エラスターゼ阻害剤
【課題】外用剤に用いることでエラスターゼを阻害して皮膚に弾力やハリを与えることができ、また疾患治療剤としても有用なエラスターゼ阻害剤を提供する。
【解決手段】ツツジ科（Ericaceae）ツツジ属（Rhododendron）のロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物を含むエラスターゼ阻害剤とする。
【解決手段】ツツジ科（Ericaceae）ツツジ属（Rhododendron）のロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物を含むエラスターゼ阻害剤とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、植物由来成分を有効成分とするエラスターゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、抗老化剤の必要性が考慮されてきていたが、老化に関するメカニズムや定義などが明らかではなかったため、一般的には、肌の潤いとして保湿状態の計測や肌の弾力の計測を行ったり、肌の色を視覚的に観察して判定してきた。ところが近年、老化に関する研究が進められ、皮膚老化の原因としてはマクロ的にみれば加齢が重要な因子であり、さらに乾燥、酸化、太陽光（紫外線）による影響等も皮膚老化に関わる直接的な因子として挙げられてきている。皮膚老化の具体的な現象としては、皮膚真皮におけるコラーゲンやエラスチンの減少、ヒアルロン酸をはじめとするムコ多糖類の減少、紫外線による細胞の損傷などが知られている。このうちエラスチンは、互いに架橋を作って組織の弾性に寄与しているものであるが、紫外線暴露や加齢により、エラスチン破壊酵素であるエラスターゼが過剰発現することによってエラスチンが変性・破壊されることが、皮膚の弾力性低下につながると考えられている。従って、エラスターゼの働きを抑えて、皮膚に弾力やハリを与えるエラスチンの変性・破壊を防止することが皮膚の老化防止に重要である。
【０００３】
皮膚に直接塗布等する化粧料などの場合には、天然由来成分が好ましいが、このような天然由来のエラスターゼ阻害剤としては、例えばテンジクボダイジュ（インドボダイジュ）抽出物（特許文献１）、ユキノシタの抽出物（特許文献２）、アカネ科植物の阿仙薬抽出物（特許文献３）などが知られており、該抽出物を含む皮膚外用剤はシワ・小ジワおよび肌のハリ・タルミの点で改善効果を示すことが示されている。
【０００４】
一方、エラスターゼ阻害剤は、皮膚外用剤以外に疾患治療剤としての有用性も知られており、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症などの関節系疾患、全身性炎症反応症候群、動脈硬化、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群等に対して有効であることが報告されている。
具体的には、急性膵炎や急性循環不全（出血性ショック）等に対するウリナスタチン、及び、全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害改善に効能を有する選択的好中球エラスターゼ阻害剤であるシベレスタットナトリウムといった医薬品が知られている。このように、エラスターゼ阻害剤は炎症性疾患等の治療剤として用いられているが、安全性等を考慮すれば、この場合も合成化学品ではなく天然由来成分が好ましい。
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−３３５２３０号公報
【特許文献２】特開平１１−２４６３８６号公報
【特許文献３】特開平１０−１８２４１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、外用剤に用いることでエラスターゼを阻害して皮膚に弾力やハリを与えることができ、また疾患治療剤としても有用なエラスターゼ阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者らは種々の植物抽出物についてエラスターゼ阻害活性を調べた結果、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物が優れたエラスターゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち本発明は、ツツジ科（Ericaceae）ツツジ属（Rhododendron）のロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物を含むことを特徴とするエラスターゼ阻害剤である。ここで、溶媒としては、アルコール類または含水アルコール類が好ましい。
【０００９】
ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）は、奄美大島以南、台湾から中国大陸に分布する常緑または半常緑の低木である。和名がシナヤマツツジ、タイワンヤマツツジであり、またアザレア、西洋ツツジとも呼ばれる。中国では花、果実、葉、根などが薬用され、出血性の病気の止血、月経不順、リウマチなどに用いられる。ロドデンドロン シムシの花部は、杜絹花という生薬名で知られている。
【００１０】
また、スフィンゴ糖脂質の抽出原料として用いられ、該スフィンゴ脂質を有効成分とするアトピー性皮膚炎治療剤（特開２００３−２３１６４０号公報）、尋常性ざ瘡・治療予防剤（特開２００４−４３３５８号公報）、ＩｇＥ抗体産生抑制剤（特開２００４−４３３５９号公報）などの用途が知られている。しかしながら、ロドデンドロン シムシとエラスターゼ阻害作用との関係については、従来、全く認識されていなかった。
【００１１】
なお、本発明のエラスターゼ阻害剤において、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物は、その花部の溶媒抽出物であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）抽出物を有効成分として含むことにより、優れたエラスターゼ阻害剤が提供され得る。すなわち、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）抽出物はエラスターゼ阻害活性を奏することで、外用剤や種々の疾患治療剤に配合して用いることができる。
例えば外用剤に適用して弾力線維であるエラスチンの変性を抑制して、弾力があり、シワやたるみのない皮膚を維持することができる。また、慢性関節リウマチ、変形性関節症などの関節系疾患、全身性炎症反応症候群、動脈硬化、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群等の疾患治療剤としても有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本発明の最良の実施の形態について説明する。
本発明のエラスターゼ阻害剤に用いられるロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）は、常緑または半常緑の低木で、奄美大島以南、台湾から中国大陸に分布する植物である。
【００１４】
本発明のエラスターゼ阻害剤に用いられるロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物としては、例えば、抽出液、該抽出液の希釈液、該抽出液を乾燥して得られる乾燥物、該乾燥物を溶媒に溶解して得られるエキスなどが挙げられる。また、これらの粗精製物、及び精製物なども含まれる。
本発明に用いられる抽出溶媒は、通常抽出に用いられる溶媒であれば何でもよく、特にメタノール、エタノールあるいは１，３−ブチレングリコール等のアルコール類、含水アルコール類、アセトン、酢酸エチルエステル等の有機溶媒を単独あるいは組み合わせて用いることができ、このうち特に、アルコール類、含水アルコール類が好ましく、特にエタノール、１，３−ブチレングリコール、含水エタノールまたは含水１，３−ブチレングリコールが好ましい。また前記溶媒は、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。
