説明

ヒストンデアセチラーゼの阻害剤

本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に関する。本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害するための化合物及び方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患及び状態を治療するための組成物及び方法を提供する。本発明の一態様は、式(1)の化合物(式中、T、A及びXは、本明細書に記載する通りである)を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(1)
【化1】


の化合物、又はそのN−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ若しくはスカレミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体
[式中、
Tは、NH又はOHであり、
Aは、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン及びヘテロシクリレン(それらの各々は任意選択で置換されている)からなる群から選択され、及び
Xは、
【化2】


(式中、
Y=N又はCHであり、
=0〜4であり、及び、
は、R−、R13−C(O)−、R13−C(S)−、R−N(R)−、R−O−、R10−S−、R13−S(O)1−2、R−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R11−C(O)−N(R)−、R13−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R12−O−C(O)−N(R)−、R−N(R)−C(O)−O−、R−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R−N(R)−C(O)−N(R)−、R−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R−NH−C(N(R))−NH−、R−S(O)0−2−N(R)−、R−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され、
ただし、nが、1又は2であり、Zが、R−、R13−C(O)−、R−N(R)−、R−O−、R10−S−、R13−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R11−C(O)−N(R)−、R13−N(R)−C(O)−、R12−O−C(O)−N(R)−、R−N(R)−C(O)−O−、R−S(O)−N(R)−又はR−N(R)−S(O)−である場合、Aは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)、
【化3】


(式中、
Y=N又はCHであり、
=0又は2〜4であり、及び、
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され、
ただし、nが、2であり、Zが、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−S(O)−N(R)−又はR15−N(R)−S(O)−である場合、Aは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)、
【化4】


(式中、
=0〜4であり、及び、
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され、
ただし、nが、2であり、Zが、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−S(O)−N(R)−又はR15−N(R)−S(O)−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)、
【化5】


(式中、
=0、2、3又は4であり、及び、
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され、
ただし、nが、2であり、Zが、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−S(O)−N(R)−又はR15−N(R)−S(O)−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)、
【化6】


(式中、
=1〜4であり、
=1〜4であり、
=1〜4であり、
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され、
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され;及び
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択される);又は
【化7】


