バニロイド受容体リガンドおよび治療におけるこれらのリガンドの使用
急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害を治療するための、下記一般構造式を有する化合物およびこれらの化合物を含有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、トウガラシの活性成分であるカプサイシンの分子標的である。ＪｕｌｉｕｓらはＶＲ１（Ｃａｔｅｒｉｎａら、１９９７年）の分子クローニングを報じた。ＶＲ１は、カプサイシンおよびレジニフェラトキシン（外因性活性化剤）、熱＆酸刺激、ならびに脂質二重層代謝の生成物、アナンダミド（Ｐｒｅｍｋｕｍａｒら、２０００年、Ｓｚａｂｏら、２０００年、Ｇａｕｌｄｉｅら、２００１年、Ｏｌａｈら、２００１年）およびリポキシゲナーゼ代謝産物（Ｈｗａｎｇら、２０００年）を含む一連の種々の刺激により活性化または感作される非選択的カチオンチャンネルである。ＶＲ１は、ラット、マウスおよびヒトにおける一次感覚ニューロン（Ｃａｔｅｒｉｎａら、１９９７年）で高度に発現する（Ｏｎｏｚａｗａら、２０００年、Ｍｅｚｅｙら、２０００年、Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌら、１９９８年、Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔら、２００１年）。これの感覚ニューロンは、真皮、骨、膀胱、胃腸管および肺を含む多くの内臓器官に分布している。また、ＶＲ１は、これらに限定するものではないが、ＣＮＳ核、腎臓、胃およびＴ細胞を含む他のニューロンおよび非ニューロン組織でも発現する（Ｎｏｚａｗａら、２００１年、Ｙｉａｎｇｏｕら、２００１年、Ｂｉｒｄｅｒら、２００１年）。おそらく、これらの様々な細胞および器官における発現が細胞シグナリングおよび細胞分裂などのこれらの細胞および器官の基本的な特性に寄与しているものと考えられる。
【０００２】
ＶＲ１の分子クローニングに先立つカプサイシンでの実験は、ヒト、ラットおよびマウスにおける感覚ニューロンの活動を高め得る、カプサイシン感受性受容体の存在を示した（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１年；Ｄｒａｙ、１９９２年、ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ １９９６年、１９９９年）。ヒトにおけるカプサイシンによる強烈な活動化の結果は注入部位における疼痛であり、他の種では感覚刺激に対する行動感受性の増大であった（ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ １９９９年）。ヒトの皮膚へのカプサイシンの適用は、投与部位における熱および痛みの知覚だけでなく、ヒトにおける神経障害性疼痛状態の２つの特徴的な症状である、比較的広い領域にわたる痛覚過敏および異疼痛によっても特徴付けられる疼痛性反応を引き起こす（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１年）。総合すると、おそらくＶＲ１の高められた活性が疼痛状態の確立および維持において重大な役割を果たしているものと考えられる。カプサイシンの局所注入または皮内注射も限局的な血管拡張および浮腫の産生をもたらすことが示されている（ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ １９９９年、Ｓｉｎｇｈら、２００１年）。この証拠は、カプサイシンがＶＲ１の活性化を通じて感覚神経の求心性および遠心性機能を調節し得ることを示している。従って、疾患における感覚神経の関与は、感覚神経の活動を増大または低減させるべくバニロイド受容体の機能に影響を及ぼす分子により改変することができよう。
【０００３】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは、熱および酸刺激に対して低減された感覚感受性を有することが示されている（Ｃａｔｅｒｉｎａら、２０００年）。これは、ＶＲ１が疼痛応答（即ち、熱、酸またはカプサイシン刺激による）の発生だけでなく、感覚神経の基礎活動の維持にも寄与するという概念を支持している。この事実は、疾患におけるカプサイシン感受性神経の関与を示す研究とも一致する。ヒトおよび他の種における一次感覚神経は継続的なカプサイシン刺激により不活発にすることができる。このパラダイムは、一次感覚神経の受容体活性化誘導脱感作をもたらす−このようなインビボにおける感覚神経活動の低減は、以降の疼痛性刺激に対して被検者を感じにくくさせる。この点に関して、カプサイシンとレジンフェラトキシンの両者（ＶＲ１の外因性活性化剤）は脱感作をもたらし、疾患のインビボモデルにおける概念的研究の多くの証明で用いられてきた（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１年、Ｄｒａｙ、１９９２年、ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ １９９９年）。
【０００４】
（関係書目）
Ｂｉｒｄｅｒ−ＬＡ．Ｋａｎａｉ−ＡＪ．ｄｅ−Ｇｒｏａｔ−ＷＣ．Ｋｉｓｓ−Ｓ．Ｎｅａｌｅｎ−ＭＬ．Ｂｕｒｋｅ−ＮＥ．Ｄｉｎｅｌｅｙ−ＫＥ．Ｗａｔｋｉｎｓ−Ｓ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ−ＩＪ．Ｃａｔｅｒｉｎａ−ＭＪ．（２００１年）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｕｇｇｅｓｔｓ ａ ｓｅｎｓｏｒｙ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．ＰＮＡＳ ９８：２３：１３３９６−１３４０１。
【０００５】
Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｍ．Ａ．、Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．、Ｒｏｓｅｎ，Ｔ．Ａ．、Ｌｅｖｉｎｅ，Ｊ．Ｄ．、およびＪｕｌｉｕｓ，Ｄ、（１９９７年）。Ｔｈｅ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ ｈｅａｔ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔｕｒｅ ３８９：８１６−８２４。
【０００６】
Ｃａｔｅｒｉｎａ−ＭＪ．Ｌｅｆｆｌｅｒ−Ａ．Ｍａｌｍｂｅｒｇ−ＡＢ．Ｍａｒｔｉｎ−ＷＪ．Ｔｒａｆｔｏｎ−Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ−Ｚｅｉｔｚ ＫＲ．Ｋｏｌｔｚｅｎｂｕｒｇ−Ｍ．Ｂａｓｂａｕｍ−ＡＩ．Ｊｕｌｉｕｓ−Ｄ（２０００年）Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｉｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ−（ＷＡＳＨ−ＤＣ）．２８８：５４６４：３０６−３１３。
【０００７】
Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔ−ＤＮ．Ｃｒａｎｄａｌｌ−Ｍ．Ｓａｎｃｈｅｚ−ＪＦ．Ｚｏｕ−Ｔ．Ｋｒａｕｓｅ−ＪＥ．Ｗｈｉｔｅ−Ｇ（２００１年）Ｔｈｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＶＲ１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２８１：５：１１８３−１１８９。
【０００８】
Ｄｒａｙ，Ａ．、（１９９２年）．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｌｉｋｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５１：１７５９−１７６５。
【０００９】
Ｇａｕｌｄｉｅ−ＳＤ．ＭｃＱｕｅｅｎ−ＤＳ．Ｐｅｒｔｗｅｅ−Ｒ．Ｃｈｅｓｓｅｌｌ−ＩＰ．（２００１年）Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｃ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３２：３：６１７−６２１。
【００１０】
Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ−ＲＪＡ．ＭｃＬａｔｃｈｉｅ−ＬＭ．Ｃｌａｒｋｅ−Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒ−Ｊ．Ｂｅｖａｎ−Ｓ．ＭｃＩｎｔｙｒｅ−Ｐ（１９９８年）Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＶＲ１）ｍＲＮＡ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｒａｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｇａｎｇｌｉａ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔ．２５０：３：１７７−１８０。
【００１１】
Ｈｏｌｚｅｒ，Ｐ．（１９９１年）Ｃａｐｓａｉｃｉｎ：Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｉｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ４３：２：１４３−２０１。
【００１２】
Ｈｗａｎｇ−ＳＷ．Ｃｈｏ−Ｈ．Ｋｗａｋ−Ｊ．Ｌｅｅ−ＳＹ．Ｋａｎｇ−ＣＪ．Ｊｕｎｇ−Ｊ．Ｃｈｏ−Ｓ．Ｍｉｎ−ＫＨ．Ｓｕｈ−ＹＧ．Ｋｉｍ−Ｄ．Ｏｈ−Ｕ．（２０００年）Ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｙ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ：Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｃａｐｓａｉｃｉｎ−ｌｉｋｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．ＰＮＡＳ ９７：１１：６１５５−６１６０。
【００１３】
Ｍｅｚｅｙ−Ｅ．Ｔｏｔｈ−ＺＥ．Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔ−ＤＮ．Ａｒｚｕｂｉ−ＭＫ．Ｋｒａｕｓｅ−ＪＥ．Ｅｌｄｅ−Ｒ．Ｇｕｏ−Ａ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ．Ｓｚａｌｌａｓｉ−Ａ（２０００年）Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍＲＮＡ ｆｏｒ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ１（ＶＲ１），ａｎｄ ＶＲ１−ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ ａｎｄ ｈｕｍａｎ．ＰＮＡＳ ９７：７：３６５５−３６６０。
【００１４】
Ｎｏｚａｗａ−Ｙ．Ｎｉｓｈｉｈａｒａ−Ｋ．Ｙａｍａｍｏｔｏ−Ａ．Ｎａｋａｎｏ−Ｍ．Ａｊｉｏｋａ−Ｈ．Ｍａｔｓｕｕｒａ−Ｎ．（２００１年）Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｓｔｏｍａｃｈ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３０９：１：３３−３６。
【００１５】
Ｏｌａｈ−Ｚ．Ｋａｒａｉ−Ｌ．Ｉａｄａｒｏｌａ−ＭＪ．（２００１年）Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ１（ＶＲ１） ａｔ ａｃｉｄｉｃ ｐＨ ｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｃｅｌｌｓ ｅｃｔｏｐｉｃａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ＶＲ１．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７６：３３、３１１６３−３１１７０。
【００１６】
Ｏｎｏｚａｗａ−Ｋ．Ｎａｋａｍｕｒａ−Ａ．Ｔｓｕｔｓｕｍｉ−Ｓ．Ｙａｏ−Ｊ．Ｉｓｈｉｋａｗａ−Ｒ。
【００１７】
Ｋｏｈａｍａ−Ｋ．（２０００年）Ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｕｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｏｒｇａｎｓ ｏｆ ｒａｔｓ．Ｐｒｏｃ．Ｊｐｎ．Ａｃａｄ．Ｓｅｒ．Ｂ，Ｐｈｙｓ．−Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．７６：５：６８−７２。
【００１８】
Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ−ＬＳ．Ａｈｅｍ−ＧＰ．（２０００年）Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ．Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）４０８：６８１５：９８５−９９０。
【００１９】
Ｓｉｎｇｈ−ＬＫ．Ｐａｎｇ−Ｘ．Ａｌｅｘａｃｏｓ−Ｎ．Ｌｅｔｏｕｒｎｅａｕ−Ｒ．Ｔｈｅｏｈａｒｉｄｅｓ−ＴＣ．（１９９９年）Ａｃｕｔｅ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｔｒｅｓｓ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｓｋｉｎ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｖｉａ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ，ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ：Ａ ｌｉｎｋ ｔｏ ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ ｓｋｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．Ｉｍｍｕｎ．１３：３：２２５−２３９。
【００２０】
Ｓｚａｌｌａｓｉ，Ａ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ（１９９６年）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｅｎｈａｎｃｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ．Ｐａｉｎ ６８：１９５−２０８。
【００２１】
Ｓｚａｌｌａｓｉ−Ａ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ．（１９９９年）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１：２：１５９−２１１。
【００２２】
Ｓｚａｂｏ−Ｔ．Ｗａｎｇ−Ｊ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａ．Ｋｅｄｅｉ−Ｎ．Ｌｉｌｅ−Ｊ．Ｔｒｅａｎｏｒ−Ｊ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ．（２０００年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ−１（ｈＶＲ１）．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ．２６：１−２：６３４．１８。
【００２３】
Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｍａｌｍｂｅｒｇ，Ａ．Ｂ．、Ｒｏｓｅｎ，Ｔ．Ａ．、Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｈ．、Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｋ．、Ｒａｕｍａｎｎ，Ｂ．Ｅ．、Ｂａｓｂａｕｍ，Ａ．Ｉ．、およびＪｕｌｉｕｓ，Ｄ．（１９９８年）．Ｔｈｅ ｃｌｏｎｅｄ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｉｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｓｔｉｍｕｌｉ．Ｎｅｕｒｏｎ ２１：５３１−５４３。
【００２４】
Ｙｉａｎｇｏｕ−Ｙ．Ｆａｃｅｒ−Ｐ．Ｄｙｅｒ−ＮＨＣ．Ｃｈａｎ−ＣＬＨ．Ｋｎｏｗｌｅｓ−Ｃ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ−ＮＳ．Ａｎａｎｄ−Ｐ．（２００１年）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ１ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｈｕｍａｎ ｂｏｗｅｌ．Ｌａｎｃｅｔ（Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ）３５７：９２６５：１３３８−１３３９。
【００２５】
Ｙｉａｎｇｏｕ−Ｙ．Ｆａｃｅｒ−Ｐ．Ｆｏｒｄ−Ａ．Ｂｒａｄｙ−Ｃ．Ｗｉｓｅｍａｎ−Ｏ．Ｆｏｗｌｅｒ−ＣＪ．Ａｎａｎｄ−Ｐ．（２００１年）Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＶＲ１ ａｎｄ ＡＴＰ−ｇａｔｅｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ Ｐ２Ｘ３ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ．ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ８７：９：７７４−７７９。
【００２６】
Ｗａｎｇ−Ｈ．Ｂｉａｎ−Ｄ．Ｚｈｕ−Ｄ．Ｚａｊｉｃ−Ｇ．Ｌｏｅｌｏｆｆ−Ｒ．Ｌｉｌｅ−Ｊ．Ｗｉｌｄ−Ｋ．Ｔｒｅａｎｏｒ−Ｊ．Ｃｕｒｒａｎ−Ｅ．（２０００年）Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＶＲ１ ｉｎ ｒａｔ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ａｎｄ ＤＲＧ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２６：１−２：６３２．１５。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明は、炎症性または神経障害性疼痛、ならびに喘息、リウマチ様関節炎、骨関節炎、炎症性腸障害、尿失禁、片頭痛および乾癬などの感覚神経機能がかかわる疾患などのバニロイド受容体媒介疾患および他の疾病などの疾患を治療するのに有用な新しいクラスの化合物を含む。特に、本発明の化合物は急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害の治療に有用である。従って、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いて炎症性または神経障害性疼痛、喘息、リウマチ様関節炎、骨関節炎、炎症性腸障害、尿失禁、片頭痛および乾癬疾患などのバニロイド受容体媒介疾患を治療するための方法、ならびに本発明の化合物を調製するのに有用な中間体およびプロセスも含む。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明の化合物は、以下の一般構造式：
【００２９】
【化３】
で表される化合物、またはこれらの化合物の医薬適合性の塩により代表され、式中のＬ、Ｎ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ３、Ｘ１およびＹについては以下で定義される。
【００３０】
前述の説明は、本発明の特定の側面を単に概説したものであり、決して本発明を制限することを意図したものではなく、また本発明を制限するものと解釈すべきでもない。ここで引用されているすべての特許、特許出願および他の刊行物は、これをもって全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明の一つの側面は、一般構造式：
【００３２】
【化４】
を有する化合物、またはこれらの化合物のあらゆる医薬適合性の塩に関係し、式中：
Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｑ１はＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｑ２はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｑ３はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｑ４はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ１はＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯであり；
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
ＹはＮＨ、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は
【００３３】
【化５】
から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−（Ｃ１−４ハロアルキル）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＮであり；ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌのときには、Ｒ４はイソプロピル以外のものであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒａは、それぞれの場合において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれの場合において独立して、Ｃ１−６アルキルである。
【００３４】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｑ１はＣ（Ｒ５）であり；Ｑ２はＣ（Ｒ６）であり；Ｑ３はＣ（Ｒ７）であり；およびＱ４はＣ（Ｒ６）である。
【００３５】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｘ１はＮＨである。
【００３６】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｘ１はＳである。
【００３７】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｘ１はＯである。
【００３８】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｘ２はＣ（Ｒ８）であり；Ｘ３はＣ（Ｒ９）である。
【００３９】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＣ（Ｒ９）である。
【００４０】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｘ２はＣ（Ｒ８）であり；Ｘ３はＮである。
【００４１】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、ＹはＮＨである。
【００４２】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、ＹはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。
【００４３】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、ＹはＣＨ２である。
【００４４】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ１は：
【００４５】
【化６】
である。
【００４６】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ１は：
【００４７】
【化７】
である。
【００４８】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ１は：
【００４９】
【化８】
である。
【００５０】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ２はＨまたはＣＨ３である。
【００５１】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルである。
【００５２】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌであるときには、Ｒ４はイソプロピル以外のものである。
【００５３】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ４はＢｒ、Ｉ、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、エチル、ｎ−プロピルまたはＣ１−４ハロアルキルである。
【００５４】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ６はＨである。
【００５５】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ７はＨである。
【００５６】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ８はＨである。
【００５７】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ８はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルである。
【００５８】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ９はＨである。
【００５９】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ９はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルである。
【００６０】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ１０はＨであり；Ｒ１１はＨである。
【００６１】
本発明の別の側面は、上のいずれかの実施態様による化合物を投与する段階を含む、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害を治療する方法に関係する。
【００６２】
本発明の別の側面は、上のいずれかの実施態様による化合物を投与する段階を含む、急性疼痛を治療する方法に関係する。
【００６３】
本発明の別の側面は、上のいずれかの実施態様による化合物を投与する段階を含む、炎症性疼痛を治療する方法に関係する。
【００６４】
本発明の別の側面は、上のいずれかの実施態様による化合物を投与する段階を含む、神経障害性疼痛を治療する方法に関係する。
【００６５】
本発明の別の側面は、上のいずれかの実施態様による化合物および医薬適合性の希釈剤または担体を含む医薬組成物に関係する。
【００６６】
本発明の別の側面は、薬剤としての上のいずれかの実施態様による化合物の使用に関係する。
【００６７】
本発明の別の側面は、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害を治療するための薬剤の製造における、上のいずれかの実施態様による化合物の使用に関係する。
【００６８】
本発明の化合物は一般的に幾つかの不斉中心を有していてよく、典型的にはラセミ混合物の形態で表される。本発明はラセミ混合物、部分的なラセミ混合物、ならびに個別的な鏡像異性体およびジアステレオマーを包含すべく意図されている。
【００６９】
別な具合に特定されていない限り、本明細書および特許請求項で見られる用語には以下の定義が適用される：
「Ｃα−βアルキル」は、分枝状、環状もしくは線状の関係、またはこれら３つの組合せにおいて、最少でα個および最多でβ個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、ここで、αおよびβは整数を表す。このセクションで記述されるアルキル基は１個または２個の二重結合もしくは三重結合も含んでよい。Ｃ１−６アルキルの例は、これらに限定するものではないが、以下のもの：
【００７０】
【化９】
を含む。
【００７１】
「ベンゾ基」は、単独で、または組み合わせて、二価の基Ｃ４Ｈ４＝を意味し、一つの代表は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環に近接して結合されたときにはベンゼン様の環（例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなど）を形成する。
【００７２】
「ハロ」または「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００７３】
「Ｃα−βハロアルキル」は、上で説明されている通りのアルキル基であって、アルキル鎖に結合されている水素原子のうちのある個数（少なくとも１個）がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル基を意味する。
【００７４】
「ヘテロ環」は少なくとも１個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の他の原子とを含む環を意味する。特許請求項で見られ得るヘテロ環の例は、これらに限定するものではないが、以下のもの：
【００７５】
【化１０】
を含む。
【００７６】
「利用可能な窒素原子」は、ヘテロ環の一部であり、外部の結合を例えばＨまたはＣＨ３による置換で利用できる状態のまま残し、２つの単結合（例えばピペリジン）により接続されている窒素原子である。
【００７７】
「医薬適合性の塩」は通常の手段により調製される塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容可能な塩」は、これらに限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含めた無機酸および有機酸の塩基性塩を含む。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含んでいるときには、このカルボキシ基に対する適切な医薬適合性のカチオン対は当業者に周知であり、アルカリ性、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウムカチオンなどを含む。「薬理学的に許容可能な塩」の更なる例については、以下およびＢｅｒｇｅらによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７年）を参照のこと。
【００７８】
「飽和または不飽和」は水素で飽和された置換基、水素で全く飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和された置換基を含む。
【００７９】
「脱離基」は一般的にアミン、チオールまたはアルコール求核試薬などの求核試薬によって容易に置換可能な基を表す。このような脱離基は当技術分野において周知である。このような脱離基の例は、これらに限定するものではないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラートなどを含む。好適な脱離基は、適切な場合、本明細書で指示されている。
【００８０】
「保護基」は、一般的に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選定された反応性基が求核反応、求電子反応、酸化、還元などの望ましくない反応を受けるのを防ぐために使用される、当技術分野において広く知られた基を表す。好適な保護基は、適切な場合、本明細書で指示されている。アミノ保護基の例は、これらに限定するものではないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどを含む。アラルキルの例は、これらに限定するものではないが、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルを含み、これらのアラルキルはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩などの塩で場合によって置換されてよい。アリール基の例はをフェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニルなど含む。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基の例は、好適には６−１０個の炭素原子を有し、これらに限定するものではないが、シクロヘキセニルメチルなど含む。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイルなどを含む。同じアミノ基を保護するために保護基の混合物を使用することができ、例えばアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両者により第一級アミノ基を保護することができる。また、アミノ保護基は、これらの保護基が結合される窒素と共にヘテロ環式環、例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することもでき、この場合、これらのヘテロ環式基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環を更に含むことができる。更に、これらのヘテロ環式基は、ニトロフタルイミジルなど、一−、二−または三−置換されてよい。また、アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩の形成により酸化などの望ましくない反応から保護することもできる。多くのアミノ保護基はカルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも適している。例えばアラルキル基。ｔｅｒｔ−ブチルなど、アルキル基もヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに適した基である。
【００８１】
シリル保護基は１つまたはそれ以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基で場合によって置換されたケイ素原子である。適切なシリル保護基は、これらに限定するものではないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルを含む。アミノ基のシリル化はモノ−またはジ−シリルアミノ基をもたらす。アミノアルコール化合物のシリル化はＮ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体を導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別個の反応段階として、またはアルコール基との反応中にインサイチュで、例えば金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬を用いて処理することにより容易に果たされる。適切なシリル化剤は、例えば塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはこれらの化合物のイミダゾールもしくはＤＭＦとの組合せ生成物である。アミンをシリル化するための方法およびシリル保護基を除去するための方法は当業者に周知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の技術分野における当業者に周知である。
