ピペラジン化合物、それを含む医薬組成物
【課題】新規なピペラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）で表されるピペラジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ここで、ｎは２〜６の整数であり、Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、二酸化窒素、アルキル基、アルコキシ基から選択され、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり、Ｒ４は、ジアルキルアミン、芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミン、ヘテロサイクリック環、ヘテロ芳香族環から選択される。鬱病・不安神経症を治療・予防する。
【解決手段】式（Ｉ）で表されるピペラジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ここで、ｎは２〜６の整数であり、Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、二酸化窒素、アルキル基、アルコキシ基から選択され、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり、Ｒ４は、ジアルキルアミン、芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミン、ヘテロサイクリック環、ヘテロ芳香族環から選択される。鬱病・不安神経症を治療・予防する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピペラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それを製造するための方法、および特にセロトニン１Ａ（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ１Ａ）受容体（レセプター）に対する高いバインディング、有効量のピペラジン化合物を含む鬱病および不安の治療および／または予防のための医薬組成物、および哺乳類における鬱病、不安神経症およびその他５−ＨＴ１Ａ受容体と関連した疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
鬱病は米国内で約１４００万、全世界的には３億４０００万の人間に影響を与えており、障害の主要原因のうちの一つとなっている［Ｋｅｓｓｌｅｒ ＲＣ．ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，２００３，２８９，３０９５〜３１０５］。鬱病は高い再発率、障害率および死亡率とも関連されている［Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ ＲＭ．ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，１９９７，２７７，３３３〜３４０；Ｋｅｌｌｅｒ ＭＢ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１０（ｓｕｐｐｌ１）；４１〜４４］。
【０００３】
鬱障害および不安障害の治療でセロトニンの役割は、多様な５−ＨＴ受容体亜型（ｓｕｂｔｙｐｅ）の活性化度を強化させるように作用する選択的５−ＨＴ再吸収抑制剤の治療作用により強調されている［Ｂｌｉｅｒ Ｐ．ａｎｄ Ｗａｒｄ Ｍ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３，５３，１９３〜２０３］。選択的なセロトニン再吸収抑制剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏ：ＳＳＲＩ）は鬱病と関連した障害の治療において大きな成功を収めており、１９８０年代以降に最も多く処方された薬品のうちの一つとなっている。しかしながら、ＳＳＲＩの使用は、すべてのセロトニン受容体の無差別的な活性化を招き、これはセロトニンが望ましくない受容体亜型で望ましくない経路で望ましいなく作用したと理解され得る［Ｓｔａｈｌ ＳＭ．，２００８，Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（３ｒｄ ｅｄ．），５３１］。鬱障害と不安神経障害に対して多様な治療方法を選択することができるが、向上した許容性および適切な効能を有する新たな薬品に対する要求は依然として存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，５７８，５９６号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｋｅｓｓｌｅｒ ＲＣ．ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，２００３，２８９，３０９５〜３１０５
【非特許文献２】Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ ＲＭ．ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，１９９７，２７７，３３３〜３４０
【非特許文献３】Ｋｅｌｌｅｒ ＭＢ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１０（ｓｕｐｐｌ１）；４１〜４４
【非特許文献４】Ｂｌｉｅｒ Ｐ．ａｎｄ Ｗａｒｄ Ｍ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３，５３，１９３〜２０３
【非特許文献５】Ｓｔａｈｌ ＳＭ．，２００８，Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（３ｒｄ ｅｄ．），５３１
【非特許文献６】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ＤＳ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，１０（３），６７Ｓ−７６Ｓ
【非特許文献７】Ｂｉｅｌｓｋｉ ＲＪ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８，６９（４），５７１〜５７７
【非特許文献８】Ｇｒｏｆ Ｐ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９３，８（３），１６７〜１７２
【非特許文献９】Ｂｌｉｅｒ Ｐ．ａｎｄ Ｗａｒｄ Ｍ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３，５３，１９３〜２０３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＳＳＲＩとは対照的に、５−ＨＴ１Ａの作用剤（ａｇｏｎｉｓｔ）または部分的作用剤は、シナプス以降のセロトニン受容体に直接作用してセロトニン性神経伝達を増加させる。そして、５−ＨＴ１Ａの部分的作用剤、ブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）とジェピロン（Ｇｅｐｉｒｏｎｅ）［Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ＤＳ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，１０（３），６７Ｓ−７６Ｓ；Ｂｉｅｌｓｋｉ ＲＪ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８，６９（４），５７１〜５７７］、および５−ＨＴ１Ａ作用剤、フレキシノサン（Ｆｌｅｘｉｎｏｘａｎ）［Ｇｒｏｆ Ｐ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９３，８（３），１６７〜１７２］は鬱病治療のための臨床試験で効能を示してきた。さらに、独特の薬理学的プロファイルのため、５−ＨＴ１Ａ作用剤は他の部類の抗鬱剤に比べて主要な鬱病の治療に理論上利点を有する。特に、これら薬品は、去る１０年間導入された一部の抗鬱剤でしばしば問題となってきた体重増加、鎮静（ｓｅｄａｔｉｏｎ）または性機能障害などの問題を起こさないと期待される［Ｂｌｉｅｒ Ｐ．ａｎｄ Ｗａｒｄ Ｍ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３，５３，１９３〜２０３］。
【０００７】
フェニルピペラジン化合物が鬱病および不安神経症の制御のために有効に使用されることは多数の報告書に開示されている。
【０００８】
例えば、米国特許第５，５７８，５９６号は、２−アルコキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン誘導体がセロトニン１Ａ受容体に強い親和性を有し、セロトニン性ニューロン関連疾病の予防および治療に有用であると開示している。
【０００９】
これら化合物は、鬱病と不安神経症を管理するための治療薬として非常に有効であると確認された。
【００１０】
鬱病と不安神経症の治療のためのフェニルピペラジン化合物の応用に関して活発な研究と開発の努力が続いている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表されるピペラジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１２】
【化１】
【００１３】
ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または相異し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、二酸化窒素、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基、および炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ４は、下記からなる群より選択され：
（ａ）Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミン、
（ｂ）５員〜９員芳香族アミン（ここで、環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｃ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族アミン（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｄ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロサイクリック環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、および
（ｅ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員のヘテロ芳香族環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）；
Ｒ４は、そのうちの窒素原子を通じてＲ３基に連結される。
【００１４】
他の態様において、本発明は下記を含む薬学的組成物を提供する。
【００１５】
（Ａ）式（Ｉ）で表されるピペラジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量：
【００１６】
【化２】
【００１７】
ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または相異し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、二酸化窒素、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基、および炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ４は、下記からなる群より選択され：
（ａ）Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミン、
（ｂ）５員〜９員芳香族アミン（ここで、環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｃ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族アミン（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｄ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロサイクリック環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、および
（ｅ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員のヘテロ芳香族環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）；
Ｒ４は、そのうちの窒素原子を通じてＲ３基に連結される；および
（Ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤。
【００１８】
また他の態様において、本発明は、必要とする哺乳類に式（Ｉ）で表されるピペラジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与する段階を含む、哺乳類における鬱病および不安神経症のうちの少なくとも一つを治療するための方法を提供する。
【００１９】
【化３】
【００２０】
ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または相異し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、二酸化窒素、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基、および炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ４は、下記からなる群より選択し：
（ａ）Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミン、
（ｂ）５員〜９員芳香族アミン（ここで、環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｃ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族アミン（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｄ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロサイクリック環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、および
（ｅ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員のヘテロ芳香族環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの少なくとも一つで置換される）；
Ｒ４は、そのうちの窒素原子を通じてＲ３基に連結される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の具現例を詳しく説明するに先立ち、本発明は以下の記載で記述された詳細な構造および構成要素の配列にその応用が限定されないことを理解しなければならない。本発明は、他の具現例も可能であり、多様な方式で実施および遂行が可能である。また、本明細書で使用された語法および用語は、記載の目的として使用されたものであり、限定するために考慮されてはならない。「含む」、「含有する」または「有する」という用語とその変形の使用は、以降に羅列された項目とその均等物のみならず、追加の項目をすべて含むことを意味する。
【００２２】
また、ここに記載された任意の数値範囲は、低い値から高い値までのすべての値を含む。例えば、もし濃度範囲が１％〜５０％と明示されている場合、これは２％〜４０％、１０％〜３０％あるいは１％〜３％などのような値が明示的に本明細書に列挙されていることを意図する。これらは単に具体的に意図されたものに対する例示に過ぎず、列挙された最低値および最高値の間およびこれを含む数値のすべての可能な組み合わせが本出願に明示的に記載されていると考慮されなければならない。
【００２３】
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にかけ、与えられた化学式または名称はすべての立体異性体および光学異性体とこれらのラセミ化合物（ｒａｃｅｍａｔｅ）のみならず、このような異性体および鏡像異性体が存在し、個々の鏡像異性体の比率が異なる混合物を含み、ひいては、これらの薬学的に許容可能な塩および例えば水和物のようなその溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）を含む。異性体は従来技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離しても良い。鏡像異性体は、例えば、分別結晶、溶解（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）、またはＨＰＬＣによるラセミ化合物の分離により単離されても良い。立体異性体は、例えば分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離されても良い。「ヘテロ芳香族環」または「ヘテロサイクリック環」は一つ以上のヘテロ原子を含む環を意味する。「ヘテロ原子」はヘテロサイクリック基またはヘテロ芳香族基の環内で炭素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子のうちの一つ以上であっても良い。一つより多いヘテロ原子を含む基は相異なるヘテロ原子を含んでも良い。
【００２４】
本発明のピペラジン化合物は、式（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００２５】
【化４】
【００２６】
ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または相異し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、二酸化窒素、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基、および炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ４は、下記からなる群より選択し：
（ａ）Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミン、
（ｂ）５員〜９員芳香族アミン（ここで、環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｃ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族アミン（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｄ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロサイクリック環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、および
（ｅ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員のヘテロ芳香族環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの少なくとも一つで置換される）；
Ｒ４は、そのうちの窒素原子を通じてＲ３基に連結される。
【００２７】
一具体例において、Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、二酸化窒素、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アキルギおよび炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より独立して選択される。例えば、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであっても良い。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルであって良く、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび三級ブチルであっても良い。別に明示されたり指示されない場合、「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである）を指称する。
【００２８】
別に明示されたり指示されない場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素（ヨード）を意味する。
【００２９】
