本発明は個体におけるウイルス感染の治療方法を提供する。この方法は基本的には、個体に効果量の上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）阻害剤を投与することを含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は２００８年１２月１９日に出願された米国特許仮出願第６１／１３９，３６３号の優先権を主張し、その出願の全文は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ウイルス感染は相当な不快感、疾患及び死を引き起こす。ウイルス感染は、肺及び胃腸管などのヒトの様々な器官及びシステムを標的とする。麻疹、ムンプス、及び水痘などの特定のウイルスは感染性が高く、かつ、急性の不快感を引き起こす。ウイルス感染のいくつかは死を引き起こす。例えば、記録された世界の歴史において最大の壊滅的流行として引用される１９１８年の世界的流行の原因は、インフルエンザウイルスである。インフルエンザは世界中で毎年数百万もの感染を引き起こし、米国においては一年あたり最大２０，０００人の死亡の原因となる。加えて、コロナウイルスによって引き起こされた最近の新型インフルエンザ及び重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の世界的な流行も死亡を引き起こした。１、２及び３型ヒトパラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ）、並びにＡ及びＢ型呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は乳児及び幼児における重篤な呼吸器感染の原因となる主要なウイルス性の病原菌である。米国のみにおいても約１６００万人の１歳未満の乳児が毎年臨床的に有意にＲＳＶに感染し、さらに１４００万人の乳児がＰＩＶ−３に感染するだろうと予測されている。米国においては、ＲＳＶ及びＰＩＶ−３感染によって引き起こされる重篤な呼吸器疾患からの合併症により、毎年、約４０００人の１歳未満の乳児が死亡する。ウイルス感染は急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）及び急性肺損傷を引き起こし、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性繊維症、及び気管支拡張症などの慢性疾患の増悪を引き起こす。例えば、ライノウイルスは喘息の増悪の最も一般的な原因である。ウイルス感染は慢性疾患をもまた引き起こす。例えば、ヒトパピローマウイルス感染は子宮頸癌を引き起こす場合があり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因である。
【０００３】
当該技術分野においてはウイルス感染の治療方法が必要とされる。
【０００４】
（先行文献）
国際公開第２００５／０４８９２８号；国際公開第２００６／０８３４５８号；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３：９９７７−９９８５；Ｔｙｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００６）１１６（２）：３０９；Ｍｏｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５）２８０：２１４７；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４０：６１０；米国特許出願公開第２００７／０１３４７６３号。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は個体におけるウイルス感染の治療方法を提供する。この方法は基本的には、個体に効果量の上皮成長因子受容体阻害剤を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１Ａは、気道上皮細胞でのライノウイルス１６感染における、選択的上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）阻害剤ＡＧ１４７８の効果を示す図である。図１Ｂは、気道上皮細胞でのライノウイルス１６感染における、選択的上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）に特異的な中和抗体の効果を示す図である。
【図２】図２は、ヒーラ細胞でのライノウイルス１６感染における選択的ＥＧＦ−Ｒ阻害剤、ＡＧ１４７８の効果についてのフローサイトメトリーのデータを示す図である。
【図３】図３は、気道上皮細胞でのインフルエンザウイルス感染における選択的ＥＧＦ−Ｒ阻害剤、ＡＧ１４７８の効果を示す図である。
【図４】図４Ａは、上皮細胞での呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染における１μＭの選択的ＥＧＦ−Ｒ阻害剤ＡＧ１４７８の効果を示す図である。図４Ｂは、上皮細胞での呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染における１０μＭの選択的ＥＧＦ−Ｒ阻害剤ＡＧ１４７８の効果を示す図である。
【図５】図５は、上皮細胞でのＲＳＶ感染におけるＥＧＦ−Ｒ選択的阻害剤ゲフィチニブの効果を示す図である。
【図６】図６は、ＥＧＦ−Ｒのアミノ酸配列を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義
「上皮成長因子受容体」又は「ＥＧＦ−Ｒ」は、上皮成長因子（ＥＧＦ）タンパク質又はその一部分に結合することができる、タンパク質又はその一部分を意味する。例としては、ヒト上皮成長因子受容体（Ｕｌｌｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９８４） Ｎａｔｕｒｅ ３０９：４１８−４２５を参照；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５２２８）が挙げられる。ＥＧＦのＥＧＦ−Ｒへの結合がＥＧＦ−Ｒを活性化する（例えばＥＧＦ−Ｒの自己リン酸化及び細胞内シグナル伝達の活性化を生じる）。ＥＧＦに加えて、ＥＧＦ−Ｒに結合する可能性があり、かつ、ＥＧＦ−Ｒを活性化するその他のリガンドも当業者は理解するだろう。それらリガンドの例としては、形質転換成長因子−α（ＴＧＦ−α）、ベタセルリン、アンフィレグリン、ヘパリン結合ＥＧＦ（ＨＢ−ＥＧＦ）及びニューレグリン（ヘレグリンとしても知られる）（Ｓｔｒａｗｎ ａｎｄ Ｓｈａｗｖｅｒ（１９９８）Ｅｘｐ．−Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ７（４）５５３−５７３、及び「Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ：Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅｓ」（１９９５）Ｈａｒｄｉｅ，ｅｔａｌ．（ｅｄｓ．）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ，ＮＹ）が挙げられるが、これらには限定されない。ＥＧＦ−Ｒのアミノ酸配列の限定しない例を図５に図示した（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００５２１９；配列番号５）。
【０００８】
本明細書で使用されるとき、「治療」、「治療する」、「処理」などは通常、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを意味する。その効果は、完全に若しくは部分的に疾患若しくはその症状を予防するという観点から予防的であってもよく、及び／又は、疾患及び／又は疾患に起因する副作用を部分的に若しくは完全に安定化させる若しくは治癒するという観点から治療的であってもよい。本明細書で使用されるとき、「治療」は哺乳類、特にヒト、におけるいずれの治療をも包含し、及び（ａ）疾患又は症状の素因があるが、まだその疾患又は症状を有するとは診断されていない対象を、その疾患又は症状の発生から予防すること；（ｂ）その病徴を阻害する、つまりその発生を停止させること；（ｃ）その病徴を軽減する、つまりその疾患又は症状の退行を起こすこと；（ｄ）個体において、ある細胞から別の細胞へのウイルスの拡散を制限すること、例えば、個体において、感染した上皮細胞から別の、感染してない上皮細胞へのウイルスの拡散を制限すること；（ｅ）個体におけるウイルスの複製を制限すること；（ｆ）個体においてウイルスの細胞への侵入を制限すること；及び（ｇ）個体、又は標的組織、若しくは個体における標的生物学的試料におけるウイルスの数を低下させることを含む。
【０００９】
「対象」、「個体」、「宿主」及び「患者」という用語は、本明細書においては互換的に、ネズミ（ラット、マウス）、ネコ、非ヒト霊長類（例えばサル）、ヒト、イヌ、有蹄動物などを含む哺乳類を意味するが、哺乳類はこれらには限定されない。いくつかの実施形態においては、「個体」はヒトであり、かつ、「患者」をも意味する可能性がある。
【００１０】
「治療上効果量」又は「有効量」は、疾患の治療のために哺乳類又はその他の対象に投与した場合に、それら疾患の治療に効果を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上効果量」は化合物、疾患、並びにその重症度、治療される対象の年齢、及び体重などにより、多様になるだろう。
【００１１】
本明細書で使用されるとき、「単位剤形」という用語は、ヒト及び動物対象への単一容量に好適であり、かつ、それぞれの単位が、計画された対象方法における使用のために、薬剤的に許容可能な希釈剤、担体又は媒体と共に所望の効果を生じるのに十分な量である、所定の量の化合物を含有する物理的に個別の単位を意味する。対象方法における使用のための活性薬剤の詳細は、特定の化合物及び達成される効果、並びにそれぞれの化合物と関連した宿主における薬力学に依存する。
【００１２】
本明細書で使用されるとき、「投薬イベント」という用語は、それを必要する患者に抗ウイルス薬を投与することを意味し、そのイベントは薬剤調剤装置からの１つ以上の抗ウイルス薬の放出を包含してもよい。従って、本明細書で使用されるとき、「投薬イベント」という語は、持続性送達装置の導入（例えばポンプやその他の注入可能な制御放出システム）；及び単回の皮下注射とその後の持続性送達システムの導入を含むが、これらには限定されない。
【００１３】
「薬剤的に許容可能な賦形剤」、「薬剤的に許容可能な希釈剤」、「薬剤的に許容可能な担体」、及び「薬剤的に許容可能なアジュバント」は一般的に、安全、非毒性、及び生物学的に又は別の観点からも有害ではない、医薬組成物の調製に有効な賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを意味し、かつ、獣医学的使用並びにヒトへの薬剤的使用において許容できる賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを含む。本明細書及び請求項で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤、担体及びアジュバント」は、１つ以上のそれら賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを含む。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、「医薬組成物」は、哺乳類、特にヒト、などの対象に投与するために好適な組成物を包含する。通常、「医薬組成物」は無菌であり、かつ、対象における望ましくない反応を引き出す可能性がある汚染物質を通常は含まない（例えば、医薬組成物中の化合物は医薬品等級である）。経口、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内などを含む数多くの異なる投与経路を介してそれらを必要とする対象又は患者に投与するために、医薬組成物を設計することができる。いくつかの実施形態においては、組成物は経口投与経路による投与に好適である。いくつかの実施形態においては、組成物は吸入投与経路による投与に好適である。いくつかの実施形態においては、組成物は、例えば浸透促進剤を用いた経皮経路による投与に好適である。その他の実施形態においては、医薬組成物は経皮投与以外の経路による投与に好適である。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、化合物の「薬剤的に許容可能な誘導体」は、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物又はそのプロドラッグを含む。それら誘導体は、誘導体化などの既知の方法を用いて、当業者により容易に準備され得る。生産された化合物は、実質的な毒性効果を含まずに動物又はヒトに投与される可能性があり、また薬剤的に活性な化合物又はプロドラッグのいずれかである。
【００１６】
化合物の「薬剤的に許容可能な塩」は、薬剤的に許容可能で、かつ、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。それら塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、などの無機酸と共に形成された、若しくは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４、４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と共に形成された、酸付加塩；又は、（２）親化合物中に酸性プロトンが存在する、若しくは、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンなどの金属イオンによって置換されている場合に形成される塩、若しくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、などの有機塩基と配位結合する塩、が含まれる。
【００１７】
「生物学的試料」は個体から得られた様々な型の試料を包含する。本定義は、血液、血清、血漿及びその他の生物由来の液体試料；生検標本又は組織培養若しくは組織培養由来の細胞などの固体組織試料を包含する。本定義は、それらを得た後に、薬剤を用いた処理；洗浄；又は、上皮細胞などの特定の細胞集団の濃縮などの任意の方法によって処理された試料をもまた含む。「生物学的試料」という用語は臨床試料を包含し、培養における細胞、細胞上清、器官、組織試料、肺生検試料、肺上皮細胞、消化管上皮細胞、胃腸管組織試料、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液体試料、鼻洗浄液体試料、血液、血漿、血清、脳脊髄液、糞便試料などをもまた含む。
【００１８】
本発明をさらに記載する前に、本発明は記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、当然、多様になり得ることを理解されたい。本明細書において使用される用語は特定の実施形態のみを記載する目的において使用され、本発明を限定することを目的とはせず、本発明の範囲は添付の請求項によってのみ限定されることもまた理解されたい。
【００１９】
範囲のある値が提供される場合には、その範囲内にある各値、内容から明らかでない限り下限の単位の小数点第一位まで、その範囲の上限と下限との間、及び任意のその他の述べられた又は述べられた範囲内にある値が本発明に包含されることを理解されたい。これらのより小さい範囲の上限及び下限はそれぞれ独立してより小さい範囲に含まれてもよく、及び、これらもまた本発明の範囲に含まれ、述べられた範囲において除外される任意の特定の限度の影響を受ける。述べられた範囲に１つ又は両方の限度が含まれる場合には、それら含まれる限度のいずれか又は両方を除外した範囲もまた本発明に含まれる。
【００２０】
別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において記載されたいずれの方法及び材料と類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験において用いることもまた可能であるが、好ましい方法及び材料を以下に記載する。本明細書に記載された全ての文献は、引用された文献に関連した方法及び／又は材料を開示及び記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２１】
本明細書及び添付の請求項で使用されるとき、内容から明らかでない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数の指示対象をも含むことに留意されたい。従って、例えば、「ａ ウイルス」という語は複数のそれらウイルスを含み、及び「ｔｈｅ ＥＧＦ−Ｒ阻害剤」という語は１つ以上のＥＧＦ−Ｒ阻害剤及び当業者において既知のその等価物などを含む。いずれの任意の要素を除外するために請求項を作成してもよいことにさらに留意されたい。そのため本文言は、請求項の要素の記述、又は「否定的な」制限の使用に関連した「唯一」、「のみ」などの除外的な用語の使用のために先の記載を執行することを目的とする。
【００２２】
本明細書において論じられる文献としては本出願の出願日より前に開示されたものだけが提供される。本明細書中の全ては、先行技術の効力により本発明がそれら文献に先行する権利がないことを了承したとは解釈されない。さらに、文献が提供された日付が実際に出版された日付とは異なる可能性があることを、それぞれ独立して確認する必要がある可能性がある。
【００２３】
本開示は個体におけるウイルス感染の治療方法；及び、ウイルス感染によって引き起こされる慢性肺疾患の急性増悪の治療方法を提供する。この方法は基本的には、個体に効果量の上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）阻害剤を投与することを含む。
【００２４】
今日のウイルス感染治療は、しばしば、根底をなす感染よりも症状を治療する。本開示は、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤（本明細書では「ＥＧＦ−Ｒアンタゴニスト」ともまた表される）を投与することを含むウイルス感染そのものの治療に関する。理論に拘束されることなく、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、例えば、ウイルスの上皮細胞などの細胞への内部移行を遮断又は阻害し、個体におけるウイルスによる細胞の感染を阻害し、及び／又はウイルスの複製を阻害することにより、ウイルス受容体に依存しない方法でウイルス感染を治療することができる。ウイルス感染を治療する対象方法はウイルス感染の病徴を減少することができるが、対象方法は単に症状を治療することはせず、その代り、例えばウイルスの細胞への内部移行を減少し、それによって、例えば感染細胞から非感染細胞へのウイルスの拡散、ウイルス複製、細胞内でのウイルスの増殖を減少することによって直接的にウイルス感染を治療する。
【００２５】
ウイルス感染の治療方法
本開示は個体におけるウイルス感染の治療方法を提供する。この方法は基本的には、それらを必要とする個体に効果量の上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）阻害剤を投与することを含む。本開示はさらに、ウイルスによって引き起こされる慢性肺疾患の急性増悪の治療方法を提供し、この方法は基本的にはそれらを必要とする個体（例えば慢性肺疾患を有する個体）に効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤を投与することを含む。
【００２６】
ウイルス感染を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤を投与することは結果として、１）ウイルス量の減少；２）標的生物学的試料におけるウイルス量の減少；３）個体におけるある上皮細胞から別の細胞へのウイルスの拡散の減少；４）上皮細胞へのウイルスの侵入の減少（例えば、ウイルスの内部移行の減少）；５）セロコンバージョン時間（個体の血清中にウイルスが検出できなくなる）の減少；６）治療に対する持続したウイルス反応率の上昇；７）臨床転帰における罹患率又は死亡率の減少；及び８）疾患反応の指標における改善（例えば熱などのウイルス感染の１つ以上症状の減少）、の１つ以上を生じる。
【００２７】
いくつかの実施形態においては、「効果量」のＥＧＦ−Ｒ阻害剤とは、ウイルス感染を有する個体に１以上の用量を投与した場合に、個体における、例えば個体の標的生物学的試料におけるウイルスのゲノムコピー数を減少させるのに効果的な量である。例えばいくつかの実施形態においては、「効果量」のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ウイルス感染を有する個体に１以上の用量を投与した場合に、阻害剤を用いた治療を受けていない個体におけるゲノムコピー数と比較して、個体におけるウイルスのゲノムコピー数を少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％を超えて、減少するのに効果的な量である。
【００２８】
例えば、いくつかの実施形態においては、「効果量」のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ウイルス感染を有する個体に１以上の用量を投与した場合に、阻害剤を用いた治療を受けていない生物学的試料におけるゲノムコピー数と比較して、患者から得られた生物学的試料中に存在するウイルスのゲノムコピー数を少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％を超えて、減少させるのに効果的な量である。生物学的試料には、（例えばウイルスが呼吸器系ウイルスの場合には）例えばＢＡＬ液、肺由来の上皮細胞、肺生検組織、などの肺試料；（例えばウイルスが呼吸器系ウイルスの場合には）鼻のスワブ、鼻洗浄試料、鼻腔由来の細胞などの鼻の試料；（例えばウイルスが呼吸器系ウイルスの場合には）経口スワブ、経口洗浄試料、及び、例えばブラシ又は生検などによって口腔から得られた細胞（例えば上皮細胞）などの中咽頭試料；（例えばウイルスが胃腸管系ウイルスの場合には）便試料（例えば糞便）、胃腸管由来の生検組織、胃腸管由来の細胞などの胃腸管試料；（例えばウイルスが粘膜組織に感染する場合には）膣試料（例えば膣由来の細胞）、胃腸管試料、より下方の胃腸管試料、肺試料、中咽頭試料などを含む粘膜組織試料、が含まれる。
【００２９】
例えば、いくつかの実施形態においては、「効果量」のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ウイルス感染を有する個体に１以上の用量を投与した場合に、阻害剤を用いた治療を受けていない個体における粘膜組織中のゲノムコピー数と比較して、個体の粘膜組織（例えば胃腸管組織；肺組織）におけるウイルスのゲノムコピー数を少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％を超えて減少させるのに効果的な量である。
【００３０】
別の例として、いくつかの実施形態においては、「効果量」のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、呼吸器系ウイルス感染を有する個体に１回分以上の用量を投与した場合に、阻害剤を用いた治療を受けていない個体における肺生物学的試料又は鼻の生物学的試料中のゲノムコピー数と比較して、個体における肺生物学的試料又は鼻の生物学的試料中の呼吸器系ウイルスのゲノムコピー数を少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％以上減少させるのに効果的な量である。
【００３１】
別の例として、いくつかの実施形態においては、「効果量」のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、胃腸管ウイルス感染を有する個体に１回分以上の用量を投与した場合に、阻害剤を用いた治療を受けていない個体における胃腸管生物学的試料中のゲノムコピー数と比較して、個体における胃腸管生物学的試料中の胃腸管ウイルスのゲノムコピー数を少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％を超えて、減少させるのに効果的な量である。
【００３２】
いくつかの実施形態においては、「効果量」のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ウイルス感染を有する個体に１回分以上の用量を投与した場合に、個体におけるウイルスのゲノムコピー数を約１０００ゲノムコピー／ｍＬ血清から約５０００ゲノムコピー／ｍＬ血清まで、約５００ゲノムコピー／ｍＬ血清から約１０００ゲノムコピー／ｍＬ血清まで、約１００ゲノムコピー／ｍＬ血清から約５００ゲノムコピー／ｍＬ血清まで、又は１００ゲノムコピー／ｍＬ血清未満に減少させるのに効果的な量である。いくつかの実施形態においては、「効果量」のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ウイルス感染を有する個体に１以上の用量を投与した場合に、個体の血清中のウイルス価を１．５−ｌｏｇ、２−ｌｏｇ、２．５−ｌｏｇ、３−ｌｏｇ、３．５−ｌｏｇ、４−ｌｏｇ、４．５−ｌｏｇ、又は５−ｌｏｇに達するまで減少させるのに効果的な量である。
【００３３】
いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤はウイルスに感染した個体において、感染した上皮細胞から感染していない上皮細胞へのウイルスの拡散を減少又は阻害する量である。例えば、いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ウイルスに感染した個体における感染した上皮細胞から感染していない上皮細胞へのウイルスの拡散を、阻害剤を用いた治療を受けていないウイルスの拡散と比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％を超えて、減少又は阻害する量である。例えば、いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、個体における感染していない上皮細胞が、個体中に存在するウイルスによって感染することを予防する量である。
【００３４】
いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ウイルスに感染した個体におけるウイルス複製を減少させる量である。例えば、いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ウイルスに感染した個体におけるウイルス複製を、阻害剤を用いた治療を受けていない場合の複製量と比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％を超えて、減少させる量である。ウイルス複製における効果は、個体から得られた生物学的試料中のウイルス量を測定することによって決定することができる。
【００３５】
いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤はウイルスに感染した個体において経験される疾患の重症度（例えば病徴）を低減させる量である。例えば、いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ウイルスに感染した個体においてウイルスによって引き起こされる疾患の重症度を減少させるのに効果的な量であり、例えば、ウイルス感染の有害症状の重症度を、阻害剤を用いた治療を受けていない個体において経験されるその疾患（例えば有害病徴）の重症度と比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％を超えて、減少させるのに効果的な量である。有害病徴は例えば、発熱、咳、呼吸困難、嘔吐、下痢、筋肉痛、肺液過剰、頭痛などを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ウイルスに暴露されたが、まだウイルスによる感染の症状を呈していない人が、今後ウイルスによる感染によって生じる病徴を発生するリスクを低減させる量である。
【００３７】
いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤を用いた治療を受けていない場合のウイルスクリアランス時間と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又はそれ以上、ウイルスクリアランス時間を減少させる量である。
【００３８】
いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤を用いた治療を受けていない場合の罹患率又は死亡率と比較して、ウイルス感染が原因の罹患率又は死亡率を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又はそれ以上、低下させる量である。
【００３９】
対象治療方法がウイルス量の減少、ウイルスクリアランス時間の減少、ウイルス感染が原因の罹患率又は死亡率の低下に効果的かどうかは、当業者により容易に決定される。ウイルス量は、血清又はその他の標的生物学的試料中のウイルス価又はウイルスレベルを測定することによって容易に測定される。血清又はその他の標的生物学的試料中のウイルス数は、例えば、試験されるウイルスに特異的なオリゴヌクレオチドプライマーを用いた定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）試験、ウイルスプラーク法、５０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ_５０）試験、などを含む既知の試験を用いて決定することができる。罹患率が低下したかどうかは、ウイルス感染に関連した、例えば発熱、呼吸器系症状（例えば咳、呼吸が楽か又は困難かなど）、胃腸管系症状などの任意の症状を測定することによって決定することができる。ＴＣＩＤ_５０は５０％組織培養感染量であり、例えば接種した細胞培養の５０％において病理学的変化を生じ得る病原因子の量であり、ＴＣＩＤ_５０／ｍｌと表すことができる（例えば、Ｒｅｅｄ ａｎｄ Ｍｕｅｎｃｈ（１９３８）Ａｍ． Ｊ． Ｈｙｇ． ２７：４９３を参照のこと）。
【００４０】
いくつかの実施形態においては、本開示は、ウイルスに感染していない個体においてウイルス量を減少させ、及び／又はウイルスクリアランス時間を減少させ、及び／又は罹患率又は死亡率を低下させる方法を提供する。これらいくつかの実施形態においては、この方法は、ウイルスに暴露された４８時間以内に効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤を投与することを含む。その他の実施形態においては、この方法は、ウイルスに暴露された４８時間よりも後に、例えば７２時間から約３５日、例えば暴露後７２時間、４日、５日、６日、又は７日、又はウイルスに暴露後約７日〜約１０日、約１０日〜約１４日、約１４日〜約１７日、約１７日〜約２１日、約２１日〜約２５日、約２５日〜約３０日、又は約３０日〜約３５日後に、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤を投与することを含む。
【００４１】
治療計画は、それらを必要とする個体に治療上効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態においては、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤は複数回投与される。ＥＧＦ−Ｒ阻害剤の投与頻度は、例えば、症状の重症度などの様々な任意の要因によって多様であり得る。例えば、いくつかの実施形態においては、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、隔週（ｑｏｗ）、１週間に１回（ｑｗ）、１週間に２回（ｂｉｗ）、１週間に３回（ｔｉｗ）、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、隔日（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日に２回（ｑｉｄ）、又は１日に３回（ｔｉｄ）投与される。
【００４２】
ＥＧＦ−Ｒ阻害剤投与の持続期間、例えばＥＧＦ−Ｒ阻害剤が投与されている期間は、例えば症状の重症度、患者の反応などのいずれかの要因によって多様であり得る。例えば、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤を、約１日〜約２日間、約２日間〜約４日間、約４日間〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１ヶ月間〜約２ヶ月間、約２ヶ月間〜約４ヶ月間、又は４ヶ月間よりも長い範囲の期間にわたって投与することができる。
【００４３】
ＥＧＦ−Ｒ阻害剤
対象方法において使用するために好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤には、ＥＧＦ−Ｒの活性化を直接又は間接的に阻害することができる任意の薬剤が含まれる。ＥＧＦ−Ｒはリガンド依存的、及びリガンド非依存的な機構を介して活性化される場合があり、それぞれ、トランスリン酸化又は自己リン酸化を生じる。目的のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストはこれら機構のいずれか又は両方を阻害することができる。その他の実施形態においては、好適なＥＧＦ−ＲアンタゴニストはＥＧＦ−Ｒの活性化を低下させる。
【００４４】
好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤には、小分子ＥＧＦ−Ｒアンタゴニスト；ＥＧＦ−Ｒに特異的に結合し、かつ、例えばリガンドのＥＧＦ−Ｒへの結合を遮断することによってＥＧＦ−Ｒの活性化を低下させる抗体；ＥＧＦ−Ｒアゴニストに特異的に結合し、かつ、ＥＧＦ−ＲアゴニストのＥＧＦ−Ｒへの結合を遮断する抗体；及び、ＥＧＦ−Ｒの生産を特異的に減少させる抑制性核酸が含まれる。
【００４５】
小分子阻害剤
小分子ＥＧＦ−Ｒ阻害剤には、例えば約２５ｋＤａ未満の化合物、例えば約５０ダルトン〜約２５ｋＤａ、例えば約５０ダルトン〜約１００ダルトン、約１００ダルトン〜約５００ダルトン、約５００ダルトン〜約１キロダルトン（ｋＤａ）、約１ｋＤａ〜約５ｋＤａ、約５ｋＤａ〜約１０ｋＤａ、又は約１０ｋＤａ〜約２５ｋＤａの化合物が含まれる。小分子阻害剤は、約５０ダルトン〜約３０００ダルトン、例えば約５０ダルトン〜約７５ダルトン、約７５ダルトン〜約１００ダルトン、約１００ダルトン〜約２５０ダルトン、約２５０ダルトン〜約５００ダルトン、約５００ダルトン〜約７５０ダルトン、約７５０ダルトン〜約１０００ダルトン、約１０００ダルトン〜約１２５０ダルトン、約１２５０ダルトン〜約１５００ダルトン、約１５００ダルトン〜約２０００ダルトン、約２０００ダルトン〜約２５００ダルトン、又は約２５００ダルトン〜約３０００ダルトンの範囲の分子量を有する可能性がある。いくつかの実施形態においては、小分子ＥＧＦ−Ｒ阻害剤はペプチドではない。
【００４６】
ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストである小分子チロシンキナーゼ阻害剤は、約１ｐＭ〜約１ｍＭ、例えば約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約２５ｐＭ、約２５ｐＭ〜約５０ｐＭ、約５０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約２５０ｐＭ、約２５０ｐＭ〜約５００ｐＭ、約５００ｐＭ〜約７５０ｐＭ、約７５０ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、又は約５００μＭ〜約１ｍＭのＩＣ_５０（半数阻害濃度）を有する可能性がある。いくつかの実施形態においては、好適なＥＧＦ−Ｒアンタゴニストは、約１ｐＭ〜約１ｎＭのＩＣ_５０を有するチロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態においては、好適なＥＧＦ−Ｒアンタゴニストは、約１ｎＭ〜約１μＭのＩＣ_５０を有するチロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態においては、好適なＥＧＦ−Ｒアンタゴニストは、約１μＭ〜約５００μＭのＩＣ_５０を有するチロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態においては、好適なＥＧＦ−Ｒアンタゴニストは、約５００μＭ〜約１ｍＭのＩＣ_５０を有するチロシンキナーゼ阻害剤である。
【００４７】
いくつかの実施形態においては、好適な小分子ＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、ＥＧＦ−Ｒ選択的なチロシンキナーゼ阻害剤である。「ＥＧＦ−Ｒ選択的なチロシンキナーゼ阻害剤」という文脈における「選択的」という用語は、当業者によってよく理解される。例えば、ＥＧＦ−Ｒ選択的なチロシンキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ活性を有する別の細胞表面受容体より強くＥＧＦ−Ｒを阻害する。例えばＥＧＦ−Ｒ選択的なチロシンキナーゼ阻害剤は、仮にこのようなことがあった場合、チロシンキナーゼ活性（ＥＧＦ−Ｒ以外の）を有する表面受容体のチロシンキナーゼ活性を、ＥＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼ活性を少なくとも５０％阻害する濃度において、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、又は約５％未満しか阻害しない。受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ以外の）には、例えば、ＥｒｂＢ−２、ＥｒｂＢ−３、ＥｒｂＢ−４；インスリン受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバー；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ＲＴＫファミリーのメンバー；線維芽細胞成長因子ＲＴＫファミリーのメンバー；血管内皮成長因子ＲＴＫファミリーのメンバー；ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、又はＴｒｋＣ ＲＴＫ；などが含まれる。
【００４８】
いくつかの実施形態においては、ＥＧＦ−Ｒ選択的なチロシンキナーゼ阻害剤は非受容体チロシンキナーゼより強くＥＧＦ−Ｒを阻害する。この場合、非受容体チロシンキナーゼには、例えば、Ｂリンパ性チロシンキナーゼ（ＢＬＫ）、乳房腫瘍キナーゼ／プロテインチロシンキナーゼ６（ＢｒＫ／ＰＴＫ６）、ガードナー−ラシードネコ肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＦＧＲ）、Ｓｒｃに関連したＦｙｎ癌遺伝子、ＦＧＲ、Ｙｅｓ（Ｆｙｎ）、造血細胞キナーゼ（ＨＣＫ）、ＬｃＫ、ｖ−Ｙｅｓ−１、ヤマグチ肉腫ウイルス関連癌遺伝子ホモログ（Ｌｙｎ）、Ｓｒｃ、Ｓｒｃ関連キナーゼ欠損Ｃ末端制御チロシン及びＮ末端ミリストイル化部位（ＳＲＭＳ）、Ｙｅｓ、並びにＹｅｓ関連キナーゼ（ＹＲＫ）などを含むＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ（ＴＫ）のメンバー；ＪＡＫファミリーＴＫのメンバー（例えばＪａＫ１、ＪａＫ２、ＴｙＫ２など）；ＡＢＬファミリーＴＫのメンバー；ＦＡＫファミリーＴＫのメンバー（例えばＦＡＫ、ＰＹＫ２／ＣＡＫβ、など）；ＦＰＳファミリーＴＫのメンバー；ＣＳＫファミリーＴＫのメンバー；ＳＹＫファミリーＴＫのメンバー；並びにＢＴＫファミリーＴＫのメンバー、が含まれる。いくつかの実施形態においては、ＥＧＦ−Ｒ選択的なチロシンキナーゼ阻害剤は、仮にこのようなことがあった場合、非受容体ＴＫを、ＥＧＦ−Ｒのチロシンキナーゼ活性を少なくとも５０％阻害する濃度において、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、又は約５％未満、阻害する。
【００４９】
いくつかの実施形態においては、好適なＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼに加えて１つ、２つ、３つ、又は４つの受容体チロシンキナーゼの活性を阻害する。いくつかの実施形態においては、好適なＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼに加えて１つ又は２つの非受容体チロシンキナーゼの活性を阻害する。
【００５０】
好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤には、国際公開第９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；国際公開第９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；国際公開第９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ．）；国際公開第９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；国際公開第９６／３３９７７号（Ｚｅｎｅｃａ）；及び国際公開第９６／３３９８０号；米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、同第５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１４４５１号、国際公開第９８／５００３８号、国際公開第９９／０９０１６号、及び国際公開第９９／２４０３７号、において記載されたＥＧＦ−Ｒ阻害剤が含まれる。
【００５１】
好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤には、キナゾリン及びキナゾリン誘導体が含まれる。キナゾリンの例としては、ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン、及びＣＰ−３５８，７７４が挙げられる。当該技術分野においては、数多くのキナゾリンＥＧＦ−Ｒ阻害剤の構造が知られている。例えば、ＰＤ１５３０３５ついて記載した、Ｆｒｙ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５：１０９３；及びＣＰ−３５８，７７４について記載した、Ｍｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４８３８を参照のこと。ＰＤ１５３０３５は、４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリンである。
【００５２】
好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤には、キナゾリン誘導体が含まれる。キナゾリン誘導体の例としては、ＺＤ１８３９（ゲフィチニブ；イレッサ；Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン）が挙げられる。ＥＧＦ−Ｒ阻害剤である様々なキナゾリン誘導体の構造が知られている。ＺＤ１８３９は当該技術分野において周知である。例えば、ＺＤ１８３９の構造については、米国特許第５，７７０，５９９号、及びＳｔｒａｗｎ ａｎｄ Ｓｈａｗｖｅｒ（Ａｐｒｉｌ １９９８）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ７：５５３を参照のこと。好適なキナゾリン誘導体の別の例としては、４−アニリノキナゾリン誘導体である、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）（ＯＳＩ−７７４；ＣＰ−３５８７７４又はエルロチニブとも呼ばれる）がある。ＣＰ−３５８７７４は、（［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミンである。これら化合物の塩、例えば塩酸塩（例えばエルロチニブＨＣｌ）、及びその他の塩形態（例えばメシル酸エルロチニブ）もまた使用に適している。例えば、ＣＰ−３５８７７４の構造については、Ｍｏｒｉｎ（２０００）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：６５７４を参照のこと。ＺＤ６４７４もまた使用に適している。バンテタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）；ＺＤ６４７４）は、二重のＶＥＧＦＲ２及びＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤である。ＺＤ６４７４は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ｌ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンである。
【００５３】
好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤には、置換ジアミノフタルイミドが含まれる。置換ジアミノフタルイミドの例としては、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルアミドが挙げられる。例えば、Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：８１３を参照のこと。
【００５４】
好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤には、チロホスチンが含まれる。例えば、Ｌｅｖｉｔｚｋｉ ａｎｄ Ｇａｚｉｔ（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６７：１７８２；及びＢｅｎ−Ｂａｓｓａｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：３７４１を参照のこと。いくつかの実施形態においては、チロホスチンはＡＧ１４７８（４−（３−クロロフェニルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン）である。チロホスチンの例としては、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）があり、ＡＧ１５７１の構造は、例えば、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：７５３に見られる。
【００５５】
好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤には、７Ｈ−ピロロ［２，３］クラスのピリミジンを含むピロロピリミジンが含まれる。ピロロピリミジンの例としては、例えば、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、及びＣＧＰ６２７０６が挙げられる。例えば、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３９：２２８５を参照のこと。ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、及びＣＧＰ６２７０６の構造については、例えば、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｅｌｇ．５２：８８を参照のこと。別の好適なピロロピリミジンには、（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノールである、ＰＫＩ−１６６（ＣＧＰ７５１６６）がある。ＣＧＰ７５１６６の記載については、例えば、Ｈｏｅｋｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：６９０８を参照のこと。別の好適なピロロピリミジンＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤には（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）がある。ＡＥＥ７８８もまた使用に適している。ＡＥＥ７８８はＥＧＦ−Ｒ、ＨＥＲ２、及びＶＥＧＦ−Ｒ２チロシンキナーゼのリン酸化を阻害する。ＡＥＥ７８８は７Ｈ−ピロロ［２，３］クラスのピリミジンのメンバーである。ＡＥＥ７８８は、［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミンである。
【００５６】
好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、例えば、キナゾリン、ピリドピリミジン、ピリミドピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ジアミノフタルイミド、複素二環化合物、及びチロホスチンを含む、任意の様々な化学的分類であり得る。従って、いくつかの実施形態においては、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤は、キナゾリン、ピリドピリミジン、ピリミドピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ジアミノフタルイミド、複素二環化合物、及びチロホスチンから選択される。
【００５７】
好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤には、国際公開第２００８／０５５８４号、国際公開第２００８／０９５８４７号、米国特許公開第２００７／０１８５０８１号、及び米国特許出願公開第２００７／０１８５０９１号などにおいて記載された複素二環化合物が含まれる。
【００５８】
例えば、一般式、式Ｉの化合物がある。
【化１】