【００８２】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は当技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などを含む。一つの好適な方法は、アルコール、酢酸など、またはこれらの混合物などの適切な溶媒系において炭素上のパラジウムを利用する水素化分解によってベンジルオキシカルボニル基を除去する方法などにより保護基を除去することを要件とする。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒系において、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸を用いて除去することができる。結果として生じるアミノ酸は、遊離アミンをもたらすべく容易に中和することができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
【００８３】
本発明の化合物は、以下の例：
【００８４】
【化１１】
で例示されている、環式および非環式のアミジンおよびグアニジン基など、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの互変異性体の形態に存在し得る基を含有していてよいことに留意すべきであり、ここでは一つの形態が呼称、説明、表示および／または主張されているが、このような名称、説明、表示および／または主張にすべての互変異性体の形態が本質的に含まれるべく意図されている。
【００８５】
本発明の化合物のプロドラッグもこの発明により想定されている。プロドラッグは、患者にプロドラッグを投与した後、加水分解、代謝などの生理学的な作用により本発明の化合物に化学的に修飾される活性または不活性な化合物である。プロドラッグの製造および使用にかかわる適切性および技術は当業者に周知である。エステルとのかかわり合いを有するプロドラッグの一般的な検討については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋによるＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８年）ならびにＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）を参照のこと。マスキングされたカルボキシラートアニオンの例はアルキル（例えばメチル、エチル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、アラルキル（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えばピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルを含む。アミンは、遊離型ドラッグおよびホルムアルデヒドを放出する生体内のエステラーゼにより開裂されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスキングされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９年））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬剤もＮ−アシルオキシメチル基でマスキングされている（ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年））。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスキングされている。ＥＰ第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）はマンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらのプロドラッグの調製および使用を開示している。
【００８６】
本明細書および特許請求項は、用語「．．．および．．．から選択される」および「．．．または．．．である」（ときとしてマーカッシュ群と呼ばれることがある）を用いた種のリストを含む。本出願でこの用語が使用されるときには、別な具合に述べられていない限り、全体として、または群のいずれかの単一の構成要員として、または群のいずれかのサブグループとしてこの群を含むものとする。この用語の使用は単に略記を目的としたものであり、必要な場合に個々の要素またはサブグループの除去を決して制限するものではない。
【００８７】
（実験に関する説明）
一般的事項
別な具合に記されていない限り、すべての材料は商業的な供給業者から入手し、更に精製することなく使用した。別な具合に指示されていない限り、すべての部は重量に基づくものであり、温度は摂氏温度である。すべての化合物は、これらの化合物の割り当てられた構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点はＢｕｃｈｉ装置で測定され、補正は行われていない。質量スペクトルデータはエレクトロスプレーイオン化法により測定された。すべての実施例は、高速液体クロマトグラフィーで測定したときに、純度≧９５％にまで精製された。別な具合に述べられていない限り、反応は窒素雰囲気下において室温で実行された。
【００８８】
以下の略号が使用される：
ａｑ．：水性
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｃｏｎｄ：濃縮
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ｓｔａｄ：飽和
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００８９】
本発明の化合物を調製するための包括的な反応図式：
【００９０】
【化１２】
【実施例１】
【００９１】
【化１３】
｛２−［（２−クロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］カルボンアミド
【００９２】
【化１４】
【００９３】
（ａ）１−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エタン−１−チオン。１００ｍＬ用の丸底フラスコにシアン化２−クロロベンジル（４．５３ｇ、３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ピリジン（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリメチルアミン（１２ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液に硫化水素（Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で１時間通気した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、反応溶液に窒素を室温で１５分間通気した。真空下で溶媒を除去した。残分を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に希釈し、２％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗った。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、黄色い粗製固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：１８４（Ｍ−１）。
【００９４】
【化１５】
【００９５】
（ｂ）エチル２−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート。１００ｍＬ用の丸底フラスコに１−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エタン−１−チオン（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ブロモピルビン酸エチル（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびエチルアルコール（３５ｍＬ）を加えた。反応溶液を還流させながら一晩加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残分を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、白色の沈殿物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗った。分離した有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２８０（Ｍ−１）。
【００９６】
【化１６】
【００９７】
（ｃ）２−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸。５０ｍＬ用の丸底フラスコにエチル２−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、メチルアルコール（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を真空下で除去し、残分をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した後、０℃に冷却した。水性相にＨＣｌ水溶液（１０％）を加え、水性相の酸性度をｐＨ＜４（ｐＨ紙でモニターした）に調節した。水性相から沈殿物を濾過することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ−１）。
【００９８】
【化１７】
【００９９】
（ｄ）２−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−カルボニルクロリド。１００ｍＬ用の丸底フラスコに２−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２．３１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）、塩化オキサリル（５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液を室温で６時間攪拌した。揮発性成分を真空下で除去した。黄色い固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ−１）。
【０１００】
【化１８】
【０１０１】
（ｅ）｛２−［（２−クロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］カルボンアミド。５０ｍＬ用の丸底フラスコに３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｋ２ＣＯ３粉末（０．２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および２−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−カルボニルクロリド（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗った。この溶液をＨ２Ｏ（２×）およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における１０％−１５％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９６、３９８（Ｍ＋１）。ＭＰ９９−１０１℃。
【実施例２】
【０１０２】
【化１９】
｛２−［（３，５−ジクロロ（４−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド
【０１０３】
【化２０】
【０１０４】
（ａ）Ｎ−｛［（３，５−ジクロロ（４−ピリジル））アミノ］チオキソメチル｝ベンズアミド。５００ｍＬ用の丸底フラスコに４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃｅｓｔｅｒ）、イソチオシアン酸ベンゾイル（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）を加えた。反応溶液を６０℃で７２時間攪拌した。反応溶液を室温にまで冷却させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）で精製することにより、黄色い固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ−１）。
【０１０５】
【化２１】
【０１０６】
（ｂ）エチル−２−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート。５００ｍＬ用の丸底フラスコにＮ−｛［（３，５−ジクロロ（４−ピリジル））アミノ］チオキソメチル｝ベンズアミド（６．２６ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、エチルアルコール（１５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および水（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した後、室温にまで冷却させた。この反応混合物にブロモピルビン酸エチル（４．１ｇ、２１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液を６０℃で更に６時間攪拌した。室温にまで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液からエチルアルコールを真空下で除去した。結果として生じた水性相をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：２）で精製することにより、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ−１）。
【０１０７】
【化２２】
【０１０８】
（ｃ）２−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸。実施例１の段階（ｃ）で説明されている手順により、エチル−２−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５ＮのＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ−１）。
【０１０９】
【化２３】
【０１１０】
（ｄ）｛２−［（３，５−ジクロロ（４−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。２５ｍＬ用の丸底フラスコに２−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾトリフルオリド（１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＨＡＴＵ：［ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＩＥＡ（１５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌させた。溶媒を真空下で除去し、残分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗った。結果として生じた有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：２）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ−１）。ＭＰ：１９５−１９７℃。
【実施例３】
【０１１１】
【化２４】
｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】
（ａ）エチル２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート。丸底フラスコに１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−チオ尿素（３．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、Ｔｒａｎｓｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ブロモピルビン酸エチル（２．１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中における０−５０％のＥｔＯＡｃ、続いてＣＨ２Ｃｌ２中における０−１０％のＭｅＯＨ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋１）。
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】
（ｂ）２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸。丸底フラスコにエチル２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（３．２９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ一水和物（２．５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および湿性ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、３０ｍＬ）で中和した。真空下でＥｔＯＨを除去した後、水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋１）。
【０１１６】
【化２７】
【０１１７】
（ｃ）｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。丸底フラスコに２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルアニリン（０．１３７ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＨＡＴＵ：［ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（６９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）ならびにＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で８８時間攪拌した。ＤＭＦの除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中における０−８％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋１）。ＭＰ：２１６−２１８℃。
【実施例４】
【０１１８】
【化２８】
（２，６−ジメチルフェニル）｛４−［５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］（１，３−チアゾル−２−イル｝アミン
【０１１９】
【化２９】
【０１２０】
（ａ）Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド。丸底フラスコに２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（７７７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（５５１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、ＨＡＴＵ：［ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（１．７９ｇ、４．７ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＤＭＦの除去後、この粗生成物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における０−２８％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、褐色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）。
【０１２１】
【化３０】
【０１２２】
（ｂ）（２，６−ジメチルフェニル）｛４−［５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］（１，３−チアゾル−２−イル｝アミン。氷酢酸（４ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中におけるＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中における０−３０％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、オフホワイト色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋１）。ＭＰ：２５０−２５１℃。
【実施例５】
【０１２３】
【化３１】
｛２−［（３−クロロ（２−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボンアミド
【０１２４】
【化３２】
【０１２５】
（ａ）エチル２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート。丸底フラスコにチオ尿素（５．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）およびブロモピルビン酸エチル（９．２ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を４５℃で１８時間攪拌した。真空下でＥｔＯＨを除去した。この粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ中で結晶化させることにより、黄色い結晶性固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７３（Ｍ＋１）。
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】
（ｂ）エチル２−［（３−クロロ−２−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート。密封されたフラスコ内のエチル２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２．３３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロピリジン（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸カリウム（３７．３ｇ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）およびトルエン（５５ｍＬ）の混合物をＮ２下において１１２℃で２日間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通し、このＣｅｌｉｔｅパッドをＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で洗った。有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水性相から分離した。この水性相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における０−１５％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋１）。
【０１２８】
【化３４】
【０１２９】
（ｃ）２−［（３−クロロ−２−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸。９５％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中におけるエチル２−［（３−クロロ−２−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（１．４２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３６１ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、７．５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）で中和し、減圧下で濃縮した。この材料を真空下で一晩乾燥させることにより、白色の固体として表題生成物が得られ、この生成物は副産物としてＬｉＣｌを含んだ。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋１）。
【０１３０】
【化３５】
【０１３１】
（ｄ）｛２−［（３−クロロ（２−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボンアミド。ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中における２−［（３−クロロ−２−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２８０ｍｇ、上の段階（ｃ）から得られた粗生成物）、４−イソプロピルアニリン（０．０９５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ：［ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（４１６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦの除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中における０−１５％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【０１３２】
【化３６】
（３−クロロ（２−ピリジル））｛４−［５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝アミン
【０１３３】
【化３７】
【０１３４】
（ａ）Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（３−クロロ（２−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（３−クロロ（２−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド。ＤＭＦ（５ｍＬ）中における２−［（３−クロロ−２−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５７３ｍｇ）、４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（２６４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）およびＨＡＴＵ：［ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（８５５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の溶液を室温で６日間攪拌した。ＤＭＦの除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における０−２５％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、褐色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋１）。
【０１３５】
【化３８】
【０１３６】
（ｂ）（３−クロロ（２−ピリジル））｛４−［５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝アミン。氷酢酸（２．５ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中におけるＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（３−クロロ（２−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（３−クロロ（２−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２．５時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中における０−２％のＭｅＯＨ）で精製することにより、褐色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１）。ＭＰ：２０７−２０８℃。
【実施例７】
【０１３７】
【化３９】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル（１，３−チアゾル−５−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド
【０１３８】
【化４０】
【０１３９】
（ａ）メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート。２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンチオアミド（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を充填した丸底フラスコにＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびメチル２−クロロ−アセトアセタート（０．５５ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この溶液を６０℃で２日間攪拌し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における３％−１０％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋１）。
【０１４０】
【化４１】
【０１４１】
（ｂ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸。メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート（１．１５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＴＨＦ（６ｍＬ）、固体ＮａＯＨ（０．５８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＫＯＨ（０．８２ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮し、１ＮのＨＣｌでｐＨ〜４−５に酸性化した。白色の固体を濾過し、乾燥させることにより表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋１）。
【０１４２】
【化４２】
【０１４３】
（ｃ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル（１，３−チアゾル−５−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。２５ｍＬ用の丸底フラスコに２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アニリン（８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ２ＣＯ３（２×）およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより黄色い固体が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における１０％のＥｔＯＡｃ）、続いてＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（５％−９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）。ＭＰ：１８０−１８３℃。
【実施例８】
【０１４４】
【化４３】
２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］−１，３−チアゾール
【０１４５】
【化４４】
【０１４６】
（ａ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾル−４−イル｝メタン−１−オール。凝縮器を備えた１００ｍＬ用の丸底フラスコに２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、実施例９（ｃ）（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＢＨ３（ＴＨＦ中における１．０Ｍ溶液、１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を還流下において６時間加熱した後、室温にまで冷却させた。この反応混合物を室温で２日間放置し、還流下において更に４時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、結果として生じた懸濁液を濾過した。濾液を氷浴中で冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。減圧下でメタノール性溶液を蒸発させ、残分を真空下で乾燥させることにより、白色の固体として表題化合物が得られた。この粗生成物を、更に精製することなく、次の段階で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋１）。
【０１４７】
【化４５】
【０１４８】
（ｂ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾル−４−イル｝ホルムアルデヒド。１５０ｍＬ用の丸底フラスコにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＭｎＯ２（５．６ｇ、５８．６ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾル−４−イル｝メタン−１−オール（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱し、熱いうちにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通じて濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における９％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋１）。
【０１４９】
【化４６】
【０１５０】
（ｃ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］−１，３−チアゾール。２５ｍＬ用の丸底フラスコに｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾル−４−イル｝ホルムアルデヒド（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）およびニトロベンゼン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１４５℃で２日間加熱した。この粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における９％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋１）。ＭＰ：１８７−１８９℃。
