アミジン及びその誘導体並びにそれを含有する医薬組成物
式（Ｉ）のアミジン及びその誘導体が記載される。その製造方法及び医薬組成物も記載される。本発明のアミジンは、ＩＬ−８によって誘発される好中球走化性の阻害に有用である。本発明の化合物は、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、腎炎の治療、並びに虚血及び再灌流によって引き起こされる障害の予防及び治療に用いられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の簡単な説明
本発明は、多形核好中球（ＰＭＮ白血球）の炎症部位における過剰動員に起因する組織障害の予防及び治療に用いられる、アミジン及びその誘導体並びにそれを含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
特定の血液細胞（マクロファージ、顆粒球、好中球、多形核球）は、（ケモカインと呼ばれる物質によって刺激された場合）走化性と呼ばれるプロセスによって刺激物質の濃度勾配に沿って遊走することで化学的な刺激に応答する。主要な公知の刺激物質又はケモカインは、補体Ｃ５ａの分解産物、細菌表面の溶解によって生成する一部のＮ−ホルミルペプチドや合成由来のペプチド、例えばホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆ−ＭＬＰ）に代表され、主にインターロイキン８（ＩＬ−８、ＣＸＣＬ８ともいう）を含めたさまざまなサイトカインに代表される。インターロイキン８は、線維芽細胞やマクロファージといったほとんどの有核細胞によって産生される内在性走化性因子である。
【０００３】
好中球の過剰動員を特徴とする一部の病態では、その部位での組織障害が重篤であるほど好中球細胞の浸潤を伴う。近年、虚血後再灌流及び肺高酸素症に関連する障害の判定において、好中球活性化の役割が広く実証されている。
【０００４】
ＩＬ−８の生物活性は、インターロイキンと、７回膜貫通型受容体ファミリーに属するヒト好中球及びある種のＴ細胞の表面に発現するＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用によって仲介される、（Ｌ．Ｘｕら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．、５７、３３５、１９９５）。ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２とを識別することのできる選択的リガンドが知られている：ＧＲＯ−αはＣＸＣＲ２選択的走化性因子の１例である。
【０００５】
ＣＸＣＲ１活性化はＩＬ−８によって介在される走化性において重大な役割を果たしていることが知られているが、最近では、ＣＸＣＲ２活性化が乾癬のような慢性炎症性疾患において病態生理学的役割を果たす可能性があると考えられている。実際に、乾癬におけるＩＬ−８の病態生理学的役割は、ケラチン生成細胞の機能に対するＩＬ−８の作用によっても裏付けられている。
【０００６】
実際、ＩＬ−８は、ともに乾癬発症機序の重要な側面である上皮細胞増殖及び血管新生の強力な刺激物質であることが示されている（Ａ．Ｔｕｓｃｈｉｌら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、９９、２９４、１９９２；Ｋｏｃｈ ＡＥら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５８、１７９８、１９９２）。
【０００７】
また、黒色腫の進行及び転移におけるＩＬ−８の病態生理学的役割がＣＸＣＲ２活性化によって仲介される可能性があるという証拠も蓄積されつつある（Ｌ．Ｒ．Ｂｒｙａｎら、Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ、１７４、５０７、１９９７）。
【０００８】
肺疾患（肺障害、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症、及び嚢胞性線維症）、特に、ＣＸＣＲ２受容体経路を介したＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の発症機序におけるＩＬ−８の潜在的な病原性役割が広範に記載されている（Ｄ．ＷＰ Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。
【０００９】
ケトプロフェンの単一の（Ｓ）及び（Ｒ）エナンチオマーによるラセミ化合物の抗炎症活性への寄与、及びケモカインの調節におけるそれらの役割に関する研究は（Ｐ．Ｇｈｅｚｚｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．、２８７、９６９、１９９８）、２つのエナンチオマー並びにそれらのキラル及び非キラル有機塩基との塩が、ヒトＰＭＮ白血球においてＩＬ−８によって誘発される走化性及び細胞内Ｃａ２＋イオン濃度の上昇を用量依存的方法で阻害できることを実証している（米国特許出願第６，０６９，１７２号）。続いて、ケトプロフェンは、ＩＬ−８生物活性の阻害特性を、フルルビプロフェン、イブプロフェン及びインドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のクラスに属する他の分子と共有することが実証された（Ｃ．Ｂｉｚｚａｒｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１、１４２９、２００１）。ＮＳＡＩＤに典型的なシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害活性は、乾癬、特発性肺線維症、急性呼吸不全、再灌流による障害及び腎炎などの好中球依存性の病理学的状態並びに炎症性病態の治療との関連で、これらの化合物の治療応用を制限する。シクロオキシゲナーゼに対する作用に由来するプロスタグランジン合成の阻害は、ＴＮＦ−αのように好中球の望ましくない炎症性作用を増幅する役割を果たすサイトカインの産生増加を伴う。
【００１０】
「ｉｎ ｖｉｖｏ」投与に好適な、ＩＬ−８生物活性の強力且つ選択的な阻害剤の新規クラス。Ｒ−２−アリールプロピオン酸アミド及びＮ−アシルスルホンアミドは、ＩＬ−８によって誘発される好中球走化性及び脱顆粒の有効な阻害剤として記載されている（ＷＯ０１／５８８５２号；ＷＯ００／２４７１０号）。更に、新規Ｒ及びＳ−２−フェニルプロピオン酸が、望ましくないＣＯＸ阻害作用を完全に欠失した強力なＩＬ−８阻害剤として、近年、ＷＯ０３／０４３６２５号に記載されている。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
本発明者らは、新規クラスのアミジン及びその誘導体が、ＩＬ−８によって誘発される好中球走化性及び脱顆粒を有効に阻害する能力を示すことを発見した。
【００１２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）のアミジン及びその誘導体並びにその医薬的に許容可能な塩を提供するものである：
【００１３】
【化１】
【００１４】
式中、Ａｒは、非置換フェニル基、若しくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイルから独立して選択される１以上の基で置換されたフェニル基であるか、又はピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択される置換若しくは非置換５〜６員ヘテロアリール環である。
Ｒは以下から選択される：
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ５−フェニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは０〜５の整数であり、ＲａとＲｂはそれぞれ同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子とともに式（ＩＩ）の３〜７員複素環を形成する：
【００１５】
【化２】
【００１６】
式中、Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキルフェニルであり、ｎは０〜４の整数である。
Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３である。
あるいは、ＲとＲ’は式（ＩＩＩ）の５〜７員複素環を形成することができる：
【００１７】
【化３】
【００１８】
式中、Ｘは、残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは１〜３の整数であるか、又は残基−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは２〜４の整数であるか、又はエチレン残基−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
【００１９】
ＲがＣ１〜Ｃ５−アルキルである場合、このようなアルキル基は、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子によって場合により妨害され得る。例えば、Ｒは式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＲ”の残基であり得、ここで、Ｒ”はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物はキラル化合物であり、本発明はラセミ化合物並びに単一の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーを提供する。
【００２１】
本発明の更なる目的は、医薬としての使用するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物を提供することである。特に、本発明は、ＩＬ−８によって誘発されるヒトＰＭＮ走化性の阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２２】
Ａｒがフェニル基である場合、好ましいフェニル基は以下によって置換されている：
− ３（メタ）位では、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、置換又は非置換フェニル、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アシル、置換又は非置換ベンゾイルから選択される基；
− ４（パラ）位では、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アシルアミノ、置換又は非置換ベンゾイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチル、２−フリル基；３−テトラヒドロフリル基；２−チオフェニル基；２−テトラヒドロチオフェニル基、又はＣ１〜Ｃ８−（アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ、例えばアセチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピバロイル−Ｎ−エチル−アミノ基から選択される基。
【００２３】
Ａｒが芳香族複素環である場合、好ましい芳香族複素環は、ピロール、チオフェン、フランである。
【００２４】
好ましいＲ基は、
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−フェニルアルキル；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは２〜３の整数であり、より好ましくは３であり、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである。
【００２５】
より好ましくは、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミン又は１−ピペリジルである。
【００２６】
好ましいＲ’基はＨであり；
ＲとＲ’が式（ＩＩＩ）の複素環を形成する場合、Ｘは、残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは１又は２の整数であるか、又は残基−（ＣＨ２）２を表すことが好ましい。
【００２７】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（＋）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（−）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−［（３−フルオロ−４−フェニル）フェニル］プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（５−ベンゾイル−２−チオフェン）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３”−（Ｎ’−ピペリジノ）プロピル］プロピオンアミジン二塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン酢酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジン、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ベンジル プロピオンアミジン、
（Ｒ，Ｓ）３−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン、
（Ｒ，Ｓ）２−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−イミダゾール。
【００２８】
本発明の化合物は、ＩＬ−８によって誘発されるヒトＰＭＮ走化性の強力且つ選択的な阻害剤である。
【００２９】
本発明の式（Ｉ）化合物は、有機及び無機の医薬的に許容可能な酸との付加塩形態で一般に単離される。
