アンドロゲン受容体アンタゴニストとしてのキノリンおよびクロメンの６−スルホンアミド誘導体
本発明は、請求項１によるＭ、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢの定義を有する式（Ｉ）のキノリンおよびクロメンの６−スルホンアミド誘導体、およびアンドロゲンアンタゴニストとしてのその使用を対象とする。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン−２−オンおよびクロメン−２−オン（以下、「キノリンおよびクロメン」）の新規クラス、アンドロゲン受容体アンタゴニストとしてのその使用、これらの化合物を含む医薬、ならびにアンドロゲン受容体の不適切な活性化に伴う状態を緩和するためのその使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、アンドロゲンにより伝達されたシグナル伝達情報を伝達する、転写調節タンパク質のステロイド受容体（ＳＲ）ファミリーに属する（Ｃｈａｎｇら、１９９５、およびＷｉｌｓｏｎら、１９９１）。アンドロゲンが結合すると、アンドロゲン受容体は、Ｈｓｐ９０系調節複合体の抑圧的作用から解放されるため、受容体は、標的遺伝子の転写をホルモンに依存して活性化または阻害する（Ｓｕｉｎａら、１９９６；Ｆａｎｇら、１９９６；Ｆａｎｇら、１９９８；Ｐｉｃａｒｄら、１９９０；Ｓｅｇｎｉｔｚら、１９９７；Ｊｅｎｓｔｅｒら、１９９１；およびＪｅｎｓｔｅｒら、１９９２）。アンドロゲン受容体は、性別を男性に決定するという役割を果たすだけでなく、その活性化は、前立腺肥大症、前立腺癌、脂漏症、ざ瘡、月経前症候群、肺癌、多嚢胞卵巣症候群、男性型多毛症、および脱毛を発症および進行させるうえで決定的な役割を果たす。したがって、アンドロゲン受容体は、薬物送達の複数の領域において重要な標的である。
【０００３】
米国特許第６，０１７，９２４号では、アンドロゲン受容体に親和性を有する非ステロイド化合物のクラス、ピリジノキノリン類が開示されている。‘９２４特許では、これらの化合物がアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、および部分アンタゴニストなどであるとして記載されている。‘９２４特許は、特定の生物学的作用（例えばアゴニスト対アンタゴニスト）を実現する方法に関して教示していない。アゴニストは女性を男性化する能力を有し、アンタゴニストは男性を女性化する。このような副作用のため、アンドロゲン療法の適用可能性が制限される。
【０００４】
ＰＣＴ願書ＷＯ０１／１６１３３号およびＷＯ０１／１６１３９号でも、アンドロゲン受容体に親和性を有する非ステロイド化合物が開示されている。このような構造の例には、ピラジノキノリン、オキサジノキノリン、およびピリジノキノリンを含む。このＰＣＴ願書では、６−スルホンアミド−キノリン−２−オンまたは６−スルホンアミド−クロメン−２−オンは開示されていない。
【０００５】
ＰＣＴ願書ＷＯ０１／１６１０８号では、アンドロゲン受容体に親和性を有する非ステロイド化合物が開示されている。上記‘９２４特許と同様、この化合物はアゴニストとアンタゴニストの両方の作用を有するものとして記載されている。このＰＣＴ願書の化合物の一部は、キノリン−２−オン誘導体である。このＰＣＴ願書では、６−スルホンアミド−キノリン−２−オンまたは６−スルホンアミド−クロメン−２−オンは開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来技術では、アンドロゲン受容体に親和性を有する化合物が記載されているが、この親和性（例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト）に関する選択性を実現する方法は記載されていない。この親和性による生理的影響は、患者の性別によっては、しばしば望ましくない副作用となる。そのため、当技術分野では、アンドロゲン受容体アンタゴニストが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明に従って、アンドロゲンアンタゴニストの新規クラスが見出された。これらの化合物は下記式の化合物
【０００８】
【化１】
（式中、
ａ．ＭはＮＺまたはＯであり、
ｂ．ＺはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
ｃ．Ｒ１は、水素、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシを表し、
ｄ．Ｒ２は、存在しないか、あるいはハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される最大２個の置換基を表してもよく、
ｅ．Ｒ４は、水素、置換されていてもよいフェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または置換されていてもよいベンジルを表し、
ｆ．Ｒ５は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環を表し、
ｇ．ＡおよびＢはそれぞれ独立に、水素、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキルフェニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ６、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−Ｙ［−ＣＨ２］ｎ−Ｘ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑＣＨＸ１Ｘ２からなる群から選択される置換基を表し、
ｈ．Ｒ６は、ニトリル、ＯＨ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキルフェニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される置換基を表し、
ｉ．Ｒ７は、存在しないか、あるいは置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、および置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｊ．Ｒ８は、存在しないか、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｋ．ｍは０、１、２、３、または４から選択される整数であり、
ｌ．Ｙは、存在しないか、あるいはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＨ、ＳＨ、またはＳを表し、
ｍ．ｎは０、１、２、３、または４から選択される整数を表し、
ｎ．Ｘは、存在しないか、あるいはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＨ、ＳＨ、またはＳを表し、
ｏ．ｑは０、１、２、３、または４から選択される整数を表し、
ｐ．Ｘ１は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｑ．Ｘ２は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表す）、ならびに
ｒ．薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグで表されることができる。
【０００９】
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。本化合物は、アンドロゲンによるアンドロゲン受容体の活性化を阻害するか減少させる。本化合物は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に伴う状態を治療または緩和するのに用いることができる。このような状態の例には、ざ瘡、脂漏症過剰分泌、脱毛症、前立腺癌、男性型多毛症などを含むが、それだけに限定されない。
【００１０】
本発明はまた、式Ｉの化合物の少なくとも１つを、アンドロゲン受容体の活性化を減少させるのに有効な量で含む医薬組成物を対象とする。さらなる一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を含む、小売用に包装された製品であって、前記化合物を用いてアンドロゲン受容体の不適切な活性化に伴う状態を緩和する方法を消費者に教示する説明書を備えた製品を対象とする。さらなる一実施形態は、式Ｉの化合物の、アンドロゲン受容体の不適切な活性化を検出する診断剤としての使用を対象とする。
【００１１】
さらなる一実施形態では、式Ｉの化合物を局所使用して、育毛を誘発および／または促進、ならびに／あるいは脱毛を遅延させる。本化合物は、過脂漏症および／またはざ瘡の治療において局所使用してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書内の見出しは、読者が本明細書を検討する便宜を図るためにのみ用いられる。いかなる方法によっても、本発明または請求項を限定するものではない。
【００１３】
定義および例証
請求項を含む本願を通して、下記の用語は、特記なき場合、以下に定義した意味を有するものとして用いられる。単数および複数は、数の表示以外は、互換的に扱うものとする。
【００１４】
ａ．「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」および「低級アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなど、１〜４個の炭素原子を含む分岐鎖または直鎖アルキル基を意味する。
【００１５】
ｂ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルなど、１〜６個の炭素原子を含む分岐鎖または直鎖アルキル基を意味する。
【００１６】
ｃ．「ハロゲン」とは、塩素原子、フッ素原子、または臭素原子を意味する。
【００１７】
ｄ．「１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、１または２個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、すなわちメチルまたはエチルを意味する。例には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどを含む。
【００１８】
ｅ．「低級アルコキシ基」および「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシなど、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。
【００１９】
ｆ．「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」とは、２〜４個の炭素原子および１個または複数の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基としては例えば、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。
【００２０】
ｇ．「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子および１個または複数の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含む。
【００２１】
ｈ．「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」とは、２〜４個の炭素原子を含み、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。
【００２２】
ｉ．「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を含み、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含む。
【００２３】
ｊ．「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル」とは、少なくとも１個の水素原子がＣ≡Ｎ部分で置換されている、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。
【００２４】
ｋ．「（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール」とは、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ官能基で置換されている、炭素原子数が１〜４個の基を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。
【００２５】
ｌ．「置換されていてもよいフェニル」とは、最大３個の置換基で置換されてもよいフェニル（Ｃ６Ｈ５）であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるフェニルを意味する。これらの置換基は同一または異なっていてもよく、オルト位、メタ位、またはパラ位のどこにあってもよい。
【００２６】
ｍ．「置換されていてもよいベンジル」とは、最大３個の置換基で置換されてもよいベンジル、−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）、アルキニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるベンジルを意味する。これらの置換基は同一または異なっていてもよく、オルト位、メタ位、またはパラ位のどこにあってもよい。
【００２７】
ｎ．１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシとは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、１または２個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、すなわちメトキシまたはエトキシを意味する。
【００２８】
ｏ．「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を有する芳香環を意味する。より具体的には、１、２、または３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；２個の窒素原子および１個の酸素原子；あるいは２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含む５または６員環を意味する。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリールという用語はまた、ヘテロアリール環がベンゼン環、複素環、シクロアルキル環、または別のヘテロアリール環と縮合している二環式基も含む。このようなヘテロアリール環系の例には、ピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、およびイソキノリニルを含むが、それだけに限定されない。
【００２９】
ｐ．「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、ヘテロアリール部分の最大２個の炭素原子が置換基で置換されていてもよい、直前で定義したヘテロアリール部分であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるヘテロアリール部分を意味する。さらに、複素環の窒素原子はいずれも（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。
【００３０】
ｑ．「複素環」（「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ」または「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ」）は、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む任意の３または４員環、あるいは、１、２、または３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；隣接していない位置にある２個の酸素原子；隣接していない位置にある１個の酸素および１個の硫黄原子；または隣接していない位置にある２個の硫黄原子を含む５、６、７、８、９、または１０員環を意味する。５員環は０〜１個の二重結合を有し、６および７員環は０〜２個の二重結合を有し、８、９、または１０員環は０、１、２、または３個の二重結合を有していてもよい。「複素環」（「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ」）という用語は、上記複素環のいずれかがベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環、または別の複素環（例えばテトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾフリルなど）と縮合している二環式基をも含む。複素環には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、およびキノリニルを含む。
