ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害薬としての７−アザインドール誘導体
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物：
ならびにそれらの製造方法、それらを含む組成物、そして不適切なｃ−Ｍｅｔ活性に関係する疾患の治療におけるそれらの使用に関するものである。
ならびにそれらの製造方法、それらを含む組成物、そして不適切なｃ−Ｍｅｔ活性に関係する疾患の治療におけるそれらの使用に関するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害薬である新規な７−アザインドール誘導体（またはそれの塩もしくは溶媒和物）に関するものである。そのような化合物（またはそれの塩もしくは溶媒和物）は、各種障害、特には癌、各種心血管疾患、関節リウマチ、マラリアおよび不適切なｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦ活性に関連する本明細書に記載の他の障害の治療において有用となり得る。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ類は、タンパク質のリン酸化を触媒し、非常に広範囲の細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす酵素の大きいファミリーを表す。異常なタンパク質キナーゼ活性が、乾癬などの疾患からグリア芽腫（脳腫瘍）などの悪性疾患にいたる非常に多くの障害に関連している。
【０００３】
キナーゼ類およびそれのリガンドは、各種細胞活性において非常に重要な役割を果たす。従って、キナーゼ酵素活性の脱制御が起こると、癌に関連する制御されない細胞増殖などの細胞特性の変化を生じ得る。免疫障害ならびに変性疾患、炎症疾患および心血管疾患などの多くの病気が、キナーゼシグナル伝達の変化に関連付けられている。従って、キナーゼ酵素ファミリーは、重要かつ興味深い治療標的となっている。
【０００４】
肝細胞増殖因子受容体（「ＨＧＦＲ」または「ｃ−Ｍｅｔ」）は、腫瘍学的作用、抗血管形成作用および抗増殖作用の有力な標的である受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である［Birchmeier et al, Nature Reviews, 4:915-925 (2003)］。ｃ−ＭｅｔＲＴＫは、Ｍｅｔプロトオンコジーンによってコードされる。それは、Ｍｅｔ、ＲｏｎおよびＳｅａを含むヘテロ二量体ＲＴＫのサブファミリーの構成員である。ｃ−Ｍｅｔは、主として上皮起源の細胞において発現されるが、上皮細胞、内皮細胞および間葉細胞などの多くの組織で発現される［Maulik et al., Cytokine and Growth Factor Rev., 13:41-59, (2002)］。
【０００５】
ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性化は、増殖、運動性、浸潤および血管新生を誘発する。それは、３次元管状構造、例えば腺形成および尿細管細胞の形態形成的分化および組織化において重要であることが明らかになっている［Ma et al., Cancer and Metastasis Rev., 22:309-325, (2003)］。
【０００６】
ｃ−Ｍｅｔの内因性リガンドは、「散乱因子」（ＳＦ）とも称される肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）である。ＨＧＦは、間葉細胞または間質細胞によって分泌され、内皮細胞の血管新生および生存因子の強力な誘発剤であるヘテロ二量体タンパク質である［Bussolino et al., J. Cell Biol., 119(3):629-642, (1992)；Birchmeier et al. Trends Cell Biol, 8:404-410 (1998)］。ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔの相互作用に関する詳細な総覧および説明については、ゴールドバーグらの著作を参照する（Goldberg and Rosen, ″Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor and the c-Met Receptor″, Birkhauser Verlag-Basel, (1993)）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Birchmeier et al, Nature Reviews, 4:915-925 (2003).
【非特許文献２】Maulik et al., Cytokine and Growth Factor Rev., 13:41-59, (2002).
【非特許文献３】Ma et al., Cancer and Metastasis Rev., 22:309-325, (2003)
【非特許文献４】Bussolino et al., J. Cell Biol., 119(3):629-642, (1992).
【非特許文献５】Birchmeier et al. Trends Cell Biol, 8:404-410 (1998).
【非特許文献６】Goldberg and Rosen, ″Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor and the c-Met Receptor″, Birkhauser Verlag-Basel, (1993).
【非特許文献７】Langati et al., Curr. Drug Targets, 2:41-55, (2001).
【非特許文献８】Danilkovitch-Miagkova et al., J. Clin. Invest. 109:863-867 (2002).
【非特許文献９】Oncogene, 7:2549-2553, (1992).
【非特許文献１０】Boehm et al., Nature, 390:404-407, (1997).
【非特許文献１１】Middleton et al., Arthritis Res. Ther., 6(2):60-72, (2004).
【非特許文献１２】Ono et al., Circulation, 95:2552-2558, (1997).
【非特許文献１３】Fan et. al. Trends in Pharm. Sci., 16:54-66；Shawver et. al., DDT Vol. 2(2), (1997).
【非特許文献１４】Folkman, Nature Medicine, 1:27:31, (1995).
【非特許文献１５】Felmeden et al., European Heart Journal, 24:586-603 (2002).
【非特許文献１６】Gohda et al., Exp. Cell Res., 166:139-150 (1986).
【非特許文献１７】Igawa et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 174(2):831-838 (1991).
【非特許文献１８】Oncogene, 8:219-222, (1993).
【非特許文献１９】Leirinao et. al., Cell. Microbiol., 7(4):603-609, (2005).
【非特許文献２０】Churin et al., J. Cell Bio., 161(2):249-255, (2003).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＨＧＦについては、それのｃ−Ｍｅｔとの相互作用を介して、各種の生理活性が報告されている。ＨＧＦの結合は、自己リン酸化を介してｃ−Ｍｅｔの活性化を誘発し、その結果、受容体依存静のシグナル伝達増加を生じ、結果的に細胞増殖および浸潤が促進される。従って、ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性化を介したシグナル伝達によって、主要細胞の特徴の多くが生じる。
【０００９】
ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔのいずれも、多くのヒト癌（特に肉腫）で異常の高レベルで発現される。腫瘍増殖が起こるには、悪性細胞の浸潤、接着および増殖と併せて、既存の血管からの腫瘍への心血管の召集が行われなければならない。ｃ−Ｍｅｔ遺伝子の増幅、突然変異および転位も、ヒト癌の下位集合では認められている。ｃ−Ｍｅｔ遺伝子のキナーゼ領域における突然変異活性化が、遺伝性乳頭状腎細胞癌の原因として示唆されており、散発性乳頭状腎細胞癌、卵巣癌、小児期肝細胞癌、胃癌、肺癌および扁平上皮癌において認められている［Langati et al., Curr. Drug Targets, 2:41-55, (2001)；Danilkovitch-Miagkova et al., J. Clin. Invest. 109:863-867 (2002)］。多くの研究が、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦの発現を、扁平細胞骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星細胞腫およびグリア芽細胞腫に加えて、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、肝臓癌、卵巣癌、骨肉腫、胃癌、皮膚癌、膀胱癌および胆嚢癌などの多様な腫瘍型での疾患進行と関連付けている。さらに、ｃ−Ｍｅｔ癌遺伝子の過剰発現も、甲状腺腫瘍などの多くのヒト癌の進行および発病において何らかの役割を果たすことが提案されている［Oncogene, 7:2549-2553, (1992)］。
【００１０】
血管新生の阻害が腫瘍進行の抑制または逆転に関連することが、特に１種類のみの場合と比較して複数の阻害薬を用いる場合に、明らかになっている［Boehm et al., Nature, 390:404-407, (1997)］。血管新生は、ＨＧＦならびに血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）によって刺激することができる。従って、ｃ−Ｍｅｔの調節が、癌および癌関連疾患の治療手段として望ましい。
【００１１】
血管新生は、新たな血管、通常は既存の血管系からの毛細血管の発達である。動脈形成は、比較的大きい導管血管への小血管の再構築プロセスである。これらの血管成長のプロセスは、組織修復、創傷治癒などの有用なプロセスの際、ならびに女性の生殖周期のある種の段階で必要とされる。不適切な血管新生が、網膜症、虚血性疾患、腫瘍症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化、ある形態の慢性炎症障害およびある形態の筋肉変性などのいくつかの疾患に関連付けられている［Middleton et al., Arthritis Res. Ther., 6(2):60-72, (2004)］。血管新生の阻害によって、関節リウマチでの病的なパンヌス組織の発達が遮断される可能性がある。
【００１２】
血管成長の刺激は、心筋梗塞、冠動脈疾患、卒中および末梢血管疾患などの虚血誘発の病気の治療において有用となり得る［Ono et al., Circulation, 95:2552-2558, (1997)］。新たな血管の萌芽および／または小血管の虚血組織への拡大により、虚血組織の死が防止され、組織修復が促進される。網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、眼球新血管新生、乾癬、血管腫、血管芽細胞腫、加齢性黄斑変性、動脈硬化、例えばリウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特には関節炎（関節リウマチなど）の炎症疾患または慢性喘息などの他の慢性炎症障害、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化、子宮内膜症およびいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（例：白血病）などの腫瘍性疾患などのある種の疾患が、無秩序な血管新生に関連することが知られている。各種疾患における血管新生の役割についての議論が、文献にある（例えば、Fan et. al. Trends in Pharm. Sci., 16:54-66；Shawver et. al., DDT Vol. 2(2), (1997)；Folkman, Nature Medicine, 1:27:31, (1995)；Felmeden et al., European Heart Journal, 24:586-603 (2002)）。
【００１３】
ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦレベル上昇に関連づけられている他の非腫瘍性疾患および障害には、高血圧、関節リウマチおよび心筋梗塞などがある。ＨＧＦのレベル上昇は、肝不全患者で認められており［Gohda et al., Exp. Cell Res., 166:139-150 (1986)］、それが、メラニン細胞、ケラチン生成細胞、尿細管細胞、上皮起源の細胞およびある種の内皮細胞などの一定の細胞種における分裂促進因子であることが明らかになっている［Igawa et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 174(2):831-838 (1991)］。ｃ−Ｍｅｔ発癌遺伝子は、ＣＮＳ損傷に対するミクログリア反応において何らかの役割を果たすと推定されている［Oncogene, 8:219-222, (1993)］。
【００１４】
マラリアの病原体であるプラスモディウムは、ＨＧＦ分泌の増加を引き起こす。ｃ−Ｍｅｔキナーゼの阻害は、感染細胞のアポトーシスの特異的増加、従って感染の大幅な低減を誘発することも明らかになっている［Leirinao et. al., Cell. Microbiol., 7(4):603-609, (2005)］。ピロリ菌による感染が、浸潤性胃癌を生じると推定され、ｃ−Ｍｅｔを活性化することが明らかになっている［Churin et al., J. Cell Bio., 161(2):249-255, (2003)］。
【００１５】
従って、ｃ−Ｍｅｔ阻害薬は、異常な細胞増殖およびｃ−Ｍｅｔ活性化が関係する癌その他の疾患を治療する上で有用となり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の１態様では、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくは溶媒和物が提供される。
【化１】
【００１７】
式中、
Ｒ１はアリールを表し、前記アリールは独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、水素、アリール、−ＣＯＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、前記アリールは独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｘは、ＮＨまたはＯを表し；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、−Ｃ１−３アルキルＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、−Ｃ０−３アルキルアリール（前記アリールは、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは−Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い）またはＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルにから選択されるか、あるいは、一体となって、１個もしくは２個の炭素原子が酸素もしくは窒素のいずれかで置き換わっていても良い、４〜７員飽和複素環を形成していても良く；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【００１８】
本発明の第２の態様では、治療法、特には癌、ある種のウィルス疾患および心血管障害などの不適切なｃ−Ｍｅｔ活性が介在する障害の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１９】
本発明の第３の態様では、適宜に１以上の製薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤とともに式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
本発明の第４の態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物および１以上の抗癌剤、例えば１以上の抗悪性腫瘍薬などの１以上の治療薬を含む組み合わせが提供される。
【００２１】
本発明の第５の態様では、癌、ある種のウィルス疾患および心血管障害などの不適切なｃ−Ｍｅｔ活性が介在する障害の治療で使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００２２】
本発明の第６の態様では、癌、ある種のウィルス疾患および心血管障害などの不適切なｃ−Ｍｅｔ活性が介在する障害の治療で使用するための医薬の製造における、１以上の治療薬（１以上の抗癌剤、例えば１以上の抗悪性腫瘍薬など）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００２３】
本発明の第７の態様では、哺乳動物における障害の治療方法であって、前記障害に癌、ある種のウィルス疾患および心血管障害などの不適切なｃ−Ｍｅｔ活性が介在しており、前記哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００２４】
本発明の第８の態様では、哺乳動物における癌の治療方法であって、前記哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００２５】
本発明の第９の態様では、哺乳動物における癌の治療方法であって、前記哺乳動物に（ｉ）式（Ｉ）化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を投与し、（ｉｉ）少なくとも一つの別の抗癌療法を行うことを含む方法が提供される。
【００２６】
本発明の第１０の態様では、式（Ｉ）の化合物およびそれの塩もしくは溶媒和物を合成する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書で言及される不適切なｃ−Ｍｅｔ活性とは、特定の哺乳動物対象者で期待される正常なｃ−Ｍｅｔ活性から逸脱したｃ−Ｍｅｔ活性である。不適切なｃ−Ｍｅｔ活性は、例えば異常な活性上昇またはｃ−Ｍｅｔ活性のタイミングおよび／または制御における異常の形態を取り得る。そのような不適切な活性は、タンパク質キナーゼまたはリガンドの過剰発現または突然変異から生じ得るものであり、受容体の不適切または制御されない活性化を生じる。さらに、望ましくないｃ−Ｍｅｔ活性が悪性腫瘍などの異常源に存在する可能性もある。すなわち、ｃ−Ｍｅｔ活性のレベルが不適切であると考えられるほど異常であるとは限らず、むしろその活性が異常源に由来している。同様に、本明細書で言及される不適切な血管新生は、特定の哺乳動物対象者で期待される正常な血管新生活性から逸脱した血管新生活性である。不適切な血管新生は、例えば活性における異常な上昇または血管新生活性のタイミングおよび／または制御における異常の形態を取ることができる。そのような不適切な活性は、タンパク質キナーゼまたはリガンドの過剰発現または突然変異から生じ得るものであり、血管新生の不適切または制御されない活性化を生じる。さらに、望ましくない血管新生活性が悪性腫瘍などの異常源に存在する可能性もある。すなわち、血管新生活性のレベルが不適切であると考えられるほど異常であるとは限らず、むしろその活性が異常源に由来している。
【００２８】
Ｃ１−６アルキルは、単独であるか別の基の一部としてであるかを問わず、直鎖または分岐であることができる。代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどがある。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルなどのＣ１−３アルキルがあるが、特にはメチルである。
【００２９】
Ｃ１−６アルコキシは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを説明するのに用いられ、そのアルキルは上記で本明細書で定義の通りである。代表的なＣ１−６アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオ−ペンチルオキシおよびｎ−ヘキシルオキシなどがある。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシがあるが、特にはメトキシである。
【００３０】
Ｃ３−６シクロアルキルとは、３〜６個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００３１】
「ハロゲン」は、別段の断りがない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を説明するのに用いられる。特定のハロゲン原子は塩素およびフッ素である。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、基−ＯＨを指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個のハロゲンで置換された少なくとも１個、多くとも３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を指し、ハロゲンは本明細書で定義の通りである。本発明で有用な分岐または直鎖の「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」基の例には、独立に１以上のハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素で置換されたメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｃ１−３ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチルがある。
【００３４】
「アリール」という用語には、例えばフェニルなどの単一の芳香族環ならびにアントラセン、フェナントレン、クリセン、ペリレン、ピレン、ナフチレンなどの縮合芳香族環などがある。代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００３５】
「複素環式」または「複素環」という用語は、Ｏ、Ｎ、ＳＯ２およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和環またはベンゼン環に縮合したＯ、Ｎ、ＳＯ２およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和環を意味するものである。そのような単環式環の好適な例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルおよびアゾカニルなどがある。ベンゾ縮合複素環の好適な例には、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾチオピラニルおよびジヒドロベンゾチオピラニル−１−ジオキサイドなどがある。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式芳香族環または８〜１１員の二環式芳香族環を意味するものである。そのような単環式芳香族環の好適な例には、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジルおよびトリアゾリルなどがある。そのような８〜１１員二環式芳香族環の好適な例には、フロピリジニルおよびピラゾロピリミジル、ならびにキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどのベンゾ縮合芳香族環などがある。特定のヘテロアリール基には、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾロピリミジル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾトリアゾリルなどがある。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「適宜に」という用語は、それに続いて説明される事象が起こっても起こらなくても良いことを意味し、起こる事象と起こらない事象の両方を含む。
【００３８】
理解すべき点として、本発明は、遊離塩基ならびにそれの塩および溶媒和物、例えば製薬上許容される塩または溶媒和物としての式（Ｉ）の化合物を網羅するものである。
【００３９】
さらに理解すべき点として、以下において本発明の化合物または式（Ｉ）の化合物についての言及する場合、それは遊離塩基または塩または溶媒和物としての式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００４０】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態であることができ、ないしはそのような塩として投与することができる。製薬上許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩などがある。好適な塩に関する総覧については、バージらの報告（Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)）を参照する。
【００４１】
代表的には、製薬上許容される塩は、適宜に所望の酸を用いることで容易に製造可能な本発明の化合物の無毒性塩を指す。その塩は、溶液から沈殿し、結晶化および濾過によって回収される場合があるか、溶媒の留去によって回収できる場合がある。
【００４２】
製薬上許容される酸付加塩は、適宜に有機溶媒などの好適な溶媒中にて式（Ｉ）の化合物を好適な無機または有機酸（臭化水素酸、塩酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸など）と反応させて塩を得ることで形成することができる。従って、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される酸付加塩は、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩であることができる。他の代表的な塩には、次の塩、すなわちベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重亜硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycolylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、１カリウムマレイン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、トリメチルアンモニウム塩および吉草酸塩などがある。
【００４３】
好適な製薬上許容される塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの１級、２級および３級アミン類の塩などの有機塩基との塩などがある。
【００４４】
例えばシュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などの他の製薬上許容されない塩を、例えば本発明の化合物の単離で用いることができ、それらは本発明の範囲に含まれるものである。本発明は、その範囲に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態の式（Ｉ）の化合物の塩を含むものである。
【００４５】
多くの有機化合物が、それが反応する際の溶媒またはそれが沈殿もしくは結晶化する溶媒と錯体を形成することができることは明らかであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」と称される。例えば、水との錯体は「水和物」と称される。高沸点の溶媒および／または水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノンメタノールなどの水素結合を形成する高い性向を有する溶媒を用いて、溶媒和物を形成しても良い。溶媒和物の確認方法には、ＮＭＲおよび微量分析などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非晶質形態であることができる。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶型の中には多形体として存在し得るものがあり、それらは本発明の範囲に含まれる。式（Ｉ）の化合物の最も熱力学的に安定な多形体が特に興味深い。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外線（ＩＲ）スペクトラム、ラマンスペクトラム、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）など（これらに限定されるものではない）の多くの従来の分析技術を用いて特性決定および識別することができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物が１以上の不斉炭素原子を有し得ることで、光学異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーが形成され得ることは明らかであろう。実質的に他方の異性体を含まないように単離された（すなわち純粋な）個々の異性体としてか、それらの混合物（すなわち、ラセミ体およびラセミ混合物）としてかは問わず、本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体および幾何異性体を包含するものである。幾何異性体は、例えば固定された環系で、または二重結合周囲で（その場合、シスおよびトランス異性が生じ得る）起こり得る。実質的に他方の異性体を含まないように単離された（すなわち純粋な）個々の異性体は、約１０％未満、特には約１％未満、例えば約０．１％未満の他方の異性体が存在するように単離することができる。
【００４９】
さらに、キラル固定相が関与する分取ＨＰＬＣなどの従来の分割法により、遊離塩基のキラル酸との塩の分別結晶を用いる分割により、キラル補助部を用いるジアステレオマーへの化学的変換とそれに続く異性体のクロマトグラフィー分離と次にキラル補助部脱離および純粋なエナンチオマーの再生により、あるいは全不斉合成によってラセミ体から、ＲおよびＳエナンチオマーを単離可能であることは明らかであろう。
【００５０】
式（Ｉ）のある種の化合物は、いくつかの互変異型の一つで存在し得る。本発明が、個々の互変異体としてか、それの混合物であるかを問わず、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異体を包含することは明らかであろう。
【００５１】
式（Ｉ）のある種の化合物は両性イオン型で存在し得る。両性イオンは、同一分子の異なる部分に酸性基および塩基性基の両方を含む化合物である。両性イオンは、全体で中性の電荷を有する。従って、中性ｐＨでは、ほとんどの両性イオンが、同時に負電荷アニオン（カルボキシ基など）および正電荷カチオン（アミンなど）である。
【００５２】
前記の内容から、本発明の範囲に、本発明の化合物およびそれの塩の全ての溶媒和物、水和物、錯体、異性体および多形体が包含されることは明らかであろう。
【００５３】
本発明の別の態様では、Ｘは、Ｏを表す。別の態様では、Ｘは、ＮＨを表す。
【００５４】
別の態様では、本発明は、Ｒ１がフェニルを表し、前記フェニルが、独立にメチルなどのＣ１−３アルキル、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ、塩素もしくはフッ素、例えばフッ素などのハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルなどのＣ１−３ハロアルキルから選択される１個もしくは２個の、例えば１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５５】
本発明の別の態様では、Ｒ１はフェニルを表し、前記フェニルはメチル、メトキシ、塩素、フッ素、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていても良く、Ｒ２は−ＣＯＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で説明の通りである。
【００５６】
本発明の別の態様では、Ｒ１はフェニルを表し、前記フェニルはメチル、メトキシ、塩素、フッ素、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていても良く、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は前記で説明の通りである。
【００５７】
本発明の別の態様では、Ｒ１は、４位（パラ）においてフッ素で置換されたフェニルを表す。
【００５８】
本発明の別の態様では、Ｒ２は、フェニルなどの未置換アリール、−ＣＯＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で記載の通りである。
【００５９】
別の態様では、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４およびＲ５は前記で記載の通りである。
【００６０】
別の態様では、Ｒ３は、水素またはメチルもしくはエチル、例えばエチルなどのＣ１−６アルキルを表す。
【００６１】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は、水素またはメチルもしくはエチル、例えばメチルなどのＣ１−３アルキルを表す。別の態様では、Ｒ４は水素を表す。
【００６２】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は水素を表す。
【００６３】
本発明の別の態様では、Ｒ５が、−Ｃ１−３アルキルＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、例えば−Ｃ１−３アルキルイミダゾール、−Ｃ０−３アルキルフェニル（前記フェニルは、Ｃ１−３アルキル、例えばメチル、Ｃ１−３アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルまたは−Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される１個もしくは２個、例えば１個の置換基で置換されていても良い）、シクロプロパンまたはシクロブタンを表し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が前記で説明した通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６４】
別の態様では、Ｒ５のアリールまたはフェニル基は、独立にメチル、メトキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたは−Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される１個もしくは２個、例えば１個の置換基で置換されていても良く、Ｒ８およびＲ９は前記で説明した通りである。
【００６５】
Ｒ５の代表例には、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−［（３−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル、［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル、２−（メチルオキシ）フェニル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（１−ピペラジニル）エチルまたはシクロプロピル基などがある。
【００６６】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−３アルキルから選択されるか、一体となって１個もしくは２個の炭素原子が、酸素もしくは窒素のいずれかで置き換わっていても良い５〜７員環を形成していても良い。
【００６７】
別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、メチルから選択されるか、一体となって、１個の炭素原子が、酸素もしくは窒素のいずれかで置き換わっていることで、例えばモルホリンまたはピペラジン、例えばモルホリンを形成していても良い６員環を形成していても良い。
【００６８】
別の態様では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に水素、メチルまたはエチルから選択される。
【００６９】
別の態様では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に水素またはメチルから選択される。
【００７０】
本発明による代表的な化合物は、実施例Ｅ１〜Ｅ２４ならびにそれらの塩または溶媒和物、特にはそれらの製薬上許容される塩または溶媒和物などがあり得る。
【００７１】
本発明の特定の化合物は、Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドおよびそれの塩もしくは溶媒和物、特にはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００７２】
理解すべき点として、本発明は、本明細書に記載の基および置換基のあらゆる可能な組み合わせを包含する。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が有用な抗腫瘍効果を発揮し得る疾患状態の例には、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、睾丸、尿管、膀胱、腎臓もしくは肝臓の癌；直腸癌；肛門領域の癌；輸卵管、子宮内膜、子宮頸部、膣、外陰部、腎盂、腎細胞の癌；軟組織の肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；血管腫；肝細胞腫；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性もしくは急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；ＣＮＳの腫瘍；脊髄軸腫瘍；扁平上皮癌；滑膜肉腫；悪性胸膜中皮腫；脳幹グリオーマ；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨性過誤腫；中皮腫；ホジキン病または１以上の上記癌の組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
本発明の化合物は、関節炎（関節リウマチ）および再狭窄などの血管増殖障害などの心血管形成および／または血管透過性に関連する障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害；糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、増殖性網膜症、臓器移植拒絶反応および糸球体症などのメサンギウム細胞増殖障害；ならびに乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患などの代謝障害の分野での細胞増殖を特徴とする哺乳動物が罹患する１以上の疾患の治療において有用ともなり得る。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、マラリアおよびピロリ菌感染など（これらに限定されるものではない）のｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性化に関係するウィルス疾患の治療において有用となり得る。
