インドール又はインドリン誘導体

【課題】認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症等の疾患の治療薬の提供。
【解決手段】式（１）

｛式中、波線を含む二重線は、単結合又は二重結合を示し、Ｑは、下記構造式（Ａ）又は（Ｂ）で表される基を示し、

Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル等を示し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル等を示す。｝で表される化合物を有効成分とする、治療剤。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒスタミンは肥満細胞、肺、肝臓、及び胃粘膜などで普段は細胞内の顆粒に貯蔵されており、細胞表面の抗体に抗原が結合するなどの外部刺激を受けて細胞外へ放出される。例えば、肥満細胞が外部から進入した抗原で刺激されると、ヒスタミンは肥満細胞から放出され、血管や平滑筋上に存在するヒスタミンＨ１（Ｈ１）受容体を刺激することによりアレルギー反応を引きおこす。また、胃粘膜上のＥＣＬ細胞（ｅｎｔｅｒｏｃｈｒｏｍａｆｆｉｎ−ｌｉｋｅｃｅｌｌ）から放出されたヒスタミンは壁細胞上のヒスタミンＨ２（Ｈ２）受容体を刺激し、胃酸分泌を促進する。これらの事実に基づき、アレルギー疾患治療薬、又は胃潰瘍治療薬としてＨ１受容体拮抗物質、又はＨ２受容体拮抗物質の開発が行われ、現在は医薬品として広く使用されている。
【０００２】
さらに、ヒスタミンは神経伝達物質として中枢神経及び末梢神経に存在するヒスタミン受容体（ヒスタミンＨ３（Ｈ３）受容体）に作用し、種々の生理機能を発揮することが明らかになった。この受容体は１９９９年にクローニングされ、その遺伝子配列およびアミノ酸配列が明らかになったが、Ｈ１受容体及びＨ２受容体とのアミノ酸配列相同性は、それぞれ２２％、及び２１．４％と低いものであった（非特許文献１参照）。Ｈ３受容体はシナプス前膜に存在し、ヒスタミンの合成と遊離を制御するオートレセプターとして機能することが示された（非特許文献２参照）。また、Ｈ３受容体は、ヒスタミンの放出を制御するとともに、アセチルコリン、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンといった他の神経伝達物質の放出をも制御することが明らかとなった（非特許文献３参照）。これらの事実は、選択的Ｈ３受容体調節物質が神経における神経伝達物質の放出異常に関連した各種疾患の治療薬になりうることを示唆している。
【０００３】
実際、合成化合物を用いた動物モデルでの検討結果は、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質が、認知症、アルツハイマー病（非特許文献４及び５参照）、注意欠陥・多動性症（非特許文献６参照）、統合失調症（非特許文献７参照）、てんかん、中枢性痙攣などの治療薬として利用できる可能性を示している。
【０００４】
また、Ｈ３受容体が摂食行動に関与することが示されており（非特許文献８参照）、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症などの代謝系疾患も想定される。
【０００５】
また、ヒスタミンは脳内の日周リズムを調節し、覚醒と睡眠のバランスを保つ役割があることが示されており（非特許文献９及び１０参照）、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病など睡眠障害に伴う疾患も想定される。
【０００６】
さらに、Ｈ３受容体は鼻粘膜の交感神経に存在していることが示され、Ｈ３受容体拮抗物質とＨ１受容体拮抗物質の併用により鼻閉が顕著に改善されることが報告されている（非特許文献１１参照）。このことは、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質は単独で、又はＨ１受容体拮抗物質との併用でアレルギー性鼻炎等の治療に有用である可能性を示している。
【０００７】
Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質については、複数のレビューにまとめられており（非特許文献１２〜１５参照）、これらを参照することができる。初期にはヒスタミン自身をリード化合物としたイミダゾール系化合物が数多く報告されたが、薬物代謝酵素チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の阻害作用等の懸念が示され、医薬品として開発されるには至っていない。
【０００８】
最近になって、非イミダゾール系のＨ３受容体拮抗物質あるいは逆作動物質の文献及び特許が数多く報告されている（特許文献１〜１０参照）。
【０００９】
例えば、下記式（ａ）で表されるピロリジン環とインドール環とが酸素原子を介して結合した構造を有するヒスタミンＨ３受容体拮抗物質が報告されている（特許文献１１参照）。
【００１０】
【化１】

【００１１】
また、下記式（ｂ）で表されるピペリジン環とベンゼン環とが酸素原子を介して結合した構造を有するヒスタミンＨ３受容体拮抗物質が報告されている（特許文献１２参照）。
【００１２】
【化２】

【００１３】
また、下記式（ｃ）で表されるインドール環構造を有したヒスタミンＨ３受容体拮抗物質が報告されている（特許文献１３参照）。
【００１４】
【化３】

また、異なる作用機序、用途における類似構造の化合物として、下記式（ｄ）で表されるインドール構造を有したＦａｃｔｏｒＸａ阻害物質が報告されている（特許文献１４参照）。
【００１５】
【化４】

しかし、本発明に開示された構造を有する化合物についての報告はない。
【００１６】
【特許文献１】ＷＯ２００５０９７７５１国際公開公報
【特許文献２】ＷＯ２００５０９７７７８国際公開公報
【特許文献３】ＷＯ２００５１１８５４７国際公開公報
【特許文献４】ＷＯ２００６０１４１３６国際公開公報
【特許文献５】ＷＯ２００６０４５４１６国際公開公報
【特許文献６】ＷＯ２００６０４６１３１国際公開公報
【特許文献７】ＷＯ２００６０５９７７８国際公開公報
【特許文献８】ＷＯ２００６０６１１９３国際公開公報
【特許文献９】ＷＯ２００６１０７６６１国際公開公報
【特許文献１０】ＷＯ２００６１０３０５７国際公開公報
【特許文献１１】ＷＯ２００５１２３７１６国際公開公報
【特許文献１２】ＷＯ２００２０１２１９０国際公開公報
【特許文献１３】ＷＯ２００６０３５３０８国際公開公報
【特許文献１４】ＵＳ６５３４５３５登録公報
【非特許文献１】Lovenberg T.W.ら、Molecular pharmacology, 55, 1101-1107, 1999
【非特許文献２】Arrang J-M.ら、Nature, 302, 832-837, 1983
【非特許文献３】Brown R.E. ら、Progress in Neurobiology, 63, 637-672, 2001
【非特許文献４】Huang Y-W.ら、Behavioural Brain Research, 151, 287-293, 2004
【非特許文献５】Komater V.A.ら、Behavioural Brain Research, 159, 295-300, 2005
【非特許文献６】Passani M.B.ら、Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 107-113, 2000
【非特許文献７】Fox G.B.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005
【非特許文献８】Hancock A.A. ら、Curr. Opin. Investig. Drug, 4, 1190-1197
【非特許文献９】Huang Z-L.ら、Prog. Natr. Acad. Sci., 103, 4687-4692, 2006
【非特許文献１０】Babier A.J.ら、Br. J. Pharmacol., 143, 649-661, 2004
【非特許文献１１】McLeod R.L.ら、Am. J. Rhinol., 13, 391-399, 1999
【非特許文献１２】Schwartz J.C.ら、Trends in Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986
【非特許文献１３】Passani M.B.ら、Trends in Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004
【非特許文献１４】Leurs R.ら、Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005
【非特許文献１５】Leurs R.ら、Drug Discovery Today, 10, 1613-1627, 2005
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、ヒスタミンＨ３受容体へのヒスタミンの結合に対し強力な阻害作用を有し、ヒスタミンＨ３受容体に起因する障害、例えば、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎等の疾患の予防剤又は治療剤を見いだすことにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは上記目的のため鋭意研究を行った結果、インドール又はインドリン誘導体が、ヒスタミンＨ３受容体へのヒスタミンの結合に対して強力な阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（I）式（１）
【００１９】
【化５】