Ｒ４の例は、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、メチルエチルアミン、メチルプロピルアミン、メチルブチルアミンおよびエチルプロピルアミンを含むが、これに制限されない。
【００３０】
Ｒ４が５員〜９員芳香族アミンまたは５員〜９員ヘテロ芳香族アミンである場合、Ｒ４はアミノ基内の窒素原子を通じてＲ３に連結される。
【００３１】
Ｒ４は、５員〜９員芳香族アミンであっても良く、この場合、環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で独立して置換されていてよい。一具体例において、Ｒ４において５員〜９員芳香族アミンの例は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンのうちの一つ以上で置換された５員または６員芳香族アミンであり、特にアニリンのように、水素で置換された６員芳香族アミンである。
【００３２】
Ｒ４は、少なくとも一つの窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族アミンであっても良いが、この時、環は、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で独立して置換されていてよい。一具体例において、５員〜９員ヘテロ芳香族アミンの例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンのうちの一つ以上で置換された５員または６員ヘテロ芳香族アミンを含み、この時、ヘテロ芳香族アミンは、環の構成員として２つ以上のヘテロ原子を含み、ここで、第１のヘテロ原子はＮであり、第２のヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される。
【００３３】
５員ヘテロ芳香族アミンは、下記からなる群より選択された構造（ＩＩ）を有しても良い：
【００３４】
【化５】
【００３５】
Ｒ４が５員〜９員ヘテロサイクリック環または５員〜９員ヘテロ芳香族環である場合、Ｒ４は前記５員〜９員ヘテロサイクリック環またはヘテロ芳香族環のヘテロ原子として環内に含まれている窒素原子を通じてＲ３に連結されても良い。
【００３６】
Ｒ４は、少なくとも一つの窒素原子を含む５員〜９員ヘテロサイクリック環であっても良いが、この時、前記環は、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で独立して置換されていてよい。５員〜９員ヘテロサイクリック環の例は、下記からなる群より選択された構造（ＩＩＩ）を有する５員または６員ヘテロサイクリック環を含むが、これに制限されない：
【００３７】
【化６】
【００３８】
Ｒ４は、少なくとも一つの窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族環であっても良いが、この時、前記環は、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で独立して置換されていてよい。ヘテロ芳香族環の例は、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ベンズイミダゾールまたはインダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）のようなアゾール化合物を含むが、これに制限されるものではない。アゾール環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換されても良い。アゾール化合物は下記からなる群より選択された構造（ＩＶ）を有しても良い：
【００３９】
【化７】
【００４０】
化学式（Ｉ）を有する化合物の例は、１−［４−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−［４−（３−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−ヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド、１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール、１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンジヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−フェニル−アミン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−チアゾール−２−イル−アミン、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、４−（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン、１−｛４−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、４−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン、（４−｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、４−（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミン、１−｛４−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジン、２−｛４−［４−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、および１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを含むが、これに制限されるのではない。
【００４１】
「薬学的に許容可能な塩」は、このような塩が可能な場合、薬学的に許容可能な酸性および塩基性付加塩をすべて含む。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な適切な塩は、例えば、十分に塩基性である式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機または有機酸との酸付加塩であるか；あるいは例えば、十分に酸性である式（Ｉ）の化合物の塩、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはマグネシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルフォリン、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００４２】
以下、式（Ｉ）で表される前記ピペラジン誘導体を製造する方法を詳しく記述する。
【００４３】
まず、出発物質として式（ＶＩ）のフェノールを式（Ｖ）で表されるジハライドアルカンと反応させて式（ＶＩＩ）で表されるハロゲン化化合物を合成する：
【００４４】
【化８】
【００４５】
ここで、ｎは、前記で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンであって、塩素および臭素のようなものであるが、これに制限されない。
【００４６】
式（ＶＩＩ）で表されるハロゲン化化合物に、式（ＶＩＩＩ）のフェニルピペラジンを反応させて式（ＩＸ）で表されるヒドロキシ基を有する化合物を得る：
【００４７】
【化９】
【００４８】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＲ３は、前記で定義されたとおりである。
【００４９】
このような過程は、下記の反応スキーム（Ｉ）で説明されたとおり要約される。
【００５０】
＜反応スキームＩ＞
【００５１】
【化１０】
【００５２】
反応スキームＩに記述された反応条件の詳細内容は次のとおりであってよい。フェノール（ＶＩ）をハロゲン化化合物（ＶＩＩ）に転換するために、フェノール（ＶＩ）の濃度は約０．００５〜約０．１モルであっても良く、ジハライドアルカン（Ｖ）は約２．０〜約３．０当量の範囲であり、有機または無機塩基は約３．０〜約４．０当量の範囲であって良い。この反応は還流されても良い。得られた生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製されても良い。ハロゲン化化合物（ＶＩＩ）をヒドロキシ基を有する化合物（ＩＸ）に転換するためには、（ＶＩＩ）と置換されたフェニルピペラジン（ＶＩＩＩ）の混合物を約３０ｍｌのアセトニトリル内で約６時間還流させても良い。このようなカップリング反応のために、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒、ジクロロメタンおよびクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素溶媒、またはこれらの混合物が使用されても良い。
【００５３】
次に、式（ＩＸ）で表されるヒドロキシ基を有するヒドロキシ化合物が、塩化チオニルと反応した後、ジアルキルアミン、芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミン、ヘテロサイクリック環またはヘテロ芳香族環基と反応することにより、式（Ｉ）で表されるフェニルピペラジン化合物が製造される：
【００５４】
【化１１】
【００５５】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、前記で定義したとおりである。
【００５６】
下記のように式（ＸＩ）で表されるその薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）のフェニルピペラジン化合物を追加の精製なしに溶液中で無水酸で処理して得られ得る。
【００５７】
このような過程は下記反応スキーム（ＩＩ）に記載したとおり要約される。
【００５８】
＜反応スキームＩＩ＞
【００５９】
【化１２】
【００６０】
反応スキームＩＩに記述された反応条件の詳細内容は次のとおりである。ヒドロキシ基を有する化合物（ＩＸ）を化合物（Ｘ）に転換させるために、ヒドロキシ基を有する化合物（ＩＸ）は約０．００５〜約０．１モルであっても良く、塩化チオニルは約１．０〜約１．５当量の範囲であってよい。このような反応は約０℃の温度で遂行されても良い。得られた生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製されても良い。得られた化合物（Ｘ）は約２．０〜約３．０当量のジアルキルアミン、芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミン、ヘテロサイクリック環またはヘテロ芳香族環で還流下に処理して一般式（Ｉ）の化合物を得ても良い。このようなカップリング反応のために、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素溶媒、またはこれらの混合物が使用されても良い。
【００６１】
反応スキームＩＩにおいて、ＨＡは、塩基性窒素原子と薬理学的に有用な塩を形成することができる酸を示す。化合物（ＸＩ）の製造のために使用される無水酸の特定の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸などを含むが、これに制限されない。追加の酸に対しては、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６（１）：１〜１９を参照しても良い。このような処理過程は、テトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒、メタノールのようなアルコール性溶媒、エチルアセテートのようなエステル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒およびこれらの混合物によって例示される反応媒質内で遂行されても良い。一具体例において、エーテル系溶媒は付加溶液として推奨され、前記エーテル系溶媒はエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテルおよびイソブチルエーテルを含む。化合物（Ｉ）の濃度は、約０．０１〜約５モル程度であっても良い。
【００６２】
本発明の他の具体例において、本発明は、鬱病および不安神経症のうちの少なくとも一つを治療するために、式（Ｉ）で表されるフェニルピペラジン化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明のさらなる具体例において、本発明は、構造式（Ｉ）で表されるピペラジン化合物の有効量を、単独あるいは薬学的に許容可能な担体や賦形剤との組み合わせで、必要とする哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類における鬱病および不安神経症のうちの少なくとも一つを治療する方法を提供する。
【００６４】
本発明の化合物の活性は、マウス尻尾懸垂法（Ｍｏｕｓｅ Ｔａｉｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）とガラス玉覆い隠し試験（Ｍａｒｂｌｅ Ｂｕｒｙｉｎｇ Ｔｅｓｔ）とにより試験された。
【００６５】
鬱病および不安神経症のための製剤としての治療的用途において、本発明の化合物は単独あるいは薬学的に許容可能な担体や賦形剤との組み合わせで使用される。
【００６６】
本発明の化合物は、そのままで、あるいは従来技術の薬学的担体との組み合わせで経口または非経口投与されても良い。適用可能な固体担体は、香味料、潤滑剤、溶解化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮補助剤、バインダー、錠剤崩壊剤、または封入材料として機能することができる一つ以上の成分を含んでも良いが、これに制限されない。粉末の場合、担体は微粉化された活性成分と混合され得る微粉化された固体であっても良い。錠剤の場合、活性成分は適切な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合されて所望の形状と大きさで圧縮されても良い。粉末および錠剤は活性成分を約９９％まで含んでも良い。
【００６７】
適切な固体担体は、例えば、カルシウムホスフェート、マグネシウムステアレート、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス（ｌｏｗ ｍｅｌｔｉｎｇ ｗａｘ）、およびイオン交換樹脂を含む。液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシル（ｅｌｉｘｉｒ）を製造するのに使用されても良い。
【００６８】
本発明の活性成分は、水、有機溶媒、両者の混合物または薬学的に許容可能なオイルまたは脂肪のように薬学的に許容可能な液体担体内に溶解または懸濁されても良い。液体担体は、溶解化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤のように他の適切な薬学的添加剤を含んでも良い。経口および非経口投与のための液体担体の適切な例は、水（特に、前記の添加剤、例えば、限定されるものではないが、ソジウムカルボキシメチルセルロース溶液のような、セルロース誘導体を含有したもの）、アルコール（限定されるものではないが、１価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）とそれらの誘導体、およびオイル（例えば、限定されるものではないが、分画化ココナッツオイルおよび落花生油（ａｒａｃｈｉｓ ｏｉｌ））を含む。
【００６９】
また、非経口投与のために、担体はオレイン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｏｌｅａｔｅ）およびミリスチン酸イソプロピルのようなエステル油であっても良い。非経口投与のための滅菌（無菌）液状組成物では、滅菌液体担体が使用される。滅菌溶液または懸濁液である液体薬学的組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）注射または皮下注射により利用されても良い。滅菌溶液はまた、静脈内に投与されても良い。
【００７０】
経口投与は液体または固体組成物形態であっても良い。一具体例において本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、例えば、錠剤またはカプセルのような単位投与分（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ）の形態（剤型）である。このような形態において、組成物は適切な量の活性成分を含有する単位投与分に再び分けられても良い。単位投与分の形態はパッケージ化組成物、例えばパッケージ化された、パウダー、バイアル、アンプル、充填型注射器または液体を含有する袋体（ｓａｃｈｅｔ）であっても良い。代案として、単位投与分の形態は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体であるか、あるいはパッケージ形態の任意のこのような組成物の適切な数であっても良い。治療的に有効な使用投与分は、医師が変更または調節することができるが、治療対象の特別な状態および患者のサイズ、年齢と反応パターンに応じて一般には約０．５ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲である。
【００７１】
本発明の化合物は、１日当り約０．７〜約７０００ｍｇの投与量で患者に投与されても良い。例えば、ほぼ体重７０ｋｇの正常成人の場合、投与量は体重１ｋｇ当り約０．０１〜約１００ｍｇの１日用量（ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）で換算されても良い。しかしながら、使用される個々の投与量は、患者の要求条件、患者の状態の深刻性および化合物の活性に応じて変化されても良い。特定の状況で最適の投与量の決定は、臨床的に行われ得、当該分野の技術内である。
【実施例】
【００７２】
本発明は、以下に説明する実施例によってより良好に理解され得るが、本発明がこのような実施例に限定されると解釈してはならない。
【００７３】
〔実施例１〕
１−［４−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
【００７４】
【化１３】
【００７５】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５ｍｍｏｌ）の混合物を１００ｍｌのアセトン内で６時間還流させた。この溶液を次に回転蒸発器（回転式減圧蒸留装置：ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で濃縮させて酢酸エチルで希釈した。混合物を次に塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥してカラムクロマトグラフィーにより精製した。これをメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、ソジウムボロハイドライド（１０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間攪拌した。この溶液を次に回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した後、塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥して真空で濃縮した。粗生成物をイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解させ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（５ｍｍｏｌ）、炭酸ソーダ（１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を１２時間還流させた。この溶液を次に回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した後、塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥した後、カラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）に溶解させ、ピリジンと塩化チオニル（５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、室温で１６時間攪拌し、水を添加して反応を終結させた。有機層をジクロロメタンで３回抽出して乾燥させ、真空で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。これをアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解させ、イミダゾール（６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を１２時間還流させた。この溶液を回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した後、塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた１−［４−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンをジクロロメタンに溶解させ、この溶液をＨＣｌ含有エチルエーテル溶液で処理した。最終沈殿物をろ過して１−［４−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロライドを得た。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ１１．１（ｂｒ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、７Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【００７７】