前記植物体の部位としては、花部が好ましいが、他の部位の抽出物も用いることが出来る。
【００１５】
本発明のエラスターゼ阻害剤は、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物のみからなるものであることが好ましいが、その他の成分を含んでいてもよい。
【００１６】
本発明に用いられるロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物は、ヒトの肌に対してすぐれたエラスターゼ阻害活性を奏するものであるので、該植物抽出物が配合された皮膚外用剤は、肌の老化を防ぎ、若々しく健康な肌の状態を維持しうるものである。
【００１７】
本発明のエラスターゼ阻害剤を外用剤中に配合する場合、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物の配合量は、外用剤全量中、乾燥物として０．０００５〜２０．０質量％、好ましくは０．００１〜１０．０質量％である。０．０００５質量％未満であると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、２０．０質量％を超えると製剤化が難しいので好ましくない。また、１０．０質量％以上配合してもさほど大きな効果の向上はみられない。
【００１８】
本発明のエラスターゼ阻害剤を外用剤として応用する場合には、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等と適宜組み合わせて配合することができる。
【００１９】
その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、火棘の果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の他の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合することができる。
【００２０】
本発明のエラスターゼ阻害剤を含む外用剤は、外皮に適用される化粧料、医薬部外品等、特に好適には化粧料に広く適用することが可能であり、その剤型も水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、幅広い剤型を採り得る。すなわち、基礎化粧品であれば、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス（美容液）、パック、マスク等の形態に、上記の多様な剤型において広く適用可能である。また、メーキャップ化粧品であれば、ファンデーション等、トイレタリー製品としてはボディソープ、石けん等の形態に広く適用可能である。さらに、医薬部外品であれば、各種の軟膏剤等の形態に広く適用が可能である。そして、これらの剤型及び形態に、本発明のエラスターゼ阻害剤を含む外用剤の採り得る形態が限定されるものではない。
【００２１】
さらに、本発明のエラスターゼ阻害剤は、呼吸器官用薬剤や、急性肺障害，急性呼吸窮迫症候群などの薬剤、その他臓器障害用薬剤などの疾患治療剤として応用することができる。
【００２２】
かかる用途において本発明のエラスターゼ阻害剤を製剤化するためには、通常の方法で、たとえば散剤、顆粒、アンプル、注射液、等張液などとする。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤さらに必要に応じて結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、矯味剤、矯臭剤などを加えたのち、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒、カプセル剤などとする。
【００２３】
使用される賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、ソルビット、コーンスターチ、マンニトールなどが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、デンプン、ゼラチン末などが、滑沢剤としては、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコールなどが、着色剤としては、ココア末、ハッカ芳香酸、ハッカ油などが挙げられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。注射剤を製剤する場合には、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、溶剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
【実施例】
【００２４】
本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。配合量は特記しない限り質量％で示す。
実施例に先立ち、本発明のエラスターゼ阻害剤のエラスターゼ阻害効果に関する試験方法とその結果について説明する。抽出に用いた植物はいずれも中国産のものを使用した。
【００２５】
１．植物抽出物の調製
ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の花６０ｇを室温で７日間メタノールに浸漬し、抽出液をろ過し、ろ液の溶媒を留去してメタノール抽出物１３．７ｇを得た。
この抽出物をＤＭＳＯに２質量％溶かし、この溶液を希釈して濃度を調整し、以下の実験に使用した。
【００２６】
２．エラスターゼ阻害活性に関する試験方法とその結果
反応用緩衝液として０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ・Ｎａ、０．５Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）を用いた。エラスターゼ基質としてMethoxy-succinyl-alanyl-alanyl-prolyl-valine-p-nitroanilide（ＢＡＣＨＥＭ ＦＥＩＮＣＨＥＭＩＫＡＬ ＩＥＮＡＧ）を、８０ｍＭになるようにＤＭＳＯに溶解し、反応緩衝液で８ｍＭに希釈した。ヒト白血球由来のエラスターゼ（ＥＬＡＳＴＩＮ ＰＲＯＤＵＣＴ ＣＯ.,ＩＮＣ.）は反応緩衝液で５μｇ／ｍＬに希釈した。
９６穴プレートに、８ｍＭ−エラスターゼ基質を２５μＬずつ分注し、さらに５０μＬの薬剤を添加した。次に氷上で５μｇ／ｍｌ―エラスターゼを２５μＬ加え３７℃で２０分間インキュベート後、４１５ｎｍで吸光度を測定した。阻害率は以下の式により求めた。結果を表１に示す。
阻害率（％）＝１００−（阻害物質存在下の吸光度／阻害物なしの吸光度）×１００
【００２７】
また、すでにエラスターゼ阻害効果を有することが知られているオトギリソウ抽出物（特開平１１−３１５００８号公報参照）を次の方法で調製し、上記の方法で測定したエラスターゼ阻害データを参考例として併せて表１に記載する。
【００２８】
（オトギリソウ抽出物の調製）
オトギリソウ（学名：Hypericium erectum T.）２００ｇに精製水６００ｇおよびエタノール６００ｇを加え５０℃にて加熱する。冷後濾過し、オトギリソウ抽出物２５ｇを得た。
【００２９】
【表１】
【００３０】
表１の結果から、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の抽出物に、有意なエラスターゼ阻害効果を確認することができた。またその効果はオトギリソウ抽出物よりも大きなものであった。
【００３１】
以下に、本発明のエラスターゼ阻害剤の処方例を挙げる。本発明はこの処方例によって何ら限定されるものではなく、特許請求の範囲によって特定されるものであることはいうまでもない。
【００３２】
実施例１ クリーム
（処方）
（１）ステアリン酸 ３．０ 質量％
（２）ステアリルアルコール ５．０
（３）イソプロピルミリステート １８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０
（５）プロピレングリコール １０．０
（６）ロドデンドロン シムシ ５０％エタノール水抽出物 ０．０１
（７）苛性カリ ０．２