【実施例９】
【０１５１】
【化４７】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−５−イル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボンアミド
【０１５２】
【化４８】
【０１５３】
（ａ）エチル２−クロロ−３−オキソプロパノアート。凝縮器および滴下漏斗を備えた２５０ｍＬ用の三つ口フラスコにＥｔＯＨ（２８ｍＬ）およびナトリウム球（２．３ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、エーテル（７０ｍＬ）で希釈した。攪拌された反応混合物に、付加漏斗を通じて、エーテル（５０ｍＬ）中におけるギ酸エチル（９．５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびクロロ酢酸エチル（１２ｍＬ、０．１１ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を加えた。付加の完了後、この混合物を室温で一晩攪拌した。白色の固体を濾過し、水に溶解し、５ＮのＨＣｌでｐＨ〜４−５に酸性化した。水性相をエーテルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより無色のオイルが得られた。
【０１５４】
【化４９】
【０１５５】
（ｂ）エチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート。実施例７の段階（ａ）で説明されている手順により、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中におけるエチル２−クロロ−３−オキソプロパノアート（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンチオアミド（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から、薄黄色のオイルとして表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋１）。
【０１５６】
【化５０】
【０１５７】
（ｃ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸。エチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート（０．６８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．４３ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残分を水に溶解した。水性相をヘキサンで抽出し、５ＮのＨＣｌでｐＨ＜６に酸性化した。結果として生じた白色の固体を濾過し、この水溶液をＣＨＣｌ３で抽出した。これらを合わせたＣＨＣｌ３抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより白色の固体を得た。これら２つのバッチの白色固体を合わせ、真空下で乾燥させることにより表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋１）。
【０１５８】
【化５１】
【０１５９】
（ｄ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−５−イル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボンアミド。実施例７の段階（ｃ）で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋１）。ＭＰ：１６９−１７５℃。
【実施例１０】
【０１６０】
【化５２】
【０１６１】
（ｅ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−５−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。実施例９で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸、実施例９（ｃ）（０．１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）アニリン（８４．２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋１）。ＭＰ：１６３−１６４℃。
【実施例１１】
【０１６２】
【化５３】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−５−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド
【０１６３】
【化５４】
【０１６４】
（ａ）２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メトキシエタンイミン塩酸塩。氷浴中の１００ｍＬ用三つ口フラスコにエーテル（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。このフラスコにＨＣｌガスを１５分間通気した後、２，６−ジクロロフェニルアセトニトリル（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液を室温にまで徐々に温め、一晩攪拌した。反応混合物中の沈殿物を濾過し、エーテルで洗い、真空下で乾燥させることにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋１）。
【０１６５】
【化５５】
【０１６６】
（ｂ）メチル２，３−ジアミノプロパノアート二塩酸塩。凝縮器を備えた５００ｍＬ用の氷冷丸底フラスコにＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）を加えた。注射器により塩化オキサリル（２５ｍＬ、２８６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと加えた後、氷浴を取り除き、２，３−ジアミノプロパン酸一塩酸塩（９．１６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。結果として生じた固体をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗った。白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１１９（Ｍ＋１）。
【０１６７】
【化５６】
【０１６８】
（ｃ）メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−イミダゾリン−５−カルボキシラート。１５０ｍＬ用の丸底フラスコに２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メトキシエタンイミン塩酸塩（２．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、メチル２，３−ジアミノプロパノアート二塩酸塩（１．５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２７．５６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残分をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。これらを合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中における４％のＭｅＯＨ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋１）。
【０１６９】
【化５７】
【０１７０】
（ｄ）メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシラート。凝縮器を備えた丸底フラスコにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＭｎＯ２（８．５ｇ、９８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中におけるメチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−イミダゾリン−５−カルボキシラート（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を還流下で一晩加熱した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通じて固体を濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗った。これらを合わせた濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における１５％のＥｔＯＡｃ、続いてＣＨ２Ｃｌ２中における４％のＭｅＯＨ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋１）。
【０１７１】
【化５８】
【０１７２】
（ｅ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩。メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシラート（０．６４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．４５ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、還流させながら４時間加熱し、真空下で濃縮し、５ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化した。第一バッチの生成物として白色の沈殿物を濾過した。母液を−２０℃のフリーザーに一晩入れた。第二バッチの白色沈殿物を濾過することにより、別な部分の表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋１）。
【０１７３】
【化５９】
【０１７４】
（ｆ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−５−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。２０ｍＬ用のバイアルに２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ：［ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］ヘキサフルオロホスファート（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における３０％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋１）。ＭＰ：２５３−２５５℃。
【実施例１２】
【０１７５】
【化６０】
【０１７６】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−５−イル｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボンアミド。実施例１１で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩、実施例１１（ｅ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（０．０９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８８、３９０（Ｍ＋１）。ＭＰ：２１０−２１２℃。
【実施例１３】
【０１７７】
【化６１】
【０１７８】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−５−イル｝−Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルボンアミド。実施例１１で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩、実施例１１（ｅ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（１１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋１）。ＭＰ：２５３−２５４℃。
【実施例１４】
【０１７９】
【化６２】
【０１８０】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−ブロモ（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。５０ｍＬ用のフラスコに｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド、実施例６３（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（２．０ｍＬ）および臭素（０．０３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮した。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における１２％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、オフホワイト色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋１）。ＭＰ：１５１−１６２℃。
【実施例１５】
【０１８１】
【化６３】
（２，６−ジクロロ−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−チアゾル−２−イル］−アミン
【０１８２】
【化６４】
【０１８３】
（ａ）Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド。実施例１１の段階（ｆ）で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３３９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、実施例３で説明されている手順と類似の仕方で調製）および４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（２０７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から、薄茶色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋１）。
【０１８４】
【化６５】
【０１８５】
（ｂ）（２，６−ジクロロ−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−チアゾル−２−イル］−アミン。酢酸（４ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中におけるＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１時間加熱した後、真空下で濃縮した。酢酸を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。これらを合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残分をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、生じた白色の沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）。ＭＰ：２４２−２４３℃。
【実施例１６】
【０１８６】
【化６６】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド
【０１８７】
【化６７】
【０１８８】
（ａ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド。２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、実施例９（ｃ）（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＣＨ２Ｃｌ２、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中における２．０Ｍ溶液、２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および３滴のＤＭＦを加えた。この混合物を還流させながら一晩加熱し、真空下で濃縮することにより、薄黄色の固体として表題粗生成物が得られた。
【０１８９】
【化６８】
【０１９０】
（ｂ）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド。実施例１で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロアニリン（０．０８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ａｖｏｃａｄｏ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ−１）。ＭＰ：１５３−１５７℃。
【実施例１７】
【０１９１】
【化６９】
【０１９２】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルボンアミド。実施例１６で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ−１）。ＭＰ：１１３−１１６℃。
【実施例１８】
【０１９３】
【化７０】
４−（５，６−ジクロロベンゾイミダゾル−２−イル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール
【０１９４】
【化７１】
【０１９５】
（ａ）Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド。実施例１６の段階（ｂ）で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（１５５．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン（０．１７４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、褐色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋１）。ＭＰ：２３８−２４１℃。
【０１９６】
【化７２】
【０１９７】
（ｂ）４−（５，６−ジクロロベンゾイミダゾル−２−イル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール。Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに酢酸（４ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）を加えた。この溶液を１００℃に１時間加熱し、真空下で濃縮した。酢酸を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。これらを合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における１４％のＥｔＯＡｃ）、続いてＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（５０％−９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。ＭＰ：２４５−２４７℃。
【実施例１９】
【０１９８】
【化７３】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−オキサゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド
【０１９９】
【化７４】
【０２００】
（ａ）２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メトキシエタンイミン塩酸塩。氷浴中の５００ｍＬ用三つ口丸底フラスコに２，６−ジクロロフェニルアセトニトリル（１０．５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。この混合物に、２５℃未満の内部温度で、ＨＣｌガスを９０分間通気した。反応溶液を室温にまで徐々に温め、２，６−ジクロロフェニルアセトニトリルが消費されるまで４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を残分に加え、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２の付加および蒸発をもう１回繰り返した。白色の固体として表題化合物が得られ、更に精製することなく、次の段階で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋１）。
【０２０１】
【化７５】
【０２０２】
（ｂ）メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾリン−４−カルボキシラート。２５０ｍＬ用の丸底フラスコに、段階（ａ）から得られた２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メトキシエタンイミン塩酸塩、Ｄ，Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（８．８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残分をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液を水（２×）およびブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における８％−１９％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋１）。
【０２０３】
【化７６】
【０２０４】
（ｃ）メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート。２５０ｍＬ用の丸底フラスコにＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、臭化銅（ＩＩ）（３．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（２．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびヘキサメチレンテトラミン（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この暗色の温かい溶液を室温に５分間放置した後、メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾリン−４−カルボキシラート（４．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、飽和ＮＨ４ＣｌとＮＨ４ＯＨの１：１混合液（合計１５０ｍＬ）で希釈した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機相を飽和ＮＨ４ＣｌとＮＨ４ＯＨの１：１混合液、１０％のクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続的に洗った。結果として得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における１４％−１８％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄黄色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８６、２８８（Ｍ＋１）。
【０２０５】
【化７７】
【０２０６】
（ｄ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸。メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート（１．９３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．３５ｇ、３３．８５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮し、５ＮのＨＣｌで中和した。結果として生じた白色の固体を濾過し、乾燥させることにより表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７２、２７４（Ｍ＋１）。
【０２０７】
【化７８】
【０２０８】
（ｅ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−オキサゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。１００ｍＬ用の丸底フラスコに２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（０．２２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）および４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１５ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（２×）、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における５％−８％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１３、４１５（Ｍ＋１）。ＭＰ：１８２−１８４℃。
【実施例２０】
【０２０９】
【化７９】
２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−４−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール
【０２１０】
【化８０】
【０２１１】
（ａ）Ｎ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−４−イル｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−４−イル｝カルボンアミド。実施例１９の段階（ｅ）で説明されている手順により、４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（０．１７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩（０．２６３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、実施例１１（ｅ））から、オフホワイト色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）。
【０２１２】
【化８１】
【０２１３】
（ｂ）２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−４−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール。実施例１５の段階（ｂ）で説明されている手順により、Ｎ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−４−イル｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−４−イル｝カルボンアミド（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１１、４１３（Ｍ＋１）。ＭＰ：２８１−２８２℃。
【実施例２１】
【０２１４】
【化８２】
２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］−１，３−オキサゾール
【０２１５】
【化８３】
【０２１６】
（ａ）Ｎ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−オキサゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−オキサゾル−４−イル）｝カルボンアミド。実施例１９の段階（ｅ）で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸、実施例１９（ｄ）（０．２６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（０．１７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から、薄茶色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０２１７】
【化８４】
【０２１８】
（ｂ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］−１，３−オキサゾール。実施例１５の段階（ｂ）で説明されている手順により、Ｎ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−オキサゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−オキサゾル−４−イル）｝カルボンアミド（０．１９ｍｇ、４４ｍｍｏｌ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１２、４１４（Ｍ＋１）。ＭＰ：２０１−２０２℃。
【０２１９】
表１：以下の化合物は、反応図式１で概要説明され、実施例１で説明されている実験手順と類似の方法により調製された。
【０２２０】
【表１】
【０２２１】
表２：以下の化合物は、反応図式２で概要説明され、実施例２および３で説明されている実験手順と類似の方法により調製された。
【０２２２】
【表２】
【０２２３】
表３：以下の化合物は、反応図式３で概要説明され、実施例４で説明されている実験手順と類似の方法により調製された。
【０２２４】
【表３】
【０２２５】
表４：以下の化合物は、反応図式１１で概要説明され、実施例５で説明されている実験手順と類似の方法により調製された。
【０２２６】
【表４】
【０２２７】
表５：以下の化合物は、反応図式１４で概要説明され、実施例１９で説明されている実験手順と類似の方法により調製された。
【０２２８】
【表５】
【０２２９】
一次背根神経節ニューロンにおけるカプサイシン誘発性Ｃａ２＋流入
終末的に麻酔が施された定時妊娠Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から胎生１９日齢（Ｅ１９）の背根神経節（ＤＲＧ）を解剖し、５％熱不活性化ウマ血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む氷冷Ｌ−１５培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）に採取した。この後、パパイン解離システム（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｆｒｅｅｈｏｌｄ，ＮＪ）を用いて、ＤＲＧを単一の細胞懸濁液に解離した。これらの解離された細胞を２００×ｇで５分間ペレット化し、１ｍｇ／ｍＬのオボムコイド阻害剤、１ｍｇ／ｍＬのオボアルブミンおよび０．００５％のＤＮａｓｅを含むＥＢＳＳに再懸濁させた。細胞破片を除去すべく、１０ｍｇ／ｍＬのオボムコイド阻害剤、１０ｍｇ／ｍＬのオボアルブミンを含む勾配溶液を通じて、細胞懸濁液を２００×ｇで６分間遠心分離し；あらゆる凝集塊を除去すべく、８８μｍのナイロンメッシュ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を通じて濾過した。血球計で細胞数を測定し、細胞を、ポリ−オルニチン１００μｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ）およびマウスラミニン１μｇ／ｍＬ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で被覆された９６−ウェルプレートに、完全培地中において１０×１０３個の細胞／ウェルで播種した。完全培地は最少必須培地（ＭＥＭ）およびＨａｍ’ｓ Ｆ１２、１：１、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、ならびに神経成長因子（１０ｎｇ／ｍＬ）、１０％熱不活性化ウマ血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で構成されている。これらの培養を３７℃、５％ＣＯ２および湿度１００％に保った。非ニューロン細胞の成長を抑制するため、培地に５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（７５μＭ）およびウリジン（１８０μＭ）を含めた。ＶＲ１の活性化は、カプサイシン刺激（０．０１−１０μＭの範囲）または酸刺激（ｐＨ４．１に緩衝された３０ｍＭのＨｅｐｅｓ／Ｍｅｓの付加）のいずれかを用いるこれらの細胞のアッセイで果たされた。また、化合物は、ＶＲ１におけるこれらの化合物のアゴニスト特性を評価するためのアッセイフォーマットでも試験が行われた。ＶＲ１の活性化は、放射性カルシウム（４５Ｃａ２＋：Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）の細胞取込みの関数として追跡される。
【０２３０】
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：培養３日目のＥ−１９ ＤＲＧ細胞が、連続的な濃度のＶＲ１アンタゴニストと共に、ＨＢＳＳ（ＢＳＡ ０．１ｍｇ／ｍＬおよびｐＨ７．４における１ｍＭのＨｅｐｅｓが補充されたＨａｎｋｓ緩衝塩類溶液）中において、室温で１５分間インキュベートされる。この後、細胞は、Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２中において、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、および１０μＣｉ／ｍＬの４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）を含む活性化緩衝液中におけるＶＲ１アゴニスト、カプサイシン（５００ｎＭ）で、室温で２分間チャレンジされる。
【０２３１】
酸アンタゴニストアッセイ：３０ｍＭのＨｅｐｅｓ／Ｍｅｓ緩衝液（最終アッセイｐＨ５）中における４５Ｃａ２＋の付加に先立ち、化合物がＥ−１９ ＤＲＧ細胞と共に室温で２分間プレインキュベートされ、この後、化合物の洗浄の前に、更に２分間放置される。４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）の最終濃度は１０μＣｉ／ｍＬである。
【０２３２】
アゴニストアッセイ：化合物の洗浄の前に、４５Ｃａ２＋の存在下において、化合物をＥ−１９ ＤＲＧ細胞と共に室温で２分間インキュベートする。４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）の最終濃度、１０μＣｉ／ｍＬ。
【０２３３】
化合物の洗浄および分析：機能アッセイの直後に、ＥＬＸ４０５プレート洗浄機（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いてアッセイプレートを洗う。ＰＢＳ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡで３回洗う。洗浄操作と洗浄操作の合間に吸引する。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）を用いてプレートを読み取る。この後、適切な計算アルゴリズムを用いて化合物の活性度を算出する。
