ビタミンＥの使用
ビタミンＥは、ヒトにおいて概日リズムの同調を容易にするのに、特に、時差ぼけの治療または予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ビタミンＥの新規の使用に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおいて概日リズムの同調を容易にする方法、特に、時差ぼけを治療または予防する方法に関し、本方法は、場合により、概日リズムを同調することが公知である薬剤と組み合わせて、有効量のビタミンＥを、そのような治療または予防を必要とするヒトに投与することを含む。さらなる態様において、本発明は、ヒトにおいて概日リズムの同調を容易にするための、特に、時差ぼけの治療または予防のための組成物の製造における、場合により、概日リズムを同調することが公知である薬剤と組み合わされた、ビタミンＥの使用に関する。さらに別の態様では、本発明は、ビタミンＥと、概日リズムを同調することが公知である薬剤と、を含む新規の組成物に関する。
【０００２】
本明細書において使用する用語「ビタミンＥ」は、すべてのトコフェロール、即ち、すべての立体形態のα−、β−およびγ−トコフェロール、ならびに生理学的に許容可能な、それらのエステル（酢酸エステル等）を指すが、ラセミ体のα−トコフェロール、天然のビタミンＥ、およびそれらの酢酸エステルが本発明の目的に好適である。
【０００３】
脳内の哺乳類体内時計は、睡眠・覚醒サイクル、温度、自発運動、ならびに他の事実上すべての行動および生理学的プロセスに対して、２４時間リズムを伝達する。これらのサイクルが順応性であるためには、地球の自転によって生じる２４時間の明／暗サイクルに、それらが同調されるか、またはエントレインメントされなければならない。いくらかのタイムゾーンを横断する航空機利用者は、一般に、体内リズムが行き先での昼夜サイクルと調和しないことから生じる、睡眠、気分および認識能の損傷を含む時差ぼけ症候群を患う。概日リズム睡眠障害は、ヒトの生物時計と周囲の２４時間スケジュールとの間の内的脱同調によって特徴付けられる病態群である。冬季うつおよび睡眼相後退症候群（ＤＳＰＳ）は、このクラスの障害に属する。本発明の文脈において、「概日リズムの同調を容易にする」というフレーズはまた、交代勤務をする従業員が、巡回する勤務スケジュールに順応することを支援する方法、ならびに睡眼相後退症候群（ｄｅｌａｙｅｄ ｓｐｌｅｅｎ ｐｈａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＤＳＰＳ）および冬季うつの患者を治療する方法を含む。
【０００４】
厳密に時間管理されたブライトライトへの暴露およびメラトニン投与は、症状を抑制するのに役立つ可能性がある。ブライトライトはヒトのリズムの強力な同調因子の１つであり、メラトニンは夜間での挙動を誘導するのに役立つ「暗パルス」としての役割を果たす。メラトニンは松果体ホルモンであり、病理学的および／または誘導性概日障害の治療における臨床上の潜在的意義はよく知られている。メラトニンは、３種類のメラトニン受容体、ＭＴ１〜ＭＴ３を介して作用する。ＭＴ１の過剰発現は、メラトニンの生物学的効果を有意に増加することが明らかにされている。
【０００５】
予想外にも、ビタミンＥを補充した動物の脳において、１型メラトニン受容体遺伝子（ＭＴ１）が強力かつ確実にアップレギュレートされることを見出した。
【０００６】
２群の雄性ラットを、２９０日間、ビタミンＥ欠乏食餌またはビタミンＥ含有食餌のいずれか一方に無作為に割り当てた。７，０００を超える遺伝子を含む高密度オリゴヌクレオチドマイクロアレイを用いて、脳の転写応答を評価した。９か月間、異なる４つのタイムポイントにおいて、差次的遺伝子発現をモニターし、個々のラットについてプロフィールを調べた（図１）。
【０００７】
従って、場合により、概日リズムを同調することが公知である薬剤と組み合わせたビタミンＥの投与は、ヒトにおける概日リズムの同調を容易にし、時差ぼけ症候群の治療および予防において有用である。場合により、概日リズムを同調することが公知である薬剤は、上記薬剤について有効であることが公知の用量で同時投与してもよい。概日リズムを同調することが公知である薬剤の例としては、メラトニン、カフェイン、ベンゾジアゼピン類（例えば、テマゼパムもしくはトリアゾラム）、グリシン、シクロプロン類（ｃｙｃｌｏｐｒｏｎｅｓ）またはイミダゾピリジン類（例えば、ゾルピデム）が挙げられる。ビタミンＥとメラトニンとの組合せは、本発明の目的のために特に有益である。
【０００８】
本発明に従って時差ぼけ症候群を治療および／または予防するための適切な投与レジメンは、好適には、昼夜逆転の発生の１週間前から４日後まで、成人に対して、１日当たり約１０国際単位（ＩＵ）〜約１０００ＩＵを投与することである。概日リズムを同調することが公知である薬剤を同時投与する場合、かかる薬剤は、本目的に有効であることが公知である用量で投与される。従って、メラトニンを、上記レジメンに従って、１日当たり約５ｍｇ以上の用量で、ビタミンＥと共に同時投与してもよい。
【０００９】
ビタミンＥは、また、場合により、概日リズムを同調することが公知であるさらなる薬剤は、医薬製剤（例えば、糖衣錠もしくはカプセル）として、または食物もしくは飲料の形で投与してもよい。本発明に従ってビタミンＥと同時投与する薬剤は、別個の処方で、または単一の処方でビタミンＥと共に投与することができる。