【００７６】
さらに別の状態には、心筋梗塞、冠動脈疾患、卒中および末梢血管疾患などの心血管障害などがある。
【００７７】
従って、治療法、特には癌、ある種のウィルス疾患および心血管障害などの不適切なｃ−Ｍｅｔ活性が介在する障害の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００７８】
治療法で使用する場合、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにそれの製薬上許容される塩または溶媒和物を原体として投与することも可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供することが可能である。式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は上記の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と適合性であり、投与を受ける者に対して有害性がないという意味において許容できるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１以上の製薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤と混合する段階を含む、医薬組成物の製造方法も提供される。
【００７９】
従って、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩および１以上の製薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８０】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位製剤で提供することができる。そのような単位は、治療対象の状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、式（Ｉ）の化合物を、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ含むことができる。好ましい単位製剤組成物は、上記で記載した有効成分の１日用量またはそれより低い用量、またはその量の適切な部分量を含むものである。さらに、そのような医薬組成物は、薬学業界でいずれか公知の方法によって製造することができる。
【００８１】
医薬組成物は、いずれか適切な経路、例えば経口（口腔または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉、静脈または皮内を含む）経路による投与用に作ることができる。そのような組成物は、薬学業界で公知の方法によって、例えば有効成分を担体または賦形剤と組み合わせることで製造することができる。
【００８２】
経口投与用に作られた医薬組成物は、カプセルまたは錠剤；粉剤または粒剤；水系または非水系液体中の溶液または懸濁液；食用泡剤またはホイップ；あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液などの個別の単位として提供することができる。
【００８３】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性医薬成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を好適な微細サイズまで粉砕し、例えばデンプンもしくはマニトールなどの食用炭水化物等の同様に粉砕された医薬担体と混合することで調製される。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在させることができる。
【００８４】
カプセルは、上記のような粉末混合物を調製し、形成済みのゼラチン鞘に順点することで製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、粉末混合物に加えてから、充填操作を行うことができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルが接種された場合の医薬の利用能を高めることも可能である。
【００８５】
さらに、所望であるか必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み込むことができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖類、コーンシロップ、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および人工ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類などがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒もしくはスラグ化し、潤滑剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤とすることで製剤される。粉末混合物は、好適に粉砕された化合物を上記の希釈剤もしくは基材と、適宜にカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、４級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することで製造される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロース系もしくはポリマー系材料の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンに通すことで造粒することができる。造粒の別途法として、粉末混合物を打錠機で処理することができ、得られたものは不完全に形成されたスラグであり、それを破砕して粒剤とする。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることで粒剤を潤滑して、錠剤形成ダイスへの粘着を防止することができる。次に、潤滑された混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物は、自由流動不活性担体と合わせ、造粒段階やスラグ化段階を通過せずに、直接圧縮して錠剤とすることもできる。シェラックの密封コート、糖もしくはポリマー材料のコーティングおよびロウの光沢コーティングからなる透明もしくは不透明保護コーティングを提供することができる。これらのコーティングに色素を加えて、異なる単位製剤を識別することができる。
【００８６】
液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口流体を単位製剤で製造して、所定の量が所定量の化合物を含むようにすることができる。シロップは、好適に香味を施した水溶液に化合物を溶解させることで製造することができ、エリキシル剤は、無毒性アルコール系媒体を用いることで製造される。懸濁液は、化合物を無毒性媒体中に分散させることで製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類などの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤または天然甘味料またはサッカリンその他の人工甘味料なども加えることができる。
【００８７】
適切な場合、経口投与用の単位製剤組成物をマイクロカプセル化することができる。その組成物は、粒子材料をポリマー、ロウなどでコーティングまたは包埋することで放出が延長または持続されるように製造することもできる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩または溶媒和物は、小単ラメラベシクル、大単ラメラベシクルおよび多ラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの多様なリン脂質から形成することができる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩または溶媒和物は、化合物分子が結合している個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用いることで送達することもできる。化合物は、ターゲティング能を有する医薬キャリアとしての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリジンなどがあり得る。さらに、前記化合物は、薬剤の徐放を行う上で有用な種類の生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【００９０】
経皮投与用に作られた医薬組成物は、長期間にわたって被投与者の表皮と濃厚に接触した状態で留まるような個別の貼付剤として提供することができる。例えば、有効成分は、文献（Pharm. Res., 3(6): 318(1986)）に概説されているイオン泳動によって貼付剤から投与することができる。
【００９１】
局所投与用に作られた医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、液剤、ペースト、ゲル、噴霧剤、エアロゾルまたはオイルとして製剤することができる。
【００９２】
眼球その他の外部組織、例えば口および皮膚の処置においては、組成物は好ましくは、局所用の軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏として製剤する場合、有効成分はパラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに用いることができる。あるいは有効成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリームで製剤することができる。
【００９３】
眼球への局所投与用に作られた医薬組成物には、有効成分を、好適な担体、特には水系溶媒に溶解または懸濁させた点眼剤などがある。
【００９４】
口での局所投与用に作られた医薬組成物には、ロゼンジ剤、トローチおよびうがい剤などがある。
【００９５】
直腸投与用に作られた医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供することができる。
【００９６】
担体が固体である経鼻投与用に作られた医薬組成物には、吸い込みを行う形態で、すなわち鼻に接近した状態で保持した粉末の容器からの鼻道を通っての急速な吸入によって投与される例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末などがある。経鼻噴霧剤または点鼻薬として投与するための、担体が液体である好適な組成物には、有効成分の水系もしくは油系液剤などがある。
【００９７】
吸入による投与用に作られた医薬組成物には、各種の計量式で用量加圧型のエアロゾル、噴霧器または吸入器によって発生させることができる微粒子ダストまたはミストなどがある。
【００９８】
膣投与用に作られた医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧剤組成物として提供することができる。
【００９９】
非経口投与用に作られた医薬組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を所期の被投与者の血液と等張とする溶質を含むことができる水系および非水系の無菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水系および非水系の無菌懸濁液などがある。組成物は、単位用量または多用量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルに入れて提供することができ、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射用水を加えるのみで良い冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液を、無菌の粉剤、粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１００】
理解すべき点として、上記で特に言及した成分以外に、組成物は、対象の組成物の種類を考慮して、当業界で従来用いられる他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に好適なものは香味剤を含むことができる。
【０１０１】
治療上有効量の本発明の化合物は、例えば動物の年齢および体重、治療を必要とする詳細な状態およびそれの重度、組成物の性質および投与経路などの多くの要素によって決まり、最終的には担当の医師または獣医の裁量に委ねられる。しかしながら、不適切なｃ−Ｍｅｔ活性に関連する障害または疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の有効量は、通常は０．１〜１００ｍｇ／被投与者（哺乳動物）体重ｋｇ／日の範囲であり、より普通には１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。従って、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、実際の１日当たりの量は、通常は７０〜７００ｍｇになると考えられ、この量は１日１回投与で、またはより普通には１日当たり複数の（２回、３回、４回、５回または６回）部分用量で投与して合計の１日用量が同じになうように与えることができる。それの製薬上許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定することができる。上記で言及した他の状態の治療においても、同様の用量が適切であることが考えられる。
【０１０２】
本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩または溶媒和物は、単独でもちいることができるか、他の治療薬と併用することができる。特には、少なくとも１種類の他の抗癌療法との組み合わせが想到される。
【０１０３】
従って、式（Ｉ）の化合物またはどそれの製薬許容される塩および１以上の治療薬、１以上の抗悪性腫瘍薬のような例えば１以上の抗癌剤を含む併用が提供される。
【０１０４】
特に、抗癌療法では、他の化学療法薬、ホルモン薬または抗体剤との併用が想到され、さらには外科療法および放射線療法との併用が想到される。従って、本発明による併用療法は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与ならびに少なくとも一つの他の癌治療法の使用を含む。例えば、本発明による併用療法は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物ならびに少なくとも一つの他の医薬活性剤、例えば抗腫瘍薬の投与を含む。式（Ｉ）の化合物および他の医薬活性剤は、一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、それは同時またはいずれかの順序で順次投与することができる。式（Ｉ）の化合物および他の医薬活性剤の量ならびに投与の相対的タイミングを選択して、所望の併用療法効果を得るようにする。
【０１０５】
上記で言及の組み合わせは簡便には、医薬組成物の形態での使用に向けて提供することができることから、上記で定義の組み合わせを製薬上許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物は、本発明の別の態様を代表するものである。
【０１０６】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別個もしくは組み合わせた医薬組成物で順次または同時に投与することができる。１実施形態において、個々の化合物は、組み合わせ医薬組成物で同時に投与することができる。公知の治療剤の適切な用量は、当業者であれば容易に理解するであろう。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物ならびに少なくとも一つの別の癌療法を、そのような他の抗癌療法とのいずれか適切な組み合わせで、同時または順次で組み合わせて用いることができる。１実施形態において、前記他の抗癌療法は、少なくとも一つの抗腫瘍剤の投与等の少なくとも一つの別の化学療法である。式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の他の抗腫瘍薬との併用での投与は、（１）両方の化合物を含む単位医薬組成物で、または（２）それぞれが前記化合物の一方を含む別個の医薬組成物で同時に投与することで、本発明による併用でのものとすることができる。あるいは、前記組み合わせは、一方の抗腫瘍剤を最初に投与し、他方を２番目に投与するか、その逆とする順次の方法で別個に投与することができる。そのような順次投与は、時間的に近接していても、時間的に離れていても良い。
【０１０８】
特に、障害が癌である場合、少なくとも一つの他の抗癌療法との組み合わせが想到される。特に、抗癌療法では、他の化学療法薬、ホルモン薬または抗体薬との組み合わせと、外科療法および放射線療法との組み合わせが想到される。従って、本発明による併用療法は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または生理的に機能性のそれの誘導体の投与、ならびに少なくとも一つの他の癌治療方法の使用を含む。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの生理的に機能性の誘導体、ならびに少なくとも一つの他の医薬活性剤、好ましくは抗腫瘍剤の投与を含む。式（Ｉ）の化合物および他の医薬活性剤は、一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、投与は同時またはいずれかの順序およびいずれか簡便な経路で順次行うことができる。式（Ｉ）の化合物および他の医薬活性剤の量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用療法効果が得られるように選択する。
【０１０９】
１実施形態において、他の抗癌療法は、少なくとも一つの別の化学療法である。そのような化学療法は、下記の抗癌剤カテゴリーのうちの１以上を含むことができる。
【０１１０】
（ｉ）アルキル化剤（例：シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン・マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例：５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例：アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例：ビンクリスチン（vincristrine）、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類）；およびトポイソメラーゼ阻害薬（例：エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）などの抗増殖剤／抗腫瘍剤および内科的腫瘍学で用いられるそれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン薬（例：タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例：ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬またはＬＨＲＨ作働薬（例：ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、黄体ホルモン類（例：酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例：アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害薬などの細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例：メタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害薬）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害薬［例えば、そのような阻害薬には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例：抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標名）］および抗ｅｒｂｂ１抗体セテュキマブ［Ｃ２２５］、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン−トレオニンキナーゼ阻害薬、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害薬（例：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ−１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害薬）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬などがある。］；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例：抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチン（商標名）］および他の機序によって作用する化合物（例：リノミド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬およびアンギオスタチン）などの血管新生阻害剤；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４などの血管損傷薬；
（ｖｉｉ）例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの上記で挙げた標的に指向するものなどのアンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を交換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロ還元酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法）アプローチ、ならびに多薬剤耐性遺伝子療法などの化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチなどの遺伝子療法アプローチ；ならびに
（ｉｘ）例えばインターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション等の患者腫瘍細胞の免疫原生を高めるためのエクス・ビボおよびイン・ビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、サイトカインをトランスフェクションした樹枝状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクションした腫瘍細胞系を用いるアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチなどの免疫療法アプローチ。
【０１１１】
適切な場合、前記他の治療成分は、塩の形態で、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として、またはプロドラッグとして、またはエステル（例：低級アルキルエステル類）、または溶媒和物（例：水和物）として用いて、治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性（溶解度など）を至適化することが可能であることは、当業者には明らかであろう。適切な場合、治療成分を光学的に純粋な形態で用いることが可能であることも明らかであろう。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物を、同一疾患に対して活性である第２の治療薬と併用する場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で用いる場合の用量と異なっていても良い。適切な用量は、当業者には容易に理解されよう。
【０１１３】
本発明の化合物は、標準的な化学などの各種方法によって製造することができる。前記で定義の可変要素はいずれも、別段の断りがない限り、前記で定義の意味を継続して有する。一般的合成法の例を下記に示し、次に本発明の具体的な化合物を作業例で製造する。
【０１１４】
一般的方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくは溶媒和物の製造方法をも提供する。本発明の化合物は、標準的な化学を含む各種方法によって製造することができる。前記で定義の可変要素はいずれも、別段の断りがない限り、前記で定義の意味を継続して有する。一般的合成法の例を下記に示し、次に本発明の具体的な化合物を作業例で製造する。
【０１１５】
第１の方法Ａによれば、式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
【０１１６】
（ＸおよびＲ２は上記で定義の通りである）を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
【０１１７】
（Ｒ１は上記で定義の通りである）と反応させることで製造することができる。
【０１１８】
その縮合反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートなどの好適なカップリング剤を用い、適宜にジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基を加えて行うことができる。各種の温度および時間を用いることができ、例えば０〜６０℃である。例えば、その反応は、室温で１２時間にわたって行うことができる。式（ＩＩ）の化合物：式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、例えば１：２であることができる。
【０１１９】
式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に記載の方法によって製造することができるか（図式１参照）、あるいは当業者には公知の方法によって製造することができる。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されている。例えば、９−アミノフェナントレン、１−アミノアントラセン、１−アミノピレン、１−ナフチルアミン、６−アミノクリセン、１−アミノペリレン、１−アミノ−２−メチルナフタレン、２−メトキシ−５−アミノナフタレン、８−アミノ−２−ナフトール、１−アミノ−４−クロロナフタレン、アニリン、メタ−トルイジン、３−エチルアニリン、３−イソプロピルアニリン、４−Ｎ−ブチルアニリン、４−ペンチルアニリン、４−ヘキシルアニリン、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、２−メトキシアニリン、パラ−フェネチジン、４−プロポキシアニリン、４−ブトキシアニリン、４−ペンチルオキシアニリン、４−ヘキシルオキシアニリン、２−フルオロアニリン、３−クロロアニリン、４−ブロモアニリン、２−ヨードアニリン、４−アミノフェノール、３−トリフルオロメチルアニリン、４−（２−ブロモエチル）フェニルアニリン、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、２−アミノ−４−クロロフェノール、３，５−ビストリフルオロメチルアニリン、２，４，６−トリブロモアニリン、２，６−ジブロモ−４−メチルアニリン、２，４，６−トリメチルアニリンはいずれも、例えばシグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、リンテク（Rhintech）またはランクセス（Lanxess）から入手可能である。
【０１２１】
図式１−式（ＩＩＩ）の化合物の合成
【化４】
【０１２２】
試薬および条件：ｉ）チオニルジクロライド、ＰＯＣｌ３またはＰｈＰＯＣｌ２などの好適な活性化剤、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの適切な塩基。
【０１２３】
式（ＶＩ）の化合物は当業者に公知の方法によって製造することができるか、本明細書に記載の方法（図式２、３、４および５参照）によって製造することができる。
【０１２４】
ＸがＯを表しおよびＲ２が水素を表す式（ＶＩ）の化合物は、サンチアゴらの報告（Santiago et al., Tetrahedron Letters, 47: 2069-2072, (2006)；具体的には図式１、化合物９を参照）に開示の方法と同様の方法によって製造することができる。別法として、その化合物は、ツケホールらの報告（Thukewohl et al., Synthesis, 4:629-632, (2006)；具体的には表１中の実施例１０参照）に開示のものと同様の方法によって製造することができる。当業者には公知の方法を用いるニトロ基のアミンへの還元（例えば、エタノールなどの溶媒中、適宜に塩化水素などの酸触媒とともに、スズなどの還元剤を使用）によって、式（ＶＩ）の化合物が得られる。
【０１２５】
式（ＶＩＩ）の化合物、１−シクロプロパンジカルボン酸は、例えばシグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）から市販されている。
【０１２６】
図式２−ＸがＯを表し、Ｒ２がＣＯ２Ｅｔを表す式（ＶＩ）の化合物の合成
【化５】
【０１２７】
試薬および条件：ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、５０〜１００℃の高温、例えば８０℃で、１時間等の適切な時間にわたっての、炭酸カリウムなどの好適な塩基。ｉｉ）脱水エタノールなどの適切な溶媒中でのアジド酢酸エチル（例えばアポロ（Apollo）またはフルカ（Fluka）から市販）と、次に−２０〜５０℃など、例えば１時間等の適切な時間にわたる例えば０℃の好適な温度での例えばナトリウムエトキシドの脱水エタノール中溶液などの好適な塩基の添加。ナトリウムエトキシドのピリジン誘導体に対する比は、例えば４：１であることができる。アジド酢酸エチルのピリジン誘導体に対する比は、例えば４：１であることもできる。ｉｉｉ）１時間等の適切な時間にわたるｏ−キシレンなどの好適な溶媒中での１００〜２５０℃、例えば１７０℃の好適な高温。ｉｖ）ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でのトリフルオロ酢酸などの好適な酸を用いるＢｏｃ脱保護。この反応は、例えば室温で３０分間かけて行うことができる。
【０１２８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノフェノールは、例えばシグマ−アルドリッチから市販されている。
【０１２９】
式（ＩＸ）の化合物４−クロロ−３−ホルミルピリジンは、アルバネーゼらの報告（Albanese, Pervo and Zenoni, Synthesis, 8: 1294-1297, (1999)；具体的には化合物番号８を参照）に開示の方法によって製造することができる。あるいは、その化合物は、当業者には公知の方法によって製造することができる。
【０１３０】
図式３−ＸがＮＨを表し、Ｒ２がＣＯ２Ｅｔを表す式（ＶＩ）の化合物の合成
【化６】
【０１３１】
試薬および条件：ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、約０℃などの適切な温度での無水メタンスルホン酸、臭化テトラメチルアンモニウム。式（Ｘ）の化合物：臭化テトラメチルアンモニウム：無水メタンスルホン酸のモル比は、例えば１：１．５：２であることができる。ｉｉ）炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３などの好適なパラジウム系触媒を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエンまたはキシレンなどの好適な溶媒。例えば６０〜１８０℃、例えば１２０℃の高温（適宜にマイクロ波を使用）。臭素化アザインドール誘導体：式（ＸＩ）の化合物のモル比は、例えば１：３であることができる。反応の温度および長さは、溶媒系および触媒によって変動するものであり、それは当業者には明らかである。ｉｉｉ）適宜に塩化水素などの酸触媒を含み、適宜に還流などの高温でのエタノールなどの適切な溶媒中でのスズなどの好適な還元剤を用いるニトロ基の還元。
【０１３２】
式（Ｘ）の化合物は、当業者であれば、国際特許出願ＷＯ２０００／０４４７５３、より具体的には実施例６段階３に開示の方法を用いて容易に製造することができる。
【０１３３】
式（ＸＩ）の化合物、４−ニトロアニリンは、例えばシグマ−アルドリッチから市販されている。
【０１３４】
図式４−Ｒ２がＣＯＯＲ３を表す式（ＶＩ）の化合物の合成
【化７】
【０１３５】
試薬および条件：ｉ）メタノールなどの好適な溶媒中、適宜に約６０℃などの高温で、６Ｍ水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用いる脱保護。ｉｉ）適宜に希塩化水素などの好適な触媒を含み、適宜に還流などの高温での、適宜にアセトニトリルなどの好適な溶媒中。
【０１３６】
式（ＸＩＩ）の化合物は市販されており、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールはいずれも例えばシグマ−アルドリッチから市販されている。
【０１３７】
図式５−ＸがＮＨを表す式（ＶＩ）の化合物の合成
【化８】
【０１３８】
試薬および条件：ｉ）例えば６０〜１８０℃、例えば１２０℃（適宜にマイクロ波を使用）の高温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３などの好適なパラジウム系触媒を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエンまたはキシレンなどの好適な溶媒。式（ＸＩＩＩ）の化合物：式（ＸＩ）の化合物のモル比は、例えば１：３であることができる。反応の時間および温度は、使用される溶媒系および触媒に応じて変動するが、これらは当業者であれば理解するものである。ｉｉ）適宜に塩化水素などの酸触媒を含むエタノールなどの適切な溶媒中、適宜に還流などの高温で、３０分等の適切な時間にわたるスズなどの好適な還元剤を用いるニトロ基の還元。
【０１３９】
Ｒ２が水素を表す式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えばチバウルトらの報告（Thibault et al., Organic Letters, 5(26): 5023-5025, (2003)）に開示の方法を用いて市販の７−アザインドールから当業者に公知の方法により、あるいは国際特許出願ＷＯ２００３／０００６９０（より具体的には参考例１８参照）に開示の方法によって製造することができる。
【０１４０】
Ｒ２がアリールを表す式（ＸＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載の方法（図式７参照）に従って、または当業者に公知の方法によって製造することができる。
【０１４１】
図式６−ＸがＯを表す式（ＶＩ）の化合物の合成
【化９】
【０１４２】
試薬および条件：ｉ）約１時間等の好適な期間にわたる約８０℃等の適切な高温でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中の炭酸カリウムなどの適切な塩基。ｉｉ）ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でのトリフルオロ酢酸などの好適な酸を用いるＢｏｃ脱保護。その反応は、例えば室温で３０分間かけて行うことができる。
【０１４３】
図式７−Ｒ２がアリールを表す式（ＸＩＩＩ）の化合物の合成
【化１０】
【０１４４】
試薬および条件：ｉ）６０〜１８０℃、例えば１３０℃（適宜にマイクロ波を使用）などの高温で加熱した２Ｍ炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、水酸化ナトリウム水溶液等の適切な塩基を含むＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３などの好適なパラジウム触媒の存在下での１，２−ジメトキシエタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル等の好適な溶媒。あるいは、パラジウム／炭素またはポリマー結合パラジウムを用いることができる。時間および温度は、使用される溶媒系および触媒によって変わるものであるが、これは当業者には明らかであろう。残留物は、例えばキャッチ・アンド・リリースでのＳＣＸカートリッジによって精製することができる。ｉｉ）メタノールなどの適切な溶媒中、適宜に７０℃などの高温での、例えば２時間等の適切な時間にわたる水酸化ナトリウム水溶液などの適切な塩基を用いる保護基の脱離。
【０１４５】
式（ＸＩＶ）の化合物は、国際特許出願ＷＯ２００３／０００６９０（より具体的には、例えば参考例１７を参照）に記載の方法に従って製造することができる。留意すべき点として、図式７に描いたトシル基に代えて別の窒素保護基を用いることができる。そのような保護基は当業者には公知である。
【０１４６】
式（ＸＶ）のボロン酸化合物は市販されている。例えば、１−ナフタレンボロン酸、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンボロン酸、９−フェナントレンボロン酸、９−アントラセンボロン酸、フェニルボロン酸、４−フルオロフェニルボロン酸、４−ブロモフェニルボロン酸、３−ヨードフェニルボロン酸、３−メチルフェニルボロン酸、４−プロピルフェニルボロン酸、４−ブチルフェニルボロン酸、４−ヘキシルフェニルボロン酸、２，４−ジクロロフェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボロン酸、４−ブトキシフェニルボロン酸、４−ヘキシルオキシフェニルボロン酸、３−ヒドロキシフェニルボロン酸、４−ブロモメチルフェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸、（５−ブロモ−２−ヒドロキシ）ベンゼンボロン酸、２−エトキシ−５−メチルフェニルボロン酸、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸、３，５−ジメチル−４−メトキシフェニルボロン酸、２−クロロ−４−イソプロポキシフェニルボロン酸はいずれも、例えばシグマ−アルドリッチから、フルカ（Fluka）、アポロ、レアケム（RareChem）およびコンビ−ブロックス社（Combi-Blocks Inc.）から市販されている。
【０１４７】
第２の方法Ｂによれば、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表す式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１１】
【０１４８】
（ＸおよびＲ１は上記で定義の通りである）を、
下記式（Ｖ）の化合物：
【化１２】
【０１４９】
（Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである）と反応させることで製造することができる。
【０１５０】
その縮合反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で行うことができる。好適な活性化剤、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基との組み合わせを用いることができる。各種温度を用いることができ、例えば０〜６０℃、例えば室温であり、時間は約１６時間などである。その反応用の別の溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンなどがある。式（ＩＶ）の化合物：式（Ｖ）の化合物のモル比は、例えば１：１〜１：２、例えば１：１．５であることができる。
【０１５１】
反応後、生成物を減圧下での濃縮によって単離することができ、必要に応じて、例えば質量に基づく自動精製によって精製することができる。
【０１５２】
