ウイルス感染を処置するためのジアリールウレア
本発明は、所望により、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせた少なくとも1種のジアリールウレア化合物を含む、ウイルス感染および/またはウイルス感染より引き起こされる疾患を処置するための医薬組成物に関する。有用な組合せ剤は、例えば、ジアリールウレア化合物としてBAY 43-9006を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス感染および/またはウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための医薬の製造のための、式I:
【化１】
［式中、
Qは、C(O)Rxであり、
Rxは、ヒドロキシ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシまたはNRaRbであり、
RaおよびRbは、独立して:
a)水素;
b)C1-4 アルキル、
これは、所望により、-ヒドロキシ、-C1-4 アルコキシ、
-ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール基、
-テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、およびジヒドロチオフェンからなる群から選択される複素環式基、
-所望により、1個もしくは2個のC1-4 アルキル基で置換されたアミノ（-NH2）、または
-フェニル
で置換されている、
c)フェニル、
これは、所望により、-ハロゲン、または
-所望により、1個もしくは2個のC1-4 アルキル基で置換されたアミノ（-NH2)
で置換されている、
または、
d)ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール基
であり;
Aは、式1xx:
【化２】
の所望により置換されたフェニル基、
式1x:
【化３】
の所望により置換されたピリジニル基、または
式1y:
【化４】
の所望により置換されたナフチル部分であり、
Bは、式2aおよび2b
【化５】
の所望により置換されたフェニルまたはナフチルであり:
Lは、-S-または-O-である架橋基であり、
pは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、5または6であり、
mは、0、1、2または3であり、
各R1は、独立して:ハロゲン、C1-5 ハロアルキル、NO2、C(O)NR4R5、C1-6 アルキル、C1-6 ジアルキルアミン、C1-3 アルキルアミン、CN、アミノ、ヒドロキシまたはC1-3 アルコキシであり、
各R2は、独立して:C1-5 アルキル、C1-5 ハロアルキル、C1-3 アルコキシ、N-オキソまたはN-ヒドロキシであり、
各R3は、独立して:ハロゲン、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、オキソ、シアノまたはニトロ(NO2)であり、そして
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6 アルキル、またはペルハロゲン化までのC 1-6 アルキルである］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体の使用。
【請求項２】
Aが、3-tertブチルフェニル、5-tertブチル-2-メトキシフェニル、5-(トリフルオロメチル)-2フェニル、3-(トリフルオロメチル)-4クロロフェニル、3-(トリフルオロメチル)-4-ブロモフェニルまたは5-(トリフルオロメチル)-4-クロロ-2メトキシフェニルであり;
Bが、
【化６】
であり、
R1が、フッ素、塩素、臭素、メチル、NO2、C(O)NH2、メトキシ、SCH3、トリフルオロメチル、またはメタンスルホニルであり;
R2が、メチル、エチル、プロピル、酸素、またはシアノであり、そして
R3が、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert-ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルチオである、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
式Iの化合物がまた、下記の式II:
【化７】
［式中、
RaおよびRbは、独立して、水素およびC1-C4 アルキルであり、
式IIのBは、
【化８】
(式中、ウレア基、-NH-C(O)-NH-、および酸素架橋基は、Bの隣接環炭素に結合しておらず、むしろ、それらを分離する1または2個の環炭素を有する)であり、そして
式(II)のAは、
【化９】
または、
【化１０】
(式中、変数nは、0、1、2、3または4である)
であり、そして
R3は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert-ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルチオである］
で示される化合物またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体である、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
各R3置換基が、塩素、トリフルオロメチル、tert-ブチルまたはメトキシであり、
式IIのAが、
【化１１】
であり、そして
式IIのBが、フェニレン、フルオロで置換されたフェニレンまたはジフルオロで置換されたフェニレンである、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５】
式Iの化合物がまた、下記の式X:
【化１２】
［式中、
フェニル環“B”は、所望により、1個のハロゲン置換基を有し、
Aは、式1xx:
【化１３】
の所望により置換されたフェニル基、
式1x:
【化１４】
の所望により置換されたピリジニル基、または
式1y:
【化１５】
の所望により置換されたナフチル部分であり、
nは、0、1、2、3、4、5または6であり、
mは、0、1、2または3であり、
各R2は、独立して:C1-5 アルキル、C1-5 ハロアルキル、C1-3 アルコキシ、N-オキソまたはN-ヒドロキシであり、
各R3は、独立して:ハロゲン、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、オキソ、シアノまたはニトロ(NO2)であり、そして