【００１０】
ラット海馬におけるメラトニン受容体発現に対するビタミンＥの影響を、以下のように測定した。
【００１１】
２群の雄性ラットを、２７０日間、ビタミンＥを十分に含む食餌、またはビタミンＥが欠乏した食餌、のいずれか一方に無作為に割り当てた。７，０００を超える遺伝子を含む高密度オリゴヌクレオチドマイクロアレイを用いて、脳の転写応答を評価した。９か月間、異なる４つのタイムポイントにおいて、差次的遺伝子発現をモニターした。結果を下記図１に示す。
【００１２】
【表１】
【００１３】
ヒトにおける時差ぼけ症候群に対するビタミンＥおよびプラセボの影響は、以下のように測定することができる。６〜８箇所のタイムゾーンの飛行を経験することになる２００名の志願者を、二重盲検無作為化プラセボ対照試験に参加させる。志願者は、ビタミンＥ５００ＵＩまたはプラセボのいずれか一方を服用する。試験物質は、東方への飛行の１週間前から４日後の間の就寝時に１日１回摂取させる。志願者は、出発前、および飛行後の４日間のビタミンＥ補充期間中に、気分プロフィール検査（Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｍｏｏｄ Ｓｔａｔｅｓ）（ＰＯＭＳ）、睡眠日誌および問診表に１日１回、また、カロリンスキアの眠気尺度（Ｋａｒｏｌｉｎｓｋｉａ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ）（ＫＳＳ）に１日３回記入する必要がある［Ｓｕｈｎｅｒ，Ａ．ら、Ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｌ Ｉｎｔ（１９９８年）１１月；１５（２）：６５５−６６６頁］。次いで、自己評価した睡眠の質、短縮された睡眠潜時、疲労、および日中の眠気について、ビタミンＥ群およびプラセボ群間で比較する。
【００１４】
以下の実施例により本発明をさらに例示する。
（実施例）
下記成分を含むソフトゼラチンカプセルを調製することができる。
１カプセル当たり ｍｇ
ビタミンＥ（（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール）：２００
メラトニン：５
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ビタミンＥの新規の使用に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおいて概日リズムの同調を容易にする方法、特に、時差ぼけを治療または予防する方法に関し、本方法は、場合により、概日リズムを同調することが公知である薬剤と組み合わせて、有効量のビタミンＥを、そのような治療または予防を必要とするヒトに投与することを含む。さらなる態様において、本発明は、ヒトにおいて概日リズムの同調を容易にするための、特に、時差ぼけの治療または予防のための組成物の製造における、場合により、概日リズムを同調することが公知である薬剤と組み合わされた、ビタミンＥの使用に関する。さらに別の態様では、本発明は、ビタミンＥと、概日リズムを同調することが公知である薬剤と、を含む新規の組成物に関する。
【０００２】
本明細書において使用する用語「ビタミンＥ」は、すべてのトコフェロール、即ち、すべての立体形態のα−、β−およびγ−トコフェロール、ならびに生理学的に許容可能な、それらのエステル（酢酸エステル等）を指すが、ラセミ体のα−トコフェロール、天然のビタミンＥ、およびそれらの酢酸エステルが本発明の目的に好適である。
【０００３】
脳内の哺乳類体内時計は、睡眠・覚醒サイクル、温度、自発運動、ならびに他の事実上すべての行動および生理学的プロセスに対して、２４時間リズムを伝達する。これらのサイクルが順応性であるためには、地球の自転によって生じる２４時間の明／暗サイクルに、それらが同調されるか、またはエントレインメントされなければならない。いくらかのタイムゾーンを横断する航空機利用者は、一般に、体内リズムが行き先での昼夜サイクルと調和しないことから生じる、睡眠、気分および認識能の損傷を含む時差ぼけ症候群を患う。概日リズム睡眠障害は、ヒトの生物時計と周囲の２４時間スケジュールとの間の内的脱同調によって特徴付けられる病態群である。冬季うつおよび睡眼相後退症候群（ＤＳＰＳ）は、このクラスの障害に属する。本発明の文脈において、「概日リズムの同調を容易にする」というフレーズはまた、交代勤務をする従業員が、巡回する勤務スケジュールに順応することを支援する方法、ならびに睡眼相後退症候群（ｄｅｌａｙｅｄ ｓｐｌｅｅｎ ｐｈａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＤＳＰＳ）および冬季うつの患者を治療する方法を含む。
【０００４】
厳密に時間管理されたブライトライトへの暴露およびメラトニン投与は、症状を抑制するのに役立つ可能性がある。ブライトライトはヒトのリズムの強力な同調因子の１つであり、メラトニンは夜間での挙動を誘導するのに役立つ「暗パルス」としての役割を果たす。メラトニンは松果体ホルモンであり、病理学的および／または誘導性概日障害の治療における臨床上の潜在的意義はよく知られている。メラトニンは、３種類のメラトニン受容体、ＭＴ１〜ＭＴ３を介して作用する。ＭＴ１の過剰発現は、メラトニンの生物学的効果を有意に増加することが明らかにされている。
