カンナビノイド受容体調整剤としてのチアゾール誘導体
【化１】
本発明はチアゾール誘導体の群、これらの化合物の製法、有効成分としてこれらの化合物の少なくとも１種を含有する製薬学的組成物並びにカンナビノイドＣＢ神経伝達に関与する精神疾患及び神経学的障害及び他の疾患の処置のためのこれらの組成物の使用、に関する。本発明のチアゾール誘導体はカンナビノイド（ＣＢ）受容体アンタゴニスト、ＣＢ受容体アンタゴニスト、ＣＢ受容体インバースアゴニスト又はＣＢ受容体部分アゴニストのいずれかである。化合物は一般式（Ｉ）（ここでＲ、Ｒ１及びＸは明細書中に与えられる意味をもつ）を有する。
本発明はチアゾール誘導体の群、これらの化合物の製法、有効成分としてこれらの化合物の少なくとも１種を含有する製薬学的組成物並びにカンナビノイドＣＢ神経伝達に関与する精神疾患及び神経学的障害及び他の疾患の処置のためのこれらの組成物の使用、に関する。本発明のチアゾール誘導体はカンナビノイド（ＣＢ）受容体アンタゴニスト、ＣＢ受容体アンタゴニスト、ＣＢ受容体インバースアゴニスト又はＣＢ受容体部分アゴニストのいずれかである。化合物は一般式（Ｉ）（ここでＲ、Ｒ１及びＸは明細書中に与えられる意味をもつ）を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はチアゾール誘導体の群、これらの化合物の製法、有効成分としてこれらの化合物の少なくとも１種を含有する製薬学的組成物並びにカンナビノイドＣＢ神経伝達に関与する精神疾患及び神経学的障害及び他の疾患の処置に対するこれらの組成物の使用、に関する。
【０００２】
本発明のチアゾール誘導体はカンナビノイド（ＣＢ）受容体アンタゴニスト、ＣＢ受容体アゴニスト、ＣＢ受容体インバースアゴニスト又はＣＢ受容体部分アゴニストのいずれかである。本発明のチアゾール誘導体はＣＢ１受容体上又はＣＢ２受容体上又はＣＢ１及びＣＢ２受容体双方上のいずれかに結合する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は有益な効果を与える医薬の製造のための、本明細書に開示される化合物の使用に関する。有益な効果は本明細書に開示されるか又は明細書及び当該技術分野における一般的知識から当業者に明白である。本発明はまた、疾患又は状態を処置又は予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。更に特には、本発明は本明細書に開示される又は明細書及び当該技術分野における一般的知識から当業者に明白な疾患又は状態の処置のための新規の使用に関する。本発明の態様において、本明細書に開示される特定の化合物が医薬の製造に使用される。
【０００４】
チアゾールはトリグリセリド阻害剤として特許文献１に請求された（特許文献１参照）。特許文献２は形質転換成長因子（ＴｇＦ）阻害剤としてのチアゾール誘導体を記載している（特許文献２参照）。４，５−ジアリールチアゾール誘導体は血栓症、高血圧症、アレルギー及び炎症の処置のための５−リポキシゲナーゼ阻害剤として特許文献３及び４に記載された（特許文献３及び４参照）。その中に例示された構造物はすべてメトキシ、フルオロ、メチルチオ又はメチルスルフィニル基でｐ−置換された２個のフェニル環を含有する。特許文献５は炎症関連障害として、炎症及び疼痛、関節炎又は熱に対するスルホニルアリール−アリールチアゾールを記載している（特許文献５参照）。特許文献６はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての４，５−ジアリールチアゾールに関連し、そして特許文献７は鎮痛、抗炎症及び解熱作用を有する４，５−ジアリールチアゾールにつき記載している（特許文献６及び７参照）。
【特許文献１】国際公開第０１２７０９４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４２６８６３号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第３８８９０９号明細書
【特許文献４】欧州特許第３７７４５７号明細書
【特許文献５】国際公開第９６０３３９２号パンフレット
【特許文献６】特開平０５−３４５７７２号公報
【特許文献７】特開平０４−１５４７７３号公報
【発明の開示】
【０００５】
今や驚くべきことには、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、
−Ｒ及びＲ１は同一であるか又は異なり、そして、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル又はピリジニルを表わし、ここで、Ｙはメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、メチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニル又はシアノの群からの１置換基を表わし、但しＸはサブ基（ｉｉ）を表わさないこととするか、あるいは
部分Ｒ及びＲ１の一方が、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル又はピリジニル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、そして他方の部分が水素原子又はＣ１−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の群からの１ヘテロ原子を含むＣ３−８分枝鎖もしくは直鎖状ヘテロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルスルホニル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そしてＣ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは、
前記の他方の部分が、場合により１〜３個の置換基Ｙでフェニル環上で置換されてもよいベンジルを表わし、ここでＹは前記の意味を有し、
Ｘはサブグループ（ｉ）又は（ｉｉ）の一方を表わし、
【０００８】
【化２】
【０００９】
ここで、
−Ｒ２はＣ１−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メチル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そしてそのＣ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは
Ｒ２がフェニル、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピル基を表わし、それらが１〜３個の置換基Ｙ（ここでＹは前記の意味を有する）でそれらのフェニル環上で置換されてもよく、あるいは
Ｒ２がピリジル、チエニル又はナフチル基を表わし、そのナフチル基がハロゲン原子、メチル基又はメトキシ又はトリフルオロメチル基で置換されてもよく、
−Ｒ３は水素原子又は分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表わし、
−Ｒ４は水素、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−１０アルキル又はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ５−１０−ビシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル−メチル、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表わし、それらの基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含んでもよく、そしてそれらの基がヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基又は１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒ４が、場合により１〜３個の置換基Ｙでフェニル環上で置換されてもよいフェニル、フェニルアミノ、フェノキシ、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、あるいは、
Ｒ４がピリジル又はチエニル基を表わし、あるいは、
Ｒ４が基ＮＲ５Ｒ６を表わし、ここで
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子をもつ、飽和又は不飽和の単環式又は二環式の、複素環式基を形成し、その複素環式基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含み、そしてその複素環式基が分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子をもつ、飽和又は不飽和の単環式又は二環式の、複素環式基を形成し、その複素環式基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含み、そしてその複素環式基が分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ又はトリフルオロメチル基又はフルオロもしくはクロロ原子で置換されてもよい］
のチアゾール誘導体、それらのプロドラッグ及びそれらの塩がカンナビノイドＣＢ受容体の調整剤であることが見いだされた。
【００１０】
式（Ｉ）を有するすべての化合物、ラセミ体、ジアステレオマー及び個々の立体異性体の混合物が本発明に属する。従って、潜在的に不斉炭素原子上の置換基がＲ−立体配置又はＳ−立体配置のいずれかにある化合物は本発明に属する。更にプロドラッグ、すなわち任意の知られた経路によりヒトに投与される時に式（Ｉ）を有する化合物に代謝される化合物、は本発明に属する。プロドラッグは親の薬剤分子の利用能に対する何かのバリヤーを克服するために使用される薬剤分子の生体内可逆的な誘導体である。これらのバリヤーには、それらに限定はされないが、溶解度、透過性、安定性、前全身代謝及びターゲティングの制約（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ）が含まれる（Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４）。とりわけこれは、第一級又は第二級アミノ又はヒドロキシ基をもつ化合物に関連する。このような化合物は有機酸と反応して、投与後容易に除去される更なる基、それらに限定はされないが例えば、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシ−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド又はエナミノンが存在する、式（Ｉ）を有する化合物を生成することができる。プロドラッグは不活性な化合物であり、吸収されると、活性形態に転化される（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ
０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１６）。
【００１１】
ＣＢ受容体活性により、本発明に従う化合物は、精神医薬障害（例えば、精神疾患、不安症、抑鬱症、注意欠陥障害、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、依存症、強度欲望、薬剤依存症）及び神経学的障害（例えば、神経変性障害、痴呆、筋失調症、筋肉痙縮、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳障害、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋大脳外傷、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、脊髄障害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害）の処置における、並びに疼痛障害（神経因性疼痛障害を含む）及びカンナビノイド神経伝達に関与する他の疾患の処置（敗血症性ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、性的障害、胃潰瘍、下痢及び心臓血管障害の処置を含む）のための使用に適する。
【００１２】
薬理学的方法
ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体に対するインビトロの親和性
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性を、放射性リガンドとして［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に、ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体を安定に移植されたチャイニーズ・ハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜プレパラートを使用して決定することができる。本発明の化合物を添加された又は添加されない、［３Ｈ］−リガンドを含む新鮮に調製された細胞膜プレパラートのインキュベート後、結合リガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルター上の濾過により実施する。フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数法により測定する。
【００１３】
ヒトのカンナビノイドＣＢ２受容体のインビトロ親和性
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和性を、放射性リガンドとして［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に、ヒトのカンナビノイドＣＢ２受容体を安定に移植されたチャイニーズ・ハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜プレパラートを使用して決定することができる。本発明の化合物を添加された又は添加されない、［３Ｈ］−リガンドを含む新鮮に調製された細胞膜プレパラートのインキュベート後、結合リガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルター上濾過により実施する。フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数法により測定する。
【００１４】
ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体に対するインビトロのアンタゴニスム
インビトロのＣＢ１受容体アンタゴニスムをチャイニーズ・ハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞中でクローン形成されたヒトＣＢ１受容体で算定することができる。ＣＨＯ細胞は１０％の熱不活性化されたウシ胎子血清を追加されたダルベッコの変性イーグルの培地（ＤＭＥＭ）の培養培地中で生長させる。培地は通気され、ウシ胎仔血清を含まないが［３Ｈ］−アラキドン酸を含有するＤＭＥＭで置き換え、細胞培養ストーブ（５％ＣＯ２／９５％空気、３７℃、水飽和雰囲気）中で１晩インキュベートする。この期間に［３Ｈ］−アラキドン酸が膜のリン脂質中に取り込まれる。試験当日に、培地に通気させ、細胞を０．２％の仔ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する０．５ｍＬのＤＭＥＭを使用して３回洗浄する。ＷＩＮ５５，２１２−２によるＣＢ１受容体の刺激がＰＬＡ２の活性化をもたらし、次に［３Ｈ］−アラキドン酸を培地中に放出させる。このＷＩＮ５５，２１２−２誘発の放出はＣＢ１受容体アンタゴニストにより濃度依存性に拮抗される。試験化合物のＣＢ１拮抗作用の強度はｐＡ２値として表わされる。
【００１５】
ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体に対するインビボのアンタゴニスム