【００３１】
ｒ．「置換されていてもよい複素環」とは、複素環部分の最大２個の炭素原子が置換基で置換されていてもよい、直前で定義した複素環部分であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、（＝Ｏ）、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択される複素環部分を意味する。さらに、複素環の窒素原子はいずれも（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。
【００３２】
ｓ．「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」とは、各環状部分が約３〜約８個の炭素原子を有する、飽和または部分飽和単環式、二環式、または三環式アルキル基を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどを含む。
【００３３】
ｔ．「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル」とは、シクロアルキル部分の最大３個の水素原子が置換基で置換されていてもよい、直前で定義したシクロアルキル部分であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるシクロアルキル部分を意味する。
【００３４】
ｕ．「Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル」とは、各環状部分が約５〜約８個の炭素原子を有する、１個または複数の炭素−炭素二重結合を含む部分飽和単環式、二環式、または三環式アルキル基を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。
【００３５】
ｖ．「置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルケニル」とは、シクロアルケニル部分の最大３個の水素原子が置換基で置換されていてもよい、直前で定義したシクロアルケニル部分であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるシクロアルケニル部分を意味する。
【００３６】
ｗ．「シクロアルキルフェニル」とは、フェニル環の２個の炭素原子がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル環を形成するフェニル環を意味する。そのようなシクロアルキルフェニル部分の例には、インダニル、テトラヒドロナフチルなどを含む。
【００３７】
ｘ．「置換されていてもよいシクロアルキルフェニル」とは、シクロアルキルフェニル部分の最大３個の水素原子が置換基で置換されていてもよい、上記のシクロアルキルフェニル部分であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるシクロアルキルフェニル部分を意味する。
【００３８】
ｙ．「アンドロゲン」とは、ジヒドロテストステロンを含むがそれだけに限定されない、テストステロン、その前駆体および代謝産物、ならびに５α還元アンドロゲンを意味する。アンドロゲンとは、精巣、副腎、および卵巣に由来するアンドロゲン、ならびにすべての形態の天然、合成および置換または修飾アンドロゲンを意味する。
【００３９】
ｚ．「薬学的に許容できる塩」とは、化合物の実際の構造に応じて、「薬学的に許容できる酸付加塩」または「薬学的に許容できる塩基付加塩」のいずれかを意味するものとする。
【００４０】
ａａ．「薬学的に許容できる酸付加塩」とは、式Ｉで表される塩基化合物の任意の無毒の有機または無機酸付加塩、あるいはその中間体のいずれかに当てはまるものとする。適切な塩を形成する例示的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸金属塩を含む。適切な塩を形成する例示的な有機酸には、モノ、ジ、およびトリカルボン酸を含む。このような酸としては例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸が例示できる。このような塩は、水和物の形態、または実質的に無水物の形態で存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は水および各種親水性有機溶媒に可溶性であり、その遊離塩基の形態と比較して、一般に融点が高い。
【００４１】
ｂｂ．「薬学的に許容できる塩基付加塩」とは、式Ｉで表される化合物の任意の無毒の有機または無機塩基付加塩、あるいはその中間体のいずれかに当てはまるものとする。適切な塩を形成する例示的な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニア、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンなどの脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミンを含む。
【００４２】
ｃｃ．「プロドラッグ」とは、例えば血液中の加水分解により、インビボで急速に転換して、上記式の親化合物を産生する化合物を意味する。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に十分な議論が提供され、いずれも参照により本明細書に組み込む。
【００４３】
ｄｄ．「式Ｉの化合物」「本発明の化合物」および「本化合物」とは、本願を通して互換的に用いられ、同義語として扱うものとする。
【００４４】
ｅｅ．「患者」とは、例えばモルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を意味する。
【００４５】
ｆｆ．「治療する」とは、患者の疾患（または状態）あるいは疾患に伴う任意の組織損傷を軽減、緩和するか、あるいはその進行を遅くする化合物の能力を意味する。
【００４６】
式Ｉの化合物の一部は光学異性体として存在する。式Ｉで表される化合物の１種に対する本願での言及は、（明らかに除外されない限り）特定の光学異性体または光学異性体の混合物を含むものとする。特定の光学異性体は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーまたはキラル塩形成を介した分割、および引き続く選択的結晶化による分離など、当技術分野で公知の技術により分離、回収される。あるいは、出発材料として特定の光学異性体を用いることで、対応する異性体が最終生成物として生成される。
【００４７】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和物の形態で、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和物の形態で存在する。一般に、溶媒和物の形態は、本発明では非溶媒和物の形態と等価であると見なされる。
【００４８】
式Ｉの化合物の一部は、６−スルホンアミド−キノリン−２−オン核をベースとする。本発明をさらに例証するため、以下、この環を、その付番方式と共に説明する。
【００４９】
【化２】
【００５０】
キノリン核の１位は窒素原子を含む。この窒素原子は上記の低級アルキル基で置換されていてもよい。キノリン環の６位は、図１に示すＳＯ２部分で常に置換されている。キノリン核の３、５、７、または８位のいずれかは、Ｒ２について記載したリストの置換基で置換されていてもよい。これらの位置のうち最大２つが置換されていてもよい。キノリン核の４位は、上記でＲ１について記載したハロゲン化低級アルキルまたはアルコキシ部分のうち１つで置換されていてもよい。通常、４位がトリフルオロメチル官能基で置換されている。
【００５１】
残りの式Ｉの化合物は、６−スルホンアミド−２−オキソ−クロメン核をベースとする。本発明をさらに例証するため、以下、この環を、その付番方式と共に説明する。
【００５２】
【化３】
【００５３】
クロメン核の１位は酸素原子を含む。クロメン環の６位は、図１に示すＳＯ２部分で常に置換されている。クロメン核の３、５、７、または８位のいずれかは、Ｒ２について記載したリストの置換基で置換されていてもよい。これらの位置のうち最大２つが置換されていてもよい。クロメン核の４位は、上記でＲ１について記載したハロゲン化低級アルキルまたはアルコキシ部分のうち１つで置換されていてもよい。通常、４位がトリフルオロメチル官能基で置換されている。
【００５４】
本発明のより具体的な実施形態は式Ｉの化合物を対象とし、式中、
ａ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、Ａは置換されていてもよいフェニルを表す。
ｂ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキル、より典型的にはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
ｃ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルＲ６、より具体的にはＣ１〜Ｃ３アルキルフェニル環である。
ｄ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルＲ６であり、Ｒ６はトリフルオロメチルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、より具体的にはエチルで置換されているフェニルである。
ｅ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルＲ６であり、Ｒ６はシクロアルケニル、典型的にはシクロヘキセニルである。
ｆ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルＲ６であり、Ｒ６はシクロアルキルフェニルである。
ｇ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルＲ６であり、Ｒ６は複素環である。
ｈ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルＲ６であり、Ｒ６はヘテロアリールである。
【００５５】
合成
上記式の化合物は、当技術分野で公知のスルホンアミドの調製方法にならった方法で調製できる。このような合成に関する詳細な議論は、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐａｇｅ ４４５、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８５）を参照されたい。下記のスキームＩに概略を示す。
【００５６】
【化４】
【００５７】
上述の通り、出発材料のうち１つは、塩化スルホニル部分で６位が官能化された、適切に置換されたキノリン−２−オンまたは２−オキソ−クロメン（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＭは所望の化合物中のものと同じである）である（式ＩＩ）。これらの化合物は、クロロスルホン酸を用い約１４０℃でクロロスルホン化してキノリン−２−オンおよび２−オキソ−クロメンの６位に塩化スルホニル部分を導入することにより生成されることができる。これらの反応は実施例で詳述する。このような反応が詳述されているＦｕｒｎｉｓｓら、Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐａｇｅｓ ８７７−８７９も参照されたい。
【００５８】
もう１つの出発材料は、式ＩＩＩで表される適切に置換されたアミンである（すなわち、ＡおよびＢは最終化合物中のものと同じである）。これらのアミンは通常、米国ミズーリ州セントルイスに本社を置くＡｌｄｒｉｃｈ社から購入できる。詳しい情報はｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍでＡｌｄｒｉｃｈ社から入手可能である。
【００５９】
式Ｉのスルホンアミド誘導体は、式ＩＩの塩化スルホニル誘導体と、式ＩＩＩで表される適切なアミンを、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの非求核性塩基の存在下、およそ室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で反応させることで調製される。反応は、通常２〜２４時間かけて進行して完了する。必要に応じて、抽出およびフラッシュクロマトグラフィーなどの当技術分野で公知の技術を用いて、本化合物を単離、精製することができる。これらの反応は実施例で詳述する。
【００６０】
医療および化粧品用途
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。アンドロゲン受容体の不適切な活性化に伴う任意の状態を緩和するのに用いられる。そのような状態の例には、前立腺癌、前立腺肥大症、ざ瘡、男性型多毛症、脂漏症、脱毛症、月経前症候群、肺癌、および思春期早発症を含む。
【００６１】
上述の治療特性を発揮するために、本化合物は、アンドロゲン受容体の活性化を阻害するのに十分な量で投与する必要がある。このアンタゴニストとしての量は、治療される特定の疾患／状態、患者の疾患／状態の重症度、患者、投与される特定の化合物、投与経路、および患者内の他の潜在する疾患状態の存在などに応じて異なる。全身投与の場合、本化合物は通常、上記で列挙した疾患または状態のいずれかに対して、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で作用する。１日複数回投与することが望ましいことがあるが、上記で概説した状態に応じて異なる。
【００６２】
本発明の化合物は様々な経路で投与される。経口投与が効果的である。本化合物は、非経口（すなわち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、またはくも膜下腔内）投与、直腸投与、あるいは局所投与してもよい。
【００６３】
典型的な一実施形態では、本化合物は局所投与される。局所投与は、男性型多毛症、脱毛症、ざ瘡および過脂漏症に特に適している。投与量は異なるが、一般的な指針として、本化合物は皮膚科学的に許容できる担体中、０．１〜１０重量％の量で存在し、外皮用剤は患部に１日１〜４回適用する。「皮膚科学的に許容できる」とは、皮膚または毛髪に適用でき、薬物が作用部位に拡散するのを可能にする担体を意味する。より具体的には、作用部位とは、アンドロゲン受容体の活性化の阻害が望ましい部位を意味する。さらなる一実施形態では、本化合物は、脱毛症、特に円形脱毛症を軽減するのに局所使用される。アンドロゲンは、育毛と脱毛の両方に著しい作用を有する。あごひげや恥骨上皮膚など大部分の身体部位で、アンドロゲンは、毛周期の増殖相（発育相）を延長し、濾胞径を大きくすることで育毛を促進する。頭皮上の育毛にアンドロゲンは必要ないが、逆説的なことに、発育相の期間と毛濾胞のサイズの低下が進行する、遺伝的素因を有する個人の頭皮上における脱毛（アンドロゲン性脱毛症）には、アンドロゲンを必ず伴う。思春期前に去勢した男性では、あごひげが生えず、禿げることもない。その後テストステロンで治療すると、被去勢男性の３分の１が禿げる。アンドロゲン性脱毛症は女性でも一般的であり、男性におけるパターンと異なり、女性では通常広範囲で脱毛する。
【００６４】
本願では、「脱毛症」は頭皮上の部分または完全脱毛を意味するものとして用いる。本化合物は通常、アンドロゲン性脱毛症を緩和するのに用いられる。この状態は男性と女性の両方の悩みである。男性では、脱毛は外側前頭部または頭頂部全体から始まる。女性では通常、脱毛によって前頭部および頭頂部の毛髪が薄くなる。女性で完全に脱毛することは稀である。
【００６５】
本化合物は最も典型的には、アンドロゲン性脱毛症を緩和するのに用いられるが、本発明はこの特定の状態に限定されない。本化合物は任意の種類の脱毛症の緩和に用いられる。非アンドロゲン性脱毛症としては例えば、円形脱毛症、放射線療法または化学療法による脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス関連脱毛症などが挙げられる。