式（ＩＶ）の化合物は、図式８に描いたように、式（Ｉ）の他の化合物の相互変換によって製造することができる。
【０１５３】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【０１５４】
例えば、Ｒ５が−Ｃ１−３アルキルＮＲ６Ｒ７を表す場合、好適な市販の材料の例には、１，３−ジアミノプロパン；１，２−ジアミノプロパン；Ｎ−イソプロピル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−エチルエチレンジアミン；Ｎ−（Ｎ−プロピル）エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−２−アミノエチルホモピペリジン；Ｎ−（２−アミノエチル）ピペラジン；Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン；Ｎ−（２−アミノエチル）ピペリジン；Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン；１−メチル−１，２−モルホリノ−４−イルエチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン；Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン；Ｃ−ピペリジン−１−イル−メチルアミン；Ｃ−モルホリン−１−イル−メチルアミンおよび３（−アゼパニル）−１−プロパンアミンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばシグマ−アルドリッチから、アクロス（Acros）、フルカ、アコス（Akos）、ベータファルマ（Betapharma）またはＡＳＤＩ社から市販されている。
【０１５５】
例えば、Ｒ５が−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキルを表す場合、市販材料の好適な化合物の例には、［２−（プロピルスルホニル）エチル］アミン；［３−（メタンスルホニル）プロピル］アミン；２−アミノエチルメチルスルホンおよび２−（メチルアミノ）−１−（メチルスルホニル）エタンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばベータファルマ、アポロまたはレアケムから市販されている。
【０１５６】
例えば、Ｒ５が−Ｃ１−３アルキルＯＨを表す場合、好適な市販の化合物の例には、３−アミノ−１−プロパノール；３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１−オール；２−（メチルアミノ）エタノール；２−（エチルアミノ）エタノールおよび２−（プロピルアミノ）エタノールなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばシグマ−アルドリッチからまたはケムブリッジ（ChemBridge）社から市販されている。
【０１５７】
例えば、Ｒ５が−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す場合、好適な市販の化合物の例には、グリシンアミド、４−アミノブタンアミド、β−アラニンアミド、Ｎ−２−メチルグリシンアミドなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばシグマ−アルドリッチ、アンダケム（AndaChem）社またはアドバンスト・ケム・テク（Advanced Chem Tech）から市販されている。
【０１５８】
例えば、Ｒ５が−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールを表す場合、好適な市販の化合物の例には、フルフリルアミン；チオフェン−２−メチルアミン；Ｎ−ω−メチルトリプタミン；２−（２Ｈ−ピロール）エチルアミン；２−（アミノメチル）ピリジン；２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン；Ｎ−（３−アミノプロピル）イミダゾール；３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピルアミンおよび３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアミンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばシグマ−アルドリッチ、フルカ、ケムブリッジ社またはレアケムから市販されている。
【０１５９】
例えば、Ｒ５が−Ｃ０−３アルキルアリールを表す場合、好適な市販の化合物の例には、１−アミノピレン；８−アミノ−２−ナフトール；１−アミノ−４−ブロモナフタレン；１−アミノアントラセン；９−アミノフェナントレン；Ｎ−エチル−１−ナフチルアミン；アニリン、オルト−トルイジン；２，３−ジメチルアニリン；２−イソプロピルアニリン；３−メトキシアニリン；３−クロロアニリン；２−フルオロアニリン；２，４，６−トリブロモアニリン；２−ヨードアニリン；３−アミノフェノール；３，５−ビストリフルオロメチルアニリン；２−（４−アミノフェニル）エチルアミン、４−（２−メチルアミノエチル）フェニルアミン、Ｎ−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、４−ペンチルアニリン、４−ヘキシルアニリン、（４−ブチルオキシ）アニリン、４−ペンチルオキシアニリン、４−ヘキシルオキシアニリン、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン；Ｎ−メチルアニリン；Ｎ−エチルアニリン；ベンジルアミン；２−フルオロベンジルアミン；Ｎ−メチルベンジルアミン；Ｎ−イソプロピルベンジルアミン；２−フェニルエチルアミン；１−ナフタレンエチルアミンおよび３−フェニルプロピルアミンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばシグマ−アルドリッチ、アミケム（Amichem）またはアポロから市販されている。
【０１６０】
例えば、Ｒ５がＣ３−６シクロアルキルを表す場合、好適な市販の化合物の例には、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンおよびＮ−プロピルシクロヘキシルアミンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばシグマ−アルドリッチまたはケムブリッジ社から市販されている。
【０１６１】
図式８−式（ＩＶ）の化合物の合成
【化１３】
【０１６２】
試薬および条件：ｉ）メタノールなどの好適な溶媒中、約６０℃などの適切な高温で、１時間等の適切な時間にわたる適切な塩基、例えば６Ｎ水酸化ナトリウムを用いる酸の脱保護。
【０１６３】
第３の方法Ｃによれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物からの相互変換によって製造することができる。
【０１６４】
相互変換には、当業者に公知の条件下でのアルキル化および脱保護などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６５】
従って代表的には、アルキル化反応は、式（Ｉ）の化合物とハロゲンもしくは活性化ヒドロキシル基などの脱離基による置換によって活性化されたＣ１−６アルキルとの間で行うことができる。その反応は、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、約８０℃などの適切な温度でＮＥｔ３またはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下に行う。
【０１６６】
前記の合成経路で用いることが可能な保護基およびそれの脱離手段の例が、グリーンの著作（T.W. Greene ′Protective Groups in Organic Synthesis′ (3rd edition, J Wiley and Sons, 1999）に記載されている。好適なアミン保護基には、スルホニル（例：トシル）、アシル（例：アセチル、２′，２′，２′−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例：ベンジル）などがあり、それらは適宜に、加水分解（例えば、塩化水素／ジオキシンまたはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンなどの酸を使用）により、または還元的に（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中で亜鉛を用いる２′，２′，２′−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的脱離）脱離させることができる。他の好適なアミン保護基には、塩基触媒加水分解によって脱離させることができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、または例えばトリフルオロ酢酸を用いる酸触媒加水分解によって脱離させることができるメリフィールド（Merrifield）樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマン（Ellman）連結基）などの固相樹脂結合ベンジル基などがある。
【０１６７】
第４の方法Ｄによれば、式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基からの前記塩の対イオンの交換または沈殿によって得ることができる。
【０１６８】
本発明の化合物を製造するのに用いられる新規な中間体はいずれも、本発明のさらに別の態様を構成するものであることは明らかであろう。
【０１６９】
下記の実施例は例示のみを目的としたものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は後述の特許請求の範囲によって定義される。例示した化合物に関して提供される物理データは、それら化合物の割り付けられた構造と一致するものである。
【０１７０】
実験の部
定義
別段の断りがない限り、原料はいずれも商業的供給者から入手し、さらなる精製を行わずに用いた。具体的には、実施例においては下記の略称を用いることができる。
【０１７１】
ＢＯＣ：（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；
ｇ：グラム
ｈ：時間；
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１１ピペラジンエタンスルホン酸；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
Ｈｚ：ヘルツ；
Ｌ：リットル
μＬ：ミクロリットル；
Ｍ：モル濃度；
ｍｇ：ミリグラム；
ＭＨｚ：メガヘルツ；
ｍｉｎ：分；
ｍＬ：ミリリットル；
ｍＭ：ミリモル濃度；
ｍｍｏｌ：ミリモル；
ｍｏｌ：モル。
【０１７２】
エーテルと言う場合はいずれもジエチルエーテルを指し；ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。反応はいずれも、別段の断りがない限り、室温で不活性雰囲気下で行う。
【０１７３】
１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、バリアン（Varian）ＶＸＲ−３００、バリアン・ユニティ（Unity）−３００、バリアン・ユニティ−４００装置、ブルカー（Brucker）ＡＶＡＮＣＥ−４００またはジェネラル・エレクトリック（General Electric）ＱＥ−３００で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは見かけの多重性を説明するものであり、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）と称される。
【０１７４】
マイクロ波照射は、パーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）スミス・シンセサイザー（Smith Synthesizer；商標名）またはクリエーター（Creator；商標名）で行った。
【０１７５】
ＳＣＸ精製：バリアン・メガボンド・エリュート（Varian Mega Bond Elut）ＳＣＸ；一般的手順：ＳＣＸカートリッジをＭｅＯＨで洗い、次に粗混合物をＭｅＯＨ、ＤＣＭなどの好適な溶媒に溶かし、カートリッジに乗せた。次に、カートリッジをメタノールおよびジクロロメタンの順で洗った。生成物を、２Ｍアンモニアのメタノール中溶液（場合により、ＤＣＭと混合）での溶離と、次に減圧下での濃縮によって単離した。
【０１７６】
一般中間体１：４−［（４−アミノフェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化１４】
【０１７７】
段階Ａ：１，１−ジメチルエチル｛４−［（３−ホルミル−４−ピリジニル）オキシ］フェニル｝カーバメート
【化１５】
【０１７８】
４−クロロ−３−ピリジンカルボアルデヒドを、文献（Synthesis 1999, 8, 1294）に従って、４−クロロピリジン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）から製造した。４−クロロ−３−ピリジンカルボアルデヒド（６８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル−（４−ヒドロキシフェニル）カーバメート（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を、８０℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体を濾過によって回収し、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１．４ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．４９（ｓ、９Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．１７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｂｒ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０１７９】
段階Ｂ：（２Ｚ）−２−アジド−３−（４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−プロペン酸エチル
【化１６】
【０１８０】
０℃とした１，１−ジメチルエチル｛４−［（３−ホルミル−４−ピリジニル）オキシ］フェニル｝カーバメート（段階Ａ）（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸エチル（例えばアポロから市販）（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に、ナトリウムエトキシド（１．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。次に、混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファスト・フロー（Yamazen Fast Flow）液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝９／１〜３／１）によって精製して、標題化合物を得た（７００ｍｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．３０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．０９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８１】
段階Ｃ：４−［（４−アミノフェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
（２Ｚ）−２−アジド−３−（４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−プロペン酸エチル（段階Ｂ）（７４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（６０ｍＬ）中懸濁液を、１７０℃で３０分間攪拌した。冷却して室温とした後、ｏ−キシレンを減圧下に除去し、得られた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（３３４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．５０（ｂｒ、１Ｈ）、１２．５８（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８２】
生成物にトリフルオロ酢酸を加え、３０分間攪拌した。次に、トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、粗固体を、ＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（２３０ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．６１−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．９３（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１２．５０（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８３】
一般中間体２：４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例２３）
【化１７】
【０１８４】
段階Ａ：１−（｛［４−（｛２−［（エチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１８】
【０１８５】
１，１−シクロプロパンジカルボン酸（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（３１ｍｇ０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液をアルゴン下に攪拌しながら、それにトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、チオニルジクロライド（１８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次に、４−［（４−アミノフェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（一般中間体１、段階Ｃ）（６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を終夜攪拌した。粗混合物を、ＳＣＸカートリッジおよびシリカゲルカラムでのヤマゼン・ファスト・フロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜４／１）によって精製して、標題化合物を得た（６１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３７（ｂｒ、４Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１２．６０（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８６】
段階Ｂ：４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例２４）
１−（｛［４−（｛２−［（エチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（段階Ａ）（３３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中溶液に、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４２０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（１１４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間攪拌し、ブラインを加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。そして、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファスト・フロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタンメタノール＝１／０〜９／１）によって精製して、標題化合物を得た（２０５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４７（ｓ、４Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒ、１Ｈ）、１２．６１（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８７】
生成物をメタノールに溶かし、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を６０℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を２Ｎ塩化水素で酸性とし、ＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．３９−１．５３（ｍ、４Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．０７−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．６２−７．７４（ｍ、４Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ、１Ｈ）、１１．１２（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１】
【０１８８】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化１９】
【０１８９】
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（一般中間体２）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエタンアミン（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）エタンアミン（例えばベータファーマ（BetaPharma）から市販）（９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に除去し、ＬＣ／ＭＳによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１、６．６Ｈｚ）、３．６９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４、６．３Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１０．０５（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．２８（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例２】
【０１９０】
Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２０】
【０１９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用いて実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６、６．８Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例３】
【０１９２】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２１】
【０１９３】
４−（２−アミノエチル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、次にトリフルオロ酢酸を用いたＢｏｃ−脱保護を行って、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８、６．８Ｈｚ）、２．７０（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ＝４．８、４．８Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１０．１１（ｂｒ、２Ｈ）、１２．２０（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例４】
【０１９４】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２２】
【０１９５】
２−（４−モルホリニル）エタンアミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、２．３８−２．４９（ｍ、６Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ＝４．８、４．６Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．４２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．２１（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例５】
【０１９６】
Ｎ１−（４−｛［２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２３】
【０１９７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、１．６６（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４．１、７．２、６．８Ｈｚ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、２．２７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．４８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．１７（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例６】
【０１９８】
Ｎ１−｛４−［（２−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２４】
【０１９９】
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，２−エタンジアミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６、６．３Ｈｚ）、３．１０（ｂｒ、３Ｈ）、３．５７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．３、６．１Ｈｚ）、６．３３−６．７１（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．０７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．４６（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例７】
【０２００】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−｛４−［（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２５】
【０２０１】
２−アミノエタノール（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３、５．６Ｈｚ）、６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７６（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．４９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．０８（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．１８（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例８】
【０２０２】
Ｎ１−｛４−［（２−｛［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２６】
【０２０３】
グリシンアミド（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．０８（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｂｒ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１０．０７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．２４（ｂｒ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２９（Ｍ−１）−、５３１（Ｍ＋１）＋。
【実施例９】
【０２０４】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２７】
【０２０５】
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）に代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３、７．１Ｈｚ）、３．４６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．８３（ｂｒ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．０７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．１９（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１０】
【０２０６】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（｛２−［（｛２−［３−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２８】
【０２０７】
５−（２−アミノエチル）−２−（メチルオキシ）フェノール（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、２．７０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６、７．３Ｈｚ）、３．３９−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．８７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．１８（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１１】
【０２０８】
Ｎ１−［４−（｛２−［（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２９】
【０２０９】
４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、４．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．６７−６．７２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、６Ｈ）、７．６１−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７６（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ、１Ｈ）、１２．２０（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１２】
【０２１０】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（｛２−［（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化３０】
【０２１１】
１−［２−（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（例えばから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．８９−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．８４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．２４（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１３】
【０２１２】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化３１】
【０２１３】
２−（メチルオキシ）アニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．９６−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．２８（ｂｒ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．８２（ｍ、３Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、９．４９（ｂｒ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒ、１Ｈ）、１２．４６（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１４】
【０２１４】
Ｎ１−［４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化３２】
【０２１５】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリン（例えばＪ＆Ｗファームラブ（J&W PharmLab）から市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．９９−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ、４Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１０．０７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．２１（ｂｒ、１Ｈ）、１２．３８（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１５】
【０２１６】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化３３】
【０２１７】
段階Ａ：Ｎ−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化３４】
【０２１８】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、文献（Org. Lett., 2003, 5, 26, 5023）に記載の方法に従って、市販の７−アザインドールから製造した。マイクロ波バイアル中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４９３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および４−ニトロアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。キャップを施した後、混合物をクリエーター（Creator；商標名）で１２０℃にて１．５時間加熱した。冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ、３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜９／１）によって精製して、標題化合物を得た（５３６．４ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ６．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ、３Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２１９】
段階Ｂ：Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−１，４−ベンゼンジアミン
【化３５】
【０２２０】
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（段階Ａ）（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびスズ（７００ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に、塩化水素水溶液（２Ｎ、１ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間還流攪拌し、直接ＳＣＸカートリッジに加えた。ＳＣＸ精製後、残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜９／１）によって精製して、相当する生成物を得て、収率は計算しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ４．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、１１．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２２１】
段階Ｃ：１−（｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化３６】
【０２２２】
１，１−シクロプロパンジカルボン酸（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（６５．１ｍｇ０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液をアルゴン下に攪拌しながら、それにトリエチルアミン（５０．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌後、チオニルジクロライド（５９．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、さらに２０分間攪拌した。得られた溶液（３ｍＬ）を、Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−１，４−ベンゼンジアミン（段階Ｂ）（６７．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を終夜攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残留物をメタノールおよびジクロロメタンでの再結晶によって精製して、標題化合物を得た（３７．０ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．３９（ｓ、４Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．３９（ｓ、１Ｈ）、１３．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２２３】