〔実施例２〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【００７８】
【化１４】
【００７９】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【００８１】
〔実施例３〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【００８２】
【化１５】
【００８３】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．６（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）３．２（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）
【００８５】
〔実施例４〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【００８６】
【化１６】
【００８７】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．６（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）３．２（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）
【００８９】
〔実施例５〕
１−［４−（３−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−ヒドロクロライド
【００９０】
【化１７】
【００９１】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５ｍｍｏｌ）の混合物を１００ｍｌのアセトンで６時間還流させた。次に、前記溶液を回転蒸発器（回転式減圧蒸留装置：ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で濃縮させて酢酸エチルで希釈した後、塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥してカラムクロマトグラフィーにより精製した。これをメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、２５℃でソジウムボロハイドライド（１０ｍｍｏｌ）を添加して２５℃で２時間攪拌した。この溶液を次に回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した後、塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥させて真空下に濃縮した。粗生成物をイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解させ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（５ｍｍｏｌ）、炭酸ソーダ（１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を１２時間還流させた。この溶液を回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した後、塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥した後、カラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃でピリジンと塩化チオニル（５ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水を添加して反応を終結させた。有機層をジクロロメタンで３回抽出した後、乾燥させて真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。これをアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解させ、イミダゾール（６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加して反応混合物を１２時間還流させた。この溶液を回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した後、塩水で洗浄し、有機層を乾燥させてカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた１−［４−（３−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンをジクロロメタンに溶解させ、この溶液をＨＣｌ含有エチルエーテル溶液で処理した。最終沈殿物をろ過して１−［４−（３−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロライドを得た。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１１．６（ｂｒ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６−３．２（ｍ、１０Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）
【００９３】
〔実施例６〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド
【００９４】
【化１８】
【００９５】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１１．６（ｂｒ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６−３．２（ｍ、１０Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）
【００９７】
〔実施例７〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド
【００９８】
【化１９】
【００９９】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１０．８（ｂｒ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）
【０１０１】
〔実施例８〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１０．８（ｂｒ、１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．９（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）
【０１０５】
〔実施例９〕
１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−ベンゾイミダゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．０（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ．，２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１０９】
〔実施例１０〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１１０】
【化２２】
【０１１１】
イミダゾールの代わりに２−メチル−イミダゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．１〜６．８（ｍ、１０Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１１３】
〔実施例１１〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１１４】
【化２３】
【０１１５】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．６（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１１７】
〔実施例１２〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１１８】
【化２４】
【０１１９】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１２１】
〔実施例１３〕
１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール
【０１２２】
【化２５】
【０１２３】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−インダゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−インダゾールを得た。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．１（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１２５】
〔実施例１４〕
１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【０１２６】
【化２６】
【０１２７】
イミダゾールの代わりにベンゾトリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを得た。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．１（ｍ、１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、７．０〜６．８（ｍ、６Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１２９】
〔実施例１５〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１３０】
【化２７】
【０１３１】
イミダゾールの代わりに５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．２（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｍ、５Ｈ）、７．２〜７．０（ｍ．，６Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１３３】
〔実施例１６〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１３４】
【化２８】
【０１３５】
イミダゾールの代わりに５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．６（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｍ．，３Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１３７】
〔実施例１７〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１３８】
【化２９】
【０１３９】
イミダゾールの代わりに５−メチル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．４（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１４１】
〔実施例１８〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１４２】
【化３０】
【０１４３】
イミダゾールの代わりに５−メチル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１４５】
〔実施例１９〕
（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンジヒドロクロライド
【０１４６】
【化３１】
【０１４７】
イミダゾールの代わりにジメチルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンジヒドロクロライドを得た。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１１．３（ｂｒ、１Ｈ）、１１．１（ｂｒ、１Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、６Ｈ）、２．６（ｍ、６Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１４９】
〔実施例２０〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１５０】
【化３２】
【０１５１】
イミダゾールの代わりにピペリジンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．４（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）
【０１５３】
〔実施例２１〕
（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−フェニル−アミン
【０１５４】
【化３３】
【０１５５】
イミダゾールの代わりにアニリンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−フェニル−アミンを得た。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、６．８（ｍ、５Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、１Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１５７】
〔実施例２２（１０６６３）〕
（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−チアゾール−２−イル−アミン
【０１５８】
【化３４】
【０１５９】
イミダゾールの代わりにチアゾール−２−イルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−チアゾール−２−イル−アミンを得た。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、１Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１６１】
〔実施例２３〕
１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１６２】
【化３５】
【０１６３】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１６５】
〔実施例２４〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１６６】
【化３６】
【０１６７】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．６（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１６９】
〔実施例２５〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１７０】
【化３７】
【０１７１】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０−６．８（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１７３】
〔実施例２６〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［３−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１７４】
【化３８】
【０１７５】
イミダゾールの代わりに５−メチル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［３−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．６（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０−６．８（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１７７】
〔実施例２７〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１７８】
【化３９】
【０１７９】
イミダゾールの代わりに５−メチル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０−６．７（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１８１】
〔実施例２８〕
（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン
【０１８２】
【化４０】
【０１８３】
イミダゾールの代わりにジメチルアミンを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンを得た。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．３（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｓ、６Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１８５】
〔実施例２９〕
４−（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン
【０１８６】
【化４１】
【０１８７】
イミダゾールの代わりにモルフォリンを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により４−（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリンを得た。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１８９】
〔実施例３０〕
１−｛４−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
【０１９０】
【化４２】
【０１９１】
イミダゾールの代わりに４，５−ジクロロ−イミダゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−｛４−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを得た。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．４（ｓ．１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１９３】
〔実施例３１〕
１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１９４】
【化４３】
【０１９５】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．８（ｍ、２Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）
【０１９７】
〔実施例３２〕
４−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン
【０１９８】
【化４４】
【０１９９】
イミダゾールの代わりにモルフォリンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により４−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリンを得た。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．４（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、４Ｈ）
【０２０１】
〔実施例３３〕
（４−｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン
【０２０２】
【化４５】
【０２０３】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよびジメチルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンを得た。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．３〜７．１（ｍ、４Ｈ）、７．１〜６．８（ｍ、４Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、６Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ、４Ｈ）
【０２０５】
〔実施例３４〕
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２０６】
【化４６】
【０２０７】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（３−フルオロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．９（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２０９】
〔実施例３５〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２１０】
【化４７】
【０２１１】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよびメチルピペラジンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．３〜７．１（ｍ、４Ｈ）、７．１〜６．８（ｍ、４Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｍ、８Ｈ、）２．５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ、４Ｈ）
【０２１３】
〔実施例３６〕
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２１４】
【化４８】
【０２１５】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．５（ｍ、１Ｈ）、７．４−６．８（ｍ、７Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）
【０２１７】
〔実施例３７〕
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２１８】
【化４９】
【０２１９】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよび５−メチル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、５Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２２１】
〔実施例３８〕
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２２２】
【化５０】
【０２２３】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよび５−メチル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２〜７．０（ｍ、７Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２２５】
〔実施例３９〕
（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン
【０２２６】
【化５１】
【０２２７】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよびジメチルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンを得た。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１１．３（ｂｒ、１Ｈ）、１１．１（ｂｒ、１Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、５Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、６Ｈ）、２．６（ｍ、６Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２２９】
〔実施例４０〕
４−（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン
【０２３０】
【化５２】
【０２３１】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよびモルフォリンを使用して実施例１に与えられた過程により４−（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリンを得た。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２３３】
〔実施例４１〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２３４】
【化５３】
【０２３５】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよびメチルピペラジンを使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．３〜６．８（ｍ、７Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｍ、８Ｈ、）２．５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ、４Ｈ）
【０２３７】
〔実施例４２〕
１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２３８】
【化５４】
【０２３９】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２４１】
〔実施例４３〕
（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミン
【０２４２】
【化５５】
【０２４３】
イミダゾールの代わりに［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミンを得た。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２〜６．８（ｍ、９Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２４５】
〔実施例４４〕
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２４６】
【化５６】
【０２４７】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４−６．８（ｍ、８Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）
【０２４９】
〔実施例４５〕
（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミン
【０２５０】
【化５７】
【０２５１】
イミダゾールの代わりに５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミンを得た。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２〜６．８（ｍ、９Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、１Ｈ）３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２５３】
〔実施例４６〕
（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミン
【０２５４】
【化５８】
【０２５５】
イミダゾールの代わりに３−メチル−イソオキサゾール−５−イルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミンを得た。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、１Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２５７】
〔実施例４７〕
１−｛４−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
【０２５８】
【化５９】
【０２５９】
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５ｍｍｏｌ）の混合物を１００ｍｌのアセトンで６時間還流させた。次に、前記溶液を回転蒸発器（回転式減圧蒸留装置：ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次に、この混合物を塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥してカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解させ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（５ｍｍｏｌ）、炭酸ソーダ（１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を１２時間還流させた。次に、この溶液を回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した。次に、この混合物を塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥した後、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＴＨＦに溶解させ、イミダゾール（１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した後、室温まで加温した。２時間後に溶媒を除去し、残留物を塩水で洗浄した後、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．３（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１０Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２６１】
〔実施例４８〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２６２】
【化６０】
【０２６３】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．０（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、８Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２６５】
〔実施例４９〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２６６】
【化６１】
【０２６７】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．７（ｓ、２Ｈ）、７．０（ｍ、８Ｈ）、４．６（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２６９】
〔実施例５０〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２７０】
【化６２】
【０２７１】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．６（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、８Ｈ）、４．６（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２７３】
〔実施例５１〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２７４】
【化６３】
【０２７５】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．５（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、８Ｈ）、４．９（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｔ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２７７】
〔実施例５２〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２７８】
【化６４】
【０２７９】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．２（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、８Ｈ）、４．７（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２８１】
〔実施例５３〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジン
【０２８２】
【化６５】
【０２８３】
イミダゾールの代わりに５−メチル−テトラゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジンを得た。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２〜７．０（ｍ、８Ｈ）、５．０（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ、５Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２８５】
〔実施例５４〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジン
【０２８６】
【化６６】
【０２８７】
イミダゾールの代わりに５−メチル−テトラゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジンを得た。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２〜７．０（ｍ、８Ｈ）、５．２（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ、５Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２８９】
〔実施例５５〕
２−｛４−［４−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
【０２９０】
【化６７】
【０２９１】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により２−｛４−［４−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリルを得た。
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．９（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２９３】
〔実施例５６〕
１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２９４】
【化６８】
【０２９５】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．６（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２９７】
一般構造式（Ｉ）の化合物およびこれらの薬学的に有用な塩の治療的用途は下記試験により実証されている。
【０２９８】
〔実施例５７：セロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体抑制試験〕
化合物がセロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体を抑制する能力を試験するための方法は、Ｈａｌｌ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏ Ｃｈｅｍ．，１９８５、４４、ｐ１６８５〜１６９６を修正して使用した。
【０２９９】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを断首により屠殺し、４℃でこれらの脳を迅速に除去した。皮質組織をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ８を使用して氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）３０体積内で均質化（ホモジナイズ、ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅ）し、４８，０００ｇで２０分間遠心分離した。上清液を捨ててペレットを２０体積のＴｒｉｓ−ＨＣｌで再懸濁（ｒｅｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）および遠心分離により２回洗浄し、２０体積のＴｒｉｓ−ＨＣｌで均質化し、３７℃で１０分間インキュベート（ｉｎｃｕｂａｔｅ）した。次に、遠心分離により膜（ｍｅｍｂｒａｎｅ）を収集し、１０体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で最終再懸濁前に２回洗浄した。
【０３００】
バインディング試験のために、培養媒質はウェル（ｗｅｌｌ）当り１６２．５ｕｇの組織均質化物、０．９２ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴおよびビヒクルまたは１０ｕＭの５−ＨＴまたは１０ｎＭの試験化合物で構成された。５−ＨＴおよび試験化合物は蒸溜水で溶解し、培養媒質は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（室温でｐＨ７．４）であった。試験プレート（９６ウェル）を２５℃で６０分間インキュベート（ｉｎｃｕｂａｔｅ）した。Ｔｏｍｔｅｃ収穫器を使用してＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通じて急速ろ過し、Ｔｒｉｓ緩衝液で５回洗浄し、反応を終結させた。フィルター上に残っている放射能（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）をシンチレーション（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ）分光法（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ、Ｗａｌｌａｃ）により計測（ｃｏｕｎｔ）した。試験は３回実施した。百分率抑制を下記式により計算した。
【０３０１】
【数１】
【０３０２】
全体バインディング（ｔｏｔａｌ ｂｉｎｄｉｎｇ）はビヒクル処理された群の値であり、特定バインディングは不特定バインディング（つまり、不特定リガンド、５ＨＴの値）を差し引いた値である。
【０３０３】
本発明の化合物試験により得られた結果を下記表１に示す。
【０３０４】
【表１】
【０３０５】
〔実施例５８：マウス尻尾懸垂法（Ｔａｉｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｉｎ ｍｉｃｅ：ＴＳＴ）〕
マウス尻尾懸垂法はマウスの脱出行動と不動時間をチェックすることによって化合物の抗鬱症効果を決定する公知の動物モデルである。抗鬱病薬で処理したマウスは対照群と比較して連続的に脱出する動きを示す。
【０３０６】
マウスには主に３０％ＰＥＧ４００内に溶解させた試験化合物を経口投与したりあるいは対照群として３０％ＰＥＧ４００のみを経口投与した。マウスの尻尾をＴＳＴ装置の棒にぶら下げ、尻尾の端部を粘着テープで固定する。訓練と順応のためにぶら下げられたマウスを２分間純化させ、続いて２分後、４分間脱出行動を観察し、不動時間をチェックした。化合物の潜在的能力は１００％をベースラインとした対照群と比較して不動視間での減少百分率値で決定した。
【０３０７】
本発明の化合物を試験して得られた結果を表２に示す。
【０３０８】
【表２】
【０３０９】
このような抗鬱症効果は、他の抗鬱病薬と同様に、鬱病症治療のための可能性を示唆する。
【０３１０】
〔実施例５９：マウスにおける抗ガラス玉覆い隠し行動試験〕