インビボのＣＢ１アンタゴニスムはラットにおけるＣＰ−５５，９４０−誘発降圧試験で算定することができる。雄の正常血圧ラット（２２５〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｈｏｒｓｔ，オランダ）をペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）で麻酔する。血圧をＳｐｅｃｔｒａｍｅｄ ＤＴＸ−プラス圧力トランスジューサー（Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ，Ｂ．Ｖ．，Ｂｉｌｔｈｏｖｅｎ，オランダ）により左頸動脈中に挿入されたカニューレにより測定する。Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｃａｒｒｉｅｒ Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ（Ｔｙｐｅ ＡＰ−６２１Ｇ；Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，オランダ）による増幅後、血圧信号をＰｏ−Ｎｅ−Ｍａｈデータアクイジションプログラム（Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ Ｉｎｃ．Ｓｔｏｒｒｓ，ＵＳＡ）によりパーソナルコンピューター（Ｃｏｍｐａｑ Ｄｅｓｋｐｒｏ ３８６ｓ）上に登録する。心拍を脈圧信号から誘導する。ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０投与の６０分前の、麻酔導入３０分前に、すべての化合物を１％メチルセルロース中微細懸濁液として経口投与する。注射用量は１０ｍＬｋｇ−１である。血液動態安定後、ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０（０．１ｍｇｋｇ−１静脈内投与）を投与し、降圧効果を確立する（Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ａ．等、Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（カンナビノイドの血液動態効果：カンナビノイドＣＢ１受容体により仲介される冠状血管及び脳血管拡張）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，４２３，２０３−２１０）。
【００１６】
この降圧試験はまた化合物のＣＢ１受容体アゴニスト効果を算定するために使用することができる。血圧に対するこのようなＣＢ１アゴニスト効果はリモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）のような選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストにより拮抗されることができる。
【００１７】
本発明の化合物のカンナビノイド受容体のアゴニスト作用又は部分的アゴニスト作用はインビボのカンナビノイド疑似効果の算定のような公開された方法に従って決定することができる（Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９６，１０１３）。
【００１８】
本発明の化合物は補助物質及び／又は液体又は固体担体物質を使用する通常の方法により、投与に適する形態にもたらすことができる。
【００１９】
本発明の化合物は概括的に、化合物、より特には本明細書に開示される特定の化合物の存在のために、本発明の重要なそして新規な態様である製薬学的組成物として投与される。使用することができる製薬学的組成物の種類には、それらに限定はされないが、錠剤、咀嚼錠、カプセル、液剤、非経口液剤、座薬、懸濁液及び本明細書に開示される、あるいは明細書及び当該技術分野における一般的知識から当業者に明白な他の種類が含まれる。
【００２０】
本発明の態様において、本発明の製薬学的組成物の１又は複数の成分を充填された１又は複数の容器を含んでなる製薬学的パック又はキットが提供される。このような１又は複数の容器には、様々な書類物質（例えば、使用説明書、その情報がヒト又は家畜投与のための製造、使用又は販売の機関による認可を反映する、医薬品の製造、使用又は販売を統制する政府機関により記載された形態の情報）を添付することができる。
【００２１】
合成の概括的状況
チアゾール誘導体は例えば、既知の方法により得ることができる。
ａ）Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．ＶＩ，（１９５１），ｐ．３６７−４０９，Ｅｄ．Ｒ．Ａｄａｍｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
ｂ）Ｊ．Ｓ．Ｃａｒｔｅｒ等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９９），９，１１６７−１１７０
ｃ）Ｔ．Ｔ．Ｓａｋａｉ等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），７，１５５９〜１５６６
ｄ）Ａ．Ｔａｎａｋａ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），３７，１１８９−１１９９
ｅ）Ｊ．Ｊ．Ｔａｌｌｅｙ等，国際公開第９６０３３９２号パンフレット：Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１２５，３３６２８
ｆ）Ｖ．Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉ等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），２，７９９−８０６
ｇ）Ｔ．Ｅｉｃｈｅｒ等，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（１９９５）ｐ．１４９−１５５，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９５，ＩＳＢＮ ３１３−１００５１１−４及びその中に引用された文献
ｈ）Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｔ．Ｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
３ｔｈ Ｅｄ．１９９７，ｐ．３１９−３２７，Ｌｏｎｇｍａｎ，ＵＫ，ＩＳＢＮ ０−５８２−２７８４３−０。
【００２２】
アルファハロケトンは対応するケトンのハロゲン化により得ることができる。アルファ−ハロカルボニル化合物とチオアミドの反応は広範なチアゾール誘導体を生成することができる。よりとりわけ、アルファ−ブロモケトンのエチルチオオキサメートとの縮合は一般式（ＩＩ）の（２−エトキシ−カルボニル）チアゾールを与える。
【００２３】
【化３】
【００２４】
式（ＩＩ）の化合物は対応するＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（ＩＩＩ）に転化させ、次にアルキルリチウム又はアリールリチウム試薬と反応させて、一般式（Ｉ）（ここでＸはサブ基（ｉ）を表わす）の化合物を与えることができる。
【００２５】
一般式（ＩＩ）の化合物は一般式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンとともにアミド化させて、一般式（Ｉ）の化合物（ここでＸはサブ基（ｉｉ）を表わす）に転化することができる。このようなアミド化は（ＣＨ３）３Ａｌにより触媒することができる。（アミドへのエステルのアルミニウム仲介転化の更なる情報にはＪ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｔｕｒｏｓ，Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８２），１２，９８９−９９３を参照されたい）。あるいはまた、式（ＩＩ）をもつ化合物を対応するカルボン酸に転化させ、次に例えば、チオニルクロリド（ＳＯＣｌ２）のようないわゆるハロゲン化剤と反応させる。この反応は対応するカルボニルクロリドを与え、次にそれを式Ｒ３Ｒ４ＮＨ（ここでＲ３及びＲ４は前記の意味をもつ）をもつ化合物と反応させる。あるいはまた、（ＩＩ）中のエステル基を対応するカルボン酸に転化させることができる。このカルボン酸は活性エステルの形成のような活性化及びカップリング法により、又はいわゆるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＡＴ（Ｎ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＢＯＰ、ＣＩＰ（２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・ヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート）等）の存在下で式Ｒ３Ｒ４ＮＨ（ここでＲ３及びＲ４は前記の意味をもつ）をもつ化合物と反応させることができる。（活性化及びカップリング法についての更なる情報については、ａ）Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７，ｂ）Ｋ．Ａｋａｊｉ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９４），３５，３３１５−３３１８、ｃ）Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９７），３８，４８５３−４８５６を参照されたい）。
【００２６】
これらの方法に従うと、以下の化合物を調製することができる。それらは本発明をより詳細に説明することが意図され、従って、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するとは判断されない。
【００２７】
特定の実施例の合成
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを内部基準としてテトラメチルシランを使用してＶａｒｉａｎ
ＵＮ４００装置（４００ＭＨｚ）上で記録した。化学シフトはテトラメチルシランからのｐｐｍ（ｄ？スケール）のダウンフィールド（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）で与えられる。カップリング定数（Ｊ）はＨｚで表わされる。薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋの予備コート６０ Ｆ２５４プレート上で実施し、ＵＶ光線でスポットを可視化させた。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）を使用して実施した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）を使用して実施した。融点はＢｕｅｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置上に記録され、補正されていない。
【００２８】
実施例１
パートＡ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルエタノン（５４．３５グラム、０．２０５モル）の溶液（２２０ｍＬのベンゼン中）に、臭素（１０．６ｍＬ、０．２０５モル）を緩徐に添加し、そして生成される溶液を室温で１時間撹拌する。５％ＮａＨＣＯ３水溶液を緩徐に添加する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空蒸発させると粗２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルエタノン（６９．４ｇ、９８％収率）を油として与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ６．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．５０（ｍ，７Ｈ）。
パートＢ：２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルエタノン（２５．８３グラム、０．０７５モル）及びエチルチオオキサメート（１５．０グラム、０．１１２モル）を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解する。生成される混合物を還流温度で１６時間加熱する。真空蒸発後、粗製物質を水及びジクロロメタンの混合物中に溶解する。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出する。収集した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。生成される物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン）により精製するとエチル４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート（１０．５グラム、３７％収率）与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
パートＣ：エチル４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート（１０．５ｇ、０．０２８モル）の溶液（１７０ｍＬのメタノール中）にＫＯＨ（８．９ｇ、０．０８９６モル）の水溶液（１７０ｍＬの水中）を緩徐に添加する。生成される溶液を９０℃で２時間加熱し、室温に冷却する。濃厚ＨＣｌ及び氷の混合物を添加する。形成される沈殿物を収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸（８．９９グラム、９２％収率）を与える。融点：１０５℃。
パートＤ：４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸（４．２ｇ、０．０１２モル）の磁気撹拌懸濁液（１７０ｍｌの無水ジクロロメタン中に）に７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（４．０８３グラム、０．０３０モル）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）（１５．６４グラム、０．０３モル）、ジイソプロピルエチルアミン（６．２６ｍｌ、０．０３６モル）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン．ＨＣｌ（２．９２５グラム、０．０３０モル）を連続的に添加し、生成される溶液を室温で１６時間撹拌する。５％ＮａＨＣＯ３水溶液を緩徐に添加し、生成される混合物をジクロロメタンで抽出（３×）する。収集される有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、粗製油（１８．９グラム）を与える。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）により精製するとＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド（４．０グラム、８５％収率）を与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ３．６０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．同様に：Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−（２−クロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミドを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ３．６２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２２−７．４５（ｍ，９Ｈ）．