段階Ｄ：Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（標題化合物）
１−（｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（段階Ｃ）（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎl−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３４．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（１３．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、ＳＣＸカートリッジに直接加えた。ＳＣＸ精製後、残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１ ０ 〜 ９ １）によって精製して、相当する生成物を得て、収率は計算しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、６．５５−６．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【実施例１６】
【０２２４】
Ｎ１−フェニル−Ｎ１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化３７】
【０２２５】
段階Ｄでアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を４−フルオロアニリンに代えて用い、実施例１５と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、４Ｈ）、６．５６−６．５９（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【実施例１７】
【０２２６】
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化３８】
【０２２７】
段階Ａ：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化３９】
【０２２８】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル−７−オキサイド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０００／０４４７５３に開示の方法を用いて製造、実施例６段階Ｃ参照）を、臭化テトラメチルアンモニウム（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中懸濁液に加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、無水メタンスルホン酸（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。昇温させて室温とした後、さらに６時間攪拌し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に投入した。５０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、次に有機層をブラインおよび水で洗浄した。減圧下での濃縮によって残留物を得て、それについてＳＣＸ精製を行って、標題化合物を淡黄色固体として得た（１ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１２．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２２９】
段階Ｂ：４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化４０】
【０２３０】
マイクロ波バイアル中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（段階Ａ）（５３８．２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４８．８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、４−ニトロアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（８２８．８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）の懸濁液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２６．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。キャップを施した後、混合物をクリエーター（商標名）で１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液によって反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ、３回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２３１】
段階Ｃ：４−［（４−アミノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化４１】
【０２３２】
上記段階Ｂからの残留物およびスズ（１．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に、塩化水素水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で６０分間攪拌し、直接ＳＣＸカートリッジに加えた。ＳＣＸ精製後、残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜９／１）によって精製して、相当する生成物を得た（２０４．９ｍｇ、総収率３５％［段階ＢおよびＣ］）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１１．９８（ｓ、１Ｈ）。
【０２３３】
段階Ｄ：１−（｛［４−（｛２−［（エチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化４２】
【０２３４】
１，１−シクロプロパンジカルボン酸（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（６５．１ｍｇ０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をアルゴン下に攪拌しながら、それにトリエチルアミン（５０．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌後、チオニルジクロライド（５９．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、さらに１０分間攪拌した。次に、４−［（４−アミノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（段階Ｃ）（１３３．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残留物をメタノールで洗浄して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、４Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、１２．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２３５】
段階Ｅ：４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（標題化合物）
１−（｛［４−（｛２−［（エチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（段階Ｄ）（１６３．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８２．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（５３．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、直接ＳＣＸカートリッジに加えた。ＳＣＸ精製後、残留物をメタノールで洗浄して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、４Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、４Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、１２．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２３６】
Ｎ１−［４−（｛２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化４３】
【０２３７】
段階Ａ：４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【化４４】
【０２３８】
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（実施例１７、１５０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌した。６Ｎ塩化水素水溶液（０．２ｍＬ）を加えた後、混合物を、ＳＣＸカートリッジによって精製し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それを次の段階に用いた。
【０２３９】
段階Ｂ：Ｎ１−［４−（｛２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（標題化合物）
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（段階Ａ）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２８．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（４３．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、直接ＬＣ／ＭＳによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．５３−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【実施例１９】
【０２４０】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化４５】
【０２４１】
［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）をシクロプロピルアミンに代えて用い、実施例１８と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６１（ｍ、４Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、１１．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【実施例２０】
【０２４２】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化４６】
【０２４３】
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）をシクロプロピルアミンに代えて用い、実施例１８と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．７２−２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５４（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、９．９６−１０．１９（ｍ、２Ｈ）、１１．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．８１（ｂｒ／ｓ、１Ｈ）。
【実施例２１】
【０２４４】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化４７】
【０２４５】
［２−（メチルスルホニル）エチル］アミン塩酸塩（例えばベータファーマから市販）をに代えて用いてシクロプロピルアミン、実施例１８と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、１１．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【実施例２２】
【０２４６】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化４８】
【０２４７】
段階Ａ：４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化４９】
【０２４８】
フェニルボロン酸（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（２４３．９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−ヨード−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７１５．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（ＷＯ２００３０００６９０に開示の方法に従って製造）を、ジメトキシエタン（１８ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）に溶かした。得られた溶液およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７３．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。キャップを施した後、混合物をクリエーター（商標名）で１３０℃にて１０時間加熱した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ、３回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：１）によって精製して、相当する生成物を得た（２０７．２ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．３３（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４９】
段階Ｂ：４−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化５０】
【０２５０】
６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を、４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（段階Ａ）（１８２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を６Ｎ塩化水素水溶液（０．６ｍＬ）で中和し、ＳＣＸ精製を行って、生成物を得た（８２．１ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋１）＋。
【０２５１】
段階Ｃ：Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化５１】
【０２５２】
マイクロ波バイアル中にて４−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（段階Ｂ）（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（例えばシグマ−アルドリッチから市販）４−ニトロアニリン（１０３．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。キャップを施した後、混合物をクリエーター（商標名）で１２０℃にて３０分間加熱した。冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０２５３】
段階Ｄ：Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，４−ベンゼンジアミン
【化５２】
【０２５４】
塩化水素水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を上記残留物およびスズ（１７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌し、直接ＳＣＸカートリッジに加えた。ＳＣＸ精製後、残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜９／１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ４．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２５５】
段階Ｅ：１−［（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸
【化５３】
【０２５６】
１，１−シクロプロパンジカルボン酸（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（８１．９ｍｇ０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液をアルゴン下に攪拌しながら、それにトリエチルアミン（６３．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌後、チオニルジクロライド（７４．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、３０分間攪拌した。Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，４−ベンゼンジアミン（段階Ｄ）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、上記溶液を少量ずつ加え、混合物を３時間攪拌した。粗混合物を減圧下に濃縮し、ＳＣＸカートリッジによって精製した。得られた固体をメタノールで洗浄して、標題化合物を得た（３３．１ｍｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４１（ｓ、４Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、８．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、１１．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２５７】
段階Ｆ：Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化５４】
【０２５８】
１−［（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（段階Ｅ）（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４１．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（１２．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜９／１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、１１．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２５９】
生物データ
ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化についての細胞に基づくアッセイ
１．ヒトｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓキメラ発現ベクターの構築
ｃ−ＭｅｔのｃＦｍｓとのキメラｃＤＮＡクローンを発生させるため、コロニー刺激因子１受容体（ｃＦｍｓ遺伝子によってコードされたＣＳＦ１Ｒ）の細胞外領域を、ｃ−Ｍｅｔの膜貫通および細胞質領域と融合させた。ヒト胎盤からの逆転写ＲＮＡを鋳型として用いて、ｃ−Ｍｅｔのクローニングを行った。５′末端と３′末端の両方にＮｏｔＩ部位を含むｃ−Ｍｅｔの膜貫通／細胞質領域断片（ヌクレオチド９３３〜１３９０）を、下記の二種類のオリゴヌクレオチドを用いるポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって形成した。
【０２６０】
５′プライマー：
５′−ＣＣＣＣＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＣＧＧＡＴＴＧＡＴＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＧＴＣＴＣＡＡＴＡＴＣＡ−３′
３′プライマー：
５′−ＣＣＣＣＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＣＣＴＡＴＧＡＴＧＴＣＴＣＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＣＴＧＧＴＣＧ−３′。
【０２６１】
得られたｃ−Ｍｅｔ ｃＤＮＡを、ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクターにクローニングした（ｃ−Ｍｅｔ／ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯ）。５′末端にＢａｍＨＩ部位および３′末端にＮｏｔＩ部位を含むｃＦｍｓの細胞外領域断片（ヌクレオチド１〜５１２）を、下記の二種類のオリゴヌクレオチドを用いるＰＣＲによって、ヒト胎盤ｃＤＮＡから形成した。
【０２６２】
５′プライマー：
５′−ＣＣＣＣＣＣＧＧＡＴＣＣＡＣＣＡＴＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＧＴＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＧＴＧＧＣＣ−３′
３′プライマー：
５′−ＡＡＡＡＡＡＧＧＣＧＧＣＣＧＣＣＴＣＡＴＣＣＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＴＧＴＧＧＧＣＴＣＣＴＧＣ−３′。
【０２６３】
得られたｃＦｍｓ ｃＤＮＡを、ＢａｍＨＩ部位およびＮｏｔＩ部位を用いてｐｃＤＮＡ３．１ベクター（インビトロゲン（Invitrogen））にクローニングした（ｃＦｍｓ／ｐｃＤＮＡ３．１）。完全キメラ構築物を形成するため、ｃ−Ｍｅｔ断片（膜貫通および細胞質領域）を、ＮｏｔＩ部位（ｃ−Ｍｅｔ／ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクター中）で消化させ、次にＮｏｔＩ部位によってｃＦｍｓ／ｐＣＤＮＡ３．１ベクターにサブクローニングした（ｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓ／ｐｃＤＮＡ３．１）。
【０２６４】
２．ｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓ安定細胞系の確立
ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ中で増殖させた。ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、製造者の説明に従いリン酸カルシウム法を用いてｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓ／ｐｃＤＮＡ３．１ベクター単独でトランスフェクションした。トランスフェクションから３日後、１４日間にわたりＧ４１８（０．４ｍｇ・ｍＬ−１）を用いて細胞を選択し、ＮＩＨ３Ｔ３（ｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓ／ＮＩＨ３Ｔ３）細胞のＧ４１８耐性コロニーでのｃ−Ｍｅｔキメラ受容体の発現を、免疫ブロットによって分析した。ＣＳＦ１ＲのリガンドであるＭ−ＳＣＦによる刺激によって誘発されたｃ−Ｍｅｔの自己リン酸化を、免疫沈降および免疫ブロットによって分析し、顕著で安定なトランスフェクタントを、ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化アッセイ用に選択した。
【０２６５】
３．免疫沈降および免疫ブロット分析
ｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、０．４ｍｇ・ｍＬ−１のＧ４１８を補給したＤＭＥＭ中で集密まで増殖させ、３７℃で１時間にわたり、血清を含まないＤＭＥＭ中で血清飢餓状態とした。細胞を、３００ｎｇ・ｍＬ−１で１０分間にわたりＭ−ＣＳＦで刺激した。細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄し、ＴＮＥ溶解緩衝液（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１０ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ Ｎａ４Ｐ２Ｏ７およびプロテアーゼ阻害薬カクテル（コンプリートミニＥＤＴＡフリー、ロッシュ（Roche）））で溶解させた。残屑および未溶解タンパク質を、遠心（２０分間にわたり４℃で１５０００ｒｐｍ）によって細胞溶解物から除去した。免疫沈降のための細胞溶解物をタンパク質Ｇ−セファロースで４℃にて１時間にわたって浄化し、抗ｃＦｍｓ抗体を用いて４℃で終夜免疫沈降した。次に、免疫複合体を、タンパク質Ｇ−セファロースとともに４℃で１時間インキュベートした。タンパク質Ｇ免疫沈降物を、ＴＮＥ溶解緩衝液で５回洗浄した。免疫沈降物を４〜２０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルに再溶解させ、タンパク質をＰＶＤＦ膜に移した。抗ホスホチロシン免疫ブロット分析のため、膜を３％ＢＳＡ／ＰＢＳでブロックし、抗ホスホチロシン（クローン４Ｇ１０、ビオチン化）で、次にＨＲＰ結合ストレプトアビジン（ＰＩＥＲＣＥ）でブロットした。Ｘ線フィルム上での露光を介したＥＣＬプラス（ECL plus）試薬（アマシャム（Amersham））を用いる化学発光によって、タンパク質の検出を行った。
【０２６６】
４．ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化アッセイ
ｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、コラーゲンコーティングした９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞１×１０５個／ウェルで平板培養し、標準的な培養条件下で２４時間、次に血清飢餓状態で１時間増殖させた。細胞を、化合物とともに３７℃で１時間インキュベートし、次にＭ−ＣＳＦ（６００ｎｇ・ｍＬ−１）刺激を３７℃で１０分間行った。培地を除去し、細胞を１２０μＬ／ウェルの溶解緩衝液（２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４およびプロテアーゼ阻害薬カクテル（コンプリートミニＥＤＴＡフリー、ロッシュ））で溶解させた。次に、１００μＬ／ウェルの溶解物を、抗体コーティングした（５０ｎｇ／ウェルのヤギ抗ｃＦｍｓ抗体／ＰＢＳ）ＥＬＩＳＡプレートに移し、４℃で終夜インキュベートした。プレートをＰＢＳＴ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ）で５回洗浄した。一次抗体（ビオチン結合抗ホスホチロシンモノクローナル抗体、ピアース（PIERCE））を、１％ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：１００００希釈し、加え（１００μＬ／ウェル）、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で５回洗浄した後、１００μＬ／ウェルのＨＲＰ結合ストレプトアビジン（ピアース）の１％ＢＳＡ含有ＰＢＳＴ中溶液を加え、室温で３０分間インキュベートした。ＰＢＳＴで５回洗浄した後、１００μＬ／ウェルのスーパーシグナル（SuperSignal）ＥＬＩＳＡフェムト（Femto）基質（ピアース）を加え、室温でほぼ１分間インキュベートした。化学発光を、ワラック（Wallac）１４２０マルチラベルカウンタを用いて測定した。
【０２６７】
５．データ解析
４パラメータ、Ｓ字状用量−応答式 (four-parameters, sogmoidal dose-response equation) を用いるＸＬフィット（XLfit）ソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して、ＩＣ５０を求めた。
【０２６８】
イン・ビトロスクリーニング
１．基質ペプチド源
ペプチド基質、ビオチン−アミノヘキシル−ＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫＫ−アミドを、シンペプ（SynPep）から購入した。固体サンプルを、約２．５ｍＭで水（アミノ酸分析によって濃度測定）に溶かし、小分けサンプルを−２０℃で保存した。
【０２６９】
２．酵素源
Ｍｅｔキナーゼ：Ｈｉｓ６タグ付けしたグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびヒトＭｅｔキナーゼ（エントレツ（Entrez）タンパク質登録番号ＥＡＬ２４３５９．１（「www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/」からのｍｅｔプロトオンコジーン（肝細胞増殖因子受容体）［ホモサピエンス］）のａａ９５６〜１３９０））のアミノ酸残基９５６〜１３９０からなる融合タンパク質を、Ｎｉキレートカラム、ＧＳＨカラム、次にサイズ排除クロマトグラフィーを用いてＳｆ９細胞におけるバキュロウィルス発現系から精製する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって推定される９０％を超える純度が得られる。２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ中のサンプルを、用時まで−８０℃で保存する。
【０２７０】
３．精製Ｍｅｔキナーゼのキナーゼアッセイ
アッセイを、９６ウェルプレート（コスター（Costar）、カタログ番号３７８９）または３８４ウェルプレート（コスター、カタログ番号３７０５）で実施する。ペプチドリン酸化反応（体積１０、２０、２または４０μＬ）混合物についてのアッセイ条件は、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）；０．１ｍｇ・ｍＬ−１ＢＳＡ；５ｍＭ ＭｇＣｌ２；１ｍＭ ＤＴＴ；１０μＭ ＡＴＰ；精製Ｍｅｔ（最終１ｎＭ）；および１μＭペプチド基質である。ＤＭＳＯで力価測定した化合物を、５０μＭ〜０．２ｎＭの範囲の濃度で評価する。ＤＭＳＯ濃度は５％を超えない。これによって、ＤＭＳＯを含まない対照と比較してＭｅｔ活性の損失は１５％未満となる。反応液を室温で１時間インキュベートし、最終検出容量で１２．５ｍＭ ＥＤＴＡ；１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ；０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ；８ｎＭストレプトアビジンＡＰＣ（パーキン・エルマー（Perkin Elmer）カタログ番号ＣＲ１３０−１５０）；１ｎＭ ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体（パーキン・エルマーカタログ番号ＡＤ００６７）を含む検出試薬を加えることで反応停止する。上記で定義のアッセイ条件下、ＡＴＰについてのＫｍ（見かけ）は、４０μＭと測定される。
【０２７１】
４．データ解析
化合物用量応答についてのデータを、化合物濃度に対してデータ整理式１００×（１−［（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）］）で計算した阻害％としてプロットした。式中においてＵは未知の値であり、Ｃ１はＤＭＳＯについて得られた平均抑制値であり、Ｃ２は０．０５Ｍ ＥＤＴＡについて得られた平均抑制値である。データを、ｙ＝（（Ｖｍａｘ×ｘ）／（Ｋ＋ｘ））（式中、Ｖｍａｘは上側漸近線であり、ＫはＩＣ５０である）によって表される曲線に適合させた。各化合物についての結果を、ｐＩＣ５０＝−Ｌｏｇ１０（Ｋ）で計算されるｐＩＣ５０として記録した。
【０２７２】
結果
細胞に基づく結果
本発明の化合物は、約６．０より大きいｃ−Ｍｅｔ受容体でのＩＣ５０値を有することが認められた。実施例１３、１６、２０、２１および２２は、約４．５〜５．５のＩＣ５０値を有していた。実施例３、１１、１２、１４、１７および１９は、約５．５〜６．０のＩＣ５０値を有していた。
【０２７３】
イン・ビトロスクリーニングの結果
本発明の化合物は、約７より大きいｃ−Ｍｅｔ受容体でのｐＩＣ５０値を有することが認められ、特に実施例１、４、５、７、８、９および１４の化合物は、８より大きいｐＩＣ５０値を有していた。実施例１５および１６の化合物は、約６〜７のｐＩＣ５０値を有していた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害薬である新規な７−アザインドール誘導体（またはそれの塩もしくは溶媒和物）に関するものである。そのような化合物（またはそれの塩もしくは溶媒和物）は、各種障害、特には癌、各種心血管疾患、関節リウマチ、マラリアおよび不適切なｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦ活性に関連する本明細書に記載の他の障害の治療において有用となり得る。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ類は、タンパク質のリン酸化を触媒し、非常に広範囲の細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす酵素の大きいファミリーを表す。異常なタンパク質キナーゼ活性が、乾癬などの疾患からグリア芽腫（脳腫瘍）などの悪性疾患にいたる非常に多くの障害に関連している。
【０００３】
キナーゼ類およびそれのリガンドは、各種細胞活性において非常に重要な役割を果たす。従って、キナーゼ酵素活性の脱制御が起こると、癌に関連する制御されない細胞増殖などの細胞特性の変化を生じ得る。免疫障害ならびに変性疾患、炎症疾患および心血管疾患などの多くの病気が、キナーゼシグナル伝達の変化に関連付けられている。従って、キナーゼ酵素ファミリーは、重要かつ興味深い治療標的となっている。
【０００４】
肝細胞増殖因子受容体（「ＨＧＦＲ」または「ｃ−Ｍｅｔ」）は、腫瘍学的作用、抗血管形成作用および抗増殖作用の有力な標的である受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である［Birchmeier et al, Nature Reviews, 4:915-925 (2003)］。ｃ−ＭｅｔＲＴＫは、Ｍｅｔプロトオンコジーンによってコードされる。それは、Ｍｅｔ、ＲｏｎおよびＳｅａを含むヘテロ二量体ＲＴＫのサブファミリーの構成員である。ｃ−Ｍｅｔは、主として上皮起源の細胞において発現されるが、上皮細胞、内皮細胞および間葉細胞などの多くの組織で発現される［Maulik et al., Cytokine and Growth Factor Rev., 13:41-59, (2002)］。
【０００５】
ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性化は、増殖、運動性、浸潤および血管新生を誘発する。それは、３次元管状構造、例えば腺形成および尿細管細胞の形態形成的分化および組織化において重要であることが明らかになっている［Ma et al., Cancer and Metastasis Rev., 22:309-325, (2003)］。
【０００６】
ｃ−Ｍｅｔの内因性リガンドは、「散乱因子」（ＳＦ）とも称される肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）である。ＨＧＦは、間葉細胞または間質細胞によって分泌され、内皮細胞の血管新生および生存因子の強力な誘発剤であるヘテロ二量体タンパク質である［Bussolino et al., J. Cell Biol., 119(3):629-642, (1992)；Birchmeier et al. Trends Cell Biol, 8:404-410 (1998)］。ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔの相互作用に関する詳細な総覧および説明については、ゴールドバーグらの著作を参照する（Goldberg and Rosen, ″Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor and the c-Met Receptor″, Birkhauser Verlag-Basel, (1993)）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Birchmeier et al, Nature Reviews, 4:915-925 (2003).
【非特許文献２】Maulik et al., Cytokine and Growth Factor Rev., 13:41-59, (2002).
【非特許文献３】Ma et al., Cancer and Metastasis Rev., 22:309-325, (2003)
【非特許文献４】Bussolino et al., J. Cell Biol., 119(3):629-642, (1992).
【非特許文献５】Birchmeier et al. Trends Cell Biol, 8:404-410 (1998).
【非特許文献６】Goldberg and Rosen, ″Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor and the c-Met Receptor″, Birkhauser Verlag-Basel, (1993).
【非特許文献７】Langati et al., Curr. Drug Targets, 2:41-55, (2001).
【非特許文献８】Danilkovitch-Miagkova et al., J. Clin. Invest. 109:863-867 (2002).
【非特許文献９】Oncogene, 7:2549-2553, (1992).
【非特許文献１０】Boehm et al., Nature, 390:404-407, (1997).
【非特許文献１１】Middleton et al., Arthritis Res. Ther., 6(2):60-72, (2004).
【非特許文献１２】Ono et al., Circulation, 95:2552-2558, (1997).
【非特許文献１３】Fan et. al. Trends in Pharm. Sci., 16:54-66；Shawver et. al., DDT Vol. 2(2), (1997).
【非特許文献１４】Folkman, Nature Medicine, 1:27:31, (1995).
【非特許文献１５】Felmeden et al., European Heart Journal, 24:586-603 (2002).
【非特許文献１６】Gohda et al., Exp. Cell Res., 166:139-150 (1986).