（８）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（９）防腐剤 適量
（１０）香料 適量
（１１）イオン交換水 残余
【００３３】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールとロドデンドロン シムシ ５０％エタノール水抽出物と苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３４】
実施例２ クリーム
（処方）
（１）ステアリン酸 ２．０ 質量％
（２）ステアリルアルコール ７．０
（３）水添ラノリン ３．０
（４）スクワラン ４．０
（５）２−オクチルドデシルアルコール ６．０
（６）ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル ３．０
（７）グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０
（８）プロピレングリコール ６．０
（９）ロドデンドロン シムシ ７０％エタノール水抽出物 ０．０５
（１０）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（１１）エチルパラベン ０．３
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【００３５】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３６】
実施例３ クリーム
（処方）
（１）固形パラフィン ５．０ 質量％
（２）ミツロウ １０．０
（３）ワセリン １５．０
（４）流動パラフィン ４１．０
（５）グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０
（６）ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノラウリン酸エステル ２．０
（７）石けん粉末 ０．１
（８）硼砂 ０．２
（９）ロドデンドロン シムシ エタノール抽出物 ０．１
（１０）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（１１）エチルパラベン ０．３
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【００３７】
（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３８】
実施例４ 乳液
（処方）
（１）ステアリン酸 ２．５ 質量％
（２）セチルアルコール １．５
（３）ワセリン ５．０
（４）流動パラフィン １０．０
（５）ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル ２．０
（６）ポリエチレングリコール１５００ ３．０
（７）トリエタノールアミン １．０
（８）カルボキシビニルポリマー ０．０５
（９）ロドデンドロン シムシ ５０％１，３−ブチレングリコール水抽出液（固形分濃度１．５％） ３．０
（１０）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（１１）エチルパラベン ０．３
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【００３９】
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４０】
実施例５ 乳液
（処方）
（１）マイクロクリスタリンワックス １．０ 質量％
（２）ミツロウ ２．０
（３）ラノリン ２０．０
（４）流動パラフィン １０．０
（５）スクワラン ５．０
（６）ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４．０
（７）ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノオレイン酸エステル １．０
（８）プロピレングリコール ７．０
（９）ロドデンドロン シムシ ７０％１，３−ブチレングリコール水抽出液（固形分濃度２．０％） １０．０
（１０）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（１１）エチルパラベン ０．３
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【００４１】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４２】
実施例６ ゼリー
（処方）
（１）９５％エチルアルコール １０．０ 質量％
（２）ジプロピレングリコール １５．０
（３）ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル ２．０
（４）カルボキシビニルポリマー １．０
（５）苛性ソーダ ０．１５
（６）Ｌ−アルギニン ０．１
（７）ロドデンドロン シムシ ５０％エタノール水抽出物 ５．０
（８）2-ヒドロキシ-4- メトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム ０．０５
（９）エチレンジアミンテトラアセテート・３ナトリウム・２水 ０．０５
（１０）メチルパラベン ０．２
（１１）香料 適量
（１２）イオン交換水 残余
【００４３】
（製法）
イオン交換水にカーボポール９４０を均一に溶解し、一方、９５％エタノールにロドデンドロン シムシ ５０％エタノール水抽出物、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。
【００４４】
実施例７ 美容液
（処方）
（Ａ相）
（１）エチルアルコール（９５％） １０．０ 質量％
（２）ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール １．０
（３）パントテニールエチルエーテル ０．１
（４）ロドデンドロン シムシ ５０％１，３−ブチレングリコール水抽出液（固形分濃度１．５％） １．５
（５）メチルパラベン ０．１５
（Ｂ相）
（６）水酸化カリウム ０．１
（Ｃ相）
（７）グリセリン ５．０
（８）ジプロピレングリコール １０．０
（９）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（１０）カルボキシビニルポリマー ０．２
（１１）精製水 残余
【００４５】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。
【００４６】
実施例８ パック
（処方）
（Ａ相）
（１）ジプロピレングリコール ５．０ 質量％
（２）ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 ５．０
（Ｂ相）
（３）ロドデンドロン シムシ ７０％エタノール水抽出物 ０．０１
（４）オリーブ油 ５．０
（５）酢酸トコフェロール ０．２
（６）エチルパラベン ０．２
（７）香料 ０．２
（Ｃ相）
（８）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（９）ポリビニルアルコール １３．０
（ケン化度９０、重合度２，０００）
（１０）エタノール ７．０
（１１）精製水 残余
【００４７】
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。
【００４８】
実施例９ 固形ファンデーション
（処方）
（１）タルク ４３．１ 質量％
（２）カオリン １５．０
（３）セリサイト １０．０
（４）亜鉛華 ７．０
（５）二酸化チタン ３．８
（６）黄色酸化鉄 ２．９
（７）黒色酸化鉄 ０．２
（８）スクワラン ８．０
（９）イソステアリン酸 ４．０
（１０）モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン ３．０
（１１）オクタン酸イソセチル ２．０
（１２）ロドデンドロン シムシ エタノール抽出物 １．０
（１３）防腐剤 適量
（１４）香料 適量
【００４９】