パートＥ：Ｎ２下でＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド（２．０グラム、０．００５モル）の冷却（−７０℃）、撹拌溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）にｎ−ＢｕＬｉ（３．１３ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．００５モル）を添加する。３０分間撹拌後、溶液を放置して室温にさせ、１６時間撹拌する。ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ、１Ｎ）を添加し、生成される混合物をジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル層を水で洗浄し（２×）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると粗製油（２．０３グラム）を与える。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン）により精製すると１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−イル］ペンタン−１−オン（０．６グラム、３１％収率）を与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ〜７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００２９】
【化４】
【００３０】
同様に調製された：
【００３１】
【化５】
【００３２】
実施例２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．４４（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ〜７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，７Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００３３】
【化６】
【００３４】
実施例３：融点：７８〜８０℃。
【００３５】
【化７】
【００３６】
実施例４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４４（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ〜７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ．８Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００３７】
【化８】
【００３８】
実施例５：融点：１３１〜１３２℃。
【００３９】
実施例６
パートＡ：１−フェニルヘプタン−１−オン（２３．７グラム、０．１２５モル）の磁気撹拌溶液（１６０ｍＬのベンゼン中）に臭素（７．０ｍＬ、０．１２５モル）を緩徐に添加し、そして生成される溶液を１時間にわたり室温で反応させる。５％ＮａＨＣＯ３水溶液を緩徐に添加し、次にジクロロメタンを添加する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空蒸発させると、油として粗２−ブロモ−１−フェニルヘプタン−１−オン（４１．８ｇ、定量的収率）を与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ？０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．７８（ｍ，６Ｈ），２．０４−２．２５（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．１６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，３Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ）．
パートＢ：２−ブロモ−１−フェニルヘプタン−１−オン（２０．１７グラム、０．０７５モル）及びエチルチオオキサメート（１５．０グラム、０．１１２モル）を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解する。生成される混合物を還流温度で１６時間加熱する。真空蒸発後、粗製物質を水及びジクロロメタンの混合物に溶解する。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出する。収集される有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。生成される物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン／石油エーテル＝１／１）により精製すると、緩徐に固化する油として、エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート（１２．０９グラム、５３％収率）を与える。融点：５１〜５２℃。
パートＣ：エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート（１２．０９グラム、０．０３９モル）の磁気撹拌溶液（２４０ｍｌのメタノール中）にＫＯＨ（８．９ｇ）の溶液（２４０ｍｌの水中）を緩徐に添加する。生成される溶液を還流温度で２時間加熱し、次に室温に冷却する。濃ＨＣｌと氷の混合物を添加する。形成される沈殿物を回収し、水及び冷却ジエチルエーテルで連続して洗浄し、乾燥すると、５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸（３．５４グラム、３２％収率）を与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ？０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ）．
パートＤ：５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸（１．１８グラム、０．００４３モル）の磁気撹拌懸濁液（３５ｍｌの無水ジクロロメタン中）に７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（１．４６グラム、０．０１０７モル）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）（５．５９グラム、０．０１０７モル）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２４ｍｌ、０．０１２９モル）及びアニリン（０．９８ｍｌ、０．０１０７モル）を連続的に添加し、生成される溶液を室温で１６時間撹拌する。生成される混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン）により精製するとＮ−フェニル−５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド（０．８９グラム、５９％収率）を与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｂｒ ｓ １Ｈ）．
【００４０】
【化９】
【００４１】
同様に調製された：
【００４２】
５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸及び１−アミノアダマンタンから。
【００４３】
【化１０】
【００４４】
実施例７：融点：９０〜９２℃。
【００４５】
５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸及びシス−マータニルアミン（ＣＡＳ ３８２３５−６８−６）から。
【００４６】
【化１１】
【００４７】
実施例８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ〜７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．６０（ｍ，５Ｈ）．
【００４８】
実施例９
パートＡ：１−ブロモ−１−フェニルヘプタン−２−オン（１９．９８グラム、０．０７４モル）及びエチルチオオキサメート（１５．０グラム、０．１１２モル）を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解する。生成される混合物を還流温度で２時間加熱する。真空蒸発後、粗製物質を水及びジクロロメタンの混合物に溶解する。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出する。収集される有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮する。生成される物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン／石油エーテル＝１／１）により精製するとエチル・４−（ｎ−ペンチル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート（５．２４グラム、２３％収率）を油として与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）．
同様に調製された：
油としてエチル・４−ベンジル−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート。
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート。融点：９２〜９３℃。
パートＢ：１−アミノアダマンタン（１．６０７グラム、０．００８６モル）の磁気撹拌溶液（１０ｍｌの無水ジクロロメタン中）にＡｌ（ＣＨ３）３（４．３ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ溶液、０．００８６モル）を添加し、生成される溶液を室温で１０分間反応させる。５％ＮａＨＣＯ３水溶液を緩徐に添加する。ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン）により、Ｎ−（アダマント−１−イル）−４−（ｎ−ペンチル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド（１．１７ｇ、７２％収率）を与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ？０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，８Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，９Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，５Ｈ）．
【００４９】
【化１２】
【００５０】
同様に調製された：
【００５１】
エチル・４−（ｎ−ペンチル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びシス−マータニルアミン（ＣＡＳ ３８２３５−６８−６）から。
【００５２】
【化１３】
【００５３】
実施例１０：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ？０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．０６（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，５Ｈ）．
【００５４】
エチル・４−（ｎ−ペンチル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びシクロヘキシルアミンから
【００５５】
【化１４】
【００５６】
実施例１１：融点：８４〜８５℃。
【００５７】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びエクソ−２−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタンから
【００５８】
【化１５】
【００５９】
実施例１２：融点：６４〜６５℃。
【００６０】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びエンド−２−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタンから
【００６１】
【化１６】
【００６２】
実施例１３：融点：８０〜８２℃。
【００６３】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及び４−イソプロピルピペラジンから
【００６４】
【化１７】
【００６５】
実施例１４：融点：８４〜８５℃。
【００６６】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びインダン−２−イルアミンから
【００６７】
【化１８】
【００６８】
実施例１５：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．９６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ）．
【００６９】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及び３−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンから
【００７０】
【化１９】
【００７１】
実施例１６：融点：８６〜８７℃。
【００７２】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及び
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから
【００７３】
【化２０】
【００７４】
実施例１７：融点：５０〜５１℃。
【００７５】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びＲ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ ３２５１１−３４−５）から
【００７６】
【化２１】
【００７７】
実施例１８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０−１．０２（ｍ，１３Ｈ），１．２２−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．８４（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．３６−４．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ〜７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ）．
【００７８】
エチル・４−ベンジル−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びシクロヘキシルアミンから。
【００７９】
【化２２】
【００８０】
実施例１９：融点：１０４〜１０６℃。
【００８１】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート及びシクロヘキシルアミンから。
【００８２】
【化２３】
【００８３】
実施例２０：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００８４】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート及びシクロペンチルアミンから。
【００８５】
【化２４】
【００８６】
実施例２１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．７７（ｍ，８Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００８７】
エチル・４−ベンジル−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びｎ−ペンチルアミンから。
【００８８】
【化２５】
【００８９】
実施例２２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
