グリシル−プロリル−グルタメートの類縁体
本発明の実施態様は、グリシル−プロリル−グルタメート（ＧＰＥ）の新規類縁体及びＧＰＥのそのような類縁体を含む組成物を包含する。これらのうち、いくつかの類縁体は、変性プロリン残基を有する。本発明の他の実施態様は、損傷又は疾患に応答する変性及び／又は死から神経細胞を保護するためのＧＰＥの類縁体の使用を包含する。本発明の化合物及び組成物で治療可能な疾患としては、低酸素症／虚血、毒損傷、及びパーキンソン病を含む慢性神経変性障害が挙げられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩又は水和物。
【化１】
（式中、Ｘ1及びＸ2の間の結合は、飽和又は不飽和のいずれかであり；
Ｘ1は、ＣＨ2、Ｓ、Ｃ（ＯＨ）Ｈからなる群より選ばれ、Ｘ1及びＸ2の間の結合が不飽和である場合、ＣＨであり；
Ｘ2は、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2からなる群より選ばれ、Ｘ1及びＸ2の間の結合が不飽和である場合、ＣＨであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール又は置換アリールアルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ2は、ＣＨ3又はＣＯＯＨであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキルからなる群より選ばれるか、又はＮＲ3Ｒ3はひとまとめにして、ピロリジノ又はピペリジノであり；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール又は置換アリールアルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール又は置換アリールアルキルからなる群より選ばれ； 及び
ｎは、０〜２の整数である。）
【請求項２】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、ＣＨ2−ＣＨ3であり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−２−エチルプロリル−Ｌ−グルタミン酸（“Ｇ−２ＥｔｈｙｌＰＥ”））。
【請求項３】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3であり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−２−プロピルプロリル−Ｌ−グルタミン酸（“Ｇ−２ＰｒｏｐｙｌＰＥ”））。
【請求項４】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2であり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−２−アリルプロリル−Ｌ−グルタミン酸トリフルオロアセテート（“Ｇ−２ＡｌｌｙｌＰＥ”））。
【請求項５】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、ベンジルであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−２−ベンジルプロリル−Ｌ−グルタミン酸トリフルオロアセテート（“Ｇ−２ｂｅｎｚｙｌＰＥ”））。
【請求項６】
Ｘ1が、Ｓであり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−４−チアプロリル−Ｌ−グルタミン酸トリフルオロアセテート）。
【請求項７】
Ｘ1が、Ｓであり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、ＣＨ3であり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−チア−５，５−ジメチルプロリル−Ｌ−グルタミン酸（“Ｇ−ｔｈｉａｄｉＭｅＰＥ”））。
【請求項８】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、ＣＨ3であり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−（Ｄ，Ｌ）−５，５−ジメチルプロリル−Ｌ−グルタミン酸）。
【請求項９】
Ｘ1が、Ｃ（ＯＨ）Ｈであり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−グルタミン酸（“ＧＨｙｐＥ”））。
【請求項１０】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが１である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−ホモプロリル−Ｌ−グルタミン酸（“ＧＨｏｍｏＰＥ”））。
【請求項１１】
Ｘ1及びＸ2の間の結合が不飽和であり；Ｘ1が、ＣＨであり；Ｘ2が、ＣＨであり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−３，４−デヒドロプロリル−Ｌ−グルタミン酸トリフルオロアセテート、即ち、“Ｇ−３，４−ｄｅｈｙｄｒｏＰＥ・ＴＦＡ”）。
【請求項１２】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、ＣＨ3であり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（アミノイソブトリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−グルタミン酸（“ＡｉｂＰＥ”））。
【請求項１３】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＨ3であり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ノルバリン（“ＧＰＮｏｒｖａｌｉｎｅ”））。
【請求項１４】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｄ，Ｌ−ピペコリニル−Ｌ−グルタミン酸（“Ｇ（Ｄ，Ｌ）ＰｉｐＥ”））。