（製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、ロドデンドロン シムシ エタノール抽出物、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。
【００５０】
実施例１０ 乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（処方）
（粉体部）
（１）二酸化チタン １０．３ 質量％
（２）セリサイト ５．４
（３）カオリン ３．０
（４）黄色酸化鉄 ０．８
（５）ベンガラ ０．３
（６）黒色酸化鉄 ０．２
（油相）
（７）デカメチルシクロペンタシロキサン １１．５
（８）流動パラフィン ４．５
（９）ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン ４．０
（水相）
（１０）精製水 ４６．５
（１１）１，３−ブチレングルコール ４．５
（１２）ロドデンドロン シムシ ３０％１，３−ブチレングリコール水抽出液（固形分濃度２．５％） ５．０
（１３）ソルビタンセスキオレイン酸エステル ３．０
（１４）防腐剤 適量
（１５）香料 適量
【００５１】
（製法）
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。
【００５２】
実施例１１ 乳液
（処方）
（１）ジイソステアリン酸グリセリン １５．０ 質量％
（２）スクワラン ２．０
（３）ジメチコン ２．０
（４）ステアリルアルコール ３．０
（５）ロドデンドロン シムシ ９０％エタノール水抽出物 １．０
（６）ステアロイルメチルタウリンナトリウム １．０
（７）ポリオキシエチレン（20）ベヘニルエーテル ０．５
（８）グリセリン ５．０
（９）１，３−ブチレングリコール ５．０
（１０）カルボマー ０．２
（１１）防腐剤 適量
（１２）精製水 残余
【００５３】
（製法）
成分（８）〜（１２）を均一溶解したものを６０℃に加熱し、（１）〜（７）を７０℃で混合したものを撹拌しながら添加して均一分散し、３０℃に冷却して乳液を得た。
【００５４】
実施例１２ 化粧水
（処方）
（１）エタノール ５．０ 質量％
（２）グリセリン ０．５
（３）ジプロピレングリコール ２．０
（４）１，３−ブチレングリコール ５．５
（５）クエン酸 ０．０２
（６）クエン酸ナトリウム ０．０８
（７）ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０３
（８）ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン ０．１
（９）ロドデンドロン シムシ ７０％１，３−ブチレングリコール水抽出液（固形分濃度１．５％） １．０
（１０）ラベンダー油 ０．１
（１１）アルギン酸ナトリウム ０．００１
（１２）精製水 残余
【００５５】
（製法）
（１）〜（１２）を常法に従い混合溶解し、化粧水を得た。
【００５６】
実施例１３ 乳液
（処方）
（１）ジメチルポリシロキサン ３．０ 質量％
（２）デカメチルシクロペンタシロキサン ４．０
（３）エタノール ５．０
（４）グリセリン ６．０
（５）１，３−ブチレングリコール ５．０
（６）ポリオキシエチレンメチルグルコシド ３．０
（７）スクワラン ２．０
（８）水酸化カリウム ０．１
（９）ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
（１０）ロドデンドロン シムシ ７０％エタノール水抽出物 ０．５
（１１）キサンタンガム ０．３
（１２）カルボキシビニルポリマー ０．１
（１３）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．１
（１４）メチルパラベン 適量
（１５）香料 適量
（１６）精製水 残余
【００５７】
（製法）
（１６）に（９）、（１２）、（１３）を加えて溶解し、さらに（１０）および（４）〜（６）と混合した。ここに、（３）に（１４）、（１１）、（１５）を加えて溶解したものを加えて混合し、さらに（１）、（２）、（７）の混合液を加えて乳化、（８）により中和させ増粘させた。
【００５８】
実施例１４ 乳液
（処方）
（１）ワセリン １．０ 質量％
（２）ジメチルポリシロキサン ３．０
（３）メチルフェニルポリシロキサン ３．０
（４）ステアリルアルコール ０．５
（５）グリセリン ７．０
（６）ジプロピレングリコール ３．０
（７）１，３−ブチレングリコール ７．０
（８）スクワラン １．０
（９）イソステアリン酸 ０．５
（１０）ステアリン酸 ０．５
（１１）モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
（１２）モノステアリン酸グリセリン ２．０
（１３）水酸化カリウム ０．０５
（１４）ロドデンドロン シムシ エタノール抽出物 １．０
（１５）ＥＤＴＡ・３ナトリウム ０．０５
（１６）カルボキシビニルポリマー ０．１
（１７）フェノキシエタノール 適量
（１８）香料 適量
（１９）精製水 残余
【００５９】
（製法）
（１９）に（６）、（７）、（１３）を加え、加熱して７０℃に保った（水相）。一方、（１）〜（４）、（８）〜（１２）および（１７）を混合し、加熱溶融して７０℃に保った（油相）。水相を攪拌しながら油相を徐々に加え、さらに（１５）、（１６）、（１８）、（５）および（１４）を加えてホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よく攪拌しながら３０℃まで冷却した。
【００６０】
実施例１５ シロップ剤
（処方）
（１）ロドデンドロン シムシ ５０％エタノール水抽出物 ０．５ 質量％
（２）白糖 ６０．０
（３）パラオキシ安息香酸エチル ０．０２
（４）パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１
（５）精製水 残余
【００６１】
（製法）
精製水に各成分を溶解し、攪拌均一化してシロップ剤とした。
【００６２】
実施例１６ トローチ
（処方）
（１）アラビアゴム ６．０ 質量％
（２）ブドウ糖 ７３．０
（３）ロドデンドロン シムシ ７０％エタノール水抽出物 ０．０５
（４）リン酸第二カリウム ０．２
（５）リン酸第一カリウム ０．１
（６）乳糖 １７．０
（７）香料 ０．１
（８）ステアリン酸マグネシウム 残余
【００６３】
（製法）
常法によりトローチを製造した。
【００６４】
実施例１７ 錠剤
（処方）
（１）ロドデンドロン シムシ エタノール抽出物 ２．０ 質量％
（２）結晶セルロース ４５．６
（３）乳糖 ４７．１
（４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ３．５
（５）タルク １．２
（６）ステアリン酸ナトリウム ０．６
【００６５】
（製法）
上記の各成分を均一に混合し、常法に従って、１錠１７０ｍｇとなるように打錠した。
【００６６】
実施例１８ 注射剤
（処方）
（１）ロドデンドロン シムシ ５０％エタノール抽出物 ０．５ 質量％
（２）塩化ナトリウム ９．０
（３）ベンジルアルコール ９．０
（４）蒸留水 残余
（製法）
ロドデンドロン シムシ ５０％エタノール抽出物、塩化ナトリウムおよびベンジルアルコールを以下の 上記の量で蒸留水に溶解した。この溶液をフィルター（孔径０．２μｍ）を通して濾過することによって、注射剤を製造した。
【００６７】
実施例１９ 機能性紅茶