【００６６】
したがって、本化合物を頭皮および毛髪に局所適用して、脱毛を予防または緩和することができる。さらに、本化合物を局所適用して、頭皮上の毛髪の成長を誘発または促進することができる。
【００６７】
本発明のさらなる一実施形態では、式Ｉの化合物を局所適用して、そのような育毛が望ましくない部位での毛髪の成長を防ぐ。そのような使用の１つは、男性型多毛症を緩和するための使用である。男性型多毛症とは、通常は毛髪を有さない部位（例えば女性の顔）における過度の育毛のことである。そのような不適切な育毛は最も一般的には女性に生じ、閉経期に頻繁にみられる。本化合物を局所投与することでこの状態が緩和され、この不適切または望ましくない育毛が減少するかまたは排除される。
【００６８】
本化合物を局所使用して、脂漏産生を減少、より具体的には過脂漏症（脂性肌）を緩和することもできる。また、本化合物を局所使用して、ざ瘡を緩和することもできる。
【００６９】
製剤
必要に応じて、本化合物は担体なしで直接投与できる。ただし、投与を容易にするため、通常は医薬担体に製剤化される。また、最も典型的には、皮膚科学的担体または化粧品担体に製剤化される。本願では、「皮膚科学的担体」および「化粧品」担体という用語は互換的に用いる。これら担体は、皮膚または毛髪に直接投与するための製剤を意味する。
【００７０】
医薬および化粧品組成物は、当技術分野で公知の技術を用いて製造される。通常、本化合物のアンタゴニストとしての量を薬学的／化粧品的に許容できる担体と混合する。
【００７１】
経口投与では、本化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、舐剤、メルト剤、散剤、懸濁液剤、または乳剤などの固体または液体製剤に製剤化することができる。固体単位剤形は、例えば界面活性剤、滑沢剤、ならびにラクトース、スクロース、およびコーンスターチなどの不活性充填剤を含む普通のゼラチン型のカプセルであるか、あるいは徐放性製剤である。
【００７２】
別の一実施形態では、式Ｉの化合物は、ラクトース、スクロース、およびコーンスターチなど従来の錠剤基剤と、アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、ポテトスターチまたはアルギニン酸などの崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤との組み合わせを用いて錠剤化される。液体製剤は、水性または非水性の薬学的に許容できる溶媒に活性成分を溶解させることで調製され、当技術分野で公知の懸濁化剤、甘味剤、香味剤および防腐剤を含んでいてもよい。
【００７３】
非経口投与では、本化合物は、生理的に許容できる医薬担体に溶解し、溶液剤または懸濁液剤として投与される。適切な医薬担体としては、水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、あるいは動物、植物、または合成起源の油が例示される。医薬担体はまた、当技術分野で公知の防腐剤、緩衝剤などを含んでいてもよい。本化合物をくも膜下腔内に投与する際に、当技術分野で公知の脳脊髄液に溶解してもよい。
【００７４】
通常、本発明の化合物は局所投与される。本明細書では、局所の（ｔｏｐｉｃａｌ）とは、化合物（および場合によって担体）を皮膚または毛髪に直接適用することを意味するものとして用いる。本発明の局所用組成物は、溶液、ローション、軟膏（ｓａｌｖｅ）、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、リポソーム、スプレー、ゲル、ローラースティック、またはミセルおよび薬学的に許容できる浸透促進剤を用いた任意の他の方法の形態である。
【００７５】
したがって、さらなる一実施形態は、上記の式Ｉに対応する化合物の少なくとも１種を含む、化粧品または医薬組成物、特に皮膚科用組成物に関する。このような皮膚科用組成物は、０．００１〜１０重量％の本化合物と皮膚科学的に許容できる担体との混合物、より典型的には０．１〜５重量％の本化合物を含む。このような組成物は通常１日１〜４回適用される。
【００７６】
本発明の組成物はまた、クレンジングソープまたはバーを構成する固形製剤からなることもある。これらの組成物は常法に従って調製される。
【００７７】
本化合物はまた、頭髪用に、水溶液、アルコール溶液または水−アルコール溶液の形態で、あるいはクリーム、ゲル、エマルションまたはムースの形態で、あるいは加圧下噴霧剤をも含むエアロゾル組成物の形態でも用いることができる。本発明の組成物はまた、ヘアケア組成物、特にシャンプー、ヘアセットローション、トリートメントローション、スタイリングクリームまたはゲル、染色シャンプーの形態であってもよい染料組成物（特に酸化染料組成物）、頭髪再構築用ローション、パーマ用組成物（特にパーマ操作の第１段階用の組成物）、脱毛防止用のローションまたはゲルなどでもありうる。本発明の皮膚科用組成物中の各種構成成分の量は、対象分野で慣習的に使用される量である。
【００７８】
通常、本発明の化合物を含む医薬および化粧品は、小売用に包装（すなわち製品化）される。そのような物品は、製品の使用法を患者に指示するようラベリングおよび包装される。そのような指示には、治療の対象となる状態、治療期間、投与スケジュールなどが含まれる。
【００７９】
式Ｉの化合物を任意の不活性担体と混合し、当技術分野で公知のような、患者の血清、尿などにおける本化合物の濃度を測定するための研究室アッセイに使用してもよい。本化合物は研究ツールとして用いてもよい。
【００８０】
本発明をその具体的実施形態について説明したが、本発明はさらなる変形が可能であると理解されたい。本願は、本発明の原理に一般的に従い、また、当発明が属する技術分野での公知または慣行の範囲内にあるような本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用、または適合を包含するものとする。以下の実施例および生物学的データを、本発明をさらに説明するために提示する。本開示は、いかなる方法によっても本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００８１】
材料および方法
カラムクロマトグラフィーをＳｉＯ２（４０〜６３メッシュ）上で行った。ＬＣＭＳデータは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｌｕｎａ ３μ Ｃ１８カラム（２×１０ｍｍ、流量＝１．５ｍＬ／分−１）を用い、０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有する５％ ＭｅＣＮのＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ溶液（４：１〜１：４）で２．５５分にわたって溶出し、ダイオードアレイ検出することで得た。マススペクトルは、正（ＥＳ＋）および負（ＥＳ−）イオンモードのエレクトロスプレーイオン源を用いて得た。分取液体クロマトグラフィーによる質量分析用精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ５μ Ｃ１８カラムを用いて、ＨＣＯ２Ｈを０．１％含む５％ ＭｅＣＮのＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ溶液（４：１〜１：４）で７分にわたって溶出し、ダイオードアレイ検出を行うことで行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ分光計を用いて２７℃で記録した。重水素化した溶媒をロックとして用い、残りの溶媒のピークを内部標準として用いた。頭字語：ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサウルオロホスフェート、ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン、ＰＥ＝石油エーテル（沸点＝６０〜８０℃）、ＲＴ＝保持時間。
【００８２】
出発材料の調製
調製例１：塩化１−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニル
【００８３】
【化５】
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（１０．５４ｇ、１８８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をＭｅＩ（１１．７ｍＬ、１８８．０ｍｍｏｌ）で処理した後、終夜攪拌を続けた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて水溶液のｐＨを６．５に調整した。層分離後、水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過、溶媒留去、およびカラムクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ、４：１〜７：３）により１−メチル−４−トリオフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．００ｇ、９４％）を得た。δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝３．６５（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．６５〜７．８０（ｍ，３Ｈ）。発煙性Ｈ２ＳＯ４（発煙硫酸３０％、１７．５ｍＬ）に、この化合物（８．７０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を区分けして、２０分にわたって攪拌しながら８４℃で加えた。浴温度を１時間かけて１２０℃に上昇させた後、２０℃に再び冷却した。その後すぐ、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（６０ｍＬ）にゆっくりと加え、３０分間攪拌した。生成した固形物を回収、減圧下５０℃で乾燥して１−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホン酸ナトリウムを得た。δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝３．６５（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）。この化合物をＭｅＣＮ−スルホラン（１：１、５２ｍＬ）に懸濁した後、ＰＯＣｌ３（１８．８ｍＬ、２０１．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１．５時間かけて８８℃に加熱した後、０．５時間にわたって２０℃に冷却した。５℃未満に冷却したとき、氷冷Ｈ２Ｏ（１２８ｍＬ）を加え、温度を７℃未満に維持した。混合物を０℃で２０分間攪拌した後、形成された固形物を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥後、標記化合物（９．６２ｇ、７３％）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）＝３．８０（ｓ，３Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【００８４】
調製例２：塩化２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−６−スルホニル
【００８５】
【化６】
４−トリフルオロメチルクロメン−２−オン（５．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をスルホン化した後、実施例１に記載のようにＮａＣｌ処理を行って、２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−６−スルホン酸ナトリウムを得た。δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）。この化合物をＰＯＣｌ３（１０．３ｍＬ、１１０．５ｍｍｏｌ）と反応させて標記化合物（５．４８ｇ、７５％）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）＝７．００（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）。
【００８６】
調製例３：塩化２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニル
【００８７】
【化７】
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、ＣｌＳＯ３Ｈ（３．１ｍＬ，４７．０ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理した。次に、混合物を攪拌しながら７時間かけて１４０℃に加熱した。氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて冷却した。生成した固形物を回収、乾燥して標記化合物（２．９３ｇ、４１％）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）＝７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【００８８】
式Ｉの化合物の調製
（実施例１）
１−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホン酸フェニルアミド
【００８９】
【化８】
ピリジン（１７μＬ、２２０μｍｏｌ）を塩基として用い、塩化１−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニル（調製例１、６５ｍｇ、２００μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液をＰｈＮＨ２（１９μＬ、２１０μｍｏｌ）と接触させた後、Ｎ２下で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、有機相を濾過、濃縮して残渣を得、それをＥｔＯＡｃ−ＰＥから再結晶して標記化合物（３９ｍｇ、５０％）を得た。δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝３．６０（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．００〜８．０５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
（実施例２）
２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホン酸フェニルアミド
【００９１】
【化９】
実施例１と同様の手順に従って、ピリジン（１４μＬ、１６８μｍｏｌ）を塩基として用い、塩化２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニル（調製例３、５０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）をＰｈＮＨ２（１５μＬ、１６８μｍｏｌ）と縮合して標記化合物（１１ｍｇ、１７％）を得た。δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝７．００（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
（実施例３）
２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホン酸ベンジルアミド
【００９３】
【化１０】
実施例１で述べたような塩基としてＮＥｔ３（８μＬ、５７μｍｏｌ）を用い、塩化２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニル（調製例３、１６ｍｇ、５１μｍｏｌ）をＢｎＮＨ２（７μＬ、５４μｍｏｌ）と縮合して標記化合物（１８ｍｇ、９０％）を得た。δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝４．００（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝３８１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【００９４】
（実施例４〜６７）