【００３０】
そのような酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、クエン酸から選択される。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の対応するニトリル誘導体をＭｅＯＨ／ＨＣｌ溶液中で処理し：
【００３２】
【化４】
【００３３】
（式中、Ａｒは上で定義した通りの意味を有する）、続いてイミダート中間体をジクロロメタンのような無水有機溶媒中で式ＮＨＲのアミンと反応させることによって得られる（式中、Ｒは上で定義した通りの意味を有する）。
【００３４】
Ｒ基とＲ’基が式（ＩＩＩ）の複素環を形成する式（Ｉ）の化合物は、Ａｌ（ＣＨ３）３のような好適な触媒とともに、式（Ｖ）のアミドを直接環化することによって得られる：
【００３５】
【化５】
【００３６】
式中、Ｘは上で定義した通りの意味を有する。
【００３７】
あるいは、Ｒ基とＲ’基が式（ＩＩＩ）の複素環を形成している式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）のアミジン（式中、Ｒ’はＨであり、ＲはＨ又はＯＨである）と、式Ｌ−Ｋ−Ｌ’の試薬（式中、ＬとＬ’はハロゲン、メシレートなどのような一般的な脱離基である）との塩基存在下における直接反応によって得られ、ＲとＲ’がともにＨである場合は、Ｋは残基−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは２〜４の整数であり；ＲがＯＨであり、Ｒ’がＨである場合は、Ｋは残基−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは１〜３の整数である。
【００３８】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、ＩＬ−８及びＧＲＯ−αの画分によって誘発される多形核白血球（以後、ＰＭＮと称する）及び単球の走化性を阻害する能力についてｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。この目的のため、健常成人ボランティアから採取したヘパリン化ヒト血液からＰＭＮを単離するために、単核球をデキストラン沈降で除去し（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３８、１４６９、１９８７に開示された手順による）、赤血球を低張液で除去した。トリパンブルーを用いた色素排除法によって細胞生死率を算出し、一方で、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ染色後の細胞遠心物について循環多形核球の比率を概算した。
【００３９】
走化性実験に刺激物質としてヒト組換えＩＬ−８（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ）を用い、実際に同一の結果を得た：凍結乾燥したタンパク質を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するある量のＨＢＳＳに溶解し、１０−５Ｍ濃度の保存溶液を得た。これは、走化性アッセイのためにＨＢＳＳで１０−９Ｍ濃度まで希釈される。
【００４０】
走化性アッセイ（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３３、２３９、１９８０による）のあいだ、孔径５μｍのＰＶＰ不含フィルター及び反復に好適なマイクロチャンバーを用いた。
【００４１】
本発明の式（Ｉ）の化合物を１０−６〜１０−１０Ｍの濃度範囲で評価した；この目的のために、本発明の化合物をマイクロチャンバーの下部孔及び上部孔に同一濃度で加えた。本発明の式（Ｉ）の化合物による、ＩＬ−８で誘発されるヒト単球走化性を阻害する能力の評価は、Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ Ｊ．ら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９、２３６７、１９８９）によって開示された方法にしたがって実施した。
【００４２】
本発明の特に好ましい化合物は、Ａｒ基が、３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’−アセチルアミノ−フェニル、４’−プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニルである、式（Ｉ）の化合物であり、ＧＲＯ−αによって誘発されるＰＭＮ走化性を有効に阻害する更なる特性を示す；この活性は、ＣＸＣＲ２経路が具体的に又はＣＸＣＲ１シグナル伝達と連動して関与するＩＬ−８に関連した病状におけるこれら化合物の治療的使用を可能にする。
【００４３】
ＩＬ−８及びＧＲＯ−αで誘発される生物活性の２重阻害剤は、目的の治療応用を考慮すると非常に好ましいが、ＣＸＣＲ１ ＩＬ−８受容体又はＣＸＣＲ２ ＧＲＯ−α／ＩＬ−８受容体に選択的に作用する記載の化合物は、以下に記載するような特定の病状の管理に有用な治療応用を見出すことができる。
【００４４】
ＰａｔｒｉｇｎａｎｉらによってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．、２７１、１７０５、１９９４に開示された手順にしたがい、血液全体でｅｘ ｖｉｖｏで評価したところ、式（Ｉ）の化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害剤として全体的に有効でないことがわかった。
【００４５】
ほとんどの場合、式（Ｉ）の化合物は、マウスマクロファージにおいてリポ多糖刺激（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）によって１０−５〜１０−７Ｍの濃度範囲で誘発されるＰＧＥ２の産生を妨げない。記録され得るＰＧＥ２産生の阻害は、ほとんど統計的有意性の限界であり、多くは既定値の１５〜２０％以下である。プロスタグランジン合成の阻害は、マクロファージ細胞にとって、好中球活性化の重要なメディエーターであり、サイトカインであるインターロイキン８の産生の刺激であるＴＮＦ−αの合成（ＬＰＳ又は過酸化水素によって誘発される）を増幅させる刺激となるが、ＣＯ阻害における有効性の減少は、本発明の化合物の治療応用に利点となる。
【００４６】
上で議論した実験的証拠、並びに好中球の活性化及び浸潤に関与するプロセスにおいてインターロイキン８（ＩＬ−８）及びこれと起源を同じくするものによって果たされる役割を鑑みると、本発明の化合物は、乾癬のような疾患の治療に特に有用である（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１３８、１２９、１９９１）。本発明の化合物で治療できる更なる疾患は、腸の慢性炎症性病状、例えば潰瘍性大腸炎（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｉｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．、８２、２７３、１９９２）、及び黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８７、４６３、１９８１）、特発性線維症（Ｅ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ、先に引用、及びＰ．Ｃ．Ｃａｒｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８８、１８８２、１９９１）、腎炎（Ｔ．Ｗａｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８０、１１３５、１９９４）であり、虚血及び再灌流によって引き起こされる障害の予防及び治療である。
【００４７】
ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２の活性化の阻害剤は、上で詳述したように、特に、２つのＩＬ−８受容体の活性化が疾患の発症において重大な病態生理学的役割を果たすと推定される慢性炎症性病態（例えば乾癬）の治療に、有用な応用を見出す。
【００４８】
実際、ＣＸＣＲ１の活性化は、ＩＬ−８介在ＰＭＮ走化性に必須であることが知られている（Ｈａｍｍｏｎｄ Ｍら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１５５、１４２８、１９９５）。一方、ＣＸＣＲ２の活性化は、乾癬患者のＩＬ−８介在性上皮細胞増殖及び血管新生に必須であると推定されている（Ｋｕｌｋｅ Ｒら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１１０、９０、１９９８）。
【００４９】
更に、ＣＸＣＲ２の選択的アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤのような重要な肺疾患の管理に、特に有用な治療応用を見出す（Ｄ．ＷＰ Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。
【００５０】
したがって、本発明の更なる目的は、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、腎炎の治療、並びに虚血及び再灌流によって引き起こされる障害の予防及び治療に使用するための化合物を提供することであり、上記のような疾患を治療するための医薬の製造におけるそのような化合物の使用を提供することである。本発明の化合物及びその好適な担体を含む医薬組成物も、本発明の範囲内である。
【００５１】
本発明の化合物は、慣用的に使用されるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤とともに、実際、医薬組成物及びその単位用量の形態で使用されることができ、そのような形態では、経口用途では、錠剤若しくは充填カプセルのような固体として、又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、若しくはそれらを充填したカプセルのような液体として、又は非経口（皮下を含む）用途の滅菌注射液の形態で使用することができる。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、成分を慣用の比率で含むことができ、追加の活性化合物又は成分はあってもなくてもよく、そのような単位剤形は、採用すべき意図する日用量範囲に見合う好適な有効量の活性成分を含有してもよい。
【００５２】
医薬として使用する場合、本発明のアミジンは典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は医薬分野に周知の方法で調整することができ、少なくとも１種の活性化合物を含む。通常、本発明の化合物は医薬的に有効量で投与される。実際に投与される化合物量は、典型的には、治療すべき状態、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応性、患者の症状の重篤度などを含めた関連する状況に基づいて決定されるであろう。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含めたさまざまな経路で投与することができる。意図する送達経路に応じて、化合物を注射用又は経口用組成物として製剤化することが好ましい。経口投与用組成物は、バルク液剤又は懸濁液、又はバルク散剤の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、正確な投薬を容易にするために、組成物は単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者及び他の哺乳動物に対し、ユニタリー用量として好適な物理的に別個の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性物質を、好適な医薬賦形剤とともに含有する。典型的な単位剤形には、液体組成物の場合は予め分量が決められたプレフィルドアンプル若しくはシリンジ、又は固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが含まれる。そのような組成物では、酸化合物は通常微量成分（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態の形成に役立つさまざまなビヒクル又は担体及び加工助剤である。
【００５４】
経口投与に好適な液体形態は、好適な水性又は非水性ビヒクルを、バッファー、懸濁剤及び分散剤、着色剤、着香料などとともに含めることができる。以下に記載する注射用組成物を含めた液体形態は、ヒドロペルオキシド又はペルオキシドの形成のような光の触媒作用を避けるために常に遮光して保存される。固体形態は、例えば、以下の成分、又は同様の性質を有する化合物を含めることができる：微晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；デンプン又は乳糖のような賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、又はコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；ショ糖又はサッカリンのような甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料のような着香料。
【００５５】
注射用組成物は、典型的には、当該技術分野に公知の注射用滅菌生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づいている。上記のように、そのような組成物中の式（Ｉ）の酸誘導体は、典型的には、しばしば０．０５〜１０重量％の範囲の微量成分であり、残りは注射用担体などである。平均日用量は、疾患の重篤度及び患者の状態（年齢、性別及び体重）などのさまざまな因子に依存するであろう。用量は一般に１日あたり式（Ｉ）の化合物１ｍｇ又は数ｍｇ〜１５００ｍｇで変化し、場合により複数回投与に分けられるであろう。本発明の化合物は毒性が低いため、より高用量を長期間にわたって投与することもできる。