【００５９】
式中、Ｒは国際公開第２００８／０５５８５４号に記載された通りであり、かつ、式Ｉの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０５５８５４号に記載された通り、式ＩのＲはシス−４−アミノ−シクロヘキシル、トランス−４−アミノ−シクロヘキシル、シス−４−メチルアミノ−シクロヘキシル、トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキシル、シス−４−（メトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシル、トランス−４（メトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（エチルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（エチルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（Ｎ−エチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（Ｎ−エチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（アセチルアミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（アセチルアミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（メトキシアセチル−アミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（メトキシアセチル−アミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（ジメチルアミノカルボニル−アミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ−シクロヘキシル、シス−４−（モルホリノカルボニル−アミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（モルホリノカルボニル−アミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ−シクロヘキシル、シス−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−シクロヘキシル、シス−４−［（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル、トランス−４−［（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル、シス−４［Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキシル、トランス−４−［Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキシル、シス−（メタンスルホニルアミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（メタンスルホニルアミノ）−シクロヘキシル、シス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキシル、トランス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキシル、シス−４−フタルイミド−シクロヘキシル、及びトランス−４−フタルイミド−シクロヘキシルである可能性がある。例えば、いくつかの実施形態においては、好適なＥＧＦ−Ｒアンタゴニストは、下記の式の化合物である。
【化２】

【００６０】
別の例として、一般式、式ＩＩの化合物がある。
【化３】

【００６１】
式中、Ｒは国際公開第２００８／０５５８５４号に記載された通りであり、かつ、式ＩＩの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０５５８５４号に記載された通り、式ＩＩのＲは、上記式ＩのＲについて記載された通りであり得る。
【００６２】
別の例として、一般式、式ＩＩＩの化合物がある。
【化４】

【００６３】
式中、Ｚ^２及びＲは国際公開第２００８／０５５８５４号に記載された通りであり、かつ、式ＩＩＩの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０５５８５４号に記載された通り、式ＩＩＩのＲは、上記式ＩのＲについて記載された通りであり得る。
【００６４】
別の例として、一般式、式ＩＶの化合物がある。
【化５】

【００６５】
式中、Ｒ’は国際公開第２００８／０５５８５４号に記載された通りであり、かつ式ＩＶの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０５５８５４号に記載された通り、式ＩＶのＲ’は、シス−４−アミノ−シクロヘキサ−１−イル、トランス−４−アミノ−シクロヘキサ−１−イル、シス−４−（メチルアミノ）−シクロヘキサ−１−イル又はトランス−４−（メチルアミノ）−シクロヘキサ−１−イルであり得る。
【００６６】
別の例として、一般式、式Ｖの化合物がある。
【化６】

【００６７】
式中、Ｒ’’は国際公開第２００８／０５５８５４号に記載された通りであり、かつ、式Ｖの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０５５８５４号に記載された通り、式ＶのＲ’’は、シス−４−アミノ−シクロヘキサ−１−イル又はトランス−４−アミノ−シクロヘキサ−１−イルであり得る。
【００６８】
別の例として、一般式、式ＶＩの化合物がある。
【化７】

【００６９】
式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは、国際公開第２００８／０９５８４７号に記載された通りであり、かつ、式ＶＩの化合物は使用に適している。
【００７０】
例えば、式ＶＩの化合物は、国際公開第２００８／０５５８５４号に記載された通りであり、式中、
【００７１】
Ｒ^ａは、フェニル、１−フェニルエチル又はインダン−４−イル基であってよく、ここで、いずれの場合もフェニル核はＲ^１〜Ｒ^３の基によって置換され、
ここでＲ^１及びＲ^２は同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、水素、フッ素、塩素、臭素、若しくはヨウ素原子、Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ−、Ｃ_２−３−アルケニル、Ｃ_２−３−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールメチル、アリールメトキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールメトキシ、１つ〜３つのフッ素原子によって置換されたメチル若しくはメトキシ、シアノ、ニトロ、又はアミノから選択され、かつ
Ｒ^３は、水素、フッ素、塩素、若しくは臭素原子、又はメチル若しくはトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ^ｂは、いずれの場合もＲ^４によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよいアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン１−イル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ_１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ_１−４−アルキル−スルホニル）−ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−（Ｃ_１−４−アルキル−カルボニル）−ホモピペラジン−１−イル又は４−（Ｃ_１−４−アルキル−スルホニル）−ホモピペラジン−１−イルであってよく；ここで、
置換基は同一であっても異なってもよく、かつ、ここで、Ｒ^４はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−４−アルケニル若しくはＣ_２−４−アルキニル基、１つ〜３つのフッ素原子で置換されたメチル基若しくはメトキシ基、アミノ、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ、Ｃ_１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−４−アルキル）−Ｃ_１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_１−４，−アルキル−スルホニルアミノ若しくはＮ−（Ｃ_１−４−アルキル）−Ｃ_１−４−アルキル−スルホニルアミノ基、アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルアミノ−Ｃ_１−４−アルキル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−４−アルキル）−Ｃ_１−４−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ_１−４−アルキル−、Ｃ_１−４−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ_１−４−アルキル若しくはＮ−（Ｃ_１−４−アルキル）−Ｃ_１−４−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ_１−４−アルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシ若しくはＣ_１−４−アルキル−カルボニルオキシ基、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル若しくはＣ_１−４−アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル基、Ｃ_１−４−アルキル−カルボニル、シアノ、Ｃ_１−４−アルキル−オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ−カルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−Ｃ_１−４−アルキル−ピペラジン−１−イルカルボニル若しくはモルホリン−４−イル−カルボニル基、Ｃ_１−４−アルキルカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、シアノ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、ピロリジン−１−イルカルボニル−Ｃ_１−４−アルキル−、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ_１−４−アルキル、４−Ｃ_１−４−アルキル−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ_１−４−アルキル若しくはモルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ_１−４−アルキル基、Ｃ_１−４−アルキルスルファニル、Ｃ_１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−４−アルキル−アミノスルホニル若しくはジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ−スルホニル基、Ｃ_１−４−アルキルスルファニル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルスルフィニル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル−Ｃ_１−４−アルキル、アミノスルホニル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキル−アミノスルホニル−Ｃ_１−４−アルキル若しくはジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ−スルホニル−Ｃ_１−４−アルキル基であり、；かつ、この場合、Ｒ^ｂに含まれる上述したヘテロ環はオキソ基によってさらに置換されていてもよく、
Ｒ^ｃは水素原子、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子；又はＲ^５基によって置換されたＣ_１−４−アルキル基若しくはＣ_１−４−アルキル基であってよく、
ここでＲ^５は、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｃ_３−６−シクロアルキルオキシ、ａ−、Ｃ_１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、ビス−（２−メトキシエチル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン１−イル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリン−４−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、ピペラジン−１−イル−、４−Ｃ_１−３−アルキル−ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル若しくはＣ_１−３−アルキル−ホモピペラジン−１−イル基若しくはホルミルアミノ、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ−Ｃ_１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−３−アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ、ピペラジン−１−イルカルボニルアミノ、４−Ｃ_１−３−アルキル−ピペラジン−１−イルカルボニルアミノ、モルホリン−４−イルカルボニルアミノ若しくはＣ_１−４−アルキルスルホニルアミノ基であり；
ヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシ、１つ〜３つのフッ素原子で置換されたメトキシ若しくはエチルオキシ基、上段で定義されたような基Ｒ^５で置換されたＣ_２−４−アルキルオキシ基、Ｃ_３−７−シクロアルキルオキシ若しくはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルオキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ若しくはテトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニル−Ｃ_１−４−アルキルオキシ若しくはテトラヒドロピラニル−Ｃ_１−４−アルキルオキシ基であり；
一位の位置がＲ^６基によって置換されたピロリジニル、ピペリジニル若しくはホモピペリジニル基によって置換された、Ｃ_１−４−アルコキシ基であり、ここで
Ｒ^６は水素原子若しくはＣ_１−３−アルキル基であり；
又は上段で定義されたような基Ｒ^６によって４位が置換されたモルホリニル基によって置換されたＣ_１−４−アルコキシ基であり、かつ、ここで、基Ｒ^６の定義における上述のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル基はそれぞれ１つ若しくは２つのＣ_１−３−アルキル基によって置換されていてもよく、かつ、この場合、それぞれの例においては、前述の基の定義における上述のアリール基は、Ｒ^７による１基若しくは２基置換のフェニル基を意味し、
ここで、置換基は同一であっても異なっていてもよく、かつＲ^７は水素原子、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、若しくはＣ_１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはシアノ基であり；かつ
ここで、前述の基の定義における上述のヘテロアリール基はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を意味し、この場合、上記のヘテロアリール基は基Ｒ^７による１基若しくは２基置換であり、ここで、置換基は同じであっても異なっていてもよく、及びＲ^７は上段で定義された通りであり；並びに
別段の指定のない限り、上記のアルキル基は直鎖であっても分岐であってもよい。
【００７２】
例えば、式ＶＩＩの化合物がある。
【化８】