１−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホン酸アミド、２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−６−スルホン酸アミド、（表１）
【００９５】
【化１１】
これらの化合物は溶液相並列合成により調製した。式ＩＩＩで表される適切なアミン（０．３３Ｍ ＮＭＰ溶液３０μＬ、９．９μｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５０Ｍ ＮＭＰ溶液２０μＬ、１０．０μｍｏｌ）、および式ＩＩの塩化スルホニル（０．２０Ｍ ＮＭＰ溶液５０μＬ、１０．０μｍｏｌ）を、自動リキッドハンドラーを用いて、９６ウェルプレートの１ウェル中で混合した。６６時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去し、ＤＭＦ（５０μＬ）を加えた。溶解を確実にするために、混合物を振とうした後、ＥｔＯＡｃ（４５０μＬ）で処理した。自動液−液抽出装置を用い、溶液をＨ２Ｏ（１５０μＬ）および１％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０μＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して表１に示す化合物を得た。
【００９６】
【表１−１】
【００９７】
【表１−２】
【００９８】
【表１−３】
【００９９】
【表１−４】
【０１００】
【表１−５】
【０１０１】
【表１−６】
【０１０２】
【表１−７】
【０１０３】
（実施例６８〜１６０）
２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホン酸アミド（表２）
【０１０４】
【化１２】
実施例４〜６７について上記した手順を用い、式ＩＩＩの適切なアミン（０．３３Ｍ ＮＭＰ溶液１２０μＬ、３９．６μｍｏｌ）と、塩化２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニル（０．２０Ｍ ＮＭＰ溶液２００μＬ、４０．０μｍｏｌ）を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５０Ｍ ＮＭＰ溶液８０μＬ、４０．０μｍｏｌ）の存在下で反応させた。ＮＭＰを留去した後、残渣をＤＭＳＯ（４５０μＬ）に溶解し、次いで分取液体クロマトグラフィーによる質量分析用精製をして表２に示す化合物を得た。
【０１０５】
【表２−１】
【０１０６】
【表２−２】
【０１０７】
【表２−３】
【０１０８】
【表２−４】
【０１０９】
【表２−５】
【０１１０】
【表２−６】
【０１１１】
【表２−７】
【０１１２】
【表２−８】
【０１１３】
【表２−９】
【０１１４】
【表２−１０】
【０１１５】
【表２−１１】
【０１１６】
（実施例１６２）
生物学的データ
アンドロゲン受容体上でのアンドロゲンの作用と拮抗する本化合物の能力を、すぐ下に記載のプロトコルで測定した。結果を表３に示す。
【０１１７】
ＡＲアンタゴニスト細胞アッセイの実験手順
細胞系：ＭＤＡ−ＭＢ４５３−ＭＭＴＶクローン５４−１９。この細胞系は、ＭＤＡ−ＭＢ４５３細胞バックグラウンド（高レベルのアンドロゲン受容体を発現するヒト乳房腫瘍細胞）を有する、安定な形質移入細胞系である。まず、ＡＲＥ含有ＭＭＴＶ最小プロモーターを、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の前にクローニングした。次に、そのカスケードを形質移入ベクターｐＵＶ１２０ｐｕｒｏにクローニングした。電気穿孔法を用いてＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞に形質移入した。ピューロマイシン耐性安定細胞系を選択した。
【０１１８】
細胞培養培地および試薬
培養培地：ＤＭＥＭ（高グルコース、Ｇｉｂｃｏカタログ番号：１１９６０−０４４）、ＦＢＳ１０％、Ｌ−グルタミン１％
播種培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドを含まず）、木炭処理ＨｙＣｌｏｎｅ血清１０％、Ｌ−グルタミン１％
アッセイ培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドを含まず）、木炭処理ＨｙＣｌｏｎｅ血清１％、Ｌ−グルタミン１％、およびペニシリン／ストレプトマイシン１％
３Ｘルシフェラーゼ緩衝液：細胞溶解用緩衝液中β−メルカプトエタノール２％、ＡＴＰ０．６％、ルシフェリン０．０１３５％
【０１１９】
アッセイ手順
１．細胞を培養培地中に保ち、集密度が８０〜９０％に達した時点で細胞を分割
２．本化合物を試験するため、１０，０００細胞／ウェルを、１００μｌ／ウェル播種培地中の不透明９６細胞培養プレートに播種し、細胞培養インキュベーター中で終夜、３７℃で培養
３．注意深く播種培地を除去した後、予め加熱したアッセイ培地８０μｌ／ウェルを加え、試験化合物１０μｌ／ウェル（最終濃度１０μＭまたは１μＭ）を加え、３７℃で３０分間インキュベート
４．新たに調製したＤＨＴ１０μｌ／ウェル（最終濃度１００ｐＭ）を各ウェルに加え、３７℃で１７時間（終夜）インキュベート
５．３Ｘルシフェラーゼ緩衝液５０μｌ／ウェルを加え、室温で５分間インキュベート後、ルミノメーターを用いてカウント
【０１２０】
試験化合物が存在しない条件でのＤＨＴ１００ｐＭによるバックグラウンドに対する誘導倍率を１００％として標準化し、実験結果を試験化合物による阻害百分率として表す。
【０１２１】
【表３−１】
【０１２２】
【表３−２】
【０１２３】
【表３−３】
【０１２４】
【表３−４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン−２−オンおよびクロメン−２−オン（以下、「キノリンおよびクロメン」）の新規クラス、アンドロゲン受容体アンタゴニストとしてのその使用、これらの化合物を含む医薬、ならびにアンドロゲン受容体の不適切な活性化に伴う状態を緩和するためのその使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、アンドロゲンにより伝達されたシグナル伝達情報を伝達する、転写調節タンパク質のステロイド受容体（ＳＲ）ファミリーに属する（Ｃｈａｎｇら、１９９５、およびＷｉｌｓｏｎら、１９９１）。アンドロゲンが結合すると、アンドロゲン受容体は、Ｈｓｐ９０系調節複合体の抑圧的作用から解放されるため、受容体は、標的遺伝子の転写をホルモンに依存して活性化または阻害する（Ｓｕｉｎａら、１９９６；Ｆａｎｇら、１９９６；Ｆａｎｇら、１９９８；Ｐｉｃａｒｄら、１９９０；Ｓｅｇｎｉｔｚら、１９９７；Ｊｅｎｓｔｅｒら、１９９１；およびＪｅｎｓｔｅｒら、１９９２）。アンドロゲン受容体は、性別を男性に決定するという役割を果たすだけでなく、その活性化は、前立腺肥大症、前立腺癌、脂漏症、ざ瘡、月経前症候群、肺癌、多嚢胞卵巣症候群、男性型多毛症、および脱毛を発症および進行させるうえで決定的な役割を果たす。したがって、アンドロゲン受容体は、薬物送達の複数の領域において重要な標的である。
【０００３】
米国特許第６，０１７，９２４号では、アンドロゲン受容体に親和性を有する非ステロイド化合物のクラス、ピリジノキノリン類が開示されている。‘９２４特許では、これらの化合物がアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、および部分アンタゴニストなどであるとして記載されている。‘９２４特許は、特定の生物学的作用（例えばアゴニスト対アンタゴニスト）を実現する方法に関して教示していない。アゴニストは女性を男性化する能力を有し、アンタゴニストは男性を女性化する。このような副作用のため、アンドロゲン療法の適用可能性が制限される。
【０００４】
ＰＣＴ願書ＷＯ０１／１６１３３号およびＷＯ０１／１６１３９号でも、アンドロゲン受容体に親和性を有する非ステロイド化合物が開示されている。このような構造の例には、ピラジノキノリン、オキサジノキノリン、およびピリジノキノリンを含む。このＰＣＴ願書では、６−スルホンアミド−キノリン−２−オンまたは６−スルホンアミド−クロメン−２−オンは開示されていない。
【０００５】
ＰＣＴ願書ＷＯ０１／１６１０８号では、アンドロゲン受容体に親和性を有する非ステロイド化合物が開示されている。上記‘９２４特許と同様、この化合物はアゴニストとアンタゴニストの両方の作用を有するものとして記載されている。このＰＣＴ願書の化合物の一部は、キノリン−２−オン誘導体である。このＰＣＴ願書では、６−スルホンアミド−キノリン−２−オンまたは６−スルホンアミド−クロメン−２−オンは開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来技術では、アンドロゲン受容体に親和性を有する化合物が記載されているが、この親和性（例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト）に関する選択性を実現する方法は記載されていない。この親和性による生理的影響は、患者の性別によっては、しばしば望ましくない副作用となる。そのため、当技術分野では、アンドロゲン受容体アンタゴニストが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明に従って、アンドロゲンアンタゴニストの新規クラスが見出された。これらの化合物は下記式の化合物
【０００８】
【化１】
（式中、
ａ．ＭはＮＺまたはＯであり、
ｂ．ＺはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
ｃ．Ｒ１は、水素、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシを表し、
ｄ．Ｒ２は、存在しないか、あるいはハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される最大２個の置換基を表してもよく、
ｅ．Ｒ４は、水素、置換されていてもよいフェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または置換されていてもよいベンジルを表し、
ｆ．Ｒ５は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環を表し、
ｇ．ＡおよびＢはそれぞれ独立に、水素、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキルフェニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ６、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−Ｙ［−ＣＨ２］ｎ−Ｘ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑＣＨＸ１Ｘ２からなる群から選択される置換基を表し、
ｈ．Ｒ６は、ニトリル、ＯＨ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキルフェニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される置換基を表し、
ｉ．Ｒ７は、存在しないか、あるいは置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、および置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｊ．Ｒ８は、存在しないか、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｋ．ｍは０、１、２、３、または４から選択される整数であり、
ｌ．Ｙは、存在しないか、あるいはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＨ、ＳＨ、またはＳを表し、
ｍ．ｎは０、１、２、３、または４から選択される整数を表し、
ｎ．Ｘは、存在しないか、あるいはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＨ、ＳＨ、またはＳを表し、
ｏ．ｑは０、１、２、３、または４から選択される整数を表し、
ｐ．Ｘ１は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｑ．Ｘ２は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表す）、ならびに
ｒ．薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグで表されることができる。
【０００９】
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。本化合物は、アンドロゲンによるアンドロゲン受容体の活性化を阻害するか減少させる。本化合物は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に伴う状態を治療または緩和するのに用いることができる。このような状態の例には、ざ瘡、脂漏症過剰分泌、脱毛症、前立腺癌、男性型多毛症などを含むが、それだけに限定されない。
【００１０】
本発明はまた、式Ｉの化合物の少なくとも１つを、アンドロゲン受容体の活性化を減少させるのに有効な量で含む医薬組成物を対象とする。さらなる一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を含む、小売用に包装された製品であって、前記化合物を用いてアンドロゲン受容体の不適切な活性化に伴う状態を緩和する方法を消費者に教示する説明書を備えた製品を対象とする。さらなる一実施形態は、式Ｉの化合物の、アンドロゲン受容体の不適切な活性化を検出する診断剤としての使用を対象とする。
【００１１】
さらなる一実施形態では、式Ｉの化合物を局所使用して、育毛を誘発および／または促進、ならびに／あるいは脱毛を遅延させる。本化合物は、過脂漏症および／またはざ瘡の治療において局所使用してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書内の見出しは、読者が本明細書を検討する便宜を図るためにのみ用いられる。いかなる方法によっても、本発明または請求項を限定するものではない。
【００１３】
定義および例証
請求項を含む本願を通して、下記の用語は、特記なき場合、以下に定義した意味を有するものとして用いられる。単数および複数は、数の表示以外は、互換的に扱うものとする。
【００１４】
ａ．「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」および「低級アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなど、１〜４個の炭素原子を含む分岐鎖または直鎖アルキル基を意味する。
【００１５】
ｂ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルなど、１〜６個の炭素原子を含む分岐鎖または直鎖アルキル基を意味する。
【００１６】
ｃ．「ハロゲン」とは、塩素原子、フッ素原子、または臭素原子を意味する。
【００１７】
ｄ．「１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、１または２個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、すなわちメチルまたはエチルを意味する。例には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどを含む。
【００１８】
ｅ．「低級アルコキシ基」および「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシなど、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。
【００１９】
ｆ．「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」とは、２〜４個の炭素原子および１個または複数の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基としては例えば、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。
【００２０】
ｇ．「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子および１個または複数の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含む。