｛式（１）中、波線を含む二重線は、単結合又は二重結合を示し、
Ｑは、下記式（Ａ）又は（Ｂ）で表される基を示し、
【００２０】
【化６】

Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴又は−ＳＯ₂Ｒ⁵を示し、
Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルはＣ₃〜Ｃ₈環状アルキルで置換されてもよい）又はＣ₃〜Ｃ₈環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキルはＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい）を示し、
Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₈環状アルキルを示し、
又はＲ²及びＲ³は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した４〜７員の飽和複素環（該飽和複素環は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい）を形成し、
Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、ハロゲン；Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；シアノ；Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル；Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル；Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル；カルバモイル；環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環が結合したカルボニル；トリフルオロメチル又はフェニルで置換されてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキルは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシで置換されてもよい）、アリール（該アリールは、「ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ；Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ；Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル；ニトロ；シアノ；Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル；Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル；環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環が結合したカルボニル；カルバモイル；環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環又はヘテロアリール」より選ばれる同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、「ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ；Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ；Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル；ニトロ；シアノ；Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル；Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル；環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環が結合したカルボニル；カルバモイル；環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環又はヘテロアリール」より選ばれる同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよく、環中の一部に不飽和結合を含んでもよい飽和複素環、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又は−ＮＲ⁶Ｒ⁷で示される基を示し、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル、アリール（該アリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい）又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁶及びＲ⁷は、同一又は異なって、水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシで置換されてもよい）を示し、
又はＲ⁶及びＲ⁷は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該飽和複素環は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい）を形成し、
ｍ及びｎは、同一又は異なって、０〜２の整数を示す｝
で表されるインドール若しくはインドリン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤、
（II）式（１）
【００２１】
【化７】

｛式（１）中、波線を含む二重線は、単結合又は二重結合を示し、
Ｑは、下記式（Ａ）又は（Ｂ）で表される基を示し、
【００２２】
【化８】

Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴又は−ＳＯ₂Ｒ⁵を示し、
Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆該アルキルはＣ₃〜Ｃ₈環状アルキルで置換されてもよい）又はＣ₃〜Ｃ₈環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキルはＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい）を示し、
Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₈環状アルキルを示し、
又は、Ｒ²及びＲ³は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した４〜７員の飽和複素環（該飽和複素環は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい）を形成し、
Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、ハロゲン；Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；シアノ；Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル；Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル；Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル；カルバモイル又は環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環が結合したカルボニルで置換されてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキルは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシで置換されてもよい）、アリール（該アリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ；Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ；Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル；ニトロ；シアノ；Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル；Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル；Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル；環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環が結合したカルボニル；カルバモイル又は環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環で置換されてもよい）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ；Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ；Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル；ニトロ；シアノ；Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル；Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル；Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル；環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環が結合したカルボニル；カルバモイル又は環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素、又は硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環で置換されてもよい）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−（ＣＨ₂）_l−Ａｒで示される基を示し、
Ａｒは、アリール（該アリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシで置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル、アリール（該アリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシで置換されてもよい）又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシで置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁶及びＲ⁷は、同一又は異なって、水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、ハロゲン；Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシで置換されてもよい）を示し、
又は、Ｒ⁶及びＲ⁷は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環（該飽和複素環は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい）を形成し、
ｍ及びｎは、同一又は異なって、０〜２の整数を示し、
ｌは、１〜３の整数を示す｝
で表されるインドール若しくはインドリン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤、
（III）式（１）中、波線を含む二重線が二重結合である、（I）又は（II）に記載のインドール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤、
（IV）式（１）中、Ｑが式（Ａ）である、（I）〜（III）のいずれかに記載のインドール若しくはインドリン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤、
（V）式（１）中、Ｑが式（Ｂ）である、（I）〜（III）のいずれかに記載のインドール若しくはインドリン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤、
（VI）式（１）中、Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴である、（I）〜（V）のいずれかに記載のインドール若しくはインドリン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の化合物が、優れたヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有することを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書で用いられる用語は、以下に定義される通りである。
【００２５】
本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００２６】
「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はｎ−ヘキシル等の基を示す。
【００２７】
「Ｃ₃〜Ｃ₈環状アルキル」とは、炭素数３〜８個の環状のアルキル基を示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル等の基を示す。
【００２８】
「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ等の基を示す。
【００２９】
「Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル又はｎ−ヘキシルオキシカルボニル等の基を示す。
【００３０】
「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ又はｎ−ヘキシルアミノ等の基を示す。
【００３１】
「Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ」とは、２つの炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−イソプロピルメチルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ｓｅｃ−ブチルエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−イソペンチルメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ネオペンチルメチルアミノ又はジ−ｎ−ヘキシルアミノ等の基を示す。
【００３２】
「環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環」とは、環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素原子又は硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和された３〜７員の単環式複素環からなる基を示し、１〜２個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−アゼパニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペラジニル、３−オキサゾリジニル、モルホリノ、１−チオモルホリニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル又は２，５−ジオキソピロリジン−１−イル等の基を示す。
【００３３】
「Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキルアミノ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル又はｎ−ヘキシルアミノカルボニル等の基を示す。
【００３４】
「Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル」とは、炭素数２〜１２個のジアルキルアミノ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−イソプロピルメチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル、ジイソブチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ｓｅｃ−ブチルエチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−イソペンチルメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ネオペンチルメチルアミノカルボニル又はジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル等の基を示す。
【００３５】
「環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環が結合したカルボニル」とは、上記「環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい３〜７員の飽和複素環」が結合したカルボニル基を示し、例えば、アジリジン−１−カルボニル、アゼチジン−１−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、アゼパン−１−カルボニル、イミダゾリジン−１−カルボニル、ピラゾリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、オキサゾリジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル又はチオモルホリン−１−カルボニル等の基を示す。
【００３６】
「Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル」とは、炭素数１〜６個のアルキル基が結合したカルボニル基を示し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、４，４−ジメチルペンタノイル又はヘプタノイル等の基を示す。
【００３７】
「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル」とは、炭素数１〜６個のアルキル基で置換されたスルホニル基を示し、例えば、メタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンタンスルホニル又はヘプタンスルホニル等の基を示す。
【００３８】
「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した４〜７員の飽和複素環」とは、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基又は１−アゼパニル基を示す。
【００３９】
「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に１つ以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜７員の飽和複素環」とは、環中に１個の窒素原子を含み、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいても良い、飽和された４〜７員の単環式複素環からなる基を示し、例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−アゼパニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペラジニル、３−オキサゾリジニル、モルホリノ又は１−チオモルホリニル等の基を示す。
【００４０】
「アリール」とは、フェニル基又はナフチル基を示す。
【００４１】
「ヘテロアリール」とは、５員〜６員の単環式又は９員〜１０員の双環式の芳香族複素環からなる基を示し、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾトリアゾリル等の基が挙げられる。さらに詳しくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−５−イル、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、インドール−２−イル、インドール−５−イル、インドール−７−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、インダゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル又はベンゾトリアゾール−４−イル等の基を示す。
【００４２】
「環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよく、環中の一部に不飽和結合を含んでもよい飽和複素環」とは、環中に１つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素若しくは硫黄原子を含んでもよく、環中の一部に不飽和結合を含んでもよい５員〜６員の単環式又は９員〜１０員の双環式の飽和複素環からなる基を示し、例えば、４−ピペリジニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、４−テトラヒドロピラニル、１，４，５、６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、インドリン−４−イル、インドリン−６−イル、イソインドリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシン−６−イル又は３，４−ジヒドロ［１，４］ベンゾオキサジン−７−イル等の基を示す。
【００４３】
薬物動態及び安全性の面から考えると、本願発明において、Ｒは、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴であり、更に好ましくは、Ｒ⁴は、アリール又はヘテロアリールである。また、好ましいアリールは、フェニルであり、好ましいヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はキノリニルである。
【００４４】
本発明において、医薬上許容される塩とは、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。
【００４５】
本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
【００４６】
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
【００４７】
本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、例えば代謝や薬物動態研究、受容体のリガンドとして生物学的分析等に有用である。
【００４８】
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、例えば水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。
【００４９】
また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤を混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。
【００５０】
本発明の化合物における望ましいプロファイルとしては、薬効が優れていること、体内動態が優れていること、物性が優れていること、低毒性であること、等が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物は、下記の方法により製造することができる。
本発明の化合物は、公知の有機化学的手法によって製造することができ、例えば、下記の反応式による方法に従って製造できる。下記反応式１〜１３において、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｍ及びｎは前記と同義である。また、Ｘ¹及びＸ²は、同一又は異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等の脱離基を示す。
【００５２】
以下、反応式１で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（２）及び化合物（３）から本発明の化合物（１−１）を製造するための工程である。
（反応式１）
【００５３】
【化９】