【請求項１５】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、ＣＨ3であり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；ＮＲ3Ｒ3がひとまとめにして、ピロリジノであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（ピロリジノグリシル−Ｌ−２−メチル−プロリン−Ｌ−グルタミン酸（“ＰｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏＧ−２ＭｅＰＥ”））。
【請求項１６】
以下の式の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩又は水和物。
【化２】
（式中、Ｒは、Ｈ又はＯＨである。）
【請求項１７】
ＲがＨである請求項１６に記載の化合物（（２Ｓ，５’Ｒ）−［１’−（２”−アミノ−アセチル）−６’−オキソ−１’，７’−ジアザスピロ［４．４］ノン−７’−イル］−１，５−ペンタン二酸（“ＧＰ−５，５−ｓｐｉｒｏｌａｃｔａｍＥ”））。
【請求項１８】
ＲがＯＨである請求項１６に記載の化合物（（２Ｓ，５’Ｒ，８’Ｒ）−及び（２Ｓ，５’Ｒ，８’Ｓ）−［１’−（２”−アミノ−アセチル）−８’−ヒドロキシ−６’−オキソ−１’，７’−ジアザスピロ［４．４］ノン−７’−イル］−１，５−ペンタン二酸（“ＧＰ−５，５−ｈｙｄｒｏｘｙｓｐｉｒｏｌａｃｔａｍＥ”））。
【請求項１９】
以下の式の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩又は水和物。
【化３】
（式中、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール又は置換アリールアルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ2は、ＣＨ3又はＣＯＯＨであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキルからなる群より選ばれるか、又はＮＲ3Ｒ3はひとまとめにして、ピロリジノ又はピペリジノであり；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール又は置換アリールアルキルからなる群より選ばれ；
ｎは、０〜２の整数である。）
【請求項２０】
Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１９に記載の化合物（グリシル−Ｌ−２−ピログルタミル−Ｌ−グルタミン酸塩酸塩（“ＧｐｙｒｏＥ．ＨＣｌ”））。
【請求項２１】
以下の式の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩又は水和物。
【化４】
（式中、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール又は置換アリールアルキルからなる群より選ばれる。）
【請求項２２】
Ｒ1がＣＨ3である請求項２１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−２−メチルプロリン（“Ｇ−２ＭｅＰ”））。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、医薬的に許容可能な賦形剤、及びバインダーを含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、医薬的に許容可能な賦形剤、及びカプセルを含む医薬組成物。
【請求項２６】
損傷又は疾患の結果としての死又は変性から神経系細胞を保護するように動物を治療する方法であって、有効量の、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物１又は２以上及び医薬的に許容可能な賦形剤を患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
動物がヒトである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
損傷又は疾患が、アポトーシス神経細胞死により特徴付けられる請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
損傷又は疾患が、壊死性神経細胞死により特徴付けられる請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
損傷又は疾患が、神経細胞変性により特徴付けられる請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
疾患が、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病、エイズによる認知症、進行性核上麻痺、ミエリノパシアセントラリスディフュッサ（バニッシング白質疾患）、慢性神経変性疾患、ダウン症、白質脳症及びシルダー病からなる群より選ばれる請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
損傷又は疾患が、神経芽細胞腫、頭部外傷、外傷性脳損傷、脳卒中、虚血性傷害、低酸素障害、再かん流傷害、てんかん、心臓病動脈バイパスグラフト手術、毒損傷、放射線損傷及び呼吸停止からなる群より選ばれる１又は２以上の状態の結果である請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
損傷又は疾患が、炎症状態の結果である請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
損傷又は疾患が、慢性又は急性脳脊髄炎、脳炎、視神経炎、横断性脊髄炎、髄膜炎、汎脳炎、デビック病、進行性多病巣性白質脳障害、橋中央ミエリン溶解及び視神経脊髄炎からなる群より選ばれる１又は２以上の状態の結果である請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
疾患が、統合失調症又はうつ病の結果である請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つの他の抗アポトーシス剤、抗壊死剤又は神経保護剤を投与する請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