【００７３】
式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｃは国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通りであり、かつ、式ＶＩＩの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通り、式ＶＩＩのＲ^ａ及びＲ^ｃは上述の式ＶＩにおいて記載されたＲ^ａ及びＲ^ｃと同様であり得る。
【００７４】
別の例として、式ＶＩＩＩの化合物がある。
【化９】

【００７５】
式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、及びＺ^２は国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通りであり、かつ、式ＶＩＩＩの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通り、式ＶＩＩＩのＲ^ａ及びＲ^ｃは、上述の式ＶＩにおいて記載されたＲ^ａ及びＲ^ｃと同様であってよく、かつＺ^２は例えば塩素若しくは臭素原子などのハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基などの離脱基である。
【００７６】
別の例として、式ＩＸの化合物がある。
【化１０】

【００７７】
式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｃは国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通りであり、かつ、式ＩＸの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通り、式ＩＸのＲ^ａ及びＲ^ｃは上述の式ＶＩにおいて記載されたＲ^ａ及びＲ^ｃと同様であり得る。
【００７８】
別の例として、式Ｘの化合物がある。
【化１１】

【００７９】
式中、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通りであり、かつ、式Ｘの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通り、式ＸのＲ^ｂ及びＲ^ｃは上述の式ＶＩにおいて記載されたＲ^ｂ及びＲ^ｃと同様であり得る。
【００８０】
別の例として、式ＸＩの化合物がある。
【化１２】

【００８１】
式中、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、及びＺ^３は国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通りであり、かつ、式ＸＩの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通り、式ＸＩのＲ^ｂ及びＲ^ｃは上述の式ＶＩにおいて記載されたＲ^ｂ及びＲ^ｃと同様であってよく、並びにＺ^３はハロゲン原子である。
【００８２】
別の例として、式ＸＩＩの化合物がある。
【化１３】

【００８３】
式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通りであり、かつ、式ＸＩＩの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通り、式ＸＩＩのＲ^ａ及びＲ^ｂは上述の式ＶＩにおいて記載されたＲ^ａ及びＲ^ｂと同様であり得る。
【００８４】
別の例として、式ＸＩＩＩの化合物がある。
【化１４】

【００８５】
式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＺ^５は国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通りであり、かつ、式ＸＩＩＩの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通り、式ＸＩＩＩのＲ^ａ及びＲ^ｂは上述の式ＶＩにおいて記載されたＲ^ａ及びＲ^ｂと同様であってよく、及びＺ^５は、例えば塩素若しくは臭素原子などのハロゲン原子、若しくはメタンスルホニルオキシ若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基などの離脱基である。
【００８６】
別の例として、式ＸＩＶの化合物がある。
【化１５】

【００８７】
式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ’、及びＲ^ｃは国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通りであり、かつ、式ＸＩＶの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通り、式ＸＩＶのＲ^ａ及びＲ^ｃは上述の式ＶＩにおいて記載されたＲ^ａ及びＲ^ｃと同様であってよく、かつＲ^ｂ’は、例えば、任意に置換されたベンジルオキシ基、シリルオキシ、アセチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ又はチリルオキシ基などのヒドロキシル基に変換可能な１つ以上の基を含む。
【００８８】
別の例として、式ＸＶの化合物がある。
【化１６】