【００５４】
（工程１ａ）
工程１ａは、化合物（２）と公知化合物（３）とをカップリング反応により縮合して化合物（４）を得るための工程である。化合物（２）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応としてはミツノブ反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン又はトルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００５５】
（工程２）
工程２は、化合物（４）と化合物（５）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−１）を得るための工程である。該カップリング反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒でインドールの窒素原子に置換基を導入する一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜６４時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００５６】
以下、反応式２で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、工程２で合成した化合物（１−１）においてＲ⁴＝メチル基である化合物（１−２）から、本発明の化合物（１−３）を製造するための工程である。
（反応式２）
【００５７】
【化１０】

【００５８】
（工程３ａ）
工程３ａは、化合物（１−２）のアセチル基を脱保護して化合物（６）を得るための工程である。該反応は、一般的なアミドの加水分解の方法により実施でき、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）に記載されている方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。ここで用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００５９】
（工程４ａ）
工程４ａは、化合物（６）と化合物（７）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−３）を得るための工程である。化合物（７）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応としては、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で化合物（６）と化合物（７）との反応を行う方法が挙げられる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００６０】
以下、反応式３で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（８）及び化合物（９）から本発明の化合物（１−４）を製造するための工程である。
（反応式３）
【００６１】
【化１１】

【００６２】
（工程５）
工程５は、公知の化合物（８）と化合物（９）とをカップリング反応により縮合して化合物（１０）を得るための工程である。化合物（９）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、一般的な還元的アミノ化反応の方法によって実施でき、例えば、酸の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物（８）と化合物（９）の混合物に還元剤を加えて行う方法が挙げられる。また、還元方法として、例えば、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル、ロジウム−アルミナ等の触媒を用いた水素添加による接触還元の方法を利用することもできる。本反応で用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。本反応で用いられる酸としては、例えば、酢酸、ギ酸、塩酸等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、メタノール、エタノール、トルエン又はテトラヒドロフランが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００６３】
（工程１ｂ）
工程１ｂは、化合物（１０）と化合物（２）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−４）を得るための工程である。該カップリング反応は、工程１ａと同様の方法により実施できる。
【００６４】
以下、反応式４で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、工程１ｂで合成した化合物（１−４）においてＲ⁴＝ｔｅｒｔ−ブトキシ基である化合物（１−５）から、本発明の化合物（１−６）及び（１−３）を製造するための工程である。
（反応式４）
【００６５】
【化１２】

【００６６】
（工程３ｂ）
工程３ｂは、化合物（１−５）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護して化合物（１１）を得るための工程である。該反応は、一般的なｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護の方法により実施でき、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）に記載されている方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００６７】
（工程４ｂ）
工程４ｂは、化合物（１１）と化合物（７）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−６）を得るための工程である。該カップリング反応は、工程４ａと同様の方法により実施できる。
【００６８】
（工程６ａ）
工程６ａは、化合物（１−６）のインドリン環をインドール環に変換して本発明の化合物（１−３）を製造するための工程である。該変換の方法としては、一般的な酸化反応の方法が挙げられ、例えば、酸化剤の存在下、溶媒中で反応を行う方法、金属触媒の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で、酸素酸化又は空気酸化を行う方法等が挙げられる。本反応で用いられる酸化剤としては、例えば、ニ酸化マンガン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００６９】
（反応式５）
【００７０】
【化１３】

【００７１】
また、本発明の化合物（１−１）は、反応式５に示す通り、化合物（１−４）のインドリン環のインドール環への変換反応（工程６ｂ）により得ることもできる。該変換反応は、工程６ａと同様の方法により実施できる。
【００７２】
（反応式６）
【００７３】
【化１４】