他のアポトーシス剤又は神経保護剤が、ＧＰＥ、ＧＰＥのジケトピペラジン類縁体、ＧＰＥの大環状類縁体、ＧＰＥの二環式類縁体、神経再生ペプチド、インスリン様成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−１）、インスリン様成長因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）、形質転換成長因子−β１、アクチビン、成長ホルモン、神経成長因子、成長ホルモン結合タンパク、ＩＧＦ−結合タンパク、ＩＧＦＢＰ−３、塩基性線維芽細胞成長因子、酸性線維芽細胞成長因子、ｈｓｔ／Ｋｆｇｋ遺伝子産物、ＦＧＦ−３、ＦＧＦ−４、ＦＧＦ−６、ケラチノサイト成長因子、アンドロゲン誘導性増殖因子、ｉｎｔ−２、線維芽細胞増殖因子相同因子−１（ＦＨＦ−１）、ＦＨＦ−２、ＦＨＦ−３及びＦＨＦ−４、カラチノサイト成長因子２、グリア活性化因子、ＦＧＦ−１０及びＦＧＦ−１６、毛様体神経栄養因子、脳由来成長因子、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン４、骨形成タンパク２（ＢＭＰ−２）、グリア細胞株由来神経栄養因子、活性依存性神経栄養因子、サイトカイン白血病抑制因子、オンコスタチンＭ、インターロイキン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ＴＮＦ−α、クロメチアゾール；キヌレン酸、セマックス、タクロリムス、Ｌ−トレオ−１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール、アドレノコルチコトロピン−（４−９）類縁体ＯＲＧ２７６６、ジゾルシピン（ＭＫ−８０１）、セレギリン、グルタミン酸拮抗薬、ＡＭＰＡ拮抗薬、及び抗炎症剤からなる群より選ばれる請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
前記グルタミン酸拮抗薬が、ＮＰＳ１５０６、ＧＶ１５０５２６０、ＭＫ−８０１及びＧＶ１５０５２６からなる群より選ばれる請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＡＭＰＡ拮抗薬が、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン（ＮＢＱＸ）、ＬＹ３０３０７０及びＬＹ３００１６４からなる群より選ばれる請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗炎症剤が、抗−ＭＡｄＣＡＭ−１抗体及びインテグリンα４β１受容体及びインテグリンα４β７受容体に対する抗体からなる群より選ばれる請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
抗−ＭＡｄＣＡＭ−１抗体がＭＥＣＡ−３６７である請求項４０に記載の方法。
【請求項１】
以下の式の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩又は水和物。
【化１】
（式中、Ｘ1及びＸ2の間の結合は、飽和又は不飽和のいずれかであり；
Ｘ1は、ＣＨ2、Ｓ、Ｃ（ＯＨ）Ｈからなる群より選ばれ、Ｘ1及びＸ2の間の結合が不飽和である場合、ＣＨであり；
Ｘ2は、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2からなる群より選ばれ、Ｘ1及びＸ2の間の結合が不飽和である場合、ＣＨであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール又は置換アリールアルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ2は、ＣＨ3又はＣＯＯＨであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキルからなる群より選ばれるか、又はＮＲ3Ｒ3はひとまとめにして、ピロリジノ又はピペリジノであり；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール又は置換アリールアルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール又は置換アリールアルキルからなる群より選ばれ； 及び
ｎは、０〜２の整数である。）
【請求項２】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、ＣＨ2−ＣＨ3であり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−２−エチルプロリル−Ｌ−グルタミン酸（“Ｇ−２ＥｔｈｙｌＰＥ”））。
【請求項３】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3であり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−２−プロピルプロリル−Ｌ−グルタミン酸（“Ｇ−２ＰｒｏｐｙｌＰＥ”））。
【請求項４】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2であり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−２−アリルプロリル−Ｌ−グルタミン酸トリフルオロアセテート（“Ｇ−２ＡｌｌｙｌＰＥ”））。
【請求項５】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、ベンジルであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−２−ベンジルプロリル−Ｌ−グルタミン酸トリフルオロアセテート（“Ｇ−２ｂｅｎｚｙｌＰＥ”））。
【請求項６】
Ｘ1が、Ｓであり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−４−チアプロリル−Ｌ−グルタミン酸トリフルオロアセテート）。
【請求項７】
Ｘ1が、Ｓであり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、ＣＨ3であり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−チア−５，５−ジメチルプロリル−Ｌ−グルタミン酸（“Ｇ−ｔｈｉａｄｉＭｅＰＥ”））。
【請求項８】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、ＣＨ3であり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−（Ｄ，Ｌ）−５，５−ジメチルプロリル−Ｌ−グルタミン酸）。
【請求項９】
Ｘ1が、Ｃ（ＯＨ）Ｈであり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−グルタミン酸（“ＧＨｙｐＥ”））。