潜在的抗不安神経症活性の予備臨床分析としてガラス玉覆い隠しを遂行し、確認した。（Ａｎｄｒｅｗｓ ａｎｄ Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ（１９９３）．Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｔｏ Ｉｄｅｎｔｉｆｙ Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ｏｒ Ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ Ａｇｅｎｔｓ．Ｉｎ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，ｅｄ．Ａ Ｓａｈｇａｌ，ｐｐ．３７〜５４，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ）。ガラス玉覆い隠し試験では、ナイーブマウス（ｎａｉｖｅ ｍｏｕｓｅ）を（おがくず表面の最上部に配列された）２５個のガラス玉を含む新たな環境に置く。マウスが埋めたガラス玉数の減少は、抗不安神経症の類似効果と推定される。
【０３１１】
本発明の化合物を試験して得られた結果を表３に示す。
【０３１２】
【表３】
【０３１３】
抗ガラス玉覆い隠し効果は、他の抗不安神経症薬と同様に、不安神経症の治療の可能性を示唆する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピペラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それを製造するための方法、および特にセロトニン１Ａ（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ１Ａ）受容体（レセプター）に対する高いバインディング、有効量のピペラジン化合物を含む鬱病および不安の治療および／または予防のための医薬組成物、および哺乳類における鬱病、不安神経症およびその他５−ＨＴ１Ａ受容体と関連した疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
鬱病は米国内で約１４００万、全世界的には３億４０００万の人間に影響を与えており、障害の主要原因のうちの一つとなっている［Ｋｅｓｓｌｅｒ ＲＣ．ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，２００３，２８９，３０９５〜３１０５］。鬱病は高い再発率、障害率および死亡率とも関連されている［Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ ＲＭ．ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，１９９７，２７７，３３３〜３４０；Ｋｅｌｌｅｒ ＭＢ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１０（ｓｕｐｐｌ１）；４１〜４４］。
【０００３】
鬱障害および不安障害の治療でセロトニンの役割は、多様な５−ＨＴ受容体亜型（ｓｕｂｔｙｐｅ）の活性化度を強化させるように作用する選択的５−ＨＴ再吸収抑制剤の治療作用により強調されている［Ｂｌｉｅｒ Ｐ．ａｎｄ Ｗａｒｄ Ｍ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３，５３，１９３〜２０３］。選択的なセロトニン再吸収抑制剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏ：ＳＳＲＩ）は鬱病と関連した障害の治療において大きな成功を収めており、１９８０年代以降に最も多く処方された薬品のうちの一つとなっている。しかしながら、ＳＳＲＩの使用は、すべてのセロトニン受容体の無差別的な活性化を招き、これはセロトニンが望ましくない受容体亜型で望ましくない経路で望ましいなく作用したと理解され得る［Ｓｔａｈｌ ＳＭ．，２００８，Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（３ｒｄ ｅｄ．），５３１］。鬱障害と不安神経障害に対して多様な治療方法を選択することができるが、向上した許容性および適切な効能を有する新たな薬品に対する要求は依然として存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，５７８，５９６号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｋｅｓｓｌｅｒ ＲＣ．ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，２００３，２８９，３０９５〜３１０５
【非特許文献２】Ｈｉｒｓｃｈｆｉｅｌｄ ＲＭ．ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，１９９７，２７７，３３３〜３４０
【非特許文献３】Ｋｅｌｌｅｒ ＭＢ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１０（ｓｕｐｐｌ１）；４１〜４４
【非特許文献４】Ｂｌｉｅｒ Ｐ．ａｎｄ Ｗａｒｄ Ｍ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３，５３，１９３〜２０３
【非特許文献５】Ｓｔａｈｌ ＳＭ．，２００８，Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（３ｒｄ ｅｄ．），５３１
【非特許文献６】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ＤＳ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，１０（３），６７Ｓ−７６Ｓ
【非特許文献７】Ｂｉｅｌｓｋｉ ＲＪ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８，６９（４），５７１〜５７７
【非特許文献８】Ｇｒｏｆ Ｐ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９３，８（３），１６７〜１７２
【非特許文献９】Ｂｌｉｅｒ Ｐ．ａｎｄ Ｗａｒｄ Ｍ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３，５３，１９３〜２０３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＳＳＲＩとは対照的に、５−ＨＴ１Ａの作用剤（ａｇｏｎｉｓｔ）または部分的作用剤は、シナプス以降のセロトニン受容体に直接作用してセロトニン性神経伝達を増加させる。そして、５−ＨＴ１Ａの部分的作用剤、ブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）とジェピロン（Ｇｅｐｉｒｏｎｅ）［Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ＤＳ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，１０（３），６７Ｓ−７６Ｓ；Ｂｉｅｌｓｋｉ ＲＪ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８，６９（４），５７１〜５７７］、および５−ＨＴ１Ａ作用剤、フレキシノサン（Ｆｌｅｘｉｎｏｘａｎ）［Ｇｒｏｆ Ｐ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９３，８（３），１６７〜１７２］は鬱病治療のための臨床試験で効能を示してきた。さらに、独特の薬理学的プロファイルのため、５−ＨＴ１Ａ作用剤は他の部類の抗鬱剤に比べて主要な鬱病の治療に理論上利点を有する。特に、これら薬品は、去る１０年間導入された一部の抗鬱剤でしばしば問題となってきた体重増加、鎮静（ｓｅｄａｔｉｏｎ）または性機能障害などの問題を起こさないと期待される［Ｂｌｉｅｒ Ｐ．ａｎｄ Ｗａｒｄ Ｍ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３，５３，１９３〜２０３］。
【０００７】
フェニルピペラジン化合物が鬱病および不安神経症の制御のために有効に使用されることは多数の報告書に開示されている。
【０００８】
例えば、米国特許第５，５７８，５９６号は、２−アルコキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン誘導体がセロトニン１Ａ受容体に強い親和性を有し、セロトニン性ニューロン関連疾病の予防および治療に有用であると開示している。
【０００９】
これら化合物は、鬱病と不安神経症を管理するための治療薬として非常に有効であると確認された。
【００１０】
鬱病と不安神経症の治療のためのフェニルピペラジン化合物の応用に関して活発な研究と開発の努力が続いている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表されるピペラジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１２】
【化１】
【００１３】
ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または相異し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、二酸化窒素、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基、および炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ４は、下記からなる群より選択され：
（ａ）Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミン、
（ｂ）５員〜９員芳香族アミン（ここで、環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｃ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族アミン（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｄ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロサイクリック環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、および
（ｅ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員のヘテロ芳香族環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）；
Ｒ４は、そのうちの窒素原子を通じてＲ３基に連結される。
【００１４】
他の態様において、本発明は下記を含む薬学的組成物を提供する。
【００１５】
（Ａ）式（Ｉ）で表されるピペラジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量：
【００１６】
【化２】
【００１７】
ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または相異し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、二酸化窒素、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基、および炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ４は、下記からなる群より選択され：
（ａ）Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミン、
（ｂ）５員〜９員芳香族アミン（ここで、環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｃ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族アミン（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｄ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロサイクリック環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、および
（ｅ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員のヘテロ芳香族環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）；
Ｒ４は、そのうちの窒素原子を通じてＲ３基に連結される；および
（Ｂ）薬学的に許容可能な担体または賦形剤。
【００１８】
また他の態様において、本発明は、必要とする哺乳類に式（Ｉ）で表されるピペラジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与する段階を含む、哺乳類における鬱病および不安神経症のうちの少なくとも一つを治療するための方法を提供する。
【００１９】
【化３】
【００２０】
ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または相異し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、二酸化窒素、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基、および炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ４は、下記からなる群より選択し：
（ａ）Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミン、
（ｂ）５員〜９員芳香族アミン（ここで、環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｃ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族アミン（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｄ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロサイクリック環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、および
（ｅ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員のヘテロ芳香族環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの少なくとも一つで置換される）；
Ｒ４は、そのうちの窒素原子を通じてＲ３基に連結される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の具現例を詳しく説明するに先立ち、本発明は以下の記載で記述された詳細な構造および構成要素の配列にその応用が限定されないことを理解しなければならない。本発明は、他の具現例も可能であり、多様な方式で実施および遂行が可能である。また、本明細書で使用された語法および用語は、記載の目的として使用されたものであり、限定するために考慮されてはならない。「含む」、「含有する」または「有する」という用語とその変形の使用は、以降に羅列された項目とその均等物のみならず、追加の項目をすべて含むことを意味する。
【００２２】
また、ここに記載された任意の数値範囲は、低い値から高い値までのすべての値を含む。例えば、もし濃度範囲が１％〜５０％と明示されている場合、これは２％〜４０％、１０％〜３０％あるいは１％〜３％などのような値が明示的に本明細書に列挙されていることを意図する。これらは単に具体的に意図されたものに対する例示に過ぎず、列挙された最低値および最高値の間およびこれを含む数値のすべての可能な組み合わせが本出願に明示的に記載されていると考慮されなければならない。
【００２３】
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にかけ、与えられた化学式または名称はすべての立体異性体および光学異性体とこれらのラセミ化合物（ｒａｃｅｍａｔｅ）のみならず、このような異性体および鏡像異性体が存在し、個々の鏡像異性体の比率が異なる混合物を含み、ひいては、これらの薬学的に許容可能な塩および例えば水和物のようなその溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）を含む。異性体は従来技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離しても良い。鏡像異性体は、例えば、分別結晶、溶解（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）、またはＨＰＬＣによるラセミ化合物の分離により単離されても良い。立体異性体は、例えば分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離されても良い。「ヘテロ芳香族環」または「ヘテロサイクリック環」は一つ以上のヘテロ原子を含む環を意味する。「ヘテロ原子」はヘテロサイクリック基またはヘテロ芳香族基の環内で炭素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子のうちの一つ以上であっても良い。一つより多いヘテロ原子を含む基は相異なるヘテロ原子を含んでも良い。
【００２４】
本発明のピペラジン化合物は、式（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００２５】
【化４】
【００２６】
ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または相異し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、二酸化窒素、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基、および炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ４は、下記からなる群より選択し：
（ａ）Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミン、
（ｂ）５員〜９員芳香族アミン（ここで、環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｃ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族アミン（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｄ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロサイクリック環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、および
（ｅ）少なくとも窒素原子を含む５員〜９員のヘテロ芳香族環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの少なくとも一つで置換される）；
Ｒ４は、そのうちの窒素原子を通じてＲ３基に連結される。
【００２７】
一具体例において、Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、二酸化窒素、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アキルギおよび炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より独立して選択される。例えば、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであっても良い。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルであって良く、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび三級ブチルであっても良い。別に明示されたり指示されない場合、「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである）を指称する。
【００２８】
別に明示されたり指示されない場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素（ヨード）を意味する。
【００２９】
Ｒ４の例は、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、メチルエチルアミン、メチルプロピルアミン、メチルブチルアミンおよびエチルプロピルアミンを含むが、これに制限されない。
【００３０】
Ｒ４が５員〜９員芳香族アミンまたは５員〜９員ヘテロ芳香族アミンである場合、Ｒ４はアミノ基内の窒素原子を通じてＲ３に連結される。
【００３１】