【００５６】
経口投与用又は注射用組成物の上記成分は単なる代表例である。更なる材料及び処理技術などは、本明細書に援用される、『レミントンの薬学ハンドブック』、第１８版、１９９０、Ｍａｃｋ出版社、イーストン、ペンシルバニアの第８部に記載されている。
【００５７】
本発明の化合物は、徐放性の形態で又は徐放性薬物送達システムから投与することもできる。代表的な徐放性材料に関する記載も、上記レミントンのハンドブックの援用した資料に見出すことができる。
【００５８】
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明の範囲を限定するものとみなされると解釈すべきではない。
【００５９】
略語：ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル。
実験方法
【実施例１】
【００６０】
Ｇｒａｎｉｋ、Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、５２、３７７−３９３（１９８３）に記載の手順から出発して、以下の非置換アミジンを調製することができる：
１ａ （Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニトリル
ＷＯ００／２４７１０号に記載の手順にしたがって調製した４−イソブチル−α−メチルフェニルアセトアミド（２ｇ；９．７ミリモル）を、トルエン／トリクロロメタン（２：１）溶液（３０ｍＬ）に溶解する。２０％ホスゲン（１５．５ｍＬ、３０ミリモル）のトルエン溶液を加え、得られる混合物を、出発試薬が完全に消滅するまで不活性雰囲気下で撹拌したまま１２時間放置する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａＣｌ飽和溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニトリルを無色オイルとして得る（１．４５ｇ；７．７６ミリモル）。収率８０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００６１】
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニトリル（０．２ｇ；１．０７ミリモル）のジエチルエーテル／メチルアルコール（１：１）混合物溶液（２０ｍＬ）をＴ＝０〜５℃で冷却し、気体ＨＣｌを溶液中に１時間泡立たせる。次に温度を室温まで上昇させ、混合物を一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をメチルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｔ＝０〜５℃で冷却する。アンモニアを１時間泡立たせ、得られる混合物を室温で一晩撹拌したまま放置する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に懸濁させ、室温で撹拌したまま２時間放置する。２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩（Ｉ）を真空でろ過することによって白色固体として単離する（０．１９３ｇ；０．８０ミリモル）。収率７５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０−８．５０（ｂｓ，ＮＨ３＋Ｃｌ−）；７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００６２】
上記方法にしたがい、好適なカルボン酸を用いて、以下の化合物を調製した：
１ｂ （Ｒ，Ｓ）２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩
上記手順にしたがい、対応のα−メチルフェニルアセトアミドを用いて、２−（３’−ベンゾイルフェニル）プロピオニトリルから調製した。通常の調製はＷＯ０１／５８８５２号に記載されている。
収率７０％。融点１１０〜１１３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．８０−７．５０（ｍ，８Ｈ＋ＮＨ２＋＋ＮＨ２）；４．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６３】
１ｃ （Ｒ，Ｓ）２−［（３−フルオロ−４−フェニル）フェニル］プロピオンアミジン塩酸塩
上記手順にしたがい、対応のα−メチルフェニルアセトアミドを用いて、２−（３−フルオロ−４−フェニル）プロピオニトリルから調製した。通常の調製はＷＯ０１／５８８５２号に記載されている。
収率５３％。融点１４３〜１４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｂｓ，ＮＨ２＋Ｃｌ−）；８．８５（ｂｓ，ＮＨ２）；７．６７−７．３０（ｍ，８Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６４】
１ｄ （Ｒ，Ｓ）２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩
上記手順にしたがい、対応のα−メチルフェニルアセトアミドを用いて、２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオニトリルから調製した。
収率６８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．５５（ｂｓ，ＮＨ２＋ＮＨ２＋Ｃｌ−）；３．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６５】
１ｅ （Ｒ，Ｓ）２−（５−ベンゾイル−２−チオフェン）プロピオンアミジン塩酸塩
上記手順にしたがい、対応のプロピオンアミドを用いて、２−（５−ベンゾイル−２−チオフェン）プロピオニトリルから調製した。
収率６０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．７−７．４（ｍ，４Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．５５（ｂｓ，ＮＨ２＋ＮＨ２＋Ｃｌ−）；３．９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６６】
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジンの光学分割
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩から出発し、光学分割によって、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジンの単一（＋）及び（−）エナンチオマーを得た。遊離塩基は、塩酸塩を強塩基性アンバーライトＩＲＡ−９１０樹脂で処理することによって得た。
【００６７】
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジンを、（Ｌ）及び（Ｄ）酒石酸塩のメタノール溶液で処理することによって、対応の（Ｌ）及び（Ｄ）酒石酸塩を調製した。イソプロパノール（又はアセトン）溶液からの酒石酸塩の連続結晶化工程によって、光学的に純粋な（＋）及び（−）の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン異性体を得た。
【００６８】
酒石酸塩を強塩基性アンバーライトＩＲＡ−９１０樹脂で処理することによって遊離塩基を得た。
【００６９】
１ｆ （＋）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン
［α］Ｄ＝＋２８．１（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
１ｇ （−）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン
［α］Ｄ＝−２８．０（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
【実施例２】
【００７０】
２ａ （Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル］プロピオンアミジン二塩酸塩
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニトリル（０．１５ｇ；０．８０ミリモル）のジエチルエーテル／メチルアルコール（１：１）混合物溶液（１０ｍＬ）をＴ＝０〜５℃で冷却し、気体ＨＣｌを溶液中に１時間泡立たせる。次に、温度を室温まで上昇させ、混合物を一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をメチルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｔ＝０〜５℃で冷却する。３−ピペリジノプロピルアミン（０．１５ｇ；０．９６ミリモル）のメチルアルコール溶液（５ｍＬ）を滴下し、得られる混合物を室温で一晩撹拌したまま放置する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗製オイルを２Ｎ ＨＣｌ（溶液、ｐＨ＝２）に懸濁させ、生成物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出する。いっしょにした有機抽出物をＮａＣｌ飽和溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、２−（４’−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル］プロピオンアミジン二塩酸塩をガラス状固体として得る（０．１９３ｇ；０．４８ミリモル）。収率６０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．８８（ｂｓ，ＮＨ＋Ｃｌ−）；１０．２２（ｂｓ，ＮＨ＋Ｃｌ−）；９．８２（ｂｓ，ＮＨ＋Ｃｌ−）；７．６４（ｂｓ，ＮＨ）；７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．３９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７８（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．３２−２．０５（ｍ，３Ｈ）；２．００−１．６８（ｍ，９Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００７１】
上記方法にしたがい、好適なアミンを遊離塩基として用いて、以下の化合物を調製した：
２ｂ （Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミジン塩酸塩
実施例１に記載の手順にしたがい、対応のα−メチルフェニルアセトアミドを用いて、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニトリルから調製した。
収率７５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１５（ｂｓ，ＮＨ＋Ｃｌ−）；７．１２（ｍ，４Ｈ）；４．２５（ｂｓ，ＮＨ２）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００７２】
２ｃ （Ｒ，Ｓ）２−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジン塩酸塩
実施例１に記載の手順にしたがい、対応のα−メチルフェニルアセトアミドを用いて、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオニトリルから調製した。
収率４８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５２−７．２７（ｍ，４Ｈ＋ＮＨ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．０９（ｓ，６Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例３】
【００７３】
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン酢酸塩
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジンを調製するための代替手順として、Ｊｕｄｋｉｎｓ Ｂ．Ｄ．、Ａｌｌｅｎ Ｄ．Ｇ．、Ｃｏｏｋ Ｔ．Ａ．、Ｅｖａｎｓ Ｂ．及びＳａｒｄｈａｒｗａｌａ Ｔ．Ｅ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、２６（２３）、４３１５−４３６７（１９９６）に記載の方法にしたがった。
【００７４】
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３８ｇ、５．３２ミリモル）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５ｇ、５．２８ミリモル）との混合物のエチルアルコール溶液（１０ｍＬ）を室温で１５分間撹拌する；沈殿をろ過して除去し、母液を２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニトリル（０．１１ｇ、０．４９ミリモル）の純エチルアルコール溶液（３ｍＬ）に滴下する。得られる溶液を１８時間還流する。室温で冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製残渣をトリクロロメタン（２５ｍＬ）に希釈し、５％クエン酸溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、次にＮａＣｌ飽和溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジンを生じ、ｎ−ヘキサン（０．０７５ｇ、０．３４ミリモル）からの結晶化後、白色固体として単離する。収率７０％。融点７５〜７８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．０３０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．３５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ−ＯＨ）；３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００７５】