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6 アルキル、またはペルハロゲン化までのC 1-6 アルキルである］
で示される化合物、またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体である、請求項1から4のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６】
mが、ゼロであり、Aが、少なくとも1個の置換基R3で置換されたフェニルである、請求項5に記載の使用。
【請求項７】
R3が、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび/またはメトキシである、請求項6に記載の使用。
【請求項８】
式Iの化合物がまた、下記の式Z1もしくはZ2:
【化１６】
、またはそれらの塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体のうちの1種の構造を有する、請求項1に記載の使用。
【請求項９】
式Iの化合物が、式Z1の化合物のトシラート塩である、請求項8に記載の使用。
【請求項１０】
請求項1から9のいずれか1項に記載した少なくとも1種の式Iの化合物ならびに抗ウイルス剤、コルチコステロイド、免疫調節剤およびウイルス感染および/またはウイルス感染により引き起こされる疾患の治療のための既知の薬剤からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤を含む、組合せ剤。
【請求項１１】
さらなる治療剤が、抗ウイルス剤である、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１２】
さらなる治療剤が、ロピナビルおよび/またはリトナビルである、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１３】
さらなる治療剤が、ラミブジン、パラポックスウイルスオビス、アバカビル、フマル酸テノフォビルジソプロキシル、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、ザルシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、アタザナビル、リトナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リロナビル、ネルフィナビル、インジナビル、サキナビル、エンフュービルタイド、エトラビリン、カプラビリンおよびテノフォビルからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１４】
さらなる治療剤が、インジナビル、ジドブジン、テノフォビル、パラポックスウイルスオビスおよび/またはラミブジンである、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１５】
さらなる治療剤が、ラミブジンおよび/またはアデホビルジピボキシルである、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１６】
さらなる治療剤が、オセルタミビルおよび/またはザナミビルである、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１７】
さらなる治療剤が、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネット、ブリブジン、ガンシクロビルおよびシドフォビルからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１８】
さらなる治療剤が、インターフェロン、イミキモド、レシキモド、ポドフィリン、ブレオマイシンおよびレチノイドからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１９】
さらなる治療剤が、インターフェロンβ、インターフェロンアルファコン1、インターフェロンαおよびペグインターフェロンαからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項２０】
さらなる治療剤が、シドフォビル、インターフェロンβ、インターフェロンアルファコン1、インターフェロンαおよびペグインターフェロンαからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項２１】
さらなる治療剤が、リバビリン、インターフェロンβ、インターフェロンアルファコン1、インターフェロンαおよびペグインターフェロンαからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項２２】
さらなる治療剤が、ルプリントリビル(AG 7088)、3Cプロテアーゼインヒビター、ピロダビル、プレコナリル、可溶性ICAM-1、パラポックスウイルスオビス、インターフェロンβ、インターフェロンアルファコン1、インターフェロンαおよびペグインターフェロンαからなる群から選択される、請求項12に記載の組合せ剤。
【請求項２３】
SARS-CoV、SARS、HBV、HCV、HIV、インフルエンザ、ヘルペスウイルス科、パポーバウイルス科、パピローマ、レオウイルス科、アストロウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ラブドウイルス科、トガウイルス科、パラミクソウイルス科、ポックスウイルス科、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科ウイルス感染または未分類プリオンおよび/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の治療のための、請求項10から22のいずれか1項に記載の組合せ剤。
【請求項２４】
ウイルス感染および/またはウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項10からの23のいずれか1項に記載の組合せ剤の使用。
【請求項２５】