【０２３４】
４５カルシウム２＋アッセイプロトコル
ＣＭＶプロモーターの下でヒトＶＲ１またはラットＶＲ１のいずれかを安定して発現するＣｈｉｎｅｓｅ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ細胞を用いて化合物を検定することができる。トリプシンを用いて７０％のコンフルエンシーでルーチン的に継代される成長培地内で細胞を培養し、化合物の評価を行う２４時間前にアッセイプレートに塗布することができよう。
【０２３５】
可能な成長培地：
ＤＭＥＭ、高グルコース（Ｇｉｂｃｏ １１９６５−０８４）、
１０％透析血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＨ３００７９．０３）、
１Ｘ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ １１１４０−０５０）、
１Ｘグルタミン−Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １０３７８−０１６）、
Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、４５０μｇ／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ １０１３１−０３５）。
【０２３６】
化合物は、１００％ＤＭＳＯ中に希釈し、幾つかの濃度対数単位［４０μＭ−２ｐＭ］にわたって活性を試験することができよう。化合物は、評価に先立ち、ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ中に更に希釈されてよい。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．５−１％になろう。各アッセイプレートは、緩衝液のみ、および既知のアンタゴニスト化合物（カプサゼピンまたは説明されているＶＲ１アンタゴニストのうちの１つのいずれか）を用いて対照と為すことができよう。
【０２３７】
ＶＲ１の活性化は、カプサイシン刺激（０．１−１μＭの範囲）または酸刺激（ｐＨ４．１に緩衝された３０ｍＭのＨｅｐｅｓ／Ｍｅｓの付加）のいずれかを用いるこれらの細胞のアッセイにおいて果たすことができよう。また、化合物は、ＶＲ１におけるこれらの化合物のアゴニスト特性を評価するためのアッセイフォーマットでも試験することができよう。
【０２３８】
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：化合物は、４５Ｃａ２＋およびカプサイシンを付加する前に、（ヒトＶＲ１またはラットＶＲ１のいずれかを発現する）細胞と共に室温で２分間プレインキュベートし、この後、化合物の洗浄に先立ち、更に２分間放置されてよい。カプサイシン（２００ｎＭ）をＨＡＭ’ｓ Ｆ１２、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、ｐＨ７．４における１５ｍＭのＨｅｐｅｓ中に加えることができる。加えられる最終４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬであってよい。
【０２３９】
酸アンタゴニストアッセイ：化合物は、３０ｍＭのＨｅｐｅｓ／Ｍｅｓ緩衝液（最終アッセイｐＨ５）中における４５Ｃａ２＋を付加する前に、（ヒトＶＲ１またはラットＶＲ１のいずれかを発現する）細胞と共に２分間プレインキュベートし、この後、化合物の洗浄に先立ち、更に２分間放置されてよい。加えられる最終４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬであってよい。
【０２４０】
アゴニストアッセイ：化合物は、化合物の洗浄に先立ち、４５Ｃａ２＋の存在下において、（ヒトＶＲ１またはラットＶＲ１のいずれかを発現する）細胞と共に２分間インキュベートすることができる。加えられる最終４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬであってよい。
【０２４１】
化合物の洗浄および分析：機能アッセイの直後に、ＥＬＸ４０５プレート洗浄機（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いてアッセイプレートが洗われよう。ＰＢＳ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡで３回洗い、洗浄操作と洗浄操作の合間に吸引することができよう。この後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）を用いてプレートを読み取り、適切な計算アルゴリズムを用いて化合物の活性度を算出することができよう。
【０２４２】
有用な核酸配列およびタンパク質は、これらの全体が本明細書中に参照により組み込まれる米国特許第６，３３５，１８０号、第６，４０６，９０８号および第６，２３９，２６７号に見出すことができる。
【０２４３】
急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害などのバニロイド受容体疾患を治療するため、本発明の化合物は、通常の医薬適合性の担体、佐剤および賦形剤を含む薬用量単位調合物の形態で経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、または局所的に投与することができる。本明細書で使用する場合、非経口的という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入法または腹腔内を含む。
【０２４４】
本明細書における疾患および障害の治療は、例えば疼痛、炎症などの予防的治療が必要であると確信される被検者（即ち、動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒト）に対する、本発明の化合物、本化合物の薬剤学的な塩、または前記いずれかの医薬組成物の予防的な投与も含めるべく意図されている。
【０２４５】
本化合物は、中でもとりわけ麻薬性鎮痛薬、Ｍｕ受容体アンタゴニスト、Ｋａｐｐａ受容体アンタゴニスト、非麻薬性（即ち、非中毒性）鎮痛薬、モノアミン取込み阻害剤、アデノシン抑制剤、カンナビノイド誘導体、Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブおよびダレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ’ｓ、ならびにナトリウムチャンネル遮断薬を含む、オピオイドおよび他の抗疼痛性鎮痛薬との組合せ療法において使用することもできる。モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メタドン、Ｔｒａｍａｄｏｌ［（＋）鏡像異性体］、ＤｕＰ７４７、Ｄｙｎｏｒｐｈｉｎｅ Ａ、Ｅｎａｄｏｌｉｎｅ、ＲＰ−６０１８０、ＨＮ−１１６０８、Ｅ−２０７８、ＩＣＩ−２０４４４８、アセトミノフェン（パラセタモール）、プロポキシフェン、ナルブフィン、Ｅ−４０１８、フィレナドール、ミルテンタニル、アミトリプチリン、ＤｕＰ６３１、Ｔｒａｍａｄｏｌ［（−）鏡像異性体］、ＧＰ−５３１、アカデシン、ＡＫＩ−１、ＡＫＩ−２、ＧＰ−１６８３、ＧＰ−３２６９、４０３０Ｗ９２、トラマドールラセミ化合物、Ｄｙｎｏｒｐｈｉｎｅ Ａ、Ｅ−２０７８、ＡＸＣ３７４２、ＳＮＸ−１１１、ＡＤＬ２−１２９４、ＩＣＩ−２０４４４８、ＣＴ−３、ＣＰ−９９，９９４およびＣＰ−９９，９９４から選択される化合物との組合せがより好適であろう。
【０２４６】
本発明の化合物および／または本発明の組成物を用いてバニロイド受容体媒介疾患、癌、および／または高血糖症を治療するための薬用量投与計画は、疾患のタイプ、年齢、体重、性別、患者の医学的状態、状態の重症度、投与経路、および使用される特定の化合物を含む様々なファクターに基づく。従って、薬用量投与計画は広い範囲にわたって変わり得るが、標準的な方法を用いてルーチン的に決定することができる。１日当たり、体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇから３０ｍｇまで、好適には約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇまで、より好適には約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇまでのオーダーの用量レベルがここで開示されているすべての使用方法にとって有用である。
【０２４７】
本発明の薬剤学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与する薬剤を製造するための通常の調剤方法により加工することができる。
【０２４８】
経口投与の場合、本医薬組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。本医薬組成物は、好適には、所定の量の活性成分を含有する薬用量単位形態で製造される。例えば、これらは約１ｍｇから２０００ｍｇまで、好適には約１ｍｇから５００ｍｇまで、より好適には約５ｍｇから１５０ｍｇまでの量の活性成分を含んでいてよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な一日量は、患者の状態および他のファクターに依存して広い範囲にわたって変わり得るが、繰り返し述べると、ルーチン的な方法を用いて決定することができる。
【０２４９】
また、本活性成分は、塩類溶液、デキストロースまたは水を含む適切な担体を伴う組成物として注射により投与することもできる。一日当たりの非経口的な薬用量投与計画は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ（全体重）まで、好適には約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、より好適には約０．２５ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇまでであろう。
【０２５０】
無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤などの注射可能な調製物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術により調合することができる。無菌の注射可能な調製物は、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中における無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤などであってよい。使用され得る許容可能な賦形剤および溶剤の中でもとりわけ、水、リンゲル液および等張食塩溶液が好適である。更に、無菌の不揮発性油が溶剤または懸濁化媒質として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌性の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も注射可能薬剤の調製に使用することができる。
【０２５１】
薬剤を直腸投与するための坐剤は、本薬剤を、通常の温度では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸で溶け、薬剤を放出するココアバターおよびポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。
【０２５２】
本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、一日に１回から４回、好適には１回または２回投与される０．１ｍｇから１５０ｍｇまでの量である。局所投与の場合、本活性成分は、調合物のうち０．００１％から１０％ｗ／ｗまで、例えば重量で１％から２％までであってよく、１０％ｗ／ｗもの量であってもよいが、好適には５％ｗ／ｗを超えない量であり、より好適には、調合物のうち０．１％から１％までである。
【０２５３】
局所投与に適した調合物は、皮膚を通じて浸透するのに適した液体または半液体調製物（例えばリニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤またはパスタ剤）、および眼、耳または鼻に投与するのに適した点滴薬を含む。
【０２５４】
投与する場合、本発明の化合物は、通常、指示された投与経路に適した１つまたはそれ以上の佐剤と組み合わされる。本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混ぜ合わされ、慣習的な投与用に錠剤化またはカプセル化されてよい。代替的に、本発明の化合物は塩類溶液、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および／または種々の緩衝液に溶解されてもよい。他の佐剤および投与様式が薬剤技術分野において周知である。担体または希釈剤は、単独で、またはワックスを伴って、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル、または当技術分野において周知である他の材料などの時間遅延材料を含んでいてよい。
【０２５５】
本医薬組成物は固体の形態（顆粒剤、粉末剤または坐剤を含む）または液体の形態（例えば溶液剤、懸濁剤または乳剤）に作り上げられてよい。本医薬組成物は滅菌などの通常の薬剤学的な操作に掛けられてよく、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの通常の佐剤を含んでいてよい。
【０２５６】
経口投与用の固体剤形はカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。このような固体剤形の場合、本活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混ぜ合わされてよい。このような剤形は、通常の慣行として、不活性な希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は、緩衝剤も含んでいてよい。錠剤および丸剤は、更に、腸溶剤皮を伴って調製することができる。
【０２５７】
経口投与用の液体剤形は、当技術分野において普通に使用される水などの不活性な希釈剤を含有する、医薬適合性の乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの佐剤も含んでよい。
【０２５８】
本発明の化合物は１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を持つことができ、従って、光学異性体の形態、更にはこれらの異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、通常のプロセスによるラセミ混合物の分割により、例えばジアステレオ異性体塩の形成により、光学的に活性な酸または塩基で処理することにより得ることができる。適切な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸であり、この後、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いて、これらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体を分離するための別のプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化すべく最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。更に別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化された形態における光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによる共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段により分離し、この後、鏡像異性的に純粋な化合物を導出すべく加水分解することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、活性な開始材料を用いることにより得ることができる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
【０２５９】
同様に、本発明の化合物は、同じ分子式の化合物であるが、原子が相互に関して異なった状態で配列されている異性体として存在し得る。詳細には、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左側から右側へ読まれるこれらの各基に対する定義で指示されている通りに分子に配列または挿入されている。しかし、特定のケースにおいて、当業者は、これらの置換基が分子内のこれ以外の原子に対する相対的な配向に関して逆になっている本発明の化合物の調製が可能であることを認識するであろう。即ち、挿入される置換基は、逆の配向で分子に挿入されている点を除き、上で述べられているものと同一であり得る。当業者であれば、本発明の化合物のこれらの異性形態が本発明の範囲内に包含されるものと解釈すべきであることを認識するであろう。
【０２６０】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。このような塩は、これらに限定するものではないが、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモアート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、メシラートおよびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩などのジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチル臭化物などのアラルキルハロゲン化物などの物質で第四級化することもできる。これにより、水または油に可溶性もしくは分散性の生成物が得られる。
【０２６１】
医薬適合性の酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。他の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩を含む。
【０２６２】
また、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグの形態を含め、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の医薬適合性のエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えばこの化合物の対応する非エステル化形態の血中濃度を増加させ、非エステル化形態化合物の効能を長引かせ得るエステルである。プロドラッグの形態は、投与されたときには分子が活性な形態でなく、代謝など、例えば酵素的または加水分解による開裂などの生体内におけるある作用または生体内変化後に治療学的に活性になる形態である。エステルとのかかわり合いを有するプロドラッグの一般的な検討については、ＳｅｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋによるＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８年）およびＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）を参照のこと。マスキングされたカルボキシラートアニオンの例は、アルキル（例えばメチル、エチル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、アラルキル（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えばピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルを含む。アミンは、生体内においてエステラーゼにより開裂されて遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスキングされている（ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９年））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬剤もＮ−アシルオキシメチル基でマスキングされている（ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年））。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスキングされている。ＥＰ第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらのプロドラッグの調製および使用について開示している。本発明の化合物のエステルは、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルエステル、更には酸性部分とヒドロキシル含有部分との間で形成される他の適切なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチルなどの基、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチルなど；５−メチル−２−オキソ−１，３ジオキソレン−４−イルメチルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えばピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルを含み得る。
【０２６３】
更に、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などの通常の溶媒から結晶化され得る結晶性固体として存在することができる。従って、本発明の化合物の結晶性の形態は、親化合物の多形相、溶媒和物および／または水和物またはこれらの形態の医薬適合性の塩として存在してよい。このようなすべての形態も、同様に、本発明の範囲内に収まるものと解釈すべきである。
【０２６４】
本発明の化合物は単独の活性な薬剤として投与することができるが、これらの化合物を本発明の１つもしくはそれ以上の化合物または他の物質と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与する場合、これらの治療薬は同時もしくは異なる時点で与えられる別々の組成物として調合することができ、またはこれらの治療薬を単一の組成物として与えることもできる。
【０２６５】
前述の説明は本発明の単なる例証であり、開示されている化合物に本発明を限定すべく意図されたものではない。当業者にとって明白な変形および変更は、添付の特許請求項で定義される本発明の範囲および特質内に収まるべく意図されている。
【０２６６】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な使用形態および条件に適合化させるべく、本発明を様々に変更および修飾することができる。
【背景技術】
【０００１】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、トウガラシの活性成分であるカプサイシンの分子標的である。ＪｕｌｉｕｓらはＶＲ１（Ｃａｔｅｒｉｎａら、１９９７年）の分子クローニングを報じた。ＶＲ１は、カプサイシンおよびレジニフェラトキシン（外因性活性化剤）、熱＆酸刺激、ならびに脂質二重層代謝の生成物、アナンダミド（Ｐｒｅｍｋｕｍａｒら、２０００年、Ｓｚａｂｏら、２０００年、Ｇａｕｌｄｉｅら、２００１年、Ｏｌａｈら、２００１年）およびリポキシゲナーゼ代謝産物（Ｈｗａｎｇら、２０００年）を含む一連の種々の刺激により活性化または感作される非選択的カチオンチャンネルである。ＶＲ１は、ラット、マウスおよびヒトにおける一次感覚ニューロン（Ｃａｔｅｒｉｎａら、１９９７年）で高度に発現する（Ｏｎｏｚａｗａら、２０００年、Ｍｅｚｅｙら、２０００年、Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌら、１９９８年、Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔら、２００１年）。これの感覚ニューロンは、真皮、骨、膀胱、胃腸管および肺を含む多くの内臓器官に分布している。また、ＶＲ１は、これらに限定するものではないが、ＣＮＳ核、腎臓、胃およびＴ細胞を含む他のニューロンおよび非ニューロン組織でも発現する（Ｎｏｚａｗａら、２００１年、Ｙｉａｎｇｏｕら、２００１年、Ｂｉｒｄｅｒら、２００１年）。おそらく、これらの様々な細胞および器官における発現が細胞シグナリングおよび細胞分裂などのこれらの細胞および器官の基本的な特性に寄与しているものと考えられる。
【０００２】
ＶＲ１の分子クローニングに先立つカプサイシンでの実験は、ヒト、ラットおよびマウスにおける感覚ニューロンの活動を高め得る、カプサイシン感受性受容体の存在を示した（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１年；Ｄｒａｙ、１９９２年、ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ １９９６年、１９９９年）。ヒトにおけるカプサイシンによる強烈な活動化の結果は注入部位における疼痛であり、他の種では感覚刺激に対する行動感受性の増大であった（ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ １９９９年）。ヒトの皮膚へのカプサイシンの適用は、投与部位における熱および痛みの知覚だけでなく、ヒトにおける神経障害性疼痛状態の２つの特徴的な症状である、比較的広い領域にわたる痛覚過敏および異疼痛によっても特徴付けられる疼痛性反応を引き起こす（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１年）。総合すると、おそらくＶＲ１の高められた活性が疼痛状態の確立および維持において重大な役割を果たしているものと考えられる。カプサイシンの局所注入または皮内注射も限局的な血管拡張および浮腫の産生をもたらすことが示されている（ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ １９９９年、Ｓｉｎｇｈら、２００１年）。この証拠は、カプサイシンがＶＲ１の活性化を通じて感覚神経の求心性および遠心性機能を調節し得ることを示している。従って、疾患における感覚神経の関与は、感覚神経の活動を増大または低減させるべくバニロイド受容体の機能に影響を及ぼす分子により改変することができよう。
【０００３】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは、熱および酸刺激に対して低減された感覚感受性を有することが示されている（Ｃａｔｅｒｉｎａら、２０００年）。これは、ＶＲ１が疼痛応答（即ち、熱、酸またはカプサイシン刺激による）の発生だけでなく、感覚神経の基礎活動の維持にも寄与するという概念を支持している。この事実は、疾患におけるカプサイシン感受性神経の関与を示す研究とも一致する。ヒトおよび他の種における一次感覚神経は継続的なカプサイシン刺激により不活発にすることができる。このパラダイムは、一次感覚神経の受容体活性化誘導脱感作をもたらす−このようなインビボにおける感覚神経活動の低減は、以降の疼痛性刺激に対して被検者を感じにくくさせる。この点に関して、カプサイシンとレジンフェラトキシンの両者（ＶＲ１の外因性活性化剤）は脱感作をもたらし、疾患のインビボモデルにおける概念的研究の多くの証明で用いられてきた（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１年、Ｄｒａｙ、１９９２年、ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ １９９９年）。
【０００４】
（関係書目）
Ｂｉｒｄｅｒ−ＬＡ．Ｋａｎａｉ−ＡＪ．ｄｅ−Ｇｒｏａｔ−ＷＣ．Ｋｉｓｓ−Ｓ．Ｎｅａｌｅｎ−ＭＬ．Ｂｕｒｋｅ−ＮＥ．Ｄｉｎｅｌｅｙ−ＫＥ．Ｗａｔｋｉｎｓ−Ｓ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ−ＩＪ．Ｃａｔｅｒｉｎａ−ＭＪ．（２００１年）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｕｇｇｅｓｔｓ ａ ｓｅｎｓｏｒｙ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．ＰＮＡＳ ９８：２３：１３３９６−１３４０１。
【０００５】
Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｍ．Ａ．、Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．、Ｒｏｓｅｎ，Ｔ．Ａ．、Ｌｅｖｉｎｅ，Ｊ．Ｄ．、およびＪｕｌｉｕｓ，Ｄ、（１９９７年）。Ｔｈｅ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ ｈｅａｔ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔｕｒｅ ３８９：８１６−８２４。
【０００６】
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【０００７】
Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔ−ＤＮ．Ｃｒａｎｄａｌｌ−Ｍ．Ｓａｎｃｈｅｚ−ＪＦ．Ｚｏｕ−Ｔ．Ｋｒａｕｓｅ−ＪＥ．Ｗｈｉｔｅ−Ｇ（２００１年）Ｔｈｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＶＲ１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２８１：５：１１８３−１１８９。
【０００８】
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【０００９】
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【００１０】
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【００１１】
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【００１３】
Ｍｅｚｅｙ−Ｅ．Ｔｏｔｈ−ＺＥ．Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔ−ＤＮ．Ａｒｚｕｂｉ−ＭＫ．Ｋｒａｕｓｅ−ＪＥ．Ｅｌｄｅ−Ｒ．Ｇｕｏ−Ａ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ．Ｓｚａｌｌａｓｉ−Ａ（２０００年）Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍＲＮＡ ｆｏｒ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ１（ＶＲ１），ａｎｄ ＶＲ１−ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ ａｎｄ ｈｕｍａｎ．ＰＮＡＳ ９７：７：３６５５−３６６０。
【００１４】
Ｎｏｚａｗａ−Ｙ．Ｎｉｓｈｉｈａｒａ−Ｋ．Ｙａｍａｍｏｔｏ−Ａ．Ｎａｋａｎｏ−Ｍ．Ａｊｉｏｋａ−Ｈ．Ｍａｔｓｕｕｒａ−Ｎ．（２００１年）Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｓｔｏｍａｃｈ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３０９：１：３３−３６。
【００１５】
Ｏｌａｈ−Ｚ．Ｋａｒａｉ−Ｌ．Ｉａｄａｒｏｌａ−ＭＪ．（２００１年）Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ１（ＶＲ１） ａｔ ａｃｉｄｉｃ ｐＨ ｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｃｅｌｌｓ ｅｃｔｏｐｉｃａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ＶＲ１．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７６：３３、３１１６３−３１１７０。
【００１６】
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【００１７】
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【００１９】
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【００２０】
Ｓｚａｌｌａｓｉ，Ａ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ（１９９６年）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｅｎｈａｎｃｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ．Ｐａｉｎ ６８：１９５−２０８。
【００２１】
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【００２２】
Ｓｚａｂｏ−Ｔ．Ｗａｎｇ−Ｊ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａ．Ｋｅｄｅｉ−Ｎ．Ｌｉｌｅ−Ｊ．Ｔｒｅａｎｏｒ−Ｊ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ−ＰＭ．（２０００年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ−１（ｈＶＲ１）．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ．２６：１−２：６３４．１８。
【００２３】
Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｍａｌｍｂｅｒｇ，Ａ．Ｂ．、Ｒｏｓｅｎ，Ｔ．Ａ．、Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｈ．、Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｋ．、Ｒａｕｍａｎｎ，Ｂ．Ｅ．、Ｂａｓｂａｕｍ，Ａ．Ｉ．、およびＪｕｌｉｕｓ，Ｄ．（１９９８年）．Ｔｈｅ ｃｌｏｎｅｄ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｉｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｓｔｉｍｕｌｉ．Ｎｅｕｒｏｎ ２１：５３１−５４３。
【００２４】
Ｙｉａｎｇｏｕ−Ｙ．Ｆａｃｅｒ−Ｐ．Ｄｙｅｒ−ＮＨＣ．Ｃｈａｎ−ＣＬＨ．Ｋｎｏｗｌｅｓ−Ｃ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ−ＮＳ．Ａｎａｎｄ−Ｐ．（２００１年）Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ１ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｈｕｍａｎ ｂｏｗｅｌ．Ｌａｎｃｅｔ（Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ）３５７：９２６５：１３３８−１３３９。
【００２５】
Ｙｉａｎｇｏｕ−Ｙ．Ｆａｃｅｒ−Ｐ．Ｆｏｒｄ−Ａ．Ｂｒａｄｙ−Ｃ．Ｗｉｓｅｍａｎ−Ｏ．Ｆｏｗｌｅｒ−ＣＪ．Ａｎａｎｄ−Ｐ．（２００１年）Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＶＲ１ ａｎｄ ＡＴＰ−ｇａｔｅｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ Ｐ２Ｘ３ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ．ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ８７：９：７７４−７７９。