【非特許文献１７】Igawa et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 174(2):831-838 (1991).
【非特許文献１８】Oncogene, 8:219-222, (1993).
【非特許文献１９】Leirinao et. al., Cell. Microbiol., 7(4):603-609, (2005).
【非特許文献２０】Churin et al., J. Cell Bio., 161(2):249-255, (2003).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＨＧＦについては、それのｃ−Ｍｅｔとの相互作用を介して、各種の生理活性が報告されている。ＨＧＦの結合は、自己リン酸化を介してｃ−Ｍｅｔの活性化を誘発し、その結果、受容体依存静のシグナル伝達増加を生じ、結果的に細胞増殖および浸潤が促進される。従って、ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性化を介したシグナル伝達によって、主要細胞の特徴の多くが生じる。
【０００９】
ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔのいずれも、多くのヒト癌（特に肉腫）で異常の高レベルで発現される。腫瘍増殖が起こるには、悪性細胞の浸潤、接着および増殖と併せて、既存の血管からの腫瘍への心血管の召集が行われなければならない。ｃ−Ｍｅｔ遺伝子の増幅、突然変異および転位も、ヒト癌の下位集合では認められている。ｃ−Ｍｅｔ遺伝子のキナーゼ領域における突然変異活性化が、遺伝性乳頭状腎細胞癌の原因として示唆されており、散発性乳頭状腎細胞癌、卵巣癌、小児期肝細胞癌、胃癌、肺癌および扁平上皮癌において認められている［Langati et al., Curr. Drug Targets, 2:41-55, (2001)；Danilkovitch-Miagkova et al., J. Clin. Invest. 109:863-867 (2002)］。多くの研究が、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦの発現を、扁平細胞骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星細胞腫およびグリア芽細胞腫に加えて、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、肝臓癌、卵巣癌、骨肉腫、胃癌、皮膚癌、膀胱癌および胆嚢癌などの多様な腫瘍型での疾患進行と関連付けている。さらに、ｃ−Ｍｅｔ癌遺伝子の過剰発現も、甲状腺腫瘍などの多くのヒト癌の進行および発病において何らかの役割を果たすことが提案されている［Oncogene, 7:2549-2553, (1992)］。
【００１０】
血管新生の阻害が腫瘍進行の抑制または逆転に関連することが、特に１種類のみの場合と比較して複数の阻害薬を用いる場合に、明らかになっている［Boehm et al., Nature, 390:404-407, (1997)］。血管新生は、ＨＧＦならびに血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）によって刺激することができる。従って、ｃ−Ｍｅｔの調節が、癌および癌関連疾患の治療手段として望ましい。
【００１１】
血管新生は、新たな血管、通常は既存の血管系からの毛細血管の発達である。動脈形成は、比較的大きい導管血管への小血管の再構築プロセスである。これらの血管成長のプロセスは、組織修復、創傷治癒などの有用なプロセスの際、ならびに女性の生殖周期のある種の段階で必要とされる。不適切な血管新生が、網膜症、虚血性疾患、腫瘍症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化、ある形態の慢性炎症障害およびある形態の筋肉変性などのいくつかの疾患に関連付けられている［Middleton et al., Arthritis Res. Ther., 6(2):60-72, (2004)］。血管新生の阻害によって、関節リウマチでの病的なパンヌス組織の発達が遮断される可能性がある。
【００１２】
血管成長の刺激は、心筋梗塞、冠動脈疾患、卒中および末梢血管疾患などの虚血誘発の病気の治療において有用となり得る［Ono et al., Circulation, 95:2552-2558, (1997)］。新たな血管の萌芽および／または小血管の虚血組織への拡大により、虚血組織の死が防止され、組織修復が促進される。網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、眼球新血管新生、乾癬、血管腫、血管芽細胞腫、加齢性黄斑変性、動脈硬化、例えばリウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特には関節炎（関節リウマチなど）の炎症疾患または慢性喘息などの他の慢性炎症障害、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化、子宮内膜症およびいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（例：白血病）などの腫瘍性疾患などのある種の疾患が、無秩序な血管新生に関連することが知られている。各種疾患における血管新生の役割についての議論が、文献にある（例えば、Fan et. al. Trends in Pharm. Sci., 16:54-66；Shawver et. al., DDT Vol. 2(2), (1997)；Folkman, Nature Medicine, 1:27:31, (1995)；Felmeden et al., European Heart Journal, 24:586-603 (2002)）。
【００１３】
ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦレベル上昇に関連づけられている他の非腫瘍性疾患および障害には、高血圧、関節リウマチおよび心筋梗塞などがある。ＨＧＦのレベル上昇は、肝不全患者で認められており［Gohda et al., Exp. Cell Res., 166:139-150 (1986)］、それが、メラニン細胞、ケラチン生成細胞、尿細管細胞、上皮起源の細胞およびある種の内皮細胞などの一定の細胞種における分裂促進因子であることが明らかになっている［Igawa et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 174(2):831-838 (1991)］。ｃ−Ｍｅｔ発癌遺伝子は、ＣＮＳ損傷に対するミクログリア反応において何らかの役割を果たすと推定されている［Oncogene, 8:219-222, (1993)］。
【００１４】
マラリアの病原体であるプラスモディウムは、ＨＧＦ分泌の増加を引き起こす。ｃ−Ｍｅｔキナーゼの阻害は、感染細胞のアポトーシスの特異的増加、従って感染の大幅な低減を誘発することも明らかになっている［Leirinao et. al., Cell. Microbiol., 7(4):603-609, (2005)］。ピロリ菌による感染が、浸潤性胃癌を生じると推定され、ｃ−Ｍｅｔを活性化することが明らかになっている［Churin et al., J. Cell Bio., 161(2):249-255, (2003)］。
【００１５】
従って、ｃ−Ｍｅｔ阻害薬は、異常な細胞増殖およびｃ−Ｍｅｔ活性化が関係する癌その他の疾患を治療する上で有用となり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の１態様では、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくは溶媒和物が提供される。
【化１】
【００１７】
式中、
Ｒ１はアリールを表し、前記アリールは独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、水素、アリール、−ＣＯＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、前記アリールは独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｘは、ＮＨまたはＯを表し；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、−Ｃ１−３アルキルＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、−Ｃ０−３アルキルアリール（前記アリールは、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは−Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い）またはＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−３アルキルにから選択されるか、あるいは、一体となって、１個もしくは２個の炭素原子が酸素もしくは窒素のいずれかで置き換わっていても良い、４〜７員飽和複素環を形成していても良く；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【００１８】
本発明の第２の態様では、治療法、特には癌、ある種のウィルス疾患および心血管障害などの不適切なｃ−Ｍｅｔ活性が介在する障害の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１９】
本発明の第３の態様では、適宜に１以上の製薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤とともに式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
本発明の第４の態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物および１以上の抗癌剤、例えば１以上の抗悪性腫瘍薬などの１以上の治療薬を含む組み合わせが提供される。
【００２１】
本発明の第５の態様では、癌、ある種のウィルス疾患および心血管障害などの不適切なｃ−Ｍｅｔ活性が介在する障害の治療で使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００２２】
本発明の第６の態様では、癌、ある種のウィルス疾患および心血管障害などの不適切なｃ−Ｍｅｔ活性が介在する障害の治療で使用するための医薬の製造における、１以上の治療薬（１以上の抗癌剤、例えば１以上の抗悪性腫瘍薬など）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００２３】
本発明の第７の態様では、哺乳動物における障害の治療方法であって、前記障害に癌、ある種のウィルス疾患および心血管障害などの不適切なｃ−Ｍｅｔ活性が介在しており、前記哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００２４】
本発明の第８の態様では、哺乳動物における癌の治療方法であって、前記哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００２５】
本発明の第９の態様では、哺乳動物における癌の治療方法であって、前記哺乳動物に（ｉ）式（Ｉ）化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を投与し、（ｉｉ）少なくとも一つの別の抗癌療法を行うことを含む方法が提供される。
【００２６】
本発明の第１０の態様では、式（Ｉ）の化合物およびそれの塩もしくは溶媒和物を合成する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書で言及される不適切なｃ−Ｍｅｔ活性とは、特定の哺乳動物対象者で期待される正常なｃ−Ｍｅｔ活性から逸脱したｃ−Ｍｅｔ活性である。不適切なｃ−Ｍｅｔ活性は、例えば異常な活性上昇またはｃ−Ｍｅｔ活性のタイミングおよび／または制御における異常の形態を取り得る。そのような不適切な活性は、タンパク質キナーゼまたはリガンドの過剰発現または突然変異から生じ得るものであり、受容体の不適切または制御されない活性化を生じる。さらに、望ましくないｃ−Ｍｅｔ活性が悪性腫瘍などの異常源に存在する可能性もある。すなわち、ｃ−Ｍｅｔ活性のレベルが不適切であると考えられるほど異常であるとは限らず、むしろその活性が異常源に由来している。同様に、本明細書で言及される不適切な血管新生は、特定の哺乳動物対象者で期待される正常な血管新生活性から逸脱した血管新生活性である。不適切な血管新生は、例えば活性における異常な上昇または血管新生活性のタイミングおよび／または制御における異常の形態を取ることができる。そのような不適切な活性は、タンパク質キナーゼまたはリガンドの過剰発現または突然変異から生じ得るものであり、血管新生の不適切または制御されない活性化を生じる。さらに、望ましくない血管新生活性が悪性腫瘍などの異常源に存在する可能性もある。すなわち、血管新生活性のレベルが不適切であると考えられるほど異常であるとは限らず、むしろその活性が異常源に由来している。
【００２８】
Ｃ１−６アルキルは、単独であるか別の基の一部としてであるかを問わず、直鎖または分岐であることができる。代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどがある。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルなどのＣ１−３アルキルがあるが、特にはメチルである。
【００２９】
Ｃ１−６アルコキシは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを説明するのに用いられ、そのアルキルは上記で本明細書で定義の通りである。代表的なＣ１−６アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオ−ペンチルオキシおよびｎ−ヘキシルオキシなどがある。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシがあるが、特にはメトキシである。
【００３０】
Ｃ３−６シクロアルキルとは、３〜６個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００３１】
「ハロゲン」は、別段の断りがない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を説明するのに用いられる。特定のハロゲン原子は塩素およびフッ素である。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、基−ＯＨを指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個のハロゲンで置換された少なくとも１個、多くとも３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を指し、ハロゲンは本明細書で定義の通りである。本発明で有用な分岐または直鎖の「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」基の例には、独立に１以上のハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素で置換されたメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｃ１−３ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチルがある。
【００３４】
「アリール」という用語には、例えばフェニルなどの単一の芳香族環ならびにアントラセン、フェナントレン、クリセン、ペリレン、ピレン、ナフチレンなどの縮合芳香族環などがある。代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００３５】
「複素環式」または「複素環」という用語は、Ｏ、Ｎ、ＳＯ２およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和環またはベンゼン環に縮合したＯ、Ｎ、ＳＯ２およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和環を意味するものである。そのような単環式環の好適な例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルおよびアゾカニルなどがある。ベンゾ縮合複素環の好適な例には、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾチオピラニルおよびジヒドロベンゾチオピラニル−１−ジオキサイドなどがある。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式芳香族環または８〜１１員の二環式芳香族環を意味するものである。そのような単環式芳香族環の好適な例には、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジルおよびトリアゾリルなどがある。そのような８〜１１員二環式芳香族環の好適な例には、フロピリジニルおよびピラゾロピリミジル、ならびにキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどのベンゾ縮合芳香族環などがある。特定のヘテロアリール基には、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾロピリミジル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾトリアゾリルなどがある。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「適宜に」という用語は、それに続いて説明される事象が起こっても起こらなくても良いことを意味し、起こる事象と起こらない事象の両方を含む。
【００３８】
理解すべき点として、本発明は、遊離塩基ならびにそれの塩および溶媒和物、例えば製薬上許容される塩または溶媒和物としての式（Ｉ）の化合物を網羅するものである。
【００３９】
さらに理解すべき点として、以下において本発明の化合物または式（Ｉ）の化合物についての言及する場合、それは遊離塩基または塩または溶媒和物としての式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００４０】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態であることができ、ないしはそのような塩として投与することができる。製薬上許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩などがある。好適な塩に関する総覧については、バージらの報告（Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)）を参照する。
【００４１】
代表的には、製薬上許容される塩は、適宜に所望の酸を用いることで容易に製造可能な本発明の化合物の無毒性塩を指す。その塩は、溶液から沈殿し、結晶化および濾過によって回収される場合があるか、溶媒の留去によって回収できる場合がある。
【００４２】
製薬上許容される酸付加塩は、適宜に有機溶媒などの好適な溶媒中にて式（Ｉ）の化合物を好適な無機または有機酸（臭化水素酸、塩酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸など）と反応させて塩を得ることで形成することができる。従って、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される酸付加塩は、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩であることができる。他の代表的な塩には、次の塩、すなわちベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重亜硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycolylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、１カリウムマレイン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、トリメチルアンモニウム塩および吉草酸塩などがある。
【００４３】
好適な製薬上許容される塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの１級、２級および３級アミン類の塩などの有機塩基との塩などがある。
【００４４】
例えばシュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などの他の製薬上許容されない塩を、例えば本発明の化合物の単離で用いることができ、それらは本発明の範囲に含まれるものである。本発明は、その範囲に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態の式（Ｉ）の化合物の塩を含むものである。
【００４５】
多くの有機化合物が、それが反応する際の溶媒またはそれが沈殿もしくは結晶化する溶媒と錯体を形成することができることは明らかであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」と称される。例えば、水との錯体は「水和物」と称される。高沸点の溶媒および／または水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノンメタノールなどの水素結合を形成する高い性向を有する溶媒を用いて、溶媒和物を形成しても良い。溶媒和物の確認方法には、ＮＭＲおよび微量分析などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非晶質形態であることができる。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶型の中には多形体として存在し得るものがあり、それらは本発明の範囲に含まれる。式（Ｉ）の化合物の最も熱力学的に安定な多形体が特に興味深い。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外線（ＩＲ）スペクトラム、ラマンスペクトラム、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）など（これらに限定されるものではない）の多くの従来の分析技術を用いて特性決定および識別することができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物が１以上の不斉炭素原子を有し得ることで、光学異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーが形成され得ることは明らかであろう。実質的に他方の異性体を含まないように単離された（すなわち純粋な）個々の異性体としてか、それらの混合物（すなわち、ラセミ体およびラセミ混合物）としてかは問わず、本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体および幾何異性体を包含するものである。幾何異性体は、例えば固定された環系で、または二重結合周囲で（その場合、シスおよびトランス異性が生じ得る）起こり得る。実質的に他方の異性体を含まないように単離された（すなわち純粋な）個々の異性体は、約１０％未満、特には約１％未満、例えば約０．１％未満の他方の異性体が存在するように単離することができる。
【００４９】
さらに、キラル固定相が関与する分取ＨＰＬＣなどの従来の分割法により、遊離塩基のキラル酸との塩の分別結晶を用いる分割により、キラル補助部を用いるジアステレオマーへの化学的変換とそれに続く異性体のクロマトグラフィー分離と次にキラル補助部脱離および純粋なエナンチオマーの再生により、あるいは全不斉合成によってラセミ体から、ＲおよびＳエナンチオマーを単離可能であることは明らかであろう。
【００５０】
式（Ｉ）のある種の化合物は、いくつかの互変異型の一つで存在し得る。本発明が、個々の互変異体としてか、それの混合物であるかを問わず、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異体を包含することは明らかであろう。
【００５１】
式（Ｉ）のある種の化合物は両性イオン型で存在し得る。両性イオンは、同一分子の異なる部分に酸性基および塩基性基の両方を含む化合物である。両性イオンは、全体で中性の電荷を有する。従って、中性ｐＨでは、ほとんどの両性イオンが、同時に負電荷アニオン（カルボキシ基など）および正電荷カチオン（アミンなど）である。
【００５２】
前記の内容から、本発明の範囲に、本発明の化合物およびそれの塩の全ての溶媒和物、水和物、錯体、異性体および多形体が包含されることは明らかであろう。
【００５３】
本発明の別の態様では、Ｘは、Ｏを表す。別の態様では、Ｘは、ＮＨを表す。
【００５４】
別の態様では、本発明は、Ｒ１がフェニルを表し、前記フェニルが、独立にメチルなどのＣ１−３アルキル、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ、塩素もしくはフッ素、例えばフッ素などのハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルなどのＣ１−３ハロアルキルから選択される１個もしくは２個の、例えば１個の置換基で置換されていても良い式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５５】
本発明の別の態様では、Ｒ１はフェニルを表し、前記フェニルはメチル、メトキシ、塩素、フッ素、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていても良く、Ｒ２は−ＣＯＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で説明の通りである。
【００５６】
本発明の別の態様では、Ｒ１はフェニルを表し、前記フェニルはメチル、メトキシ、塩素、フッ素、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていても良く、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は前記で説明の通りである。
【００５７】
本発明の別の態様では、Ｒ１は、４位（パラ）においてフッ素で置換されたフェニルを表す。
【００５８】
本発明の別の態様では、Ｒ２は、フェニルなどの未置換アリール、−ＣＯＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で記載の通りである。
【００５９】
別の態様では、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ４およびＲ５は前記で記載の通りである。
【００６０】
別の態様では、Ｒ３は、水素またはメチルもしくはエチル、例えばエチルなどのＣ１−６アルキルを表す。
【００６１】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は、水素またはメチルもしくはエチル、例えばメチルなどのＣ１−３アルキルを表す。別の態様では、Ｒ４は水素を表す。
【００６２】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ４は水素を表す。
【００６３】
本発明の別の態様では、Ｒ５が、−Ｃ１−３アルキルＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、例えば−Ｃ１−３アルキルイミダゾール、−Ｃ０−３アルキルフェニル（前記フェニルは、Ｃ１−３アルキル、例えばメチル、Ｃ１−３アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルまたは−Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される１個もしくは２個、例えば１個の置換基で置換されていても良い）、シクロプロパンまたはシクロブタンを表し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が前記で説明した通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６４】
別の態様では、Ｒ５のアリールまたはフェニル基は、独立にメチル、メトキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたは−Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される１個もしくは２個、例えば１個の置換基で置換されていても良く、Ｒ８およびＲ９は前記で説明した通りである。
【００６５】
Ｒ５の代表例には、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−［（３−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル、［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル、２−（メチルオキシ）フェニル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（１−ピペラジニル）エチルまたはシクロプロピル基などがある。
【００６６】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−３アルキルから選択されるか、一体となって１個もしくは２個の炭素原子が、酸素もしくは窒素のいずれかで置き換わっていても良い５〜７員環を形成していても良い。
【００６７】
別の態様では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、メチルから選択されるか、一体となって、１個の炭素原子が、酸素もしくは窒素のいずれかで置き換わっていることで、例えばモルホリンまたはピペラジン、例えばモルホリンを形成していても良い６員環を形成していても良い。
【００６８】
別の態様では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に水素、メチルまたはエチルから選択される。
【００６９】
別の態様では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に水素またはメチルから選択される。
【００７０】
本発明による代表的な化合物は、実施例Ｅ１〜Ｅ２４ならびにそれらの塩または溶媒和物、特にはそれらの製薬上許容される塩または溶媒和物などがあり得る。
【００７１】
本発明の特定の化合物は、Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドおよびそれの塩もしくは溶媒和物、特にはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００７２】
理解すべき点として、本発明は、本明細書に記載の基および置換基のあらゆる可能な組み合わせを包含する。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が有用な抗腫瘍効果を発揮し得る疾患状態の例には、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、睾丸、尿管、膀胱、腎臓もしくは肝臓の癌；直腸癌；肛門領域の癌；輸卵管、子宮内膜、子宮頸部、膣、外陰部、腎盂、腎細胞の癌；軟組織の肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；血管腫；肝細胞腫；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性もしくは急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；ＣＮＳの腫瘍；脊髄軸腫瘍；扁平上皮癌；滑膜肉腫；悪性胸膜中皮腫；脳幹グリオーマ；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨性過誤腫；中皮腫；ホジキン病または１以上の上記癌の組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
本発明の化合物は、関節炎（関節リウマチ）および再狭窄などの血管増殖障害などの心血管形成および／または血管透過性に関連する障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害；糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、増殖性網膜症、臓器移植拒絶反応および糸球体症などのメサンギウム細胞増殖障害；ならびに乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患などの代謝障害の分野での細胞増殖を特徴とする哺乳動物が罹患する１以上の疾患の治療において有用ともなり得る。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、マラリアおよびピロリ菌感染など（これらに限定されるものではない）のｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性化に関係するウィルス疾患の治療において有用となり得る。
【００７６】
さらに別の状態には、心筋梗塞、冠動脈疾患、卒中および末梢血管疾患などの心血管障害などがある。
【００７７】
従って、治療法、特には癌、ある種のウィルス疾患および心血管障害などの不適切なｃ−Ｍｅｔ活性が介在する障害の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００７８】
治療法で使用する場合、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにそれの製薬上許容される塩または溶媒和物を原体として投与することも可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供することが可能である。式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は上記の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と適合性であり、投与を受ける者に対して有害性がないという意味において許容できるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１以上の製薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤と混合する段階を含む、医薬組成物の製造方法も提供される。
【００７９】
従って、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩および１以上の製薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８０】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位製剤で提供することができる。そのような単位は、治療対象の状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、式（Ｉ）の化合物を、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ含むことができる。好ましい単位製剤組成物は、上記で記載した有効成分の１日用量またはそれより低い用量、またはその量の適切な部分量を含むものである。さらに、そのような医薬組成物は、薬学業界でいずれか公知の方法によって製造することができる。
【００８１】
医薬組成物は、いずれか適切な経路、例えば経口（口腔または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉、静脈または皮内を含む）経路による投与用に作ることができる。そのような組成物は、薬学業界で公知の方法によって、例えば有効成分を担体または賦形剤と組み合わせることで製造することができる。
【００８２】
経口投与用に作られた医薬組成物は、カプセルまたは錠剤；粉剤または粒剤；水系または非水系液体中の溶液または懸濁液；食用泡剤またはホイップ；あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液などの個別の単位として提供することができる。
【００８３】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性医薬成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を好適な微細サイズまで粉砕し、例えばデンプンもしくはマニトールなどの食用炭水化物等の同様に粉砕された医薬担体と混合することで調製される。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在させることができる。
【００８４】
カプセルは、上記のような粉末混合物を調製し、形成済みのゼラチン鞘に順点することで製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、粉末混合物に加えてから、充填操作を行うことができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルが接種された場合の医薬の利用能を高めることも可能である。
【００８５】
さらに、所望であるか必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み込むことができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖類、コーンシロップ、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および人工ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類などがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒もしくはスラグ化し、潤滑剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤とすることで製剤される。粉末混合物は、好適に粉砕された化合物を上記の希釈剤もしくは基材と、適宜にカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、４級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することで製造される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロース系もしくはポリマー系材料の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンに通すことで造粒することができる。造粒の別途法として、粉末混合物を打錠機で処理することができ、得られたものは不完全に形成されたスラグであり、それを破砕して粒剤とする。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることで粒剤を潤滑して、錠剤形成ダイスへの粘着を防止することができる。次に、潤滑された混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物は、自由流動不活性担体と合わせ、造粒段階やスラグ化段階を通過せずに、直接圧縮して錠剤とすることもできる。シェラックの密封コート、糖もしくはポリマー材料のコーティングおよびロウの光沢コーティングからなる透明もしくは不透明保護コーティングを提供することができる。これらのコーティングに色素を加えて、異なる単位製剤を識別することができる。
【００８６】
液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口流体を単位製剤で製造して、所定の量が所定量の化合物を含むようにすることができる。シロップは、好適に香味を施した水溶液に化合物を溶解させることで製造することができ、エリキシル剤は、無毒性アルコール系媒体を用いることで製造される。懸濁液は、化合物を無毒性媒体中に分散させることで製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類などの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤または天然甘味料またはサッカリンその他の人工甘味料なども加えることができる。
【００８７】
適切な場合、経口投与用の単位製剤組成物をマイクロカプセル化することができる。その組成物は、粒子材料をポリマー、ロウなどでコーティングまたは包埋することで放出が延長または持続されるように製造することもできる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩または溶媒和物は、小単ラメラベシクル、大単ラメラベシクルおよび多ラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの多様なリン脂質から形成することができる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩または溶媒和物は、化合物分子が結合している個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用いることで送達することもできる。化合物は、ターゲティング能を有する医薬キャリアとしての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリジンなどがあり得る。さらに、前記化合物は、薬剤の徐放を行う上で有用な種類の生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【００９０】
経皮投与用に作られた医薬組成物は、長期間にわたって被投与者の表皮と濃厚に接触した状態で留まるような個別の貼付剤として提供することができる。例えば、有効成分は、文献（Pharm. Res., 3(6): 318(1986)）に概説されているイオン泳動によって貼付剤から投与することができる。
【００９１】
局所投与用に作られた医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、液剤、ペースト、ゲル、噴霧剤、エアロゾルまたはオイルとして製剤することができる。
【００９２】
眼球その他の外部組織、例えば口および皮膚の処置においては、組成物は好ましくは、局所用の軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏として製剤する場合、有効成分はパラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに用いることができる。あるいは有効成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリームで製剤することができる。