【０００５】
予想外にも、ビタミンＥを補充した動物の脳において、１型メラトニン受容体遺伝子（ＭＴ１）が強力かつ確実にアップレギュレートされることを見出した。
【０００６】
２群の雄性ラットを、２９０日間、ビタミンＥ欠乏食餌またはビタミンＥ含有食餌のいずれか一方に無作為に割り当てた。７，０００を超える遺伝子を含む高密度オリゴヌクレオチドマイクロアレイを用いて、脳の転写応答を評価した。９か月間、異なる４つのタイムポイントにおいて、差次的遺伝子発現をモニターし、個々のラットについてプロフィールを調べた（図１）。
【０００７】
従って、場合により、概日リズムを同調することが公知である薬剤と組み合わせたビタミンＥの投与は、ヒトにおける概日リズムの同調を容易にし、時差ぼけ症候群の治療および予防において有用である。場合により、概日リズムを同調することが公知である薬剤は、上記薬剤について有効であることが公知の用量で同時投与してもよい。概日リズムを同調することが公知である薬剤の例としては、メラトニン、カフェイン、ベンゾジアゼピン類（例えば、テマゼパムもしくはトリアゾラム）、グリシン、シクロプロン類（ｃｙｃｌｏｐｒｏｎｅｓ）またはイミダゾピリジン類（例えば、ゾルピデム）が挙げられる。ビタミンＥとメラトニンとの組合せは、本発明の目的のために特に有益である。
【０００８】
本発明に従って時差ぼけ症候群を治療および／または予防するための適切な投与レジメンは、好適には、昼夜逆転の発生の１週間前から４日後まで、成人に対して、１日当たり約１０国際単位（ＩＵ）〜約１０００ＩＵを投与することである。概日リズムを同調することが公知である薬剤を同時投与する場合、かかる薬剤は、本目的に有効であることが公知である用量で投与される。従って、メラトニンを、上記レジメンに従って、１日当たり約５ｍｇ以上の用量で、ビタミンＥと共に同時投与してもよい。
【０００９】
ビタミンＥは、また、場合により、概日リズムを同調することが公知であるさらなる薬剤は、医薬製剤（例えば、糖衣錠もしくはカプセル）として、または食物もしくは飲料の形で投与してもよい。本発明に従ってビタミンＥと同時投与する薬剤は、別個の処方で、または単一の処方でビタミンＥと共に投与することができる。
【００１０】
ラット海馬におけるメラトニン受容体発現に対するビタミンＥの影響を、以下のように測定した。
【００１１】
２群の雄性ラットを、２７０日間、ビタミンＥを十分に含む食餌、またはビタミンＥが欠乏した食餌、のいずれか一方に無作為に割り当てた。７，０００を超える遺伝子を含む高密度オリゴヌクレオチドマイクロアレイを用いて、脳の転写応答を評価した。９か月間、異なる４つのタイムポイントにおいて、差次的遺伝子発現をモニターした。結果を下記図１に示す。
【００１２】
【表１】
【００１３】
ヒトにおける時差ぼけ症候群に対するビタミンＥおよびプラセボの影響は、以下のように測定することができる。６〜８箇所のタイムゾーンの飛行を経験することになる２００名の志願者を、二重盲検無作為化プラセボ対照試験に参加させる。志願者は、ビタミンＥ５００ＵＩまたはプラセボのいずれか一方を服用する。試験物質は、東方への飛行の１週間前から４日後の間の就寝時に１日１回摂取させる。志願者は、出発前、および飛行後の４日間のビタミンＥ補充期間中に、気分プロフィール検査（Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｍｏｏｄ Ｓｔａｔｅｓ）（ＰＯＭＳ）、睡眠日誌および問診表に１日１回、また、カロリンスキアの眠気尺度（Ｋａｒｏｌｉｎｓｋｉａ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ）（ＫＳＳ）に１日３回記入する必要がある［Ｓｕｈｎｅｒ，Ａ．ら、Ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｌ Ｉｎｔ（１９９８年）１１月；１５（２）：６５５−６６６頁］。次いで、自己評価した睡眠の質、短縮された睡眠潜時、疲労、および日中の眠気について、ビタミンＥ群およびプラセボ群間で比較する。
【００１４】
以下の実施例により本発明をさらに例示する。
（実施例）
下記成分を含むソフトゼラチンカプセルを調製することができる。
１カプセル当たり ｍｇ
ビタミンＥ（（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロール）：２００
メラトニン：５
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおいて概日リズムの同調を容易にするための、特に、時差ぼけの治療または予防のための組成物の製造におけるビタミンＥの使用。
【請求項２】
概日リズムを同調することが公知である薬剤と組み合わされた、ビタミンＥの請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が、メラトニン、ベンゾジアゼピン、グリシン、シクロプロン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｎｅ）またはイミダゾピリジンから選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