【００８９】
式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ’’、及びＲ^ｃは国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通りであり、かつ、式ＸＶの化合物は使用に適している。例えば、国際公開第２００８／０９５８４７号で記載された通り、式ＸＶのＲ^ａ及びＲ^ｃは上述の式ＶＩにおいて記載されたＲ^ａ及びＲ^ｃと同様であってよく、かつＲ^ｂ’’は保護された窒素原子を含む。アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のための標準的な保護基には、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルメトキシベンジル又は２、４−ジメトキシベンジル基が含まれ、加えてアミノ基に対してはフタリル基を用いても良い。
【００９０】
好適な化合物の例には、例えば、４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（モルホリン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（モルホリン−４−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［（Ｒ）−シス−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［（Ｒ）−トランス−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［（Ｓ）−シス−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［（Ｓ）−トランス−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛（Ｓ）−シス−４−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−シクロヘキシルオキシ−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛（Ｓ）−トランス−４−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛（Ｓ）−シス−４−［２−（アミノカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛（Ｓ）−トランス−４−［２−（アミノカルボニル）−ピロリジン−１−イル］−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（２−フルオロ−３−メチル−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；４−［（２，４−ジフルオロ−３−メチル−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン；及び４−［（３−クロロ−２−メチル−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、が挙げられる。
【００９１】
別の好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤はＥＫＢ−５６９である。ＥＫＢ−５６９はＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性を不可逆的に阻害する３−シアノキノリンである。ＥＫＢ−５６９の記載については例えば、Ｅｒｌｉｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２４：２２５２を参照のこと。ＥＫＢ−５６９は、（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）である。
【００９２】
別の好適な小分子ＥＧＦＲ阻害剤はＰＤ １８３８０５（ＣＩ １０３３；２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、二塩酸；Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）である。ＣＩ−１０３３は経口で用いることが可能な４−アニリノキナゾロン不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤である。
【００９３】
さらなる好適な小分子ＥＧＦＲ阻害剤には、ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン；Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ−８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，−４−ｄ］ピリミジン−２、８−ジアミン；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル−２−ブチンアミド）；ＢＩＢＵ１３６１［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［６−（４−ジエチルアミノメチルピペリジン−１−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン］；又は上述のいずれかの化合物の塩、が含まれるが、これらには限定されない。例えば、ＢＩＢＸ−１３８２二塩酸塩は使用に適している。ＢＩＢＸ−１３８２の記載については、例えばＤｉｔｔｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１１：５０２を参照のこと。ＣＬ−３８７７８５の記載については、例えばＤｉｓｃａｆａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５７：９１７を参照のこと。ＢＩＢＵ１３６１の議論については、例えばＳｏｌｃａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ’ｌ Ｔｈｅｒ．３１１：５０２を参照のこと。
【００９４】
さらなる好適な小分子ＥＧＦＲ阻害剤には、６−フラニルキナゾリンが含まれる。それら阻害剤の例としては、ＥｒｂＢ−２及びＥＧＦＲの両方に対する可逆的なチロシンキナーゼ阻害剤であるＧＷ５７２０１６（Ｔｙｋｅｒｂ（商標）；Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）が挙げられる。ＧＷ５７２０１６は、６−フラニルキナゾリンである。ＧＷ５７２０１６は、Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［（２−メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミンである。
【００９５】
好適なＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤にはまた、例えば、ＥＧＦ−Ｒキナーゼに対する活性を有する多重キナーゼ阻害剤、すなわちＥＧＦ−Ｒキナーゼと１つ以上のさらなるキナーゼを阻害する阻害剤も含まれる。それら化合物の例としては、ＥＧＦ−ＲとＨＥＲ２の阻害剤ＣＩ−１０３３（以前は、ＰＤ１８３８０５として知られていた；Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＧＦ−ＲとＨＥＲ２の阻害剤ＧＷ−２０１６（ＧＷ−５７２０１６又はラパチニブトシル酸塩としても知られる）；ＥＧＦ−ＲとＪＡＫ２／３の阻害剤ＡＧ４９０（チロホスチン）；ＥＧＦ−ＲとＨＥＲ２の阻害剤ＡＲＲＹ−３３４５４３（４−ジメチルアミノ−ｂｕｔ−２−エン酸；Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；ＢＩＢＷ−２９９２、不可逆的二重ＥＧＦ−Ｒ／ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤（４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃｏｒｐ．）；ＥＧＦ−ＲとＨＥＲ２の阻害剤ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；ＶＥＧＦ−Ｒ２とＥＧＦＲの阻害剤ＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、及びＥＧＦ−ＲとＨＥＲ２の阻害剤ＢＭＳ−５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；ＢＭＸ−５９９６２６の構造については、例えばＷｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２：６１８６を参照のこと）が挙げられる。
【００９６】
上述したいずれかのＥＧＦ−Ｒアンタゴニストの薬剤的に許容可能な塩もまた使用に適している。上述したいずれかのＥＧＦ−Ｒアンタゴニストのプロドラッグもまた使用に適している。上述したいずれかのＥＧＦ−Ｒアンタゴニストの類似物及び誘導体もまた使用に適している。
【００９７】
特定の実施形態においては、１つ以上の上述のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストが特異的に除外される。特定の実施形態においては、１つ以上の上述したクラスのＥＧＦ−Ｒアンタゴニストが特異的に除外される。
【００９８】
抗体アンタゴニスト
好適なＥＧＦ−Ｒアンタゴニストには、ＥＧＦ−Ｒに特異的に結合し、かつ、ＥＧＦ−Ｒの活性を阻害する、例えばシグナル伝達活性を阻害する、ＥＧＦ−ＲリガンドのＥＧＦ−Ｒへの結合を阻害するなどの抗体が含まれる。
【００９９】
好適な抗体ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストには、モノクローナル抗体（中和抗体、キメラ、及びヒト化抗体を含む）、多重特異性を有する抗体組成物、単鎖抗体、免疫抱合体及び抗体断片が含まれる。抗−ＥＧＦ−Ｒ抗体は、例えば、ＩｇＧサブタイプ（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２）を含むＩｇＧ；ＩｇＭ；ＩｇＡ；などいずれのアイソタイプである可能性がある。
【０１００】
好適な抗体ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストには、例えば、インタクト抗体の抗原結合又は可変領域を含む、インタクト抗体の一部分である抗体断片が含まれる。抗体断片の例としては、完全長未満の抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖ断片；二重特異性抗体；直線上抗体；単鎖抗体分子；単鎖抗体、シングルドメイン抗体分子、抗体断片を含む融合タンパク質、抗体断片を含む組み換えタンパク質、及び抗体断片から形成された多特異性抗体が挙げられる。
【０１０１】
非ヒト（例えばネズミ）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含む特異的なキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はその断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）_２又は抗体のその他の抗原結合サブ配列など）である。一般的に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の特異性、親和性及び結合能を有するマウス、ラット、又はウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基によって置き換えられたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合により、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は相当する非ヒトＦＲ残基によって置き換えられる。さらに、レシピエント抗体又は導入されたＣＤＲ若しくはＦＲ配列のいずれにも含まれない残基をヒト化抗体が含んでいてもよい。これらの変更は、抗体性能をさらに高め、最適にするために行われる。一般的にヒト化抗体は、ＣＤＲ領域の全て又は実質的な全てが非ヒト免疫グロブリンのそれらに相当し、及びＦＲ残基の全て又は実質的な全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のそれらである可変領域の全てのうちの少なくとも１つ、又は全てのうちの少なくとも２つを実質的に含んでいてもよい。ヒト化抗体は好ましくは、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域をもまた含んでいてもよい。
【０１０２】
「脱免疫化」抗体は、示された種に対して非免疫原性の、又は免疫原性が低い免疫グロブリンである。脱免疫化は、抗体に対する構造変化を介して達成することができる。当業者に知られるいずれの脱免疫化技術をも使用することができる。例えば国際公開第００／３４３１７号に、抗体の脱免疫化に用いられる１つの好適な技術が記載されている。
【０１０３】
「キメラ」抗体は、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における相当する配列に対して、同一又は類似し、鎖の残りの部分が別の種由来の抗体又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における相当する配列に同一又は類似した、所望の生物活性を示す免疫グロブリン、並びにそれら抗体の断片である（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８１：６８５１−６８５５（１９８４）を参照のこと）。
【０１０４】
抗体を用いたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、その天然のリガンドによってＥＧＦＲ活性化を部分的に又は完全に遮断するいずれの抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体断片も含まれる。抗体を用いたＥＧＦ−Ｒ阻害剤の限定されない例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７−２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９−６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５−４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６−１２４３；並びに米国特許第５，８９１，９９６号に記載された阻害剤が挙げられる。例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，Ｘ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６−４３）、若しくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ アクセッション番号ＨＢ−８５０８；例えばＰｅｔｉｔ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５１：１５２３を参照；及びＫａｗａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：１３３７）、又は結合特異性を有する抗体若しくは抗体断片である可能性がある。好適なモノクローナル抗体ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＩＭＣ−Ｃ２２５（セツキシマブ又はＥＲＢＩＴＵＸ（商標）としても知られる；Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ；例えば国際公開第９６／４０２１０号を参照）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＥＭＤ ７２０００（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、ＲＨ３（Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．）、及びＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ）、並びにＥＭＤ５５９９００（ＭＡｂ ４２５としても知られる；例えばＳｃｈｎｕｒｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３０Ａ：４９１を参照）が含まれるが、これらには限定されない。
【０１０５】
特定の実施形態においては、ＥＧＦ−Ｒ抗体アンタゴニストが特異的に除外される。特定の実施形態においては、１つ以上の特異的ＥＧＦ−Ｒ抗体アンタゴニストが特異的に除外される。
【０１０６】
抑制性核酸
対象方法における使用のためのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤はまた、アンチセンスオリゴヌクレオチド構築物を用いた阻害剤である可能性がある。アンチセンスＲＮＡ分子及びアンチセンスＤＮＡ分子を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＥＧＦＲ ｍＲＮＡに結合してタンパク質翻訳を阻害すること又はｍＲＮＡの分解を上昇させることによってＥＧＦＲ ｍＲＮＡの翻訳の遮断に直接作用し、そのため、ＥＧＦＲキナーゼタンパク質のレベルが減少し、細胞中での活性が低下する。例えば、少なくとも約１５塩基で、かつ、ＥＧＦＲをコードするｍＲＮＡ転写配列の特異領域に相補のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、例えば標準的なリン酸ジエステル技術によって合成し、かつ、例えば静脈注射又は点滴によって投与することができる。既知の配列を有する遺伝子の遺伝子発現を特異的に阻害する、アンチセンス技術を使用した方法は当業者において周知である（例えば、米国特許第６，５６６，１３５号；第６，５６６，１３１号；第６，３６５，３５４号；第６，４１０，３２３号；第６，１０７，０９１号；第６，０４６，３２１号；及び第５，９８１，７３２号を参照のこと）。
【０１０７】
低分子抑制性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）もまた、対象方法での使用においてＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として作用する可能性がある。腫瘍、対象又は細胞を低分子二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、又は低分子二本鎖ＲＮＡの生産を誘導するベクター若しくは構築物と接触させ、ＥＧＦＲの発現を特異的に阻害することにより、ＥＧＦＲ遺伝子発現を減少させることができる（例えば、ＲＮＡ干渉又はＲＮＡｉ）。既知の配列を有する遺伝子のための適したｄｓＲＮＡ又はｄｓＲＮＡをコードしているベクターの選択方法は当該技術分野において周知である（例えば、Ｔｕｓｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１３（２４）：３１９１−３１９７；Ｅｌｂａｓｈｉｒ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４１１：４９４−４９８；Ｈａｎｎｏｎ，Ｇ．Ｊ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ ４１８：２４４−２５１；ＭｃＭａｎｕｓ，Ｍ．Ｔ．ａｎｄ Ｓｈａｒｐ，Ｐ．Ａ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３：７３７−７４７；Ｂｒｅｍｍｅｌｋａｍｐ，Ｔ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６：５５０−５５３；米国特許第６，５７３，０９９号及び第６，５０６，５５９号；並びに国際公開第０１／３６６４６号、国際公開第９９／３２６１９号、及び国際公開第０１／６８８３６号を参照のこと）。
【０１０８】
いくつかの実施形態においては、対象方法での使用において好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤は抑制性（又は「干渉」）核酸である。干渉核酸（ＲＮＡｉ）には、細胞、例えば神経細胞、におけるＥＧＦ−Ｒポリペプチドのレベルを減少させる核酸が含まれる。干渉核酸には、例えば低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、及び低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子が含まれる。
【０１０９】
本明細書で使用されるとき、「低分子干渉核酸」、「ｓｉＮＡ」、「低分子干渉ＲＮＡ」、「ｓｉＲＮＡ」、「低分子干渉核酸分子」、「低分子干渉オリゴヌクレオチド分子」、又は「化学的に修飾された低分子干渉核酸分子」という用語は、例えば、配列特異的な方法におけるＲＮＡ干渉「ＲＮＡｉ」又は遺伝子抑制を介して遺伝子発現を阻害又はダウンレギュレートすることができる任意の核酸分子を意味する。標的遺伝子が示されている場合、ＲＮＡｉ分子の設計は当該技術分野においては日常的な作業である。（参照により本明細書に組み込まれる）米国特許第２００５／０２８２１８８号、及びこの特許において引用された文献もまた参照のこと。例えば、Ｐｕｓｈｐａｒａｊ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６ Ｍａｙ−Ｊｕｎ；３３（５−６）：５０４−１０；Ｌｕｔｚｅｌｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６；（１７３）：２４３−５９；Ａｒｏｎｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２００６ Ｍａｒ；１３（６）：５０９−１６；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ．２００６ Ｊａｎ；１１（１−２）：６７−７３；Ｇｒｕｎｗｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００５；１２（２６）：３１４３−６１；及び、Ｐｅｋａｒａｉｋ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ．２００５ Ｄｅｃ １５；６８（１−２）：１１５−２０．Ｅｐｕｂ ２００５ Ｓｅｐ ９を参照のこと。
【０１１０】
所望の標的に対するｓｉＲＮＡを設計及び生産する方法、例えば高められた安定性、生体内利用率、及び治療用物質としての使用を促進するその他の特性を提供するための変更（例えば化学的修飾）を有するｓｉＲＮＡの生産方法、は当該技術分野において周知であり、及び、ＥＧＦ−Ｒをコードしている核酸に対するそれらの応用を当業者は容易に理解できるだろう。加えて、対象に対するｓｉＲＮＡの処方及び送達方法もまた当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第２００５／０２８２１８８号；米国特許第２００５／０２３９７３１号；米国特許第２００５／０２３４２３２号；米国特許第２００５／０１７６０１８号；米国特許第２００５／００５９８１７号；米国特許第２００５／００２０５２５号；米国特許第２００４／０１９２６２６号；米国特許第２００３／００７３６４０号；米国特許第２００２／０１５０９３６号；米国特許第２００２／０１４２９８０号；及び米国特許第２００２／０１２０１２９号を参照のこと、及びこれらそれぞれの文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
ｓｉＲＮＡの設計を促進する公的に使用可能なツールもまた当該技術分野においては使用可能である。例えば、ＤＥＱＯＲ：Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＲＮＡｉ（ｃｌｕｓｔｅｒ−１．ｍｐｉ−ｃｂｇ．ｄｅ／Ｄｅｑｏｒ／ｄｅｑｏｒ．ｈｔｍｌにおいてインターネット上で使用可能）を参照。Ｈｅｎｓｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００４ Ｊｕｌ １；３２（Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｅｒ ｉｓｓｕｅ）：Ｗ１１３−２０もまた参照のこと。ＤＥＱＯＲは、ｓｉＲＮＡ設計用の最先端のパラメーターに基づく採点システムを用いた、ｓｉＲＮＡの抑制性能力を評価するためのウェブで使用できるプログラムである。さらにＤＥＱＯＲは、（ｉ）塩基対組成物に基づく、遺伝子内における高い抑制能を示す領域の予測、及び（ｉｉ）化学的に合成するための、高い抑制能を有するｓｉＲＮＡの予測を補助することができる。加えて、入力したクエリーから生じたそれぞれのｓｉＲＮＡの潜在的なクロスサイレンシング活性は、選択した生物のトランスクリプトーム又はゲノムに対するＢＬＡＳＴ検索を行うことにより評価される。ＤＥＱＯＲはさらに、ｍＲＮＡ断片が細胞におけるその他の遺伝子に対して交差反応する可能性を予測することもでき、研究者がｓｉＲＮＡ又は化学的に設計したｓｉＲＮＡの特異性を試験するための実験を設計することを手助けする。
【０１１２】
ｓｉＮＡ分子は任意の様々な形態であり得る。例えばｓｉＮＡは、標的核酸配列又はその一部分に相当するヌクレオチド配列を有する、自己相補的なセンス領域、及び、標的核酸分子又はその一部分のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含む自己相補的なアンチセンス領域を含む、二本鎖ポリヌクレオチド分子となる可能性がある。ｓｉＮＡはまた、一方がセンス鎖であり、もう一方がアンチセンス鎖であり、かつ、アンチセンス及びセンス鎖が自己相補的な、２つの別々のオリゴヌクレオチドから構築することもできる。この実施形態においては、それぞれの鎖は一般的に、もう一方のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含み；例えばこの場合、アンチセンス鎖及びセンス鎖は二重鎖構造、又は、約１５塩基対〜約３０塩基対、例えば約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０塩基対の二本鎖構造を形成し；アンチセンス鎖は標的核酸分子又はその一部分のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含み、及びセンス鎖は標的核酸配列又はその一部分に相当するヌクレオチド配列を含む（例えばｓｉＮＡ分子の約１５ヌクレオチド〜約２５以上のヌクレオチドは標的核酸又はその一部分と相補である）。
【０１１３】
また、ｓｉＮＡを単一のオリゴヌクレオチドから構築することもでき、この場合、ｓｉＮＡの自己相補的なセンス及びアンチセンス領域は、核酸を用いた又は非核酸を用いたリンカーによって結合される。ｓｉＮＡは、二重鎖、非対称二重鎖、ヘアピン型又は非対称ヘアピン型二次構造を有し、標的核酸配列又はその一部分に相当するヌクレオチド配列を有する自己相補的なセンス領域及び、別々の標的核酸分子又はその一部分のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列含む自己相補的なアンチセンス領域を有するポリヌクレオチドとなる可能性がある。
【０１１４】
ｓｉＮＡは、２つ以上のループ構造、並びに標的核酸配列又はその一部分に相当するヌクレオチド配列を有する自己相補的なセンス領域及び標的核酸分子又はその一部分のヌクレオチド配列と相補するヌクレオチド配列を含む自己相補的なアンチセンス領域を含むステムを有する、環状一本鎖ポリヌクレオチドとなる可能性があり、この環状ポリヌクレオチドはＲＮＡｉを仲介することが可能な活性型ｓｉＮＡ分子を生成するためにインビボ又はインビトロのいずれかにおいて処理される場合がある。ｓｉＮＡはまた、標的核酸分子又はその一部分のヌクレオチド配列と相補するヌクレオチド配列を有する一本鎖ポリヌクレオチド（例えば、この場合、これらｓｉＮＡ分子は標的核酸配列又はその一部分に相当するヌクレオチド配列のｓｉＮＡ分子の中に存在しなくてもよい）を含む可能性もあり、この一本鎖ポリヌクレオチドはさらに、５’−リン酸（例えばＭａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｃｅｌｌ．，１１０，５６３−５７４、及びＳｃｈｗａｒｚ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，１０，５３７−５６８を参照のこと）、又は５’，３’−二リン酸などの末端リン酸基をさらに含む場合がある。
【０１１５】
特定の実施形態においては、ｓｉＮＡ分子は、当該技術分野において周知のようにヌクレオチド若しくは非ヌクレオチドリンカー分子によって共有結合している、又はイオン相互作用、水素結合、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、及び／又はスタッキング相互作用によって交互に非共有結合している別々のセンス及びアンチセンス配列又は領域を含む。特定の実施形態においては、ｓｉＮＡ分子は標的遺伝子のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含む。別の実施形態においては、ｓｉＮＡ分子は、標的遺伝子の発現の阻害を引き起こす方法で標的遺伝子のヌクレオチド配列と相互作用する。
【０１１６】
本明細書で使用されるとき、ｓｉＮＡ分子はＲＮＡのみを含むそれら分子に限定される必要はなく、さらに化学的に修飾されたヌクレオチド及び非ヌクレオチドを包含する。特定の実施形態においては、本発明の低分子干渉核酸分子は、ヌクレオチドを含む２’−ヒドロキシ（２’−ＯＨ）を欠損している。ｓｉＮＡｓは、ＲＮＡｉなどを仲介するために２’−ヒドロキシ基を有するヌクレオチドが存在することを特別必要とはせず、本発明のｓｉＮＡ分子は任意にいずれのリボヌクレオチド（例えば２’−ＯＨ基を有するヌクレオチド）をも含まない。しかしながら、ＲＮＡｉを支持するためにｓｉＮＡ分子の中にリボヌクレオチドが存在することを必要としないこれらのｓｉＮＡ分子は、２’−ＯＨ基を有する付加リンカー若しくはリンカー又はその他の付加した若しくは関連した基、部分、若しくは１つ以上のヌクレオチドを含む鎖を有する場合がある。任意に、ｓｉＮＡ分子は、ヌクレオチドの約５、１０、２０、３０、４０、又は５０％の位置にリボヌクレオチドを含む場合がある。本発明の修飾した低分子干渉核酸分子はまた、低分子干渉修飾オリゴヌクレオチド「ｓｉＭＯＮ」を意味する場合がある。
【０１１７】
本明細書で使用されるとき、ｓｉＮＡという用語は、配列特異的ＲＮＡｉを仲介することが可能な核酸分子を記載するために使用されるその他の用語、例えば低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、低分子干渉オリゴヌクレオチド、低分子干渉核酸、低分子干渉修飾オリゴヌクレオチド、化学的に修飾されたｓｉＲＮＡ、転写後遺伝子抑制ＲＮＡ（ｐｔｇｓＲＮＡ）、などと等価である。加えて、本明細書で使用されるとき、ＲＮＡｉという用語は配列特異的ＲＮＡ干渉を記載するために使用されるその他の用語、例えば転写後遺伝子抑制、翻訳阻害、又はエピジェネティクスと等価である。例えば、本発明のｓｉＮＡ分子は、転写後レベル及び／又は転写前レベルにおいて、標的遺伝子を後成的に抑制するために用いることができる。限定されない例においては、本発明のｓｉＮＡ分子による遺伝子発現の後成的制御は、ｓｉＮＡが介するクロマチン構造又は遺伝子発現を変化するメチル化パターンの変更から生じる場合がある（例えば、Ｖｅｒｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０３，６７２−６７６；Ｐａｌ−Ｂｈａｄｒａ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０３，６６９−６７２；Ａｌｌｓｈｉｒｅ，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７，１８１８−１８１９；Ｖｏｌｐｅ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７，１８３３−１８３７；Ｊｅｎｕｗｅｉｎ，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７，２２１５−２２１８；及びＨａｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２９７，２２３２−２２３７を参照のこと）。
【０１１８】
本明細書において検討されたｓｉＮＡ分子は二重鎖を形成するオリゴヌクレオチド（ＤＦＯ）を含む場合がある（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第０５／０１９４５３号；及び米国特許第２００５／０２３３３２９号を参照のこと）。本明細書において検討されたｓｉＮＡ分子はまた、多機能性ｓｉＮＡを含む（例えば、国際公開第０５／０１９４５３号及び米国特許第２００４／０２４９１７８号を参照のこと）。多機能性ｓｉＮＡは、配列ターゲティング、例えばＳｋｐ２の２つの領域、を含む場合がある。
【０１１９】
本明細書で検討されたｓｉＮＡ分子は、非対称ヘアピン又は非対称二重鎖を含む場合がある。本明細書で使用されるとき、「非対称ヘアピン」は、アンチセンス領域、ヌクレオチド又は非ヌクレオチドを含む可能性があるループ部分、及びセンス領域がアンチセンス領域を含む塩基対に対して十分に相補的なヌクレオチドを有し、ループを有する二重鎖を形成する範囲内で、アンチセンス領域よりも少ないヌクレオチドを含むセンス領域を含む、直線状ｓｉＮＡ分子を意味する。例えば、非対称ヘアピン型ｓｉＮＡ分子は、細胞内又はインビトロ系においてＲＮＡｉを仲介するのに十分な長さ（例えば約１５〜約３０、又は約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、若しくは３０ヌクレオチド）のアンチセンス領域、及び約４〜約１２（例えば約４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）ヌクレオチドのループ領域、及びアンチセンス領域に相補的な約３〜約２５（例えば約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５）ヌクレオチドのセンス領域を含む場合がある。非対称ヘアピン型ｓｉＮＡ分子はまた、化学的に修飾される場合がある５’−末端リン酸基を含む場合がある。非対称ヘアピン型ｓｉＮＡの分子ループ部分は、本明細書で記載されたようなヌクレオチド、非ヌクレオチド、リンカー分子、又は共役分子を含む場合がある。
【０１２０】
本明細書で使用されるとき、「非対称二重鎖」は、アンチセンス領域を含む塩基対に対して十分に相補的なヌクレオチドを有し、二重鎖を形成する範囲内でアンチセンス領域よりも少ないヌクレオチドを含むセンス領域とアンチセンス領域を含む、２本の別々の鎖を有するｓｉＮＡ分子を意味する。例えば、本発明の非対称二重鎖ｓｉＮＡ分子は、細胞内又はインビトロ系においてＲＮＡｉを仲介するのに十分な長さ（例えば約１５〜約３０、又は約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、若しくは３０ヌクレオチド）のアンチセンス領域及び、アンチセンス領域に相補的な約３〜約２５（例えば約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５）ヌクレオチドのセンス領域を含む場合がある。
【０１２１】
ｓｉＲＮＡの安定性及び／又は半減期は、血清リボヌクレアーゼによるそれらの分解を防ぐことができる修飾（塩基、糖及び／又はリン酸）を有し、ｓｉＲＮＡの能力を高めることができる化学的に合成された核酸分子を通して改善することができる（例えば、参照によりこれら全てが本明細書に組み込まれ、本明細書に記載される核酸分子の塩基、リン酸及び／又は糖部分に対して行うことができる様々な化学的な修飾について記載している、Ｅｃｋｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，国際公開第９２／０７０６５号；Ｐｅｒｒａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，１９９０ Ｎａｔｕｒｅ ３４４，５６５；Ｐｉｅｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３，３１４；Ｕｓｍａｎ ａｎｄ Ｃｅｄｅｒｇｒｅｎ，１９９２，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１７，３３４；Ｕｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，国際公開第９３／１５１８７号；及びＲｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，国際公開第９１／０３１６２号；Ｓｐｒｏａｔ，米国特許第５，３３４，７１１号；Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，米国特許第６，３００，０７４号；並びにＢｕｒｇｉｎ ｅｔ ａｌ．，上記；を参照のこと）。細胞におけるそれらの効果を促進する修飾、及びオリゴヌクレオチドを合成するための時間を短縮し、化学的必要条件を低減させるための核酸分子からの塩基の除去が望ましい。