【００２１】
ｈ．「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」とは、２〜４個の炭素原子を含み、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。
【００２２】
ｉ．「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を含み、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含む。
【００２３】
ｊ．「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル」とは、少なくとも１個の水素原子がＣ≡Ｎ部分で置換されている、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。
【００２４】
ｋ．「（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール」とは、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ官能基で置換されている、炭素原子数が１〜４個の基を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。
【００２５】
ｌ．「置換されていてもよいフェニル」とは、最大３個の置換基で置換されてもよいフェニル（Ｃ６Ｈ５）であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるフェニルを意味する。これらの置換基は同一または異なっていてもよく、オルト位、メタ位、またはパラ位のどこにあってもよい。
【００２６】
ｍ．「置換されていてもよいベンジル」とは、最大３個の置換基で置換されてもよいベンジル、−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ５）であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）、アルキニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるベンジルを意味する。これらの置換基は同一または異なっていてもよく、オルト位、メタ位、またはパラ位のどこにあってもよい。
【００２７】
ｎ．１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシとは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、１または２個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、すなわちメトキシまたはエトキシを意味する。
【００２８】
ｏ．「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を有する芳香環を意味する。より具体的には、１、２、または３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；２個の窒素原子および１個の酸素原子；あるいは２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含む５または６員環を意味する。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリールという用語はまた、ヘテロアリール環がベンゼン環、複素環、シクロアルキル環、または別のヘテロアリール環と縮合している二環式基も含む。このようなヘテロアリール環系の例には、ピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、およびイソキノリニルを含むが、それだけに限定されない。
【００２９】
ｐ．「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、ヘテロアリール部分の最大２個の炭素原子が置換基で置換されていてもよい、直前で定義したヘテロアリール部分であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるヘテロアリール部分を意味する。さらに、複素環の窒素原子はいずれも（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。
【００３０】
ｑ．「複素環」（「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ」または「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ」）は、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む任意の３または４員環、あるいは、１、２、または３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；隣接していない位置にある２個の酸素原子；隣接していない位置にある１個の酸素および１個の硫黄原子；または隣接していない位置にある２個の硫黄原子を含む５、６、７、８、９、または１０員環を意味する。５員環は０〜１個の二重結合を有し、６および７員環は０〜２個の二重結合を有し、８、９、または１０員環は０、１、２、または３個の二重結合を有していてもよい。「複素環」（「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ」）という用語は、上記複素環のいずれかがベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環、または別の複素環（例えばテトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾフリルなど）と縮合している二環式基をも含む。複素環には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、およびキノリニルを含む。
【００３１】
ｒ．「置換されていてもよい複素環」とは、複素環部分の最大２個の炭素原子が置換基で置換されていてもよい、直前で定義した複素環部分であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、（＝Ｏ）、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択される複素環部分を意味する。さらに、複素環の窒素原子はいずれも（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。
【００３２】
ｓ．「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」とは、各環状部分が約３〜約８個の炭素原子を有する、飽和または部分飽和単環式、二環式、または三環式アルキル基を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどを含む。
【００３３】
ｔ．「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル」とは、シクロアルキル部分の最大３個の水素原子が置換基で置換されていてもよい、直前で定義したシクロアルキル部分であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるシクロアルキル部分を意味する。
【００３４】
ｕ．「Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル」とは、各環状部分が約５〜約８個の炭素原子を有する、１個または複数の炭素−炭素二重結合を含む部分飽和単環式、二環式、または三環式アルキル基を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。
【００３５】
ｖ．「置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルケニル」とは、シクロアルケニル部分の最大３個の水素原子が置換基で置換されていてもよい、直前で定義したシクロアルケニル部分であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるシクロアルケニル部分を意味する。
【００３６】
ｗ．「シクロアルキルフェニル」とは、フェニル環の２個の炭素原子がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル環を形成するフェニル環を意味する。そのようなシクロアルキルフェニル部分の例には、インダニル、テトラヒドロナフチルなどを含む。
【００３７】
ｘ．「置換されていてもよいシクロアルキルフェニル」とは、シクロアルキルフェニル部分の最大３個の水素原子が置換基で置換されていてもよい、上記のシクロアルキルフェニル部分であって、各置換基がハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルニトリル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるシクロアルキルフェニル部分を意味する。
【００３８】
ｙ．「アンドロゲン」とは、ジヒドロテストステロンを含むがそれだけに限定されない、テストステロン、その前駆体および代謝産物、ならびに５α還元アンドロゲンを意味する。アンドロゲンとは、精巣、副腎、および卵巣に由来するアンドロゲン、ならびにすべての形態の天然、合成および置換または修飾アンドロゲンを意味する。
【００３９】
ｚ．「薬学的に許容できる塩」とは、化合物の実際の構造に応じて、「薬学的に許容できる酸付加塩」または「薬学的に許容できる塩基付加塩」のいずれかを意味するものとする。
【００４０】
ａａ．「薬学的に許容できる酸付加塩」とは、式Ｉで表される塩基化合物の任意の無毒の有機または無機酸付加塩、あるいはその中間体のいずれかに当てはまるものとする。適切な塩を形成する例示的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸金属塩を含む。適切な塩を形成する例示的な有機酸には、モノ、ジ、およびトリカルボン酸を含む。このような酸としては例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸が例示できる。このような塩は、水和物の形態、または実質的に無水物の形態で存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は水および各種親水性有機溶媒に可溶性であり、その遊離塩基の形態と比較して、一般に融点が高い。
【００４１】
ｂｂ．「薬学的に許容できる塩基付加塩」とは、式Ｉで表される化合物の任意の無毒の有機または無機塩基付加塩、あるいはその中間体のいずれかに当てはまるものとする。適切な塩を形成する例示的な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニア、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンなどの脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミンを含む。
【００４２】
ｃｃ．「プロドラッグ」とは、例えば血液中の加水分解により、インビボで急速に転換して、上記式の親化合物を産生する化合物を意味する。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に十分な議論が提供され、いずれも参照により本明細書に組み込む。
【００４３】
ｄｄ．「式Ｉの化合物」「本発明の化合物」および「本化合物」とは、本願を通して互換的に用いられ、同義語として扱うものとする。
【００４４】
ｅｅ．「患者」とは、例えばモルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を意味する。
【００４５】
ｆｆ．「治療する」とは、患者の疾患（または状態）あるいは疾患に伴う任意の組織損傷を軽減、緩和するか、あるいはその進行を遅くする化合物の能力を意味する。
【００４６】
式Ｉの化合物の一部は光学異性体として存在する。式Ｉで表される化合物の１種に対する本願での言及は、（明らかに除外されない限り）特定の光学異性体または光学異性体の混合物を含むものとする。特定の光学異性体は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーまたはキラル塩形成を介した分割、および引き続く選択的結晶化による分離など、当技術分野で公知の技術により分離、回収される。あるいは、出発材料として特定の光学異性体を用いることで、対応する異性体が最終生成物として生成される。
【００４７】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和物の形態で、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和物の形態で存在する。一般に、溶媒和物の形態は、本発明では非溶媒和物の形態と等価であると見なされる。
【００４８】
式Ｉの化合物の一部は、６−スルホンアミド−キノリン−２−オン核をベースとする。本発明をさらに例証するため、以下、この環を、その付番方式と共に説明する。
【００４９】
【化２】
【００５０】
キノリン核の１位は窒素原子を含む。この窒素原子は上記の低級アルキル基で置換されていてもよい。キノリン環の６位は、図１に示すＳＯ２部分で常に置換されている。キノリン核の３、５、７、または８位のいずれかは、Ｒ２について記載したリストの置換基で置換されていてもよい。これらの位置のうち最大２つが置換されていてもよい。キノリン核の４位は、上記でＲ１について記載したハロゲン化低級アルキルまたはアルコキシ部分のうち１つで置換されていてもよい。通常、４位がトリフルオロメチル官能基で置換されている。
【００５１】
残りの式Ｉの化合物は、６−スルホンアミド−２−オキソ−クロメン核をベースとする。本発明をさらに例証するため、以下、この環を、その付番方式と共に説明する。
【００５２】
【化３】
【００５３】
クロメン核の１位は酸素原子を含む。クロメン環の６位は、図１に示すＳＯ２部分で常に置換されている。クロメン核の３、５、７、または８位のいずれかは、Ｒ２について記載したリストの置換基で置換されていてもよい。これらの位置のうち最大２つが置換されていてもよい。クロメン核の４位は、上記でＲ１について記載したハロゲン化低級アルキルまたはアルコキシ部分のうち１つで置換されていてもよい。通常、４位がトリフルオロメチル官能基で置換されている。
【００５４】
本発明のより具体的な実施形態は式Ｉの化合物を対象とし、式中、
ａ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、Ａは置換されていてもよいフェニルを表す。
ｂ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキル、より典型的にはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
ｃ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルＲ６、より具体的にはＣ１〜Ｃ３アルキルフェニル環である。
ｄ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルＲ６であり、Ｒ６はトリフルオロメチルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、より具体的にはエチルで置換されているフェニルである。
ｅ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルＲ６であり、Ｒ６はシクロアルケニル、典型的にはシクロヘキセニルである。
ｆ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルＲ６であり、Ｒ６はシクロアルキルフェニルである。
ｇ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルＲ６であり、Ｒ６は複素環である。
ｈ．ＭはＮＺ（式中、ＺはＨ）であり、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は存在せず、Ｂは水素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルＲ６であり、Ｒ６はヘテロアリールである。
【００５５】
合成