Ｒ４は、５員〜９員芳香族アミンであっても良く、この場合、環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で独立して置換されていてよい。一具体例において、Ｒ４において５員〜９員芳香族アミンの例は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンのうちの一つ以上で置換された５員または６員芳香族アミンであり、特にアニリンのように、水素で置換された６員芳香族アミンである。
【００３２】
Ｒ４は、少なくとも一つの窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族アミンであっても良いが、この時、環は、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で独立して置換されていてよい。一具体例において、５員〜９員ヘテロ芳香族アミンの例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンのうちの一つ以上で置換された５員または６員ヘテロ芳香族アミンを含み、この時、ヘテロ芳香族アミンは、環の構成員として２つ以上のヘテロ原子を含み、ここで、第１のヘテロ原子はＮであり、第２のヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される。
【００３３】
５員ヘテロ芳香族アミンは、下記からなる群より選択された構造（ＩＩ）を有しても良い：
【００３４】
【化５】
【００３５】
Ｒ４が５員〜９員ヘテロサイクリック環または５員〜９員ヘテロ芳香族環である場合、Ｒ４は前記５員〜９員ヘテロサイクリック環またはヘテロ芳香族環のヘテロ原子として環内に含まれている窒素原子を通じてＲ３に連結されても良い。
【００３６】
Ｒ４は、少なくとも一つの窒素原子を含む５員〜９員ヘテロサイクリック環であっても良いが、この時、前記環は、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で独立して置換されていてよい。５員〜９員ヘテロサイクリック環の例は、下記からなる群より選択された構造（ＩＩＩ）を有する５員または６員ヘテロサイクリック環を含むが、これに制限されない：
【００３７】
【化６】
【００３８】
Ｒ４は、少なくとも一つの窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族環であっても良いが、この時、前記環は、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で独立して置換されていてよい。ヘテロ芳香族環の例は、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ベンズイミダゾールまたはインダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）のようなアゾール化合物を含むが、これに制限されるものではない。アゾール環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換されても良い。アゾール化合物は下記からなる群より選択された構造（ＩＶ）を有しても良い：
【００３９】
【化７】
【００４０】
化学式（Ｉ）を有する化合物の例は、１−［４−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−［４−（３−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−ヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド、１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール、１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンジヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−フェニル−アミン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−チアゾール−２−イル−アミン、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、４−（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン、１−｛４−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、４−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン、（４−｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、４−（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミン、１−｛４−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジン、２−｛４−［４−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、および１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを含むが、これに制限されるのではない。
【００４１】
「薬学的に許容可能な塩」は、このような塩が可能な場合、薬学的に許容可能な酸性および塩基性付加塩をすべて含む。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な適切な塩は、例えば、十分に塩基性である式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機または有機酸との酸付加塩であるか；あるいは例えば、十分に酸性である式（Ｉ）の化合物の塩、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩、またはマグネシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルフォリン、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００４２】
以下、式（Ｉ）で表される前記ピペラジン誘導体を製造する方法を詳しく記述する。
【００４３】
まず、出発物質として式（ＶＩ）のフェノールを式（Ｖ）で表されるジハライドアルカンと反応させて式（ＶＩＩ）で表されるハロゲン化化合物を合成する：
【００４４】
【化８】
【００４５】
ここで、ｎは、前記で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンであって、塩素および臭素のようなものであるが、これに制限されない。
【００４６】
式（ＶＩＩ）で表されるハロゲン化化合物に、式（ＶＩＩＩ）のフェニルピペラジンを反応させて式（ＩＸ）で表されるヒドロキシ基を有する化合物を得る：
【００４７】
【化９】
【００４８】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＲ３は、前記で定義されたとおりである。
【００４９】
このような過程は、下記の反応スキーム（Ｉ）で説明されたとおり要約される。
【００５０】
＜反応スキームＩ＞
【００５１】
【化１０】
【００５２】
反応スキームＩに記述された反応条件の詳細内容は次のとおりであってよい。フェノール（ＶＩ）をハロゲン化化合物（ＶＩＩ）に転換するために、フェノール（ＶＩ）の濃度は約０．００５〜約０．１モルであっても良く、ジハライドアルカン（Ｖ）は約２．０〜約３．０当量の範囲であり、有機または無機塩基は約３．０〜約４．０当量の範囲であって良い。この反応は還流されても良い。得られた生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製されても良い。ハロゲン化化合物（ＶＩＩ）をヒドロキシ基を有する化合物（ＩＸ）に転換するためには、（ＶＩＩ）と置換されたフェニルピペラジン（ＶＩＩＩ）の混合物を約３０ｍｌのアセトニトリル内で約６時間還流させても良い。このようなカップリング反応のために、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒、ジクロロメタンおよびクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素溶媒、またはこれらの混合物が使用されても良い。
【００５３】
次に、式（ＩＸ）で表されるヒドロキシ基を有するヒドロキシ化合物が、塩化チオニルと反応した後、ジアルキルアミン、芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミン、ヘテロサイクリック環またはヘテロ芳香族環基と反応することにより、式（Ｉ）で表されるフェニルピペラジン化合物が製造される：
【００５４】
【化１１】
【００５５】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、前記で定義したとおりである。
【００５６】
下記のように式（ＸＩ）で表されるその薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）のフェニルピペラジン化合物を追加の精製なしに溶液中で無水酸で処理して得られ得る。
【００５７】
このような過程は下記反応スキーム（ＩＩ）に記載したとおり要約される。
【００５８】
＜反応スキームＩＩ＞
【００５９】
【化１２】
【００６０】
反応スキームＩＩに記述された反応条件の詳細内容は次のとおりである。ヒドロキシ基を有する化合物（ＩＸ）を化合物（Ｘ）に転換させるために、ヒドロキシ基を有する化合物（ＩＸ）は約０．００５〜約０．１モルであっても良く、塩化チオニルは約１．０〜約１．５当量の範囲であってよい。このような反応は約０℃の温度で遂行されても良い。得られた生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製されても良い。得られた化合物（Ｘ）は約２．０〜約３．０当量のジアルキルアミン、芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミン、ヘテロサイクリック環またはヘテロ芳香族環で還流下に処理して一般式（Ｉ）の化合物を得ても良い。このようなカップリング反応のために、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素溶媒、またはこれらの混合物が使用されても良い。
【００６１】
反応スキームＩＩにおいて、ＨＡは、塩基性窒素原子と薬理学的に有用な塩を形成することができる酸を示す。化合物（ＸＩ）の製造のために使用される無水酸の特定の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸などを含むが、これに制限されない。追加の酸に対しては、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６（１）：１〜１９を参照しても良い。このような処理過程は、テトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒、メタノールのようなアルコール性溶媒、エチルアセテートのようなエステル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒およびこれらの混合物によって例示される反応媒質内で遂行されても良い。一具体例において、エーテル系溶媒は付加溶液として推奨され、前記エーテル系溶媒はエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテルおよびイソブチルエーテルを含む。化合物（Ｉ）の濃度は、約０．０１〜約５モル程度であっても良い。
【００６２】
本発明の他の具体例において、本発明は、鬱病および不安神経症のうちの少なくとも一つを治療するために、式（Ｉ）で表されるフェニルピペラジン化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明のさらなる具体例において、本発明は、構造式（Ｉ）で表されるピペラジン化合物の有効量を、単独あるいは薬学的に許容可能な担体や賦形剤との組み合わせで、必要とする哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類における鬱病および不安神経症のうちの少なくとも一つを治療する方法を提供する。
【００６４】
本発明の化合物の活性は、マウス尻尾懸垂法（Ｍｏｕｓｅ Ｔａｉｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）とガラス玉覆い隠し試験（Ｍａｒｂｌｅ Ｂｕｒｙｉｎｇ Ｔｅｓｔ）とにより試験された。
【００６５】
鬱病および不安神経症のための製剤としての治療的用途において、本発明の化合物は単独あるいは薬学的に許容可能な担体や賦形剤との組み合わせで使用される。
【００６６】
本発明の化合物は、そのままで、あるいは従来技術の薬学的担体との組み合わせで経口または非経口投与されても良い。適用可能な固体担体は、香味料、潤滑剤、溶解化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮補助剤、バインダー、錠剤崩壊剤、または封入材料として機能することができる一つ以上の成分を含んでも良いが、これに制限されない。粉末の場合、担体は微粉化された活性成分と混合され得る微粉化された固体であっても良い。錠剤の場合、活性成分は適切な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合されて所望の形状と大きさで圧縮されても良い。粉末および錠剤は活性成分を約９９％まで含んでも良い。
【００６７】
適切な固体担体は、例えば、カルシウムホスフェート、マグネシウムステアレート、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス（ｌｏｗ ｍｅｌｔｉｎｇ ｗａｘ）、およびイオン交換樹脂を含む。液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシル（ｅｌｉｘｉｒ）を製造するのに使用されても良い。
【００６８】
本発明の活性成分は、水、有機溶媒、両者の混合物または薬学的に許容可能なオイルまたは脂肪のように薬学的に許容可能な液体担体内に溶解または懸濁されても良い。液体担体は、溶解化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤のように他の適切な薬学的添加剤を含んでも良い。経口および非経口投与のための液体担体の適切な例は、水（特に、前記の添加剤、例えば、限定されるものではないが、ソジウムカルボキシメチルセルロース溶液のような、セルロース誘導体を含有したもの）、アルコール（限定されるものではないが、１価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）とそれらの誘導体、およびオイル（例えば、限定されるものではないが、分画化ココナッツオイルおよび落花生油（ａｒａｃｈｉｓ ｏｉｌ））を含む。
【００６９】
また、非経口投与のために、担体はオレイン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｏｌｅａｔｅ）およびミリスチン酸イソプロピルのようなエステル油であっても良い。非経口投与のための滅菌（無菌）液状組成物では、滅菌液体担体が使用される。滅菌溶液または懸濁液である液体薬学的組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）注射または皮下注射により利用されても良い。滅菌溶液はまた、静脈内に投与されても良い。
【００７０】
経口投与は液体または固体組成物形態であっても良い。一具体例において本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、例えば、錠剤またはカプセルのような単位投与分（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ）の形態（剤型）である。このような形態において、組成物は適切な量の活性成分を含有する単位投与分に再び分けられても良い。単位投与分の形態はパッケージ化組成物、例えばパッケージ化された、パウダー、バイアル、アンプル、充填型注射器または液体を含有する袋体（ｓａｃｈｅｔ）であっても良い。代案として、単位投与分の形態は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体であるか、あるいはパッケージ形態の任意のこのような組成物の適切な数であっても良い。治療的に有効な使用投与分は、医師が変更または調節することができるが、治療対象の特別な状態および患者のサイズ、年齢と反応パターンに応じて一般には約０．５ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲である。
【００７１】
本発明の化合物は、１日当り約０．７〜約７０００ｍｇの投与量で患者に投与されても良い。例えば、ほぼ体重７０ｋｇの正常成人の場合、投与量は体重１ｋｇ当り約０．０１〜約１００ｍｇの１日用量（ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）で換算されても良い。しかしながら、使用される個々の投与量は、患者の要求条件、患者の状態の深刻性および化合物の活性に応じて変化されても良い。特定の状況で最適の投与量の決定は、臨床的に行われ得、当該分野の技術内である。
【実施例】
【００７２】
本発明は、以下に説明する実施例によってより良好に理解され得るが、本発明がこのような実施例に限定されると解釈してはならない。
【００７３】
〔実施例１〕
１−［４−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
【００７４】
【化１３】
【００７５】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５ｍｍｏｌ）の混合物を１００ｍｌのアセトン内で６時間還流させた。この溶液を次に回転蒸発器（回転式減圧蒸留装置：ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で濃縮させて酢酸エチルで希釈した。混合物を次に塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥してカラムクロマトグラフィーにより精製した。これをメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、ソジウムボロハイドライド（１０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間攪拌した。この溶液を次に回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した後、塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥して真空で濃縮した。粗生成物をイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解させ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（５ｍｍｏｌ）、炭酸ソーダ（１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を１２時間還流させた。この溶液を次に回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した後、塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥した後、カラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）に溶解させ、ピリジンと塩化チオニル（５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、室温で１６時間攪拌し、水を添加して反応を終結させた。有機層をジクロロメタンで３回抽出して乾燥させ、真空で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。これをアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解させ、イミダゾール（６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を１２時間還流させた。この溶液を回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した後、塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた１−［４−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンをジクロロメタンに溶解させ、この溶液をＨＣｌ含有エチルエーテル溶液で処理した。最終沈殿物をろ過して１−［４−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロライドを得た。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ１１．１（ｂｒ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、７Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【００７７】