２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン（０．０９７ｇ、０．４４ミリモル）を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、室温で無水酢酸（０．０６ｍＬ、０．６６ミリモル）で処理する。活性炭（０．０３ｇ）上の１０％ Ｐｄを加え、出発試薬が完全に消滅するまでＨ２をフラスコに泡立たせる。メチルアルコール（５ｍＬ）を加え、触媒をセライトケーク上でろ過して除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて油状残渣を得る。粗製残渣をｎ−ヘキサンから結晶化させて、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン酢酸塩を白色固体として得る（０．１０６ｇ、０．４ミリモル）。収率９１％。融点＞２２０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０−８．５０（ｂｓ，ＮＨ３＋＋ＮＨ）；７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例４】
【００７６】
Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ Ｌ．、Ｏｌｅｓ Ｓ．Ｒ．及びＫａｌｉｓｈ Ｎ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３３（４）、１６７９−１６８１（１９６８）に記載の代替方法にしたがって、２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−アルキル−プロピオンアミジンを調製した。
【００７７】
４ａ （Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジン
ＷＯ００／２４７１０号に記載の手順にしたがって調製した４−イソブチル−α−メチルフェニルアセトアミド（１ｇ；４．９ミリモル）を、不活性雰囲気下、室温で無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルオキソニウム テトラフルオロボーレート（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、５ｍＬ、５ミリモル）で処理する。得られる溶液を室温で一晩撹拌したまま放置する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗製中間体を不活性雰囲気下、室温でジエチルエーテル（５ｍＬ）中に希釈し、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（０．６１ｍＬ、４．９ミリモル）で処理する。得られる溶液を２時間還流する。室温で冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨＣｌ３／シクロヘキサン／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ６０：２４：１７：２）で精製する。純粋な２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジンを黄白色オイルとして得る（０．８２ｇ、２．８４ミリモル）。収率５８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７８】
上記方法にしたがい、Ｎ−ベンジルアミンを用いて、以下の化合物を調製した：
４ｂ （Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ベンジル プロピオンアミジン
収率６５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．０５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例５】
【００７９】
（Ｒ，Ｓ）３−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン（５０ｍｇ、０．２３ミリモル、実施例３に記載の調製物）を室温で１０ｍｌのクロロホルムに溶解する。この溶液に過剰量の炭酸ナトリウム及び０．２８ミリモルの１，２−ジクロロエタン（２８ｍｇ；２０％過剰）を室温で加える。懸濁液を５時間還流する。冷却後、無機塩をろ過して除去し、ろ液をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ９／１）で精製し、２９ｍｇの黄白色オイルとして得る（収率５１％）。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．６−３．４（ｍ，４Ｈ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２，３−２．１（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例６】
【００８１】
（Ｒ，Ｓ）２−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−イミダゾール）
（Ｒ，Ｓ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−プロピオンアミジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４９ミリモル、実施例１ａに記載の調製物）を、室温、不活性雰囲気下で２５ｍＬの無水クロロホルムに懸濁させ、大過剰の（１０〜５０当量）ｔＢｕｔＯＫで処理した。懸濁液に、０．５９ミリモルの１，２−ジクロロエタン（５８ｍｇ；２０％過剰）を加えた。次に懸濁液を２４時間還流した。室温で懸濁させた固体をろ過し、ろ液を５％リン酸緩衝液（ｐＨ５）及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させたろ液を蒸発させた；残渣オイルをシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけ、純粋な標題化合物（７３ｍｇ；収率６５％）を得た。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．５−３．６（ｍ，４Ｈ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００８３】
実施例１〜６の化合物の化学構造を表１に報告する。
【００８４】
【表１−１】
【００８５】
【表１−２】
【技術分野】
【０００１】
発明の簡単な説明
本発明は、多形核好中球（ＰＭＮ白血球）の炎症部位における過剰動員に起因する組織障害の予防及び治療に用いられる、アミジン及びその誘導体並びにそれを含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
特定の血液細胞（マクロファージ、顆粒球、好中球、多形核球）は、（ケモカインと呼ばれる物質によって刺激された場合）走化性と呼ばれるプロセスによって刺激物質の濃度勾配に沿って遊走することで化学的な刺激に応答する。主要な公知の刺激物質又はケモカインは、補体Ｃ５ａの分解産物、細菌表面の溶解によって生成する一部のＮ−ホルミルペプチドや合成由来のペプチド、例えばホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆ−ＭＬＰ）に代表され、主にインターロイキン８（ＩＬ−８、ＣＸＣＬ８ともいう）を含めたさまざまなサイトカインに代表される。インターロイキン８は、線維芽細胞やマクロファージといったほとんどの有核細胞によって産生される内在性走化性因子である。
【０００３】
好中球の過剰動員を特徴とする一部の病態では、その部位での組織障害が重篤であるほど好中球細胞の浸潤を伴う。近年、虚血後再灌流及び肺高酸素症に関連する障害の判定において、好中球活性化の役割が広く実証されている。
【０００４】
ＩＬ−８の生物活性は、インターロイキンと、７回膜貫通型受容体ファミリーに属するヒト好中球及びある種のＴ細胞の表面に発現するＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用によって仲介される、（Ｌ．Ｘｕら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．、５７、３３５、１９９５）。ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２とを識別することのできる選択的リガンドが知られている：ＧＲＯ−αはＣＸＣＲ２選択的走化性因子の１例である。
【０００５】
ＣＸＣＲ１活性化はＩＬ−８によって介在される走化性において重大な役割を果たしていることが知られているが、最近では、ＣＸＣＲ２活性化が乾癬のような慢性炎症性疾患において病態生理学的役割を果たす可能性があると考えられている。実際に、乾癬におけるＩＬ−８の病態生理学的役割は、ケラチン生成細胞の機能に対するＩＬ−８の作用によっても裏付けられている。
【０００６】
実際、ＩＬ−８は、ともに乾癬発症機序の重要な側面である上皮細胞増殖及び血管新生の強力な刺激物質であることが示されている（Ａ．Ｔｕｓｃｈｉｌら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、９９、２９４、１９９２；Ｋｏｃｈ ＡＥら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５８、１７９８、１９９２）。
【０００７】
また、黒色腫の進行及び転移におけるＩＬ−８の病態生理学的役割がＣＸＣＲ２活性化によって仲介される可能性があるという証拠も蓄積されつつある（Ｌ．Ｒ．Ｂｒｙａｎら、Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ、１７４、５０７、１９９７）。
【０００８】
肺疾患（肺障害、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症、及び嚢胞性線維症）、特に、ＣＸＣＲ２受容体経路を介したＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の発症機序におけるＩＬ−８の潜在的な病原性役割が広範に記載されている（Ｄ．ＷＰ Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。
【０００９】
ケトプロフェンの単一の（Ｓ）及び（Ｒ）エナンチオマーによるラセミ化合物の抗炎症活性への寄与、及びケモカインの調節におけるそれらの役割に関する研究は（Ｐ．Ｇｈｅｚｚｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．、２８７、９６９、１９９８）、２つのエナンチオマー並びにそれらのキラル及び非キラル有機塩基との塩が、ヒトＰＭＮ白血球においてＩＬ−８によって誘発される走化性及び細胞内Ｃａ２＋イオン濃度の上昇を用量依存的方法で阻害できることを実証している（米国特許出願第６，０６９，１７２号）。続いて、ケトプロフェンは、ＩＬ−８生物活性の阻害特性を、フルルビプロフェン、イブプロフェン及びインドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のクラスに属する他の分子と共有することが実証された（Ｃ．Ｂｉｚｚａｒｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１、１４２９、２００１）。ＮＳＡＩＤに典型的なシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害活性は、乾癬、特発性肺線維症、急性呼吸不全、再灌流による障害及び腎炎などの好中球依存性の病理学的状態並びに炎症性病態の治療との関連で、これらの化合物の治療応用を制限する。シクロオキシゲナーゼに対する作用に由来するプロスタグランジン合成の阻害は、ＴＮＦ−αのように好中球の望ましくない炎症性作用を増幅する役割を果たすサイトカインの産生増加を伴う。
【００１０】
「ｉｎ ｖｉｖｏ」投与に好適な、ＩＬ−８生物活性の強力且つ選択的な阻害剤の新規クラス。Ｒ−２−アリールプロピオン酸アミド及びＮ−アシルスルホンアミドは、ＩＬ−８によって誘発される好中球走化性及び脱顆粒の有効な阻害剤として記載されている（ＷＯ０１／５８８５２号；ＷＯ００／２４７１０号）。更に、新規Ｒ及びＳ−２−フェニルプロピオン酸が、望ましくないＣＯＸ阻害作用を完全に欠失した強力なＩＬ−８阻害剤として、近年、ＷＯ０３／０４３６２５号に記載されている。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
本発明者らは、新規クラスのアミジン及びその誘導体が、ＩＬ−８によって誘発される好中球走化性及び脱顆粒を有効に阻害する能力を示すことを発見した。
【００１２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）のアミジン及びその誘導体並びにその医薬的に許容可能な塩を提供するものである：
【００１３】
【化１】
【００１４】