【００２６】
Ｗａｎｇ−Ｈ．Ｂｉａｎ−Ｄ．Ｚｈｕ−Ｄ．Ｚａｊｉｃ−Ｇ．Ｌｏｅｌｏｆｆ−Ｒ．Ｌｉｌｅ−Ｊ．Ｗｉｌｄ−Ｋ．Ｔｒｅａｎｏｒ−Ｊ．Ｃｕｒｒａｎ−Ｅ．（２０００年）Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＶＲ１ ｉｎ ｒａｔ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ａｎｄ ＤＲＧ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２６：１−２：６３２．１５。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明は、炎症性または神経障害性疼痛、ならびに喘息、リウマチ様関節炎、骨関節炎、炎症性腸障害、尿失禁、片頭痛および乾癬などの感覚神経機能がかかわる疾患などのバニロイド受容体媒介疾患および他の疾病などの疾患を治療するのに有用な新しいクラスの化合物を含む。特に、本発明の化合物は急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害の治療に有用である。従って、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いて炎症性または神経障害性疼痛、喘息、リウマチ様関節炎、骨関節炎、炎症性腸障害、尿失禁、片頭痛および乾癬疾患などのバニロイド受容体媒介疾患を治療するための方法、ならびに本発明の化合物を調製するのに有用な中間体およびプロセスも含む。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明の化合物は、以下の一般構造式：
【００２９】
【化３】
で表される化合物、またはこれらの化合物の医薬適合性の塩により代表され、式中のＬ、Ｎ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ３、Ｘ１およびＹについては以下で定義される。
【００３０】
前述の説明は、本発明の特定の側面を単に概説したものであり、決して本発明を制限することを意図したものではなく、また本発明を制限するものと解釈すべきでもない。ここで引用されているすべての特許、特許出願および他の刊行物は、これをもって全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明の一つの側面は、一般構造式：
【００３２】
【化４】
を有する化合物、またはこれらの化合物のあらゆる医薬適合性の塩に関係し、式中：
Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｑ１はＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｑ２はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｑ３はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｑ４はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ１はＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯであり；
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
ＹはＮＨ、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は
【００３３】
【化５】
から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−（Ｃ１−４ハロアルキル）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＮであり；ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌのときには、Ｒ４はイソプロピル以外のものであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒａは、それぞれの場合において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれの場合において独立して、Ｃ１−６アルキルである。
【００３４】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｑ１はＣ（Ｒ５）であり；Ｑ２はＣ（Ｒ６）であり；Ｑ３はＣ（Ｒ７）であり；およびＱ４はＣ（Ｒ６）である。
【００３５】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｘ１はＮＨである。
【００３６】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｘ１はＳである。
【００３７】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｘ１はＯである。
【００３８】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｘ２はＣ（Ｒ８）であり；Ｘ３はＣ（Ｒ９）である。
【００３９】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＣ（Ｒ９）である。
【００４０】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｘ２はＣ（Ｒ８）であり；Ｘ３はＮである。
【００４１】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、ＹはＮＨである。
【００４２】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、ＹはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である。
【００４３】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、ＹはＣＨ２である。
【００４４】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ１は：
【００４５】
【化６】
である。
【００４６】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ１は：
【００４７】
【化７】
である。
【００４８】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ１は：
【００４９】
【化８】
である。
【００５０】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ２はＨまたはＣＨ３である。
【００５１】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルである。
【００５２】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌであるときには、Ｒ４はイソプロピル以外のものである。
【００５３】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ４はＢｒ、Ｉ、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、エチル、ｎ−プロピルまたはＣ１−４ハロアルキルである。
【００５４】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ６はＨである。
【００５５】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ７はＨである。
【００５６】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ８はＨである。
【００５７】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ８はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルである。
【００５８】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ９はＨである。
【００５９】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ９はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルである。
【００６０】
別の実施態様では、上および下の実施態様のいずれか一つと結び付けて、Ｒ１０はＨであり；Ｒ１１はＨである。
【００６１】
本発明の別の側面は、上のいずれかの実施態様による化合物を投与する段階を含む、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害を治療する方法に関係する。
【００６２】
本発明の別の側面は、上のいずれかの実施態様による化合物を投与する段階を含む、急性疼痛を治療する方法に関係する。
【００６３】
本発明の別の側面は、上のいずれかの実施態様による化合物を投与する段階を含む、炎症性疼痛を治療する方法に関係する。
【００６４】
本発明の別の側面は、上のいずれかの実施態様による化合物を投与する段階を含む、神経障害性疼痛を治療する方法に関係する。
【００６５】
本発明の別の側面は、上のいずれかの実施態様による化合物および医薬適合性の希釈剤または担体を含む医薬組成物に関係する。
【００６６】
本発明の別の側面は、薬剤としての上のいずれかの実施態様による化合物の使用に関係する。
【００６７】
本発明の別の側面は、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害を治療するための薬剤の製造における、上のいずれかの実施態様による化合物の使用に関係する。
【００６８】
本発明の化合物は一般的に幾つかの不斉中心を有していてよく、典型的にはラセミ混合物の形態で表される。本発明はラセミ混合物、部分的なラセミ混合物、ならびに個別的な鏡像異性体およびジアステレオマーを包含すべく意図されている。
【００６９】
別な具合に特定されていない限り、本明細書および特許請求項で見られる用語には以下の定義が適用される：
「Ｃα−βアルキル」は、分枝状、環状もしくは線状の関係、またはこれら３つの組合せにおいて、最少でα個および最多でβ個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、ここで、αおよびβは整数を表す。このセクションで記述されるアルキル基は１個または２個の二重結合もしくは三重結合も含んでよい。Ｃ１−６アルキルの例は、これらに限定するものではないが、以下のもの：
【００７０】
【化９】
を含む。
【００７１】
「ベンゾ基」は、単独で、または組み合わせて、二価の基Ｃ４Ｈ４＝を意味し、一つの代表は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環に近接して結合されたときにはベンゼン様の環（例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなど）を形成する。
【００７２】
「ハロ」または「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００７３】
「Ｃα−βハロアルキル」は、上で説明されている通りのアルキル基であって、アルキル鎖に結合されている水素原子のうちのある個数（少なくとも１個）がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル基を意味する。
【００７４】
「ヘテロ環」は少なくとも１個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の他の原子とを含む環を意味する。特許請求項で見られ得るヘテロ環の例は、これらに限定するものではないが、以下のもの：
【００７５】
【化１０】
を含む。
【００７６】
「利用可能な窒素原子」は、ヘテロ環の一部であり、外部の結合を例えばＨまたはＣＨ３による置換で利用できる状態のまま残し、２つの単結合（例えばピペリジン）により接続されている窒素原子である。
【００７７】
「医薬適合性の塩」は通常の手段により調製される塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容可能な塩」は、これらに限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含めた無機酸および有機酸の塩基性塩を含む。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含んでいるときには、このカルボキシ基に対する適切な医薬適合性のカチオン対は当業者に周知であり、アルカリ性、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウムカチオンなどを含む。「薬理学的に許容可能な塩」の更なる例については、以下およびＢｅｒｇｅらによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７年）を参照のこと。
【００７８】
「飽和または不飽和」は水素で飽和された置換基、水素で全く飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和された置換基を含む。
【００７９】
「脱離基」は一般的にアミン、チオールまたはアルコール求核試薬などの求核試薬によって容易に置換可能な基を表す。このような脱離基は当技術分野において周知である。このような脱離基の例は、これらに限定するものではないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラートなどを含む。好適な脱離基は、適切な場合、本明細書で指示されている。
【００８０】
「保護基」は、一般的に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選定された反応性基が求核反応、求電子反応、酸化、還元などの望ましくない反応を受けるのを防ぐために使用される、当技術分野において広く知られた基を表す。好適な保護基は、適切な場合、本明細書で指示されている。アミノ保護基の例は、これらに限定するものではないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどを含む。アラルキルの例は、これらに限定するものではないが、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルを含み、これらのアラルキルはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩などの塩で場合によって置換されてよい。アリール基の例はをフェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニルなど含む。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基の例は、好適には６−１０個の炭素原子を有し、これらに限定するものではないが、シクロヘキセニルメチルなど含む。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイルなどを含む。同じアミノ基を保護するために保護基の混合物を使用することができ、例えばアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両者により第一級アミノ基を保護することができる。また、アミノ保護基は、これらの保護基が結合される窒素と共にヘテロ環式環、例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することもでき、この場合、これらのヘテロ環式基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環を更に含むことができる。更に、これらのヘテロ環式基は、ニトロフタルイミジルなど、一−、二−または三−置換されてよい。また、アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩の形成により酸化などの望ましくない反応から保護することもできる。多くのアミノ保護基はカルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも適している。例えばアラルキル基。ｔｅｒｔ−ブチルなど、アルキル基もヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに適した基である。
【００８１】
シリル保護基は１つまたはそれ以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基で場合によって置換されたケイ素原子である。適切なシリル保護基は、これらに限定するものではないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルを含む。アミノ基のシリル化はモノ−またはジ−シリルアミノ基をもたらす。アミノアルコール化合物のシリル化はＮ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体を導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別個の反応段階として、またはアルコール基との反応中にインサイチュで、例えば金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬を用いて処理することにより容易に果たされる。適切なシリル化剤は、例えば塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはこれらの化合物のイミダゾールもしくはＤＭＦとの組合せ生成物である。アミンをシリル化するための方法およびシリル保護基を除去するための方法は当業者に周知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の技術分野における当業者に周知である。
【００８２】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は当技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などを含む。一つの好適な方法は、アルコール、酢酸など、またはこれらの混合物などの適切な溶媒系において炭素上のパラジウムを利用する水素化分解によってベンジルオキシカルボニル基を除去する方法などにより保護基を除去することを要件とする。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒系において、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸を用いて除去することができる。結果として生じるアミノ酸は、遊離アミンをもたらすべく容易に中和することができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
【００８３】
本発明の化合物は、以下の例：
【００８４】
【化１１】
で例示されている、環式および非環式のアミジンおよびグアニジン基など、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの互変異性体の形態に存在し得る基を含有していてよいことに留意すべきであり、ここでは一つの形態が呼称、説明、表示および／または主張されているが、このような名称、説明、表示および／または主張にすべての互変異性体の形態が本質的に含まれるべく意図されている。
【００８５】
本発明の化合物のプロドラッグもこの発明により想定されている。プロドラッグは、患者にプロドラッグを投与した後、加水分解、代謝などの生理学的な作用により本発明の化合物に化学的に修飾される活性または不活性な化合物である。プロドラッグの製造および使用にかかわる適切性および技術は当業者に周知である。エステルとのかかわり合いを有するプロドラッグの一般的な検討については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋによるＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８年）ならびにＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）を参照のこと。マスキングされたカルボキシラートアニオンの例はアルキル（例えばメチル、エチル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、アラルキル（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えばピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルを含む。アミンは、遊離型ドラッグおよびホルムアルデヒドを放出する生体内のエステラーゼにより開裂されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスキングされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９年））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬剤もＮ−アシルオキシメチル基でマスキングされている（ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年））。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスキングされている。ＥＰ第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）はマンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらのプロドラッグの調製および使用を開示している。
【００８６】
本明細書および特許請求項は、用語「．．．および．．．から選択される」および「．．．または．．．である」（ときとしてマーカッシュ群と呼ばれることがある）を用いた種のリストを含む。本出願でこの用語が使用されるときには、別な具合に述べられていない限り、全体として、または群のいずれかの単一の構成要員として、または群のいずれかのサブグループとしてこの群を含むものとする。この用語の使用は単に略記を目的としたものであり、必要な場合に個々の要素またはサブグループの除去を決して制限するものではない。
【００８７】
（実験に関する説明）
一般的事項
別な具合に記されていない限り、すべての材料は商業的な供給業者から入手し、更に精製することなく使用した。別な具合に指示されていない限り、すべての部は重量に基づくものであり、温度は摂氏温度である。すべての化合物は、これらの化合物の割り当てられた構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点はＢｕｃｈｉ装置で測定され、補正は行われていない。質量スペクトルデータはエレクトロスプレーイオン化法により測定された。すべての実施例は、高速液体クロマトグラフィーで測定したときに、純度≧９５％にまで精製された。別な具合に述べられていない限り、反応は窒素雰囲気下において室温で実行された。
【００８８】
以下の略号が使用される：
ａｑ．：水性
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｃｏｎｄ：濃縮
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ｓｔａｄ：飽和
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００８９】
本発明の化合物を調製するための包括的な反応図式：
【００９０】
【化１２】
【実施例１】
【００９１】
【化１３】
｛２−［（２−クロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］カルボンアミド
【００９２】
【化１４】
【００９３】
（ａ）１−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エタン−１−チオン。１００ｍＬ用の丸底フラスコにシアン化２−クロロベンジル（４．５３ｇ、３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ピリジン（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリメチルアミン（１２ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液に硫化水素（Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で１時間通気した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、反応溶液に窒素を室温で１５分間通気した。真空下で溶媒を除去した。残分を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に希釈し、２％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗った。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、黄色い粗製固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：１８４（Ｍ−１）。
【００９４】
【化１５】
【００９５】
（ｂ）エチル２−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート。１００ｍＬ用の丸底フラスコに１−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エタン−１−チオン（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ブロモピルビン酸エチル（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびエチルアルコール（３５ｍＬ）を加えた。反応溶液を還流させながら一晩加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残分を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、白色の沈殿物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗った。分離した有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２８０（Ｍ−１）。
【００９６】
【化１６】
【００９７】
（ｃ）２−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸。５０ｍＬ用の丸底フラスコにエチル２−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、メチルアルコール（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を真空下で除去し、残分をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した後、０℃に冷却した。水性相にＨＣｌ水溶液（１０％）を加え、水性相の酸性度をｐＨ＜４（ｐＨ紙でモニターした）に調節した。水性相から沈殿物を濾過することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ−１）。
【００９８】
【化１７】
【００９９】
（ｄ）２−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−カルボニルクロリド。１００ｍＬ用の丸底フラスコに２−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２．３１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）、塩化オキサリル（５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液を室温で６時間攪拌した。揮発性成分を真空下で除去した。黄色い固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ−１）。
【０１００】
【化１８】
【０１０１】
（ｅ）｛２−［（２−クロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］カルボンアミド。５０ｍＬ用の丸底フラスコに３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｋ２ＣＯ３粉末（０．２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および２−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−カルボニルクロリド（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗った。この溶液をＨ２Ｏ（２×）およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における１０％−１５％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９６、３９８（Ｍ＋１）。ＭＰ９９−１０１℃。
【実施例２】
【０１０２】
【化１９】
｛２−［（３，５−ジクロロ（４−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド
【０１０３】
【化２０】
【０１０４】
（ａ）Ｎ−｛［（３，５−ジクロロ（４−ピリジル））アミノ］チオキソメチル｝ベンズアミド。５００ｍＬ用の丸底フラスコに４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃｅｓｔｅｒ）、イソチオシアン酸ベンゾイル（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）を加えた。反応溶液を６０℃で７２時間攪拌した。反応溶液を室温にまで冷却させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）で精製することにより、黄色い固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ−１）。
【０１０５】
【化２１】
【０１０６】
（ｂ）エチル−２−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート。５００ｍＬ用の丸底フラスコにＮ−｛［（３，５−ジクロロ（４−ピリジル））アミノ］チオキソメチル｝ベンズアミド（６．２６ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、エチルアルコール（１５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および水（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した後、室温にまで冷却させた。この反応混合物にブロモピルビン酸エチル（４．１ｇ、２１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液を６０℃で更に６時間攪拌した。室温にまで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液からエチルアルコールを真空下で除去した。結果として生じた水性相をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗い、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：２）で精製することにより、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ−１）。
【０１０７】
【化２２】
【０１０８】
（ｃ）２−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸。実施例１の段階（ｃ）で説明されている手順により、エチル−２−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５ＮのＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ−１）。
【０１０９】
【化２３】
【０１１０】
（ｄ）｛２−［（３，５−ジクロロ（４−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。２５ｍＬ用の丸底フラスコに２−［（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾトリフルオリド（１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＨＡＴＵ：［ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＩＥＡ（１５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌させた。溶媒を真空下で除去し、残分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗った。結果として生じた有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：２）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ−１）。ＭＰ：１９５−１９７℃。
【実施例３】
【０１１１】
【化２４】
｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】
（ａ）エチル２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート。丸底フラスコに１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−チオ尿素（３．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、Ｔｒａｎｓｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ブロモピルビン酸エチル（２．１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中における０−５０％のＥｔＯＡｃ、続いてＣＨ２Ｃｌ２中における０−１０％のＭｅＯＨ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋１）。
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】
（ｂ）２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸。丸底フラスコにエチル２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（３．２９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ一水和物（２．５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および湿性ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、３０ｍＬ）で中和した。真空下でＥｔＯＨを除去した後、水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋１）。
【０１１６】
【化２７】
【０１１７】