【００７４】
また、本発明の化合物（１−１）は、反応式６に示す通り、化合物（６）と化合物（１２）とのカップリング反応（工程７ａ）により得ることもできる。化合物（１２）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、一般的なアミンのアミド化の方法により実施でき、例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物をアミンと反応させる方法、カルボン酸を１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸を縮合剤存在下アミンと反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は、全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられる縮合剤としては、例えば、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、トルエン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００７５】
（反応式７）
【００７６】
【化１５】

【００７７】
また、本発明の化合物（１−４）は、反応式７に示す通り、化合物（１１）と化合物（１２）とのカップリング反応（工程７ｂ）により得ることもできる。該カップリング反応は、工程７ａと同様の方法により実施できる。
【００７８】
以下、反応式８で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１０）から本発明の化合物（１−７）を製造するための工程である。
（反応式８）
【００７９】
【化１６】

【００８０】
（工程８）
工程８は、化合物（１０）と公知の化合物（１３）とのカップリング反応により化合物（１４）を得るための工程である。該カップリング反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ブタノン又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００８１】
（工程６ｃ）
工程６ｃは、化合物（１４）のインドリン環をインドール環に変換して化合物（１５）を得るための工程である。該変換反応は、工程６ａと同様の方法により実施できる。
【００８２】
（工程９ａ）
工程９ａは、化合物（１５）と化合物（１６）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−７）を得るための工程である。化合物（１６）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でアミンとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
【００８３】
以下、反応式９で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、工程９ａで合成した化合物（１−７）においてＲ⁴＝メチル基である化合物（１−８）から本発明の化合物（１−９）を製造するための工程である。
（反応式９）
【００８４】
【化１７】

【００８５】
（工程３ｃ）
工程３ｃは、化合物（１−８）のアセチル基を脱保護して化合物（１７）を得るための工程である。該反応は、工程３ａと同様の方法により実施できる。
【００８６】
（工程４ｃ）
工程４ｃは、化合物（１７）と化合物（７）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−９）を得るための工程である。該カップリング反応は、工程４ａと同様の方法により実施できる。
【００８７】
以下、反応式１０で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１４）から本発明の化合物（１−１０）を製造するための工程である。
（反応式１０）
【００８８】
【化１８】

【００８９】
（工程９ｂ）
工程９ｂは、化合物（１４）と化合物（１６）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−１０）を得るための工程である。該カップリング反応は、工程９ａと同様の方法により実施できる。
【００９０】
以下、反応式１１で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、工程９ｂで合成した化合物（１−１０）においてＲ⁴＝ｔｅｒｔ−ブトキシ基である化合物（１−１１）から、本発明の化合物（１−１２）及び（１−９）を製造するための工程である。
（反応式１１）
【００９１】
【化１９】

【００９２】
（工程３ｄ）
工程３ｄは、化合物（１−１１）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護して化合物（１８）を得るための工程である。該反応は、工程３ｂと同様の方法により実施できる。
【００９３】
（工程４ｄ）
工程４ｄは、化合物（１８）と化合物（７）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−１２）を得るための工程である。該カップリング反応は、工程４ａと同様の方法により実施できる。
【００９４】
（工程６ｄ）
工程６ｄは、化合物（１−１２）のインドリン環をインドール環に変換して本発明の化合物（１−９）を得るための工程である。該変換反応は、工程６ａと同様の方法により実施できる。
【００９５】
（反応式１２）
【００９６】
【化２０】

【００９７】
また、本発明の化合物（１−７）は、反応式１２に示す通り、化合物（１７）と化合物（１２）とのカップリング反応（工程７ｃ）により得ることもできる。該カップリング反応は、工程７ａと同様の方法により実施できる。
【００９８】
（反応式１３）
【００９９】
【化２１】

【０１００】
また、本発明の化合物（１−１０）は、反応式１３に示す通り、化合物（１８）と化合物（１２）とのカップリング反応（工程７ｄ）により得ることもできる。該カップリング反応は、工程７ａと同様の方法により実施できる。
【実施例】
【０１０１】
以下に実施例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０２】
（実施例１）
【０１０３】
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール（化合物番号１）の製造
【０１０４】
（１）メタンスルホン酸１−アセチルピペリジン−４−イルエステルの製造
Ｎ−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン（３５．８ｇ）及びピリジン（５６ｇ）のクロロホルム（７００ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（６０．９ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、０．１Ｍ塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶し、無色固体の表題化合物（２６．２ｇ）を得た。
【０１０５】
（２）Ｎ−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジンの製造
４−ヒドロキシピペリジン（１００ｇ）及び酢酸（５９．４ｇ）のクロロホルム（１５００ｍＬ）溶液にシクロブタノン（１０４ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却し、トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム（３１４ｇ）を３０分かけて加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製して褐色油状の表題化合物（１６１ｇ）を得た。
【０１０６】
（３）５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの製造
実施例１−（２）で得られたＮ−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジン（１２．８ｇ）、５−ヒドロキシインドール（１０ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２１．７ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（３７．６ｍＬ）を滴下し、室温にて４０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）及びＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製した。得られた淡黄色アモルファスをジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化し、無色固体の表題化合物（８．３５ｇ）を得た。
【０１０７】
（４）１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール（化合物番号１）の製造
【０１０８】
【化２２】

水素化ナトリウム（ミネラルオイル中５５％以上含有、０．３９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）に加えて懸濁液とし、室温にて実施例１−（３）で得られた５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール（２．２０ｇ）を加え、４０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却し、実施例１−（１）で得られたメタンスルホン酸１−アセチルピペリジン−４−イルエステル（２．５２ｇ）を加え、９０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水素化ナトリウム（０．３９ｇ）及びメタンスルホン酸１−アセチルピペリジン−４−イルエステル（２．５２ｇ）を加え、９０℃にて４０時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜酢酸エチル）にて精製して淡黄色アモルファスの表題化合物（０．８６ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 - 1.75 (m, 2 H), 1.80 - 2.20 (m, 14 H), 2.16 (s, 3 H), 2.60 - 2.77 (m, 4 H), 3.25 - 3.31 (m, 1 H), 3.97 - 4.03 (m, 1 H), 4.27 (br.s., 1 H), 4.35 - 4.42 (m, 1 H), 4.84 - 4.90 (m, 1 H), 6.43 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 396(M+H)⁺
【０１０９】
（実施例２）
【０１１０】
１−｛４−［５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−1−イル］ピペリジン−1−イル｝２，２−ジメチルプロパン−１−オン（化合物番号２）の製造
【０１１１】
（１）メタンスルホン酸１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−４−イルエステルの製造
実施例１−（１）と同様の方法により、Ｎ−アセチル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブタノイル−４−ヒドロキシピペリジンを用いて無色固体の表題化合物を得た。
【０１１２】
（２）１−｛４−［５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−1−イル］ピペリジン−1−イル｝２，２−ジメチルプロパン−１−オン（化合物番号２）の製造
【０１１３】
【化２３】