【００９０】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート及び１−アミノピペリジンから。
【００９１】
【化２６】
【００９２】
実施例２３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂ ｒｓ，１Ｈ）．
【００９３】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート及び４−アミノモルホリンから。
【００９４】
【化２７】
【００９５】
実施例２４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
【００９６】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート及びＮ−メチルアニリンから。
【００９７】
【化２８】
【００９８】
実施例２５：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ〜７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．８０−７．４５（ｍ，８Ｈ）．
【００９９】
薬理学的結果
前記のプロトコールに従って得られたカンナビノイド受容体親和性のデータは以下の表に示される。
【０１００】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明はチアゾール誘導体の群、これらの化合物の製法、有効成分としてこれらの化合物の少なくとも１種を含有する製薬学的組成物並びにカンナビノイドＣＢ神経伝達に関与する精神疾患及び神経学的障害及び他の疾患の処置に対するこれらの組成物の使用、に関する。
【０００２】
本発明のチアゾール誘導体はカンナビノイド（ＣＢ）受容体アンタゴニスト、ＣＢ受容体アゴニスト、ＣＢ受容体インバースアゴニスト又はＣＢ受容体部分アゴニストのいずれかである。本発明のチアゾール誘導体はＣＢ１受容体上又はＣＢ２受容体上又はＣＢ１及びＣＢ２受容体双方上のいずれかに結合する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は有益な効果を与える医薬の製造のための、本明細書に開示される化合物の使用に関する。有益な効果は本明細書に開示されるか又は明細書及び当該技術分野における一般的知識から当業者に明白である。本発明はまた、疾患又は状態を処置又は予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。更に特には、本発明は本明細書に開示される又は明細書及び当該技術分野における一般的知識から当業者に明白な疾患又は状態の処置のための新規の使用に関する。本発明の態様において、本明細書に開示される特定の化合物が医薬の製造に使用される。
【０００４】
チアゾールはトリグリセリド阻害剤として特許文献１に請求された（特許文献１参照）。特許文献２は形質転換成長因子（ＴｇＦ）阻害剤としてのチアゾール誘導体を記載している（特許文献２参照）。４，５−ジアリールチアゾール誘導体は血栓症、高血圧症、アレルギー及び炎症の処置のための５−リポキシゲナーゼ阻害剤として特許文献３及び４に記載された（特許文献３及び４参照）。その中に例示された構造物はすべてメトキシ、フルオロ、メチルチオ又はメチルスルフィニル基でｐ−置換された２個のフェニル環を含有する。特許文献５は炎症関連障害として、炎症及び疼痛、関節炎又は熱に対するスルホニルアリール−アリールチアゾールを記載している（特許文献５参照）。特許文献６はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての４，５−ジアリールチアゾールに関連し、そして特許文献７は鎮痛、抗炎症及び解熱作用を有する４，５−ジアリールチアゾールにつき記載している（特許文献６及び７参照）。
【特許文献１】国際公開第０１２７０９４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４２６８６３号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第３８８９０９号明細書
【特許文献４】欧州特許第３７７４５７号明細書
【特許文献５】国際公開第９６０３３９２号パンフレット
【特許文献６】特開平０５−３４５７７２号公報
【特許文献７】特開平０４−１５４７７３号公報
【発明の開示】
【０００５】
今や驚くべきことには、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、
−Ｒ及びＲ１は同一であるか又は異なり、そして、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル又はピリジニルを表わし、ここで、Ｙはメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、メチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニル又はシアノの群からの１置換基を表わし、但しＸはサブ基（ｉｉ）を表わさないこととするか、あるいは
部分Ｒ及びＲ１の一方が、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル又はピリジニル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、そして他方の部分が水素原子又はＣ１−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の群からの１ヘテロ原子を含むＣ３−８分枝鎖もしくは直鎖状ヘテロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルスルホニル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そしてＣ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは、
前記の他方の部分が、場合により１〜３個の置換基Ｙでフェニル環上で置換されてもよいベンジルを表わし、ここでＹは前記の意味を有し、
Ｘはサブグループ（ｉ）又は（ｉｉ）の一方を表わし、
【０００８】
【化２】
【０００９】
ここで、
−Ｒ２はＣ１−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メチル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そしてそのＣ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは
Ｒ２がフェニル、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピル基を表わし、それらが１〜３個の置換基Ｙ（ここでＹは前記の意味を有する）でそれらのフェニル環上で置換されてもよく、あるいは
Ｒ２がピリジル、チエニル又はナフチル基を表わし、そのナフチル基がハロゲン原子、メチル基又はメトキシ又はトリフルオロメチル基で置換されてもよく、
−Ｒ３は水素原子又は分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表わし、
−Ｒ４は水素、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−１０アルキル又はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ５−１０−ビシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル−メチル、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表わし、それらの基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含んでもよく、そしてそれらの基がヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基又は１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒ４が、場合により１〜３個の置換基Ｙでフェニル環上で置換されてもよいフェニル、フェニルアミノ、フェノキシ、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、あるいは、
Ｒ４がピリジル又はチエニル基を表わし、あるいは、
Ｒ４が基ＮＲ５Ｒ６を表わし、ここで
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子をもつ、飽和又は不飽和の単環式又は二環式の、複素環式基を形成し、その複素環式基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含み、そしてその複素環式基が分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子をもつ、飽和又は不飽和の単環式又は二環式の、複素環式基を形成し、その複素環式基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含み、そしてその複素環式基が分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ又はトリフルオロメチル基又はフルオロもしくはクロロ原子で置換されてもよい］
のチアゾール誘導体、それらのプロドラッグ及びそれらの塩がカンナビノイドＣＢ受容体の調整剤であることが見いだされた。
【００１０】
式（Ｉ）を有するすべての化合物、ラセミ体、ジアステレオマー及び個々の立体異性体の混合物が本発明に属する。従って、潜在的に不斉炭素原子上の置換基がＲ−立体配置又はＳ−立体配置のいずれかにある化合物は本発明に属する。更にプロドラッグ、すなわち任意の知られた経路によりヒトに投与される時に式（Ｉ）を有する化合物に代謝される化合物、は本発明に属する。プロドラッグは親の薬剤分子の利用能に対する何かのバリヤーを克服するために使用される薬剤分子の生体内可逆的な誘導体である。これらのバリヤーには、それらに限定はされないが、溶解度、透過性、安定性、前全身代謝及びターゲティングの制約（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ）が含まれる（Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４）。とりわけこれは、第一級又は第二級アミノ又はヒドロキシ基をもつ化合物に関連する。このような化合物は有機酸と反応して、投与後容易に除去される更なる基、それらに限定はされないが例えば、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシ−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド又はエナミノンが存在する、式（Ｉ）を有する化合物を生成することができる。プロドラッグは不活性な化合物であり、吸収されると、活性形態に転化される（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ
０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１６）。
【００１１】
ＣＢ受容体活性により、本発明に従う化合物は、精神医薬障害（例えば、精神疾患、不安症、抑鬱症、注意欠陥障害、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、依存症、強度欲望、薬剤依存症）及び神経学的障害（例えば、神経変性障害、痴呆、筋失調症、筋肉痙縮、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳障害、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋大脳外傷、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、脊髄障害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害）の処置における、並びに疼痛障害（神経因性疼痛障害を含む）及びカンナビノイド神経伝達に関与する他の疾患の処置（敗血症性ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、性的障害、胃潰瘍、下痢及び心臓血管障害の処置を含む）のための使用に適する。
【００１２】
薬理学的方法
ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体に対するインビトロの親和性
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性を、放射性リガンドとして［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に、ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体を安定に移植されたチャイニーズ・ハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜プレパラートを使用して決定することができる。本発明の化合物を添加された又は添加されない、［３Ｈ］−リガンドを含む新鮮に調製された細胞膜プレパラートのインキュベート後、結合リガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルター上の濾過により実施する。フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数法により測定する。
【００１３】
ヒトのカンナビノイドＣＢ２受容体のインビトロ親和性
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和性を、放射性リガンドとして［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に、ヒトのカンナビノイドＣＢ２受容体を安定に移植されたチャイニーズ・ハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜プレパラートを使用して決定することができる。本発明の化合物を添加された又は添加されない、［３Ｈ］−リガンドを含む新鮮に調製された細胞膜プレパラートのインキュベート後、結合リガンドと遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルター上濾過により実施する。フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数法により測定する。
【００１４】
ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体に対するインビトロのアンタゴニスム
インビトロのＣＢ１受容体アンタゴニスムをチャイニーズ・ハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞中でクローン形成されたヒトＣＢ１受容体で算定することができる。ＣＨＯ細胞は１０％の熱不活性化されたウシ胎子血清を追加されたダルベッコの変性イーグルの培地（ＤＭＥＭ）の培養培地中で生長させる。培地は通気され、ウシ胎仔血清を含まないが［３Ｈ］−アラキドン酸を含有するＤＭＥＭで置き換え、細胞培養ストーブ（５％ＣＯ２／９５％空気、３７℃、水飽和雰囲気）中で１晩インキュベートする。この期間に［３Ｈ］−アラキドン酸が膜のリン脂質中に取り込まれる。試験当日に、培地に通気させ、細胞を０．２％の仔ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する０．５ｍＬのＤＭＥＭを使用して３回洗浄する。ＷＩＮ５５，２１２−２によるＣＢ１受容体の刺激がＰＬＡ２の活性化をもたらし、次に［３Ｈ］−アラキドン酸を培地中に放出させる。このＷＩＮ５５，２１２−２誘発の放出はＣＢ１受容体アンタゴニストにより濃度依存性に拮抗される。試験化合物のＣＢ１拮抗作用の強度はｐＡ２値として表わされる。
【００１５】
ヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体に対するインビボのアンタゴニスム
インビボのＣＢ１アンタゴニスムはラットにおけるＣＰ−５５，９４０−誘発降圧試験で算定することができる。雄の正常血圧ラット（２２５〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｈｏｒｓｔ，オランダ）をペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）で麻酔する。血圧をＳｐｅｃｔｒａｍｅｄ ＤＴＸ−プラス圧力トランスジューサー（Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ，Ｂ．Ｖ．，Ｂｉｌｔｈｏｖｅｎ，オランダ）により左頸動脈中に挿入されたカニューレにより測定する。Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｃａｒｒｉｅｒ Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ（Ｔｙｐｅ ＡＰ−６２１Ｇ；Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，オランダ）による増幅後、血圧信号をＰｏ−Ｎｅ−Ｍａｈデータアクイジションプログラム（Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ Ｉｎｃ．Ｓｔｏｒｒｓ，ＵＳＡ）によりパーソナルコンピューター（Ｃｏｍｐａｑ Ｄｅｓｋｐｒｏ ３８６ｓ）上に登録する。心拍を脈圧信号から誘導する。ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０投与の６０分前の、麻酔導入３０分前に、すべての化合物を１％メチルセルロース中微細懸濁液として経口投与する。注射用量は１０ｍＬｋｇ−１である。血液動態安定後、ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０（０．１ｍｇｋｇ−１静脈内投与）を投与し、降圧効果を確立する（Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ａ．等、Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（カンナビノイドの血液動態効果：カンナビノイドＣＢ１受容体により仲介される冠状血管及び脳血管拡張）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，４２３，２０３−２１０）。
【００１６】
この降圧試験はまた化合物のＣＢ１受容体アゴニスト効果を算定するために使用することができる。血圧に対するこのようなＣＢ１アゴニスト効果はリモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）のような選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストにより拮抗されることができる。
【００１７】
本発明の化合物のカンナビノイド受容体のアゴニスト作用又は部分的アゴニスト作用はインビボのカンナビノイド疑似効果の算定のような公開された方法に従って決定することができる（Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９６，１０１３）。
【００１８】
本発明の化合物は補助物質及び／又は液体又は固体担体物質を使用する通常の方法により、投与に適する形態にもたらすことができる。
【００１９】
本発明の化合物は概括的に、化合物、より特には本明細書に開示される特定の化合物の存在のために、本発明の重要なそして新規な態様である製薬学的組成物として投与される。使用することができる製薬学的組成物の種類には、それらに限定はされないが、錠剤、咀嚼錠、カプセル、液剤、非経口液剤、座薬、懸濁液及び本明細書に開示される、あるいは明細書及び当該技術分野における一般的知識から当業者に明白な他の種類が含まれる。
【００２０】
本発明の態様において、本発明の製薬学的組成物の１又は複数の成分を充填された１又は複数の容器を含んでなる製薬学的パック又はキットが提供される。このような１又は複数の容器には、様々な書類物質（例えば、使用説明書、その情報がヒト又は家畜投与のための製造、使用又は販売の機関による認可を反映する、医薬品の製造、使用又は販売を統制する政府機関により記載された形態の情報）を添付することができる。
【００２１】
合成の概括的状況
チアゾール誘導体は例えば、既知の方法により得ることができる。
ａ）Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．ＶＩ，（１９５１），ｐ．３６７−４０９，Ｅｄ．Ｒ．Ａｄａｍｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
ｂ）Ｊ．Ｓ．Ｃａｒｔｅｒ等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９９），９，１１６７−１１７０
ｃ）Ｔ．Ｔ．Ｓａｋａｉ等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），７，１５５９〜１５６６
ｄ）Ａ．Ｔａｎａｋａ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），３７，１１８９−１１９９
ｅ）Ｊ．Ｊ．Ｔａｌｌｅｙ等，国際公開第９６０３３９２号パンフレット：Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１２５，３３６２８
ｆ）Ｖ．Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉ等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），２，７９９−８０６
ｇ）Ｔ．Ｅｉｃｈｅｒ等，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（１９９５）ｐ．１４９−１５５，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９５，ＩＳＢＮ ３１３−１００５１１−４及びその中に引用された文献
ｈ）Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｔ．Ｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
３ｔｈ Ｅｄ．１９９７，ｐ．３１９−３２７，Ｌｏｎｇｍａｎ，ＵＫ，ＩＳＢＮ ０−５８２−２７８４３−０。
【００２２】
アルファハロケトンは対応するケトンのハロゲン化により得ることができる。アルファ−ハロカルボニル化合物とチオアミドの反応は広範なチアゾール誘導体を生成することができる。よりとりわけ、アルファ−ブロモケトンのエチルチオオキサメートとの縮合は一般式（ＩＩ）の（２−エトキシ−カルボニル）チアゾールを与える。
【００２３】
【化３】
【００２４】
式（ＩＩ）の化合物は対応するＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（ＩＩＩ）に転化させ、次にアルキルリチウム又はアリールリチウム試薬と反応させて、一般式（Ｉ）（ここでＸはサブ基（ｉ）を表わす）の化合物を与えることができる。
【００２５】
一般式（ＩＩ）の化合物は一般式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンとともにアミド化させて、一般式（Ｉ）の化合物（ここでＸはサブ基（ｉｉ）を表わす）に転化することができる。このようなアミド化は（ＣＨ３）３Ａｌにより触媒することができる。（アミドへのエステルのアルミニウム仲介転化の更なる情報にはＪ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｔｕｒｏｓ，Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８２），１２，９８９−９９３を参照されたい）。あるいはまた、式（ＩＩ）をもつ化合物を対応するカルボン酸に転化させ、次に例えば、チオニルクロリド（ＳＯＣｌ２）のようないわゆるハロゲン化剤と反応させる。この反応は対応するカルボニルクロリドを与え、次にそれを式Ｒ３Ｒ４ＮＨ（ここでＲ３及びＲ４は前記の意味をもつ）をもつ化合物と反応させる。あるいはまた、（ＩＩ）中のエステル基を対応するカルボン酸に転化させることができる。このカルボン酸は活性エステルの形成のような活性化及びカップリング法により、又はいわゆるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＡＴ（Ｎ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＢＯＰ、ＣＩＰ（２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・ヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート）等）の存在下で式Ｒ３Ｒ４ＮＨ（ここでＲ３及びＲ４は前記の意味をもつ）をもつ化合物と反応させることができる。（活性化及びカップリング法についての更なる情報については、ａ）Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７，ｂ）Ｋ．Ａｋａｊｉ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９４），３５，３３１５−３３１８、ｃ）Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９７），３８，４８５３−４８５６を参照されたい）。
【００２６】
これらの方法に従うと、以下の化合物を調製することができる。それらは本発明をより詳細に説明することが意図され、従って、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するとは判断されない。
【００２７】
特定の実施例の合成
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを内部基準としてテトラメチルシランを使用してＶａｒｉａｎ
ＵＮ４００装置（４００ＭＨｚ）上で記録した。化学シフトはテトラメチルシランからのｐｐｍ（ｄ？スケール）のダウンフィールド（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）で与えられる。カップリング定数（Ｊ）はＨｚで表わされる。薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋの予備コート６０ Ｆ２５４プレート上で実施し、ＵＶ光線でスポットを可視化させた。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）を使用して実施した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）を使用して実施した。融点はＢｕｅｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置上に記録され、補正されていない。
【００２８】
実施例１
パートＡ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルエタノン（５４．３５グラム、０．２０５モル）の溶液（２２０ｍＬのベンゼン中）に、臭素（１０．６ｍＬ、０．２０５モル）を緩徐に添加し、そして生成される溶液を室温で１時間撹拌する。５％ＮａＨＣＯ３水溶液を緩徐に添加する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空蒸発させると粗２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルエタノン（６９．４ｇ、９８％収率）を油として与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ６．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．５０（ｍ，７Ｈ）。
パートＢ：２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルエタノン（２５．８３グラム、０．０７５モル）及びエチルチオオキサメート（１５．０グラム、０．１１２モル）を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解する。生成される混合物を還流温度で１６時間加熱する。真空蒸発後、粗製物質を水及びジクロロメタンの混合物中に溶解する。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出する。収集した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。生成される物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン）により精製するとエチル４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート（１０．５グラム、３７％収率）与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
パートＣ：エチル４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート（１０．５ｇ、０．０２８モル）の溶液（１７０ｍＬのメタノール中）にＫＯＨ（８．９ｇ、０．０８９６モル）の水溶液（１７０ｍＬの水中）を緩徐に添加する。生成される溶液を９０℃で２時間加熱し、室温に冷却する。濃厚ＨＣｌ及び氷の混合物を添加する。形成される沈殿物を収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸（８．９９グラム、９２％収率）を与える。融点：１０５℃。
パートＤ：４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸（４．２ｇ、０．０１２モル）の磁気撹拌懸濁液（１７０ｍｌの無水ジクロロメタン中に）に７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（４．０８３グラム、０．０３０モル）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）（１５．６４グラム、０．０３モル）、ジイソプロピルエチルアミン（６．２６ｍｌ、０．０３６モル）及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン．ＨＣｌ（２．９２５グラム、０．０３０モル）を連続的に添加し、生成される溶液を室温で１６時間撹拌する。５％ＮａＨＣＯ３水溶液を緩徐に添加し、生成される混合物をジクロロメタンで抽出（３×）する。収集される有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、粗製油（１８．９グラム）を与える。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）により精製するとＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド（４．０グラム、８５％収率）を与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ３．６０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．同様に：Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−（２−クロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミドを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ３．６２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２２−７．４５（ｍ，９Ｈ）．