市販の紅茶葉を粉砕し、これにロドデンドロン シムシ ５０％エタノール抽出物を０．５質量％になるように添加してよく混合し、ティーパックに詰めた。このティーパックを熱湯中に入れることによって、抽出物が紅茶に溶出した機能性紅茶を調製することができた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、植物由来成分を有効成分とするエラスターゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、抗老化剤の必要性が考慮されてきていたが、老化に関するメカニズムや定義などが明らかではなかったため、一般的には、肌の潤いとして保湿状態の計測や肌の弾力の計測を行ったり、肌の色を視覚的に観察して判定してきた。ところが近年、老化に関する研究が進められ、皮膚老化の原因としてはマクロ的にみれば加齢が重要な因子であり、さらに乾燥、酸化、太陽光（紫外線）による影響等も皮膚老化に関わる直接的な因子として挙げられてきている。皮膚老化の具体的な現象としては、皮膚真皮におけるコラーゲンやエラスチンの減少、ヒアルロン酸をはじめとするムコ多糖類の減少、紫外線による細胞の損傷などが知られている。このうちエラスチンは、互いに架橋を作って組織の弾性に寄与しているものであるが、紫外線暴露や加齢により、エラスチン破壊酵素であるエラスターゼが過剰発現することによってエラスチンが変性・破壊されることが、皮膚の弾力性低下につながると考えられている。従って、エラスターゼの働きを抑えて、皮膚に弾力やハリを与えるエラスチンの変性・破壊を防止することが皮膚の老化防止に重要である。
【０００３】
皮膚に直接塗布等する化粧料などの場合には、天然由来成分が好ましいが、このような天然由来のエラスターゼ阻害剤としては、例えばテンジクボダイジュ（インドボダイジュ）抽出物（特許文献１）、ユキノシタの抽出物（特許文献２）、アカネ科植物の阿仙薬抽出物（特許文献３）などが知られており、該抽出物を含む皮膚外用剤はシワ・小ジワおよび肌のハリ・タルミの点で改善効果を示すことが示されている。
【０００４】
一方、エラスターゼ阻害剤は、皮膚外用剤以外に疾患治療剤としての有用性も知られており、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症などの関節系疾患、全身性炎症反応症候群、動脈硬化、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群等に対して有効であることが報告されている。
具体的には、急性膵炎や急性循環不全（出血性ショック）等に対するウリナスタチン、及び、全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害改善に効能を有する選択的好中球エラスターゼ阻害剤であるシベレスタットナトリウムといった医薬品が知られている。このように、エラスターゼ阻害剤は炎症性疾患等の治療剤として用いられているが、安全性等を考慮すれば、この場合も合成化学品ではなく天然由来成分が好ましい。
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−３３５２３０号公報
【特許文献２】特開平１１−２４６３８６号公報
【特許文献３】特開平１０−１８２４１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、外用剤に用いることでエラスターゼを阻害して皮膚に弾力やハリを与えることができ、また疾患治療剤としても有用なエラスターゼ阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者らは種々の植物抽出物についてエラスターゼ阻害活性を調べた結果、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物が優れたエラスターゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち本発明は、ツツジ科（Ericaceae）ツツジ属（Rhododendron）のロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物を含むことを特徴とするエラスターゼ阻害剤である。ここで、溶媒としては、アルコール類または含水アルコール類が好ましい。
【０００９】
ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）は、奄美大島以南、台湾から中国大陸に分布する常緑または半常緑の低木である。和名がシナヤマツツジ、タイワンヤマツツジであり、またアザレア、西洋ツツジとも呼ばれる。中国では花、果実、葉、根などが薬用され、出血性の病気の止血、月経不順、リウマチなどに用いられる。ロドデンドロン シムシの花部は、杜絹花という生薬名で知られている。
【００１０】
また、スフィンゴ糖脂質の抽出原料として用いられ、該スフィンゴ脂質を有効成分とするアトピー性皮膚炎治療剤（特開２００３−２３１６４０号公報）、尋常性ざ瘡・治療予防剤（特開２００４−４３３５８号公報）、ＩｇＥ抗体産生抑制剤（特開２００４−４３３５９号公報）などの用途が知られている。しかしながら、ロドデンドロン シムシとエラスターゼ阻害作用との関係については、従来、全く認識されていなかった。
【００１１】
なお、本発明のエラスターゼ阻害剤において、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物は、その花部の溶媒抽出物であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）抽出物を有効成分として含むことにより、優れたエラスターゼ阻害剤が提供され得る。すなわち、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）抽出物はエラスターゼ阻害活性を奏することで、外用剤や種々の疾患治療剤に配合して用いることができる。
例えば外用剤に適用して弾力線維であるエラスチンの変性を抑制して、弾力があり、シワやたるみのない皮膚を維持することができる。また、慢性関節リウマチ、変形性関節症などの関節系疾患、全身性炎症反応症候群、動脈硬化、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群等の疾患治療剤としても有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本発明の最良の実施の形態について説明する。
本発明のエラスターゼ阻害剤に用いられるロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）は、常緑または半常緑の低木で、奄美大島以南、台湾から中国大陸に分布する植物である。
【００１４】
本発明のエラスターゼ阻害剤に用いられるロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物としては、例えば、抽出液、該抽出液の希釈液、該抽出液を乾燥して得られる乾燥物、該乾燥物を溶媒に溶解して得られるエキスなどが挙げられる。また、これらの粗精製物、及び精製物なども含まれる。
本発明に用いられる抽出溶媒は、通常抽出に用いられる溶媒であれば何でもよく、特にメタノール、エタノールあるいは１，３−ブチレングリコール等のアルコール類、含水アルコール類、アセトン、酢酸エチルエステル等の有機溶媒を単独あるいは組み合わせて用いることができ、このうち特に、アルコール類、含水アルコール類が好ましく、特にエタノール、１，３−ブチレングリコール、含水エタノールまたは含水１，３−ブチレングリコールが好ましい。また前記溶媒は、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。
前記植物体の部位としては、花部が好ましいが、他の部位の抽出物も用いることが出来る。
【００１５】
本発明のエラスターゼ阻害剤は、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物のみからなるものであることが好ましいが、その他の成分を含んでいてもよい。
【００１６】
本発明に用いられるロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物は、ヒトの肌に対してすぐれたエラスターゼ阻害活性を奏するものであるので、該植物抽出物が配合された皮膚外用剤は、肌の老化を防ぎ、若々しく健康な肌の状態を維持しうるものである。
【００１７】
本発明のエラスターゼ阻害剤を外用剤中に配合する場合、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物の配合量は、外用剤全量中、乾燥物として０．０００５〜２０．０質量％、好ましくは０．００１〜１０．０質量％である。０．０００５質量％未満であると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、２０．０質量％を超えると製剤化が難しいので好ましくない。また、１０．０質量％以上配合してもさほど大きな効果の向上はみられない。