(式中、
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され、
ただし、Zが、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−S(O)−N(R)−又はR15−N(R)−S(O)−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)
であり、
各Rは、水素、(C〜Cアルキル)−、Ar−(C〜Cアルキル)−、Het−(C〜Cアルキル)−、Hca−(C〜Cアルキル)−、Cak−(C〜Cアルキル)−、R14−CO−、R14−SO2−、R14−CO−NH−及びR14−CO−O−からなる群から独立に選択され、各アルキルは任意選択で置換されており、
各Rは、H−、任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−、Ar−(C〜Cヒドロカルビル)−、Het−(C〜Cヒドロカルビル)−、Hca−(C〜Cヒドロカルビル)−及びCak−(C〜Cヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各Rは、H−、置換(C〜Cヒドロカルビル)−(ただし、(C〜Cヒドロカルビル)が1つの置換基のみを有する場合、置換基はハロ又はアミノではない)、Hca−(C〜C又はC〜Cヒドロカルビル)−及びCak−(C〜Cヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各Rは、H、任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−、Hca−(C〜C又はC〜Cヒドロカルビル)−及びCak−(C〜Cヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各Rは、任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−、Ar−(C〜Cヒドロカルビル)−、Het−(C〜Cヒドロカルビル)−、Hca−(C〜Cヒドロカルビル)−及びCak−(C〜Cヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、ただし、Rは、2(モルホリン−4−イル)エチルではない、
各Rは、Hca−(C〜Cヒドロカルビル)−及びCak−(C〜Cヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R10は、H−、Hca−(C〜Cヒドロカルビル)−及びCak−(C〜Cヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R11は、H−、(C〜Cヒドロカルビル)−、Hca−(C〜Cヒドロカルビル)−及びCak−(C〜Cヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R12は、任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−、Ar−(C〜Cヒドロカルビル)−、Het−(C〜Cヒドロカルビル)−、Hca−(C〜Cヒドロカルビル)−、Cak−(C〜Cヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R13は、H−、任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−、Hca−(C〜Cヒドロカルビル)−及びCak−(C〜Cヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R14は、Ar−及び任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
各R15は、H−、任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−、Ar−(C〜Cヒドロカルビル)−、Het−(C〜Cヒドロカルビル)−、Hca−(C〜Cヒドロカルビル)−及びCak−(C〜Cヒドロカルビル)−からなる群から独立に選択され、
任意の(C〜Cヒドロカルビル)−部分は、任意選択で置換されており、各Arは、独立に、任意選択で置換されたアリールであり、各Hetは、独立に、任意選択で置換されたヘテロアリールであり、各Hcaは、独立に、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各Cakは、独立に、任意選択で置換されたシクロアルキルである]。
【請求項2】
Tが、NHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Aが、非置換若しくは任意選択で置換されたフェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はテトラジニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Aが、6員環であり、X−及びカルボニル部分が、前記環上で互いに1,4−様式で配置されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
Aが、非置換又は任意選択で置換されたアリーレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
Aが、非置換フェニレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
Xが、
【化8】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=0〜4であり、
は、R−、R13−C(O)−、R13−C(S)−、R−N(R)−、R−O−、R10−S−、R13−S(O)1−2、R−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R11−C(O)−N(R)−、R13−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R12−O−C(O)−N(R)−、R−N(R)−C(O)−O−、R−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R−N(R)−C(O)−N(R)−、R−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R−NH−C(N(R))−NH−、R−S(O)0−2−N(R)−、R−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され、
ただし、nが、1又は2であり、Zが、R−、R13−C(O)−、R−N(R)−、R−O−、R10−S−、R13−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R11−C(O)−N(R)−、R13−N(R)−C(O)−、R12−O−C(O)−N(R)−、R−N(R)−C(O)−O−、R−S(O)−N(R)−又はR−N(R)−S(O)−である場合、Aは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)。
【請求項8】
が、R−C(O)−O−、R12−O−C(O)−N(R)−、R11−C(O)−N(R)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−S−C(O)−N(R)−、R−N(R)−C(O)−N(R)、R−N(R)−C(S)−N(R)−、R−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−S−C(S)−N(R)−、R−N(R)−C(S)−O−、R−O−C(S)−N(R)−、R−S(O)0〜2−N(R)−又はR−N(R)−S(O)0〜2−である、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
が、R−C(O)−O−、R12−O−C(O)−N(R)−、R11−C(O)−N(R)−、R−N(R)−C(O)−N(R)、R−N(R)−C(S)−N(R)−、R−N(R)−C(O)−O−、R−N(R)−C(S)−O−、R−O−C(S)−N(R)−、R−O−又はR−N(R)−である、請求項7に記載の化合物。
【請求項10】
が、R12−O−C(O)−N(R)−である、請求項7に記載の化合物。
【請求項11】
が、(C〜Cヒドロカルビル)−O−C(O)−N(R)−であり、(C〜Cヒドロカルビル)が任意選択で置換されている、請求項7に記載の化合物。
【請求項12】
が、R16−O−C(O)−N(R)−(式中、R16は、任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−、任意選択で置換されたAr−(C〜Cヒドロカルビル)−、任意選択で置換されたHet−(C〜Cヒドロカルビル)−、任意選択で置換されたHca−(C〜Cヒドロカルビル)−又は任意選択で置換されたCak−(C〜Cヒドロカルビル)である)である、請求項14に記載の化合物、N−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体。
【請求項13】
=1である、請求項7に記載の化合物。
【請求項14】
が結合している炭素において(S)−立体化学配置を有する、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
Xが、
【化9】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=0又は2〜4であり、
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され、
ただし、nが、2であり、Zが、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−S(O)−N(R)−又はR15−N(R)−S(O)−である場合、Aは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)。
【請求項16】
Xが、
【化10】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=0〜4であり、
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され、
ただし、nが、2であり、Zが、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−S(O)−N(R)−又はR15−N(R)−S(O)−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)。
【請求項17】
Xが、
【化11】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=0又は2〜4であり、
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され、
ただし、nが2であり、Zが、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−S(O)−N(R)−又はR15−N(R)−S(O)−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)。
【請求項18】
Xが、
【化12】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=1〜4であり、
=1〜4であり、
=1〜4であり、
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され、
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され;及び
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)1−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択される)。
【請求項19】
Xが、
【化13】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
は、R15−、R15−C(O)−、R13−C(S)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1−2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−S−、R15−S−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−C(S)−O−、R15−O−C(S)−、R15−C(S)−S−、R15−S−C(S)−、R15−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−、R15−O−C(O)−O−、R15−O−C(O)−S−、R15−S−C(O)−O−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−O−C(S)−O−、R15−O−C(S)−S−、R15−S−C(S)−O−、R15−O−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−O−、R15−S−C(O)−S−、R15−S−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−S−、R15−S−C(S)−S−、R15−N(R)−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−N(R)−C(S)−S−、R15−S−C(S)−N(R)−、R15−NH−C(N(R))−NH−、R15−S(O)0−2−N(R)−、R15−N(R)−S(O)0−2−及びR15−N(R)−S(O)0−2−N(R)−からなる群から選択され、
ただし、Zが、R15−、R15−C(O)−、R15−N(R)−、R15−O−、R15−S−、R15−S(O)1〜2、R15−C(O)−O−、R15−O−C(O)−、R15−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−、R15−O−C(O)−N(R)−、R15−N(R)−C(O)−O−、R15−S(O)−N(R)−又はR15−N(R)−S(O)−である場合、Aは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない)。
【請求項20】
Tが、−NHであり、
Aが、フェニルであり、
Xが、
【化14】