【０１２２】
例えば、オリゴヌクレオチドは、ヌクレアーゼ耐性の基、例えば２’−アミノ、２’−Ｃ−アリル、２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−アリル、２’−Ｈ、ヌクレオチド塩基修飾（総説、Ｕｓｍａｎ ａｎｄ Ｃｅｄｅｒｇｒｅｎ，１９９２，ＴＩＢＳ．１７，３４；Ｕｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．３１，１６３；Ｂｕｒｇｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，１４０９０を参照）を用いた修飾により、安定性を増強させ及び／又は生物活性を増強させるために修飾される。核酸分子の糖修飾は当該技術分野において広く記載されている（参照によりそれらの全文が本明細書に組み込まれる、Ｅｃｋｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，国際公開第９２／０７０６５号；Ｐｅｒｒａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４４，５６５−５６８；Ｐｉｅｋｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５３，３１４−３１７；Ｕｓｍａｎ ａｎｄ Ｃｅｄｅｒｇｒｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９２，１７，３３４−３３９；Ｕｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．国際公開第９３／１５１８７号；Ｓｐｒｏａｔ，米国特許第５，３３４，７１１号及びＢｅｉｇｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２５７０２；Ｂｅｉｇｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，国際公開第９７／２６２７０号；Ｂｅｉｇｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，７１６，８２４号；Ｕｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，６２７，０５３号；Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．，国際公開９８／１３５２６第；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８年４月２０日に出願された米国特許出願第６０／０８２，４０４号；Ｋａｒｐｅｉｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，１１３１；Ｅａｍｓｈａｗ ａｎｄ Ｇａｉｔ，１９９８，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），４８，３９−５５；Ｖｅｒｍａ ａｎｄ Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，１９９８，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６７，９９−１３４；及びＢｕｒｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５，１９９９−２０１０を参照のこと）。これら教示の観点から、細胞内においてＲＮＡｉを促進するｓｉＮＡの能力が有意に阻害されない限り、ｓｉＮＡ核酸分子を修飾するために本明細書に開示し、本明細書で記載したような類似の修飾も用いることができる。
【０１２３】
活性を維持する又は増強する化学的修飾を有する低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子が本明細書において検討された。通常、それらの核酸は修飾されていない核酸よりもヌクレアーゼに対する高い耐性を有する。従ってインビトロ及び／又はインビボ活性が有意に低下することはない。外生的に送達される核酸分子としては通常、標的遺伝子産物のレベルの低下を促進するために、少なくとも標的ＲＮＡの転写及び／又は翻訳を引き起こし、コードされたｍＲＮＡ及び／又はポリペプチドの産物の修飾を提供するのに十分な期間安定な核酸分子が選択される。
【０１２４】
ＲＮＡ及びＤＮＡ分子の生産は合成することによって達成することができ、高いヌクレアーゼに対する安定性を提供するためのヌクレオチド修飾の導入を提供することができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｗｉｎｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２３， ２６７７；Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２１１， ３−１９を参照のこと）。１つの実施形態においては、本発明の核酸分子は、二重鎖中の相補的なグアニンのワトソン・クリック及びフーグスティーン面両方に、水素結合する能力を付与する修飾されたシトシン類似物である、１つ以上（例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上）のＧ−クランプヌクレオチドを含み、核酸標的に対する増強された親和性及び特異性を提供することができる（例えば， Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ． １９９８， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １２０， ８５３１−８５３２を参照のこと）。別の例においては、核酸分子は、１つ以上（例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上）の、２’、４’−ＣメチレンビシクロヌクレオチドなどのＬＮＡ「ロックド核酸」ヌクレオチドを含む場合がある（例えばＷｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，国際公開第００／６６６０４号及び国際公開第９９／１４２２６号を参照）。
【０１２５】
例えばｓｉＮＡ分子の細胞内への送達を促進するために、ｓｉＮＡ分子を抱合体及び／又は複合体として提供することができる。抱合体及び／又は複合体の例としては、ｓｉＮＡ及び小分子、脂質、コレステロール、リン脂質、ヌクレオシド、抗体、毒素、マイナスに帯電したポリマー（例えばタンパク質、ペプチド、ホルモン、炭水化物、ポリエチレングリコール、又はポリアミン）から成るものが挙げられる。通常、記載された輸送体は、分解性のリンカーを含み若しくは含まずに、個別に又は多成分系の一部分としてのいずれかにおいて用いられるように設計される。これらの化合物は、血清の存在下又は非存在下における核酸分子の細胞内への送達及び／又は局在を改善することができる（例えば、米国特許第５，８５４，０３８号を参照）。本明細書に記載された分子の抱合体は、生分解性核酸リンカー分子などの生分解性のリンカーを介して、生物学的に活性な分子に結合される場合がある。
【０１２６】
特定の実施形態においては、ＥＧＦ−Ｒ抑制性核酸アンタゴニストは特異的に除外される。
【０１２７】
併用療法
以下に詳細に記載されるように、いくつかの実施形態においては、対象方法はＥＧＦ−Ｒ阻害剤を単独療法として投与すること、例えばＥＧＦ−Ｒ阻害剤のみを投与すること、他のいずれの治療薬との併用投与をしないことを含む。その他の実施形態においては、対象治療法は、ａ）ＥＧＦ−Ｒ阻害剤と、ｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬とを投与することを含む、併用療法であり、この場合ＥＧＦ−Ｒ阻害剤と少なくとも１つのさらなる治療薬とを合計した量はウイルス感染の治療に有効な量である。好適なさらなる治療薬は下記に記載される。
【０１２８】
対象併用療法は、ａ）ＥＧＦ−Ｒ阻害剤と少なくとも１つのさらなる治療薬とを同時に、同じ処方中又は別々の処方中で投与すること、ｂ）ＥＧＦ−Ｒ阻害剤の投与の約５分〜約４週間以内に少なくとも１つのさらなる治療薬を投与すること、例えばＥＧＦ−Ｒ阻害剤の投与の約５分〜約１５分以内、約１５分〜約３０分以内、約３０分〜約６０分以内、約１時間〜約２時間以内、約２時間〜約４時間以内、約４時間〜約８時間以内、約８時間〜約１２時間以内、約１２時間〜約２４時間以内、約２４時間〜約２日以内、約２日〜約４日以内、約４日〜約７日以内、約１週間〜約２週間以内、又は約２週間〜約４週間以内に少なくとも１つのさらなる治療薬を投与すること、を含む場合がある。
【０１２９】
いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はＥＧＦ−Ｒ阻害剤と共に併用処方される。その他の実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬とＥＧＦ−Ｒ阻害剤とは別々に処方される。
【０１３０】
いくつかの実施形態においては、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤が最初の期間に投与され、少なくとも１つのさらなる治療薬が第二の期間に投与され、この場合、最初の期間と第二の期間は重複している。例えば、いくつかの実施形態においては、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤が最初の期間に投与され、少なくとも１つのさらなる治療薬が第二の期間に投与され、この場合、第二の期間は最初の期間が終わる前に開始される。ＥＧＦ−Ｒ阻害剤が最初の期間に投与され、少なくとも１つのさらなる治療薬が第二の期間に投与され、この場合、最初の期間は第二の期間が終わる前に開始される。ＥＧＦ−Ｒ阻害剤は最初の期間に投与され、少なくとも１つのさらなる治療薬は第二の期間に投与され、この場合最初の期間は第二の期間が始まる前に開始され、かつ、第二の期間が終了した後に終了する。
【０１３１】
いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤と少なくとも１つのさらなる治療薬とは相乗的な量である。本明細書で使用されるとき、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤とさらなる（例えば第二の）治療薬との「相乗的な併用」若しくは「相乗的な量」は、（ｉ）単独療法と同じ用量を投与した場合のＥＧＦ−Ｒ阻害剤の治療上若しくは予防的有益性、と（ｉｉ）単独療法と同じ用量を投与した場合のさらなる治療薬の治療上若しくは予防的有益性とを単に付加的に組み合わせたことから予測若しくは推測できる治療における結果の漸増的な改善よりも、疾患の治療又は予防的処置においてより効果的な併用又は量である。
【０１３２】
ウイルス
対象方法を用いて治療できるウイルス感染には、ピコルナウイルスのメンバー；オルトミクソウイルスのメンバー；パラミクソウイルスのメンバー；コロナウイルスのメンバー；アデノウイルスのメンバー；レオウイルスのメンバー；カリシウイルスのメンバー；アストロウイルスのメンバー；ヘルペスウイルスのメンバー；レトロウイルスのメンバー；及びパピローマウイルスのメンバーを含むがこれらには限定されない、任意の様々なウイルスによる感染が含まれる。
【０１３３】
下記で議論されるように、特定のウイルスは感染した患者において呼吸器系障害を引き起こす。それらウイルスは、本明細書においては「呼吸器系ウイルス」と表され、例えばライノウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、コロナウイルス、アデノウイルス、及び呼吸器系障害を引き起こし得ると下記に示されたその他のウイルスを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は呼吸器系ウイルス感染の治療を提供する。いくつかの実施形態においては、呼吸器系ウイルス感染を治療するための対象方法は単独療法であり、かつ、効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。その他の実施形態においては、呼吸器系ウイルス感染を治療するための対象方法は併用療法であり、かつ、併用して効果量の、ｉ）ＥＧＦ−Ｒ阻害剤と、ｉｉ）少なくとも１つのさらなる治療薬とを投与することを含む。好適なさらなる治療薬は以下で議論される。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はインターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、インターフェロン−タウ、インターフェロン−オメガなど）である。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はＩＦＮ−αである。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はＩＦＮ−βである。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はＩＦＮ−γである。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はＩＦＮ−λである。
【０１３４】
いくつかの実施形態においては、呼吸器系ウイルス（例えばライノウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、コロナウイルス、アデノウイルスなど）は、慢性肺疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、嚢胞性繊維症、肺気腫、慢性気管支炎、間質性肺疾患、気管支炎；サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支拡張症、細気管支炎など）の増悪を引き起こす。従って、本開示は、単独療法において効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与すること、又は併用して効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストと少なくとも１つのさらなる治療薬とを投与することを含む、呼吸器系ウイルスによって引き起こされる慢性肺疾患の増悪の治療方法を提供する。
【０１３５】
下記で議論されるように、特定のウイルスは感染した患者において胃腸管系障害を引き起こす。それらウイルスは、本明細書においては、「胃腸管系ウイルス」と表され、例えば、エンテロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ロタウイルス、ノーウォークウイルス、アストロウイルス、又は感染した患者において胃腸管系障害を引き起こす、以下で議論されたその他のウイルスを含む。
【０１３６】
以下で議論されるいずれかの上述の実施形態においては、対象方法を用いて治療される患者は、年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、又は約１才〜約５才のヒトである。以下で議論されるいずれかの上述の実施形態においては、対象方法を用いて治療される患者は、年齢が約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、又は約１８才〜約２５才のヒトである。以下で議論されるいずれかの上述の実施形態においては、対象方法を用いて治療される患者は、年齢が約２５才〜約５０才、約５０才〜約７５才、又は７５才より高齢のヒトである。以下で議論されるいずれかの上述の実施形態において、対象方法を用いて治療される患者は、免疫不全のヒトである。
【０１３７】
いくつかの実施形態においては、対象方法は胃腸管系ウイルス感染の治療を提供する。いくつかの実施形態においては、胃腸管系ウイルス感染を治療するための対象方法は単独療法であり、かつ、効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。その他の実施形態においては、胃腸管系ウイルス感染を治療するための対象方法は併用療法であり、かつ、併用して効果量のｉ）ＥＧＦ−Ｒ阻害剤とｉｉ）少なくとも１つのさらなる治療薬とを投与することを含む。
【０１３８】
ピコルナウイルス
本開示は、ピコルナウイルスによる感染（「ピコルナウイルス感染」としても表される）、例えばピコルナウイルス科のメンバーによる感染、の治療方法を提供する。通常、ピコルナウイルス感染を治療するための対象方法は、上述の通りに効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤を投与することを含む。ピコルナウイルス感染は、ピコルナウイルス科によって引き起こされる可能性がある。代表的なピコルナウイルス科のメンバーには、ヒトライノウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス及びエコーウイルスを含むエンテロウイルス、ヘパトウイルス、カルジオウイルス、アフトウイルス、Ａ型肝炎、並びにこれらウイルスの１つ以上の血清型を含む、特定の種にまだ割り当てられていないその他のピコルナウイルスがある。
【０１３９】
いくつかの実施形態においては、ウイルス感染は、ライノウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態においては、ライノウイルスは、細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）に結合するウイルスである。ＩＣＡＭ−１に結合するライノウイルスは、ライノウイルスの「主要グループ」に属し、この主要グループには約９１の血清型が含まれる。いくつかの実施形態においては、ライノウイルスは、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）受容体（ＬＤＬＲ）ファミリーメンバーに結合するウイルスである。ＬＤＬＲファミリーメンバーに結合するライノウイルスは、ライノウイルスの「小グループ」であり、この小グループには約１０の血清型が含まれる。例えば、いくつかの実施形態においては、ウイルス感染は主要グループのヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、例えばＨＲＶ３、ＨＲＶ１４、ＨＲＶ１６など、によって引き起こされる。いくつかの実施形態においては、ウイルス感染は小グループのＨＲＶ、例えばＨＲＶ１Ａ、ＨＲＶ１Ｂ、ＨＲＶ２などによって引き起こされる。例えば、Ｖｌａｓａｋ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７７：６９２３を参照のこと。加えて、ヒトライノウイルスは３つの群（Ａ、Ｂ、Ｃ）に分類されている。いくつかの実施形態においては、ライノウイルスは、Ａ、Ｂ、又はＣ群のメンバーである。本開示は、ライノウイルス感染、例えばＡ群のライノウイルス、Ｂ群のライノウイルス、又はＣ群のライノウイルスによって引き起こされるライノウイルス感染の治療方法を提供する。
【０１４０】
いくつかの実施形態においては、ウイルス感染はコクサッキーウイルスによって引き起こされる。Ａ群コクサッキーウイルスには約２３の血清型が含まれ、手足口病及びヘルパンギーナなどの疾患を引き起こす。例えば、コクサッキーウイルスＡ１６は手足口病を引き起こす。コクサッキーウイルスＡ２４は、急性出血性結膜炎を引き起こす。Ｂ群コクサッキーウイルスには約６の血清型が含まれ、心筋炎、胸膜炎、及び心膜炎などの疾患を引き起こす。Ａ群及びＢ群両方のコクサッキーウイルスは無菌性髄膜炎を引き起こす場合がある。本開示は、コクサッキーウイルス感染の治療方法を提供する。
【０１４１】
いくつかの実施形態においては、ウイルス感染は、Ａ型肝炎ウイルスによって引き起こされる。Ａ型肝炎ウイルスは、胃腸炎及び下痢を引き起こす場合がある。
【０１４２】
いくつかの実施形態においては、対象方法はライノウイルス感染の治療を提供し、この方法はそれらを必要とする個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は腫瘍グループのライノウイルスによって引き起こされたライノウイルス感染の治療を提供し、この方法は、それらを必要とする個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は小グループのライノウイルスによって引き起こされたライノウイルス感染の治療を提供し、この方法は、それらを必要とする個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法はＡ群のライノウイルスメンバーによって引き起こされたライノウイルス感染に治療を提供し、この方法は、それらを必要とする個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は、Ｂ群のライノウイルスメンバーによって引き起こされたライノウイルス感染に治療を提供し、この方法は、それらを必要とする個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は、Ｃ群のライノウイルスメンバーによって引き起こされたライノウイルス感染に治療を提供し、この方法は、それらを必要とする個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態においては、対象方法はコクサッキーウイルス感染の治療を提供し、この方法は、コクサッキーウイルス感染を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法はコクサッキーウイルス感染によって引き起こされた手足口病の治療を提供し、この方法は、手足口病を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法はコクサッキーウイルス感染によって引き起こされた心筋炎、胸膜炎、又は心膜炎の治療を提供し、この方法は、心筋炎、胸膜炎、又は心膜炎を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法はコクサッキーウイルス感染によって引き起こされた髄膜炎の治療を提供し、この方法は髄膜炎を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法はＡ型肝炎ウイルス感染の治療を提供し、この方法は、Ａ型肝炎ウイルス感染を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。
【０１４４】
上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、約１才〜約５才、約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、約１８才〜約２５才、約２５才〜約５０才、約５０才〜約７５才、又は７５歳より高齢のヒトである。上記のいずれかの実施態様において、個体は免疫不全のヒトである。いくつかの実施形態においては、個体は、慢性肺疾患（例えば肺気腫、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、喘息、嚢胞性繊維症、気管支拡張症、細気管支炎、又は間質性肺疾患）を有する。いくつかの実施形態においては、個体はライノウイルス感染に加えて、ライノウイルス又は細菌感染によって引き起こされる肺炎を有する。
【０１４５】
いくつかの実施形態においては、ライノウイルス感染を治療する対象方法は、ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを単独療法として投与することを含み、例えばこの場合、ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストは個体に投与される唯一の治療薬である。いくつかの実施形態においては、ライノウイルス感染を治療する対象方法は、ａ）効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニスト；とｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬とを投与することを含む併用療法である。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はインターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、インターフェロン−タウ、インターフェロン−オメガなど）である。
【０１４６】
オルトミクソウイルス
いくつかの実施形態においては、ウイルス感染はオルトミクソウイルスのメンバー、例えばインフルエンザウイルス、によって引き起こされる。対象方法は、インフルエンザウイルスの３つの型（Ａ、Ｂ、及びＣ）のいずれによる感染の治療にも適している。対象方法は、インフルエンザＡウイルスの様々なサブタイプ、例えば赤血球凝集素（ＨＡ）とノイラミニダーゼ（ＮＡ）変異体との任意の様々な組み合わせのインフルエンザウイルス、のいずれによる感染の治療にも適している。対象方法を用いて治療することができるインフルエンザＡウイルスのサブタイプには、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、及びＨ５Ｎ１サブタイプが含まれる。対象方法を用いて治療することができるトリインフルエンザＡウイルス感染には、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、及びＨ７Ｎ３ウイルスを含む、サブタイプＨ５及びＨ７のいずれかのトリインフルエンザＡウイルスによる感染が含まれる。対象方法は、インフルエンザＡサブタイプ、インフルエンザＢウイルスサブタイプ、又はインフルエンザＣウイルスのいずれの株によって引き起こされた感染の治療にも適している。インフルエンザＡ Ｈ５、インフルエンザＡ Ｈ７、及びインフルエンザＡ Ｈ９のいずれのサブタイプによって引き起こされた感染も、対象方法を用いて治療することができる。
【０１４７】
インフルエンザウイルスは呼吸器系疾患を引き起こす。疾患が最大の時点では、１０^４〜１０^７感染単位／ｍｌの最大量が検出される。例えば心又は肺の基礎疾患を有する個体において、インフルエンザウイルス感染は広く肺胞を併発する可能性がある。肺胞の併発はしばしば、肺出血及び浮腫液の蓄積を伴う間質性肺炎を生じる場合がある。この型の純粋な細菌性肺炎は、高い死亡率の重篤な疾患である。分泌物中のウイルス価は高く、かつ、ウイルスの排出は長期にわたる。多くの場合、インフルエンザウイルス感染と関連して、細菌は肺炎の原因となる。細菌感染はウイルス感染の前又は後に生じる可能性がある。インフルエンザウイルス感染と関連して肺炎を引き起こす可能性のある細菌の例としては、肺炎球菌、ブドウ球菌、及びグラム陰性細菌が挙げられる。
【０１４８】
いくつかの実施形態においては、インフルエンザウイルス感染を治療する対象方法は、インフルエンザウイルス感染を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態においては、インフルエンザＡウイルス感染を治療する対象方法は、インフルエンザＡウイルス感染を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態においては、インフルエンザＢウイルス感染を治療する対象方法は、インフルエンザＢウイルス感染を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態においては、個体は、他の点では健康な個体である。いくつかの実施形態においては、個体は、年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、約１才〜約５才、約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、約１８才〜約２５才、約２５才〜約５０才、約５０才〜約７５才又は７５才より高齢のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は免疫不全のヒトである。いくつかの実施形態においては、個体は慢性肺疾患（例えば肺気腫、慢性気管支炎、喘息、嚢胞性繊維症、気管支拡張症、又は間質性肺疾患）を有する。いくつかの実施形態においては、個体はインフルエンザウイルス感染に加えて、インフルエンザウイルス又は細菌感染によって引き起こされる肺炎を有する。
【０１４９】
いくつかの実施形態においては、インフルエンザウイルス感染を治療する対象方法は、ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを単独療法として投与することを含み、例えばこの場合、患者に投与されるＥＧＦ−Ｒアンタゴニストは唯一の治療薬である。いくつかの実施形態においては、インフルエンザウイルス感染を治療する対象方法は、ａ）効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストと、ｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬とを投与することを含む併用療法である。
【０１５０】
いくつかの実施形態においては、例えばインフルエンザウイルスがインフルエンザＡ又はインフルエンザＢである場合、少なくとも１つのさらなる治療薬はノイラミニダーゼ阻害剤である。好適なノイラミニダーゼ阻害剤には、例えばオセルタミビル（エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−アセトアミド−３−（ペンタン−３−イルオキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸塩；Ｔａｍｉｆｌｕ（商標））、ザナミビル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジアミノメチリデン）アミノ］−３−アセトアミド−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸；Ｒｅｌｅｎｚａ（商標））、及びペラミビル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチル−ブチル］−４−（ジアミノメチリデンアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロペンタン−１−カルボン酸）が含まれる。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬は例えば、ウイルスのイオンチャネル（Ｍ２タンパク質）を遮断するＭ２遮断薬である。抗ウイルス薬のアマンタジン及びリマンタジンはＭ２遮断薬であり、かつ、インフルエンザＡウイルス感染を治療する対象方法で使用することができる。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はインターフェロン（例えばインターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、インターフェロン−タウ、インターフェロン−オメガなど）である。いくつかの実施形態においては、例えば個体がインフルエンザウイルス感染と細菌感染によって引き起こされた肺炎を有する場合、少なくとも１つのさらなる治療薬は肺炎を引き起こした細菌の成長を阻害する抗生物質である。
【０１５１】
パラミクソウイルス
その他の実施形態においては、ウイルス感染は、パラミクソウイルスのメンバー（例えば呼吸器合胞体ウイルス）、ヒトパラインフルエンザウイルス、ルブラウイルス（例えばムンプスウイルス）、麻疹ウイルス、及びヒトメタニューモウイルスによって引き起こされる。
【０１５２】
麻疹ウイルスは、前駆症状の発熱、結膜炎、鼻感冒、及び咳と、その後の、まず頭部に現れ、次第に体幹及び手足に広がる平らな斑の発疹の発症を特徴とする疾患を引き起こす。麻疹ウイルス感染の２つの重篤な合併症には、急性感染後脳炎及び亜急性硬化性全脳炎がある。
【０１５３】
いくつかの実施形態においては、ウイルス感染は、いずれかの既知の型、例えば１、２、３、４ａ、及び４ｂ型のいずれか、のパラインフルエンザウイルスによって引き起こされる。パラインフルエンザウイルスは、ヒトの一般的な呼吸器系病原体である。パラインフルエンザウイルスは、６ヶ月〜５歳の年齢の乳幼児におけるクループ又は喉頭気管気管支炎の最も一般的な原因である。パラインフルエンザウイルスは、６ヶ月未満の乳児における細気管支炎及び／又は肺炎の原因となる場合もある。パラインフルエンザウイルスは又、成人におけるウイルス性肺炎の原因でもあり、慢性肺疾患（例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、及び嚢胞性繊維症）の増悪も引き起こす可能性がある。
【０１５４】
いくつかの実施形態においては、ウイルス感染は、呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされる。呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は乳児における重要な病原体である。ＲＳＶは、しばしば中耳を含む、発熱性鼻炎及び／又は咽頭炎として現れる場合がある。ＲＳＶは子供における細気管支炎のもっとも一般的な原因であり、また成人においては肺炎を引き起こす。加えて、ＲＳＶは慢性肺疾患（例えば喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、及び嚢胞性繊維症）の増悪の原因でもある。
【０１５５】
ヒトメタニューモウイルスは、いずれの既知の病原因子とも関連しない呼吸器感染の約１０％を占める。ヒトメタニューモウイルスは中等度の呼吸器感染を引き起こすが、乳幼児、高齢の個体、免疫不全の個体は重篤な疾患及び入院のリスクがある。加えて、ヒトメタニューモウイルスは慢性肺疾患（例えば喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、及び嚢胞性繊維症）の増悪の原因でもある。
【０１５６】
いくつかの実施形態においては、対象方法は、パラミクソウイルス科のメンバーによって感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は、呼吸器合胞体ウイルスに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は、麻疹ウイルスに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は、パラインフルエンザウイルス（例えば、１、２、３、４ａ、及び４ｂ型のいずれかのウイルス）に感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は、ヒトメタニューモウイルスに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は、年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、約１才〜約５才、約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、約１８才〜約２５才、約２５才〜約５０才、約５０才〜約７５才、または７５才より高齢のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は、免疫不全のヒトである。いくつかの実施形態においては、個体は、慢性肺疾患（例えば肺気腫、慢性気管支炎、喘息、嚢胞性繊維症、気管支拡張症、細気管支炎、ＣＯＰＤ、又は間質性肺疾患）を有する。いくつかの実施形態においては、個体は、ウイルス感染（例えば、パラインフルエンザウイルス、ＲＳＶ、又はヒトメタニューモウイルスによって引き起こされたウイルス感染）に加えて、ウイルス（例えばパラインフルエンザウイルス、ＲＳＶ、又はヒトメタニューモウイルス）又は細菌感染によって引き起こされる肺炎を有する。
【０１５７】
いくつかの実施形態においては、パラミクソウイルス科のメンバーであるウイルスによるウイルス感染を治療する対象方法は、ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを単独療法として投与することを含み、例えばこの場合、個体に投与されるＥＧＦ−Ｒアンタゴニストは唯一の治療薬である。いくつかの実施形態においては、パラミクソウイルス科のメンバーであるウイルスによるウイルス感染を治療する対象方法は、ａ）効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストと、ｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬とを投与することを含む、併用療法である。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はインターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、インターフェロン−タウ、インターフェロン−オメガなど）である。
【０１５８】
いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はリバビリン又はリバビリン誘導体である。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、は、メルクインデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、第１１版、化合物番号８１９９に記載されている。その製造及び処方は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されている。リバビリンの誘導体（例えば米国特許第６，２７７，８３０号を参照）もまた使用に適している。リバビリンはカプセル若しくは錠剤の形態において経口で投与することができ、また、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤と同じ若しくは異なる投与形態において、又は同じ若しくは異なる投与経路において投与することができる。鼻噴霧による、経皮的、座剤による、徐放性用量形態による、などの、両方の薬物のその他の経路／形態が検討された。活性成分を破壊することなく正しい用量を送達する限りにおいて、いずれの投与形態も機能する。
【０１５９】
１日当たり約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約７００〜約９００ｍｇの範囲の量のリバビリンを投与することができる。いくつかの実施形態においては、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤治療の全過程にわたってを通じて、リバビリンが投与される。その他の実施形態においては、リバビリンは最初の期間中においてのみ投与される。またさらに他の実施形態においては、リバビリンは第二の期間中においてのみ投与される。
【０１６０】
コロナウイルス
本開示はウイルス感染の治療方法を提供する。ウイルスがコロナウイルス科のメンバーである場合、この方法は、コロナウイルス科のウイルスに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む、コロナウイルスには、上気道感染、下気道感染、及び胃腸炎を引き起こす、例えば、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ−２２９Ｅ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ−ＯＣ４３）などのコロナウイルス、及びＳＡＲＳ−ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の病原因子）が含まれる。
【０１６１】
いくつかの実施形態においては、ウイルス感染の治療方法が提供される。ウイルスがコロナウイルスである場合、この方法は、コロナウイルス、例えばヒトに感染するコロナウイルス（ＨＣｏＶ）、に感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、ウイルス感染の治療方法が提供される。ウイルスが１群のコロナウイルスである場合、この方法は、１群のコロナウイルスに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、ウイルス感染の治療方法が提供される。ウイルスが２群のコロナウイルスである場合、この方法は、２群のコロナウイルスに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、ウイルス感染の治療方法が提供される。ウイルスが３群のコロナウイルスである場合、この方法は、３群のコロナウイルスに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、ウイルス感染の治療方法が提供される。ウイルスがＨＣｏＶ−ＯＣ４３である場合、この方法は、ＨＣｏＶ−ＯＣ４３に感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、ウイルス感染の治療方法が提供される。ウイルスがＨＣｏＶ−２２９Ｅである場合、この方法は、ＨＣｏＶ−２２９Ｅに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、ウイルス感染の治療方法が提供される。ウイルスがＳＡＲＳ−ＣｏＶである場合、この方法は、ＳＡＲＳ−ＣｏＶに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。
【０１６２】
上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は、年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、約１才〜約５才、約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、約１８才〜約２５才、約２５才〜約５０才、約５０才〜約７５才、又は７５歳より高齢のヒトである。いくつかの実施形態においては、個体は、慢性肺疾患（例えば肺気腫、慢性気管支炎、喘息、嚢胞性繊維症、気管支拡張症、ＣＯＰＤ、又は間質性肺疾患）を有する。いくつかの実施形態においては、個体は、コロナウイルス感染に加えて、コロナウイルス又は細菌感染によって引き起こされる肺炎を有する。
【０１６３】
アデノウイルス
本開示は個体におけるウイルス感染の治療方法を提供する。ウイルスがアデノウイルス科のメンバーである場合、この方法は基本的には、個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。アデノウイルスのメンバーには、ヒトアデノウイルス（ＨＡｄＶ）−Ａ、ＨＡｄＶ−Ｂ、ＨＡｄＶ−Ｃ、ＨＡｄＶ−Ｄ、ＨＡｄＶ−Ｅ、及びＨＡｄＶ−Ｆが含まれる。
【０１６４】
ＨＡｄＶ−Ｂ及びＨＡｄＶ−Ｃは呼吸器系疾患を引き起こす可能性がある。ＨＡｄＶ−Ｂ及びＨＡｄＶ−Ｄは結膜炎を引き起こす可能性がある。ＨＡｄＶ−Ｆ血清型４０及び４１は胃腸炎を引き起こす可能性がある。アデノウイルスはまた、細気管支炎又は肺炎を引き起こす可能性がある。アデノウイルスはまた、ウイルス生髄膜炎又は脳炎を引き起こす可能性がある。
【０１６５】
いくつかの実施形態においては、対象方法はウイルス感染の治療を提供する。ウイルスがアデノウイルス科のメンバーである場合、この方法は基本的には、アデノウイルス科に感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は個体におけるアデノウイルス感染の治療を提供する。アデノウイルスがＨＡｄＶ−Ａ、ＨＡｄＶ−Ｂ、ＨＡｄＶ−Ｃ、ＨＡｄＶ−Ｄ、ＨＡｄＶ−Ｅ、及びＨＡｄＶ−Ｆのうちの１つである場合、この方法は基本的には、個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は、ＨＡｄＶ感染（例えばＨＡｄＶ−Ｂ又はＨＡｄＶ−Ｃ）によって引き起こされた呼吸器系疾患の治療を提供し、この方法は基本的には、ＨＡｄＶ感染（例えばＨＡｄＶ−Ｂ又はＨＡｄＶ−Ｃ）によって引き起こされた呼吸器系疾患を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は、ＨＡｄＶ感染（例えばＨＡｄＶ−Ｆ血清型４０又は４１）によって引き起こされた胃腸炎の治療を提供し、この方法は基本的には、ＨＡｄＶ感染（例えばＨＡｄＶ−Ｆ血清型４０又は４１）によって引き起こされた胃腸炎を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法はＨＡｄＶ感染によって引き起こされたウイルス性髄膜炎又は脳炎の治療を提供し、この方法は基本的には、ＨＡｄＶ感染によって引き起こされたウイルス性髄膜炎又は脳炎を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。
【０１６６】
上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は、年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、約１才〜約５才、約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、約１８才〜約２５才、約２５才〜約５０才、約５０才〜約７５才、又は７５才より高齢のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は免疫不全のヒトである．いくつかの実施形態においては、個体は慢性肺疾患（例えば肺気腫、慢性気管支炎、喘息、嚢胞性繊維症、気管支拡張症、ＣＯＰＤ、又は間質性肺疾患）を有する。いくつかの実施形態においては、個体はアデノウイルス感染に加えて、アデノウイルス感染又は細菌感染によって引き起こされる肺炎を有する。
【０１６７】
レオウイルス
その他の実施形態においては、ウイルス感染はレオウイルスのメンバー、例えばロタウイルス、によって引き起こされる。いくつかの実施形態においては、ウイルス感染は、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、ロタウイルスＤ、ロタウイルスＥ、ロタウイルスＦ、及びロタウイルスＧのうちの１つによって引き起こされる。いくつかの実施形態においては、ウイルス感染は、ロタウイルスＡによって引き起こされる。ロタウイルスＡはヒトにおけるロタウイルス感染の約９０％を引き起こし、乳児及び幼児においては重篤な下痢を引き起こす可能性がある。ロタウイルス胃腸炎は、嘔吐、水様の下痢、及び軽度の発熱を特徴とする、中等度から重篤な疾患である。
【０１６８】
いくつかの実施形態においては、対象方法はレオウイルス科のメンバーによって引き起こされるウイルス感染の治療を提供し、この方法は基本的には、レオウイルス科のメンバーに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法はロタウイルスによって引き起こされるウイルス感染の治療を提供し、この方法は基本的には、ロタウイルスに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法はロタウイルスＡによって引き起こされるウイルス感染の治療を提供し、この方法は基本的には、ロタウイルスＡに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は、個体における下痢の治療を提供する。この下痢がロタウイルスＡ感染によって引き起こされた下痢である場合、この方法は基本的には、個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。
【０１６９】
上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、又は年齢が約１才〜約５才のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、又は年齢が約１８才〜約２５才のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約２５才〜約５０才、年齢が約５０才〜約７５才、又は７５才より高齢のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は免疫不全のヒトである。
【０１７０】
カリシウイルス
いくつかの実施形態においては、ウイルス感染はカリシウイルス科のメンバーによって引き起こされる。カリシウイルス科のメンバーには、例えばノーウォークウイルスを含むカリシウイルス属が含まれる。ノーウォークウイルスは胃腸炎を引き起こす。
【０１７１】
いくつかの実施形態においては、対象方法はカリシウイルス科のメンバーによって引き起こされるウイルス感染の治療を提供し、この方法は基本的には、カリシウイルス科のメンバーに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は個体におけるノーウォークウイルス感染の治療を提供し、この方法は、個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法はノーウォークウイルス感染によって引き起こされる胃腸炎の治療を提供し、この方法はノーウォークウイルス感染から生じた胃腸炎を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。
【０１７２】
上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、又は年齢が約１才〜約５才のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、又は年齢が約１８才〜約２５才のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約２５才〜約５０才、約５０才〜約７５才又は７５才より高齢のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は免疫不全のヒトである。
【０１７３】
アストロウイルス
本開示はウイルス感染の治療方法を提供する。ウイルスがアストロウイルス科のメンバーである場合、この方法は、アストロウイルス科のメンバーよって引き起こされたウイルス感染を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。アストロウイルス科には、ヒトアストロウイルスを含む、哺乳類に感染するメンバーであるママストロウイルス属；及びトリに感染するメンバーであるアバストロウイルス属が含まれる。ヒトアストロウイルスは子供及び成人における胃腸炎の原因である。主な症状は下痢、とその後の悪心、嘔吐、発熱、不快感及び腹痛である。
【０１７４】
いくつかの実施形態においては、対象方法はアストロウイルス科のメンバーによって引き起こされるウイルス感染の治療を提供し、この方法は基本的には、アストロウイルス科のメンバーによって引き起こされたウイルス感染を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は個体におけるヒトアストロウイルス感染の治療を提供し、この方法は基本的には、個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法はヒトアストロウイルス感染によって引き起こされる胃腸炎の治療を提供し、この方法は基本的には、ヒトアストロウイルス感染よって引き起こされた胃腸炎を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。
【０１７５】
上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、又は年齢が約１才〜約５才のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、又は年齢が約１８才〜約２５才のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約２５才〜約５０才、約５０才〜約７５才、又は７５才より高齢のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は免疫不全のヒトである。
【０１７６】
レトロウイルス
その他の実施形態においては、ウイルス感染は、レトロウイルスのメンバー、例えばレンチウイルスなどのレトロウイルス、によって引き起こされる。「レトロウイルス」という用語は当該技術分野において周知であり、かつ、一本鎖、プラス鎖、例えばガンマレトロウイルス属（例えばネズミ乳癌ウイルス）などのエンベロープＲＮＡウイルス；イプシロンレトロウイルス属；アルファレトロウイルス属（例えばトリ白血病ウイルス）；ベータレトロウイルス属；デルタレトロウイルス属（例えばウシ白血病ウイルス）；ヒトＴ−細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ））；レンチウイルス属；及びスプマウイルス属を含む。レンチウイルスはレトロウイルス科のウイルス属であり、かつ、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ−１）；ヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ−２）；サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）；及びネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）を含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態においては、対象方法はレトロウイルス科のメンバーによって引き起こされるウイルス感染の治療を提供し、この方法は基本的には、レトロウイルス科のメンバーによって引き起こされたウイルス感染を有する個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は患者におけるレトロウイルス感染の治療を提供し、この方法は基本的には、患者に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は個体におけるレンチウイルス感染の治療を提供し、この方法は基本的には、個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は個体におけるＨＩＶ−１感染の治療を提供し、この方法は基本的には、個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。
【０１７８】
レンチウイルス感染を治療する対象方法は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を有する個体；ＨＩＶに感染してはいないが、ＨＩＶ感染に接触したリスクがある個体；及びＨＩＶ感染に対する治療を受けたが治療に反応しなかった、又は最初は治療に反応したがその後再発した個体のいずれか、の個体の治療に適している。これらの個体には、健康で完全な免疫系を有し、感染していない個体であるが、ＨＩＶ感染を発症するリスクを有する個体（「リスクを有する」個体）が含まれるが、これらには限定されない。リスクを有する個体には、一般集団と比較してＨＩＶ感染を発症する可能性が高い個体が含まれるが、これらには限定されない。ＨＩＶ感染を発症するリスクを有する個体には、ＨＩＶに感染した個体との性行為によるＨＩＶ感染のリスクを有する個体；静注薬物使用者；粘膜組織がＨＩＶ感染した血液、血液製剤、又はその他のＨＩＶが混入した体液に暴露された可能性がある個体；及びＨＩＶに感染した母親から生まれた子供が含まれるが、これらには限定されない。治療に適した個体には、ＨＩＶ−１及び／又はＨＩＶ−２及び／又はＨＩＶ−３、若しくはその変異体のいずれかに感染した、又は感染を発症するリスクを有する個体が含まれる。治療に適した個体には、ＨＩＶに対する粘膜暴露を有するいずれの個体も含まれる。
【０１７９】
上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、又は年齢が約１才〜約５才のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、又は年齢が約１８才〜約２５才のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約２５才〜約５０才、約５０才〜約７５才、又は７５才より高齢のヒトである。
【０１８０】
いくつかの実施形態においては、レトロウイルス科のメンバーによって引き起こされるウイルス感染を治療する対象方法は、効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを単独療法として投与することを含む。その他の実施形態においては、レトロウイルス科のメンバーによって引き起こされるウイルス感染を治療する対象方法は併用療法であり、ｉ）効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストと、ｉｉ）少なくとも１つのさらなる治療薬とを投与することを含む。
【０１８１】
少なくとも１つのさらなる治療薬は、レトロウイルス性の、例えばレンチウイルスの、感染を治療するための治療薬である可能性があり、又はレトロウイルス性の、例えばレンチウイルスの、感染に付随して生じ得る障害（例えば細菌感染、真菌感染など）を治療するための治療薬である可能性がある。治療薬には、例えばベータラクタム系抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、ニトロフラゾン、ナリジクス酸、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタシン、スリンダク、アシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、組換え可溶性ＣＤ４（ｒｓＣＤ４）、抗受容体抗体（例えばライノウイルスに対する）、ネビラピン、シドホビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ（商標））、ホスホノギ酸三リン酸（ホスカルネット（商標））、ファムシクノビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、核酸／複製阻害剤、インターフェロン、ジドブジン（ＡＺＴ、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（商標））、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ（商標））、スタブジン（ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（商標））、ザルシタビン（ジデオキシシトシン、ｄｄＣ、Ｈｉｖｉｄ（商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（商標）、３ＴＣ）、プロテアーゼ阻害剤、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（商標）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（商標））、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（商標））インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（商標））、ガンシクロビル、ＡｚＤＵ、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（商標））、カレトラ、トリジビル、リファンピシン、クラリスロマイシン、エリトロポエチン、コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、アドリアマイシン、フルオロウラシル、メトトレキサート、アスパラギナーゼ並びにその組み合わせ、が含まれる。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はインターフェロン（例えばインターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、インターフェロン−タウ、インターフェロン−オメガなど）である。
【０１８２】
ヘルペスウイルス
本開示は、ウイルスがヘルペスウイルス科のメンバーである場合のウイルス感染の治療方法を提供する。ヘルペスウイルス科には、アルファヘルペスウイルス亜科、ベータヘルペスウイルス亜科、及びガンマヘルペスウイルス亜科が含まれる。アルファヘルペスウイルス亜科には、シンプレックスウイルス属（例えばヘルペスシンプレックスウイルス−１（ヒトヘルペスウイルス−１又はＨＨＶ−１としても知られる）；及びヘルペスシンプレックスウイルス−２（ヒトヘルペスウイルス−２又はＨＨＶ−２としても知られる））；並びにバリセロウイルス属（例えば水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＳＶ）；ヒトヘルペスウイルス−３又はＨＨＶ−３としても知られる）が含まれる。ベータヘルペスウイルス亜科には、サイトメガロウイルス属（ＣＭＶ；ヒトヘルペスウイルス−５又はＨＨＶ−５としても知られる）；及びロゼオロウイルス属（ヒトヘルペスウイルス−６又はＨＨＶ−６としても知られる）が含まれる。ガンマヘルペスウイルス亜科には、リンホクリプトウイルス属（エプスタイン‐バーウイルス（ＥＢＶ）；ヒトヘルペスウイルス−４又はＨＨＶ−４）；及びラジノウイルス（カボジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）；ヒトヘルペスウイルス−８又はＨＨＶ−８）が含まれる。
【０１８３】
ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２感染は、皮膚、口腔、又は生殖器領域におけるヘルペスによって特徴付けられる。初期感染の後、ウイルスは神経細胞に潜在し、患者のその後の人生において再発する場合がある。ＥＢＶは伝染性単核球症を引き起こし、咽頭癌、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫及び毛髪状白斑の病原因子だと考えられる。ＶＺＶは水痘及び帯状疱疹を引き起こす。子供においては水痘は通常致命的な疾患ではないが、この感染の再発である帯状疱疹は、麻痺、痙攣、最終的には死を引き起こす、進行した段階であり得る。また、免疫不全の患者においてはＶＺＶの感染は重篤な合併症である。一般的に子供の発疹と関連するヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）患者においても同定され、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した宿主におけるＡＩＤＳの病理の補因子である可能性がある。
【０１８４】
いくつかの実施形態においては、対象方法はウイルス感染に治療を提供する。ウイルスがヘルペスウイルス科のメンバーである場合、この方法は基本的には、ヘルペスウイルス科のメンバーに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は個体におけるＨＳＶ−１感染の治療を提供し、この方法は個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は個体におけるＨＳＶ−２感染の治療を提供し、この方法は個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は個体におけるＶＳＶ感染の治療を提供し、この方法は個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は個体におけるＥＢＶ感染の治療を提供し、この方法は個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は個体におけるＨＨＶ−８感染の治療を提供し、この方法は個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。
【０１８５】
上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、又は年齢が約１才〜約５才のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、又は年齢が約１８才〜約２５才のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約２５才〜約５０才、約５０才〜約７５才、又は７５才より高齢のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は免疫不全である。
【０１８６】
いくつかの実施形態においては、ヘルペスウイルス科のメンバーによって引き起こされたウイルス感染を治療する対象方法は、効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを単独療法として投与することを含む。その他の実施形態においては、ヘルペスウイルス科のメンバーによって引き起こされたウイルス感染を治療する対象方法は、ｉ）効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストと、ｉｉ）少なくとも１つのさらなる治療薬とを投与することを含む併用療法である。
【０１８７】
例えばＨＳＶ−１感染又はＨＳＶ−２感染を治療するための好適なさらなる治療薬には、アシクロビル（Ｚｏｖｉｒａｘ）、バルガンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ）、ガンシクロビル（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ）、シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ）、アンチセンスオリゴヌクレオチドホミビルセン（Ｖｉｔｒａｖｅｎｅ）、ホスカルネット（Ｆｏｓｃａｖｉｒ）、ペンシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、及びトリフルリジンが含まれるが、これらには限定されない。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はインターフェロン（例えばインターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、インターフェロン−タウ、インターフェロン−オメガなど）である。
【０１８８】
アシクロビルは、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、又はＥＢＶ感染の治療のための対象併用療法において使用することができるプリンヌクレオシド類似体である。バラシクロビルはＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、又はＥＢＶ感染の治療のための対象併用療法において用いることができる。シドフォビルはＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、又はＫＳＨＶ感染の治療のための対象併用療法において使用することができるヌクレオチド類似体である。ファムシクロビルはＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、又はＶＺＶ感染の治療のための対象併用療法において使用することができるプロドラッグである。ホスカルネットはＥＢＶ、ＫＳＨＶ、ＨＳＶ、又はＶＺＶ感染の治療のための対象併用療法において使用することができる無機ピロリン酸の有機類似体である。ガンシクロビルはいずれのヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）感染の治療のための対象併用療法において使用することができる２’−デオキシグアノシンのヌクレオシド類似体である。バルガンシクロビルはいずれのＨＨＶ感染の治療のための対象併用療法において使用することができる、経口で使用可能な形態のガンシクロビルである。イドクスウリジンはヘルペスシンプレックス角結膜炎の治療のための対象併用療法において局所的に使用することができる。ペンシクロビルは再発性口唇ヘルペス（例えばＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２によって引き起こされる）を治療するための対象併用療法において局所的に適用することができるリン酸化グアノシン類似体である。トリフルリジンはＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２によって引き起こされる初期角結膜炎及び再発性角膜炎又は潰瘍の治療のための対象併用療法において使用することができるチミン類似体である。ビダラビンはＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２感染の治療のための対象併用療法において使用することができるアデニンアラビノシドである。
【０１８９】
上述のさらなる治療薬を投与するための好適な経路は当該技術分野において周知である。例えば、ガンシクロビルは経口処方として使用可能であり；シドフォビル及びホミビルセンはＡＩＤＳ患者における網膜炎に対する局所適用として認可され；並びにホスカルネットは静注経路による使用のために処方される。
【０１９０】
パピローマウイルス
本開示はウイルス感染に治療方法を提供する。ウイルスがパピローマウイルス科のメンバーである場合、この方法は基本的には、パピローマウイルス科のメンバーに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。パピローマウイルス科のメンバーには、アルファパピローマウイルス属、ベータパピローマウイルス属、ガンマパピローマウイルス属、ミューパピローマウイルス属、及びニューパピローマウイルス属のメンバーであるヒトパピローマウイルスが含まれる。ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）には約１３０の血清型が含まれる。
【０１９１】
ヒト及び霊長類においては、アルファパピローマウイルス属のメンバーは主に、経口又は肛門性器部粘膜に感染する。ある種（例えばヒトパピローマウイルス２、ヒトパピローマウイルス１０）もまた皮膚部位の病斑において見られる。特定の種（例えばヒトパピローマウイルス１６、ヒトパピローマウイルス１８）は、それらの悪性組織における通常の発現及びインビトロでの形質転換活性の観点から、高リスクウイルスだと考えられている。その他の種（例えばヒトパピローマウイルス５３、ヒトパピローマウイルス２６、ヒトパピローマウイルス３４）は悪性又は良性の病斑を引き起こし、一方、低リスク種（ヒトパピローマウイルス６１、ヒトパピローマウイルス７、ヒトパピローマウイルス６、ヒトパピローマウイルス５４、ヒトパピローマウイルスｃａｎｄ９０、ヒトパピローマウイルス７１）は主に良性の病斑を引き起こす。
【０１９２】
ベータパピローマウイルス属のメンバーは主にヒトの皮膚に感染する。これらの感染は一般集団においても潜在的に存在しているが、免疫が抑制された状態において活性化される。ヒトパピローマウイルス５、ヒトパピローマウイルス９及びヒトパピローマウイルス４９の種もまた、疣贅状表皮発育異常症（ＥＶ）の疾患と関連している。
【０１９３】
ガンマパピローマウイルス属のメンバー（例えばヒトパピローマウイルス４）はそれらの宿主において皮膚病斑を引き起こす。ミューパピローマウイルス（例えばヒトパピローマウイルス１；ヒトパピローマウイルス６３）はそれらの宿主において皮膚病斑を引き起こす。ニューパピローマウイルス（例えばヒトパピローマウイルス４１）は良性及び悪性の皮膚病斑をそれらの宿主において引き起こす。
【０１９４】
ＨＰＶ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、及び６８型は性感染し、かつ、子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）、外陰上皮内腫瘍（ＶＩＮ）、陰茎上皮内腫瘍（ＰＩＮ）、及び／又は肛門上皮内腫瘍（ＡＩＮ）を引き起こす可能性があると考えられる。ＨＰＶ−２及びＨＰＶ−７は一般的な皮膚のいぼを引き起こす可能性がある。ＨＰＶ１、２、及び４型は足底のいぼを引き起こす場合がある。ＨＰＶ６、１１、４２、４３、４４、５５型は肛門性器部のいぼを引き起こす場合がある。ＨＰＶ６、７、１１、１６、３２型は口内乳頭腫を引き起こす場合がある。
【０１９５】
対象方法はウイルス感染の治療を提供する。ウイルスがパピローマウイルスのメンバーである場合、この方法は、それらを必要とする個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、対象方法は、ＨＰＶに感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染の治療を提供する。いくつかの実施形態においては、対象方法は、ＨＰＶ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、又は６８型に感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む、ＨＰＶ感染の治療を提供する。いくつかの実施形態においては、対象方法は、ＨＰＶ１６型に感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む、ＨＰＶ感染に治療を提供する。いくつかの実施形態においては、対象方法は、ＨＰＶ１、２、又は４型に感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む、ＨＰＶ感染に治療を提供する。いくつかの実施形態においては、対象方法は、ＨＰＶ２又は７型に感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む、ＨＰＶ感染の治療を提供する。いくつかの実施形態においては、対象方法は、ＨＰＶ６、１１、４２、４３、４４、又は５５型に感染した個体に効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与することを含む、ＨＰＶ感染に治療を提供する。
【０１９６】
上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、又は年齢が約１才〜約５才のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、又は年齢が約１８才〜約２５才のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は年齢が約２５才〜約５０才、約５０才〜約７５才、又は７５才より高齢のヒトである。上記実施形態のうちのいずれか１つにおいては、個体は免疫不全である。
【０１９７】
