本発明は、経口投薬形、静脈内調合物を含めたテトラヒドロビオプテリンを、食品と共に投与する治療方法に関する。また本明細書では、サンプル中のビオプテリンおよびビオプテリンの代謝産物の量を測定するアッセイも開示される。詳細には、本発明は、６Ｒ−（Ｌ−エリスロ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）、またはその製薬的に許容される塩を、その経口生物学的利用能を改善または最大化する、および／あるいは１回の投与から次の投与までの経口生物学的利用能の一貫性を改善または最適化する方式で投与する方法に関する。このような方法は、代謝性疾患、循環器疾患、貧血、および精神神経障害を含む、いずれのＢＨ４反応性障害の治療にも利用可能である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩の治療的有効量をそれを必要とするヒトに投与するステップと、食品なしで摂取したときと比較して食品と共に摂取したときに、該ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の吸収が上昇することを該ヒトに通知するステップとを含む、ＢＨ４を経口投与する方法。
【請求項２】
前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を絶食条件下で投与したときと比較して、該ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を高脂肪高カロリー食と共に投与したときにＣｍａｘおよびＡＵＣが約３０％上昇することが前記ヒトに通知される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも９９．５％純粋である、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記精製されたＢＨ４が、以下の：８．７（ｖｓ）、５．６３（ｍ）、４．７６（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．００（ｓ）、３．２３（ｓ）、３．１１（ｖｓ）、好ましくは８．７（ｖｓ）、６．９（ｗ）、５．９０（ｖｗ）、５．６３（ｍ）、５．０７（ｍ）、４．７６（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．１５（ｗ）、４．００（ｓ）、３．９５（ｍ）、３．５２（ｍ）、３．４４（ｗ）、３．３２（ｍ）、３．２３（ｓ）、３．１７（ｗ）、３．１１（ｖｓ）、３．０６（ｗ）、２．９９（ｗ）、２．９６（ｗ）、２．９４（ｍ）、２．８７（ｗ）、２．８４（ｓ）、２．８２（ｍ）、２．６９（ｗ）、２．５９（ｗ）、および２．４４（ｗ）のｄ値（Ａ）で表される特徴的なピークを持つ、Ｘ線粉末回折パターンを示す、塩酸塩としての結晶性多形である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも２ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも２０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ヒトが高フェニルアラニン血症と診断されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒトが精神神経障害と診断されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ヒトが心血管疾患と診断されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒトが貧血と診断されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
対象におけるテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩の腸貯留時間を増大させる方法であって、該対象に調合物を投与するステップを含み、該調合物が（１）ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩と、（２）腸運動性を低速化させる薬剤とを含み、該調合物によって投与されるＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が腸運動性を低速化させる薬剤を含まないＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の対照調合物と比較して、より長い腸貯留時間を有する、方法。
【請求項１４】
前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の腸貯留時間が前記対照調合物と比較して少なくとも２倍長い、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬剤が脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、またはその組合せである、請求項１３または１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記脂肪酸がオレイン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、パルミチン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、エルシジン酸、ミリスチル酸、ラウリン酸、ミリストレイン酸、およびパルミトレイン酸からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記グリセロール脂肪酸エステルがモノエステル、ジエステル、トリエステル、またはその組合せである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記グリセロール脂肪酸エステルがグリセロールモノエステルおよびグリセロールジエステルの組合せである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤がモノオレイン酸グリセロールおよびジオレイン酸グリセロールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩および腸運動性を低速化させる薬剤を含む、ＢＨ４およびその製薬的に許容される塩の経口調合物。
【請求項２１】
前記薬剤が脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、またはその組合せである、請求項２０に記載の調合物。
【請求項２２】
前記脂肪酸がオレイン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、パルミチン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、エルシジン酸、ミリスチル酸、ラウリン酸、ミリストレイン酸、およびパルミトレイン酸からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記グリセロール脂肪酸エステルがモノエステル、ジエステル、トリエステル、またはその組合せである、請求項２０に記載の調合物。
【請求項２４】
前記グリセロール脂肪酸エステルがグリセロールモノエステルおよびグリセロールジエステルの組合せである、請求項２３に記載の調合物。
【請求項２５】
前記薬剤がモノオレイン酸グリセロールおよびジオレイン酸グリセロールである、請求項２４に記載の調合物。
【請求項２６】
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩の水溶液、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤を含む、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の液体調合物。
【請求項２７】
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤の乾燥粉末混合物を含む、水溶液中への構成のためのＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の乾燥粉末調合物。
【請求項２８】
前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が１０％ｗ／ｖまでの量で存在する、請求項２６または２７に記載の調合物。