式中、Ａｒは、非置換フェニル基、若しくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイルから独立して選択される１以上の基で置換されたフェニル基であるか、又はピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択される置換若しくは非置換５〜６員ヘテロアリール環である。
Ｒは以下から選択される：
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ５−フェニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは０〜５の整数であり、ＲａとＲｂはそれぞれ同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子とともに式（ＩＩ）の３〜７員複素環を形成する：
【００１５】
【化２】
【００１６】
式中、Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキルフェニルであり、ｎは０〜４の整数である。
Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３である。
あるいは、ＲとＲ’は式（ＩＩＩ）の５〜７員複素環を形成することができる：
【００１７】
【化３】
【００１８】
式中、Ｘは、残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは１〜３の整数であるか、又は残基−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは２〜４の整数であるか、又はエチレン残基−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
【００１９】
ＲがＣ１〜Ｃ５−アルキルである場合、このようなアルキル基は、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子によって場合により妨害され得る。例えば、Ｒは式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＲ”の残基であり得、ここで、Ｒ”はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物はキラル化合物であり、本発明はラセミ化合物並びに単一の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーを提供する。
【００２１】
本発明の更なる目的は、医薬としての使用するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物を提供することである。特に、本発明は、ＩＬ−８によって誘発されるヒトＰＭＮ走化性の阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２２】
Ａｒがフェニル基である場合、好ましいフェニル基は以下によって置換されている：
− ３（メタ）位では、直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、置換又は非置換フェニル、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アシル、置換又は非置換ベンゾイルから選択される基；
− ４（パラ）位では、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アシルアミノ、置換又は非置換ベンゾイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチル、２−フリル基；３−テトラヒドロフリル基；２−チオフェニル基；２−テトラヒドロチオフェニル基、又はＣ１〜Ｃ８−（アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ、例えばアセチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピバロイル−Ｎ−エチル−アミノ基から選択される基。
【００２３】
Ａｒが芳香族複素環である場合、好ましい芳香族複素環は、ピロール、チオフェン、フランである。
【００２４】
好ましいＲ基は、
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−フェニルアルキル；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは２〜３の整数であり、より好ましくは３であり、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである。
【００２５】
より好ましくは、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミン又は１−ピペリジルである。
【００２６】
好ましいＲ’基はＨであり；
ＲとＲ’が式（ＩＩＩ）の複素環を形成する場合、Ｘは、残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは１又は２の整数であるか、又は残基−（ＣＨ２）２を表すことが好ましい。
【００２７】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（＋）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（−）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−［（３−フルオロ−４−フェニル）フェニル］プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（５−ベンゾイル−２−チオフェン）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３”−（Ｎ’−ピペリジノ）プロピル］プロピオンアミジン二塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン酢酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジン、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ベンジル プロピオンアミジン、
（Ｒ，Ｓ）３−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン、
（Ｒ，Ｓ）２−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−イミダゾール。
【００２８】
本発明の化合物は、ＩＬ−８によって誘発されるヒトＰＭＮ走化性の強力且つ選択的な阻害剤である。
【００２９】
本発明の式（Ｉ）化合物は、有機及び無機の医薬的に許容可能な酸との付加塩形態で一般に単離される。
【００３０】
そのような酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、クエン酸から選択される。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の対応するニトリル誘導体をＭｅＯＨ／ＨＣｌ溶液中で処理し：
【００３２】
【化４】
【００３３】
（式中、Ａｒは上で定義した通りの意味を有する）、続いてイミダート中間体をジクロロメタンのような無水有機溶媒中で式ＮＨＲのアミンと反応させることによって得られる（式中、Ｒは上で定義した通りの意味を有する）。
【００３４】
Ｒ基とＲ’基が式（ＩＩＩ）の複素環を形成する式（Ｉ）の化合物は、Ａｌ（ＣＨ３）３のような好適な触媒とともに、式（Ｖ）のアミドを直接環化することによって得られる：
【００３５】
【化５】
【００３６】
式中、Ｘは上で定義した通りの意味を有する。
【００３７】
あるいは、Ｒ基とＲ’基が式（ＩＩＩ）の複素環を形成している式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）のアミジン（式中、Ｒ’はＨであり、ＲはＨ又はＯＨである）と、式Ｌ−Ｋ−Ｌ’の試薬（式中、ＬとＬ’はハロゲン、メシレートなどのような一般的な脱離基である）との塩基存在下における直接反応によって得られ、ＲとＲ’がともにＨである場合は、Ｋは残基−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは２〜４の整数であり；ＲがＯＨであり、Ｒ’がＨである場合は、Ｋは残基−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは１〜３の整数である。
【００３８】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、ＩＬ−８及びＧＲＯ−αの画分によって誘発される多形核白血球（以後、ＰＭＮと称する）及び単球の走化性を阻害する能力についてｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。この目的のため、健常成人ボランティアから採取したヘパリン化ヒト血液からＰＭＮを単離するために、単核球をデキストラン沈降で除去し（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３８、１４６９、１９８７に開示された手順による）、赤血球を低張液で除去した。トリパンブルーを用いた色素排除法によって細胞生死率を算出し、一方で、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ染色後の細胞遠心物について循環多形核球の比率を概算した。
【００３９】
走化性実験に刺激物質としてヒト組換えＩＬ−８（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ）を用い、実際に同一の結果を得た：凍結乾燥したタンパク質を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するある量のＨＢＳＳに溶解し、１０−５Ｍ濃度の保存溶液を得た。これは、走化性アッセイのためにＨＢＳＳで１０−９Ｍ濃度まで希釈される。
【００４０】
走化性アッセイ（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３３、２３９、１９８０による）のあいだ、孔径５μｍのＰＶＰ不含フィルター及び反復に好適なマイクロチャンバーを用いた。
【００４１】
本発明の式（Ｉ）の化合物を１０−６〜１０−１０Ｍの濃度範囲で評価した；この目的のために、本発明の化合物をマイクロチャンバーの下部孔及び上部孔に同一濃度で加えた。本発明の式（Ｉ）の化合物による、ＩＬ−８で誘発されるヒト単球走化性を阻害する能力の評価は、Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ Ｊ．ら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９、２３６７、１９８９）によって開示された方法にしたがって実施した。
【００４２】
本発明の特に好ましい化合物は、Ａｒ基が、３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’−アセチルアミノ−フェニル、４’−プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニルである、式（Ｉ）の化合物であり、ＧＲＯ−αによって誘発されるＰＭＮ走化性を有効に阻害する更なる特性を示す；この活性は、ＣＸＣＲ２経路が具体的に又はＣＸＣＲ１シグナル伝達と連動して関与するＩＬ−８に関連した病状におけるこれら化合物の治療的使用を可能にする。
【００４３】
ＩＬ−８及びＧＲＯ−αで誘発される生物活性の２重阻害剤は、目的の治療応用を考慮すると非常に好ましいが、ＣＸＣＲ１ ＩＬ−８受容体又はＣＸＣＲ２ ＧＲＯ−α／ＩＬ−８受容体に選択的に作用する記載の化合物は、以下に記載するような特定の病状の管理に有用な治療応用を見出すことができる。
【００４４】
ＰａｔｒｉｇｎａｎｉらによってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．、２７１、１７０５、１９９４に開示された手順にしたがい、血液全体でｅｘ ｖｉｖｏで評価したところ、式（Ｉ）の化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害剤として全体的に有効でないことがわかった。
【００４５】
ほとんどの場合、式（Ｉ）の化合物は、マウスマクロファージにおいてリポ多糖刺激（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）によって１０−５〜１０−７Ｍの濃度範囲で誘発されるＰＧＥ２の産生を妨げない。記録され得るＰＧＥ２産生の阻害は、ほとんど統計的有意性の限界であり、多くは既定値の１５〜２０％以下である。プロスタグランジン合成の阻害は、マクロファージ細胞にとって、好中球活性化の重要なメディエーターであり、サイトカインであるインターロイキン８の産生の刺激であるＴＮＦ−αの合成（ＬＰＳ又は過酸化水素によって誘発される）を増幅させる刺激となるが、ＣＯ阻害における有効性の減少は、本発明の化合物の治療応用に利点となる。
【００４６】
上で議論した実験的証拠、並びに好中球の活性化及び浸潤に関与するプロセスにおいてインターロイキン８（ＩＬ−８）及びこれと起源を同じくするものによって果たされる役割を鑑みると、本発明の化合物は、乾癬のような疾患の治療に特に有用である（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１３８、１２９、１９９１）。本発明の化合物で治療できる更なる疾患は、腸の慢性炎症性病状、例えば潰瘍性大腸炎（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｉｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．、８２、２７３、１９９２）、及び黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８７、４６３、１９８１）、特発性線維症（Ｅ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ、先に引用、及びＰ．Ｃ．Ｃａｒｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８８、１８８２、１９９１）、腎炎（Ｔ．Ｗａｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８０、１１３５、１９９４）であり、虚血及び再灌流によって引き起こされる障害の予防及び治療である。