【００９３】
眼球への局所投与用に作られた医薬組成物には、有効成分を、好適な担体、特には水系溶媒に溶解または懸濁させた点眼剤などがある。
【００９４】
口での局所投与用に作られた医薬組成物には、ロゼンジ剤、トローチおよびうがい剤などがある。
【００９５】
直腸投与用に作られた医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供することができる。
【００９６】
担体が固体である経鼻投与用に作られた医薬組成物には、吸い込みを行う形態で、すなわち鼻に接近した状態で保持した粉末の容器からの鼻道を通っての急速な吸入によって投与される例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末などがある。経鼻噴霧剤または点鼻薬として投与するための、担体が液体である好適な組成物には、有効成分の水系もしくは油系液剤などがある。
【００９７】
吸入による投与用に作られた医薬組成物には、各種の計量式で用量加圧型のエアロゾル、噴霧器または吸入器によって発生させることができる微粒子ダストまたはミストなどがある。
【００９８】
膣投与用に作られた医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧剤組成物として提供することができる。
【００９９】
非経口投与用に作られた医薬組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を所期の被投与者の血液と等張とする溶質を含むことができる水系および非水系の無菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水系および非水系の無菌懸濁液などがある。組成物は、単位用量または多用量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルに入れて提供することができ、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射用水を加えるのみで良い冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液を、無菌の粉剤、粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１００】
理解すべき点として、上記で特に言及した成分以外に、組成物は、対象の組成物の種類を考慮して、当業界で従来用いられる他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に好適なものは香味剤を含むことができる。
【０１０１】
治療上有効量の本発明の化合物は、例えば動物の年齢および体重、治療を必要とする詳細な状態およびそれの重度、組成物の性質および投与経路などの多くの要素によって決まり、最終的には担当の医師または獣医の裁量に委ねられる。しかしながら、不適切なｃ−Ｍｅｔ活性に関連する障害または疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の有効量は、通常は０．１〜１００ｍｇ／被投与者（哺乳動物）体重ｋｇ／日の範囲であり、より普通には１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。従って、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、実際の１日当たりの量は、通常は７０〜７００ｍｇになると考えられ、この量は１日１回投与で、またはより普通には１日当たり複数の（２回、３回、４回、５回または６回）部分用量で投与して合計の１日用量が同じになうように与えることができる。それの製薬上許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定することができる。上記で言及した他の状態の治療においても、同様の用量が適切であることが考えられる。
【０１０２】
本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩または溶媒和物は、単独でもちいることができるか、他の治療薬と併用することができる。特には、少なくとも１種類の他の抗癌療法との組み合わせが想到される。
【０１０３】
従って、式（Ｉ）の化合物またはどそれの製薬許容される塩および１以上の治療薬、１以上の抗悪性腫瘍薬のような例えば１以上の抗癌剤を含む併用が提供される。
【０１０４】
特に、抗癌療法では、他の化学療法薬、ホルモン薬または抗体剤との併用が想到され、さらには外科療法および放射線療法との併用が想到される。従って、本発明による併用療法は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与ならびに少なくとも一つの他の癌治療法の使用を含む。例えば、本発明による併用療法は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物ならびに少なくとも一つの他の医薬活性剤、例えば抗腫瘍薬の投与を含む。式（Ｉ）の化合物および他の医薬活性剤は、一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、それは同時またはいずれかの順序で順次投与することができる。式（Ｉ）の化合物および他の医薬活性剤の量ならびに投与の相対的タイミングを選択して、所望の併用療法効果を得るようにする。
【０１０５】
上記で言及の組み合わせは簡便には、医薬組成物の形態での使用に向けて提供することができることから、上記で定義の組み合わせを製薬上許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物は、本発明の別の態様を代表するものである。
【０１０６】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別個もしくは組み合わせた医薬組成物で順次または同時に投与することができる。１実施形態において、個々の化合物は、組み合わせ医薬組成物で同時に投与することができる。公知の治療剤の適切な用量は、当業者であれば容易に理解するであろう。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物ならびに少なくとも一つの別の癌療法を、そのような他の抗癌療法とのいずれか適切な組み合わせで、同時または順次で組み合わせて用いることができる。１実施形態において、前記他の抗癌療法は、少なくとも一つの抗腫瘍剤の投与等の少なくとも一つの別の化学療法である。式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の他の抗腫瘍薬との併用での投与は、（１）両方の化合物を含む単位医薬組成物で、または（２）それぞれが前記化合物の一方を含む別個の医薬組成物で同時に投与することで、本発明による併用でのものとすることができる。あるいは、前記組み合わせは、一方の抗腫瘍剤を最初に投与し、他方を２番目に投与するか、その逆とする順次の方法で別個に投与することができる。そのような順次投与は、時間的に近接していても、時間的に離れていても良い。
【０１０８】
特に、障害が癌である場合、少なくとも一つの他の抗癌療法との組み合わせが想到される。特に、抗癌療法では、他の化学療法薬、ホルモン薬または抗体薬との組み合わせと、外科療法および放射線療法との組み合わせが想到される。従って、本発明による併用療法は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または生理的に機能性のそれの誘導体の投与、ならびに少なくとも一つの他の癌治療方法の使用を含む。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの生理的に機能性の誘導体、ならびに少なくとも一つの他の医薬活性剤、好ましくは抗腫瘍剤の投与を含む。式（Ｉ）の化合物および他の医薬活性剤は、一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、投与は同時またはいずれかの順序およびいずれか簡便な経路で順次行うことができる。式（Ｉ）の化合物および他の医薬活性剤の量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用療法効果が得られるように選択する。
【０１０９】
１実施形態において、他の抗癌療法は、少なくとも一つの別の化学療法である。そのような化学療法は、下記の抗癌剤カテゴリーのうちの１以上を含むことができる。
【０１１０】
（ｉ）アルキル化剤（例：シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン・マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例：５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例：アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例：ビンクリスチン（vincristrine）、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類）；およびトポイソメラーゼ阻害薬（例：エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）などの抗増殖剤／抗腫瘍剤および内科的腫瘍学で用いられるそれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン薬（例：タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例：ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬またはＬＨＲＨ作働薬（例：ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、黄体ホルモン類（例：酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例：アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害薬などの細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例：メタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害薬）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害薬［例えば、そのような阻害薬には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例：抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標名）］および抗ｅｒｂｂ１抗体セテュキマブ［Ｃ２２５］、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン−トレオニンキナーゼ阻害薬、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害薬（例：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ−１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害薬）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬などがある。］；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例：抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチン（商標名）］および他の機序によって作用する化合物（例：リノミド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬およびアンギオスタチン）などの血管新生阻害剤；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４などの血管損傷薬；
（ｖｉｉ）例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの上記で挙げた標的に指向するものなどのアンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を交換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロ還元酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法）アプローチ、ならびに多薬剤耐性遺伝子療法などの化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチなどの遺伝子療法アプローチ；ならびに
（ｉｘ）例えばインターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション等の患者腫瘍細胞の免疫原生を高めるためのエクス・ビボおよびイン・ビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、サイトカインをトランスフェクションした樹枝状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクションした腫瘍細胞系を用いるアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチなどの免疫療法アプローチ。
【０１１１】
適切な場合、前記他の治療成分は、塩の形態で、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として、またはプロドラッグとして、またはエステル（例：低級アルキルエステル類）、または溶媒和物（例：水和物）として用いて、治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性（溶解度など）を至適化することが可能であることは、当業者には明らかであろう。適切な場合、治療成分を光学的に純粋な形態で用いることが可能であることも明らかであろう。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物を、同一疾患に対して活性である第２の治療薬と併用する場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で用いる場合の用量と異なっていても良い。適切な用量は、当業者には容易に理解されよう。
【０１１３】
本発明の化合物は、標準的な化学などの各種方法によって製造することができる。前記で定義の可変要素はいずれも、別段の断りがない限り、前記で定義の意味を継続して有する。一般的合成法の例を下記に示し、次に本発明の具体的な化合物を作業例で製造する。
【０１１４】
一般的方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくは溶媒和物の製造方法をも提供する。本発明の化合物は、標準的な化学を含む各種方法によって製造することができる。前記で定義の可変要素はいずれも、別段の断りがない限り、前記で定義の意味を継続して有する。一般的合成法の例を下記に示し、次に本発明の具体的な化合物を作業例で製造する。
【０１１５】
第１の方法Ａによれば、式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
【０１１６】
（ＸおよびＲ２は上記で定義の通りである）を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
【０１１７】
（Ｒ１は上記で定義の通りである）と反応させることで製造することができる。
【０１１８】
その縮合反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートなどの好適なカップリング剤を用い、適宜にジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基を加えて行うことができる。各種の温度および時間を用いることができ、例えば０〜６０℃である。例えば、その反応は、室温で１２時間にわたって行うことができる。式（ＩＩ）の化合物：式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、例えば１：２であることができる。
【０１１９】
式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に記載の方法によって製造することができるか（図式１参照）、あるいは当業者には公知の方法によって製造することができる。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されている。例えば、９−アミノフェナントレン、１−アミノアントラセン、１−アミノピレン、１−ナフチルアミン、６−アミノクリセン、１−アミノペリレン、１−アミノ−２−メチルナフタレン、２−メトキシ−５−アミノナフタレン、８−アミノ−２−ナフトール、１−アミノ−４−クロロナフタレン、アニリン、メタ−トルイジン、３−エチルアニリン、３−イソプロピルアニリン、４−Ｎ−ブチルアニリン、４−ペンチルアニリン、４−ヘキシルアニリン、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、２−メトキシアニリン、パラ−フェネチジン、４−プロポキシアニリン、４−ブトキシアニリン、４−ペンチルオキシアニリン、４−ヘキシルオキシアニリン、２−フルオロアニリン、３−クロロアニリン、４−ブロモアニリン、２−ヨードアニリン、４−アミノフェノール、３−トリフルオロメチルアニリン、４−（２−ブロモエチル）フェニルアニリン、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン、２−アミノ−４−クロロフェノール、３，５−ビストリフルオロメチルアニリン、２，４，６−トリブロモアニリン、２，６−ジブロモ−４−メチルアニリン、２，４，６−トリメチルアニリンはいずれも、例えばシグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、リンテク（Rhintech）またはランクセス（Lanxess）から入手可能である。
【０１２１】
図式１−式（ＩＩＩ）の化合物の合成
【化４】
【０１２２】
試薬および条件：ｉ）チオニルジクロライド、ＰＯＣｌ３またはＰｈＰＯＣｌ２などの好適な活性化剤、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの適切な塩基。
【０１２３】
式（ＶＩ）の化合物は当業者に公知の方法によって製造することができるか、本明細書に記載の方法（図式２、３、４および５参照）によって製造することができる。
【０１２４】
ＸがＯを表しおよびＲ２が水素を表す式（ＶＩ）の化合物は、サンチアゴらの報告（Santiago et al., Tetrahedron Letters, 47: 2069-2072, (2006)；具体的には図式１、化合物９を参照）に開示の方法と同様の方法によって製造することができる。別法として、その化合物は、ツケホールらの報告（Thukewohl et al., Synthesis, 4:629-632, (2006)；具体的には表１中の実施例１０参照）に開示のものと同様の方法によって製造することができる。当業者には公知の方法を用いるニトロ基のアミンへの還元（例えば、エタノールなどの溶媒中、適宜に塩化水素などの酸触媒とともに、スズなどの還元剤を使用）によって、式（ＶＩ）の化合物が得られる。
【０１２５】
式（ＶＩＩ）の化合物、１−シクロプロパンジカルボン酸は、例えばシグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）から市販されている。
【０１２６】
図式２−ＸがＯを表し、Ｒ２がＣＯ２Ｅｔを表す式（ＶＩ）の化合物の合成
【化５】
【０１２７】
試薬および条件：ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、５０〜１００℃の高温、例えば８０℃で、１時間等の適切な時間にわたっての、炭酸カリウムなどの好適な塩基。ｉｉ）脱水エタノールなどの適切な溶媒中でのアジド酢酸エチル（例えばアポロ（Apollo）またはフルカ（Fluka）から市販）と、次に−２０〜５０℃など、例えば１時間等の適切な時間にわたる例えば０℃の好適な温度での例えばナトリウムエトキシドの脱水エタノール中溶液などの好適な塩基の添加。ナトリウムエトキシドのピリジン誘導体に対する比は、例えば４：１であることができる。アジド酢酸エチルのピリジン誘導体に対する比は、例えば４：１であることもできる。ｉｉｉ）１時間等の適切な時間にわたるｏ−キシレンなどの好適な溶媒中での１００〜２５０℃、例えば１７０℃の好適な高温。ｉｖ）ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でのトリフルオロ酢酸などの好適な酸を用いるＢｏｃ脱保護。この反応は、例えば室温で３０分間かけて行うことができる。
【０１２８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノフェノールは、例えばシグマ−アルドリッチから市販されている。
【０１２９】
式（ＩＸ）の化合物４−クロロ−３−ホルミルピリジンは、アルバネーゼらの報告（Albanese, Pervo and Zenoni, Synthesis, 8: 1294-1297, (1999)；具体的には化合物番号８を参照）に開示の方法によって製造することができる。あるいは、その化合物は、当業者には公知の方法によって製造することができる。
【０１３０】
図式３−ＸがＮＨを表し、Ｒ２がＣＯ２Ｅｔを表す式（ＶＩ）の化合物の合成
【化６】
【０１３１】
試薬および条件：ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、約０℃などの適切な温度での無水メタンスルホン酸、臭化テトラメチルアンモニウム。式（Ｘ）の化合物：臭化テトラメチルアンモニウム：無水メタンスルホン酸のモル比は、例えば１：１．５：２であることができる。ｉｉ）炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３などの好適なパラジウム系触媒を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエンまたはキシレンなどの好適な溶媒。例えば６０〜１８０℃、例えば１２０℃の高温（適宜にマイクロ波を使用）。臭素化アザインドール誘導体：式（ＸＩ）の化合物のモル比は、例えば１：３であることができる。反応の温度および長さは、溶媒系および触媒によって変動するものであり、それは当業者には明らかである。ｉｉｉ）適宜に塩化水素などの酸触媒を含み、適宜に還流などの高温でのエタノールなどの適切な溶媒中でのスズなどの好適な還元剤を用いるニトロ基の還元。
【０１３２】
式（Ｘ）の化合物は、当業者であれば、国際特許出願ＷＯ２０００／０４４７５３、より具体的には実施例６段階３に開示の方法を用いて容易に製造することができる。
【０１３３】
式（ＸＩ）の化合物、４−ニトロアニリンは、例えばシグマ−アルドリッチから市販されている。
【０１３４】
図式４−Ｒ２がＣＯＯＲ３を表す式（ＶＩ）の化合物の合成
【化７】
【０１３５】
試薬および条件：ｉ）メタノールなどの好適な溶媒中、適宜に約６０℃などの高温で、６Ｍ水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用いる脱保護。ｉｉ）適宜に希塩化水素などの好適な触媒を含み、適宜に還流などの高温での、適宜にアセトニトリルなどの好適な溶媒中。
【０１３６】
式（ＸＩＩ）の化合物は市販されており、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールはいずれも例えばシグマ−アルドリッチから市販されている。
【０１３７】
図式５−ＸがＮＨを表す式（ＶＩ）の化合物の合成
【化８】
【０１３８】
試薬および条件：ｉ）例えば６０〜１８０℃、例えば１２０℃（適宜にマイクロ波を使用）の高温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３などの好適なパラジウム系触媒を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエンまたはキシレンなどの好適な溶媒。式（ＸＩＩＩ）の化合物：式（ＸＩ）の化合物のモル比は、例えば１：３であることができる。反応の時間および温度は、使用される溶媒系および触媒に応じて変動するが、これらは当業者であれば理解するものである。ｉｉ）適宜に塩化水素などの酸触媒を含むエタノールなどの適切な溶媒中、適宜に還流などの高温で、３０分等の適切な時間にわたるスズなどの好適な還元剤を用いるニトロ基の還元。
【０１３９】
Ｒ２が水素を表す式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えばチバウルトらの報告（Thibault et al., Organic Letters, 5(26): 5023-5025, (2003)）に開示の方法を用いて市販の７−アザインドールから当業者に公知の方法により、あるいは国際特許出願ＷＯ２００３／０００６９０（より具体的には参考例１８参照）に開示の方法によって製造することができる。
【０１４０】
Ｒ２がアリールを表す式（ＸＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載の方法（図式７参照）に従って、または当業者に公知の方法によって製造することができる。
【０１４１】
図式６−ＸがＯを表す式（ＶＩ）の化合物の合成
【化９】
【０１４２】
試薬および条件：ｉ）約１時間等の好適な期間にわたる約８０℃等の適切な高温でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中の炭酸カリウムなどの適切な塩基。ｉｉ）ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でのトリフルオロ酢酸などの好適な酸を用いるＢｏｃ脱保護。その反応は、例えば室温で３０分間かけて行うことができる。
【０１４３】
図式７−Ｒ２がアリールを表す式（ＸＩＩＩ）の化合物の合成
【化１０】
【０１４４】
試薬および条件：ｉ）６０〜１８０℃、例えば１３０℃（適宜にマイクロ波を使用）などの高温で加熱した２Ｍ炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、水酸化ナトリウム水溶液等の適切な塩基を含むＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３などの好適なパラジウム触媒の存在下での１，２−ジメトキシエタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル等の好適な溶媒。あるいは、パラジウム／炭素またはポリマー結合パラジウムを用いることができる。時間および温度は、使用される溶媒系および触媒によって変わるものであるが、これは当業者には明らかであろう。残留物は、例えばキャッチ・アンド・リリースでのＳＣＸカートリッジによって精製することができる。ｉｉ）メタノールなどの適切な溶媒中、適宜に７０℃などの高温での、例えば２時間等の適切な時間にわたる水酸化ナトリウム水溶液などの適切な塩基を用いる保護基の脱離。
【０１４５】
式（ＸＩＶ）の化合物は、国際特許出願ＷＯ２００３／０００６９０（より具体的には、例えば参考例１７を参照）に記載の方法に従って製造することができる。留意すべき点として、図式７に描いたトシル基に代えて別の窒素保護基を用いることができる。そのような保護基は当業者には公知である。
【０１４６】
式（ＸＶ）のボロン酸化合物は市販されている。例えば、１−ナフタレンボロン酸、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンボロン酸、９−フェナントレンボロン酸、９−アントラセンボロン酸、フェニルボロン酸、４−フルオロフェニルボロン酸、４−ブロモフェニルボロン酸、３−ヨードフェニルボロン酸、３−メチルフェニルボロン酸、４−プロピルフェニルボロン酸、４−ブチルフェニルボロン酸、４−ヘキシルフェニルボロン酸、２，４−ジクロロフェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボロン酸、４−ブトキシフェニルボロン酸、４−ヘキシルオキシフェニルボロン酸、３−ヒドロキシフェニルボロン酸、４−ブロモメチルフェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸、（５−ブロモ−２−ヒドロキシ）ベンゼンボロン酸、２−エトキシ−５−メチルフェニルボロン酸、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸、３，５−ジメチル−４−メトキシフェニルボロン酸、２−クロロ−４−イソプロポキシフェニルボロン酸はいずれも、例えばシグマ−アルドリッチから、フルカ（Fluka）、アポロ、レアケム（RareChem）およびコンビ−ブロックス社（Combi-Blocks Inc.）から市販されている。
【０１４７】
第２の方法Ｂによれば、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表す式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１１】
【０１４８】
（ＸおよびＲ１は上記で定義の通りである）を、
下記式（Ｖ）の化合物：
【化１２】
【０１４９】
（Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである）と反応させることで製造することができる。
【０１５０】
その縮合反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で行うことができる。好適な活性化剤、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと、ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基との組み合わせを用いることができる。各種温度を用いることができ、例えば０〜６０℃、例えば室温であり、時間は約１６時間などである。その反応用の別の溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンなどがある。式（ＩＶ）の化合物：式（Ｖ）の化合物のモル比は、例えば１：１〜１：２、例えば１：１．５であることができる。
【０１５１】
反応後、生成物を減圧下での濃縮によって単離することができ、必要に応じて、例えば質量に基づく自動精製によって精製することができる。
【０１５２】
式（ＩＶ）の化合物は、図式８に描いたように、式（Ｉ）の他の化合物の相互変換によって製造することができる。
【０１５３】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【０１５４】
例えば、Ｒ５が−Ｃ１−３アルキルＮＲ６Ｒ７を表す場合、好適な市販の材料の例には、１，３−ジアミノプロパン；１，２−ジアミノプロパン；Ｎ−イソプロピル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−エチルエチレンジアミン；Ｎ−（Ｎ−プロピル）エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン；Ｎ−２−アミノエチルホモピペリジン；Ｎ−（２−アミノエチル）ピペラジン；Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン；Ｎ−（２−アミノエチル）ピペリジン；Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン；１−メチル−１，２−モルホリノ−４−イルエチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン；Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン；Ｃ−ピペリジン−１−イル−メチルアミン；Ｃ−モルホリン−１−イル−メチルアミンおよび３（−アゼパニル）−１−プロパンアミンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばシグマ−アルドリッチから、アクロス（Acros）、フルカ、アコス（Akos）、ベータファルマ（Betapharma）またはＡＳＤＩ社から市販されている。
【０１５５】
例えば、Ｒ５が−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキルを表す場合、市販材料の好適な化合物の例には、［２−（プロピルスルホニル）エチル］アミン；［３−（メタンスルホニル）プロピル］アミン；２−アミノエチルメチルスルホンおよび２−（メチルアミノ）−１−（メチルスルホニル）エタンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばベータファルマ、アポロまたはレアケムから市販されている。
【０１５６】
例えば、Ｒ５が−Ｃ１−３アルキルＯＨを表す場合、好適な市販の化合物の例には、３−アミノ−１−プロパノール；３−（イソプロピルアミノ）−プロパン−１−オール；２−（メチルアミノ）エタノール；２−（エチルアミノ）エタノールおよび２−（プロピルアミノ）エタノールなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばシグマ−アルドリッチからまたはケムブリッジ（ChemBridge）社から市販されている。
【０１５７】
例えば、Ｒ５が−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す場合、好適な市販の化合物の例には、グリシンアミド、４−アミノブタンアミド、β−アラニンアミド、Ｎ−２−メチルグリシンアミドなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばシグマ−アルドリッチ、アンダケム（AndaChem）社またはアドバンスト・ケム・テク（Advanced Chem Tech）から市販されている。
【０１５８】
例えば、Ｒ５が−Ｃ１−３アルキルヘテロアリールを表す場合、好適な市販の化合物の例には、フルフリルアミン；チオフェン−２−メチルアミン；Ｎ−ω−メチルトリプタミン；２−（２Ｈ−ピロール）エチルアミン；２−（アミノメチル）ピリジン；２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン；Ｎ−（３−アミノプロピル）イミダゾール；３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピルアミンおよび３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアミンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばシグマ−アルドリッチ、フルカ、ケムブリッジ社またはレアケムから市販されている。
【０１５９】
例えば、Ｒ５が−Ｃ０−３アルキルアリールを表す場合、好適な市販の化合物の例には、１−アミノピレン；８−アミノ−２−ナフトール；１−アミノ−４−ブロモナフタレン；１−アミノアントラセン；９−アミノフェナントレン；Ｎ−エチル−１−ナフチルアミン；アニリン、オルト−トルイジン；２，３−ジメチルアニリン；２−イソプロピルアニリン；３−メトキシアニリン；３−クロロアニリン；２−フルオロアニリン；２，４，６−トリブロモアニリン；２−ヨードアニリン；３−アミノフェノール；３，５−ビストリフルオロメチルアニリン；２−（４−アミノフェニル）エチルアミン、４−（２−メチルアミノエチル）フェニルアミン、Ｎ−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、４−ペンチルアニリン、４−ヘキシルアニリン、（４−ブチルオキシ）アニリン、４−ペンチルオキシアニリン、４−ヘキシルオキシアニリン、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン；Ｎ−メチルアニリン；Ｎ−エチルアニリン；ベンジルアミン；２−フルオロベンジルアミン；Ｎ−メチルベンジルアミン；Ｎ−イソプロピルベンジルアミン；２−フェニルエチルアミン；１−ナフタレンエチルアミンおよび３−フェニルプロピルアミンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばシグマ−アルドリッチ、アミケム（Amichem）またはアポロから市販されている。
【０１６０】
例えば、Ｒ５がＣ３−６シクロアルキルを表す場合、好適な市販の化合物の例には、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンおよびＮ−プロピルシクロヘキシルアミンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、いずれも例えばシグマ−アルドリッチまたはケムブリッジ社から市販されている。
【０１６１】
図式８−式（ＩＶ）の化合物の合成
【化１３】
【０１６２】
試薬および条件：ｉ）メタノールなどの好適な溶媒中、約６０℃などの適切な高温で、１時間等の適切な時間にわたる適切な塩基、例えば６Ｎ水酸化ナトリウムを用いる酸の脱保護。
【０１６３】
第３の方法Ｃによれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物からの相互変換によって製造することができる。
【０１６４】
相互変換には、当業者に公知の条件下でのアルキル化および脱保護などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６５】
従って代表的には、アルキル化反応は、式（Ｉ）の化合物とハロゲンもしくは活性化ヒドロキシル基などの脱離基による置換によって活性化されたＣ１−６アルキルとの間で行うことができる。その反応は、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、約８０℃などの適切な温度でＮＥｔ３またはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下に行う。
【０１６６】
前記の合成経路で用いることが可能な保護基およびそれの脱離手段の例が、グリーンの著作（T.W. Greene ′Protective Groups in Organic Synthesis′ (3rd edition, J Wiley and Sons, 1999）に記載されている。好適なアミン保護基には、スルホニル（例：トシル）、アシル（例：アセチル、２′，２′，２′−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例：ベンジル）などがあり、それらは適宜に、加水分解（例えば、塩化水素／ジオキシンまたはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンなどの酸を使用）により、または還元的に（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中で亜鉛を用いる２′，２′，２′−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的脱離）脱離させることができる。他の好適なアミン保護基には、塩基触媒加水分解によって脱離させることができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、または例えばトリフルオロ酢酸を用いる酸触媒加水分解によって脱離させることができるメリフィールド（Merrifield）樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマン（Ellman）連結基）などの固相樹脂結合ベンジル基などがある。
【０１６７】
第４の方法Ｄによれば、式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基からの前記塩の対イオンの交換または沈殿によって得ることができる。
【０１６８】
本発明の化合物を製造するのに用いられる新規な中間体はいずれも、本発明のさらに別の態様を構成するものであることは明らかであろう。
【０１６９】
下記の実施例は例示のみを目的としたものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は後述の特許請求の範囲によって定義される。例示した化合物に関して提供される物理データは、それら化合物の割り付けられた構造と一致するものである。
【０１７０】
実験の部
定義
別段の断りがない限り、原料はいずれも商業的供給者から入手し、さらなる精製を行わずに用いた。具体的には、実施例においては下記の略称を用いることができる。
【０１７１】
ＢＯＣ：（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；
ｇ：グラム
ｈ：時間；
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１１ピペラジンエタンスルホン酸；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
Ｈｚ：ヘルツ；
Ｌ：リットル
μＬ：ミクロリットル；
Ｍ：モル濃度；
ｍｇ：ミリグラム；
ＭＨｚ：メガヘルツ；
ｍｉｎ：分；
ｍＬ：ミリリットル；
ｍＭ：ミリモル濃度；
ｍｍｏｌ：ミリモル；
ｍｏｌ：モル。
【０１７２】
エーテルと言う場合はいずれもジエチルエーテルを指し；ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。反応はいずれも、別段の断りがない限り、室温で不活性雰囲気下で行う。
【０１７３】
１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、バリアン（Varian）ＶＸＲ−３００、バリアン・ユニティ（Unity）−３００、バリアン・ユニティ−４００装置、ブルカー（Brucker）ＡＶＡＮＣＥ−４００またはジェネラル・エレクトリック（General Electric）ＱＥ−３００で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは見かけの多重性を説明するものであり、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）と称される。
【０１７４】
マイクロ波照射は、パーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）スミス・シンセサイザー（Smith Synthesizer；商標名）またはクリエーター（Creator；商標名）で行った。
【０１７５】
ＳＣＸ精製：バリアン・メガボンド・エリュート（Varian Mega Bond Elut）ＳＣＸ；一般的手順：ＳＣＸカートリッジをＭｅＯＨで洗い、次に粗混合物をＭｅＯＨ、ＤＣＭなどの好適な溶媒に溶かし、カートリッジに乗せた。次に、カートリッジをメタノールおよびジクロロメタンの順で洗った。生成物を、２Ｍアンモニアのメタノール中溶液（場合により、ＤＣＭと混合）での溶離と、次に減圧下での濃縮によって単離した。