いくつかの実施形態においては、パピローマウイルス科のメンバーによって引き起こされたウイルス感染を治療する対象方法は、効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを単独療法として投与することを含む。その他の実施形態においては、パピローマウイルス科のメンバーによって引き起こされたウイルス感染を治療する対象方法は、ｉ）効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストと、ｉｉ）少なくとも１つのさらなる治療薬とを投与することを含む併用療法である。いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はインターフェロン（例えばインターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、インターフェロン−タウ、インターフェロン−オメガなど）である。
【０１９８】
インターフェロン
上記に示したように、いくつかの実施形態においては、本開示はｉ）効果量のＥＧＦ−Ｒアンタゴニストと、ｉｉ）少なくとも１つのさらなる治療薬とを投与することを含む併用療法である、ウイルス感染を治療するための併用療法の使用について検討する。上記に示したように、いくつかの実施形態においては、少なくとも１つのさらなる治療薬はインターフェロンである。好適なインターフェロンには、例えばインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロン−ベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）、インターフェロン−ラムダ（ＩＦＮ−λ）、ＩＦＮ−ｔａｕ、ＩＦＮ−ωなどが含まれる。
【０１９９】
ＩＦＮ−α
既知のいずれのＩＦＮ−αも対象併用療法において使用可能である。「ＩＦＮ−α」という用語は生物学的に活性なＩＦＮ−αを含み、この場合生物学的に活性なＩＦＮ−αは、天然に生じるＩＦＮ−α；合成ＩＦＮ−α；誘導体化されたＩＦＮ−α（例えばペグＩＦＮ−α、グリコシル化ＩＦＮ−αなど）；グリコシル化ＩＦＮ−α；ポリ（エチレングリコール）を含む誘導体化されたＩＦＮ−α（「ペグＩＦＮ−α」）；及び天然に生じる又は合成ＩＦＮ−αの類似体を含む。
【０２００】
好適なアルファインターフェロンには、天然に生じるＩＦＮ−α（天然に生じるＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂを含むがこれらには限定されない）；組換えインターフェロンアルファ−２ｂ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ケニルワース、ニュージャージー）から入手可能なイントロン−Ａインターフェロンなど；組換えインターフェロンアルファ−２ａ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ（ナトリー、ニュージャージー）から入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロンなど；組換えインターフェロンアルファ−２Ｃ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（リッジフィールド、コネティカット）から入手可能なＢｅｒｏｆｏｒ ａｌｐｈａ２インターフェロンなど；Ｓｕｍｉｔｏｍｏ（日本）から入手可能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎ又はＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｌｔｄ．（ロンドン、英国）から入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏｎインターフェロンアルファ−ｎ１（ＩＮＳ）などの、精製された天然アルファインターフェロンの配合物などのインターフェロンアルファ−ｎ１；及びＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって作成され、Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）の名称でＰｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．（ノーウォーク、コネティカット）から入手可能な天然アルファインターフェロンの混合物であるインターフェロンアルファ−ｎ３が含まれるが、これらには限定されない。
【０２０１】
「ＩＦＮ−α」という用語は、コンセンサスＩＦＮ−αをもまた包含する。コンセンサスＩＦＮ−α（「ＣＩＦＮ」、「ＩＦＮ−ｃｏｎ」及び「コンセンサスインターフェロン」とも呼ばれる）は米国特許第４，６９５，６２３号及び第４，８９７，４７１号において開示された、ＩＦＮ−ｃｏｎ_１、ＩＦＮ−ｃｏｎ_２及びＩＦＮ−ｃｏｎ_３として示されるアミノ酸配列；並びに天然に生じるインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義されたコンセンサスインターフェロン（例えばＩｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、Ｉｎｔｅｒ Ｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．、ブリスベーン、カリフォルニア）を包含するが、これらには限定されない。ＩＦＮ−ｃｏｎ_１はＩｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）アルファコン−１製剤中のコンセンサスインターフェロン治療薬である。本明細中においては、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスインターフェロン製剤はその商標（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標））又はその一般名（インターフェロンアルファコン−１）によって表される。
【０２０２】
ＩＦＮ−α及び異種ポリペプチドを含む融合ポリペプチドもまた対象併用療法での使用に適している。好適なＩＦＮ−α融合ポリペプチドには、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ−ａｌｐｈａ（商標）（ヒトアルブミンとＩＦＮ−αとの融合産物；Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；例えばＯｓｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａｐ． ３０３：５４０−５４８を参照のこと）が含まれるがこれらには限定されない。
【０２０３】
「ＩＦＮ−α」という用語は、血清半減期などの特定の性質を変更するために誘導体化された（例えば化学的に修飾された）ＩＦＮ−αの誘導体をもまた包含する。ペグＩＦＮ−α並びにその製造方法は米国特許第５，３８２，６５７号；第５，９８１，７０９号；及び第５，９５１，９７４号において議論された。ペグＩＦＮ−αは、ＰＥＧに結合したインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、ナトリー、ニュージャージー）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ、マディソン、ニュージャージー）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ）；及び、天然に生じたインターフェロンアルファのコンセンサス配列を決定することにより定義されたコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、Ｉｎｔｅｒ Ｍｕｎｅ、Ｉｎｃ．、ブリスベーン、カリフォルニア）を含むがこれらには限定されない、ＰＥＧといずれかの上述したＩＦＮ−α分子との結合体を包含する。
【０２０４】
ＩＦＮ−β
インターフェロン−ベータ（「ＩＦＮ−β」）には、天然に生じるＩＦＮ−βポリペプチド；非天然のＩＦＮ−βポリペプチド；並びに天然に生じるＩＦＮ−β又は非天然のＩＦＮ−βの類似体及び変異体である、生物学的に活性なＩＦＮ−βポリペプチドが含まれる。
【０２０５】
任意の様々なベータインターフェロンを対象治療方法において使用することができる。好適なベータインターフェロンには天然に生じるＩＦＮ−β；ＩＦＮ−β１ａ、例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、及びＲｅｂｉｆ（登録商標）（Ｓｅｒｏｎｏ，ＳＡ）；ＩＦＮ−β１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）；Ｂｅｒｌｅｘ）；などが含まれるがこれらには限定されない。ＩＦＮ−β処方は、Ｎ末端のアミノ酸が、ホルミル基、アセチル基、マロニル基、などのアシル基によってアシル化されたＮ末端がブロックされた種を含んでいてもよい。コンセンサスＩＦＮ−βもまた使用に適している。
【０２０６】
ＩＦＮ−γ
インターフェロン−ベータ（「ＩＦＮ−γ」）と言う用語には、天然に生じるＩＦＮ−γポリペプチド；非天然のＩＦＮ−γポリペプチド；並びに天然に生じる又は非天然のＩＦＮ−γの類似体及び変異体である、生物学的に活性なＩＦＮ−γポリペプチドが含まれる。
【０２０７】
ＩＦＮ−γ１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）；ヒトインターフェロン）は１４０アミノ酸の一本鎖ポリペプチドであり、かつ、対象併用療法における使用に適している。Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）はＥ．ｃｏｌｉ内で組み換え技術によって作出され、非グリコシル化される（Ｒｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ． １９８４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２５９：６７９０−６７９７）。米国特許第６，４９７，８７１号において議論されたような、組換えＩＦＮ−ガンマも使用に適している。さらなる好適なＩＦＮ−γ型は、例えば米国特許第５，６９０，９２５号；国際公開第０１／３６００１号；及び国際公開第０２／０８１５０７号において見られる。
【０２０８】
ＩＦＮ−λ
「ＩＦＮ−λ」という用語には、例えばＩＦＮ−λ１、ＩＦＮ−λ２及びＩＦＮ−λ３が含まれる。ＩＦＮ−λ１はＩＬ−２９としても知られ、ＩＦＮ−λ２及びＩＦＮ−λ３はＩＬ−２８ａ／ｂとしても知られる。ＩＦＮ−λ１、ＩＦＮ−λ２及びＩＦＮ−λ３のアミノ酸配列は既知である。例えば、米国特許公開第２００７／０１３４７６３号の配列番号５、６、及び７（それぞれＩＦＮ−λ１、ＩＦＮ−λ２及びＩＦＮ−λ３）を参照のこと。ＩＦＮ−λポリペプチドは米国特許公開第２００７／０１３４７６３号の配列番号５、６、若しくは７のうちの１つと同じアミノ酸配列であってもよく、又は米国特許公開第２００７／０１３４７６３号の配列番号５、６、若しくは７のうちの１つと少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、若しくは少なくとも約９８％同一なアミノ酸配列を有していても良く、この場合、ＩＦＮ−λポリペプチドは生物学的に活性である。「ＩＦＮ−λ」という用語には、天然に生じるＩＦＮ−λ、組換えＩＦＮ−λ、及び合成ＩＦＮ−λが含まれる。「ＩＦＮ−λ」という用語には修飾されたＩＦＮ−λ、例えばＰＥＧ修飾ＩＦＮ−λなど、もまた含まれる。
【０２０９】
慢性肺疾患の急性増悪の治療
本開示はさらに、ウイルス感染によって誘導された慢性肺疾患の急性増悪の治療方法を提供し、この方法は基本的には、それらを必要とする個体（例えば慢性肺疾患を有する個体）に効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤を投与することを含む。好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤は上述された通りである。
【０２１０】
いくつかの実施形態においては、慢性肺疾患の急性増悪は呼吸器系ウイルスによって引き起こされ、例えばこの場合には呼吸器系ウイルスはライノウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、コロナウイルス、又はアデノウイルスである。
【０２１１】
慢性肺疾患には、例えば喘息、間質性肺疾患、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ；慢性気管支炎及び肺気腫を含む）、嚢胞性繊維症、放射線誘発肺線維症、サルコイドーシス、肺サルコイドーシス、気管支拡張症、細気管支炎、などが含まれる。個体がウイルス感染を有する場合、慢性肺疾患を有する個体は疾患の急性増悪を経験する場合がある。例えば、ライノウイルス１６感染は喘息の急性増悪を引き起こす場合がある。
【０２１２】
いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤とは、単独または１以上の用量での併用療法において投与した場合に、例えば喘鳴、咳、呼吸困難、胸部圧迫などを含む急性増悪に関連した１つ以上の症状を低減させる又は改善するのに効果的な量である。
【０２１３】
いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤とは、単独または１以上の用量での併用療法において投与した場合に、ウイルス感染に誘発された慢性肺疾患の急性増悪を有する患者において肺機能を上昇されるのに効果的な量である。例えば、いくつかの実施形態においては、効果量のＥＧＦ−Ｒ阻害剤とは、単独または１以上の用量での併用療法において投与した場合に、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤を用いた治療を受けていない肺機能と比較して、１つ以上の肺機能を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、または５０％以上、上昇させる量である。
【０２１４】
肺機能値は当該技術分野において周知である。以下は使用することができる肺機能値の例である。その他の肺機能値又はその組み合わせもまた本発明の範囲内である。この値には、ＦＥＶ（努力呼気肺活量）、ＦＶＣ（努力肺活量）、ＦＥＦ（努力呼気流量）、Ｖｍａｘ（最大流量）、ＰＥＦＲ（最大呼気速度）、ＦＲＣ（機能的残気量）、ＲＶ（残気量）、ＴＬＣ（全肺気量）が含まれるがこれらには限定されない。
【０２１５】
好適なＥＧＦ−Ｒ阻害剤、用量、処方、及び投与経路は本明細書中に記載される。
【０２１６】
ウイルス感染によって誘発された慢性肺疾患の増悪を有する個体にＥＧＦ−Ｒ阻害剤を投与する場合、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤はそれのみで（例えば単独療法として）又は慢性肺疾患を治療するために用いられる１つ以上のさらなる活性薬剤との併用療法において投与することができる。好適なさらなる活性薬剤には、例えばインターフェロン（例えばインターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、インターフェロン−タウ、インターフェロン−オメガ）；コルチコステロイド；ベータ−２アゴニスト；抗ヒスタミン；など）が含まれる。
【０２１７】
例えば、喘息の治療において好適な活性薬剤には：アルブテロール、レバブテロール、ピルブテロール、アートフォルモテロール（ａｒｔｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、テルブタリン、ビトルテロール、フルチカゾン、ブテゾニドを含むｂｅｔａ−２−アゴニストを含む気管支拡張薬及びイプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウムを含む抗コリン作用薬；例えばグルココルチコイド（経口、全身性及び吸入グルココルチコイドを含む）、ベクロメタゾン、ブデゾニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、シクレソニドを含むコルチコステロイド；モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト及びジレウトンを含むロイコトリエン修飾薬；クロモリン、クロモグリク酸及びネドクロミルを含む肥満細胞安定剤；エピネフリン；エフェドリン；テオフィリン、アミノフィリンを含むメチルキサンチン；イプラトリピウムとアルブテロール、フルチカゾンとサルメテロール、ブデゾニドおよびフォルモテロール、を含む複合薬；ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、セチリジン、及びヒドロコルチゾンを含む抗ヒスタミン；タクロリムス及びピメクロリムスを含む免疫系調節薬；シクロスポリン；アザチオプリン；ミコフェノール酸モフェチル；オマリズマブを含むＩｇＥ遮断薬；腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤（例えばアダリムバブ；セルトリズマブペゴール；エタネルセプト；ゴリムマブ；インフリキシマブなど）；並びにその組み合わせが挙げられる。
【０２１８】
別の例として、間質性肺疾患の治療において好適なさらなる活性薬剤には、コルチコステロイド薬；アザチオプリン及びシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；アセチルシステインなどの抗酸化剤；並びにボセンタン及びピルフェニドンなどの抗線維化剤が挙げられる。
【０２１９】
別の例として、ＣＯＰＤの治療において好適なさらなる活性薬剤には、アルブテロール及びレバブテロールなどのベータ−２−アゴニスト；イプラトロピウムなどの抗コリン作用性気管支拡張薬；アルブテロール及びイプラトロピウムを含むコンビベント（ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ）などの複合薬；チオトロピウム、サルメテロール、フォルモテロール、及びアートフォルモテロール（ａｒｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）などの持続作用性気管支拡張薬；プレドニゾンなどのコルチコステロイド薬；抗生物質、並びにグアイフェネシンなどの去痰薬が挙げられる。
【０２２０】
別の例として、嚢胞性繊維症の治療において好適なさらなる活性薬剤には、アルブテロール、テオフィリン、イプラトロピウムなどの気管支拡張薬；グアイフェネシン、ＤＮアーゼ、高張食塩水、及びＮ−アセチルシステインなどの粘液溶解薬；トリアムシノロン、フルニソリド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、イブプロフェン、モンテルカスト、クロモリンなどの抗炎症薬；シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、コトリモキサゾール、トブラマイシン、セファレキシン、コリスチン、セフタジディム、カルバペネム（例えばメロペネム）、ピペラシリン、ジクロキサシリン、及びアジスロマイシンなどの抗生物質が挙げられる。
【０２２１】
別の例として、サルコイドーシスの治療において好適なさらなる活性薬剤には、トリアムシノロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン及びコルチゾンなどのグルココルチコイド；インフリキシマブなどのモノクローナル抗体；アザチオプリンなどの免疫抑制剤；並びにクロロキンなどの抗アメーバ薬が挙げられる。
【０２２２】
別の例として、気管支拡張症の治療において好適なさらなる活性薬剤には、アジスロマイシン、アモキシシリン、トブラマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、ドキシサイクリン、レボフロキサシン、アミカシン、セフタジディム、カルバペネム（例えばメロペネム）、ピペラシリン、スルファメトキサゾール−トリメトプリム及びトブラマイシンなどの抗生物質；アルブテロールなどの気管支拡張薬；ベクロメタゾン、フルチカゾンなどのコルチコステロイド；Ｎ−アセチルシステインなどの粘液溶解薬；並びにグアイフェネシンなどの去痰薬が挙げられる。
【０２２３】
処方、用量及び投与経路
活性薬剤（本明細書においては「薬」とも表される）は、１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤と共に処方される。上述したように、「活性薬剤」は、例えばＥＧＦ−Ｒ阻害剤を含み、及びいくつかの実施形態においては、上述したようなさらなる治療薬をさらに含む。２つ以上の活性薬剤が投与される場合、この２つ以上の活性薬剤は個別に処方することができ、又は共に処方することができる。
【０２２４】
多様な薬剤的に許容可能な賦形剤が当該技術分野において周知であり、また本明細書において議論する必要はない。薬剤的に許容可能な賦形剤については様々な文献において、例えばＡ． Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，７^ｔｈｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；及び、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ． Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，３^ｒｄｅｄ．，Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．に広く記述されている。
【０２２５】
媒体、アジュバント、担体又は希釈剤などの薬剤的に許容可能な賦形剤は容易に入手可能である。さらに、ｐＨ調節剤及び緩衝剤、張性調整剤、安定剤、湿潤剤などの薬剤的に許容可能な補助物質も容易に入手可能である。
【０２２６】
対象方法においては、ウイルス価、ウイルス感染の症状などにおける所望の低減を生じることができる任意の便利な手段を用いて活性薬剤を宿主に投与してもよい。従って、治療用投与のための様々な処方中に活性薬剤を取り入れることができる。より具体的には、適切な薬剤的に許容可能な担体又は希釈剤と組み合わせることにより活性薬剤を医薬組成物中に処方することができ、及び錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、座剤、注射剤、吸入剤及びエアロゾルなどの固体、半固体、液体又はガス状の剤型の製剤中に活性薬剤を処方してもよい。
【０２２７】
薬剤用量形態においては、活性薬剤をそれらの薬剤的に許容可能な塩の形態で投与してもよく、又は活性薬剤を単独で若しくはその他の薬剤的に活性な化合物との適切な関連及び組み合わせにおいて投与してもよい。以下の方法及び賦形剤は単なる例であり、限定するものではない。
【０２２８】
経口製剤には、活性薬剤を単独で、又は、錠剤、粉末、顆粒若しくはカプセルを形成するための適切な添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ又はジャガイモ澱粉などの標準的な添加剤と；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤と；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤と；タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と共に；並びに必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料並びに香味料と共にとの組み合わせにおいて使用することができる。
【０２２９】
活性薬剤を植物油又は類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸又はプロピレングリコールのエステルなどの水性又は非水性の溶媒中に、必要に応じて可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤及び保存料などの標準的な添加剤などと共に溶解、懸濁又は乳化することにより、活性薬剤を注入用の製剤中に処方することができる。
【０２３０】
吸入を介した投与のためのエアロゾル処方においても活性薬剤を用いることができる。ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧可能な推進剤中に活性薬剤を処方することができる。
【０２３１】
さらに、乳化塩基又は水溶性塩基などの様々な塩基と混合することにより、活性薬剤を座剤として成形することができる。活性薬剤を座剤を介して直腸から投与することができる。座剤は、ココアバター、カーボワックス及びポリエチレングリコールなどの、室温では固形であるが体温で溶解する媒体を含む場合がある。
【０２３２】
経口又は直腸投与用の単位剤形はシロップ、エリキシール及び懸濁液などとして提供される場合があり、この場合には、それぞれの容量単位、例えば小さじ一杯、大さじ一杯、錠剤又は座剤、は１つ以上の阻害剤を含む所定の量の組成物を含む。同様に、注入又は静注投与のための単位剤形は、滅菌水、生理食塩水又はその他の薬剤的に許容可能な担体中の溶液として、組成物中に活性薬剤を含んでいてもよい。
【０２３３】
本明細書で使用されるとき「単位剤形」という用語は、ヒト及び動物対象に対する単一用量として好適な物理的に個別の単位を意味し、それぞれの単位は、薬剤的に許容可能な希釈剤、担体又は媒体と共に所望の効果を生産するのに十分な量である、算出された所定の量の活性薬剤を含む。活性薬剤の仕様は、用いられる特定の化合物及び達成される効果、並びにそれぞれの化合物の宿主における薬力学に依存する。
【０２３４】
活性薬剤を注射剤としても投与することができる。典型的には、注射剤組成物は液体溶液又は懸濁液として調製され；注入に先行する液体媒体中に溶解又は懸濁するのに好適な固形形態としてもまた調製される。製剤はまた乳化される場合もあり、活性成分はリポソーム媒体中に被包される。いくつかの実施形態においては、水性溶媒（例えば食塩水など）又は非水性溶媒（植物油又はその他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸又はプロピレングリコールのエステル）中に、必要に応じて、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤及び保存料などの標準的な添加剤と共に、薬剤を溶解、懸濁又は乳化することにより、注入（例えば皮下、静脈内、筋内、皮内、経皮的、又はその他の注入経路）に適した製剤中に、活性薬剤は処方される。
【０２３５】
経口製剤用には、単独で、又は、錠剤、粉末、顆粒若しくはカプセルを成形するための適した添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ若しくはジャガイモ澱粉などの標準的な添加剤と；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシアゴム、コーンスターチ若しくはゼラチンなどの結合剤と；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉若しくはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤と；タルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と；並びに必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料、及び香味料との組み合わせにおいて、活性薬剤を処方することができる。いくつかの実施形態においては、経腸送達のための対象処方は腸溶性コーティング材料を含む場合がある。好適な腸溶性コーティング材料には、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＰＡ）、オイドラギット、及びシェラックが含まれる。
【０２３６】
好適な経口処方の限定しない一例として、米国特許第６，３４６，２６９号に記載されたように、活性薬剤を１つ以上の医薬賦形剤と共に処方し、腸溶性コーティングを用いてコーティングすることができる。例えば、活性薬剤をコーティングした核を形成するために、溶媒、活性薬剤、及び安定剤を含む溶液を薬剤的に許容可能な賦形剤を含む核にコーティングし；活性薬剤をコーティングした核にサブコーティング層を塗布し、その後腸溶性コーティング層を用いてコーティングした。核は通常、ラクトース、澱粉、マンニトール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、顔料、アルギン酸の塩、タルク、二酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸塩、微結晶セルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、プロパニルトリアセタート、リン酸水素カルシウム、リン酸三ナトリウム、硫酸カルシウム、シクロデキストリン、及びヒマシ油などの薬剤的に不活性な成分を含む。活性薬剤のための好適な溶媒には水性溶媒が含まれる。好適な安定剤には、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、リン酸塩の塩基及び有機酸塩及び有機アミンが含まれる。サブコーティング層は、１つ以上の接着剤、可塑剤、及び抗粘着剤を含む。好適な抗粘着剤には、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ナトリウムステアリルフマラート、ベヘン酸グリセリル、カオリン及びエアロジルが含まれる。好適な接着剤には、ポリビニルプロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、キサンタンゴム、アルギン酸、アルギン酸の塩、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）、メチルアクリル酸／メチルメタクリレートと酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）とのコポリマーが含まれる。好適な可塑剤には、グリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、プロパニルトリアセタート及びヒマシ油が含まれる。好適な腸溶性コーティング材料には、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸酢酸ポリビニル（ＰＶＰＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）及びシェラックが含まれる。
【０２３７】
好適な賦形剤媒体は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、及びその組み合わせである。さらに必要に応じて、媒体は湿潤若しくは乳化剤又はｐＨ緩衝剤などの少量の補助物質を含んでいてもよい。それら用量形態の実際の調製方法は、当業者には周知であり、又は明らかとなるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， １７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８５を参照のこと。いずれの場合においても、投与される組成物又は処方は、治療される対象において所望の状態を達成するために十分な量の薬剤を含むだろう。
【０２３８】
媒体、アジュバント、担体又は希釈剤などの薬剤的に許容可能な賦形剤は、容易に入手可能である。さらに、ｐＨ調整及び緩衝剤、張性調整剤、安定剤、湿潤剤などの薬剤的に許容可能な補助物質も容易に入手可能である。
【０２３９】
用量
いくつかの実施形態においては、投与当たり約１０μｇ〜約５００ｍｇ、例えば投与当たり約１０μｇ〜約２０μｇ、約２０μｇ〜約２５μｇ、約２５μｇ〜約５０μｇ、約５０μｇ〜約７５μｇ、約７５μｇ〜約１００μｇ、約１００μｇ〜約１５０μｇ、約１５０μｇ〜約２００μｇ、約２００μｇ〜約２５０μｇ、約２５０μｇ〜約３００μｇ、約３００μｇ〜約４００μｇ、約４００μｇ〜約５００μｇ、約５００μｇ〜約７５０μｇ、約７５０μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、又は約４００ｍｇ〜約５００ｍｇの量の活性薬剤が投与される。
【０２４０】
いくつかの実施形態においては、投与当たり約１０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約１５０ｍｇ／ｍ^２、例えば投与当たり約１０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約１５ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約１５ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約２０ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約２０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約２５ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約２５ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約３０ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約３０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約３５ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約３５ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約４０ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約４０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約５０ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約５０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約６０ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約６０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約７０ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約７０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約８０ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約８０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約９０ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約９０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約１００ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約１００ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約１１０ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約１１０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約１２０ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約１２０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約１３０ｍｇ／ｍ^２、投与当たり約１３０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約１４０ｍｇ／ｍ^２、又は投与当たり約１４０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約１５０ｍｇ／ｍ^２の量の活性薬剤が投与される。
【０２４１】