（ｃ）｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。丸底フラスコに２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルアニリン（０．１３７ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＨＡＴＵ：［ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（６９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）ならびにＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で８８時間攪拌した。ＤＭＦの除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中における０−８％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋１）。ＭＰ：２１６−２１８℃。
【実施例４】
【０１１８】
【化２８】
（２，６−ジメチルフェニル）｛４−［５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］（１，３−チアゾル−２−イル｝アミン
【０１１９】
【化２９】
【０１２０】
（ａ）Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド。丸底フラスコに２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（７７７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（５５１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、ＨＡＴＵ：［ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（１．７９ｇ、４．７ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５日間攪拌した。ＤＭＦの除去後、この粗生成物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における０−２８％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、褐色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）。
【０１２１】
【化３０】
【０１２２】
（ｂ）（２，６−ジメチルフェニル）｛４−［５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］（１，３−チアゾル−２−イル｝アミン。氷酢酸（４ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中におけるＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中における０−３０％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、オフホワイト色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋１）。ＭＰ：２５０−２５１℃。
【実施例５】
【０１２３】
【化３１】
｛２−［（３−クロロ（２−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボンアミド
【０１２４】
【化３２】
【０１２５】
（ａ）エチル２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート。丸底フラスコにチオ尿素（５．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）およびブロモピルビン酸エチル（９．２ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を４５℃で１８時間攪拌した。真空下でＥｔＯＨを除去した。この粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ中で結晶化させることにより、黄色い結晶性固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７３（Ｍ＋１）。
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】
（ｂ）エチル２−［（３−クロロ−２−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート。密封されたフラスコ内のエチル２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２．３３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロピリジン（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸カリウム（３７．３ｇ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）およびトルエン（５５ｍＬ）の混合物をＮ２下において１１２℃で２日間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通し、このＣｅｌｉｔｅパッドをＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で洗った。有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水性相から分離した。この水性相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における０−１５％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋１）。
【０１２８】
【化３４】
【０１２９】
（ｃ）２−［（３−クロロ−２−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸。９５％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中におけるエチル２−［（３−クロロ−２−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（１．４２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３６１ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、７．５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）で中和し、減圧下で濃縮した。この材料を真空下で一晩乾燥させることにより、白色の固体として表題生成物が得られ、この生成物は副産物としてＬｉＣｌを含んだ。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋１）。
【０１３０】
【化３５】
【０１３１】
（ｄ）｛２−［（３−クロロ（２−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボンアミド。ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中における２−［（３−クロロ−２−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２８０ｍｇ、上の段階（ｃ）から得られた粗生成物）、４−イソプロピルアニリン（０．０９５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ：［ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（４１６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦの除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中における０−１５％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【０１３２】
【化３６】
（３−クロロ（２−ピリジル））｛４−［５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝アミン
【０１３３】
【化３７】
【０１３４】
（ａ）Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（３−クロロ（２−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（３−クロロ（２−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド。ＤＭＦ（５ｍＬ）中における２−［（３−クロロ−２−ピリジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５７３ｍｇ）、４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（２６４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）およびＨＡＴＵ：［ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］（８５５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の溶液を室温で６日間攪拌した。ＤＭＦの除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における０−２５％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、褐色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋１）。
【０１３５】
【化３８】
【０１３６】
（ｂ）（３−クロロ（２−ピリジル））｛４−［５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝アミン。氷酢酸（２．５ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中におけるＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（３−クロロ（２−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（３−クロロ（２−ピリジル））アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２．５時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中における０−２％のＭｅＯＨ）で精製することにより、褐色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１）。ＭＰ：２０７−２０８℃。
【実施例７】
【０１３７】
【化３９】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル（１，３−チアゾル−５−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド
【０１３８】
【化４０】
【０１３９】
（ａ）メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート。２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンチオアミド（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を充填した丸底フラスコにＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびメチル２−クロロ−アセトアセタート（０．５５ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この溶液を６０℃で２日間攪拌し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における３％−１０％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋１）。
【０１４０】
【化４１】
【０１４１】
（ｂ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸。メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート（１．１５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＴＨＦ（６ｍＬ）、固体ＮａＯＨ（０．５８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＫＯＨ（０．８２ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮し、１ＮのＨＣｌでｐＨ〜４−５に酸性化した。白色の固体を濾過し、乾燥させることにより表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋１）。
【０１４２】
【化４２】
【０１４３】
（ｃ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル（１，３−チアゾル−５−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。２５ｍＬ用の丸底フラスコに２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アニリン（８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ２ＣＯ３（２×）およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより黄色い固体が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における１０％のＥｔＯＡｃ）、続いてＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（５％−９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）。ＭＰ：１８０−１８３℃。
【実施例８】
【０１４４】
【化４３】
２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］−１，３−チアゾール
【０１４５】
【化４４】
【０１４６】
（ａ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾル−４−イル｝メタン−１−オール。凝縮器を備えた１００ｍＬ用の丸底フラスコに２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、実施例９（ｃ）（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＢＨ３（ＴＨＦ中における１．０Ｍ溶液、１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を還流下において６時間加熱した後、室温にまで冷却させた。この反応混合物を室温で２日間放置し、還流下において更に４時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、結果として生じた懸濁液を濾過した。濾液を氷浴中で冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。減圧下でメタノール性溶液を蒸発させ、残分を真空下で乾燥させることにより、白色の固体として表題化合物が得られた。この粗生成物を、更に精製することなく、次の段階で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋１）。
【０１４７】
【化４５】
【０１４８】
（ｂ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾル−４−イル｝ホルムアルデヒド。１５０ｍＬ用の丸底フラスコにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＭｎＯ２（５．６ｇ、５８．６ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中における｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾル−４−イル｝メタン−１−オール（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を還流させながら一晩加熱し、熱いうちにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通じて濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における９％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋１）。
【０１４９】
【化４６】
【０１５０】
（ｃ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］−１，３−チアゾール。２５ｍＬ用の丸底フラスコに｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾル−４−イル｝ホルムアルデヒド（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）およびニトロベンゼン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１４５℃で２日間加熱した。この粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における９％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋１）。ＭＰ：１８７−１８９℃。
【実施例９】
【０１５１】
【化４７】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−５−イル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボンアミド
【０１５２】
【化４８】
【０１５３】
（ａ）エチル２−クロロ−３−オキソプロパノアート。凝縮器および滴下漏斗を備えた２５０ｍＬ用の三つ口フラスコにＥｔＯＨ（２８ｍＬ）およびナトリウム球（２．３ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、エーテル（７０ｍＬ）で希釈した。攪拌された反応混合物に、付加漏斗を通じて、エーテル（５０ｍＬ）中におけるギ酸エチル（９．５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびクロロ酢酸エチル（１２ｍＬ、０．１１ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を加えた。付加の完了後、この混合物を室温で一晩攪拌した。白色の固体を濾過し、水に溶解し、５ＮのＨＣｌでｐＨ〜４−５に酸性化した。水性相をエーテルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより無色のオイルが得られた。
【０１５４】
【化４９】
【０１５５】
（ｂ）エチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート。実施例７の段階（ａ）で説明されている手順により、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中におけるエチル２−クロロ−３−オキソプロパノアート（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンチオアミド（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から、薄黄色のオイルとして表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋１）。
【０１５６】
【化５０】
【０１５７】
（ｃ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸。エチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート（０．６８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．４３ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残分を水に溶解した。水性相をヘキサンで抽出し、５ＮのＨＣｌでｐＨ＜６に酸性化した。結果として生じた白色の固体を濾過し、この水溶液をＣＨＣｌ３で抽出した。これらを合わせたＣＨＣｌ３抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより白色の固体を得た。これら２つのバッチの白色固体を合わせ、真空下で乾燥させることにより表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋１）。
【０１５８】
【化５１】
【０１５９】
（ｄ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−５−イル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボンアミド。実施例７の段階（ｃ）で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋１）。ＭＰ：１６９−１７５℃。
【実施例１０】
【０１６０】
【化５２】
【０１６１】
（ｅ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−５−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。実施例９で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸、実施例９（ｃ）（０．１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）アニリン（８４．２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋１）。ＭＰ：１６３−１６４℃。
【実施例１１】
【０１６２】
【化５３】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−５−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド
【０１６３】
【化５４】
【０１６４】
（ａ）２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メトキシエタンイミン塩酸塩。氷浴中の１００ｍＬ用三つ口フラスコにエーテル（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。このフラスコにＨＣｌガスを１５分間通気した後、２，６−ジクロロフェニルアセトニトリル（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液を室温にまで徐々に温め、一晩攪拌した。反応混合物中の沈殿物を濾過し、エーテルで洗い、真空下で乾燥させることにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋１）。
【０１６５】
【化５５】
【０１６６】
（ｂ）メチル２，３−ジアミノプロパノアート二塩酸塩。凝縮器を備えた５００ｍＬ用の氷冷丸底フラスコにＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）を加えた。注射器により塩化オキサリル（２５ｍＬ、２８６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと加えた後、氷浴を取り除き、２，３−ジアミノプロパン酸一塩酸塩（９．１６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。結果として生じた固体をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗った。白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１１９（Ｍ＋１）。
【０１６７】
【化５６】
【０１６８】
（ｃ）メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−イミダゾリン−５−カルボキシラート。１５０ｍＬ用の丸底フラスコに２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メトキシエタンイミン塩酸塩（２．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、メチル２，３−ジアミノプロパノアート二塩酸塩（１．５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２７．５６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残分をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。これらを合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中における４％のＭｅＯＨ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋１）。
【０１６９】
【化５７】
【０１７０】
（ｄ）メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシラート。凝縮器を備えた丸底フラスコにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＭｎＯ２（８．５ｇ、９８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中におけるメチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−イミダゾリン−５−カルボキシラート（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を還流下で一晩加熱した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通じて固体を濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗った。これらを合わせた濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における１５％のＥｔＯＡｃ、続いてＣＨ２Ｃｌ２中における４％のＭｅＯＨ）で精製することにより、白色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋１）。
【０１７１】
【化５８】
【０１７２】
（ｅ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩。メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシラート（０．６４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．４５ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、還流させながら４時間加熱し、真空下で濃縮し、５ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化した。第一バッチの生成物として白色の沈殿物を濾過した。母液を−２０℃のフリーザーに一晩入れた。第二バッチの白色沈殿物を濾過することにより、別な部分の表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋１）。
【０１７３】
【化５９】
【０１７４】
（ｆ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−５−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。２０ｍＬ用のバイアルに２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ：［ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］ヘキサフルオロホスファート（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における３０％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋１）。ＭＰ：２５３−２５５℃。
【実施例１２】
【０１７５】
【化６０】
【０１７６】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−５−イル｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボンアミド。実施例１１で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩、実施例１１（ｅ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（０．０９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８８、３９０（Ｍ＋１）。ＭＰ：２１０−２１２℃。
【実施例１３】
【０１７７】
【化６１】
【０１７８】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−５−イル｝−Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルボンアミド。実施例１１で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩、実施例１１（ｅ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（１１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋１）。ＭＰ：２５３−２５４℃。
【実施例１４】
【０１７９】
【化６２】
【０１８０】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−ブロモ（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。５０ｍＬ用のフラスコに｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド、実施例６３（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（２．０ｍＬ）および臭素（０．０３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮した。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における１２％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、オフホワイト色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋１）。ＭＰ：１５１−１６２℃。
【実施例１５】
【０１８１】
【化６３】
（２，６−ジクロロ−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−チアゾル−２−イル］−アミン
【０１８２】
【化６４】
【０１８３】
（ａ）Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド。実施例１１の段階（ｆ）で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３３９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、実施例３で説明されている手順と類似の仕方で調製）および４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（２０７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から、薄茶色の固体として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋１）。
【０１８４】
【化６５】
【０１８５】
（ｂ）（２，６−ジクロロ−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−チアゾル−２−イル］−アミン。酢酸（４ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中におけるＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１時間加熱した後、真空下で濃縮した。酢酸を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。これらを合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残分をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、生じた白色の沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることにより表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）。ＭＰ：２４２−２４３℃。
【実施例１６】
【０１８６】
【化６６】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド
【０１８７】
【化６７】
【０１８８】
（ａ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド。２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸、実施例９（ｃ）（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＣＨ２Ｃｌ２、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中における２．０Ｍ溶液、２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および３滴のＤＭＦを加えた。この混合物を還流させながら一晩加熱し、真空下で濃縮することにより、薄黄色の固体として表題粗生成物が得られた。
【０１８９】
【化６８】
【０１９０】
（ｂ）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド。実施例１で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロアニリン（０．０８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ａｖｏｃａｄｏ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ−１）。ＭＰ：１５３−１５７℃。