【請求項１０】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが１である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−ホモプロリル−Ｌ−グルタミン酸（“ＧＨｏｍｏＰＥ”））。
【請求項１１】
Ｘ1及びＸ2の間の結合が不飽和であり；Ｘ1が、ＣＨであり；Ｘ2が、ＣＨであり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−３，４−デヒドロプロリル−Ｌ−グルタミン酸トリフルオロアセテート、即ち、“Ｇ−３，４−ｄｅｈｙｄｒｏＰＥ・ＴＦＡ”）。
【請求項１２】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、ＣＨ3であり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（アミノイソブトリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−グルタミン酸（“ＡｉｂＰＥ”））。
【請求項１３】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＨ3であり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ノルバリン（“ＧＰＮｏｒｖａｌｉｎｅ”））。
【請求項１４】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2ＣＨ2であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（グリシル−Ｄ，Ｌ−ピペコリニル−Ｌ−グルタミン酸（“Ｇ（Ｄ，Ｌ）ＰｉｐＥ”））。
【請求項１５】
Ｘ1が、ＣＨ2であり；Ｘ2が、ＣＨ2であり；Ｒ1が、ＣＨ3であり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；ＮＲ3Ｒ3がひとまとめにして、ピロリジノであり；Ｒ4が、Ｈであり；Ｒ5が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１に記載の化合物（ピロリジノグリシル−Ｌ−２−メチル−プロリン−Ｌ−グルタミン酸（“ＰｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏＧ−２ＭｅＰＥ”））。
【請求項１６】
以下の式の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩又は水和物。
【化２】
（式中、Ｒは、Ｈ又はＯＨである。）
【請求項１７】
ＲがＨである請求項１６に記載の化合物（（２Ｓ，５’Ｒ）−［１’−（２”−アミノ−アセチル）−６’−オキソ−１’，７’−ジアザスピロ［４．４］ノン−７’−イル］−１，５−ペンタン二酸（“ＧＰ−５，５−ｓｐｉｒｏｌａｃｔａｍＥ”））。
【請求項１８】
ＲがＯＨである請求項１６に記載の化合物（（２Ｓ，５’Ｒ，８’Ｒ）−及び（２Ｓ，５’Ｒ，８’Ｓ）−［１’−（２”−アミノ−アセチル）−８’−ヒドロキシ−６’−オキソ−１’，７’−ジアザスピロ［４．４］ノン−７’−イル］−１，５−ペンタン二酸（“ＧＰ−５，５−ｈｙｄｒｏｘｙｓｐｉｒｏｌａｃｔａｍＥ”））。
【請求項１９】
以下の式の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩又は水和物。
【化３】
（式中、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール又は置換アリールアルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ2は、ＣＨ3又はＣＯＯＨであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキルからなる群より選ばれるか、又はＮＲ3Ｒ3はひとまとめにして、ピロリジノ又はピペリジノであり；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール又は置換アリールアルキルからなる群より選ばれ；
ｎは、０〜２の整数である。）
【請求項２０】
Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ2が、ＣＯＯＨであり；Ｒ3が、Ｈであり；Ｒ4が、Ｈであり；及びｎが０である請求項１９に記載の化合物（グリシル−Ｌ−２−ピログルタミル−Ｌ−グルタミン酸塩酸塩（“ＧｐｙｒｏＥ．ＨＣｌ”））。
【請求項２１】
以下の式の化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩又は水和物。
【化４】
（式中、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アリール又は置換アリールアルキルからなる群より選ばれる。）
【請求項２２】
Ｒ1がＣＨ3である請求項２１に記載の化合物（グリシル−Ｌ−２−メチルプロリン（“Ｇ−２ＭｅＰ”））。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、医薬的に許容可能な賦形剤、及びバインダーを含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、医薬的に許容可能な賦形剤、及びカプセルを含む医薬組成物。
【請求項２６】
損傷又は疾患の結果としての死又は変性から神経系細胞を保護するように動物を治療する方法であって、有効量の、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物１又は２以上及び医薬的に許容可能な賦形剤を患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
動物がヒトである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
損傷又は疾患が、アポトーシス神経細胞死により特徴付けられる請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
損傷又は疾患が、壊死性神経細胞死により特徴付けられる請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
損傷又は疾患が、神経細胞変性により特徴付けられる請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