いくつかの実施形態においては、１週間当たり約１０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約２００ｍｇ／ｍ^２、例えば１週間当たり約１０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約１５ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約１５ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約２０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約２０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約２５ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約２５ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約３０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約３０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約３５ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約３５ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約４０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約４０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約５０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約５０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約６０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約６０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約７０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約７０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約８０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約８０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約９０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約９０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約１１０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約１１０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約１２０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約１２０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約１３０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約１３０ｍｇ／ｍ^２〜投与当たり約１４０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約１５０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約１５０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約１６０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約１６０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約１７０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約１７０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約１８０ｍｇ／ｍ^２、１週間当たり約１８０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約１９０ｍｇ／ｍ^２、又は１週間当たり約１９０ｍｇ／ｍ^２〜１週間当たり約２００ｍｇ／ｍ^２の量の活性薬剤が投与される。
【０２４２】
特定の化合物の機能、症状の重症度、及び対象の副作用への感受性によって用量レベルが多様であり得ることを、当業者は容易に理解できるだろう。当業者により、様々な手段を用いて、示された化合物の好ましい用量は容易に決定することができる。
【０２４３】
いくつかの実施形態においては、複数回用量の活性薬剤が投与される。活性薬剤を投与する頻度は、様々な因子のいずれか、例えば症状の重症度など、によって多様であり得る。例えば、いくつかの実施形態においては、活性薬剤は、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、隔週（ｑｏｗ）、１週間に１回（ｑｗ）、１週間に２回（ｂｉｗ）、１週間に３回（ｔｉｗ）、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、隔日（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日に２回（ｑｉｄ）、又は１日に３回（ｔｉｄ）投与される。いくつかの実施形態においては、活性薬剤は継続して投与される。
【０２４４】
活性薬剤の投与の持続期間、例えば活性薬剤が投与される期間、は様々な因子のいずれか、例えば個体の反応など、によって多様であり得る。例えば、活性薬剤は、約１日〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２ヶ月、約２ヶ月〜約４ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約８ヶ月、約８ヶ月〜約１年間、約１年間〜約２年間、若しくは約２年間〜約４年間、又はそれ以上の範囲の期間に渡って投与される場合がある。いくつかの実施形態においては、活性薬剤は個体の一生涯に渡って投与される。
【０２４５】
いくつかの実施形態においては、活性薬剤の投与は不連続である。例えば活性薬剤は第一の期間、第一の投与頻度において投与され；活性薬剤の投与はある期間停止され；その後、活性薬剤は第二の期間、第二の投与頻度において投与される。活性薬剤の投与が停止される期間は様々な因子、例えば患者に反応、によって多様であってよく；及びその期間は通常約１週間〜約６ヶ月、例えば約１週間〜約２週間、約２週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２ヶ月、約２ヶ月〜約４ヶ月、若しくは約４ヶ月〜約６ヶ月、またはそれより長期、の範囲になるだろう。第一の期間は第二の期間と同じであっても異なっていてもよく；及び第一の投与頻度は第二の投与頻度と同じであっても異なっていてもよい。
【０２４６】
投与経路
活性薬剤は、薬物送達のための、全身性及び限局性の投与経路を含む任意の使用可能な方法及び経路を用いて患者に投与される。
【０２４７】
標準的及び薬剤的に許容可能な投与経路には、吸入（例えば経鼻的）、筋内、気管内、皮下、皮内、経皮的、局所的（例えば皮膚へ、眼へ、など）、静脈、直腸、経口、経膣、眼の、眼内、及びその他の経腸並びに非経口の投与経路が含まれる。投与経路は必要に応じて組み合わせてもよく、又は薬剤及び／又は所望の効果によって調整してもよい。化合物は単一用量又は複数回用量において投与される場合がある。
【０２４８】
いくつかの実施形態においては、投与経路はウイルス感染の性質に依存するだろう。１例として、活性薬剤を気道に、例えば吸入投与経路、気管内投与、経鼻投与などを介して投与することにより、呼吸器系ウイルス感染（例えば呼吸器系疾患を引き起こすウイルスの感染）を治療することができる。別の例として、例えば経口投与、直腸投与又は静脈投与を介して活性薬剤を胃腸管に投与することにより、胃腸管系障害を引き起こすウイルスのウイルス感染を治療することができる。別の例として、局所的投与又は粘膜面への局所投与を介して活性薬剤を皮膚に投与することにより、皮膚障害（例えばいぼ、皮膚病変など）を引き起こすウイルス感染を治療することができる。別の例として、活性薬剤を感染した組織に、例えば経膣投与、直腸投与、肛門周辺投与、口腔粘膜感染を治療するための経口投与などによって活性薬剤を直接投与することにより、膣組織、生殖器組織、肛門などに感染するウイルス感染を治療することができる。
【０２４９】
いくつかの実施形態においては、ＥＧＦＲ阻害剤はウイルスが感染した粘膜面へ直接塗布された。例えば、いくつかの実施形態においては、呼吸器系ウイルス感染を直接治療するために、ＥＧＦＲ阻害剤を吸入経路を介して投与した。別の例として、いくつかの実施形態においては、性感染するウイルスであるＨＰＶ又はＨＩＶに対して、ＥＧＦＲ阻害剤を局所的に、例えば粘膜組織に、適用した。別の例として、いくつかの実施形態においては、胃腸管系に感染するウイルスに対して、阻害剤を標的（胃腸管）上皮に供給するために経口投与が実施された。いくつかの実施形態においては、例えばウイルスの潜伏期間が長い場合（例えば強い症状が発症する前に感染が生じる場合）及び／又はウイルスが全身性疾患を引き起こす場合には、ウイルス感染を治療するために経口薬が投与される。
【０２５０】
全身性又は限局性経路を含む、標準的な薬の送達に適した任意の使用可能な標準的な方法及び経路を用いて活性薬剤を宿主に投与することができる。通常、本発明において検討された投与経路には経腸、非経口、又は吸入経路が含まれるが、これらに限定される必要はない。
【０２５１】
吸入投与以外の非経口の投与経路には、局所的、経皮的、皮下、筋内、眼窩内、嚢内、髄腔内、胸骨内、及び静脈経路、すなわち消化管を介した経路以外のいずれかの経路が含まれるが、これらに限定される必要はない。非経口投与は薬剤の全身性又は限局性送達を遂行するために実施される場合がある。全身性送達が望まれる場合、投与は典型的には、侵襲的又は全身的に吸収される医薬製剤の局所又は粘膜投与を含む。例えばウイルスが気道、肺などに感染するものである場合には、吸入送達経路もまた検討される。
【０２５２】
薬剤はまた、経腸投与により対象に送達される場合もある。経腸投与経路には経口及び直腸（例えば坐剤を用いた）送達が含まれるが、これらに限定される必要はない。
【０２５３】
皮膚又は粘膜を介した薬剤の投与方法には好適な医薬製剤の局所的適用、経皮的送達、注入、及び表皮投与が含まれるが、これらに限定される必要はない。
【０２５４】
治療に適した対象
対象治療方法を必要とする個体には、ａ）ウイルスに暴露されたが、また感染していない個体；ｂ）ウイルスに感染したが、まだいずれの抗ウイルス薬を用いた治療をも受けていない個体（例えば、感染し、かつ、治療を受けていない個体）；ｃ）ウイルスに感染し、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤以外の抗ウイルス薬を用いた治療を受け、かつ、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤以外の抗ウイルス薬に反応しなかった個体；ｄ）ウイルスに感染し、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤以外の抗ウイルス薬を用いた治療を受け、かつ、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤以外の抗ウイルス薬に対する耐性を示すようになった個体；並びに、ｅ）ウイルスにまだ感染していないが、感染のリスクのある個体（例えば、感染した個体に暴露された可能性がある又は、暴露されたと推定されることによる；免疫不全の状態にあることによる；など）、例えば一般集団よりも感染するリスクが高い個体；及び感染した場合に合併症を発症する又は重篤な症状を経験するリスクが一般集団よりも高い個体、が含まれる。
【０２５５】
対象方法を用いた治療に適した個体には例えば、年齢が約１ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１才、又は約１才〜約５才のヒトが含まれる。対象方法を用いた治療に適した個体には例えば、年齢が約５才〜約１２才、約１３才〜約１８才、又は約１８才〜約２５才のヒトが含まれる。対象方法を用いた治療に適した個体には例えば、年齢が約２５才〜約５０才、約５０才〜約７５才、又は７５才より高齢のヒトが含まれる。
【０２５６】
いくつかの実施形態においては、対象方法を用いた治療に適した個体は、まだウイルスに感染してはいないが、一般集団よりも感染するリスクが高い個体である。それらの個体には、例えばウイルスに感染した個体に暴露された可能性がある又はウイルスに感染した個体に暴露されたと推定される個体が含まれる。この場合、これらの個体には例えば、医療関係者、軍関係者、囚人、及び少なくとも１人のウイルスに感染した個体を含む集団において生活しているいずれかの個体が含まれる。
【０２５７】
感染した場合に合併症を発症する又は重篤な症状を経験するリスクが一般集団よりも高い個体には免疫不全の個体が含まれるが、これには限定されない。
【０２５８】
対象方法を用いた治療に適した個体には例えば、免疫不全のヒトが含まれる。免疫不全個体には、例えば正常よりも低いＣＤ４^＋Ｔ細胞数を有する、例えばヒト免疫不全ウイルスに感染した個体が含まれる。ヒトにおけるＣＤ４^＋Ｔ細胞数の正常範囲は、血液１ｍｍ^３当たり、約６００〜約１５００ＣＤ４^＋Ｔリンパ球である。従って、いくつかの実施形態においては、免疫不全個体は血液１ｍｍ^３当たり約６００ＣＤ４^＋Ｔ細胞よりも低いＣＤ４^＋Ｔ細胞数を有する。
【０２５９】
免疫不全個体には癌化学療法剤による治療の結果としての免疫不全個体；及び放射線治療（例えば癌の治療のため）の結果としての免疫不全個体が含まれる。免疫不全個体には、例えば癌、真性糖尿病、リウマチ疾患（例えば全身性エリテマトーデスなど）、免疫グロブリン欠乏性疾患、などの慢性疾患による免疫不全個体が含まれる。免疫不全個体には、移植受容者（例えば肺移植受容者、腎臓移植受容者、骨髄移植受容者など）が含まれる。免疫不全個体には、例えばステロイド、化学療法剤、ＴＮＦ−α阻害剤などの特定の薬物を摂取した結果としての免疫不全個体が含まれる。
【０２６０】
対象方法を用いた治療に適した個体には免疫抑制された個体、例えば、移植受容者などを含む、免疫抑制治療を受けている個体が含まれる。移植受容者には、例えば同種移植受容者などが含まれる。免疫抑制治療には、例えばＦＫ５０６を用いた治療が含まれる。
【０２６１】
対象方法を用いた治療に適した個体には慢性肺疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤ、嚢胞性繊維症、肺気腫、慢性気管支炎、間質性肺疾患、気管支炎；サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支拡張症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び急性肺損傷を有する、ウイルスに感染した個体が含まれる。対象方法を用いた治療に適した個体には、肺移植を受けた、ウイルスに感染した個体が含まれる。対象方法を用いた治療に適した個体には、肺併発を伴う慢性疾患を有する個体が含まれ、この場合、それらの疾患には、例えば全身性エリテマトーデス、シェーグレン疾患、関節リウマチ、及び結合組織疾患が含まれる。
【実施例】
【０２６２】
以下の例は、本発明をどのように作成し使用するかの完全な開示及び記述と共に当業者に提供するために記載され、かつ、発明者らが彼らの発明と見なす範囲を限定するものではなく、また以下の実施例が行われた実施例の全て若しくは行われた実施例のみを示すものではない。用いられた数（例えば量、温度など）に関しては正確性を確保するための努力がなされたが、いくつかの実施例は間違っており、主な原因は偏差である。別段の指定のない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏、及び圧はおよそ気圧である。標準的な略語、例えばｂｐ，塩基対；ｋｂ，キロベース；ｐｌ，ピコリットル；ｓ若しくはｓｅｃ，秒；ｍｉｎ，分；ｈ若しくはｈｒ，時間；ａａ，アミノ酸；ｋｂ，キロベース；ｂｐ，塩基対；ｎｔ，ヌクレオチド；ｉ．ｍ．，筋内（的に）；ｉ．ｐ．，腹腔内（的に）；ｓ．ｃ．，皮下（的に）；ＰＦＵ，プラーク形成単位；ＴＣＩＤ５０，５０％組織培養感染量；などが用いられてもよい。
【０２６３】
実施例１：ライノウイルスにおけるＥＧＦ−Ｒ阻害剤の効果
ライノウイルス感染におけるＥＧＦ−Ｒ阻害剤の効果を試験した。第一に、ヒト気道上皮（ＮＣＩ−Ｈ２９２アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション カタログ番号ＣＲＬ−１８４８）細胞をライノウイルス１６（感染多重度（ＭＯＩ）が１０の主要グループライノウイルス（ＲＶ））又はＲＶ１６と１０μＭの選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＡＧ１４７８）とを用いて処理した。感染後６時間目に、これらＮＣＩ−Ｈ２９２細胞培養からの細胞溶解物を回収した。気道上皮細胞におけるライノウイルス感染を定量するために、ウイルス感染を測定するために一般に用いられる技術であるウイルスのプラークアッセイにより、細胞溶解物を解析した。次に標準的なプラークアッセイ用に、ＮＣＩ−Ｈ２９２の細胞溶解物の連続希釈液をヒーラ細胞培養上に乗せた。アガロースを上から被せることにより、細胞培養を覆った。培養物を３日間インキュベートした。３日後、クリスタルバイオレットを用いて細胞培養を染色し、プラーク数を計測した。結果を図１Ａに示す。この結果は、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤がライノウイルス感染を抑制することができることを示している。図１Ａ；血清を含まない培地のみ（対照、第一のカラム）０ ＰＦＵ／ｍｌ、ライノウイルスのみ（第二のカラム）１ミリリットル当たり、５．７プラーク形成単位（ＰＦＵ）（ＰＦＵ／ｍｌ）、及びライノウイルスと選択的ＥＧＦＲ阻害剤ＡＧ１４７８（１０μＭ、第三のカラム）；ｎ＝２。加えて、ＥＧＦＲに対して中和抗体を添加することにより、ライノウイルス感染が減少した。
【０２６４】
ライノウイルス１６（ＲＶ１６）感染における、ＥＧＦ−Ｒに特異的な抗体の効果もまた評価した。上述したプラークアッセイを用い、ＮＣＩ−Ｈ９２細胞をＲＶ１６のみで、又はＲＶ１６とＥＧＦＲに特異的な中和抗体（「ＥＧＦＲＡｂ」）と共に処理した。結果を図１Ｂに示す。図１Ｂ；血清を含まない培地のみ（対照、第一のカラム）０ ＰＦＵ／ｍｌ、ライノウイルスのみ（第二のカラム）６．３３ ＰＦＵ／ｍｌ、及びライノウイルスと抗ＥＧＦＲＡｂ（４μｇ／ｍｌ、第三のカラム）；ｎ＝１。
【０２６５】
図１Ａ及び１Ｂはプラークアッセイによる、ライノウイルス感染のウイルスの定量を示す。ＮＣＩ−Ｈ２９２細胞を、（Ａ）選択的ＥＧＦＲ阻害剤ＡＧ１４７８（１０μＭ）及び（Ｂ）ＥＧＦＲ中和Ａｂ（４μｇ／ｍｌ）と共に、血清を含まない培地のみ（対照）又はライノウイルス（ＭＯＩ＝１０）で２４時間感染させた。細胞溶解物を２４時間後に回収し、プラークアッセイによってライノウイルス感染を定量した［（Ａ）ｎ＝２±ＳＥＭ；（Ｂ）ｎ＝１］。
【０２６６】
ヒーラはライノウイルス感染を評価するために慣習的に用いられている上皮細胞株である。ヒーラ；アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）Ｎｏ．ＣＣＬ−２。ここで、ヒーラ細胞培養を血清を含まない培地のみ（対照）、又はライノウイルス１６（感染多重度（ＭＯＩ）が１０の主要グループＲＶ）を加えた血清を含まない培地であって、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＡＧ１４７８）を含む若しくは含まない培地で処理した。６時間後、培養細胞を回収し、ライノウイルスに選択的に結合するモノクローナル抗体を用いて染色した。細胞をフローサイトメトリーにかけるために処理し、ヒーラ細胞中のライノウイルス感染を測定した。データは３回の独立した実験からの代表例であり、図２に示す。
【０２６７】
図２に示されたデータは、感染した細胞のパーセンテージとして表されている。対照（ＲＶなし）：１％；ＲＶ：６２％；ＲＶ＋ＡＧ１４７８（５μＭ）：１３％；及びＲＶ＋ＡＧ１４７８（１０μＭ）：９％。このデータは、ＥＧＦ−Ｒ阻害剤が上皮細胞におけるライノウイルス感染を有意に減少させることを示す。血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）阻害剤（別のチロシンキナーゼ阻害剤）を用いた場合には、いずれの効果も見られなかった。
【０２６８】
実施例２：ＥＧＦＲ阻害はインフルエンザウイルス感染を抑制する
インフルエンザＡ／Ｈ１Ｎ１／ＰＲ８（ＭＯＩ〜１）に感染させたヒト気道上皮（ＮＣＩ−Ｈ２９２；アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションカタログ番号ＣＲＬ−１８４８）細胞株を、８ウェルスライド上で２４時間、選択的ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＧ１４７８（１０μＭ）を加えて、又はこれを加えずに処理した。２４時間後に、インフルエンザＡ特異的モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（ｓｃ−５２０２５、１：５０希釈率；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて、培養細胞を固定し染色した。まず最初に、４０ｘの倍率で画像を取得した。次に、ランダムに選択された８つの視野の画像を２０ｘの倍率で取得し、染色された細胞の数を独立した実験において４回計測した。対照条件（血清を含まない培地のみ）においては、感染した細胞に対する染色は見られなかった。
【０２６９】
結果を図３に示す。選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＡＧ１４７８（１０μＭ）を用いて処理したヒト気道上皮（ＮＣＩ−Ｈ２９２）細胞株においては、２４時間目にはインフルエンザＡ／Ｈ１Ｎ１／ＰＲ８感染が有意に減少したことが見いだされた。ＡＧ１４７８（１０μＭ）を用いて処理したＮＣＩ−Ｈ２９２細胞においては、２４時間目にインフルエンザＡ／ＰＲ８感染が有意に減少したことが見いだされた。［インフルエンザのみ、３１６±１９細胞対インフルエンザ＋ＡＧ１４７８、（１０μＭ）９４±４９細胞；ｎ＝４；ｐ＜０．０００１］。
【０２７０】
図３は、インフルエンザＡ／ＰＲ８（ＭＯＩ〜１）のみ、又は選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤ＡＧ１４７８（１０μＭ）を添加したインフルエンザＡ／ＰＲ８（ＭＯＩ〜１）で感染させた気道上皮細胞ＮＣＩ−Ｈ２９２細胞を示す。２４時間後に細胞を固定し、染色して、インフルエンザ陽性の染色された細胞数を計測した［インフルエンザＡモノクローナルＡｂ（ｓｃ−５２０２５）、１：５０希釈率；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ｎ＝４；ｐ＜０．０００１］。
【０２７１】
実施例３：ＥＧＦＲ阻害は呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を抑制する
ＲＳＶ感染における選択的ＥＧＦＲ阻害剤の効果を試験するために、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤ＡＧ１４７８を用いて、又はこれを用いずに処理した上皮ヒーラ細胞における、５０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ５０）／１００μＬによるウイルスの定量を用いた。データを図４Ａ及び４Ｂに示す。このデータは、ＡＧ１４７８（１μＭ及び１０μＭ）がＲＳＶウイルス感染を有意に抑制したことを示す。図４Ａ、ＲＳＶのみ１０^{２．５±１} ＴＣＩＤ５０対ＲＳＶとＡＧ１４７８（１０μＭ）０ ＴＣＩＤ５０；ｎ＝２。図４Ｂ、ＲＳＶのみ１０^{４．３８±０．１} ＴＣＩＤ５０対ＲＳＶとＡＧ１４７８（１μＭ）０ ＴＣＩＤ５０；ｎ＝２。
【０２７２】
図４Ａ及び４Ｂは、選択的ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＧ１４７８を用いて、又はこれを用いずに処理した上皮細胞培養における、５０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ５０）／１００μＬを用いたウイルスの定量を示す［（Ａ）２日目のＴＣＩＤ５０／１００μＬ。ＡＧ１４７８（１０μＭ）±ＳＥＭ（ｎ＝２、独立した実験）；（Ｂ）４日目のＴＣＩＤ５０／１００μＬ。ＡＧ１４７８（１μＭ）±ＳＥＭ、（ｎ＝２、独立した実験）。
【０２７３】
ＲＳＶ感染におけるゲフィチニブ（イレッサ；ＺＤ１８３９；Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン）の効果を試験するために、類似の一連の実験を行った。ゲフィチニブ（１及び１０μＭ）はＲＳＶウイルス感染を抑制した。データを図５に示す（ＲＳＶのみ１０^１．５ ＴＣＩＤ５０（第一のカラム）、ＲＳＶとゲフィチニブ（１μＭ）０ ＴＣＩＤ５０（第二のカラム）、及びＲＳＶとゲフィチニブ（１０μＭ）０ ＴＣＩＤ５０（第三のカラム）；ｎ＝１）。
【０２７４】
図５は、選択的ＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブを用いて、又はこれを用いずに処理した上皮細胞培養における２日目のウイルスの、５０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ５０）／１００μＬによる定量を示す。ＲＳＶのみ（第一のカラム）、ＲＳＶとゲフィチニブ（１μＭ、第二のカラム）、及びＲＳＶとゲフィチニブ（１０μＭ、第三のカラム）；ｎ＝１。
【０２７５】
本発明は、その特定の実施形態に関して記載されてきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更が行われてもよく、及び等価物に置き換えられてもよいことが当業者には理解される。加えて、特定の状況、材料、問題の組成物、過程、過程の工程又は工程を、本発明の課題、精神及び範囲に適合させるために、多くの修正が行われてもよい。それら全ての修正は本明細書に添付の請求項の範囲に含まれる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体におけるウイルス感染を治療する方法であって、前記方法は、効果量の上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）アンタゴニストを個体に投与することを含み、前記ウィルス感染は、ピコルナウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、コロナウイルス、アデノウイルス、レオウイルス、カリシウイルス、アストロウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、又はパピローマウイルス科のウイルスによって引き起こされる、方法。
【請求項２】
前記個体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記個体が免疫不全である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記個体が慢性肺疾患を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記慢性肺疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、間質性肺疾患、気管支炎、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支拡張症、急性呼吸促迫症候群、又は急性肺損傷である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記個体の年齢が約１ヶ月から約６ヶ月まで、又は約６ヶ月から約１才までである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記個体の年齢が約１才から約５才まで、または約５才から約１２才までである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記個体の年齢が約１３才から約１９才までである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記個体の年齢が約２０才から約３０才までである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記個体の年齢が約３０才から約５０才までである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記個体の年齢が約５０才から約７５才までである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ウイルス感染がコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、又はＡ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ウイルス感染がインフルエンザウイルスによって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ウイルス感染がパラミクソウイルス、肺炎ウイルス、メタニューモウイルス、モビリウイルス、ルブラウイルス、又は呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ウイルス感染がＨＣｏＶ−２２９Ｅ、ＨｃｏＶ−ＯＣ４３（ＨＣｏＶ−ＯＣ４３）、又はＳＡＲＳ−ＣｏＶによって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ウイルス感染がヒトアデノウイルスによって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ウイルス感染がロタウイルスによって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ウイルス感染がノーウォークウイルスによって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ウイルス感染がアストロウイルスによって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ウイルス感染がレンチウイルスによって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ウイルス感染がヘルペスシンプレックスウイルス−１、ヘルペスシンプレックスウイルス−２、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６、エプスタイン・バーウイルス、又はヒトヘルペスウイルス−８によって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ウイルス感染がヒトパピローマウイルスによって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストが小分子阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＥＧＦ−ＲアンタゴニストがＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性を選択的に阻害する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストが多重キナーゼ阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストがキナゾリン又はキナゾリン誘導体である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストがジアミノフタルイミドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストがチロホスチンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストがピロロピリミジンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストが複素二環化合物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＥＧＦ−ＲアンタゴニストがＥＧＦ−Ｒに特異的な抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストが細胞中で生産されるＥＧＦ−Ｒのレベルを低下させる抑制性核酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを全身性経路を介して投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを静脈的に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを前記個体の呼吸器系に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを吸入を介して投与する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを経鼻的に投与する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを局所的に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを皮膚に投与する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを眼に投与する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを経膣的、直腸的、又は肛門周辺に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを経口投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記個体をウイルスに曝露させた後に前記ＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記投与が前記個体におけるウイルス量を低下させるのに効果的である、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記投与が前記個体における少なくとも１つのウイルス感染症状を改善するのに効果的である、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記少なくとも１つの症状が発熱、下痢、咳、息切れ、又は嘔吐である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記個体に少なくとも１つのさらなる治療薬を投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
個体に効果量の上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）アンタゴニストを投与する工程を含む、前記個体における呼吸器系ウイルスによって引き起こされる慢性肺疾患の増悪を治療する方法。
【請求項４９】
前記呼吸器系ウイルスがライノウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、コロナウイルス、又はアデノウイルスである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記慢性肺疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、間質性肺疾患、気管支炎、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支拡張症、又は細気管支炎である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記個体に少なくとも１つのさらなる治療薬を投与する工程をさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記少なくとも１つのさらなる治療薬がインターフェロンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記インターフェロンがインターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ラムダ、インターフェロン−タウ、又はインターフェロン−オメガである、請求項５２に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【公表番号】特表２０１２−５１２８８３（Ｐ２０１２−５１２８８３Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４２４０４（Ｐ２０１１−５４２４０４）
【出願日】平成２１年１２月１６日（２００９．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８２７７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２３５２７
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ　リージェンツ　オブ　ザ　ユニバーシティ　オブ　カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ　Ｒｅｇｅｎｔｓ　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【Ｆターム（参考）】