【０１７６】
一般中間体１：４−［（４−アミノフェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化１４】
【０１７７】
段階Ａ：１，１−ジメチルエチル｛４−［（３−ホルミル−４−ピリジニル）オキシ］フェニル｝カーバメート
【化１５】
【０１７８】
４−クロロ−３−ピリジンカルボアルデヒドを、文献（Synthesis 1999, 8, 1294）に従って、４−クロロピリジン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）から製造した。４−クロロ−３−ピリジンカルボアルデヒド（６８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル−（４−ヒドロキシフェニル）カーバメート（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を、８０℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体を濾過によって回収し、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１．４ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．４９（ｓ、９Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．１７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｂｒ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０１７９】
段階Ｂ：（２Ｚ）−２−アジド−３−（４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−プロペン酸エチル
【化１６】
【０１８０】
０℃とした１，１−ジメチルエチル｛４−［（３−ホルミル−４−ピリジニル）オキシ］フェニル｝カーバメート（段階Ａ）（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸エチル（例えばアポロから市販）（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に、ナトリウムエトキシド（１．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。次に、混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファスト・フロー（Yamazen Fast Flow）液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝９／１〜３／１）によって精製して、標題化合物を得た（７００ｍｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．３０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．０９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８１】
段階Ｃ：４−［（４−アミノフェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
（２Ｚ）−２−アジド−３−（４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−プロペン酸エチル（段階Ｂ）（７４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（６０ｍＬ）中懸濁液を、１７０℃で３０分間攪拌した。冷却して室温とした後、ｏ−キシレンを減圧下に除去し、得られた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（３３４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．５０（ｂｒ、１Ｈ）、１２．５８（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８２】
生成物にトリフルオロ酢酸を加え、３０分間攪拌した。次に、トリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、粗固体を、ＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を得た（２３０ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．６１−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．９３（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１２．５０（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８３】
一般中間体２：４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例２３）
【化１７】
【０１８４】
段階Ａ：１−（｛［４−（｛２−［（エチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１８】
【０１８５】
１，１−シクロプロパンジカルボン酸（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（３１ｍｇ０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液をアルゴン下に攪拌しながら、それにトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、チオニルジクロライド（１８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次に、４−［（４−アミノフェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（一般中間体１、段階Ｃ）（６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を終夜攪拌した。粗混合物を、ＳＣＸカートリッジおよびシリカゲルカラムでのヤマゼン・ファスト・フロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜４／１）によって精製して、標題化合物を得た（６１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３７（ｂｒ、４Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１２．６０（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８６】
段階Ｂ：４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（実施例２４）
１−（｛［４−（｛２−［（エチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（段階Ａ）（３３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中溶液に、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４２０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（１１４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間攪拌し、ブラインを加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。そして、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファスト・フロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタンメタノール＝１／０〜９／１）によって精製して、標題化合物を得た（２０５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４７（ｓ、４Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒ、１Ｈ）、１２．６１（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８７】
生成物をメタノールに溶かし、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を６０℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を２Ｎ塩化水素で酸性とし、ＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ-6）ｐｐｍ１．３９−１．５３（ｍ、４Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．０７−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．６２−７．７４（ｍ、４Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ、１Ｈ）、１１．１２（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１】
【０１８８】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化１９】
【０１８９】
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（一般中間体２）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエタンアミン（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）エタンアミン（例えばベータファーマ（BetaPharma）から市販）（９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に除去し、ＬＣ／ＭＳによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１、６．６Ｈｚ）、３．６９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４、６．３Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１０．０５（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．２８（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例２】
【０１９０】
Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２０】
【０１９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用いて実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６、６．８Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例３】
【０１９２】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２１】
【０１９３】
４−（２−アミノエチル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、次にトリフルオロ酢酸を用いたＢｏｃ−脱保護を行って、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８、６．８Ｈｚ）、２．７０（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ＝４．８、４．８Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１０．１１（ｂｒ、２Ｈ）、１２．２０（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例４】
【０１９４】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２２】
【０１９５】
２−（４−モルホリニル）エタンアミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、２．３８−２．４９（ｍ、６Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ＝４．８、４．６Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．４２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．２１（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例５】
【０１９６】
Ｎ１−（４−｛［２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２３】
【０１９７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、１．６６（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４．１、７．２、６．８Ｈｚ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、２．２７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．４８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．１７（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例６】
【０１９８】
Ｎ１−｛４−［（２−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２４】
【０１９９】
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，２−エタンジアミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６、６．３Ｈｚ）、３．１０（ｂｒ、３Ｈ）、３．５７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．３、６．１Ｈｚ）、６．３３−６．７１（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．０７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．４６（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例７】
【０２００】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−｛４−［（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２５】
【０２０１】
２−アミノエタノール（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３、５．６Ｈｚ）、６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７６（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．４９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．０８（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．１８（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例８】
【０２０２】
Ｎ１−｛４−［（２−｛［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２６】
【０２０３】
グリシンアミド（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．０８（ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｂｒ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１０．０７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．２４（ｂｒ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２９（Ｍ−１）−、５３１（Ｍ＋１）＋。
【実施例９】
【０２０４】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２７】
【０２０５】
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）に代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３、７．１Ｈｚ）、３．４６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．８３（ｂｒ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．０７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．１９（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１０】
【０２０６】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（｛２−［（｛２−［３−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２８】
【０２０７】
５−（２−アミノエチル）−２−（メチルオキシ）フェノール（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、２．７０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６、７．３Ｈｚ）、３．３９−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．８７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．１８（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１１】
【０２０８】
Ｎ１−［４−（｛２−［（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化２９】
【０２０９】
４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、４．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．６７−６．７２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、６Ｈ）、７．６１−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７６（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ、１Ｈ）、１２．２０（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１２】
【０２１０】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（｛２−［（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化３０】
【０２１１】
１−［２−（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（例えばから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．８９−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．８４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１６（ｂｒ、１Ｈ）、１２．２４（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１３】
【０２１２】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化３１】
【０２１３】
２−（メチルオキシ）アニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．９６−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．２８（ｂｒ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．８２（ｍ、３Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、９．４９（ｂｒ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒ、１Ｈ）、１２．４６（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１４】
【０２１４】
Ｎ１−［４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化３２】
【０２１５】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリン（例えばＪ＆Ｗファームラブ（J&W PharmLab）から市販）を２−（メチルスルホニル）エタンアミンに代えて用い、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．９９−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ、４Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１０．０７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒ、１Ｈ）、１０．２１（ｂｒ、１Ｈ）、１２．３８（ｂｒ、１Ｈ）。
【実施例１５】
【０２１６】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化３３】
【０２１７】
段階Ａ：Ｎ−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化３４】
【０２１８】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、文献（Org. Lett., 2003, 5, 26, 5023）に記載の方法に従って、市販の７−アザインドールから製造した。マイクロ波バイアル中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４９３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および４−ニトロアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。キャップを施した後、混合物をクリエーター（Creator；商標名）で１２０℃にて１．５時間加熱した。冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ、３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜９／１）によって精製して、標題化合物を得た（５３６．４ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ６．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ、３Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２１９】
段階Ｂ：Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−１，４−ベンゼンジアミン
【化３５】
【０２２０】
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（段階Ａ）（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびスズ（７００ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に、塩化水素水溶液（２Ｎ、１ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間還流攪拌し、直接ＳＣＸカートリッジに加えた。ＳＣＸ精製後、残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜９／１）によって精製して、相当する生成物を得て、収率は計算しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ４．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、１１．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２２１】
段階Ｃ：１−（｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化３６】
【０２２２】
１，１−シクロプロパンジカルボン酸（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（６５．１ｍｇ０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液をアルゴン下に攪拌しながら、それにトリエチルアミン（５０．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌後、チオニルジクロライド（５９．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、さらに２０分間攪拌した。得られた溶液（３ｍＬ）を、Ｎ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−１，４−ベンゼンジアミン（段階Ｂ）（６７．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を終夜攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残留物をメタノールおよびジクロロメタンでの再結晶によって精製して、標題化合物を得た（３７．０ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．３９（ｓ、４Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．３９（ｓ、１Ｈ）、１３．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２２３】
段階Ｄ：Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（標題化合物）
１−（｛［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（段階Ｃ）（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎl−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３４．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（１３．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、ＳＣＸカートリッジに直接加えた。ＳＣＸ精製後、残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１ ０ 〜 ９ １）によって精製して、相当する生成物を得て、収率は計算しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４６（ｓ、４Ｈ）、６．５５−６．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【実施例１６】
【０２２４】
Ｎ１−フェニル−Ｎ１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化３７】
【０２２５】
段階Ｄでアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）を４−フルオロアニリンに代えて用い、実施例１５と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、４Ｈ）、６．５６−６．５９（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【実施例１７】
【０２２６】
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化３８】
【０２２７】
段階Ａ：４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化３９】
【０２２８】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル−７−オキサイド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０００／０４４７５３に開示の方法を用いて製造、実施例６段階Ｃ参照）を、臭化テトラメチルアンモニウム（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中懸濁液に加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、無水メタンスルホン酸（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。昇温させて室温とした後、さらに６時間攪拌し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に投入した。５０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、次に有機層をブラインおよび水で洗浄した。減圧下での濃縮によって残留物を得て、それについてＳＣＸ精製を行って、標題化合物を淡黄色固体として得た（１ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１２．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２２９】
段階Ｂ：４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化４０】
【０２３０】
マイクロ波バイアル中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（段階Ａ）（５３８．２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４８．８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、４−ニトロアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（８２８．８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）の懸濁液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２６．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。キャップを施した後、混合物をクリエーター（商標名）で１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液によって反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ、３回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２３１】
段階Ｃ：４−［（４−アミノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化４１】
【０２３２】
上記段階Ｂからの残留物およびスズ（１．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に、塩化水素水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で６０分間攪拌し、直接ＳＣＸカートリッジに加えた。ＳＣＸ精製後、残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜９／１）によって精製して、相当する生成物を得た（２０４．９ｍｇ、総収率３５％［段階ＢおよびＣ］）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１１．９８（ｓ、１Ｈ）。
【０２３３】
段階Ｄ：１−（｛［４−（｛２−［（エチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸
【化４２】
【０２３４】
１，１−シクロプロパンジカルボン酸（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（６５．１ｍｇ０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をアルゴン下に攪拌しながら、それにトリエチルアミン（５０．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌後、チオニルジクロライド（５９．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、さらに１０分間攪拌した。次に、４−［（４−アミノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（段階Ｃ）（１３３．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残留物をメタノールで洗浄して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、４Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、１２．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２３５】
段階Ｅ：４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（標題化合物）
１−（｛［４−（｛２−［（エチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（段階Ｄ）（１６３．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８２．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（５３．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、直接ＳＣＸカートリッジに加えた。ＳＣＸ精製後、残留物をメタノールで洗浄して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、４Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、４Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、１２．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２３６】
Ｎ１−［４−（｛２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化４３】
【０２３７】
段階Ａ：４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【化４４】
【０２３８】
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（実施例１７、１５０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌した。６Ｎ塩化水素水溶液（０．２ｍＬ）を加えた後、混合物を、ＳＣＸカートリッジによって精製し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それを次の段階に用いた。
【０２３９】
段階Ｂ：Ｎ１−［４−（｛２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド（標題化合物）
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（段階Ａ）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２８．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（４３．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、直接ＬＣ／ＭＳによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．５３−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【実施例１９】
【０２４０】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化４５】
【０２４１】
［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）をシクロプロピルアミンに代えて用い、実施例１８と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６１（ｍ、４Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、１１．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【実施例２０】
【０２４２】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化４６】
【０２４３】
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）をシクロプロピルアミンに代えて用い、実施例１８と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、２．７２−２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５４（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、９．９６−１０．１９（ｍ、２Ｈ）、１１．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．８１（ｂｒ／ｓ、１Ｈ）。
【実施例２１】
【０２４４】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化４７】
【０２４５】
［２−（メチルスルホニル）エチル］アミン塩酸塩（例えばベータファーマから市販）をに代えて用いてシクロプロピルアミン、実施例１８と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、１１．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【実施例２２】
【０２４６】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化４８】
【０２４７】
段階Ａ：４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化４９】
【０２４８】
フェニルボロン酸（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（２４３．９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−ヨード−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７１５．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（ＷＯ２００３０００６９０に開示の方法に従って製造）を、ジメトキシエタン（１８ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）に溶かした。得られた溶液およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７３．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。キャップを施した後、混合物をクリエーター（商標名）で１３０℃にて１０時間加熱した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ、３回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：１）によって精製して、相当する生成物を得た（２０７．２ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ２．３３（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４９】