【実施例１７】
【０１９１】
【化６９】
【０１９２】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルボンアミド。実施例１６で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ−１）。ＭＰ：１１３−１１６℃。
【実施例１８】
【０１９３】
【化７０】
４−（５，６−ジクロロベンゾイミダゾル−２−イル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール
【０１９４】
【化７１】
【０１９５】
（ａ）Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド。実施例１６の段階（ｂ）で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（１５５．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン（０．１７４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から、褐色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋１）。ＭＰ：２３８−２４１℃。
【０１９６】
【化７２】
【０１９７】
（ｂ）４−（５，６−ジクロロベンゾイミダゾル−２−イル）−２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール。Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−チアゾル−４−イル）｝カルボンアミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに酢酸（４ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）を加えた。この溶液を１００℃に１時間加熱し、真空下で濃縮した。酢酸を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。これらを合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における１４％のＥｔＯＡｃ）、続いてＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（５０％−９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。ＭＰ：２４５−２４７℃。
【実施例１９】
【０１９８】
【化７３】
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−オキサゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド
【０１９９】
【化７４】
【０２００】
（ａ）２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メトキシエタンイミン塩酸塩。氷浴中の５００ｍＬ用三つ口丸底フラスコに２，６−ジクロロフェニルアセトニトリル（１０．５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。この混合物に、２５℃未満の内部温度で、ＨＣｌガスを９０分間通気した。反応溶液を室温にまで徐々に温め、２，６−ジクロロフェニルアセトニトリルが消費されるまで４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を残分に加え、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２の付加および蒸発をもう１回繰り返した。白色の固体として表題化合物が得られ、更に精製することなく、次の段階で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋１）。
【０２０１】
【化７５】
【０２０２】
（ｂ）メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾリン−４−カルボキシラート。２５０ｍＬ用の丸底フラスコに、段階（ａ）から得られた２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メトキシエタンイミン塩酸塩、Ｄ，Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（８．８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残分をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液を水（２×）およびブラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における８％−１９％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋１）。
【０２０３】
【化７６】
【０２０４】
（ｃ）メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート。２５０ｍＬ用の丸底フラスコにＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、臭化銅（ＩＩ）（３．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（２．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびヘキサメチレンテトラミン（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この暗色の温かい溶液を室温に５分間放置した後、メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾリン−４−カルボキシラート（４．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、飽和ＮＨ４ＣｌとＮＨ４ＯＨの１：１混合液（合計１５０ｍＬ）で希釈した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機相を飽和ＮＨ４ＣｌとＮＨ４ＯＨの１：１混合液、１０％のクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続的に洗った。結果として得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における１４％−１８％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄黄色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８６、２８８（Ｍ＋１）。
【０２０５】
【化７７】
【０２０６】
（ｄ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸。メチル２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート（１．９３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．３５ｇ、３３．８５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮し、５ＮのＨＣｌで中和した。結果として生じた白色の固体を濾過し、乾燥させることにより表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７２、２７４（Ｍ＋１）。
【０２０７】
【化７８】
【０２０８】
（ｅ）｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−オキサゾル−４−イル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボンアミド。１００ｍＬ用の丸底フラスコに２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（０．２２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）および４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１５ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（２×）、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中における５％−８％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１３、４１５（Ｍ＋１）。ＭＰ：１８２−１８４℃。
【実施例２０】
【０２０９】
【化７９】
２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−４−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール
【０２１０】
【化８０】
【０２１１】
（ａ）Ｎ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−４−イル｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−４−イル｝カルボンアミド。実施例１９の段階（ｅ）で説明されている手順により、４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（０．１７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）および２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸塩酸塩（０．２６３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、実施例１１（ｅ））から、オフホワイト色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）。
【０２１２】
【化８１】
【０２１３】
（ｂ）２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−４−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール。実施例１５の段階（ｂ）で説明されている手順により、Ｎ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−４−イル｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］イミダゾル−４−イル｝カルボンアミド（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１１、４１３（Ｍ＋１）。ＭＰ：２８１−２８２℃。
【実施例２１】
【０２１４】
【化８２】
２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］−１，３−オキサゾール
【０２１５】
【化８３】
【０２１６】
（ａ）Ｎ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−オキサゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−オキサゾル−４−イル）｝カルボンアミド。実施例１９の段階（ｅ）で説明されている手順により、２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸、実施例１９（ｄ）（０．２６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（０．１７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から、薄茶色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
【０２１７】
【化８４】
【０２１８】
（ｂ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−２−イル］−１，３−オキサゾール。実施例１５の段階（ｂ）で説明されている手順により、Ｎ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−オキサゾル−４−イル）｝カルボンアミドおよびＮ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（１，３−オキサゾル−４−イル）｝カルボンアミド（０．１９ｍｇ、４４ｍｍｏｌ）から、白色の固体として表題生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１２、４１４（Ｍ＋１）。ＭＰ：２０１−２０２℃。
【０２１９】
表１：以下の化合物は、反応図式１で概要説明され、実施例１で説明されている実験手順と類似の方法により調製された。
【０２２０】
【表１】
【０２２１】
表２：以下の化合物は、反応図式２で概要説明され、実施例２および３で説明されている実験手順と類似の方法により調製された。
【０２２２】
【表２】
【０２２３】
表３：以下の化合物は、反応図式３で概要説明され、実施例４で説明されている実験手順と類似の方法により調製された。
【０２２４】
【表３】
【０２２５】
表４：以下の化合物は、反応図式１１で概要説明され、実施例５で説明されている実験手順と類似の方法により調製された。
【０２２６】
【表４】
【０２２７】
表５：以下の化合物は、反応図式１４で概要説明され、実施例１９で説明されている実験手順と類似の方法により調製された。
【０２２８】
【表５】
【０２２９】
一次背根神経節ニューロンにおけるカプサイシン誘発性Ｃａ２＋流入
終末的に麻酔が施された定時妊娠Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から胎生１９日齢（Ｅ１９）の背根神経節（ＤＲＧ）を解剖し、５％熱不活性化ウマ血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む氷冷Ｌ−１５培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）に採取した。この後、パパイン解離システム（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｆｒｅｅｈｏｌｄ，ＮＪ）を用いて、ＤＲＧを単一の細胞懸濁液に解離した。これらの解離された細胞を２００×ｇで５分間ペレット化し、１ｍｇ／ｍＬのオボムコイド阻害剤、１ｍｇ／ｍＬのオボアルブミンおよび０．００５％のＤＮａｓｅを含むＥＢＳＳに再懸濁させた。細胞破片を除去すべく、１０ｍｇ／ｍＬのオボムコイド阻害剤、１０ｍｇ／ｍＬのオボアルブミンを含む勾配溶液を通じて、細胞懸濁液を２００×ｇで６分間遠心分離し；あらゆる凝集塊を除去すべく、８８μｍのナイロンメッシュ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を通じて濾過した。血球計で細胞数を測定し、細胞を、ポリ−オルニチン１００μｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ）およびマウスラミニン１μｇ／ｍＬ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で被覆された９６−ウェルプレートに、完全培地中において１０×１０３個の細胞／ウェルで播種した。完全培地は最少必須培地（ＭＥＭ）およびＨａｍ’ｓ Ｆ１２、１：１、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、ならびに神経成長因子（１０ｎｇ／ｍＬ）、１０％熱不活性化ウマ血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で構成されている。これらの培養を３７℃、５％ＣＯ２および湿度１００％に保った。非ニューロン細胞の成長を抑制するため、培地に５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（７５μＭ）およびウリジン（１８０μＭ）を含めた。ＶＲ１の活性化は、カプサイシン刺激（０．０１−１０μＭの範囲）または酸刺激（ｐＨ４．１に緩衝された３０ｍＭのＨｅｐｅｓ／Ｍｅｓの付加）のいずれかを用いるこれらの細胞のアッセイで果たされた。また、化合物は、ＶＲ１におけるこれらの化合物のアゴニスト特性を評価するためのアッセイフォーマットでも試験が行われた。ＶＲ１の活性化は、放射性カルシウム（４５Ｃａ２＋：Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）の細胞取込みの関数として追跡される。
【０２３０】
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：培養３日目のＥ−１９ ＤＲＧ細胞が、連続的な濃度のＶＲ１アンタゴニストと共に、ＨＢＳＳ（ＢＳＡ ０．１ｍｇ／ｍＬおよびｐＨ７．４における１ｍＭのＨｅｐｅｓが補充されたＨａｎｋｓ緩衝塩類溶液）中において、室温で１５分間インキュベートされる。この後、細胞は、Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２中において、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、および１０μＣｉ／ｍＬの４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）を含む活性化緩衝液中におけるＶＲ１アゴニスト、カプサイシン（５００ｎＭ）で、室温で２分間チャレンジされる。
【０２３１】
酸アンタゴニストアッセイ：３０ｍＭのＨｅｐｅｓ／Ｍｅｓ緩衝液（最終アッセイｐＨ５）中における４５Ｃａ２＋の付加に先立ち、化合物がＥ−１９ ＤＲＧ細胞と共に室温で２分間プレインキュベートされ、この後、化合物の洗浄の前に、更に２分間放置される。４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）の最終濃度は１０μＣｉ／ｍＬである。
【０２３２】
アゴニストアッセイ：化合物の洗浄の前に、４５Ｃａ２＋の存在下において、化合物をＥ−１９ ＤＲＧ細胞と共に室温で２分間インキュベートする。４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）の最終濃度、１０μＣｉ／ｍＬ。
【０２３３】
化合物の洗浄および分析：機能アッセイの直後に、ＥＬＸ４０５プレート洗浄機（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いてアッセイプレートを洗う。ＰＢＳ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡで３回洗う。洗浄操作と洗浄操作の合間に吸引する。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）を用いてプレートを読み取る。この後、適切な計算アルゴリズムを用いて化合物の活性度を算出する。
【０２３４】
４５カルシウム２＋アッセイプロトコル
ＣＭＶプロモーターの下でヒトＶＲ１またはラットＶＲ１のいずれかを安定して発現するＣｈｉｎｅｓｅ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ細胞を用いて化合物を検定することができる。トリプシンを用いて７０％のコンフルエンシーでルーチン的に継代される成長培地内で細胞を培養し、化合物の評価を行う２４時間前にアッセイプレートに塗布することができよう。
【０２３５】
可能な成長培地：
ＤＭＥＭ、高グルコース（Ｇｉｂｃｏ １１９６５−０８４）、
１０％透析血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＨ３００７９．０３）、
１Ｘ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ １１１４０−０５０）、
１Ｘグルタミン−Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １０３７８−０１６）、
Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、４５０μｇ／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ １０１３１−０３５）。
【０２３６】
化合物は、１００％ＤＭＳＯ中に希釈し、幾つかの濃度対数単位［４０μＭ−２ｐＭ］にわたって活性を試験することができよう。化合物は、評価に先立ち、ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ中に更に希釈されてよい。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．５−１％になろう。各アッセイプレートは、緩衝液のみ、および既知のアンタゴニスト化合物（カプサゼピンまたは説明されているＶＲ１アンタゴニストのうちの１つのいずれか）を用いて対照と為すことができよう。
【０２３７】
ＶＲ１の活性化は、カプサイシン刺激（０．１−１μＭの範囲）または酸刺激（ｐＨ４．１に緩衝された３０ｍＭのＨｅｐｅｓ／Ｍｅｓの付加）のいずれかを用いるこれらの細胞のアッセイにおいて果たすことができよう。また、化合物は、ＶＲ１におけるこれらの化合物のアゴニスト特性を評価するためのアッセイフォーマットでも試験することができよう。
【０２３８】
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：化合物は、４５Ｃａ２＋およびカプサイシンを付加する前に、（ヒトＶＲ１またはラットＶＲ１のいずれかを発現する）細胞と共に室温で２分間プレインキュベートし、この後、化合物の洗浄に先立ち、更に２分間放置されてよい。カプサイシン（２００ｎＭ）をＨＡＭ’ｓ Ｆ１２、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、ｐＨ７．４における１５ｍＭのＨｅｐｅｓ中に加えることができる。加えられる最終４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬであってよい。
【０２３９】
酸アンタゴニストアッセイ：化合物は、３０ｍＭのＨｅｐｅｓ／Ｍｅｓ緩衝液（最終アッセイｐＨ５）中における４５Ｃａ２＋を付加する前に、（ヒトＶＲ１またはラットＶＲ１のいずれかを発現する）細胞と共に２分間プレインキュベートし、この後、化合物の洗浄に先立ち、更に２分間放置されてよい。加えられる最終４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬであってよい。
【０２４０】
アゴニストアッセイ：化合物は、化合物の洗浄に先立ち、４５Ｃａ２＋の存在下において、（ヒトＶＲ１またはラットＶＲ１のいずれかを発現する）細胞と共に２分間インキュベートすることができる。加えられる最終４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬであってよい。
【０２４１】
化合物の洗浄および分析：機能アッセイの直後に、ＥＬＸ４０５プレート洗浄機（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いてアッセイプレートが洗われよう。ＰＢＳ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡで３回洗い、洗浄操作と洗浄操作の合間に吸引することができよう。この後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）を用いてプレートを読み取り、適切な計算アルゴリズムを用いて化合物の活性度を算出することができよう。
【０２４２】
有用な核酸配列およびタンパク質は、これらの全体が本明細書中に参照により組み込まれる米国特許第６，３３５，１８０号、第６，４０６，９０８号および第６，２３９，２６７号に見出すことができる。
【０２４３】
急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害などのバニロイド受容体疾患を治療するため、本発明の化合物は、通常の医薬適合性の担体、佐剤および賦形剤を含む薬用量単位調合物の形態で経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、または局所的に投与することができる。本明細書で使用する場合、非経口的という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入法または腹腔内を含む。
【０２４４】
本明細書における疾患および障害の治療は、例えば疼痛、炎症などの予防的治療が必要であると確信される被検者（即ち、動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒト）に対する、本発明の化合物、本化合物の薬剤学的な塩、または前記いずれかの医薬組成物の予防的な投与も含めるべく意図されている。
【０２４５】
本化合物は、中でもとりわけ麻薬性鎮痛薬、Ｍｕ受容体アンタゴニスト、Ｋａｐｐａ受容体アンタゴニスト、非麻薬性（即ち、非中毒性）鎮痛薬、モノアミン取込み阻害剤、アデノシン抑制剤、カンナビノイド誘導体、Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブおよびダレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ’ｓ、ならびにナトリウムチャンネル遮断薬を含む、オピオイドおよび他の抗疼痛性鎮痛薬との組合せ療法において使用することもできる。モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メタドン、Ｔｒａｍａｄｏｌ［（＋）鏡像異性体］、ＤｕＰ７４７、Ｄｙｎｏｒｐｈｉｎｅ Ａ、Ｅｎａｄｏｌｉｎｅ、ＲＰ−６０１８０、ＨＮ−１１６０８、Ｅ−２０７８、ＩＣＩ−２０４４４８、アセトミノフェン（パラセタモール）、プロポキシフェン、ナルブフィン、Ｅ−４０１８、フィレナドール、ミルテンタニル、アミトリプチリン、ＤｕＰ６３１、Ｔｒａｍａｄｏｌ［（−）鏡像異性体］、ＧＰ−５３１、アカデシン、ＡＫＩ−１、ＡＫＩ−２、ＧＰ−１６８３、ＧＰ−３２６９、４０３０Ｗ９２、トラマドールラセミ化合物、Ｄｙｎｏｒｐｈｉｎｅ Ａ、Ｅ−２０７８、ＡＸＣ３７４２、ＳＮＸ−１１１、ＡＤＬ２−１２９４、ＩＣＩ−２０４４４８、ＣＴ−３、ＣＰ−９９，９９４およびＣＰ−９９，９９４から選択される化合物との組合せがより好適であろう。
【０２４６】
本発明の化合物および／または本発明の組成物を用いてバニロイド受容体媒介疾患、癌、および／または高血糖症を治療するための薬用量投与計画は、疾患のタイプ、年齢、体重、性別、患者の医学的状態、状態の重症度、投与経路、および使用される特定の化合物を含む様々なファクターに基づく。従って、薬用量投与計画は広い範囲にわたって変わり得るが、標準的な方法を用いてルーチン的に決定することができる。１日当たり、体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇから３０ｍｇまで、好適には約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇまで、より好適には約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇまでのオーダーの用量レベルがここで開示されているすべての使用方法にとって有用である。
【０２４７】
本発明の薬剤学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与する薬剤を製造するための通常の調剤方法により加工することができる。
【０２４８】
経口投与の場合、本医薬組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。本医薬組成物は、好適には、所定の量の活性成分を含有する薬用量単位形態で製造される。例えば、これらは約１ｍｇから２０００ｍｇまで、好適には約１ｍｇから５００ｍｇまで、より好適には約５ｍｇから１５０ｍｇまでの量の活性成分を含んでいてよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な一日量は、患者の状態および他のファクターに依存して広い範囲にわたって変わり得るが、繰り返し述べると、ルーチン的な方法を用いて決定することができる。
【０２４９】
また、本活性成分は、塩類溶液、デキストロースまたは水を含む適切な担体を伴う組成物として注射により投与することもできる。一日当たりの非経口的な薬用量投与計画は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ（全体重）まで、好適には約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、より好適には約０．２５ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇまでであろう。
【０２５０】
無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤などの注射可能な調製物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術により調合することができる。無菌の注射可能な調製物は、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中における無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤などであってよい。使用され得る許容可能な賦形剤および溶剤の中でもとりわけ、水、リンゲル液および等張食塩溶液が好適である。更に、無菌の不揮発性油が溶剤または懸濁化媒質として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌性の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も注射可能薬剤の調製に使用することができる。
【０２５１】
薬剤を直腸投与するための坐剤は、本薬剤を、通常の温度では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸で溶け、薬剤を放出するココアバターおよびポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。
【０２５２】
本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、一日に１回から４回、好適には１回または２回投与される０．１ｍｇから１５０ｍｇまでの量である。局所投与の場合、本活性成分は、調合物のうち０．００１％から１０％ｗ／ｗまで、例えば重量で１％から２％までであってよく、１０％ｗ／ｗもの量であってもよいが、好適には５％ｗ／ｗを超えない量であり、より好適には、調合物のうち０．１％から１％までである。
【０２５３】
局所投与に適した調合物は、皮膚を通じて浸透するのに適した液体または半液体調製物（例えばリニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤またはパスタ剤）、および眼、耳または鼻に投与するのに適した点滴薬を含む。
【０２５４】
投与する場合、本発明の化合物は、通常、指示された投与経路に適した１つまたはそれ以上の佐剤と組み合わされる。本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混ぜ合わされ、慣習的な投与用に錠剤化またはカプセル化されてよい。代替的に、本発明の化合物は塩類溶液、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および／または種々の緩衝液に溶解されてもよい。他の佐剤および投与様式が薬剤技術分野において周知である。担体または希釈剤は、単独で、またはワックスを伴って、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル、または当技術分野において周知である他の材料などの時間遅延材料を含んでいてよい。
【０２５５】
本医薬組成物は固体の形態（顆粒剤、粉末剤または坐剤を含む）または液体の形態（例えば溶液剤、懸濁剤または乳剤）に作り上げられてよい。本医薬組成物は滅菌などの通常の薬剤学的な操作に掛けられてよく、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの通常の佐剤を含んでいてよい。
【０２５６】
経口投与用の固体剤形はカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。このような固体剤形の場合、本活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混ぜ合わされてよい。このような剤形は、通常の慣行として、不活性な希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は、緩衝剤も含んでいてよい。錠剤および丸剤は、更に、腸溶剤皮を伴って調製することができる。
【０２５７】
経口投与用の液体剤形は、当技術分野において普通に使用される水などの不活性な希釈剤を含有する、医薬適合性の乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの佐剤も含んでよい。
【０２５８】
本発明の化合物は１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を持つことができ、従って、光学異性体の形態、更にはこれらの異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、通常のプロセスによるラセミ混合物の分割により、例えばジアステレオ異性体塩の形成により、光学的に活性な酸または塩基で処理することにより得ることができる。適切な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸であり、この後、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いて、これらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体を分離するための別のプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化すべく最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。更に別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化された形態における光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによる共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段により分離し、この後、鏡像異性的に純粋な化合物を導出すべく加水分解することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、活性な開始材料を用いることにより得ることができる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
【０２５９】
同様に、本発明の化合物は、同じ分子式の化合物であるが、原子が相互に関して異なった状態で配列されている異性体として存在し得る。詳細には、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左側から右側へ読まれるこれらの各基に対する定義で指示されている通りに分子に配列または挿入されている。しかし、特定のケースにおいて、当業者は、これらの置換基が分子内のこれ以外の原子に対する相対的な配向に関して逆になっている本発明の化合物の調製が可能であることを認識するであろう。即ち、挿入される置換基は、逆の配向で分子に挿入されている点を除き、上で述べられているものと同一であり得る。当業者であれば、本発明の化合物のこれらの異性形態が本発明の範囲内に包含されるものと解釈すべきであることを認識するであろう。