実施例１−（４）と同様の方法により、メタンスルホン酸１−アセチルピペリジン−４−イルエステルの代わりに実施例２−（１）で得られたメタンスルホン酸１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−４−イルエステルを用いて無色固体の表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.50 - 2.16 (m, 16 H), 2.59 - 2.78 (m, 3 H), 2.93 - 3.01 (m, 2 H), 4.22 - 4.30 (m, 1 H), 4.36 - 4.43 (m, 1 H), 4.60 - 4.68 (m, 2 H), 6.40 - 6.43 (m, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 438(M+H)⁺
【０１１４】
（実施例３）
【０１１５】
｛４−［５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−1−イル］ピペリジン−1−イル｝シクロペンチルメタノン（化合物番号３）の製造
【０１１６】
（１）メタンスルホン酸１−シクロペンタノイルピペリジン−４−イルエステルの製造
実施例１−（１）と同様の方法により、Ｎ−アセチル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりにＮ−シクロペンタノイル−４−ヒドロキシピペリジンを用いて淡褐色固体の表題化合物を得た。
【０１１７】
（２）｛４−［５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−1−イル］ピペリジン−1−イル｝シクロペンチルメタノン（化合物番号３）の製造
【０１１８】
【化２４】

実施例１−（４）と同様の方法により、メタンスルホン酸１−アセチルピペリジン−４−イルエステルの代わりに実施例３−（１）で得られたメタンスルホン酸１−シクロペンタノイルピペリジン−４−イルエステルを用いて淡灰色固体の表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 - 2.21 (m, 20 H), 2.60 - 2.77 (m, 4 H), 2.87 - 2.98 (m, 2 H), 3.12 - 3.27 (m, 2 H), 3.80 - 3.95 (m, 1 H), 4.11 - 4.21 (m, 2 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.36 - 4.43 (m, 1 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H), 6.43 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 450(M+H)⁺
【０１１９】
（実施例４）
【０１２０】
｛４−［５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−1−イル］ピペリジン−1−イル｝ピロリジン−１−イルメタノン（化合物番号４）の製造
【０１２１】
（１）５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−1−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの製造
実施例１−（４）で得られた１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−｛（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ｝−１Ｈ−インドール（０．８６ｇ）のエタノール（７．２ｍＬ）溶液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加え、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、６Ｍ塩酸水溶液を加えて中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９９：１）にて精製して褐色油状の表題化合物（０．６０ｇ）を得た。
【０１２２】
（２）｛４−［５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−1−イル］ピペリジン−1−イル｝ピロリジン−１−イルメタノン（化合物番号４）の製造
【０１２３】
【化２５】

実施例４−（１）で得られた５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−1−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．１２９ｇ）及びトリエチルアミン（０．０７３ｇ）のクロロホルム（１．２ｍＬ）溶液にピロリジン−１−カルボニルクロリド（０．０７２ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：７）にて精製し、得られた無色固体をジイソプロピルエーテルから再結晶して無色固体の表題化合物（０．１０８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.63 - 1.75 (m, 2 H), 1.80 - 2.16 (m, 18 H), 2.60 - 2.77 (m, 3 H), 2.91 - 2.98 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 4 H), 3.93 - 3.99 (m, 2 H), 4.23 - 4.35 (m, 2 H), 6.42 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 451(M+H)⁺
【０１２４】
（実施例５）
【０１２５】
４−［５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−1−イル］ピペリジン−1−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物番号５）の製造
【０１２６】
【化２６】

実施例１−（４）と同様の方法により、メタンスルホン酸１−アセチルピペリジン−４−イルエステルの代わりに４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて黄色油状の表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H), 1.58 - 2.17 (m, 16 H), 2.61 - 2.78 (m, 3 H), 2.85 - 2.96 (m, 2 H), 4.23 - 4.36 (m, 4 H), 6.42 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 454(M+H)⁺
【０１２７】
（実施例６）
【０１２８】
５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−１−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号６）の製造
【０１２９】
【化２７】

実施例４−（２）と同様の方法により、ピロリジン−１−カルボニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて無色固体の表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 2.28 (m, 14 H), 2.52 - 2.82 (m, 4 H), 2.86 (s, 3 H), 2.87 - 2.96 (m, 3 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 4.20 - 4.33 (m, 2 H), 6.40 - 6.48 (m, 1 H), 6.84 - 6.91 (m, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 432(M+H)⁺
【０１３０】
（実施例７）
【０１３１】
５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号７）の製造
【０１３２】
【化２８】

【０１３３】
実施例４−（１）で得られた５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−1−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（１３８ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１．３ｍＬ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０６０ｍＬ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム（０．１３ｇ）を加え、室温にて更に１６時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜５：５）にて精製し、得られた無色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して無色粉末の表題化合物（０．０７０ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.63 - 2.22 (m, 18 H), 2.36 (s, 3 H), 2.59 - 2.80 (m, 3 H), 3.00 - 3.05 (m, 2 H), 4.11 - 4.20 (m, 1 H), 4.26 (br.s., 1 H), 6.39 6.43 (m, 1 H), 6.87 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 368(M+H)⁺
【０１３４】
（実施例８）
【０１３５】
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール（化合物番号８）の製造
【０１３６】
（１）Ｎ−シクロペンチル−４−ヒドロキシピペリジンの製造
実施例１−（２）と同様の方法により、シクロブタノンの代わりにシクロペンタノンを用いて橙色固体の表題化合物を得た。
【０１３７】
（２）５−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの製造
実施例１−（３）と同様の方法により、Ｎ−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに実施例８−（１）で得られたＮ−シクロペンチル−４−ヒドロキシピペリジンを用いて暗褐色油状の表題化合物を得た。
【０１３８】
（３）１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール（化合物番号８）の製造
【０１３９】
【化２９】

実施例１−（４）と同様の方法により、５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの代わりに実施例８−（２）で得られた５−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドールを用いて無色固体の表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.48 (m, 2 H), 1.51 - 1.59 (m, 2 H), 1.65 - 1.74 (m, 2 H), 1.82 - 1.95 (m, 6 H), 1.99 - 2.06 (m, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.25 - 2.36 (m, 2 H), 2.48 - 2.56 (m, 1 H), 2.70 - 2.76 (m, 1 H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 3.98 - 4.03 (m, 1 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.36 - 4.42 (m, 1 H), 4.85 - 4.90 (m, 1 H), 6.43 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 410(M+H)⁺
【０１４０】
（実施例９）
【０１４１】
｛４−［５−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−1−イル］ピペリジン−1−イル｝シクロペンチルメタノン（化合物番号９）の製造
【０１４２】
（１）５−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）−1−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの製造
実施例４−（１）と同様の方法により、１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドールの代わりに実施例８−（３）で得られた１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドールを用いて黄色油状の表題化合物を得た。
【０１４３】
（２）｛４−［５−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−1−イル］ピペリジン−1−イル｝シクロペンチルメタノン（化合物番号９）の製造
【０１４４】
【化３０】