〔実施例２〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【００７８】
【化１４】
【００７９】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【００８１】
〔実施例３〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【００８２】
【化１５】
【００８３】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．６（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）３．２（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）
【００８５】
〔実施例４〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【００８６】
【化１６】
【００８７】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．６（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）３．２（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）
【００８９】
〔実施例５〕
１−［４−（３−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−ヒドロクロライド
【００９０】
【化１７】
【００９１】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５ｍｍｏｌ）の混合物を１００ｍｌのアセトンで６時間還流させた。次に、前記溶液を回転蒸発器（回転式減圧蒸留装置：ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で濃縮させて酢酸エチルで希釈した後、塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥してカラムクロマトグラフィーにより精製した。これをメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、２５℃でソジウムボロハイドライド（１０ｍｍｏｌ）を添加して２５℃で２時間攪拌した。この溶液を次に回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した後、塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥させて真空下に濃縮した。粗生成物をイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解させ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（５ｍｍｏｌ）、炭酸ソーダ（１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を１２時間還流させた。この溶液を回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した後、塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥した後、カラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃でピリジンと塩化チオニル（５ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水を添加して反応を終結させた。有機層をジクロロメタンで３回抽出した後、乾燥させて真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。これをアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解させ、イミダゾール（６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加して反応混合物を１２時間還流させた。この溶液を回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した後、塩水で洗浄し、有機層を乾燥させてカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた１−［４−（３−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンをジクロロメタンに溶解させ、この溶液をＨＣｌ含有エチルエーテル溶液で処理した。最終沈殿物をろ過して１−［４−（３−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロライドを得た。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１１．６（ｂｒ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６−３．２（ｍ、１０Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）
【００９３】
〔実施例６〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド
【００９４】
【化１８】
【００９５】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１１．６（ｂｒ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６−３．２（ｍ、１０Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）
【００９７】
〔実施例７〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド
【００９８】
【化１９】
【００９９】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１０．８（ｂｒ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）
【０１０１】
〔実施例８〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１０．８（ｂｒ、１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．９（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）
【０１０５】
〔実施例９〕
１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−ベンゾイミダゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．０（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ．，２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１０９】
〔実施例１０〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１１０】
【化２２】
【０１１１】
イミダゾールの代わりに２−メチル−イミダゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．１〜６．８（ｍ、１０Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１１３】
〔実施例１１〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１１４】
【化２３】
【０１１５】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．６（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１１７】
〔実施例１２〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１１８】
【化２４】
【０１１９】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１２１】
〔実施例１３〕
１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール
【０１２２】
【化２５】
【０１２３】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−インダゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−インダゾールを得た。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．１（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１２５】
〔実施例１４〕
１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【０１２６】
【化２６】
【０１２７】
イミダゾールの代わりにベンゾトリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを得た。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．１（ｍ、１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、７．０〜６．８（ｍ、６Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１２９】
〔実施例１５〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１３０】
【化２７】
【０１３１】
イミダゾールの代わりに５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．２（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｍ、５Ｈ）、７．２〜７．０（ｍ．，６Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１３３】
〔実施例１６〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１３４】
【化２８】
【０１３５】
イミダゾールの代わりに５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．６（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｍ．，３Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１３７】
〔実施例１７〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１３８】
【化２９】
【０１３９】
イミダゾールの代わりに５−メチル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．４（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１４１】
〔実施例１８〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１４２】
【化３０】
【０１４３】
イミダゾールの代わりに５−メチル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１４５】
〔実施例１９〕
（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンジヒドロクロライド
【０１４６】
【化３１】
【０１４７】
イミダゾールの代わりにジメチルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンジヒドロクロライドを得た。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１１．３（ｂｒ、１Ｈ）、１１．１（ｂｒ、１Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、６Ｈ）、２．６（ｍ、６Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１４９】
〔実施例２０〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１５０】
【化３２】
【０１５１】
イミダゾールの代わりにピペリジンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．４（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）
【０１５３】
〔実施例２１〕
（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−フェニル−アミン
【０１５４】
【化３３】
【０１５５】
イミダゾールの代わりにアニリンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−フェニル−アミンを得た。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、６．８（ｍ、５Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、１Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１５７】
〔実施例２２（１０６６３）〕
（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−チアゾール−２−イル−アミン
【０１５８】
【化３４】
【０１５９】
イミダゾールの代わりにチアゾール−２−イルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−チアゾール−２−イル−アミンを得た。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、１Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１６１】
〔実施例２３〕
１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１６２】
【化３５】
【０１６３】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１６５】
〔実施例２４〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１６６】
【化３６】
【０１６７】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．６（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１６９】
〔実施例２５〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１７０】
【化３７】
【０１７１】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０−６．８（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１７３】
〔実施例２６〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［３−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１７４】
【化３８】
【０１７５】
イミダゾールの代わりに５−メチル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［３−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．６（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０−６．８（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１７７】
〔実施例２７〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０１７８】
【化３９】
【０１７９】
イミダゾールの代わりに５−メチル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０−６．７（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１８１】
〔実施例２８〕
（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン
【０１８２】
【化４０】
【０１８３】
イミダゾールの代わりにジメチルアミンを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンを得た。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．３（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｓ、６Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１８５】
〔実施例２９〕
４−（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン
【０１８６】
【化４１】
【０１８７】
イミダゾールの代わりにモルフォリンを反応物として使用して実施例５に与えられた過程により４−（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリンを得た。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１８９】
〔実施例３０〕
１−｛４−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
【０１９０】
【化４２】
【０１９１】
イミダゾールの代わりに４，５−ジクロロ−イミダゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−｛４−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを得た。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．４（ｓ．１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０１９３】
〔実施例３１〕
１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０１９４】
【化４３】
【０１９５】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．８（ｍ、２Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）
【０１９７】
〔実施例３２〕
４−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン
【０１９８】
【化４４】
【０１９９】
イミダゾールの代わりにモルフォリンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により４−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリンを得た。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．４（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、４Ｈ）
【０２０１】
〔実施例３３〕
（４−｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン
【０２０２】
【化４５】
【０２０３】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよびジメチルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンを得た。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．３〜７．１（ｍ、４Ｈ）、７．１〜６．８（ｍ、４Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、６Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ、４Ｈ）