【００１８】
本発明のエラスターゼ阻害剤を外用剤として応用する場合には、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等と適宜組み合わせて配合することができる。
【００１９】
その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、火棘の果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の他の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合することができる。
【００２０】
本発明のエラスターゼ阻害剤を含む外用剤は、外皮に適用される化粧料、医薬部外品等、特に好適には化粧料に広く適用することが可能であり、その剤型も水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、幅広い剤型を採り得る。すなわち、基礎化粧品であれば、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス（美容液）、パック、マスク等の形態に、上記の多様な剤型において広く適用可能である。また、メーキャップ化粧品であれば、ファンデーション等、トイレタリー製品としてはボディソープ、石けん等の形態に広く適用可能である。さらに、医薬部外品であれば、各種の軟膏剤等の形態に広く適用が可能である。そして、これらの剤型及び形態に、本発明のエラスターゼ阻害剤を含む外用剤の採り得る形態が限定されるものではない。
【００２１】
さらに、本発明のエラスターゼ阻害剤は、呼吸器官用薬剤や、急性肺障害，急性呼吸窮迫症候群などの薬剤、その他臓器障害用薬剤などの疾患治療剤として応用することができる。
【００２２】
かかる用途において本発明のエラスターゼ阻害剤を製剤化するためには、通常の方法で、たとえば散剤、顆粒、アンプル、注射液、等張液などとする。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤さらに必要に応じて結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、矯味剤、矯臭剤などを加えたのち、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒、カプセル剤などとする。
【００２３】
使用される賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、ソルビット、コーンスターチ、マンニトールなどが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、デンプン、ゼラチン末などが、滑沢剤としては、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコールなどが、着色剤としては、ココア末、ハッカ芳香酸、ハッカ油などが挙げられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。注射剤を製剤する場合には、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、溶剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
【実施例】
【００２４】
本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。配合量は特記しない限り質量％で示す。
実施例に先立ち、本発明のエラスターゼ阻害剤のエラスターゼ阻害効果に関する試験方法とその結果について説明する。抽出に用いた植物はいずれも中国産のものを使用した。
【００２５】
１．植物抽出物の調製
ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の花６０ｇを室温で７日間メタノールに浸漬し、抽出液をろ過し、ろ液の溶媒を留去してメタノール抽出物１３．７ｇを得た。
この抽出物をＤＭＳＯに２質量％溶かし、この溶液を希釈して濃度を調整し、以下の実験に使用した。
【００２６】
２．エラスターゼ阻害活性に関する試験方法とその結果
反応用緩衝液として０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ・Ｎａ、０．５Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）を用いた。エラスターゼ基質としてMethoxy-succinyl-alanyl-alanyl-prolyl-valine-p-nitroanilide（ＢＡＣＨＥＭ ＦＥＩＮＣＨＥＭＩＫＡＬ ＩＥＮＡＧ）を、８０ｍＭになるようにＤＭＳＯに溶解し、反応緩衝液で８ｍＭに希釈した。ヒト白血球由来のエラスターゼ（ＥＬＡＳＴＩＮ ＰＲＯＤＵＣＴ ＣＯ.,ＩＮＣ.）は反応緩衝液で５μｇ／ｍＬに希釈した。
９６穴プレートに、８ｍＭ−エラスターゼ基質を２５μＬずつ分注し、さらに５０μＬの薬剤を添加した。次に氷上で５μｇ／ｍｌ―エラスターゼを２５μＬ加え３７℃で２０分間インキュベート後、４１５ｎｍで吸光度を測定した。阻害率は以下の式により求めた。結果を表１に示す。
阻害率（％）＝１００−（阻害物質存在下の吸光度／阻害物なしの吸光度）×１００
【００２７】
また、すでにエラスターゼ阻害効果を有することが知られているオトギリソウ抽出物（特開平１１−３１５００８号公報参照）を次の方法で調製し、上記の方法で測定したエラスターゼ阻害データを参考例として併せて表１に記載する。
【００２８】
（オトギリソウ抽出物の調製）
オトギリソウ（学名：Hypericium erectum T.）２００ｇに精製水６００ｇおよびエタノール６００ｇを加え５０℃にて加熱する。冷後濾過し、オトギリソウ抽出物２５ｇを得た。
【００２９】
【表１】
【００３０】
表１の結果から、ロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の抽出物に、有意なエラスターゼ阻害効果を確認することができた。またその効果はオトギリソウ抽出物よりも大きなものであった。
【００３１】
以下に、本発明のエラスターゼ阻害剤の処方例を挙げる。本発明はこの処方例によって何ら限定されるものではなく、特許請求の範囲によって特定されるものであることはいうまでもない。
【００３２】
実施例１ クリーム
（処方）
（１）ステアリン酸 ３．０ 質量％
（２）ステアリルアルコール ５．０
（３）イソプロピルミリステート １８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０
（５）プロピレングリコール １０．０
（６）ロドデンドロン シムシ ５０％エタノール水抽出物 ０．０１
（７）苛性カリ ０．２
（８）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（９）防腐剤 適量
（１０）香料 適量
（１１）イオン交換水 残余
【００３３】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールとロドデンドロン シムシ ５０％エタノール水抽出物と苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３４】
実施例２ クリーム
（処方）
（１）ステアリン酸 ２．０ 質量％
（２）ステアリルアルコール ７．０
（３）水添ラノリン ３．０
（４）スクワラン ４．０
（５）２−オクチルドデシルアルコール ６．０
（６）ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル ３．０
（７）グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０
（８）プロピレングリコール ６．０
（９）ロドデンドロン シムシ ７０％エタノール水抽出物 ０．０５