上記式の化合物は、当技術分野で公知のスルホンアミドの調製方法にならった方法で調製できる。このような合成に関する詳細な議論は、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐａｇｅ ４４５、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８５）を参照されたい。下記のスキームＩに概略を示す。
【００５６】
【化４】
【００５７】
上述の通り、出発材料のうち１つは、塩化スルホニル部分で６位が官能化された、適切に置換されたキノリン−２−オンまたは２−オキソ−クロメン（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＭは所望の化合物中のものと同じである）である（式ＩＩ）。これらの化合物は、クロロスルホン酸を用い約１４０℃でクロロスルホン化してキノリン−２−オンおよび２−オキソ−クロメンの６位に塩化スルホニル部分を導入することにより生成されることができる。これらの反応は実施例で詳述する。このような反応が詳述されているＦｕｒｎｉｓｓら、Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐａｇｅｓ ８７７−８７９も参照されたい。
【００５８】
もう１つの出発材料は、式ＩＩＩで表される適切に置換されたアミンである（すなわち、ＡおよびＢは最終化合物中のものと同じである）。これらのアミンは通常、米国ミズーリ州セントルイスに本社を置くＡｌｄｒｉｃｈ社から購入できる。詳しい情報はｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍでＡｌｄｒｉｃｈ社から入手可能である。
【００５９】
式Ｉのスルホンアミド誘導体は、式ＩＩの塩化スルホニル誘導体と、式ＩＩＩで表される適切なアミンを、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの非求核性塩基の存在下、およそ室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で反応させることで調製される。反応は、通常２〜２４時間かけて進行して完了する。必要に応じて、抽出およびフラッシュクロマトグラフィーなどの当技術分野で公知の技術を用いて、本化合物を単離、精製することができる。これらの反応は実施例で詳述する。
【００６０】
医療および化粧品用途
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。アンドロゲン受容体の不適切な活性化に伴う任意の状態を緩和するのに用いられる。そのような状態の例には、前立腺癌、前立腺肥大症、ざ瘡、男性型多毛症、脂漏症、脱毛症、月経前症候群、肺癌、および思春期早発症を含む。
【００６１】
上述の治療特性を発揮するために、本化合物は、アンドロゲン受容体の活性化を阻害するのに十分な量で投与する必要がある。このアンタゴニストとしての量は、治療される特定の疾患／状態、患者の疾患／状態の重症度、患者、投与される特定の化合物、投与経路、および患者内の他の潜在する疾患状態の存在などに応じて異なる。全身投与の場合、本化合物は通常、上記で列挙した疾患または状態のいずれかに対して、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で作用する。１日複数回投与することが望ましいことがあるが、上記で概説した状態に応じて異なる。
【００６２】
本発明の化合物は様々な経路で投与される。経口投与が効果的である。本化合物は、非経口（すなわち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、またはくも膜下腔内）投与、直腸投与、あるいは局所投与してもよい。
【００６３】
典型的な一実施形態では、本化合物は局所投与される。局所投与は、男性型多毛症、脱毛症、ざ瘡および過脂漏症に特に適している。投与量は異なるが、一般的な指針として、本化合物は皮膚科学的に許容できる担体中、０．１〜１０重量％の量で存在し、外皮用剤は患部に１日１〜４回適用する。「皮膚科学的に許容できる」とは、皮膚または毛髪に適用でき、薬物が作用部位に拡散するのを可能にする担体を意味する。より具体的には、作用部位とは、アンドロゲン受容体の活性化の阻害が望ましい部位を意味する。さらなる一実施形態では、本化合物は、脱毛症、特に円形脱毛症を軽減するのに局所使用される。アンドロゲンは、育毛と脱毛の両方に著しい作用を有する。あごひげや恥骨上皮膚など大部分の身体部位で、アンドロゲンは、毛周期の増殖相（発育相）を延長し、濾胞径を大きくすることで育毛を促進する。頭皮上の育毛にアンドロゲンは必要ないが、逆説的なことに、発育相の期間と毛濾胞のサイズの低下が進行する、遺伝的素因を有する個人の頭皮上における脱毛（アンドロゲン性脱毛症）には、アンドロゲンを必ず伴う。思春期前に去勢した男性では、あごひげが生えず、禿げることもない。その後テストステロンで治療すると、被去勢男性の３分の１が禿げる。アンドロゲン性脱毛症は女性でも一般的であり、男性におけるパターンと異なり、女性では通常広範囲で脱毛する。
【００６４】
本願では、「脱毛症」は頭皮上の部分または完全脱毛を意味するものとして用いる。本化合物は通常、アンドロゲン性脱毛症を緩和するのに用いられる。この状態は男性と女性の両方の悩みである。男性では、脱毛は外側前頭部または頭頂部全体から始まる。女性では通常、脱毛によって前頭部および頭頂部の毛髪が薄くなる。女性で完全に脱毛することは稀である。
【００６５】
本化合物は最も典型的には、アンドロゲン性脱毛症を緩和するのに用いられるが、本発明はこの特定の状態に限定されない。本化合物は任意の種類の脱毛症の緩和に用いられる。非アンドロゲン性脱毛症としては例えば、円形脱毛症、放射線療法または化学療法による脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス関連脱毛症などが挙げられる。
【００６６】
したがって、本化合物を頭皮および毛髪に局所適用して、脱毛を予防または緩和することができる。さらに、本化合物を局所適用して、頭皮上の毛髪の成長を誘発または促進することができる。
【００６７】
本発明のさらなる一実施形態では、式Ｉの化合物を局所適用して、そのような育毛が望ましくない部位での毛髪の成長を防ぐ。そのような使用の１つは、男性型多毛症を緩和するための使用である。男性型多毛症とは、通常は毛髪を有さない部位（例えば女性の顔）における過度の育毛のことである。そのような不適切な育毛は最も一般的には女性に生じ、閉経期に頻繁にみられる。本化合物を局所投与することでこの状態が緩和され、この不適切または望ましくない育毛が減少するかまたは排除される。
【００６８】
本化合物を局所使用して、脂漏産生を減少、より具体的には過脂漏症（脂性肌）を緩和することもできる。また、本化合物を局所使用して、ざ瘡を緩和することもできる。
【００６９】
製剤
必要に応じて、本化合物は担体なしで直接投与できる。ただし、投与を容易にするため、通常は医薬担体に製剤化される。また、最も典型的には、皮膚科学的担体または化粧品担体に製剤化される。本願では、「皮膚科学的担体」および「化粧品」担体という用語は互換的に用いる。これら担体は、皮膚または毛髪に直接投与するための製剤を意味する。
【００７０】
医薬および化粧品組成物は、当技術分野で公知の技術を用いて製造される。通常、本化合物のアンタゴニストとしての量を薬学的／化粧品的に許容できる担体と混合する。
【００７１】
経口投与では、本化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、舐剤、メルト剤、散剤、懸濁液剤、または乳剤などの固体または液体製剤に製剤化することができる。固体単位剤形は、例えば界面活性剤、滑沢剤、ならびにラクトース、スクロース、およびコーンスターチなどの不活性充填剤を含む普通のゼラチン型のカプセルであるか、あるいは徐放性製剤である。
【００７２】
別の一実施形態では、式Ｉの化合物は、ラクトース、スクロース、およびコーンスターチなど従来の錠剤基剤と、アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、ポテトスターチまたはアルギニン酸などの崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤との組み合わせを用いて錠剤化される。液体製剤は、水性または非水性の薬学的に許容できる溶媒に活性成分を溶解させることで調製され、当技術分野で公知の懸濁化剤、甘味剤、香味剤および防腐剤を含んでいてもよい。
【００７３】
非経口投与では、本化合物は、生理的に許容できる医薬担体に溶解し、溶液剤または懸濁液剤として投与される。適切な医薬担体としては、水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、あるいは動物、植物、または合成起源の油が例示される。医薬担体はまた、当技術分野で公知の防腐剤、緩衝剤などを含んでいてもよい。本化合物をくも膜下腔内に投与する際に、当技術分野で公知の脳脊髄液に溶解してもよい。
【００７４】
通常、本発明の化合物は局所投与される。本明細書では、局所の（ｔｏｐｉｃａｌ）とは、化合物（および場合によって担体）を皮膚または毛髪に直接適用することを意味するものとして用いる。本発明の局所用組成物は、溶液、ローション、軟膏（ｓａｌｖｅ）、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、リポソーム、スプレー、ゲル、ローラースティック、またはミセルおよび薬学的に許容できる浸透促進剤を用いた任意の他の方法の形態である。
【００７５】
したがって、さらなる一実施形態は、上記の式Ｉに対応する化合物の少なくとも１種を含む、化粧品または医薬組成物、特に皮膚科用組成物に関する。このような皮膚科用組成物は、０．００１〜１０重量％の本化合物と皮膚科学的に許容できる担体との混合物、より典型的には０．１〜５重量％の本化合物を含む。このような組成物は通常１日１〜４回適用される。
【００７６】
本発明の組成物はまた、クレンジングソープまたはバーを構成する固形製剤からなることもある。これらの組成物は常法に従って調製される。
【００７７】
本化合物はまた、頭髪用に、水溶液、アルコール溶液または水−アルコール溶液の形態で、あるいはクリーム、ゲル、エマルションまたはムースの形態で、あるいは加圧下噴霧剤をも含むエアロゾル組成物の形態でも用いることができる。本発明の組成物はまた、ヘアケア組成物、特にシャンプー、ヘアセットローション、トリートメントローション、スタイリングクリームまたはゲル、染色シャンプーの形態であってもよい染料組成物（特に酸化染料組成物）、頭髪再構築用ローション、パーマ用組成物（特にパーマ操作の第１段階用の組成物）、脱毛防止用のローションまたはゲルなどでもありうる。本発明の皮膚科用組成物中の各種構成成分の量は、対象分野で慣習的に使用される量である。
【００７８】
通常、本発明の化合物を含む医薬および化粧品は、小売用に包装（すなわち製品化）される。そのような物品は、製品の使用法を患者に指示するようラベリングおよび包装される。そのような指示には、治療の対象となる状態、治療期間、投与スケジュールなどが含まれる。
【００７９】
式Ｉの化合物を任意の不活性担体と混合し、当技術分野で公知のような、患者の血清、尿などにおける本化合物の濃度を測定するための研究室アッセイに使用してもよい。本化合物は研究ツールとして用いてもよい。
【００８０】
本発明をその具体的実施形態について説明したが、本発明はさらなる変形が可能であると理解されたい。本願は、本発明の原理に一般的に従い、また、当発明が属する技術分野での公知または慣行の範囲内にあるような本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用、または適合を包含するものとする。以下の実施例および生物学的データを、本発明をさらに説明するために提示する。本開示は、いかなる方法によっても本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００８１】
材料および方法
カラムクロマトグラフィーをＳｉＯ２（４０〜６３メッシュ）上で行った。ＬＣＭＳデータは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｌｕｎａ ３μ Ｃ１８カラム（２×１０ｍｍ、流量＝１．５ｍＬ／分−１）を用い、０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有する５％ ＭｅＣＮのＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ溶液（４：１〜１：４）で２．５５分にわたって溶出し、ダイオードアレイ検出することで得た。マススペクトルは、正（ＥＳ＋）および負（ＥＳ−）イオンモードのエレクトロスプレーイオン源を用いて得た。分取液体クロマトグラフィーによる質量分析用精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ５μ Ｃ１８カラムを用いて、ＨＣＯ２Ｈを０．１％含む５％ ＭｅＣＮのＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ溶液（４：１〜１：４）で７分にわたって溶出し、ダイオードアレイ検出を行うことで行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ分光計を用いて２７℃で記録した。重水素化した溶媒をロックとして用い、残りの溶媒のピークを内部標準として用いた。頭字語：ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサウルオロホスフェート、ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン、ＰＥ＝石油エーテル（沸点＝６０〜８０℃）、ＲＴ＝保持時間。
【００８２】
出発材料の調製
調製例１：塩化１−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニル
【００８３】
【化５】
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（１０．５４ｇ、１８８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をＭｅＩ（１１．７ｍＬ、１８８．０ｍｍｏｌ）で処理した後、終夜攪拌を続けた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて水溶液のｐＨを６．５に調整した。層分離後、水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過、溶媒留去、およびカラムクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ、４：１〜７：３）により１−メチル−４−トリオフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（４．００ｇ、９４％）を得た。δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝３．６５（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．６５〜７．８０（ｍ，３Ｈ）。発煙性Ｈ２ＳＯ４（発煙硫酸３０％、１７．５ｍＬ）に、この化合物（８．７０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を区分けして、２０分にわたって攪拌しながら８４℃で加えた。浴温度を１時間かけて１２０℃に上昇させた後、２０℃に再び冷却した。その後すぐ、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（６０ｍＬ）にゆっくりと加え、３０分間攪拌した。生成した固形物を回収、減圧下５０℃で乾燥して１−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホン酸ナトリウムを得た。δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝３．６５（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）。この化合物をＭｅＣＮ−スルホラン（１：１、５２ｍＬ）に懸濁した後、ＰＯＣｌ３（１８．８ｍＬ、２０１．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１．５時間かけて８８℃に加熱した後、０．５時間にわたって２０℃に冷却した。５℃未満に冷却したとき、氷冷Ｈ２Ｏ（１２８ｍＬ）を加え、温度を７℃未満に維持した。混合物を０℃で２０分間攪拌した後、形成された固形物を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥後、標記化合物（９．６２ｇ、７３％）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）＝３．８０（ｓ，３Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【００８４】