SARS-CoV、SARS、HBV、HCV、HIV、インフルエンザ、ヘルペスウイルス科、パポーバウイルス科、パピローマ、レオウイルス科、アストロウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ラブドウイルス科、トガウイルス科、パラミクソウイルス科、ポックスウイルス科、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科ウイルス感染または未分類プリオンおよび/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２６】
ヒトヘルペス単純ウイルス、ヒト水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、ロゼオロウイルス、エプスタインバーウイルス、ウマウイルス、オーエスキー病ウイルス、ブタウイルス、サルヘルペスウイルス、オナガザルヘルペスウイルス、クモザルヘルペスウイルス、ウシヘルペスウイルス、ネコヘルペスウイルス、イヌヘルペスウイルス感染および/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２７】
ヘルペス脳炎および/または外部生殖器のリンパ系、口唇、脳および/または末梢神経の感染の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２８】
該感染により引き起こされる、パピローマ、疣贅および/または真皮の腫瘍の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２９】
ヒトロタウイルス、アストロウイルス、ブニヤムウェラウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタンウイルス、ラクロスウイルス、ムエルトキャニオンウイルス、リフトバレー熱ウイルス、サシチョウバエ熱ウイルス、タヒナウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、フニンウイルス、ラッサ熱ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マチュポウイルス、狂犬病ウイルス、ドウベンハーゲウイルス、モコラウイルス、水疱性口内炎ウイルス、チクングニアウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、マヤロウイルス、オニオニオンウイルス、ロスリバーウイルス、バラ疹ウイルス、他のウマ脳炎ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルスまたはクロイツフェルト・ヤコブ病、BSEもしくはクルおよびその異なる変異形を生じるプリオンによる感染の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３０】
トリポックスイルス、カプリポックスウイルス、レプリポックスウイルス、ブタポックスウイルス、パラポックスウイルス、モルシポックスイルス、オルソポックスウイルス感染および/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３１】
痘および/または伝染性軟属腫の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３２】
フラビウイルス属、ペスチウイルス属感染および/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３３】
脳炎および/または脳脊髄炎の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３４】
エンテロウイルス、カルジオウイルス、ライノウイルス、アフトウイルス感染および/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３５】
無菌性髄膜炎、灰白髄炎、ヘルパンギナ、胸膜痛(ボルンホルム病)、筋炎、横紋筋融解症、1型糖尿病、夏季熱および/または心筋炎の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３６】
請求項10から23のいずれか1項に記載した組合せ剤を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
ウイルス感染および/またはウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
SARS-CoV、SARS、HBV、HCV、HIV、インフルエンザ、ヘルペスウイルス科、パポーバウイルス科、パピローマ、レオウイルス科、アストロウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ラブドウイルス科、トガウイルス科、パラミクソウイルス科、ポックスウイルス科、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科ウイルス感染または未分類プリオンおよび/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項37に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
少なくとも1種の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体の有効量を投与することを含む、処置を必要とする対象でウイルス感染および/またはウイルス感染により引き起こされる疾患を処置するための方法であって、該式Iの化合物が:
【化１７】
［式中、
Qは、C(O)Rxであり、
Rxは、ヒドロキシ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシまたはNRaRbであり、
RaおよびRbは、独立して:
a)水素;
b)C1-4 アルキル、
これは、所望により、
-ヒドロキシ、
-C1-4 アルコキシ、
-ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール基、
-テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、およびジヒドロチオフェンからなる群から選択される複素環式基、
-所望により、1個もしくは2個のC1-4 アルキル基で置換されたアミノ（-NH2）、または
-フェニル
で置換されている、
c)フェニル、
これは、所望により、
-ハロゲン、または
-所望により、1個もしくは2個のC1-4 アルキル基で置換されたアミノ（-NH2）
で置換されている、
または、