である、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
Tが、−NHであり、
Aが、フェニルであり、
Xが、
【化15】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=1であり、
は、R−N(R)−、R−O−、R11−C(O)−N(R)−、R15−C(S)−N(R)−、R12−O−C(O)−N(R)−、R−N(R)−C(O)−O−、R15−N(R)−C(S)−O−、R−N(R)−C(O)−N(R)−、R−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−O−C(S)−N(R)−及びR−S(O)0〜2−N(R)−からなる群から選択される)。
【請求項22】
Tが、−NHであり、
Aが、フェニルであり、
Xが、
【化16】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=1であり、
は、R−N(R)−、R−O−、R11−C(O)−N(R)−、R15−C(S)−N(R)−、R12−O−C(O)−N(R)−、R−N(R)−C(O)−O−、R15−N(R)−C(S)−O−、R−N(R)−C(O)−N(R)−、R−N(R)−C(S)−N(R)−、R15−O−C(S)−N(R)−及びR−S(O)0〜2−N(R)−からなる群から選択され、
は、H、任意選択で置換された(C〜Cアルキル)−、又は任意選択で置換されたHet−(C〜Cアルキル)−、好ましくは、Hであり、
は、任意選択で置換されたHet−(C〜Cヒドロカルビル)−であり、
は、Hであり、
は、H又は任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−であり、
は、任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−であり、
11は、任意選択で置換されたHca−(C〜Cヒドロカルビル)−又は任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−であり、
12は、(C〜Cヒドロカルビル)−、Ar−(C〜Cヒドロカルビル)−、Het−(C〜Cヒドロカルビル)−、Hca−(C〜Cヒドロカルビル)−又はCak−(C〜Cヒドロカルビル)−(それらの各々は任意選択で置換されている)であり、
15は、任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−又は任意選択で置換されたHca−(C〜Cヒドロカルビル)−である)。
【請求項23】
Tが、−NHであり、
Aが、フェニルであり、
Xが、
【化17】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=1であり、
は、R−N(R)−、R11−C(O)−N(R)−及びR12−O−C(O)−N(R)−からなる群から選択される)。
【請求項24】
Tが、−NHであり、
Aが、フェニルであり、
Xが、
【化18】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=1であり、
は、R−N(R)−、R11−C(O)−N(R)−及びR12−O−C(O)−N(R)−からなる群から選択され、
は、H、任意選択で置換された(C〜Cアルキル)−、又は任意選択で置換されたHet−(C〜Cアルキル)−、好ましくは、Hであり、
は、H又は任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−であり、
11は、任意選択で置換されたHca−(C〜Cヒドロカルビル)−又は任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−であり、
12は、それらの各々は任意選択で置換されている(C〜Cヒドロカルビル)−、Ar−(C〜Cヒドロカルビル)−、Het−(C〜Cヒドロカルビル)−、Hca−(C〜Cヒドロカルビル)−又はCak−(C〜Cヒドロカルビル)−である)。
【請求項25】
Tが、−NHであり、
Aが、フェニルであり、
Xが、
【化19】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=1であり、
は、R12−O−C(O)−N(R)−であり、
は、H又は任意選択で置換されたHet−(C〜Cアルキル)−、好ましくは、Hであり、
12は、それらの各々は任意選択で置換されている(C〜Cヒドロカルビル)−、Ar−(C〜Cヒドロカルビル)−、Het−(C〜Cヒドロカルビル)−、Hca−(C〜Cヒドロカルビル)−又はCak−(C〜Cヒドロカルビル)−、好ましくは(C〜Cヒドロカルビル)−である)。
【請求項26】
Tが、−NHであり、
Aが、フェニルであり、
Xが、
【化20】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=1であり、
は、R12−O−C(O)−N(R)−であり、
は、H又は任意選択で置換されたHet−(C〜Cアルキル)−、好ましくは、Hであり、
12は、それらの各々は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルコキシ、−CF及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている(C〜Cヒドロカルビル)−、Ar−(C〜Cヒドロカルビル)−、Het−(C〜Cヒドロカルビル)−、Hca−(C〜Cヒドロカルビル)−又はCak−(C〜Cヒドロカルビル)−、好ましくは(C〜Cヒドロカルビル)−である)。
【請求項27】
Tが、−NHであり、
Aが、フェニルであり、
Xが、
【化21】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=1であり、
は、R12−O−C(O)−N(R)−であり、
は、H又は任意選択で置換されたHet−(C〜Cアルキル)−、好ましくは、Hであり、
12は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルコキシ、−CF及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている(C〜Cヒドロカルビル)−である)。
【請求項28】
Tが、−NHであり、
Aが、フェニルであり、
Xが、
【化22】