パートＥ：Ｎ２下でＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド（２．０グラム、０．００５モル）の冷却（−７０℃）、撹拌溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）にｎ−ＢｕＬｉ（３．１３ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．００５モル）を添加する。３０分間撹拌後、溶液を放置して室温にさせ、１６時間撹拌する。ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ、１Ｎ）を添加し、生成される混合物をジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル層を水で洗浄し（２×）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると粗製油（２．０３グラム）を与える。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン）により精製すると１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−イル］ペンタン−１−オン（０．６グラム、３１％収率）を与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ〜７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００２９】
【化４】
【００３０】
同様に調製された：
【００３１】
【化５】
【００３２】
実施例２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．４４（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ〜７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，７Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００３３】
【化６】
【００３４】
実施例３：融点：７８〜８０℃。
【００３５】
【化７】
【００３６】
実施例４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４４（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ〜７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ．８Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００３７】
【化８】
【００３８】
実施例５：融点：１３１〜１３２℃。
【００３９】
実施例６
パートＡ：１−フェニルヘプタン−１−オン（２３．７グラム、０．１２５モル）の磁気撹拌溶液（１６０ｍＬのベンゼン中）に臭素（７．０ｍＬ、０．１２５モル）を緩徐に添加し、そして生成される溶液を１時間にわたり室温で反応させる。５％ＮａＨＣＯ３水溶液を緩徐に添加し、次にジクロロメタンを添加する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空蒸発させると、油として粗２−ブロモ−１−フェニルヘプタン−１−オン（４１．８ｇ、定量的収率）を与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ？０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．７８（ｍ，６Ｈ），２．０４−２．２５（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．１６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，３Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ）．
パートＢ：２−ブロモ−１−フェニルヘプタン−１−オン（２０．１７グラム、０．０７５モル）及びエチルチオオキサメート（１５．０グラム、０．１１２モル）を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解する。生成される混合物を還流温度で１６時間加熱する。真空蒸発後、粗製物質を水及びジクロロメタンの混合物に溶解する。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出する。収集される有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。生成される物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン／石油エーテル＝１／１）により精製すると、緩徐に固化する油として、エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート（１２．０９グラム、５３％収率）を与える。融点：５１〜５２℃。
パートＣ：エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート（１２．０９グラム、０．０３９モル）の磁気撹拌溶液（２４０ｍｌのメタノール中）にＫＯＨ（８．９ｇ）の溶液（２４０ｍｌの水中）を緩徐に添加する。生成される溶液を還流温度で２時間加熱し、次に室温に冷却する。濃ＨＣｌと氷の混合物を添加する。形成される沈殿物を回収し、水及び冷却ジエチルエーテルで連続して洗浄し、乾燥すると、５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸（３．５４グラム、３２％収率）を与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ？０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ）．
パートＤ：５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸（１．１８グラム、０．００４３モル）の磁気撹拌懸濁液（３５ｍｌの無水ジクロロメタン中）に７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（１．４６グラム、０．０１０７モル）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）（５．５９グラム、０．０１０７モル）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２４ｍｌ、０．０１２９モル）及びアニリン（０．９８ｍｌ、０．０１０７モル）を連続的に添加し、生成される溶液を室温で１６時間撹拌する。生成される混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン）により精製するとＮ−フェニル−５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド（０．８９グラム、５９％収率）を与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｂｒ ｓ １Ｈ）．
【００４０】
【化９】
【００４１】
同様に調製された：
【００４２】
５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸及び１−アミノアダマンタンから。
【００４３】
【化１０】
【００４４】
実施例７：融点：９０〜９２℃。
【００４５】
５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸及びシス−マータニルアミン（ＣＡＳ ３８２３５−６８−６）から。
【００４６】
【化１１】
【００４７】
実施例８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ〜７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．６０（ｍ，５Ｈ）．
【００４８】
実施例９
パートＡ：１−ブロモ−１−フェニルヘプタン−２−オン（１９．９８グラム、０．０７４モル）及びエチルチオオキサメート（１５．０グラム、０．１１２モル）を無水エタノール（２００ｍＬ）に溶解する。生成される混合物を還流温度で２時間加熱する。真空蒸発後、粗製物質を水及びジクロロメタンの混合物に溶解する。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出する。収集される有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮する。生成される物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン／石油エーテル＝１／１）により精製するとエチル・４−（ｎ−ペンチル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート（５．２４グラム、２３％収率）を油として与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）．
同様に調製された：
油としてエチル・４−ベンジル−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート。
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート。融点：９２〜９３℃。
パートＢ：１−アミノアダマンタン（１．６０７グラム、０．００８６モル）の磁気撹拌溶液（１０ｍｌの無水ジクロロメタン中）にＡｌ（ＣＨ３）３（４．３ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ溶液、０．００８６モル）を添加し、生成される溶液を室温で１０分間反応させる。５％ＮａＨＣＯ３水溶液を緩徐に添加する。ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び真空濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン）により、Ｎ−（アダマント−１−イル）−４−（ｎ−ペンチル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド（１．１７ｇ、７２％収率）を与える。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ？０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，８Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，９Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，５Ｈ）．
【００４９】
【化１２】
【００５０】
同様に調製された：
【００５１】
エチル・４−（ｎ−ペンチル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びシス−マータニルアミン（ＣＡＳ ３８２３５−６８−６）から。
【００５２】
【化１３】
【００５３】
実施例１０：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ？０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．０６（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，５Ｈ）．
【００５４】
エチル・４−（ｎ−ペンチル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びシクロヘキシルアミンから
【００５５】
【化１４】
【００５６】
実施例１１：融点：８４〜８５℃。
【００５７】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びエクソ−２−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタンから
【００５８】
【化１５】
【００５９】
実施例１２：融点：６４〜６５℃。
【００６０】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びエンド−２−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタンから
【００６１】
【化１６】
【００６２】
実施例１３：融点：８０〜８２℃。
【００６３】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及び４−イソプロピルピペラジンから
【００６４】
【化１７】
【００６５】
実施例１４：融点：８４〜８５℃。
【００６６】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びインダン−２−イルアミンから
【００６７】
【化１８】
【００６８】
実施例１５：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．９６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ）．
【００６９】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及び３−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンから
【００７０】
【化１９】
【００７１】
実施例１６：融点：８６〜８７℃。
【００７２】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及び
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから
【００７３】
【化２０】
【００７４】
実施例１７：融点：５０〜５１℃。
【００７５】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びＲ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ ３２５１１−３４−５）から
【００７６】
【化２１】
【００７７】
実施例１８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０−１．０２（ｍ，１３Ｈ），１．２２−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．８４（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．３６−４．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ〜７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ）．
【００７８】
エチル・４−ベンジル−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びシクロヘキシルアミンから。
【００７９】
【化２２】
【００８０】
実施例１９：融点：１０４〜１０６℃。
【００８１】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート及びシクロヘキシルアミンから。
【００８２】
【化２３】
【００８３】
実施例２０：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００８４】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート及びシクロペンチルアミンから。
【００８５】
【化２４】
【００８６】
実施例２１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．７７（ｍ，８Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００８７】