d)ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール基であり;
Aは、式1xx:
【化１８】
の所望により置換されたフェニル基、
式1x:
【化１９】
の所望により置換されたピリジニル基、または
式1y:
【化２０】
の所望により置換されたナフチル部分であり、
Bは、式2aおよび2b
【化２１】
の所望により置換されたフェニルまたはナフチルであり:
Lは、-S-または-O-である架橋基であり、
pは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、5または6であり、
mは、0、1、2または3であり、
各R1は、独立して:ハロゲン、C1-5 ハロアルキル、NO2、C(O)NR4R5、C1-6 アルキル、C1-6 ジアルキルアミン、C1-3 アルキルアミン、CN、アミノ、ヒドロキシまたはC1-3 アルコキシであり、
各R2は、独立して:C1-5 アルキル、C1-5 ハロアルキル、C1-3 アルコキシ、N-オキソまたはN-ヒドロキシであり、
各R3は、独立して:ハロゲン、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、オキソ、シアノまたはニトロ(NO2)であり、そして
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6 アルキル、またはペルハロゲン化までのC 1-6 アルキルである］
で示される、方法。
【請求項４０】
式Iの化合物を、抗ウイルス剤、コルチコステロイド、免疫調節剤ならびにウイルス感染および/またはウイルス感染により引き起こされる疾患の治療のための既知の薬剤からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤と組み合わせた、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
SARS-CoV、SARS、HBV、HCV、HIV、インフルエンザ、ヘルペスウイルス科、パポーバウイルス科、パピローマ、レオウイルス科、アストロウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ラブドウイルス科、トガウイルス科、パラミクソウイルス科、ポックスウイルス科、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科ウイルス感染または未分類プリオンおよび/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項39または40に記載の方法。
【請求項４２】
第1の容器に、薬学的に許容される担体中、請求項1から9のいずれか1項に記載した式Iの化合物の有効量を、および第2の容器に、薬学的に許容される担体中、請求項10から23のいずれか1項に記載したさらなる治療剤の有効量を、単一パッケージ内の別々の容器に含む、キット。
【請求項１】
ウイルス感染および/またはウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための医薬の製造のための、式I:
【化１】
［式中、
Qは、C(O)Rxであり、
Rxは、ヒドロキシ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシまたはNRaRbであり、
RaおよびRbは、独立して:
a)水素;
b)C1-4 アルキル、
これは、所望により、-ヒドロキシ、-C1-4 アルコキシ、
-ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール基、
-テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、およびジヒドロチオフェンからなる群から選択される複素環式基、
-所望により、1個もしくは2個のC1-4 アルキル基で置換されたアミノ（-NH2）、または
-フェニル
で置換されている、
c)フェニル、
これは、所望により、-ハロゲン、または
-所望により、1個もしくは2個のC1-4 アルキル基で置換されたアミノ（-NH2)
で置換されている、
または、
d)ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール基
であり;
Aは、式1xx:
【化２】
の所望により置換されたフェニル基、
式1x:
【化３】
の所望により置換されたピリジニル基、または
式1y:
【化４】
の所望により置換されたナフチル部分であり、
Bは、式2aおよび2b
【化５】
の所望により置換されたフェニルまたはナフチルであり:
Lは、-S-または-O-である架橋基であり、
pは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、5または6であり、
mは、0、1、2または3であり、
各R1は、独立して:ハロゲン、C1-5 ハロアルキル、NO2、C(O)NR4R5、C1-6 アルキル、C1-6 ジアルキルアミン、C1-3 アルキルアミン、CN、アミノ、ヒドロキシまたはC1-3 アルコキシであり、
各R2は、独立して:C1-5 アルキル、C1-5 ハロアルキル、C1-3 アルコキシ、N-オキソまたはN-ヒドロキシであり、
各R3は、独立して:ハロゲン、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、オキソ、シアノまたはニトロ(NO2)であり、そして
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6 アルキル、またはペルハロゲン化までのC 1-6 アルキルである］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体の使用。
【請求項２】
Aが、3-tertブチルフェニル、5-tertブチル-2-メトキシフェニル、5-(トリフルオロメチル)-2フェニル、3-(トリフルオロメチル)-4クロロフェニル、3-(トリフルオロメチル)-4-ブロモフェニルまたは5-(トリフルオロメチル)-4-クロロ-2メトキシフェニルであり;
Bが、
【化６】
であり、
R1が、フッ素、塩素、臭素、メチル、NO2、C(O)NH2、メトキシ、SCH3、トリフルオロメチル、またはメタンスルホニルであり;
R2が、メチル、エチル、プロピル、酸素、またはシアノであり、そして