（１０）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（１１）エチルパラベン ０．３
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【００３５】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３６】
実施例３ クリーム
（処方）
（１）固形パラフィン ５．０ 質量％
（２）ミツロウ １０．０
（３）ワセリン １５．０
（４）流動パラフィン ４１．０
（５）グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０
（６）ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノラウリン酸エステル ２．０
（７）石けん粉末 ０．１
（８）硼砂 ０．２
（９）ロドデンドロン シムシ エタノール抽出物 ０．１
（１０）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（１１）エチルパラベン ０．３
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【００３７】
（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００３８】
実施例４ 乳液
（処方）
（１）ステアリン酸 ２．５ 質量％
（２）セチルアルコール １．５
（３）ワセリン ５．０
（４）流動パラフィン １０．０
（５）ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル ２．０
（６）ポリエチレングリコール１５００ ３．０
（７）トリエタノールアミン １．０
（８）カルボキシビニルポリマー ０．０５
（９）ロドデンドロン シムシ ５０％１，３−ブチレングリコール水抽出液（固形分濃度１．５％） ３．０
（１０）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（１１）エチルパラベン ０．３
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【００３９】
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４０】
実施例５ 乳液
（処方）
（１）マイクロクリスタリンワックス １．０ 質量％
（２）ミツロウ ２．０
（３）ラノリン ２０．０
（４）流動パラフィン １０．０
（５）スクワラン ５．０
（６）ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４．０
（７）ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノオレイン酸エステル １．０
（８）プロピレングリコール ７．０
（９）ロドデンドロン シムシ ７０％１，３−ブチレングリコール水抽出液（固形分濃度２．０％） １０．０
（１０）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（１１）エチルパラベン ０．３
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【００４１】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００４２】
実施例６ ゼリー
（処方）
（１）９５％エチルアルコール １０．０ 質量％
（２）ジプロピレングリコール １５．０
（３）ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル ２．０
（４）カルボキシビニルポリマー １．０
（５）苛性ソーダ ０．１５
（６）Ｌ−アルギニン ０．１
（７）ロドデンドロン シムシ ５０％エタノール水抽出物 ５．０
（８）2-ヒドロキシ-4- メトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム ０．０５
（９）エチレンジアミンテトラアセテート・３ナトリウム・２水 ０．０５
（１０）メチルパラベン ０．２
（１１）香料 適量
（１２）イオン交換水 残余
【００４３】
（製法）
イオン交換水にカーボポール９４０を均一に溶解し、一方、９５％エタノールにロドデンドロン シムシ ５０％エタノール水抽出物、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。
【００４４】
実施例７ 美容液
（処方）
（Ａ相）
（１）エチルアルコール（９５％） １０．０ 質量％
（２）ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール １．０
（３）パントテニールエチルエーテル ０．１
（４）ロドデンドロン シムシ ５０％１，３−ブチレングリコール水抽出液（固形分濃度１．５％） １．５
（５）メチルパラベン ０．１５
（Ｂ相）
（６）水酸化カリウム ０．１
（Ｃ相）
（７）グリセリン ５．０
（８）ジプロピレングリコール １０．０
（９）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（１０）カルボキシビニルポリマー ０．２
（１１）精製水 残余
【００４５】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。
【００４６】
実施例８ パック
（処方）
（Ａ相）
（１）ジプロピレングリコール ５．０ 質量％
（２）ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 ５．０
（Ｂ相）
（３）ロドデンドロン シムシ ７０％エタノール水抽出物 ０．０１
（４）オリーブ油 ５．０
（５）酢酸トコフェロール ０．２
（６）エチルパラベン ０．２
（７）香料 ０．２
（Ｃ相）
（８）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（９）ポリビニルアルコール １３．０
（ケン化度９０、重合度２，０００）
（１０）エタノール ７．０
（１１）精製水 残余
【００４７】
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。
【００４８】
実施例９ 固形ファンデーション
（処方）
（１）タルク ４３．１ 質量％
（２）カオリン １５．０
（３）セリサイト １０．０
（４）亜鉛華 ７．０
（５）二酸化チタン ３．８
（６）黄色酸化鉄 ２．９
（７）黒色酸化鉄 ０．２
（８）スクワラン ８．０
（９）イソステアリン酸 ４．０
（１０）モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン ３．０
（１１）オクタン酸イソセチル ２．０
（１２）ロドデンドロン シムシ エタノール抽出物 １．０
（１３）防腐剤 適量
（１４）香料 適量
【００４９】
（製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、ロドデンドロン シムシ エタノール抽出物、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。
【００５０】
実施例１０ 乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（処方）
（粉体部）
（１）二酸化チタン １０．３ 質量％
（２）セリサイト ５．４
（３）カオリン ３．０
（４）黄色酸化鉄 ０．８
（５）ベンガラ ０．３
（６）黒色酸化鉄 ０．２
（油相）
（７）デカメチルシクロペンタシロキサン １１．５
（８）流動パラフィン ４．５
（９）ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン ４．０
（水相）
（１０）精製水 ４６．５
（１１）１，３−ブチレングルコール ４．５
（１２）ロドデンドロン シムシ ３０％１，３−ブチレングリコール水抽出液（固形分濃度２．５％） ５．０
（１３）ソルビタンセスキオレイン酸エステル ３．０