【０２６０】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。このような塩は、これらに限定するものではないが、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモアート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、メシラートおよびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩などのジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチル臭化物などのアラルキルハロゲン化物などの物質で第四級化することもできる。これにより、水または油に可溶性もしくは分散性の生成物が得られる。
【０２６１】
医薬適合性の酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。他の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩を含む。
【０２６２】
また、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグの形態を含め、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の医薬適合性のエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えばこの化合物の対応する非エステル化形態の血中濃度を増加させ、非エステル化形態化合物の効能を長引かせ得るエステルである。プロドラッグの形態は、投与されたときには分子が活性な形態でなく、代謝など、例えば酵素的または加水分解による開裂などの生体内におけるある作用または生体内変化後に治療学的に活性になる形態である。エステルとのかかわり合いを有するプロドラッグの一般的な検討については、ＳｅｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋによるＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８年）およびＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）を参照のこと。マスキングされたカルボキシラートアニオンの例は、アルキル（例えばメチル、エチル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、アラルキル（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えばピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルを含む。アミンは、生体内においてエステラーゼにより開裂されて遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスキングされている（ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９年））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬剤もＮ−アシルオキシメチル基でマスキングされている（ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年））。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスキングされている。ＥＰ第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらのプロドラッグの調製および使用について開示している。本発明の化合物のエステルは、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルエステル、更には酸性部分とヒドロキシル含有部分との間で形成される他の適切なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチルなどの基、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチルなど；５−メチル−２−オキソ−１，３ジオキソレン−４−イルメチルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えばピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルを含み得る。
【０２６３】
更に、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などの通常の溶媒から結晶化され得る結晶性固体として存在することができる。従って、本発明の化合物の結晶性の形態は、親化合物の多形相、溶媒和物および／または水和物またはこれらの形態の医薬適合性の塩として存在してよい。このようなすべての形態も、同様に、本発明の範囲内に収まるものと解釈すべきである。
【０２６４】
本発明の化合物は単独の活性な薬剤として投与することができるが、これらの化合物を本発明の１つもしくはそれ以上の化合物または他の物質と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与する場合、これらの治療薬は同時もしくは異なる時点で与えられる別々の組成物として調合することができ、またはこれらの治療薬を単一の組成物として与えることもできる。
【０２６５】
前述の説明は本発明の単なる例証であり、開示されている化合物に本発明を限定すべく意図されたものではない。当業者にとって明白な変形および変更は、添付の特許請求項で定義される本発明の範囲および特質内に収まるべく意図されている。
【０２６６】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な使用形態および条件に適合化させるべく、本発明を様々に変更および修飾することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
［式中：
Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｑ１はＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｑ２はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｑ３はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｑ４はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ１はＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯであり；
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
ＹはＮＨ、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は
【化２】
から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−（Ｃ１−４ハロアルキル）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＮであり；ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌである場合には、Ｒ４はイソプロピル以外のものであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒａは、それぞれの場合において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれの場合において独立して、Ｃ１−６アルキルである］
を有する化合物、または前記化合物のあらゆる医薬適合性の塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害を治療する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、急性疼痛の治療方法。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、炎症性疼痛の治療方法。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、神経障害性疼痛の治療方法。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性の希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
［式中：
Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｑ１はＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｑ２はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｑ３はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｑ４はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ１はＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯであり；
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
ＹはＮＨ、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は
【化２】
から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−（Ｃ１−４ハロアルキル）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＮであり；ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌである場合には、Ｒ４はイソプロピル以外のものであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒａは、それぞれの場合において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれの場合において独立して、Ｃ１−６アルキルである］
を有する化合物、または前記化合物のあらゆる医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ３がハロである、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である；
請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項５】
構造式：
【化３】
［式中：
Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｑ１はＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｑ２はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｑ３はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｑ４はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ１はＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯであり；
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
ＹはＮＨ、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は
【化４】
であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−（Ｃ１−４ハロアルキル）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＮであり；ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌである場合には、Ｒ４はイソプロピル以外のものであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒａは、それぞれの場合において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれの場合において独立して、Ｃ１−６アルキルである］
を有する化合物、または前記化合物のあらゆる医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項６】
Ｒ３がハロである、請求項５に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項７】
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である、請求項５に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項８】
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である；
請求項５に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害を治療する方法。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、急性疼痛の治療方法。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、炎症性疼痛の治療方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
［式中：
Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｑ１はＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｑ２はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｑ３はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｑ４はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ１はＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯであり；
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
ＹはＮＨ、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は
【化２】
から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−（Ｃ１−４ハロアルキル）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＮであり；ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌである場合には、Ｒ４はイソプロピル以外のものであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒａは、それぞれの場合において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれの場合において独立して、Ｃ１−６アルキルである］
を有する化合物、または前記化合物のあらゆる医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ３がハロである、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である；
請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項５】
構造式：
【化３】
［式中：
Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｑ１はＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｑ２はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｑ３はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｑ４はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ１はＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯであり；
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
ＹはＮＨ、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は
【化４】
であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−（Ｃ１−４ハロアルキル）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＮであり；ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌである場合には、Ｒ４はイソプロピル以外のものであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒａは、それぞれの場合において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれの場合において独立して、Ｃ１−６アルキルである］
を有する化合物、または前記化合物のあらゆる医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項６】
Ｒ３がハロである、請求項５に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項７】
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である、請求項５に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項８】
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である；
請求項５に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害を治療する方法。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、急性疼痛の治療方法。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、炎症性疼痛の治療方法。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、神経障害性疼痛の治療方法。
【請求項１３】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物および医薬適合性の希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１】
構造式：
【化１】
［式中：
Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｑ１はＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｑ２はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｑ３はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｑ４はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ１はＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯであり；
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
ＹはＮＨ、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は
【化２】
から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−（Ｃ１−４ハロアルキル）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＮであり；ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌである場合には、Ｒ４はイソプロピル以外のものであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒａは、それぞれの場合において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれの場合において独立して、Ｃ１−６アルキルである］
を有する化合物、または前記化合物のあらゆる医薬適合性の塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害を治療する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、急性疼痛の治療方法。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、炎症性疼痛の治療方法。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、神経障害性疼痛の治療方法。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性の希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
［式中：
Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｑ１はＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｑ２はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｑ３はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｑ４はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ１はＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯであり；
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
ＹはＮＨ、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は
【化２】
から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−（Ｃ１−４ハロアルキル）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＮであり；ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌである場合には、Ｒ４はイソプロピル以外のものであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒａは、それぞれの場合において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれの場合において独立して、Ｃ１−６アルキルである］
を有する化合物、または前記化合物のあらゆる医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ３がハロである、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である；
請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項５】
構造式：
【化３】
［式中：
Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｑ１はＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｑ２はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｑ３はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｑ４はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ１はＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯであり；
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
ＹはＮＨ、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は
【化４】
であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−（Ｃ１−４ハロアルキル）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＮであり；ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌである場合には、Ｒ４はイソプロピル以外のものであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒａは、それぞれの場合において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれの場合において独立して、Ｃ１−６アルキルである］
を有する化合物、または前記化合物のあらゆる医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項６】
Ｒ３がハロである、請求項５に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項７】
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である、請求項５に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項８】
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である；
請求項５に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害を治療する方法。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、急性疼痛の治療方法。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、炎症性疼痛の治療方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
［式中：
Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｑ１はＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｑ２はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｑ３はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｑ４はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ１はＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯであり；
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
ＹはＮＨ、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は
【化２】
から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−（Ｃ１−４ハロアルキル）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＮであり；ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌである場合には、Ｒ４はイソプロピル以外のものであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒａは、それぞれの場合において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれの場合において独立して、Ｃ１−６アルキルである］
を有する化合物、または前記化合物のあらゆる医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ３がハロである、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である；
請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項５】
構造式：
【化３】
［式中：
Ｌは−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−または−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｑ１はＮまたはＣ（Ｒ５）であり；
Ｑ２はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｑ３はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｑ４はＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ１はＮＨ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＯであり；
Ｘ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｘ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
ＹはＮＨ、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は
【化４】
であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＢｒ、Ｉ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−（Ｃ１−４ハロアルキル）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＮであり；ここで、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ５が共にＣｌである場合には、Ｒ４はイソプロピル以外のものであり；
Ｒ５は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒ１１はＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−ＯＲａであり；
Ｒａは、それぞれの場合において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれの場合において独立して、Ｃ１−６アルキルである］
を有する化合物、または前記化合物のあらゆる医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項６】
Ｒ３がハロである、請求項５に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項７】
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である、請求項５に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項８】
Ｒ３がハロであり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＦ３である；
請求項５に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩もしくは水和物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性的な炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、神経障害性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経により維持された疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは機能不全、単純疱疹、呼吸器、尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、痒み症、白斑、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性物質により誘発された胃の病変、毛髪成長、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害を治療する方法。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、急性疼痛の治療方法。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、炎症性疼痛の治療方法。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む、神経障害性疼痛の治療方法。
【請求項１３】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物および医薬適合性の希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００６−５１７２３４（Ｐ２００６−５１７２３４Ａ）
【公表日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０３４６３（Ｐ２００６−５０３４６３）
【出願日】平成１６年２月９日（２００４．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００３９０８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７２０６８
【国際公開日】平成１６年８月２６日（２００４．８．２６）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月９日（２００４．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００３９０８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７２０６８
【国際公開日】平成１６年８月２６日（２００４．８．２６）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
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