段階Ｂ：４−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化５０】
【０２５０】
６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を、４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（段階Ａ）（１８２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を６Ｎ塩化水素水溶液（０．６ｍＬ）で中和し、ＳＣＸ精製を行って、生成物を得た（８２．１ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋１）＋。
【０２５１】
段階Ｃ：Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【化５１】
【０２５２】
マイクロ波バイアル中にて４−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（段階Ｂ）（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（例えばシグマ−アルドリッチから市販）４−ニトロアニリン（１０３．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。キャップを施した後、混合物をクリエーター（商標名）で１２０℃にて３０分間加熱した。冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０２５３】
段階Ｄ：Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，４−ベンゼンジアミン
【化５２】
【０２５４】
塩化水素水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を上記残留物およびスズ（１７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌し、直接ＳＣＸカートリッジに加えた。ＳＣＸ精製後、残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜９／１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ４．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２５５】
段階Ｅ：１−［（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸
【化５３】
【０２５６】
１，１−シクロプロパンジカルボン酸（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（８１．９ｍｇ０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液をアルゴン下に攪拌しながら、それにトリエチルアミン（６３．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌後、チオニルジクロライド（７４．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、３０分間攪拌した。Ｎ−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，４−ベンゼンジアミン（段階Ｄ）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、上記溶液を少量ずつ加え、混合物を３時間攪拌した。粗混合物を減圧下に濃縮し、ＳＣＸカートリッジによって精製した。得られた固体をメタノールで洗浄して、標題化合物を得た（３３．１ｍｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４１（ｓ、４Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、８．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、１１．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２５７】
段階Ｆ：Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド
【化５４】
【０２５８】
１−［（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボン酸（段階Ｅ）（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４１．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（例えばシグマ−アルドリッチから市販）（１２．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムでのヤマゼン・ファストフロー液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜９／１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．４７（ｓ、４Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、１１．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２５９】
生物データ
ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化についての細胞に基づくアッセイ
１．ヒトｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓキメラ発現ベクターの構築
ｃ−ＭｅｔのｃＦｍｓとのキメラｃＤＮＡクローンを発生させるため、コロニー刺激因子１受容体（ｃＦｍｓ遺伝子によってコードされたＣＳＦ１Ｒ）の細胞外領域を、ｃ−Ｍｅｔの膜貫通および細胞質領域と融合させた。ヒト胎盤からの逆転写ＲＮＡを鋳型として用いて、ｃ−Ｍｅｔのクローニングを行った。５′末端と３′末端の両方にＮｏｔＩ部位を含むｃ−Ｍｅｔの膜貫通／細胞質領域断片（ヌクレオチド９３３〜１３９０）を、下記の二種類のオリゴヌクレオチドを用いるポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって形成した。
【０２６０】
５′プライマー：
５′−ＣＣＣＣＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＣＧＧＡＴＴＧＡＴＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＧＴＣＴＣＡＡＴＡＴＣＡ−３′
３′プライマー：
５′−ＣＣＣＣＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＣＣＴＡＴＧＡＴＧＴＣＴＣＣＣＡＧＡＡＧＧＡＧＧＣＴＧＧＴＣＧ−３′。
【０２６１】
得られたｃ−Ｍｅｔ ｃＤＮＡを、ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクターにクローニングした（ｃ−Ｍｅｔ／ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯ）。５′末端にＢａｍＨＩ部位および３′末端にＮｏｔＩ部位を含むｃＦｍｓの細胞外領域断片（ヌクレオチド１〜５１２）を、下記の二種類のオリゴヌクレオチドを用いるＰＣＲによって、ヒト胎盤ｃＤＮＡから形成した。
【０２６２】
５′プライマー：
５′−ＣＣＣＣＣＣＧＧＡＴＣＣＡＣＣＡＴＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＧＴＴＣＴＧＣＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴＧＧＴＧＧＣＣ−３′
３′プライマー：
５′−ＡＡＡＡＡＡＧＧＣＧＧＣＣＧＣＣＴＣＡＴＣＣＧＧＧＧＧＡＴＧＣＧＴＧＴＧＧＧＣＴＣＣＴＧＣ−３′。
【０２６３】
得られたｃＦｍｓ ｃＤＮＡを、ＢａｍＨＩ部位およびＮｏｔＩ部位を用いてｐｃＤＮＡ３．１ベクター（インビトロゲン（Invitrogen））にクローニングした（ｃＦｍｓ／ｐｃＤＮＡ３．１）。完全キメラ構築物を形成するため、ｃ−Ｍｅｔ断片（膜貫通および細胞質領域）を、ＮｏｔＩ部位（ｃ−Ｍｅｔ／ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクター中）で消化させ、次にＮｏｔＩ部位によってｃＦｍｓ／ｐＣＤＮＡ３．１ベクターにサブクローニングした（ｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓ／ｐｃＤＮＡ３．１）。
【０２６４】
２．ｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓ安定細胞系の確立
ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ中で増殖させた。ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、製造者の説明に従いリン酸カルシウム法を用いてｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓ／ｐｃＤＮＡ３．１ベクター単独でトランスフェクションした。トランスフェクションから３日後、１４日間にわたりＧ４１８（０．４ｍｇ・ｍＬ−１）を用いて細胞を選択し、ＮＩＨ３Ｔ３（ｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓ／ＮＩＨ３Ｔ３）細胞のＧ４１８耐性コロニーでのｃ−Ｍｅｔキメラ受容体の発現を、免疫ブロットによって分析した。ＣＳＦ１ＲのリガンドであるＭ−ＳＣＦによる刺激によって誘発されたｃ−Ｍｅｔの自己リン酸化を、免疫沈降および免疫ブロットによって分析し、顕著で安定なトランスフェクタントを、ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化アッセイ用に選択した。
【０２６５】
３．免疫沈降および免疫ブロット分析
ｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、０．４ｍｇ・ｍＬ−１のＧ４１８を補給したＤＭＥＭ中で集密まで増殖させ、３７℃で１時間にわたり、血清を含まないＤＭＥＭ中で血清飢餓状態とした。細胞を、３００ｎｇ・ｍＬ−１で１０分間にわたりＭ−ＣＳＦで刺激した。細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄し、ＴＮＥ溶解緩衝液（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１０ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ Ｎａ４Ｐ２Ｏ７およびプロテアーゼ阻害薬カクテル（コンプリートミニＥＤＴＡフリー、ロッシュ（Roche）））で溶解させた。残屑および未溶解タンパク質を、遠心（２０分間にわたり４℃で１５０００ｒｐｍ）によって細胞溶解物から除去した。免疫沈降のための細胞溶解物をタンパク質Ｇ−セファロースで４℃にて１時間にわたって浄化し、抗ｃＦｍｓ抗体を用いて４℃で終夜免疫沈降した。次に、免疫複合体を、タンパク質Ｇ−セファロースとともに４℃で１時間インキュベートした。タンパク質Ｇ免疫沈降物を、ＴＮＥ溶解緩衝液で５回洗浄した。免疫沈降物を４〜２０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルに再溶解させ、タンパク質をＰＶＤＦ膜に移した。抗ホスホチロシン免疫ブロット分析のため、膜を３％ＢＳＡ／ＰＢＳでブロックし、抗ホスホチロシン（クローン４Ｇ１０、ビオチン化）で、次にＨＲＰ結合ストレプトアビジン（ＰＩＥＲＣＥ）でブロットした。Ｘ線フィルム上での露光を介したＥＣＬプラス（ECL plus）試薬（アマシャム（Amersham））を用いる化学発光によって、タンパク質の検出を行った。
【０２６６】
４．ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化アッセイ
ｃ−Ｍｅｔ／ｃＦｍｓ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、コラーゲンコーティングした９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞１×１０５個／ウェルで平板培養し、標準的な培養条件下で２４時間、次に血清飢餓状態で１時間増殖させた。細胞を、化合物とともに３７℃で１時間インキュベートし、次にＭ−ＣＳＦ（６００ｎｇ・ｍＬ−１）刺激を３７℃で１０分間行った。培地を除去し、細胞を１２０μＬ／ウェルの溶解緩衝液（２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４およびプロテアーゼ阻害薬カクテル（コンプリートミニＥＤＴＡフリー、ロッシュ））で溶解させた。次に、１００μＬ／ウェルの溶解物を、抗体コーティングした（５０ｎｇ／ウェルのヤギ抗ｃＦｍｓ抗体／ＰＢＳ）ＥＬＩＳＡプレートに移し、４℃で終夜インキュベートした。プレートをＰＢＳＴ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ）で５回洗浄した。一次抗体（ビオチン結合抗ホスホチロシンモノクローナル抗体、ピアース（PIERCE））を、１％ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：１００００希釈し、加え（１００μＬ／ウェル）、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で５回洗浄した後、１００μＬ／ウェルのＨＲＰ結合ストレプトアビジン（ピアース）の１％ＢＳＡ含有ＰＢＳＴ中溶液を加え、室温で３０分間インキュベートした。ＰＢＳＴで５回洗浄した後、１００μＬ／ウェルのスーパーシグナル（SuperSignal）ＥＬＩＳＡフェムト（Femto）基質（ピアース）を加え、室温でほぼ１分間インキュベートした。化学発光を、ワラック（Wallac）１４２０マルチラベルカウンタを用いて測定した。
【０２６７】
５．データ解析
４パラメータ、Ｓ字状用量−応答式 (four-parameters, sogmoidal dose-response equation) を用いるＸＬフィット（XLfit）ソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して、ＩＣ５０を求めた。
【０２６８】
イン・ビトロスクリーニング
１．基質ペプチド源
ペプチド基質、ビオチン−アミノヘキシル−ＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫＫ−アミドを、シンペプ（SynPep）から購入した。固体サンプルを、約２．５ｍＭで水（アミノ酸分析によって濃度測定）に溶かし、小分けサンプルを−２０℃で保存した。
【０２６９】
２．酵素源
Ｍｅｔキナーゼ：Ｈｉｓ６タグ付けしたグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびヒトＭｅｔキナーゼ（エントレツ（Entrez）タンパク質登録番号ＥＡＬ２４３５９．１（「www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/」からのｍｅｔプロトオンコジーン（肝細胞増殖因子受容体）［ホモサピエンス］）のａａ９５６〜１３９０））のアミノ酸残基９５６〜１３９０からなる融合タンパク質を、Ｎｉキレートカラム、ＧＳＨカラム、次にサイズ排除クロマトグラフィーを用いてＳｆ９細胞におけるバキュロウィルス発現系から精製する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって推定される９０％を超える純度が得られる。２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ中のサンプルを、用時まで−８０℃で保存する。
【０２７０】
３．精製Ｍｅｔキナーゼのキナーゼアッセイ
アッセイを、９６ウェルプレート（コスター（Costar）、カタログ番号３７８９）または３８４ウェルプレート（コスター、カタログ番号３７０５）で実施する。ペプチドリン酸化反応（体積１０、２０、２または４０μＬ）混合物についてのアッセイ条件は、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）；０．１ｍｇ・ｍＬ−１ＢＳＡ；５ｍＭ ＭｇＣｌ２；１ｍＭ ＤＴＴ；１０μＭ ＡＴＰ；精製Ｍｅｔ（最終１ｎＭ）；および１μＭペプチド基質である。ＤＭＳＯで力価測定した化合物を、５０μＭ〜０．２ｎＭの範囲の濃度で評価する。ＤＭＳＯ濃度は５％を超えない。これによって、ＤＭＳＯを含まない対照と比較してＭｅｔ活性の損失は１５％未満となる。反応液を室温で１時間インキュベートし、最終検出容量で１２．５ｍＭ ＥＤＴＡ；１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ；０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ；８ｎＭストレプトアビジンＡＰＣ（パーキン・エルマー（Perkin Elmer）カタログ番号ＣＲ１３０−１５０）；１ｎＭ ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体（パーキン・エルマーカタログ番号ＡＤ００６７）を含む検出試薬を加えることで反応停止する。上記で定義のアッセイ条件下、ＡＴＰについてのＫｍ（見かけ）は、４０μＭと測定される。
【０２７１】
４．データ解析
化合物用量応答についてのデータを、化合物濃度に対してデータ整理式１００×（１−［（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）］）で計算した阻害％としてプロットした。式中においてＵは未知の値であり、Ｃ１はＤＭＳＯについて得られた平均抑制値であり、Ｃ２は０．０５Ｍ ＥＤＴＡについて得られた平均抑制値である。データを、ｙ＝（（Ｖｍａｘ×ｘ）／（Ｋ＋ｘ））（式中、Ｖｍａｘは上側漸近線であり、ＫはＩＣ５０である）によって表される曲線に適合させた。各化合物についての結果を、ｐＩＣ５０＝−Ｌｏｇ１０（Ｋ）で計算されるｐＩＣ５０として記録した。
【０２７２】
結果
細胞に基づく結果
本発明の化合物は、約６．０より大きいｃ−Ｍｅｔ受容体でのＩＣ５０値を有することが認められた。実施例１３、１６、２０、２１および２２は、約４．５〜５．５のＩＣ５０値を有していた。実施例３、１１、１２、１４、１７および１９は、約５．５〜６．０のＩＣ５０値を有していた。
【０２７３】
イン・ビトロスクリーニングの結果
本発明の化合物は、約７より大きいｃ−Ｍｅｔ受容体でのｐＩＣ５０値を有することが認められ、特に実施例１、４、５、７、８、９および１４の化合物は、８より大きいｐＩＣ５０値を有していた。実施例１５および１６の化合物は、約６〜７のｐＩＣ５０値を有していた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
【化１】
［式中、
Ｒ１はアリールを表し、前記アリールは独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、水素、アリール、−ＣＯＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、前記アリールは独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｘは、ＮＨまたはＯを表し；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、−Ｃ１−３アルキルＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、−Ｃ０−３アルキルアリール（前記アリールは、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは−Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い）またはＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−３アルキルから選択されるか、あるいは、一体となって、１個もしくは２個の炭素原子が酸素もしくは窒素のいずれかで置き換わっていても良い、４〜７員飽和複素環を形成していても良く；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に水素またはＣ１−６アルキルから選択される。］
【請求項２】
Ｒ１がフェニルを表し、前記フェニルが、独立にＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３ハロアルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルを表し、前記フェニルがメチル、メトキシ、塩素、フッ素、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていても良く、Ｒ２が−ＣＯＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、４位（パラ）においてフッ素で置換されたフェニルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、未置換アリール、−ＣＯＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表す請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、−Ｃ１−３アルキルＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、−Ｃ０−３アルキルフェニル（前記フェニルは、独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは−Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、シクロプロパンまたはシクロブタンを表す請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５の前記フェニル基が、独立にメチル、メトキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシ、−ＣＦ３または−Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−［（３−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル、［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル、２−（メチルオキシ）フェニル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（１−ピペラジニル）エチルまたはシクロプロピル基から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−３アルキルから選択されるか、あるいは、一体となって、１個もしくは２個の炭素原子が酸素もしくは窒素のいずれかで置き換わっていても良い、５〜７員環を形成していても良い請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、メチルから選択されるか、あるいは、一体となって、１個の炭素原子が酸素もしくは窒素のいずれかで置き換わっていても良い、６員環を形成していても良い請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立に水素、メチルまたはエチルから選択される請求項１〜１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立に水素またはメチルから選択される請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−｛［２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−｛４−［（２−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−｛４−［（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−｛４−［（２−｛［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（｛２−［（｛２−［３−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−［４−（｛２−［（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（｛２−［（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−［４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−フェニル−Ｎ１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
Ｎ１−［４−（｛２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
から選択される化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドである化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
前記塩または溶媒和物が製薬上許容される塩または溶媒和物である請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
治療法で使用するための請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
不適切なｃ−Ｍｅｔ活性が介在する疾患および／または障害の治療で使用するための請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
癌の治療に使用するための請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
ある種のウィルス疾患の治療に使用するための請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
不適切なｃ−Ｍｅｔ活性に関連する心血管疾患の治療に使用するための請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
適宜に１以上の製薬上許容される担体および／または賦形剤とともに、請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物および１以上の他の治療薬を含む組み合わせ。
【請求項２３】
少なくとも一つの別の抗癌剤をさらに含む請求項２２に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
不適切なｃ−Ｍｅｔ活性に関連する疾患の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記疾患が癌である請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患がウィルス疾患である請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記疾患が心血管の疾患または障害である請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】
１以上の治療剤と組み合わせた、不適切なｃ−Ｍｅｔ活性に関連する疾患の治療または予防用の医薬の製造における請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記医薬が少なくとも一つの別の抗癌剤をさらに含む請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
哺乳動物に対して、請求項１〜１５のうちのいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、不適切なｃ−Ｍｅｔ活性に関連する疾患の治療または予防方法。
【請求項３１】
前記疾患が癌である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患が心血管疾患である請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患がウィルス疾患である請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
別の抗癌療法の実施をさらに含む請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
下記の方法Ａ〜Ｄ：
Ａ）下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
（ＸおよびＲ２は請求項１で定義の通りである。）の、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
（Ｒ１は請求項１で定義の通りである。）との反応；
Ｂ）下記式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
（ＸおよびＲ１は請求項１で定義の通りである。）の、下記式（Ｖ）の化合物：
【化５】
（Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義の通りである。）との反応；
Ｃ）式（Ｉ）の他の化合物からの相互変換；または
Ｄ）前記遊離塩基からの前記塩の、対イオンの交換または沈殿
から選択される式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
【化１】
［式中、
Ｒ１はアリールを表し、前記アリールは独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、水素、アリール、−ＣＯＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、前記アリールは独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３ハロアルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｘは、ＮＨまたはＯを表し；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、−Ｃ１−３アルキルＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、−Ｃ０−３アルキルアリール（前記アリールは、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは−Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い）またはＣ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−３アルキルから選択されるか、あるいは、一体となって、１個もしくは２個の炭素原子が酸素もしくは窒素のいずれかで置き換わっていても良い、４〜７員飽和複素環を形成していても良く；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に水素またはＣ１−６アルキルから選択される。］
【請求項２】
Ｒ１がフェニルを表し、前記フェニルが、独立にＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３ハロアルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルを表し、前記フェニルがメチル、メトキシ、塩素、フッ素、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていても良く、Ｒ２が−ＣＯＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、４位（パラ）においてフッ素で置換されたフェニルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、未置換アリール、−ＣＯＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表す請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、−Ｃ１−３アルキルＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＨ、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−３アルキルヘテロアリール、−Ｃ０−３アルキルフェニル（前記フェニルは、独立に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３ハロアルキルまたは−Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、シクロプロパンまたはシクロブタンを表す請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５の前記フェニル基が、独立にメチル、メトキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシ、−ＣＦ３または−Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−［（３−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル、［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル、２−（メチルオキシ）フェニル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（１−ピペラジニル）エチルまたはシクロプロピル基から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−３アルキルから選択されるか、あるいは、一体となって、１個もしくは２個の炭素原子が酸素もしくは窒素のいずれかで置き換わっていても良い、５〜７員環を形成していても良い請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に水素、メチルから選択されるか、あるいは、一体となって、１個の炭素原子が酸素もしくは窒素のいずれかで置き換わっていても良い、６員環を形成していても良い請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立に水素、メチルまたはエチルから選択される請求項１〜１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立に水素またはメチルから選択される請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）オキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−｛［２−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−｛４−［（２−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−｛４−［（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−｛４−［（２−｛［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（｛２−［（｛２−［３−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−［４−（｛２−［（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（｛２−［（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−［４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−フェニル−Ｎ１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）フェニル］−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
４−［（４−｛［（１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
Ｎ１−［４−（｛２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド；
から選択される化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ１−（４−｛［２−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドである化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
前記塩または溶媒和物が製薬上許容される塩または溶媒和物である請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
治療法で使用するための請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
不適切なｃ−Ｍｅｔ活性が介在する疾患および／または障害の治療で使用するための請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
癌の治療に使用するための請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
ある種のウィルス疾患の治療に使用するための請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
不適切なｃ−Ｍｅｔ活性に関連する心血管疾患の治療に使用するための請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
適宜に１以上の製薬上許容される担体および／または賦形剤とともに、請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物および１以上の他の治療薬を含む組み合わせ。
【請求項２３】
少なくとも一つの別の抗癌剤をさらに含む請求項２２に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
不適切なｃ−Ｍｅｔ活性に関連する疾患の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記疾患が癌である請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患がウィルス疾患である請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記疾患が心血管の疾患または障害である請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】
１以上の治療剤と組み合わせた、不適切なｃ−Ｍｅｔ活性に関連する疾患の治療または予防用の医薬の製造における請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記医薬が少なくとも一つの別の抗癌剤をさらに含む請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
哺乳動物に対して、請求項１〜１５のうちのいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、不適切なｃ−Ｍｅｔ活性に関連する疾患の治療または予防方法。
【請求項３１】
前記疾患が癌である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患が心血管疾患である請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患がウィルス疾患である請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
別の抗癌療法の実施をさらに含む請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
下記の方法Ａ〜Ｄ：
Ａ）下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
（ＸおよびＲ２は請求項１で定義の通りである。）の、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
（Ｒ１は請求項１で定義の通りである。）との反応；
Ｂ）下記式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
（ＸおよびＲ１は請求項１で定義の通りである。）の、下記式（Ｖ）の化合物：
【化５】
（Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義の通りである。）との反応；
Ｃ）式（Ｉ）の他の化合物からの相互変換；または
Ｄ）前記遊離塩基からの前記塩の、対イオンの交換または沈殿
から選択される式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【公表番号】特表２０１０−５０７６１８（Ｐ２０１０−５０７６１８Ａ）
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３３８２６（Ｐ２００９−５３３８２６）
【出願日】平成１９年１０月２４日（２００７．１０．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６１４１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４９８５５
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２４日（２００７．１０．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６１４１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４９８５５
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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