実施例９−（１）で得られた５−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）−1−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．１０５ｇ）及びトリエチルアミン（０．０５８ｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液にシクロペンタンカルボン酸クロリド（０．０６０ｇ）を氷浴下加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、得られた無色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して無色粉末の表題化合物（０．０９２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.47 (m, 2 H), 1.51 - 1.64 (m, 4 H), 1.65 - 1.80 (m, 4 H), 1.81 - 1.95 (m, 10 H), 1.99 - 2.06 (m, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 2 H), 2.24 - 2.35 (m, 2 H), 2.48 - 2.56 (m, 1 H), 2.69 - 2.77 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 4.14 - 4.20 (m, 1 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.36 - 4.43 (m, 1 H), 4.86 - 4.93 (m, 1 H), 6.43 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 464(M+H)⁺
【０１４５】
（実施例１０）
【０１４６】
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］インドリン（化合物番号１０）の製造
【０１４７】
（１）インドリン−５−オールの製造
５−ヒドロキシインドール（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、０〜５℃にて８Ｍボラン−ピリジンコンプレックス溶液（３．８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を同温度にて３０分間攪拌し、６Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、更に室温にて２時間攪拌した。反応混合物を氷浴にて冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを９とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して淡褐色固体の表題化合物（０．７８ｇ）を得た。
【０１４８】
（２）１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）インドリン−５−オールの製造
実施例１０−（１）で得られたインドリン−５−オール（０．３ｇ）、１−アセチルピペリジン−４−オン（０．３７５ｇ）及び酢酸（０．２ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）懸濁液に、氷浴下トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム（０．５６４ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して淡褐色油状の表題化合物（０．３６ｇ）を得た。
【０１４９】
（３）１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−｛（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ｝インドリン（化合物番号１０）の製造
【０１５０】
【化３１】

【０１５１】
トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、氷浴下アゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（０．４５ｍＬ）を加え、同温度にて３０分間攪拌した。反応混合物に１−シクロブチルピペリジン−４−オール（０．１５５ｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、更に１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）インドリン−５−オール（０．２６ｇ）を加えて５０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を氷浴にて冷却し、２Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨを１とし、酢酸エチルを加えて分液した。水層に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して淡褐色油状の表題化合物（０．０３８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 - 2.17 (m, 17 H), 2.50 - 2.77 (m, 6 H), 2.89 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 3.20 - 3.31 (m, 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.86 - 3.94 (m, 1 H), 4.08 (br.s., 1 H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 6.31 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 398(M+H)⁺
【０１５２】
（実施例１１）
【０１５３】
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（化合物番号１１）の製造
【０１５４】
（１）５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの製造
実施例４−（１）と同様の方法により、１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドールの代わりに実施例１０−（３）で得られた１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−｛（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ｝インドリンを用いて表題化合物を得た。
【０１５５】
（２）５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（化合物番号１１）の製造
【０１５６】
【化３２】

【０１５７】
実施例９−（２）と同様の方法により、５−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）−1−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに実施例１１−（１）で得られた５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを、シクロペンタンカルボン酸クロリドの代わりにベンゾイルクロリドをそれぞれ用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.62 - 2.16 (m, 16 H), 2.56 - 2.94 (m, 6 H), 3.09 (br.s., 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 2 H), 3.56 (tt, J=11.7, 3.4 Hz, 1 H), 3.88 (br.s., 1 H), 4.08 (br.s., 1 H), 4.87 (br.s., 1 H), 6.33 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.41 (br.s, 5 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 460(M+H)⁺
【０１５８】
（実施例１２）
【０１５９】
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（化合物番号１２）の製造
【０１６０】
【化３３】

【０１６１】
実施例９−（２）と同様の方法により、５−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）−1−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに実施例１１−（１）で得られた５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを、シクロペンタンカルボン酸クロリドの代わりにイソニコチノイルクロリドをそれぞれ用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 - 2.17 (m, 16 H), 2.56 - 2.95 (m, 6 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 2 H), 3.57 (tt, J=11.6, 3.7 Hz, 1 H), 3.73 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 4.09 (br.s., 1 H), 4.87 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 6.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.70 (d, J=6.0 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 461(M+H)⁺
【０１６２】
（実施例１３）
【０１６３】
５−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号１３）の製造
【０１６４】
【化３４】

【０１６５】
実施例９−（２）と同様の方法により、シクロペンタンカルボン酸クロリドの代わりにベンゾイルクロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 - 1.46 (m, 2 H), 1.46 - 1.62 (m, 4 H), 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 1.74 - 2.41 (m, 9 H), 2.45 - 2.55 (m, 1 H), 2.83 (br.s, 2 H), 2.97 (br.s, 1 H), 3.21 (br.s, 2 H), 3.97 (br.s, 1 H), 4.26 (br.s, 1 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 4.95 (br.s, 1 H), 6.43 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 5 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 472(M+H)⁺
【０１６６】
（実施例１４）
【０１６７】
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号１４）の製造
【０１６８】
【化３５】

【０１６９】
実施例４−（１）で得られた５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−1−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．１ｇ）、４−ピラゾールカルボン酸（０．０４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．０６５ｇ）及び３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液を室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して無色アモルファスの表題化合物（０．１１２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 1.59 - 2.07 (m, 12 H), 2.07 - 2.20 (m, 4 H), 2.66 (br.s, 2 H), 2.71 - 2.78 (m, 1 H), 3.12 - 3.24 (m, 1 H), 4.27 (br.s, 1 H), 4.38 - 4.46 (m, 1 H), 5.50 (br.s, 1 H), 6.42 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.10 - 7.13 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.83 (s, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 448(M+H)⁺
【０１７０】
実施例１４に示した方法と同様の方法で以下の化合物を合成した。
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号１５）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号１６）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号１７）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−｛１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１８）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−｛１−［（３−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１９）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−｛１−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号２０）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号２１）
１−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール（化合物番号２２）
１−｛１−［（３−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール（化合物番号２３）
１−｛１−［（２−クロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール（化合物番号２４）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号２５）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号２６）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−｛１−［（４−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号２７）
１−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール（化合物番号２８）
４−［（４−｛５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物番号２９）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−｛１−［（４−ニトロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号３０）
４−［（４−｛５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゾニトリル（化合物番号３１）
１−｛４−［（４−｛５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エタノン（化合物番号３２）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号３３）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号３４）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号３５）
６−［（４−｛５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（化合物番号３６）
１−｛１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール（化合物番号３７）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−｛１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号３８）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号３９）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（シクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号４０）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−｛１−［（４−メトキシシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号４１）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（シクロペンチルアセチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号４２）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（３−シクロペンチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号４３）
３−（４−｛５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（化合物番号４４）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号４５）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号４６）
５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−［１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号４７）。
また、化合物番号１５〜４７の構造式及び機器データを表１−１〜表１−５に示した。
【０１７１】
【表１−１】