調製例２：塩化２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−６−スルホニル
【００８５】
【化６】
４−トリフルオロメチルクロメン−２−オン（５．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をスルホン化した後、実施例１に記載のようにＮａＣｌ処理を行って、２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−６−スルホン酸ナトリウムを得た。δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）。この化合物をＰＯＣｌ３（１０．３ｍＬ、１１０．５ｍｍｏｌ）と反応させて標記化合物（５．４８ｇ、７５％）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）＝７．００（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）。
【００８６】
調製例３：塩化２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニル
【００８７】
【化７】
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、ＣｌＳＯ３Ｈ（３．１ｍＬ，４７．０ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理した。次に、混合物を攪拌しながら７時間かけて１４０℃に加熱した。氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて冷却した。生成した固形物を回収、乾燥して標記化合物（２．９３ｇ、４１％）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）＝７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【００８８】
式Ｉの化合物の調製
（実施例１）
１−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホン酸フェニルアミド
【００８９】
【化８】
ピリジン（１７μＬ、２２０μｍｏｌ）を塩基として用い、塩化１−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニル（調製例１、６５ｍｇ、２００μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液をＰｈＮＨ２（１９μＬ、２１０μｍｏｌ）と接触させた後、Ｎ２下で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、有機相を濾過、濃縮して残渣を得、それをＥｔＯＡｃ−ＰＥから再結晶して標記化合物（３９ｍｇ、５０％）を得た。δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝３．６０（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．００〜８．０５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
（実施例２）
２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホン酸フェニルアミド
【００９１】
【化９】
実施例１と同様の手順に従って、ピリジン（１４μＬ、１６８μｍｏｌ）を塩基として用い、塩化２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニル（調製例３、５０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）をＰｈＮＨ２（１５μＬ、１６８μｍｏｌ）と縮合して標記化合物（１１ｍｇ、１７％）を得た。δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝７．００（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
（実施例３）
２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホン酸ベンジルアミド
【００９３】
【化１０】
実施例１で述べたような塩基としてＮＥｔ３（８μＬ、５７μｍｏｌ）を用い、塩化２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニル（調製例３、１６ｍｇ、５１μｍｏｌ）をＢｎＮＨ２（７μＬ、５４μｍｏｌ）と縮合して標記化合物（１８ｍｇ、９０％）を得た。δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝４．００（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝３８１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【００９４】
（実施例４〜６７）
１−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホン酸アミド、２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−６−スルホン酸アミド、（表１）
【００９５】
【化１１】
これらの化合物は溶液相並列合成により調製した。式ＩＩＩで表される適切なアミン（０．３３Ｍ ＮＭＰ溶液３０μＬ、９．９μｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５０Ｍ ＮＭＰ溶液２０μＬ、１０．０μｍｏｌ）、および式ＩＩの塩化スルホニル（０．２０Ｍ ＮＭＰ溶液５０μＬ、１０．０μｍｏｌ）を、自動リキッドハンドラーを用いて、９６ウェルプレートの１ウェル中で混合した。６６時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去し、ＤＭＦ（５０μＬ）を加えた。溶解を確実にするために、混合物を振とうした後、ＥｔＯＡｃ（４５０μＬ）で処理した。自動液−液抽出装置を用い、溶液をＨ２Ｏ（１５０μＬ）および１％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０μＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して表１に示す化合物を得た。
【００９６】
【表１−１】
【００９７】
【表１−２】
【００９８】
【表１−３】
【００９９】
【表１−４】
【０１００】
【表１−５】
【０１０１】
【表１−６】
【０１０２】
【表１−７】
【０１０３】
（実施例６８〜１６０）
２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホン酸アミド（表２）
【０１０４】
【化１２】
実施例４〜６７について上記した手順を用い、式ＩＩＩの適切なアミン（０．３３Ｍ ＮＭＰ溶液１２０μＬ、３９．６μｍｏｌ）と、塩化２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニル（０．２０Ｍ ＮＭＰ溶液２００μＬ、４０．０μｍｏｌ）を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５０Ｍ ＮＭＰ溶液８０μＬ、４０．０μｍｏｌ）の存在下で反応させた。ＮＭＰを留去した後、残渣をＤＭＳＯ（４５０μＬ）に溶解し、次いで分取液体クロマトグラフィーによる質量分析用精製をして表２に示す化合物を得た。
【０１０５】
【表２−１】
【０１０６】
【表２−２】
【０１０７】
【表２−３】
【０１０８】
【表２−４】
【０１０９】
【表２−５】
【０１１０】
【表２−６】
【０１１１】
【表２−７】
【０１１２】
【表２−８】
【０１１３】
【表２−９】
【０１１４】
【表２−１０】
【０１１５】
【表２−１１】
【０１１６】
（実施例１６２）
生物学的データ
アンドロゲン受容体上でのアンドロゲンの作用と拮抗する本化合物の能力を、すぐ下に記載のプロトコルで測定した。結果を表３に示す。
【０１１７】
ＡＲアンタゴニスト細胞アッセイの実験手順
細胞系：ＭＤＡ−ＭＢ４５３−ＭＭＴＶクローン５４−１９。この細胞系は、ＭＤＡ−ＭＢ４５３細胞バックグラウンド（高レベルのアンドロゲン受容体を発現するヒト乳房腫瘍細胞）を有する、安定な形質移入細胞系である。まず、ＡＲＥ含有ＭＭＴＶ最小プロモーターを、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の前にクローニングした。次に、そのカスケードを形質移入ベクターｐＵＶ１２０ｐｕｒｏにクローニングした。電気穿孔法を用いてＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞に形質移入した。ピューロマイシン耐性安定細胞系を選択した。
【０１１８】
細胞培養培地および試薬
培養培地：ＤＭＥＭ（高グルコース、Ｇｉｂｃｏカタログ番号：１１９６０−０４４）、ＦＢＳ１０％、Ｌ−グルタミン１％
播種培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドを含まず）、木炭処理ＨｙＣｌｏｎｅ血清１０％、Ｌ−グルタミン１％
アッセイ培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドを含まず）、木炭処理ＨｙＣｌｏｎｅ血清１％、Ｌ−グルタミン１％、およびペニシリン／ストレプトマイシン１％
３Ｘルシフェラーゼ緩衝液：細胞溶解用緩衝液中β−メルカプトエタノール２％、ＡＴＰ０．６％、ルシフェリン０．０１３５％
【０１１９】
アッセイ手順
１．細胞を培養培地中に保ち、集密度が８０〜９０％に達した時点で細胞を分割
２．本化合物を試験するため、１０，０００細胞／ウェルを、１００μｌ／ウェル播種培地中の不透明９６細胞培養プレートに播種し、細胞培養インキュベーター中で終夜、３７℃で培養
３．注意深く播種培地を除去した後、予め加熱したアッセイ培地８０μｌ／ウェルを加え、試験化合物１０μｌ／ウェル（最終濃度１０μＭまたは１μＭ）を加え、３７℃で３０分間インキュベート
４．新たに調製したＤＨＴ１０μｌ／ウェル（最終濃度１００ｐＭ）を各ウェルに加え、３７℃で１７時間（終夜）インキュベート
５．３Ｘルシフェラーゼ緩衝液５０μｌ／ウェルを加え、室温で５分間インキュベート後、ルミノメーターを用いてカウント
【０１２０】
試験化合物が存在しない条件でのＤＨＴ１００ｐＭによるバックグラウンドに対する誘導倍率を１００％として標準化し、実験結果を試験化合物による阻害百分率として表す。
【０１２１】
【表３−１】
【０１２２】
【表３−２】
【０１２３】
【表３−３】
【０１２４】
【表３−４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物
【化１】
（式中、
ａ．ＭはＮＺまたはＯであり、
ｂ．ＺはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
ｃ．Ｒ１は、水素、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシを表し、
ｄ．Ｒ２は、存在しないか、あるいはハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される最大２個の置換基を表してもよく、
ｅ．Ｒ４は、水素、置換されていてもよいフェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または置換されていてもよいベンジルを表し、
ｆ．Ｒ５は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環を表し、
ｇ．ＡおよびＢはそれぞれ独立に、水素、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキルフェニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ６、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−Ｙ［−ＣＨ２］ｎ−Ｘ−Ｒ８、および−（ＣＨ２）ｑＣＨＸ１Ｘ２からなる群から選択される置換基を表し、
ｈ．Ｒ６は、ニトリル、ＯＨ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキルフェニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される置換基を表し、
ｉ．Ｒ７は、存在しないか、あるいは置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、および置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｊ．Ｒ８は、存在しないか、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｋ．ｍは０、１、２、３、または４から選択される整数であり、
ｌ．Ｙは、存在しないか、あるいはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＨ、ＳＨ、またはＳを表し、
ｍ．ｎは０、１、２、３、または４から選択される整数を表し、
ｎ．Ｘは、存在しないか、あるいはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＨ、ＳＨ、またはＳを表し、
ｏ．ｑは０、１、２、３、または４から選択される整数を表し、
ｐ．Ｘ１は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｑ．Ｘ２は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表す）、ならびに
ｒ．薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がトリフルオロメチルを表し、Ｒ２が水素であり、ＭがＮＺ（式中、Ｚは水素またはＣＨ３）である、請求項１または３から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが置換されていてもよいフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ６（式中、Ｒ６は置換されていてもよいフェニル）を表す、請求項１、２または４から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１、２、３、または５から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の、医薬としての使用。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の、アンドロゲン受容体の活性化を阻害する薬物の製造における使用。
【請求項７】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の、脱毛症、ざ瘡、脂性肌、前立腺癌、男性型多毛症、および前立腺肥大症からなる群から選択される状態を緩和するための薬物の製造における使用。
【請求項８】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤との混合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤との混合物を含む、皮膚適用に適した局所用医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を含む、小売用に包装された製品であって、前記化合物を用いてざ瘡、脱毛症、および脂性肌からなる群から選択される状態を緩和する方法を消費者に教示する製品。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物
【化１】
（式中、
ａ．ＭはＮＺであり、
ｂ．ＺはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