疾患が、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病、エイズによる認知症、進行性核上麻痺、ミエリノパシアセントラリスディフュッサ（バニッシング白質疾患）、慢性神経変性疾患、ダウン症、白質脳症及びシルダー病からなる群より選ばれる請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
損傷又は疾患が、神経芽細胞腫、頭部外傷、外傷性脳損傷、脳卒中、虚血性傷害、低酸素障害、再かん流傷害、てんかん、心臓病動脈バイパスグラフト手術、毒損傷、放射線損傷及び呼吸停止からなる群より選ばれる１又は２以上の状態の結果である請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
損傷又は疾患が、炎症状態の結果である請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
損傷又は疾患が、慢性又は急性脳脊髄炎、脳炎、視神経炎、横断性脊髄炎、髄膜炎、汎脳炎、デビック病、進行性多病巣性白質脳障害、橋中央ミエリン溶解及び視神経脊髄炎からなる群より選ばれる１又は２以上の状態の結果である請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
疾患が、統合失調症又はうつ病の結果である請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つの他の抗アポトーシス剤、抗壊死剤又は神経保護剤を投与する請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
他のアポトーシス剤又は神経保護剤が、ＧＰＥ、ＧＰＥのジケトピペラジン類縁体、ＧＰＥの大環状類縁体、ＧＰＥの二環式類縁体、神経再生ペプチド、インスリン様成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−１）、インスリン様成長因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）、形質転換成長因子−β１、アクチビン、成長ホルモン、神経成長因子、成長ホルモン結合タンパク、ＩＧＦ−結合タンパク、ＩＧＦＢＰ−３、塩基性線維芽細胞成長因子、酸性線維芽細胞成長因子、ｈｓｔ／Ｋｆｇｋ遺伝子産物、ＦＧＦ−３、ＦＧＦ−４、ＦＧＦ−６、ケラチノサイト成長因子、アンドロゲン誘導性増殖因子、ｉｎｔ−２、線維芽細胞増殖因子相同因子−１（ＦＨＦ−１）、ＦＨＦ−２、ＦＨＦ−３及びＦＨＦ−４、カラチノサイト成長因子２、グリア活性化因子、ＦＧＦ−１０及びＦＧＦ−１６、毛様体神経栄養因子、脳由来成長因子、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン４、骨形成タンパク２（ＢＭＰ−２）、グリア細胞株由来神経栄養因子、活性依存性神経栄養因子、サイトカイン白血病抑制因子、オンコスタチンＭ、インターロイキン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ＴＮＦ−α、クロメチアゾール；キヌレン酸、セマックス、タクロリムス、Ｌ−トレオ−１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール、アドレノコルチコトロピン−（４−９）類縁体ＯＲＧ２７６６、ジゾルシピン（ＭＫ−８０１）、セレギリン、グルタミン酸拮抗薬、ＡＭＰＡ拮抗薬、及び抗炎症剤からなる群より選ばれる請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
前記グルタミン酸拮抗薬が、ＮＰＳ１５０６、ＧＶ１５０５２６０、ＭＫ−８０１及びＧＶ１５０５２６からなる群より選ばれる請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＡＭＰＡ拮抗薬が、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン（ＮＢＱＸ）、ＬＹ３０３０７０及びＬＹ３００１６４からなる群より選ばれる請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗炎症剤が、抗−ＭＡｄＣＡＭ−１抗体及びインテグリンα４β１受容体及びインテグリンα４β７受容体に対する抗体からなる群より選ばれる請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
抗−ＭＡｄＣＡＭ−１抗体がＭＥＣＡ−３６７である請求項４０に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６】
【図４】
【図７】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６】
【図４】
【図７】
【公表番号】特表２００８−５４５６９７（Ｐ２００８−５４５６９７Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１３６２２（Ｐ２００８−５１３６２２）
【出願日】平成１８年５月２３日（２００６．５．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１９９０９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２７７０２
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（５０５３５３７４４）ニューレン ファーマシューティカルズ リミテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２３日（２００６．５．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１９９０９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２７７０２
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（５０５３５３７４４）ニューレン ファーマシューティカルズ リミテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
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