組成物が医薬品である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
食物または飲料である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ビタミンＥと、概日リズムを同調することが公知である薬剤と、を含む組成物。
【請求項７】
ビタミンＥおよびメラトニンを含む組成物。
【請求項８】
医薬組成物である、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、単位用量当たり、約１０ＩＵ〜約１０００ＩＵのビタミンＥ、および約２ｍｇ〜約５ｍｇのメラトニンを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ヒトにおいて概日リズムの同調を容易にする、特に、時差ぼけを治療または予防する方法であって、場合により、概日リズムを同調することが公知である薬剤と組み合わせて、１日当たり約１０ＩＵ〜約１０００ＩＵのビタミンＥを、かかる治療または予防を必要とする成人に投与することを含む方法。
【請求項１１】
ビタミンＥが、昼夜逆転の発生の１週間前から４日後まで投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
メラトニンが同時に投与される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
１日当たり５ｍｇのメラトニンが投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１】
ヒトにおいて概日リズムの同調を容易にするための、特に、時差ぼけの治療または予防のための組成物の製造におけるビタミンＥの使用。
【請求項２】
概日リズムを同調することが公知である薬剤と組み合わされた、ビタミンＥの請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が、メラトニン、ベンゾジアゼピン、グリシン、シクロプロン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｎｅ）またはイミダゾピリジンから選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
組成物が医薬品である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
食物または飲料である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ビタミンＥと、概日リズムを同調することが公知である薬剤と、を含む組成物。
【請求項７】
ビタミンＥおよびメラトニンを含む組成物。
【請求項８】
医薬組成物である、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、単位用量当たり、約１０ＩＵ〜約１０００ＩＵのビタミンＥ、および約２ｍｇ〜約５ｍｇのメラトニンを含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ヒトにおいて概日リズムの同調を容易にする、特に、時差ぼけを治療または予防する方法であって、場合により、概日リズムを同調することが公知である薬剤と組み合わせて、１日当たり約１０ＩＵ〜約１０００ＩＵのビタミンＥを、かかる治療または予防を必要とする成人に投与することを含む方法。
【請求項１１】
ビタミンＥが、昼夜逆転の発生の１週間前から４日後まで投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
メラトニンが同時に投与される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
１日当たり５ｍｇのメラトニンが投与される、請求項１２に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５２４６６０（Ｐ２００７−５２４６６０Ａ）
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４４２８３（Ｐ２００６−５４４２８３）
【出願日】平成１６年１２月９日（２００４．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４０００
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８２９０
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月９日（２００４．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４０００
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８２９０
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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