R3が、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert-ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルチオである、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
式Iの化合物がまた、下記の式II:
【化７】
［式中、
RaおよびRbは、独立して、水素およびC1-C4 アルキルであり、
式IIのBは、
【化８】
(式中、ウレア基、-NH-C(O)-NH-、および酸素架橋基は、Bの隣接環炭素に結合しておらず、むしろ、それらを分離する1または2個の環炭素を有する)であり、そして
式(II)のAは、
【化９】
または、
【化１０】
(式中、変数nは、0、1、2、3または4である)
であり、そして
R3は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert-ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルチオである］
で示される化合物またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体である、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
各R3置換基が、塩素、トリフルオロメチル、tert-ブチルまたはメトキシであり、
式IIのAが、
【化１１】
であり、そして
式IIのBが、フェニレン、フルオロで置換されたフェニレンまたはジフルオロで置換されたフェニレンである、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５】
式Iの化合物がまた、下記の式X:
【化１２】
［式中、
フェニル環“B”は、所望により、1個のハロゲン置換基を有し、
Aは、式1xx:
【化１３】
の所望により置換されたフェニル基、
式1x:
【化１４】
の所望により置換されたピリジニル基、または
式1y:
【化１５】
の所望により置換されたナフチル部分であり、
nは、0、1、2、3、4、5または6であり、
mは、0、1、2または3であり、
各R2は、独立して:C1-5 アルキル、C1-5 ハロアルキル、C1-3 アルコキシ、N-オキソまたはN-ヒドロキシであり、
各R3は、独立して:ハロゲン、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、オキソ、シアノまたはニトロ(NO2)であり、そして
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6 アルキル、またはペルハロゲン化までのC 1-6 アルキルである］
で示される化合物、またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体である、請求項1から4のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６】
mが、ゼロであり、Aが、少なくとも1個の置換基R3で置換されたフェニルである、請求項5に記載の使用。
【請求項７】
R3が、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび/またはメトキシである、請求項6に記載の使用。
【請求項８】
式Iの化合物がまた、下記の式Z1もしくはZ2:
【化１６】
、またはそれらの塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体のうちの1種の構造を有する、請求項1に記載の使用。
【請求項９】
式Iの化合物が、式Z1の化合物のトシラート塩である、請求項8に記載の使用。
【請求項１０】
請求項1から9のいずれか1項に記載した少なくとも1種の式Iの化合物ならびに抗ウイルス剤、コルチコステロイド、免疫調節剤およびウイルス感染および/またはウイルス感染により引き起こされる疾患の治療のための既知の薬剤からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤を含む、組合せ剤。
【請求項１１】
さらなる治療剤が、抗ウイルス剤である、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１２】
さらなる治療剤が、ロピナビルおよび/またはリトナビルである、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１３】
さらなる治療剤が、ラミブジン、パラポックスウイルスオビス、アバカビル、フマル酸テノフォビルジソプロキシル、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、ザルシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、アタザナビル、リトナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リロナビル、ネルフィナビル、インジナビル、サキナビル、エンフュービルタイド、エトラビリン、カプラビリンおよびテノフォビルからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１４】
さらなる治療剤が、インジナビル、ジドブジン、テノフォビル、パラポックスウイルスオビスおよび/またはラミブジンである、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１５】
さらなる治療剤が、ラミブジンおよび/またはアデホビルジピボキシルである、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１６】
さらなる治療剤が、オセルタミビルおよび/またはザナミビルである、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１７】
さらなる治療剤が、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネット、ブリブジン、ガンシクロビルおよびシドフォビルからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１８】
さらなる治療剤が、インターフェロン、イミキモド、レシキモド、ポドフィリン、ブレオマイシンおよびレチノイドからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項１９】