ｃ．Ｒ１は、水素、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシを表し、
ｄ．Ｒ２は、存在しないか、あるいはハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される最大２個の置換基を表してもよく、
ｅ．Ｒ４は、水素、置換されていてもよいフェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または置換されていてもよいベンジルを表し、
ｆ．Ｒ５は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環を表し、
ｇ．ＡおよびＢはそれぞれ独立に、水素、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
ｈ．置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキルフェニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ６、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−Ｙ［−ＣＨ２］ｎ−Ｘ−Ｒ８、および−（ＣＨ２）ｑＣＨＸ１Ｘ２からなる群から選択される置換基を表し、
ｉ．Ｒ６は、ニトリル、ＯＨ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキルフェニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される置換基を表し、
ｊ．Ｒ７は、存在しないか、あるいは置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、および置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｋ．Ｒ８は、存在しないか、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｌ．ｍは０、１、２、３、または４から選択される整数であり、
ｍ．Ｙは、存在しないか、あるいはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＨ、ＳＨ、またはＳを表し、
ｎ．ｎは０、１、２、３、または４から選択される整数を表し、
ｏ．Ｘは、存在しないか、あるいはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＨ、ＳＨ、またはＳを表し、
ｐ．ｑは０、１、２、３、または４から選択される整数を表し、
ｑ．Ｘ１は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、
ｒ．置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｓ．Ｘ２は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表す）、ならびに
薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がトリフルオロメチルを表し、Ｒ２が水素であり、ＭがＮＺ（式中、Ｚは水素またはＣＨ３）である、請求項１または３から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが置換されていてもよいフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ６（式中、Ｒ６は置換されていてもよいフェニル）を表す、請求項１、２または４から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１、２、３、または５から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の、医薬としての使用。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の、アンドロゲン受容体の活性化を阻害する薬物の製造における使用。
【請求項７】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の、脱毛症、ざ瘡、脂性肌、前立腺癌、男性型多毛症、および前立腺肥大症からなる群から選択される状態を緩和するための薬物の製造における使用。
【請求項８】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤との混合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤との混合物を含む、皮膚適用に適した局所用医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を含む、小売用に包装された製品であって、前記化合物を用いてざ瘡、脱毛症、および脂性肌からなる群から選択される状態を緩和する方法を消費者に教示する製品。
【請求項１】
下記式の化合物
【化１】
（式中、
ａ．ＭはＮＺまたはＯであり、
ｂ．ＺはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
ｃ．Ｒ１は、水素、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシを表し、
ｄ．Ｒ２は、存在しないか、あるいはハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される最大２個の置換基を表してもよく、
ｅ．Ｒ４は、水素、置換されていてもよいフェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または置換されていてもよいベンジルを表し、
ｆ．Ｒ５は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環を表し、
ｇ．ＡおよびＢはそれぞれ独立に、水素、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキルフェニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ６、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−Ｙ［−ＣＨ２］ｎ−Ｘ−Ｒ８、および−（ＣＨ２）ｑＣＨＸ１Ｘ２からなる群から選択される置換基を表し、
ｈ．Ｒ６は、ニトリル、ＯＨ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキルフェニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される置換基を表し、
ｉ．Ｒ７は、存在しないか、あるいは置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、および置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｊ．Ｒ８は、存在しないか、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｋ．ｍは０、１、２、３、または４から選択される整数であり、
ｌ．Ｙは、存在しないか、あるいはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＨ、ＳＨ、またはＳを表し、
ｍ．ｎは０、１、２、３、または４から選択される整数を表し、
ｎ．Ｘは、存在しないか、あるいはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＨ、ＳＨ、またはＳを表し、
ｏ．ｑは０、１、２、３、または４から選択される整数を表し、
ｐ．Ｘ１は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｑ．Ｘ２は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表す）、ならびに
ｒ．薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がトリフルオロメチルを表し、Ｒ２が水素であり、ＭがＮＺ（式中、Ｚは水素またはＣＨ３）である、請求項１または３から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが置換されていてもよいフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ６（式中、Ｒ６は置換されていてもよいフェニル）を表す、請求項１、２または４から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１、２、３、または５から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の、医薬としての使用。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の、アンドロゲン受容体の活性化を阻害する薬物の製造における使用。
【請求項７】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の、脱毛症、ざ瘡、脂性肌、前立腺癌、男性型多毛症、および前立腺肥大症からなる群から選択される状態を緩和するための薬物の製造における使用。
【請求項８】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤との混合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤との混合物を含む、皮膚適用に適した局所用医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を含む、小売用に包装された製品であって、前記化合物を用いてざ瘡、脱毛症、および脂性肌からなる群から選択される状態を緩和する方法を消費者に教示する製品。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物
【化１】
（式中、
ａ．ＭはＮＺであり、
ｂ．ＺはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
ｃ．Ｒ１は、水素、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシを表し、
ｄ．Ｒ２は、存在しないか、あるいはハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される最大２個の置換基を表してもよく、
ｅ．Ｒ４は、水素、置換されていてもよいフェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または置換されていてもよいベンジルを表し、
ｆ．Ｒ５は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環を表し、
ｇ．ＡおよびＢはそれぞれ独立に、水素、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
ｈ．置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキルフェニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ６、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７−Ｙ［−ＣＨ２］ｎ−Ｘ−Ｒ８、および−（ＣＨ２）ｑＣＨＸ１Ｘ２からなる群から選択される置換基を表し、
ｉ．Ｒ６は、ニトリル、ＯＨ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアルキルフェニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される置換基を表し、
ｊ．Ｒ７は、存在しないか、あるいは置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、および置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｋ．Ｒ８は、存在しないか、あるいは１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｌ．ｍは０、１、２、３、または４から選択される整数であり、
ｍ．Ｙは、存在しないか、あるいはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＨ、ＳＨ、またはＳを表し、
ｎ．ｎは０、１、２、３、または４から選択される整数を表し、
ｏ．Ｘは、存在しないか、あるいはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＨ、ＳＨ、またはＳを表し、
ｐ．ｑは０、１、２、３、または４から選択される整数を表し、
ｑ．Ｘ１は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、
ｒ．置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表し、
ｓ．Ｘ２は、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいシクロアルキルフェニルからなる群から選択される置換基を表す）、ならびに
薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がトリフルオロメチルを表し、Ｒ２が水素であり、ＭがＮＺ（式中、Ｚは水素またはＣＨ３）である、請求項１または３から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが置換されていてもよいフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＲ６（式中、Ｒ６は置換されていてもよいフェニル）を表す、請求項１、２または４から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１、２、３、または５から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の、医薬としての使用。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の、アンドロゲン受容体の活性化を阻害する薬物の製造における使用。
【請求項７】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の、脱毛症、ざ瘡、脂性肌、前立腺癌、男性型多毛症、および前立腺肥大症からなる群から選択される状態を緩和するための薬物の製造における使用。
【請求項８】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤との混合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤との混合物を含む、皮膚適用に適した局所用医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を含む、小売用に包装された製品であって、前記化合物を用いてざ瘡、脱毛症、および脂性肌からなる群から選択される状態を緩和する方法を消費者に教示する製品。
【公表番号】特表２００６−５２０７８０（Ｐ２００６−５２０７８０Ａ）
【公表日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６３７４（Ｐ２００６−５０６３７４）
【出願日】平成１６年３月１７日（２００４．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００８５６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８３２０４
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１７日（２００４．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００８５６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８３２０４
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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