である、請求項1に記載の化合物
(式中、
=1であり、
は、R−N(R)−であり、
は、任意選択で置換されたHet−(C〜Cアルキル)−であり、
は、H又は任意選択で置換された(C〜Cヒドロカルビル)−である)。
【請求項29】
(S)−2−(ジメチルアミノ)エチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)−フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−メチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−エチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−tert−ブチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−イソブチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−ベンジル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−N−(1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
((S)−ピリジン−3−イルメチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(3−(ピリジン−3−イルメチル)ウレイド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−2−メトキシエチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(R)−2−メトキシエチル1−(5−(2−アミノフェニルカルバモイル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(3−(ピリジン−3−イルメチル)チオウレイド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−O−メチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバモチオアート;
(S)−2,2,2−トリフルオロエチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)−ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−ピリジン−4−イルメチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−ピリジン−2−イルメチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−3−(ジメチルアミノ)プロピル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−フラン−3−イルメチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(R)−1−メチルピロリジン−3−イル(S)−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルアセテート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルエチルカルバメート;
(S)−O−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル2−モルホリノエチルカルバモチオエート;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(フェニルメチルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド;
(S)−2−モルホリノエチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−メチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル(ピリジン−3−イルメチル)カルバメート;
(S)−ベンジル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イル(3,4,5−トリメトキシベンジル)カルバメート;
(S)−イソプロピル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−シクロプロピルメチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート;
(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート、
(R)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド及び(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ピリジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
(S)−エチル1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート、
(S)−2−メトキシエチル−1−(4−(2−アミノフェニルカルバモイル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバメート、及び
(S)−N−(2−アミノフェニル)−4−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項31】
少なくとも約30%のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項32】
前記化合物が、少なくとも約50%のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する、請求項30に記載の組成物。
【請求項33】
前記化合物が、少なくとも80%のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する、請求項30に記載の組成物。
【請求項34】
前記化合物が、少なくとも90%のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する、請求項30に記載の組成物。
【請求項35】
実質的にラセミ混合物として存在する請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項36】
請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項37】
細胞を、請求項1に記載の1種若しくは複数の化合物又はその組成物と接触させるステップを含む、前記細胞においてヒストンデアセチラーゼを阻害する方法。
【請求項38】
動物に治療有効量の請求項1に記載の1種若しくは複数の化合物又はその組成物を投与するステップを含む、このような治療を必要としている動物において細胞増殖性疾患又は状態を治療する方法。
【請求項39】
前記動物がヒトである、請求項38に記載の方法。

【公表番号】特表2010−520893(P2010−520893A)
【公表日】平成22年6月17日(2010.6.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−552982(P2009−552982)
【出願日】平成20年3月12日(2008.3.12)
【国際出願番号】PCT/CA2008/000455
【国際公開番号】WO2008/109994
【国際公開日】平成20年9月18日(2008.9.18)
【出願人】(504098163)メシルジーン インコーポレイテッド (13)
【Fターム(参考)】