（１４）防腐剤 適量
（１５）香料 適量
【００５１】
（製法）
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。
【００５２】
実施例１１ 乳液
（処方）
（１）ジイソステアリン酸グリセリン １５．０ 質量％
（２）スクワラン ２．０
（３）ジメチコン ２．０
（４）ステアリルアルコール ３．０
（５）ロドデンドロン シムシ ９０％エタノール水抽出物 １．０
（６）ステアロイルメチルタウリンナトリウム １．０
（７）ポリオキシエチレン（20）ベヘニルエーテル ０．５
（８）グリセリン ５．０
（９）１，３−ブチレングリコール ５．０
（１０）カルボマー ０．２
（１１）防腐剤 適量
（１２）精製水 残余
【００５３】
（製法）
成分（８）〜（１２）を均一溶解したものを６０℃に加熱し、（１）〜（７）を７０℃で混合したものを撹拌しながら添加して均一分散し、３０℃に冷却して乳液を得た。
【００５４】
実施例１２ 化粧水
（処方）
（１）エタノール ５．０ 質量％
（２）グリセリン ０．５
（３）ジプロピレングリコール ２．０
（４）１，３−ブチレングリコール ５．５
（５）クエン酸 ０．０２
（６）クエン酸ナトリウム ０．０８
（７）ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０３
（８）ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン ０．１
（９）ロドデンドロン シムシ ７０％１，３−ブチレングリコール水抽出液（固形分濃度１．５％） １．０
（１０）ラベンダー油 ０．１
（１１）アルギン酸ナトリウム ０．００１
（１２）精製水 残余
【００５５】
（製法）
（１）〜（１２）を常法に従い混合溶解し、化粧水を得た。
【００５６】
実施例１３ 乳液
（処方）
（１）ジメチルポリシロキサン ３．０ 質量％
（２）デカメチルシクロペンタシロキサン ４．０
（３）エタノール ５．０
（４）グリセリン ６．０
（５）１，３−ブチレングリコール ５．０
（６）ポリオキシエチレンメチルグルコシド ３．０
（７）スクワラン ２．０
（８）水酸化カリウム ０．１
（９）ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
（１０）ロドデンドロン シムシ ７０％エタノール水抽出物 ０．５
（１１）キサンタンガム ０．３
（１２）カルボキシビニルポリマー ０．１
（１３）アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 ０．１
（１４）メチルパラベン 適量
（１５）香料 適量
（１６）精製水 残余
【００５７】
（製法）
（１６）に（９）、（１２）、（１３）を加えて溶解し、さらに（１０）および（４）〜（６）と混合した。ここに、（３）に（１４）、（１１）、（１５）を加えて溶解したものを加えて混合し、さらに（１）、（２）、（７）の混合液を加えて乳化、（８）により中和させ増粘させた。
【００５８】
実施例１４ 乳液
（処方）
（１）ワセリン １．０ 質量％
（２）ジメチルポリシロキサン ３．０
（３）メチルフェニルポリシロキサン ３．０
（４）ステアリルアルコール ０．５
（５）グリセリン ７．０
（６）ジプロピレングリコール ３．０
（７）１，３−ブチレングリコール ７．０
（８）スクワラン １．０
（９）イソステアリン酸 ０．５
（１０）ステアリン酸 ０．５
（１１）モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
（１２）モノステアリン酸グリセリン ２．０
（１３）水酸化カリウム ０．０５
（１４）ロドデンドロン シムシ エタノール抽出物 １．０
（１５）ＥＤＴＡ・３ナトリウム ０．０５
（１６）カルボキシビニルポリマー ０．１
（１７）フェノキシエタノール 適量
（１８）香料 適量
（１９）精製水 残余
【００５９】
（製法）
（１９）に（６）、（７）、（１３）を加え、加熱して７０℃に保った（水相）。一方、（１）〜（４）、（８）〜（１２）および（１７）を混合し、加熱溶融して７０℃に保った（油相）。水相を攪拌しながら油相を徐々に加え、さらに（１５）、（１６）、（１８）、（５）および（１４）を加えてホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よく攪拌しながら３０℃まで冷却した。
【００６０】
実施例１５ シロップ剤
（処方）
（１）ロドデンドロン シムシ ５０％エタノール水抽出物 ０．５ 質量％
（２）白糖 ６０．０
（３）パラオキシ安息香酸エチル ０．０２
（４）パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１
（５）精製水 残余
【００６１】
（製法）
精製水に各成分を溶解し、攪拌均一化してシロップ剤とした。
【００６２】
実施例１６ トローチ
（処方）
（１）アラビアゴム ６．０ 質量％
（２）ブドウ糖 ７３．０
（３）ロドデンドロン シムシ ７０％エタノール水抽出物 ０．０５
（４）リン酸第二カリウム ０．２
（５）リン酸第一カリウム ０．１
（６）乳糖 １７．０
（７）香料 ０．１
（８）ステアリン酸マグネシウム 残余
【００６３】
（製法）
常法によりトローチを製造した。
【００６４】
実施例１７ 錠剤
（処方）
（１）ロドデンドロン シムシ エタノール抽出物 ２．０ 質量％
（２）結晶セルロース ４５．６
（３）乳糖 ４７．１
（４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ３．５
（５）タルク １．２
（６）ステアリン酸ナトリウム ０．６
【００６５】
（製法）
上記の各成分を均一に混合し、常法に従って、１錠１７０ｍｇとなるように打錠した。
【００６６】
実施例１８ 注射剤
（処方）
（１）ロドデンドロン シムシ ５０％エタノール抽出物 ０．５ 質量％
（２）塩化ナトリウム ９．０
（３）ベンジルアルコール ９．０
（４）蒸留水 残余
（製法）
ロドデンドロン シムシ ５０％エタノール抽出物、塩化ナトリウムおよびベンジルアルコールを以下の 上記の量で蒸留水に溶解した。この溶液をフィルター（孔径０．２μｍ）を通して濾過することによって、注射剤を製造した。
【００６７】
実施例１９ 機能性紅茶
市販の紅茶葉を粉砕し、これにロドデンドロン シムシ ５０％エタノール抽出物を０．５質量％になるように添加してよく混合し、ティーパックに詰めた。このティーパックを熱湯中に入れることによって、抽出物が紅茶に溶出した機能性紅茶を調製することができた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ツツジ科（Ericaceae）ツツジ属（Rhododendron）のロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物を含むことを特徴とするエラスターゼ阻害剤。
【請求項２】
前記溶媒抽出物がアルコール抽出物または含水アルコール抽出物であることを特徴とする請求項１に記載のエラスターゼ阻害剤。
【請求項１】
ツツジ科（Ericaceae）ツツジ属（Rhododendron）のロドデンドロン シムシ（Rhododendron simsii）の溶媒抽出物を含むことを特徴とするエラスターゼ阻害剤。
【請求項２】
前記溶媒抽出物がアルコール抽出物または含水アルコール抽出物であることを特徴とする請求項１に記載のエラスターゼ阻害剤。
【公開番号】特開２００９−１９１０４３（Ｐ２００９−１９１０４３Ａ）
【公開日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３５５３５（Ｐ２００８−３５５３５）
【出願日】平成２０年２月１８日（２００８．２．１８）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月１８日（２００８．２．１８）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
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