【０１７２】
【表１−２】

【０１７３】
【表１−３】

【０１７４】
【表１−４】

【０１７５】
【表１−５】

【０１７６】
（実施例１５）
【０１７７】
１−｛４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン（化合物番号４８）の製造
【０１７８】
（１）５−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの製造
実施例１−（３）と同様の方法により、Ｎ−シクロブチル−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５年，７０巻，１９３０−１９３３頁に記載の方法に従って合成できる）を用いて表題化合物を得た。
【０１７９】
（２）１−｛４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン（化合物番号４８）の製造
【０１８０】
【化３６】

【０１８１】
実施例１−（４）と同様の方法により、５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの代わりに実施例１５−（１）で合成した５−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドールを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (s, 9 H), 1.74 - 2.22 (m, 8 H), 2.16 (s, 3 H), 2.33 - 2.45 (m, 2 H), 2.72 (td, J=13.1, 2.3 Hz, 1 H), 2.79 - 2.94 (m, 2 H), 3.23 - 3.32 (m, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 1 H), 4.23 (br.s, 1 H), 4.32 - 4.42 (m, 1 H), 4.82 - 4.91 (m, 1 H), 6.42 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 398(M+H)⁺
【０１８２】
（実施例１６）
【０１８３】
４−｛４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝ベンゾニトリル（化合物番号４９）の製造
【０１８４】
【化３７】

【０１８５】
実施例４−（１）及び９−（２）と同様の方法により、１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−｛（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ｝インドリンの代わりに実施例１５−（２）で合成した１−｛４−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノンを、ベンゾイルクロリドの代わりに４−シアノベンゾイルクロリドをそれぞれ用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (s, 9 H), 1.75 - 2.43 (m, 10 H), 2.83 - 2.93 (m, 2 H), 2.99 (br.s, 1 H), 3.27 (br.s, 1 H), 3.80 (br.s, 1 H), 4.19 - 4.26 (m, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 4.95 (br.s, 1 H), 6.42 - 6.45 (m, 1 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 7.13 (t, J=3.0 Hz, 2 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 485(M+H)⁺
【０１８６】
（実施例１７）
【０１８７】
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号５０）の製造
【０１８８】
（１）１−｛４−［５−（３−クロロプロポキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノンの製造
実施例１０−（２）で得られた１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）インドリン−５−オール（３ｇ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．３６ｇ）、炭酸セシウム（７．５１ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）懸濁液を１００℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：９〜酢酸エチル）にて精製して淡褐色油状の表題化合物（３．２５ｇ）を得た。
【０１８９】
（２）１−｛４−［５−（３−クロロプロポキシ）インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノンの製造
実施例１７−（１）で得られた１−｛４−［５−（３−クロロプロポキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン（０．４ｇ）及び二酸化マンガン（０．２ｇ）のクロロホルム（８ｍＬ）懸濁液を６０℃にて１８時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈してセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して淡黄色油状の表題化合物（０．４１ｇ）を得た。
【０１９０】
（３）１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号５０）の製造
【０１９１】
【化３８】

【０１９２】
実施例１７−（２）で得られた１−｛４−［５−（３−クロロプロポキシ）インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン（０．２ｇ）、ピロリジン（０．０８５ｇ）及び炭酸セシウム（０．３８９ｇ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）懸濁液を８０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）にて精製して淡黄色油状の表題化合物（０．１４７ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.75 - 1.83 (m, 4 H), 1.85 - 1.95 (m, 2 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 2.09 - 2.19 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.50 - 2.55 (m, 4 H), 2.63 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 2.69 - 2.76 (m, 1 H), 3.25 - 3.31 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=13.8, 4.1 Hz, 1 H), 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.34 - 4.42 (m, 1 H), 4.86 (dd, J=13.5, 4.4 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=2.8 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 370(M+H)⁺
【０１９３】
（実施例１８）
【０１９４】
３−（｛４−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル（化合物番号５１）の製造
（１）１−（ピペリジン−４−イル）−５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−インドールの製造
実施例１７−（３）で得られた１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（２．０２ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７．３ｍＬ）を加え、８０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて分液し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製して褐色油状の表題化合物（１．２９ｇ）を得た。
【０１９５】
（２）３−（｛４−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル（化合物番号５１）の製造
【０１９６】
【化３９】

【０１９７】
実施例１８−（１）で得られた１−（ピペリジン−４−イル）−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−インドール（０．２ｇ）及び３−シアノ安息香酸（０．１４ｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１４ｇ）及び３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、得られた無色固体を酢酸エチルで洗浄して無色粉末の表題化合物（０．１５ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 - 3.55 (m, 18 H), 3.72 - 3.93 (m, 1 H), 4.06 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 4.90 (br.s, 1 H), 6.45 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 3 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 457(M+H)⁺
【０１９８】
実施例１８に示した方法と同様の方法で以下の化合物を合成した。
４−（｛４−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル（化合物番号５２）
１−｛１−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号５３）
５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号５４）
５−（｛４−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−カルボニトリル（化合物番号５５）
１−｛１−［（６−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号５６）
１−｛１−［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号５７）
１−（１−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号５８）
１−｛１−［（５−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号５９）
１−｛１−［（４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号６０）
１−（１−｛［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号６１）
１−［４−（｛４−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］ピロリジン−２−オン（化合物番号６２）
１−［３−（｛４−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］ピロリジン−２−オン（化合物番号６３）
Ｎ−メチル−３−（｛４−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物番号６４）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（｛４−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物番号６５）
１−｛１−［（３−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号６６）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛４−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンズアミド（化合物番号６７）
５−（｛４−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−オール（化合物番号６８）
１−｛１−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号６９）
１−［１−（ピリミジン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号７０）
１−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号７１）。
また、化合物番号５２〜７１の構造式及び機器データを表２−１〜表２−３に示した。
【０１９９】
【表２−１】

【０２００】
【表２−２】

【０２０１】
【表２−３】

【０２０２】
（実施例１９）
【０２０３】
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号７２）の製造
【０２０４】
【化４０】

【０２０５】
実施例１７−（３）と同様の方法により、ピロリジンの代わりに（Ｒ）−２−メチルピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.39 - 1.47 (m, 1 H), 1.55 - 1.83 (m, 2 H), 1.84 - 1.95 (m, 3 H), 1.96 - 2.07 (m, 2 H), 2.10 - 2.34 (m, 8 H), 2.73 (td, J=13.1, 2.8 Hz, 1 H), 3.01 (ddd, J=11.7, 9.2, 7.1 Hz, 1 H), 3.19 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 3.97 - 4.10 (m, 3 H), 4.39 (tt, J=11.9, 4.1 Hz, 1 H), 4.88 (br.s., 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.89 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.09 - 7.12 (m, 2 H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 384(M+H)⁺
【０２０６】
（実施例２０）
【０２０７】
３−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル（化合物番号７３）の製造
（１）５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの製造
実施例１９で得られた１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（２．５５ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、８０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて分液し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して褐色油状の表題化合物（２．２３ｇ）を得た。
【０２０８】
（２）３−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル（化合物番号７３）の製造
【０２０９】
【化４１】