【００４７】
ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２の活性化の阻害剤は、上で詳述したように、特に、２つのＩＬ−８受容体の活性化が疾患の発症において重大な病態生理学的役割を果たすと推定される慢性炎症性病態（例えば乾癬）の治療に、有用な応用を見出す。
【００４８】
実際、ＣＸＣＲ１の活性化は、ＩＬ−８介在ＰＭＮ走化性に必須であることが知られている（Ｈａｍｍｏｎｄ Ｍら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１５５、１４２８、１９９５）。一方、ＣＸＣＲ２の活性化は、乾癬患者のＩＬ−８介在性上皮細胞増殖及び血管新生に必須であると推定されている（Ｋｕｌｋｅ Ｒら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１１０、９０、１９９８）。
【００４９】
更に、ＣＸＣＲ２の選択的アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤのような重要な肺疾患の管理に、特に有用な治療応用を見出す（Ｄ．ＷＰ Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。
【００５０】
したがって、本発明の更なる目的は、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、腎炎の治療、並びに虚血及び再灌流によって引き起こされる障害の予防及び治療に使用するための化合物を提供することであり、上記のような疾患を治療するための医薬の製造におけるそのような化合物の使用を提供することである。本発明の化合物及びその好適な担体を含む医薬組成物も、本発明の範囲内である。
【００５１】
本発明の化合物は、慣用的に使用されるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤とともに、実際、医薬組成物及びその単位用量の形態で使用されることができ、そのような形態では、経口用途では、錠剤若しくは充填カプセルのような固体として、又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、若しくはそれらを充填したカプセルのような液体として、又は非経口（皮下を含む）用途の滅菌注射液の形態で使用することができる。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、成分を慣用の比率で含むことができ、追加の活性化合物又は成分はあってもなくてもよく、そのような単位剤形は、採用すべき意図する日用量範囲に見合う好適な有効量の活性成分を含有してもよい。
【００５２】
医薬として使用する場合、本発明のアミジンは典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は医薬分野に周知の方法で調整することができ、少なくとも１種の活性化合物を含む。通常、本発明の化合物は医薬的に有効量で投与される。実際に投与される化合物量は、典型的には、治療すべき状態、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応性、患者の症状の重篤度などを含めた関連する状況に基づいて決定されるであろう。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含めたさまざまな経路で投与することができる。意図する送達経路に応じて、化合物を注射用又は経口用組成物として製剤化することが好ましい。経口投与用組成物は、バルク液剤又は懸濁液、又はバルク散剤の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、正確な投薬を容易にするために、組成物は単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者及び他の哺乳動物に対し、ユニタリー用量として好適な物理的に別個の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性物質を、好適な医薬賦形剤とともに含有する。典型的な単位剤形には、液体組成物の場合は予め分量が決められたプレフィルドアンプル若しくはシリンジ、又は固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが含まれる。そのような組成物では、酸化合物は通常微量成分（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態の形成に役立つさまざまなビヒクル又は担体及び加工助剤である。
【００５４】
経口投与に好適な液体形態は、好適な水性又は非水性ビヒクルを、バッファー、懸濁剤及び分散剤、着色剤、着香料などとともに含めることができる。以下に記載する注射用組成物を含めた液体形態は、ヒドロペルオキシド又はペルオキシドの形成のような光の触媒作用を避けるために常に遮光して保存される。固体形態は、例えば、以下の成分、又は同様の性質を有する化合物を含めることができる：微晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；デンプン又は乳糖のような賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、又はコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；ショ糖又はサッカリンのような甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料のような着香料。
【００５５】
注射用組成物は、典型的には、当該技術分野に公知の注射用滅菌生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づいている。上記のように、そのような組成物中の式（Ｉ）の酸誘導体は、典型的には、しばしば０．０５〜１０重量％の範囲の微量成分であり、残りは注射用担体などである。平均日用量は、疾患の重篤度及び患者の状態（年齢、性別及び体重）などのさまざまな因子に依存するであろう。用量は一般に１日あたり式（Ｉ）の化合物１ｍｇ又は数ｍｇ〜１５００ｍｇで変化し、場合により複数回投与に分けられるであろう。本発明の化合物は毒性が低いため、より高用量を長期間にわたって投与することもできる。
【００５６】
経口投与用又は注射用組成物の上記成分は単なる代表例である。更なる材料及び処理技術などは、本明細書に援用される、『レミントンの薬学ハンドブック』、第１８版、１９９０、Ｍａｃｋ出版社、イーストン、ペンシルバニアの第８部に記載されている。
【００５７】
本発明の化合物は、徐放性の形態で又は徐放性薬物送達システムから投与することもできる。代表的な徐放性材料に関する記載も、上記レミントンのハンドブックの援用した資料に見出すことができる。
【００５８】
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明の範囲を限定するものとみなされると解釈すべきではない。
【００５９】
略語：ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル。
実験方法
【実施例１】
【００６０】
Ｇｒａｎｉｋ、Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、５２、３７７−３９３（１９８３）に記載の手順から出発して、以下の非置換アミジンを調製することができる：
１ａ （Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニトリル
ＷＯ００／２４７１０号に記載の手順にしたがって調製した４−イソブチル−α−メチルフェニルアセトアミド（２ｇ；９．７ミリモル）を、トルエン／トリクロロメタン（２：１）溶液（３０ｍＬ）に溶解する。２０％ホスゲン（１５．５ｍＬ、３０ミリモル）のトルエン溶液を加え、得られる混合物を、出発試薬が完全に消滅するまで不活性雰囲気下で撹拌したまま１２時間放置する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａＣｌ飽和溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニトリルを無色オイルとして得る（１．４５ｇ；７．７６ミリモル）。収率８０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００６１】
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニトリル（０．２ｇ；１．０７ミリモル）のジエチルエーテル／メチルアルコール（１：１）混合物溶液（２０ｍＬ）をＴ＝０〜５℃で冷却し、気体ＨＣｌを溶液中に１時間泡立たせる。次に温度を室温まで上昇させ、混合物を一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をメチルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｔ＝０〜５℃で冷却する。アンモニアを１時間泡立たせ、得られる混合物を室温で一晩撹拌したまま放置する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に懸濁させ、室温で撹拌したまま２時間放置する。２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩（Ｉ）を真空でろ過することによって白色固体として単離する（０．１９３ｇ；０．８０ミリモル）。収率７５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０−８．５０（ｂｓ，ＮＨ３＋Ｃｌ−）；７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００６２】
上記方法にしたがい、好適なカルボン酸を用いて、以下の化合物を調製した：
１ｂ （Ｒ，Ｓ）２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩
上記手順にしたがい、対応のα−メチルフェニルアセトアミドを用いて、２−（３’−ベンゾイルフェニル）プロピオニトリルから調製した。通常の調製はＷＯ０１／５８８５２号に記載されている。
収率７０％。融点１１０〜１１３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．８０−７．５０（ｍ，８Ｈ＋ＮＨ２＋＋ＮＨ２）；４．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６３】
１ｃ （Ｒ，Ｓ）２−［（３−フルオロ−４−フェニル）フェニル］プロピオンアミジン塩酸塩
上記手順にしたがい、対応のα−メチルフェニルアセトアミドを用いて、２−（３−フルオロ−４−フェニル）プロピオニトリルから調製した。通常の調製はＷＯ０１／５８８５２号に記載されている。
収率５３％。融点１４３〜１４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｂｓ，ＮＨ２＋Ｃｌ−）；８．８５（ｂｓ，ＮＨ２）；７．６７−７．３０（ｍ，８Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６４】
１ｄ （Ｒ，Ｓ）２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩
上記手順にしたがい、対応のα−メチルフェニルアセトアミドを用いて、２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオニトリルから調製した。
収率６８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．５５（ｂｓ，ＮＨ２＋ＮＨ２＋Ｃｌ−）；３．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６５】
１ｅ （Ｒ，Ｓ）２−（５−ベンゾイル−２−チオフェン）プロピオンアミジン塩酸塩
上記手順にしたがい、対応のプロピオンアミドを用いて、２−（５−ベンゾイル−２−チオフェン）プロピオニトリルから調製した。
収率６０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．７−７．４（ｍ，４Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．５５（ｂｓ，ＮＨ２＋ＮＨ２＋Ｃｌ−）；３．９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６６】
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジンの光学分割
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩から出発し、光学分割によって、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジンの単一（＋）及び（−）エナンチオマーを得た。遊離塩基は、塩酸塩を強塩基性アンバーライトＩＲＡ−９１０樹脂で処理することによって得た。
【００６７】