エチル・４−ベンジル−５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート及びｎ−ペンチルアミンから。
【００８８】
【化２５】
【００８９】
実施例２２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
【００９０】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート及び１−アミノピペリジンから。
【００９１】
【化２６】
【００９２】
実施例２３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂ ｒｓ，１Ｈ）．
【００９３】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート及び４−アミノモルホリンから。
【００９４】
【化２７】
【００９５】
実施例２４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
【００９６】
エチル・５−（ｎ−ペンチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート及びＮ−メチルアニリンから。
【００９７】
【化２８】
【００９８】
実施例２５：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ〜７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．８０−７．４５（ｍ，８Ｈ）．
【００９９】
薬理学的結果
前記のプロトコールに従って得られたカンナビノイド受容体親和性のデータは以下の表に示される。
【０１００】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビノイド神経伝達に関与する障害、例えば、精神疾患、不安症、抑鬱症、注意欠乏障害、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、依存症、強度欲望、薬剤依存症、並びに神経学的障害、例えば、神経変性障害、痴呆、筋失調症、筋肉痙縮、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳障害、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋大脳外傷、発作、脊髄障害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害、の処置のため、並びに神経因性疼痛障害を含む疼痛障害、並びにカンナビノイド神経伝達に関与する他の疾患、例えば敗血症性ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、性的障害、胃潰瘍、下痢及び心臓血管障害、の処置用の製薬学的組成物の調製のための、
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
−Ｒ及びＲ１は同一であるか又は異なり、そして、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル又はピリジニルを表わし、ここで、Ｙはメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、メチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニル又はシアノの群からの１置換基を表わす、但しＸがサブ基（ｉｉ）を表わさないこととし、あるいは
Ｒ及びＲ１部分の一方が、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル又はピリジニル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、そして他方の部分が水素原子又はＣ１−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の群からの１つのヘテロ原子を含むＣ３−８分枝鎖もしくは直鎖状ヘテロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルスルホニル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そして該Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは
前記の他方の部分が、場合により１〜３個の置換基Ｙでそのフェニル環上で置換されてもよいベンジルを表わし、ここでＹは前記の意味を有し、
Ｘはサブグループ（ｉ）又は（ｉｉ）の一方を表わし、
【化２】
ここで、
−Ｒ２はＣ１−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−
２−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メチル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そして該Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは
Ｒ２がフェニル、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピル基を表わし、それらが１〜３個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されてもよく、ここでＹは前記の意味を有し、あるいは
Ｒ２がピリジル、チエニル又はナフチル基を表わし、該ナフチル基がハロゲン原子、メチル基又はメトキシ又はトリフルオロメチル基で置換されてもよく、
−Ｒ３は水素原子又は分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表わし、
−Ｒ４は水素、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−１０アルキル又はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ５−１０−ビシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル−メチル、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表わし、それらの基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含んでもよく、そしてそれらの基がヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基又は１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒ４が、場合により１〜３個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されてもよいフェニル、フェニルアミノ、フェノキシ、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、あるいは、
Ｒ４がピリジル又はチエニル基を表わし、あるいは、
Ｒ４が基ＮＲ５Ｒ６を表わし、ここで
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子をもつ、飽和又は不飽和の単環式又は二環式の、複素環式基を形成し、その複素環式基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含み、そしてその複素環式基が分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子をもつ、飽和又は不飽和の単環式又は二環式の、複素環式基を形成し、その複素環式基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含み、そしてその複素環式基が分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ又はトリフルオロメチル基又はフルオロもしくはクロロ原子で置換されてもよい。］
の化合物及び製薬学的に許容できるその塩、並びにプロドラッグの使用。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化３】
［式中、
−Ｒ及びＲ１は同一であるか又は異なり、そして、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル、３−ピリジニル又は４−ピリジニルを表わし、ここで、Ｙはメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、メチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニル又はシアノの群からの１置換基を表わし、但しＸはサブ基（ｉｉ）を表わさないこととし、あるいは
部分Ｒ及びＲ１の一方が、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル、３−ピリジニル又は４−ピリジニル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、そして他方の部分がＣ２−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の群からの１ヘテロ原子を含むＣ３−８分枝鎖もしくは直鎖状ヘテロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルスルホニル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そしてそのＣ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは
前記の他方の部分が、場合により、１〜３個の置換基Ｙでそのフェニル環上で置換されてもよいベンジルを表わし、ここでＹは前記の意味を有し、
−Ｘはサブ基（ｉ）又は（ｉｉ）の一方を表わし、
【化４】
ここで、
−Ｒ２はＣ３−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メチル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そしてそのＣ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは
Ｒ２がフェニル、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピル基を表わし、それらが１〜３個の置換基Ｙでフェニル環上で置換されてもよく、ここでＹは前記の意味を有し、あるいは
Ｒ２がピリジル、チエニル又はナフチル基を表わし、そのナフチル基がハロゲン原子、メチル基又はメトキシ又はトリフルオロメチル基で置換されてもよく、但し、Ｒ２がフェニルを表わす時は、Ｒは４−クロロフェニル基ではないこととし、
−Ｒ３は水素原子又は分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表わし、
−Ｒ４は分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−１０アルキル又はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ５−１０−ビシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル−メチル、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表わし、それらの基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含んでもよく、そしてそれらの基がヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基又は１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは、
Ｒ４が、場合により１〜３個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されてもよいフェニル、フェニルアミノ、フェノキシ、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、あるいは、
Ｒ４がピリジル又はチエニル基を表わし、あるいは、
Ｒ４が基ＮＲ５Ｒ６を表わし、ここで
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子をもつ、飽和又は不飽和の単環式又は二環式の、複素環式基を形成し、その複素環式基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含み、そしてその複素環式基が分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって−４〜１０個の環原子をもつ、飽和又は不飽和の単環式又は二環式の、複素環式基を形成し、その複素環式基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含み、そしてその複素環式基が分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ又はトリフルオロメチル基又はフルオロもしくはクロロ原子で置換されてもよい］
の化合物及び製薬学的に許容できるその塩、並びに、そこにアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート又はエナミノンのような、投与後に容易に除去される基が存在する、式（Ｉ）を有する化合物の誘導体である、プロドラッグ。
【請求項３】
医薬としての使用のための請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
有効成分として、請求項２記載のような少なくとも１化合物を含有する製薬学的組成物。
【請求項５】
カンナビノイド神経伝達に関与する障害（例えば、精神疾患、不安症、抑鬱症、注意欠乏障害、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、依存症、強度欲望、薬剤依存症）及び神経学的障害（例えば、神経変性障害、痴呆、筋失調症、筋肉痙縮、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳障害、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋大脳外傷、発作、脊髄障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害）の処置のため、並びにカンナビノイド神経伝達に関与する他の疾患の処置（敗血症性ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢及び心臓血管障害の処置を含む）のための製薬学的組成物の調製のための、請求項２記載の化合物の使用。
【請求項６】
一般式（ＩＶ）
【化５】
［式中、
Ｒ及びＲ１の一方が、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル又は３−ピリジニル又は４−ピリジニル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、そして他方の部分がＣ２−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の群からの１ヘテロ原子を含むＣ３−８分枝鎖もしくは直鎖状ヘテロアルキル基又はＳＯ２基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルスルホニル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そしてそのＣ６−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは
前記の他方の部分が、場合により１〜３個の置換基Ｙ（ここでＹは前記の意味を有する）でそのフェニル環上で置換されたベンジルを表わし、そしてＲ７がヒドロキシ、Ｃ１−４分枝鎖もしくは直鎖状アルコキシ基又はベンジルオキシ基又はクロロ原子又はＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ基を表わし、ここでこれらの化合物が一般式（Ｉ）の化合物の合成に有用である］
の化合物。
【請求項１】
カンナビノイド神経伝達に関与する障害、例えば、精神疾患、不安症、抑鬱症、注意欠乏障害、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、依存症、強度欲望、薬剤依存症、並びに神経学的障害、例えば、神経変性障害、痴呆、筋失調症、筋肉痙縮、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳障害、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋大脳外傷、発作、脊髄障害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害、の処置のため、並びに神経因性疼痛障害を含む疼痛障害、並びにカンナビノイド神経伝達に関与する他の疾患、例えば敗血症性ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、性的障害、胃潰瘍、下痢及び心臓血管障害、の処置用の製薬学的組成物の調製のための、
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
−Ｒ及びＲ１は同一であるか又は異なり、そして、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル又はピリジニルを表わし、ここで、Ｙはメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、メチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニル又はシアノの群からの１置換基を表わす、但しＸがサブ基（ｉｉ）を表わさないこととし、あるいは
Ｒ及びＲ１部分の一方が、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル又はピリジニル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、そして他方の部分が水素原子又はＣ１−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の群からの１つのヘテロ原子を含むＣ３−８分枝鎖もしくは直鎖状ヘテロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルスルホニル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そして該Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは
前記の他方の部分が、場合により１〜３個の置換基Ｙでそのフェニル環上で置換されてもよいベンジルを表わし、ここでＹは前記の意味を有し、
Ｘはサブグループ（ｉ）又は（ｉｉ）の一方を表わし、
【化２】
ここで、
−Ｒ２はＣ１−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−
２−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メチル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そして該Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは
Ｒ２がフェニル、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピル基を表わし、それらが１〜３個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されてもよく、ここでＹは前記の意味を有し、あるいは
Ｒ２がピリジル、チエニル又はナフチル基を表わし、該ナフチル基がハロゲン原子、メチル基又はメトキシ又はトリフルオロメチル基で置換されてもよく、
−Ｒ３は水素原子又は分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表わし、
−Ｒ４は水素、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−１０アルキル又はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ５−１０−ビシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル−メチル、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表わし、それらの基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含んでもよく、そしてそれらの基がヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基又は１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒ４が、場合により１〜３個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されてもよいフェニル、フェニルアミノ、フェノキシ、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、あるいは、
Ｒ４がピリジル又はチエニル基を表わし、あるいは、
Ｒ４が基ＮＲ５Ｒ６を表わし、ここで
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子をもつ、飽和又は不飽和の単環式又は二環式の、複素環式基を形成し、その複素環式基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含み、そしてその複素環式基が分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子をもつ、飽和又は不飽和の単環式又は二環式の、複素環式基を形成し、その複素環式基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含み、そしてその複素環式基が分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ又はトリフルオロメチル基又はフルオロもしくはクロロ原子で置換されてもよい。］
の化合物及び製薬学的に許容できるその塩、並びにプロドラッグの使用。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化３】
［式中、
−Ｒ及びＲ１は同一であるか又は異なり、そして、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル、３−ピリジニル又は４−ピリジニルを表わし、ここで、Ｙはメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、メチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニル又はシアノの群からの１置換基を表わし、但しＸはサブ基（ｉｉ）を表わさないこととし、あるいは
部分Ｒ及びＲ１の一方が、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル、３−ピリジニル又は４−ピリジニル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、そして他方の部分がＣ２−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の群からの１ヘテロ原子を含むＣ３−８分枝鎖もしくは直鎖状ヘテロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルスルホニル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そしてそのＣ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは
前記の他方の部分が、場合により、１〜３個の置換基Ｙでそのフェニル環上で置換されてもよいベンジルを表わし、ここでＹは前記の意味を有し、
−Ｘはサブ基（ｉ）又は（ｉｉ）の一方を表わし、
【化４】
ここで、
−Ｒ２はＣ３−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メチル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そしてそのＣ３−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは
Ｒ２がフェニル、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピル基を表わし、それらが１〜３個の置換基Ｙでフェニル環上で置換されてもよく、ここでＹは前記の意味を有し、あるいは
Ｒ２がピリジル、チエニル又はナフチル基を表わし、そのナフチル基がハロゲン原子、メチル基又はメトキシ又はトリフルオロメチル基で置換されてもよく、但し、Ｒ２がフェニルを表わす時は、Ｒは４−クロロフェニル基ではないこととし、
−Ｒ３は水素原子又は分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表わし、
−Ｒ４は分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−１０アルキル又はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ５−１０−ビシクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル−メチル、分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表わし、それらの基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含んでもよく、そしてそれらの基がヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基又は１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは、
Ｒ４が、場合により１〜３個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されてもよいフェニル、フェニルアミノ、フェノキシ、ベンジル、フェネチル又はフェニルプロピル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、あるいは、
Ｒ４がピリジル又はチエニル基を表わし、あるいは、
Ｒ４が基ＮＲ５Ｒ６を表わし、ここで
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜１０個の環原子をもつ、飽和又は不飽和の単環式又は二環式の、複素環式基を形成し、その複素環式基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含み、そしてその複素環式基が分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって−４〜１０個の環原子をもつ、飽和又は不飽和の単環式又は二環式の、複素環式基を形成し、その複素環式基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は複数のヘテロ原子を含み、そしてその複素環式基が分枝鎖もしくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ又はトリフルオロメチル基又はフルオロもしくはクロロ原子で置換されてもよい］
の化合物及び製薬学的に許容できるその塩、並びに、そこにアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート又はエナミノンのような、投与後に容易に除去される基が存在する、式（Ｉ）を有する化合物の誘導体である、プロドラッグ。
【請求項３】
医薬としての使用のための請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
有効成分として、請求項２記載のような少なくとも１化合物を含有する製薬学的組成物。
【請求項５】
カンナビノイド神経伝達に関与する障害（例えば、精神疾患、不安症、抑鬱症、注意欠乏障害、記憶障害、認知障害、食欲障害、肥満、依存症、強度欲望、薬剤依存症）及び神経学的障害（例えば、神経変性障害、痴呆、筋失調症、筋肉痙縮、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳障害、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋大脳外傷、発作、脊髄障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害）の処置のため、並びにカンナビノイド神経伝達に関与する他の疾患の処置（敗血症性ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢及び心臓血管障害の処置を含む）のための製薬学的組成物の調製のための、請求項２記載の化合物の使用。
【請求項６】
一般式（ＩＶ）
【化５】
［式中、
Ｒ及びＲ１の一方が、場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル又は３−ピリジニル又は４−ピリジニル基を表わし、ここでＹは前記の意味を有し、そして他方の部分がＣ２−８分枝鎖もしくは直鎖状アルキル基、（Ｎ、Ｏ、Ｓ）の群からの１ヘテロ原子を含むＣ３−８分枝鎖もしくは直鎖状ヘテロアルキル基又はＳＯ２基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表わし、それらの基がヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルスルホニル又はトリフルオロメチル基又はフルオロ原子で置換されてもよく、そしてそのＣ６−７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基が（Ｏ、Ｎ、Ｓ）の群からの１又は２個のヘテロ原子を含み、あるいは
前記の他方の部分が、場合により１〜３個の置換基Ｙ（ここでＹは前記の意味を有する）でそのフェニル環上で置換されたベンジルを表わし、そしてＲ７がヒドロキシ、Ｃ１−４分枝鎖もしくは直鎖状アルコキシ基又はベンジルオキシ基又はクロロ原子又はＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ基を表わし、ここでこれらの化合物が一般式（Ｉ）の化合物の合成に有用である］
の化合物。
【公表番号】特表２００７−５３３６２１（Ｐ２００７−５３３６２１Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６６４３（Ｐ２００６−５２６６４３）
【出願日】平成１６年９月２０日（２００４．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２２３９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４５６
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２０日（２００４．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２２３９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４５６
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
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