【０２１０】
実施例２０−（１）で得られた５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．２ｇ）及び３−シアノ安息香酸（０．１２ｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１１ｇ）及び３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、得られた無色結晶をジエチルエーテルで洗浄して無色結晶の表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (br.s, 3 H), 1.34 - 1.47 (m, 1 H), 1.59 - 2.37 (m, 12 H), 2.92 - 3.41 (m, 4 H), 3.84 (br.s, 1 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 4.39 - 4.49 (m, 1 H), 4.92 (br.s, 1 H), 6.45 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.24 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 3 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 471(M+H)⁺
【０２１１】
実施例２０に示した方法と同様の方法で以下の化合物を合成した。
４−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル（化合物番号７４）
５−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−カルボニトリル（化合物番号７５）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号７６）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号７７）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号７８）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−｛１−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号７９）
１−｛１−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号８０）
１−｛１−［（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号８１）
１−｛１−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号８２）
１−｛１−［（６−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号８３）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号８４）
１−［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号８５）
１−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号８６）
１−｛１−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号８７）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［１−（ピリミジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号８８）
１−｛１−［（６−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号８９）
２，６−ジメトキシ−４−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノール（化合物番号９０）
１−｛１−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号９１）
１−｛１−［（５−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号９２）
１−｛１−［（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号９３）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号９４）
１−｛１−［（６−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号９５）
４−メチル−７−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物番号９６）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号９７）
１−｛１−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号９８）
１−｛１−［（３−メチルフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号９９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド（化合物番号１００）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド（化合物番号１０１）
１−（３−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エタノン（化合物番号１０２）
１−｛１−［（２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１０３）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１０４）
１−｛１−［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１０５）
１−｛１−［（３−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１０６）
１−｛１−［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１０７）
１−｛１−［（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１０８）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（１−｛［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１０９）
１−［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１１０）
１−｛１−［（２−エトキシピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１１１）
１−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１１２）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−｛１−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１１３）
１−｛１−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１１４）
１−｛１−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１１５）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（１−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物番号１１６）
１−｛１−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール（化合物番号１１７）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［１−（ピリミジン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号１１８）
５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−［１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物番号１１９）
４−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン（化合物番号１２０）
６−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン（化合物番号１２１）
１−｛１−［（４−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号１２２）
１−｛１−［（３−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール（化合物番号１２３）
１−［４−（｛４−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］ピロリジン−２−オン（化合物番号１２４）
１−［３−（｛４−［５−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］ピロリジン−２−オン（化合物番号１２５）。
また、化合物番号７４〜１２５の構造式及び機器データを表３−１〜表３−９に示した。
【０２１２】
【表３−１】

【０２１３】
【表３−２】

【０２１４】
【表３−３】

【０２１５】
【表３−４】

【０２１６】
【表３−５】

【０２１７】
【表３−６】

【０２１８】
【表３−７】

【０２１９】
【表３−８】

【０２２０】
【表３−９】

【０２２１】
（実施例２１）
【０２２２】
４−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル（化合物番号１２６）の製造
【０２２３】
【化４２】

【０２２４】
実施例２０−（１）で得られた５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．２ｇ）及びピリジン（０．０７０ｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、得られた褐色固体をジエチルエーテルで洗浄して無色結晶の表題化合物（０．１３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.35 - 2.32 (m, 13 H), 2.51 - 2.58 (m, 2 H), 2.93 - 3.02 (m, 1 H), 3.17 (br.s, 1 H), 3.98 - 4.16 (m, 5 H), 6.43 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 3 H), 7.86 7.94 (m, 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 507(M+H)⁺
【０２２５】
試験例１：Ｈ３受容体結合試験
ヒト型Ｈ３受容体発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜標品（ユーロスクリーン社、ＥＳ−３９２−Ｍ、タンパク質１５μｇ／２００μｌ）、Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン（アマシャム社、ＴＲＫ−１０１７、比活性１．７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、２ｎＭ）、及び試験薬物を、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを、０．１％ＢＳＡと５ｍＭ塩化マグネシウムを含んだ５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ洗浄液（ｐＨ７．４）で５回洗浄した。洗浄後、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０２２６】
１０μＭＲ（−）−α−メチルヒスタミンの存在下で反応を実施したときのＲ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン結合量を非特異的結合度とし、全Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン結合度と非特異的結合度との差を、特異的Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン結合度とした。一定濃度（２ｎＭ）のＲ（−）―α―メチル［³Ｈ］ヒスタミンを上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物と反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線からＲ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミンの結合が５０％阻害される試験薬物濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果、化合物１〜化合物１２６のＩＣ₅₀値は１００ｎＭ以下であった。結果の一部を表４に示した。
【０２２７】
【表４】

【０２２８】
試験例２：［３５Ｓ］ＧＴＰ―γ―Ｓ結合試験
ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１３，１，１６５−１７５，２００５に記載されている方法を参考に試験を行った。具体的には以下の通りである。
ヒト型Ｈ３受容体発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜標品（ユーロスクリーン社、ＥＳ−３９２−Ｍ、タンパク質７．５μｇ／１００μｌ）、Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン（アマシャム社、ＴＲＫ−１０１７、比活性１．７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、２ｎＭ）、及び試験化合物を、室温で３０分間反応させた。反応終了後、さらに［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ（０．２ｎＭ）を添加し、引き続き３０分間反応を続けた。反応終了後、反応混合物をガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを１００ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウムを含んだ２０ｍＭＨＥＰＥＳ洗浄液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。洗浄後、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０２２９】
Ｒ（−）−α―メチルヒスタミン非存在下で反応を実施したときの［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ―Ｓ結合量を非特異的結合とし、Ｒ（−）−α―メチルヒスタミン存在下得られた全結合との差を特異的［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ―Ｓ結合度とした。一定濃度の［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ（０．２ｎＭ）とＲ（−）―α―メチルヒスタミン（１００μＭ）を上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物と反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線から、［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ―Ｓ結合が５０％阻害される試験薬物濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。
その結果、化合物１のＩＣ₅₀値は３ｎＭ、化合物７４のＩＣ₅₀値は２ｎＭであった。
【産業上の利用可能性】
【０２３０】
本発明により、ヒスタミンＨ３受容体へのヒスタミンの結合に対し強力な結合阻害作用を有し、ヒスタミンＨ３受容体に起因する障害、例えば、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎等の疾患の予防又は治療に有用である新規なインドール又はインドリン誘導体を提供することが可能となった。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】