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジンを、（Ｌ）及び（Ｄ）酒石酸塩のメタノール溶液で処理することによって、対応の（Ｌ）及び（Ｄ）酒石酸塩を調製した。イソプロパノール（又はアセトン）溶液からの酒石酸塩の連続結晶化工程によって、光学的に純粋な（＋）及び（−）の２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン異性体を得た。
【００６８】
酒石酸塩を強塩基性アンバーライトＩＲＡ−９１０樹脂で処理することによって遊離塩基を得た。
【００６９】
１ｆ （＋）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン
［α］Ｄ＝＋２８．１（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
１ｇ （−）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン
［α］Ｄ＝−２８．０（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
【実施例２】
【００７０】
２ａ （Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル］プロピオンアミジン二塩酸塩
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニトリル（０．１５ｇ；０．８０ミリモル）のジエチルエーテル／メチルアルコール（１：１）混合物溶液（１０ｍＬ）をＴ＝０〜５℃で冷却し、気体ＨＣｌを溶液中に１時間泡立たせる。次に、温度を室温まで上昇させ、混合物を一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をメチルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｔ＝０〜５℃で冷却する。３−ピペリジノプロピルアミン（０．１５ｇ；０．９６ミリモル）のメチルアルコール溶液（５ｍＬ）を滴下し、得られる混合物を室温で一晩撹拌したまま放置する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗製オイルを２Ｎ ＨＣｌ（溶液、ｐＨ＝２）に懸濁させ、生成物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出する。いっしょにした有機抽出物をＮａＣｌ飽和溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、２−（４’−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ−ピペリジノ）プロピル］プロピオンアミジン二塩酸塩をガラス状固体として得る（０．１９３ｇ；０．４８ミリモル）。収率６０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．８８（ｂｓ，ＮＨ＋Ｃｌ−）；１０．２２（ｂｓ，ＮＨ＋Ｃｌ−）；９．８２（ｂｓ，ＮＨ＋Ｃｌ−）；７．６４（ｂｓ，ＮＨ）；７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．３９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７８（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．３２−２．０５（ｍ，３Ｈ）；２．００−１．６８（ｍ，９Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００７１】
上記方法にしたがい、好適なアミンを遊離塩基として用いて、以下の化合物を調製した：
２ｂ （Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミジン塩酸塩
実施例１に記載の手順にしたがい、対応のα−メチルフェニルアセトアミドを用いて、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニトリルから調製した。
収率７５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１５（ｂｓ，ＮＨ＋Ｃｌ−）；７．１２（ｍ，４Ｈ）；４．２５（ｂｓ，ＮＨ２）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００７２】
２ｃ （Ｒ，Ｓ）２−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジン塩酸塩
実施例１に記載の手順にしたがい、対応のα−メチルフェニルアセトアミドを用いて、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオニトリルから調製した。
収率４８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５２−７．２７（ｍ，４Ｈ＋ＮＨ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．０９（ｓ，６Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例３】
【００７３】
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン酢酸塩
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジンを調製するための代替手順として、Ｊｕｄｋｉｎｓ Ｂ．Ｄ．、Ａｌｌｅｎ Ｄ．Ｇ．、Ｃｏｏｋ Ｔ．Ａ．、Ｅｖａｎｓ Ｂ．及びＳａｒｄｈａｒｗａｌａ Ｔ．Ｅ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、２６（２３）、４３１５−４３６７（１９９６）に記載の方法にしたがった。
【００７４】
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３８ｇ、５．３２ミリモル）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５ｇ、５．２８ミリモル）との混合物のエチルアルコール溶液（１０ｍＬ）を室温で１５分間撹拌する；沈殿をろ過して除去し、母液を２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニトリル（０．１１ｇ、０．４９ミリモル）の純エチルアルコール溶液（３ｍＬ）に滴下する。得られる溶液を１８時間還流する。室温で冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製残渣をトリクロロメタン（２５ｍＬ）に希釈し、５％クエン酸溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、次にＮａＣｌ飽和溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジンを生じ、ｎ−ヘキサン（０．０７５ｇ、０．３４ミリモル）からの結晶化後、白色固体として単離する。収率７０％。融点７５〜７８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．０３０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．３５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ−ＯＨ）；３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００７５】
２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン（０．０９７ｇ、０．４４ミリモル）を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、室温で無水酢酸（０．０６ｍＬ、０．６６ミリモル）で処理する。活性炭（０．０３ｇ）上の１０％ Ｐｄを加え、出発試薬が完全に消滅するまでＨ２をフラスコに泡立たせる。メチルアルコール（５ｍＬ）を加え、触媒をセライトケーク上でろ過して除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて油状残渣を得る。粗製残渣をｎ−ヘキサンから結晶化させて、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン酢酸塩を白色固体として得る（０．１０６ｇ、０．４ミリモル）。収率９１％。融点＞２２０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０−８．５０（ｂｓ，ＮＨ３＋＋ＮＨ）；７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例４】
【００７６】
Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ Ｌ．、Ｏｌｅｓ Ｓ．Ｒ．及びＫａｌｉｓｈ Ｎ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３３（４）、１６７９−１６８１（１９６８）に記載の代替方法にしたがって、２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−アルキル−プロピオンアミジンを調製した。
【００７７】
４ａ （Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジン
ＷＯ００／２４７１０号に記載の手順にしたがって調製した４−イソブチル−α−メチルフェニルアセトアミド（１ｇ；４．９ミリモル）を、不活性雰囲気下、室温で無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルオキソニウム テトラフルオロボーレート（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、５ｍＬ、５ミリモル）で処理する。得られる溶液を室温で一晩撹拌したまま放置する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗製中間体を不活性雰囲気下、室温でジエチルエーテル（５ｍＬ）中に希釈し、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（０．６１ｍＬ、４．９ミリモル）で処理する。得られる溶液を２時間還流する。室温で冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨＣｌ３／シクロヘキサン／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ６０：２４：１７：２）で精製する。純粋な２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジンを黄白色オイルとして得る（０．８２ｇ、２．８４ミリモル）。収率５８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７８】
上記方法にしたがい、Ｎ−ベンジルアミンを用いて、以下の化合物を調製した：
４ｂ （Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ベンジル プロピオンアミジン
収率６５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．０５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例５】
【００７９】
（Ｒ，Ｓ）３−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン（５０ｍｇ、０．２３ミリモル、実施例３に記載の調製物）を室温で１０ｍｌのクロロホルムに溶解する。この溶液に過剰量の炭酸ナトリウム及び０．２８ミリモルの１，２−ジクロロエタン（２８ｍｇ；２０％過剰）を室温で加える。懸濁液を５時間還流する。冷却後、無機塩をろ過して除去し、ろ液をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ９／１）で精製し、２９ｍｇの黄白色オイルとして得る（収率５１％）。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．６−３．４（ｍ，４Ｈ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２，３−２．１（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例６】
【００８１】
（Ｒ，Ｓ）２−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−イミダゾール）
（Ｒ，Ｓ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−プロピオンアミジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４９ミリモル、実施例１ａに記載の調製物）を、室温、不活性雰囲気下で２５ｍＬの無水クロロホルムに懸濁させ、大過剰の（１０〜５０当量）ｔＢｕｔＯＫで処理した。懸濁液に、０．５９ミリモルの１，２−ジクロロエタン（５８ｍｇ；２０％過剰）を加えた。次に懸濁液を２４時間還流した。室温で懸濁させた固体をろ過し、ろ液を５％リン酸緩衝液（ｐＨ５）及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させたろ液を蒸発させた；残渣オイルをシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけ、純粋な標題化合物（７３ｍｇ；収率６５％）を得た。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．５−３．６（ｍ，４Ｈ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００８３】