さらなる治療剤が、インターフェロンβ、インターフェロンアルファコン1、インターフェロンαおよびペグインターフェロンαからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項２０】
さらなる治療剤が、シドフォビル、インターフェロンβ、インターフェロンアルファコン1、インターフェロンαおよびペグインターフェロンαからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項２１】
さらなる治療剤が、リバビリン、インターフェロンβ、インターフェロンアルファコン1、インターフェロンαおよびペグインターフェロンαからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ剤。
【請求項２２】
さらなる治療剤が、ルプリントリビル(AG 7088)、3Cプロテアーゼインヒビター、ピロダビル、プレコナリル、可溶性ICAM-1、パラポックスウイルスオビス、インターフェロンβ、インターフェロンアルファコン1、インターフェロンαおよびペグインターフェロンαからなる群から選択される、請求項12に記載の組合せ剤。
【請求項２３】
SARS-CoV、SARS、HBV、HCV、HIV、インフルエンザ、ヘルペスウイルス科、パポーバウイルス科、パピローマ、レオウイルス科、アストロウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ラブドウイルス科、トガウイルス科、パラミクソウイルス科、ポックスウイルス科、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科ウイルス感染または未分類プリオンおよび/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の治療のための、請求項10から22のいずれか1項に記載の組合せ剤。
【請求項２４】
ウイルス感染および/またはウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項10からの23のいずれか1項に記載の組合せ剤の使用。
【請求項２５】
SARS-CoV、SARS、HBV、HCV、HIV、インフルエンザ、ヘルペスウイルス科、パポーバウイルス科、パピローマ、レオウイルス科、アストロウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ラブドウイルス科、トガウイルス科、パラミクソウイルス科、ポックスウイルス科、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科ウイルス感染または未分類プリオンおよび/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２６】
ヒトヘルペス単純ウイルス、ヒト水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、ロゼオロウイルス、エプスタインバーウイルス、ウマウイルス、オーエスキー病ウイルス、ブタウイルス、サルヘルペスウイルス、オナガザルヘルペスウイルス、クモザルヘルペスウイルス、ウシヘルペスウイルス、ネコヘルペスウイルス、イヌヘルペスウイルス感染および/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２７】
ヘルペス脳炎および/または外部生殖器のリンパ系、口唇、脳および/または末梢神経の感染の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２８】
該感染により引き起こされる、パピローマ、疣贅および/または真皮の腫瘍の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２９】
ヒトロタウイルス、アストロウイルス、ブニヤムウェラウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタンウイルス、ラクロスウイルス、ムエルトキャニオンウイルス、リフトバレー熱ウイルス、サシチョウバエ熱ウイルス、タヒナウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、フニンウイルス、ラッサ熱ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マチュポウイルス、狂犬病ウイルス、ドウベンハーゲウイルス、モコラウイルス、水疱性口内炎ウイルス、チクングニアウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、マヤロウイルス、オニオニオンウイルス、ロスリバーウイルス、バラ疹ウイルス、他のウマ脳炎ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルスまたはクロイツフェルト・ヤコブ病、BSEもしくはクルおよびその異なる変異形を生じるプリオンによる感染の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３０】
トリポックスイルス、カプリポックスウイルス、レプリポックスウイルス、ブタポックスウイルス、パラポックスウイルス、モルシポックスイルス、オルソポックスウイルス感染および/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３１】
痘および/または伝染性軟属腫の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３２】
フラビウイルス属、ペスチウイルス属感染および/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３３】
脳炎および/または脳脊髄炎の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３４】
エンテロウイルス、カルジオウイルス、ライノウイルス、アフトウイルス感染および/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３５】
無菌性髄膜炎、灰白髄炎、ヘルパンギナ、胸膜痛(ボルンホルム病)、筋炎、横紋筋融解症、1型糖尿病、夏季熱および/または心筋炎の処置のための、請求項1から9および24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３６】
請求項10から23のいずれか1項に記載した組合せ剤を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