【請求項２９】
前記抗酸化剤が少なくとも２種の抗酸化剤を含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項３０】
前記少なくとも２種の抗酸化剤が還元剤抗酸化剤を含む、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項３１】
酸抗酸化剤共力薬および／またはキレート剤をさらに含む、請求項２９〜３０のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項３２】
前記抗酸化剤が５％ｗ／ｖまでの量で存在する、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項３３】
密封容器で提供され、非酸化性ガスのブランケットを含む、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項３４】
前記非酸化性ガスがアルゴン、窒素、二酸化炭素、およびその組合せからなる群より選択される、請求項３３に記載の調合物。
【請求項３５】
酸性ｐＨを有する、請求項２６〜３４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項３６】
甘味料および矯味矯臭剤をさらに含む、請求項３５に記載の調合物。
【請求項３７】
中性ｐＨを有する、請求項２６〜３４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項３８】
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩を含有する水溶液を提供するステップと；
ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を含有する該溶液に抗酸化剤およびｐＨ緩衝剤を添加するステップと；
抗酸化剤およびｐＨ緩衝剤の添加の前またはその後に、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を含有する該水溶液に不活性ガスまたは二酸化炭素を散布するステップと；
ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤を含有する該散布溶液を容器内に密閉するステップと；
を含む、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の液体調合物を作製する方法。
【請求項３９】
前記容器内で前記溶液の上に非酸化性ガスのブランケットを提供するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
乾燥製品を作製するためにＢＨ４またはその製薬的に許容される塩、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤を含有する前記溶液を凍結乾燥するステップをさらに含む、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が二塩酸サプロプテリンを含む、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
メタノール、酢酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ、および１，４−ジチオエリスリトールを含む水溶液を含む、ジヒドロビオプテリン、ビオプテリン、およびその類似体の逆相ＨＰＬＣ分離のための移動相溶液。
【請求項４３】
前記メタノールが２体積％の量で存在する、請求項４２に記載の溶液。
【請求項４４】
５０ｍＭ酢酸ナトリウム、５ｍＭクエン酸、４８μＭ ＥＤＴＡ、および１６０μＭ １，４−ジチオエリスリトールを含む、請求項４３に記載の溶液。
【請求項４５】
メタノール、酢酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ、および１，４−ジチオエリスリトールを含む水溶液を含む移動相を使用して、ジヒドロビオプテリンおよびビオプテリン、またはジヒドロビオプテリンの類似体およびビオプテリンの類似体を含有する混合物に逆相ＨＰＬＣを実施するステップ；
を含む、ジヒドロビオプテリンおよびビオプテリン、またはその類似体を塩基形およびジヒドロ形の両方を含有する混合物から分離する方法。
【請求項４６】
前記移動相に使用されるメタノールが２体積％の量で存在する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記移動相が、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、５ｍＭクエン酸、４８μＭ ＥＤＴＡ、および１６０μＭ １，４−ジチオエリスリトールを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記混合物が血液、血漿、組織ホモジネート、または尿のサンプルを含む、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
ビオプテリンを含む血液、血漿、組織ホモジネート、または尿のサンプルを酸化に供するステップと；
該酸化されたサンプルをヨウ素滴定に共するステップと；
該酸化されたサンプルをイオン交換カラムに通過させるステップと；
ＨＰＬＣおよびタンデム質量分析法を使用して、該サンプル中の総ビオプテリンおよび酸化ビオプテリンを測定するステップと；
該酸化形を除いた該総ビオプテリン間の差として、還元型ビオプテリンの量を計算するステップと；
を含む、タンデム質量分析法と組み合わされた逆相ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を使用してビオプテリンを測定する方法。
【請求項５０】
ヨウ素滴定の前に前記サンプルをＫＣｌ、ＨＣｌまたはＴＣＡによって処理するステップをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ヨウ素滴定の前に、前記サンプルをＫＩ、ＩまたはＮａＯＨで処理するステップと、該アルカリ性の酸化サンプルをＨＣｌまたはＴＣＡによる酸性化に供するステップとをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
ビオプテリンならびにジヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリンのうちの少なくとも１つ、またはビオプテリンならびにジヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリンのうちの少なくとも１つの類似体を含む混合物を提供するステップと；
逆相ＨＰＬＣによって該混合物中のビオプテリン種を分離するステップと；
テトラヒドロプテリンおよびその類似体の場合に、存在する該テトラヒドロプテリンおよびその類似体を第１の電極によってキノノイドジヒドロビオプテリン形に酸化して、続いて該キノノイド形を第２の電極に存在するテトラヒドロビオプテリンおよびその類似体に還元して戻すことによって電気化学検出を行うステップと；種の濃度を決定するために還元反応によって発生した電流を測定するステップと、および／または
ジヒドロビオプテリン、その類似体、ビオプテリン、またはその類似体の場合、ジヒドロビオプテリン種のビオプテリンへのカラム後酸化の後に蛍光検出によってこのような種を測定するステップと；
を含む、ビオプテリン種の混合物中のビオプテリンを定量する方法。
【請求項５３】
ビオプテリン種またはその類似体を含む前記混合物が血液、血漿、組織ホモジネート、または尿のサンプルを含む、請求項５２に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【公表番号】特表２０１０−５２３７０８（Ｐ２０１０−５２３７０８Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０３２３４（Ｐ２０１０−５０３２３４）
【出願日】平成２０年４月１１日（２００８．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６００４１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２８０４９
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０６１３６４８３）バイオマリン　ファーマシューティカル　インコーポレイテッド (18)
【Ｆターム（参考）】