実施例１〜６の化合物の化学構造を表１に報告する。
【００８４】
【表１−１】
【００８５】
【表１−２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のアミジン及びその医薬的に許容可能な塩：
【化１】
式中、Ａｒは、非置換フェニル基、若しくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイルから独立して選択される１以上の基で置換されたフェニル基であるか、又はピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択される置換若しくは非置換５〜６員ヘテロアリール環である；
Ｒは以下から選択される：
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ５−フェニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは０〜５の整数であり、ＲａとＲｂはそれぞれ同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子とともに式（ＩＩ）の３〜７員複素環を形成する：
【化２】
式中、Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルである；
Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３である；
あるいは、ＲとＲ’は式（ＩＩＩ）の５〜７員複素環を形成することができる：
【化３】
式中、Ｘは、残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは１〜３の整数であるか、又は残基−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは２〜４の整数であるか、又はエチレン残基−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
【請求項２】
Ａｒが、３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’−アセチルアミノ−フェニル、４’−プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは、以下から選択される：
− 水素；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは２〜３の整数であり、ＮＲａＲｂ基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン又は１−ピペリジルから選択される、そして、
Ｒ’はＨである；
又はＲとＲ’は式（ＩＩＩ）の複素環を形成し、ここで、Ｘは、残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは１若しくは２の整数であるか、又は残基−（ＣＨ２）２を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（＋）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（−）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−［（３−フルオロ−４−フェニル）フェニル］プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（５−ベンゾイル−２−チオフェン）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３”−（Ｎ’−ピペリジノ）プロピル］プロピオンアミジン二塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン酢酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジン、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ベンジル プロピオンアミジン、
（Ｒ，Ｓ）３−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン、
（Ｒ，Ｓ）２−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−イミダゾール、
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）のニトリル誘導体：
【化４】
（式中、Ａｒは請求項１で定義した通りの意味を有する）と、式ＮＨＲのアミン（式中、Ｒは請求項１で定義した通りの意味を有する）との反応を含む、前記方法。
【請求項６】
ＲとＲ’が式（ＩＩＩ）の複素環を形成している請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、塩基の存在下における、式（Ｉ）のアミジン（式中、Ｒ’はＨであり、ＲはＨ又はＯＨである）と、式Ｌ−Ｋ−Ｌ’の試薬（式中、ＬとＬ’は脱離基である）との反応を含み、ＲとＲ’がともにＨである場合は、Ｋは残基−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは２〜４の整数であり；ＲがＯＨであり、Ｒ’がＨである場合は、Ｋは残基−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは１〜３の整数である、前記方法。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＩＬ−８で誘発されるヒトＰＭＮ走化性の阻害剤として使用するための、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、腎炎の治療、並びに虚血及び再灌流によって引き起こされる障害の予防及び治療のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
混合剤中の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物と、その好適な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）のアミジン及びその医薬的に許容可能な塩：
【化１】
式中、Ａｒは、非置換フェニル基、若しくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイルから独立して選択される１以上の基で置換されたフェニル基であるか、又はピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択される置換若しくは非置換５〜６員ヘテロアリール環である；
Ｒは以下から選択される：
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ５−フェニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは０〜５の整数であり、ＲａとＲｂはそれぞれ同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子とともに式（ＩＩ）の３〜７員複素環を形成する：
【化２】
式中、Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルである；
Ｒ’は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３である；
あるいは、ＲとＲ’は式（ＩＩＩ）の５〜７員複素環を形成することができる：
【化３】
式中、Ｘは、残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは１〜３の整数であるか、又は残基−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは２〜４の整数であるか、又はエチレン残基−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
【請求項２】
Ａｒが、３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’−アセチルアミノ−フェニル、４’−プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは、以下から選択される：
− 水素；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは２〜３の整数であり、ＮＲａＲｂ基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン又は１−ピペリジルから選択される、そして、
Ｒ’はＨである；
又はＲとＲ’は式（ＩＩＩ）の複素環を形成し、ここで、Ｘは、残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは１若しくは２の整数であるか、又は残基−（ＣＨ２）２を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（＋）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（−）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−［（３−フルオロ−４−フェニル）フェニル］プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（５−ベンゾイル−２−チオフェン）プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３”−（Ｎ’−ピペリジノ）プロピル］プロピオンアミジン二塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジン塩酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミジン酢酸塩、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミジン、
（Ｒ，Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−ベンジル プロピオンアミジン、
（Ｒ，Ｓ）３−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン、
（Ｒ，Ｓ）２−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−イミダゾール、
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）のニトリル誘導体：
【化４】
（式中、Ａｒは請求項１で定義した通りの意味を有する）と、式ＮＨＲのアミン（式中、Ｒは請求項１で定義した通りの意味を有する）との反応を含む、前記方法。
【請求項６】
ＲとＲ’が式（ＩＩＩ）の複素環を形成している請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、塩基の存在下における、式（Ｉ）のアミジン（式中、Ｒ’はＨであり、ＲはＨ又はＯＨである）と、式Ｌ−Ｋ−Ｌ’の試薬（式中、ＬとＬ’は脱離基である）との反応を含み、ＲとＲ’がともにＨである場合は、Ｋは残基−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは２〜４の整数であり；ＲがＯＨであり、Ｒ’がＨである場合は、Ｋは残基−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎは１〜３の整数である、前記方法。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＩＬ−８で誘発されるヒトＰＭＮ走化性の阻害剤として使用するための、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、腎炎の治療、並びに虚血及び再灌流によって引き起こされる障害の予防及び治療のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
混合剤中の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物と、その好適な担体とを含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００７−５０６７０６（Ｐ２００７−５０６７０６Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２７４０６（Ｐ２００６−５２７４０６）
【出願日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２２０１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４２５
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５０６１０２２９３）ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２２０１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４２５
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５０６１０２２９３）ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (11)
【Ｆターム（参考）】
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