ウイルス感染および/またはウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
SARS-CoV、SARS、HBV、HCV、HIV、インフルエンザ、ヘルペスウイルス科、パポーバウイルス科、パピローマ、レオウイルス科、アストロウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ラブドウイルス科、トガウイルス科、パラミクソウイルス科、ポックスウイルス科、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科ウイルス感染または未分類プリオンおよび/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項37に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
少なくとも1種の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体の有効量を投与することを含む、処置を必要とする対象でウイルス感染および/またはウイルス感染により引き起こされる疾患を処置するための方法であって、該式Iの化合物が:
【化１７】
［式中、
Qは、C(O)Rxであり、
Rxは、ヒドロキシ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシまたはNRaRbであり、
RaおよびRbは、独立して:
a)水素;
b)C1-4 アルキル、
これは、所望により、
-ヒドロキシ、
-C1-4 アルコキシ、
-ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール基、
-テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、およびジヒドロチオフェンからなる群から選択される複素環式基、
-所望により、1個もしくは2個のC1-4 アルキル基で置換されたアミノ（-NH2）、または
-フェニル
で置換されている、
c)フェニル、
これは、所望により、
-ハロゲン、または
-所望により、1個もしくは2個のC1-4 アルキル基で置換されたアミノ（-NH2）
で置換されている、
または、
d)ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール基であり;
Aは、式1xx:
【化１８】
の所望により置換されたフェニル基、
式1x:
【化１９】
の所望により置換されたピリジニル基、または
式1y:
【化２０】
の所望により置換されたナフチル部分であり、
Bは、式2aおよび2b
【化２１】
の所望により置換されたフェニルまたはナフチルであり:
Lは、-S-または-O-である架橋基であり、
pは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、3、4、5または6であり、
mは、0、1、2または3であり、
各R1は、独立して:ハロゲン、C1-5 ハロアルキル、NO2、C(O)NR4R5、C1-6 アルキル、C1-6 ジアルキルアミン、C1-3 アルキルアミン、CN、アミノ、ヒドロキシまたはC1-3 アルコキシであり、
各R2は、独立して:C1-5 アルキル、C1-5 ハロアルキル、C1-3 アルコキシ、N-オキソまたはN-ヒドロキシであり、
各R3は、独立して:ハロゲン、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、オキソ、シアノまたはニトロ(NO2)であり、そして
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6 アルキル、またはペルハロゲン化までのC 1-6 アルキルである］
で示される、方法。
【請求項４０】
式Iの化合物を、抗ウイルス剤、コルチコステロイド、免疫調節剤ならびにウイルス感染および/またはウイルス感染により引き起こされる疾患の治療のための既知の薬剤からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤と組み合わせた、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
SARS-CoV、SARS、HBV、HCV、HIV、インフルエンザ、ヘルペスウイルス科、パポーバウイルス科、パピローマ、レオウイルス科、アストロウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ラブドウイルス科、トガウイルス科、パラミクソウイルス科、ポックスウイルス科、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科ウイルス感染または未分類プリオンおよび/または該ウイルス感染により引き起こされる疾患の処置のための、請求項39または40に記載の方法。
【請求項４２】
第1の容器に、薬学的に許容される担体中、請求項1から9のいずれか1項に記載した式Iの化合物の有効量を、および第2の容器に、薬学的に許容される担体中、請求項10から23のいずれか1項に記載したさらなる治療剤の有効量を、単一パッケージ内の別々の容器に含む、キット。
【公表番号】特表２００９−５２４５８５（Ｐ２００９−５２４５８５Ａ）
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４４８２２（Ｐ２００８−５４４８２２）
【出願日】平成１８年１２月６日（２００６．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１１６９３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６８３８３
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月６日（２００６．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１１６９３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６８３８３
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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