【０２０５】
〔実施例３４〕
１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２０６】
【化４６】
【０２０７】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（３−フルオロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．９（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２０９】
〔実施例３５〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２１０】
【化４７】
【０２１１】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよびメチルピペラジンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．３〜７．１（ｍ、４Ｈ）、７．１〜６．８（ｍ、４Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｍ、８Ｈ、）２．５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ、４Ｈ）
【０２１３】
〔実施例３６〕
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２１４】
【化４８】
【０２１５】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．５（ｍ、１Ｈ）、７．４−６．８（ｍ、７Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）
【０２１７】
〔実施例３７〕
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２１８】
【化４９】
【０２１９】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよび５−メチル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、５Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２２１】
〔実施例３８〕
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２２２】
【化５０】
【０２２３】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよび５−メチル−１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２〜７．０（ｍ、７Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２２５】
〔実施例３９〕
（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン
【０２２６】
【化５１】
【０２２７】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよびジメチルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンを得た。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１１．３（ｂｒ、１Ｈ）、１１．１（ｂｒ、１Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、５Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、６Ｈ）、２．６（ｍ、６Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２２９】
〔実施例４０〕
４−（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン
【０２３０】
【化５２】
【０２３１】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよびモルフォリンを使用して実施例１に与えられた過程により４−（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリンを得た。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２３３】
〔実施例４１〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２３４】
【化５３】
【０２３５】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよびメチルピペラジンを使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．３〜６．８（ｍ、７Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｍ、８Ｈ、）２．５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ、４Ｈ）
【０２３７】
〔実施例４２〕
１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２３８】
【化５４】
【０２３９】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２４１】
〔実施例４３〕
（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミン
【０２４２】
【化５５】
【０２４３】
イミダゾールの代わりに［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミンを得た。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２〜６．８（ｍ、９Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２４５】
〔実施例４４〕
１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２４６】
【化５６】
【０２４７】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４−６．８（ｍ、８Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）
【０２４９】
〔実施例４５〕
（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミン
【０２５０】
【化５７】
【０２５１】
イミダゾールの代わりに５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミンを得た。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２〜６．８（ｍ、９Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、１Ｈ）３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２５３】
〔実施例４６〕
（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミン
【０２５４】
【化５８】
【０２５５】
イミダゾールの代わりに３−メチル−イソオキサゾール−５−イルアミンを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミンを得た。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、６Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、１Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２５７】
〔実施例４７〕
１−｛４−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
【０２５８】
【化５９】
【０２５９】
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５ｍｍｏｌ）の混合物を１００ｍｌのアセトンで６時間還流させた。次に、前記溶液を回転蒸発器（回転式減圧蒸留装置：ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次に、この混合物を塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥してカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解させ、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（５ｍｍｏｌ）、炭酸ソーダ（１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を１２時間還流させた。次に、この溶液を回転蒸発器で濃縮し、メチレンクロライドで希釈した。次に、この混合物を塩水で洗浄し、得られた有機層を乾燥した後、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＴＨＦに溶解させ、イミダゾール（１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した後、室温まで加温した。２時間後に溶媒を除去し、残留物を塩水で洗浄した後、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．３（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１０Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２６１】
〔実施例４８〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２６２】
【化６０】
【０２６３】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．０（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、８Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２６５】
〔実施例４９〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２６６】
【化６１】
【０２６７】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．７（ｓ、２Ｈ）、７．０（ｍ、８Ｈ）、４．６（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２６９】
〔実施例５０〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２７０】
【化６２】
【０２７１】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．６（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、８Ｈ）、４．６（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２７３】
〔実施例５１〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２７４】
【化６３】
【０２７５】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．５（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、８Ｈ）、４．９（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｔ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２７７】
〔実施例５２〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン
【０２７８】
【化６４】
【０２７９】
イミダゾールの代わりに１Ｈ−テトラゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジンを得た。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．２（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、８Ｈ）、４．７（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２８１】
〔実施例５３〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジン
【０２８２】
【化６５】
【０２８３】
イミダゾールの代わりに５−メチル−テトラゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジンを得た。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２〜７．０（ｍ、８Ｈ）、５．０（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ、５Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２８５】
〔実施例５４〕
１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジン
【０２８６】
【化６６】
【０２８７】
イミダゾールの代わりに５−メチル−テトラゾールを反応物として使用して実施例４７に与えられた過程により１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジンを得た。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．２〜７．０（ｍ、８Ｈ）、５．２（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ、５Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２８９】
〔実施例５５〕
２−｛４−［４−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
【０２９０】
【化６７】
【０２９１】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により２−｛４−［４−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリルを得た。
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．９（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２９３】
〔実施例５６〕
１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン
【０２９４】
【化６８】
【０２９５】
１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンおよびイミダゾールの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを反応物として使用して実施例１に与えられた過程により１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンを得た。
【０２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ７．６（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、６Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）
【０２９７】
一般構造式（Ｉ）の化合物およびこれらの薬学的に有用な塩の治療的用途は下記試験により実証されている。
【０２９８】
〔実施例５７：セロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体抑制試験〕
化合物がセロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体を抑制する能力を試験するための方法は、Ｈａｌｌ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏ Ｃｈｅｍ．，１９８５、４４、ｐ１６８５〜１６９６を修正して使用した。
【０２９９】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを断首により屠殺し、４℃でこれらの脳を迅速に除去した。皮質組織をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ８を使用して氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）３０体積内で均質化（ホモジナイズ、ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅ）し、４８，０００ｇで２０分間遠心分離した。上清液を捨ててペレットを２０体積のＴｒｉｓ−ＨＣｌで再懸濁（ｒｅｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）および遠心分離により２回洗浄し、２０体積のＴｒｉｓ−ＨＣｌで均質化し、３７℃で１０分間インキュベート（ｉｎｃｕｂａｔｅ）した。次に、遠心分離により膜（ｍｅｍｂｒａｎｅ）を収集し、１０体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で最終再懸濁前に２回洗浄した。
【０３００】
バインディング試験のために、培養媒質はウェル（ｗｅｌｌ）当り１６２．５ｕｇの組織均質化物、０．９２ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴおよびビヒクルまたは１０ｕＭの５−ＨＴまたは１０ｎＭの試験化合物で構成された。５−ＨＴおよび試験化合物は蒸溜水で溶解し、培養媒質は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（室温でｐＨ７．４）であった。試験プレート（９６ウェル）を２５℃で６０分間インキュベート（ｉｎｃｕｂａｔｅ）した。Ｔｏｍｔｅｃ収穫器を使用してＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通じて急速ろ過し、Ｔｒｉｓ緩衝液で５回洗浄し、反応を終結させた。フィルター上に残っている放射能（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）をシンチレーション（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ）分光法（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ、Ｗａｌｌａｃ）により計測（ｃｏｕｎｔ）した。試験は３回実施した。百分率抑制を下記式により計算した。
【０３０１】
【数１】
【０３０２】
全体バインディング（ｔｏｔａｌ ｂｉｎｄｉｎｇ）はビヒクル処理された群の値であり、特定バインディングは不特定バインディング（つまり、不特定リガンド、５ＨＴの値）を差し引いた値である。
【０３０３】
本発明の化合物試験により得られた結果を下記表１に示す。
【０３０４】
【表１】
【０３０５】
〔実施例５８：マウス尻尾懸垂法（Ｔａｉｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｉｎ ｍｉｃｅ：ＴＳＴ）〕
マウス尻尾懸垂法はマウスの脱出行動と不動時間をチェックすることによって化合物の抗鬱症効果を決定する公知の動物モデルである。抗鬱病薬で処理したマウスは対照群と比較して連続的に脱出する動きを示す。
【０３０６】
マウスには主に３０％ＰＥＧ４００内に溶解させた試験化合物を経口投与したりあるいは対照群として３０％ＰＥＧ４００のみを経口投与した。マウスの尻尾をＴＳＴ装置の棒にぶら下げ、尻尾の端部を粘着テープで固定する。訓練と順応のためにぶら下げられたマウスを２分間純化させ、続いて２分後、４分間脱出行動を観察し、不動時間をチェックした。化合物の潜在的能力は１００％をベースラインとした対照群と比較して不動視間での減少百分率値で決定した。
【０３０７】
本発明の化合物を試験して得られた結果を表２に示す。
【０３０８】
【表２】
【０３０９】
このような抗鬱症効果は、他の抗鬱病薬と同様に、鬱病症治療のための可能性を示唆する。
【０３１０】
〔実施例５９：マウスにおける抗ガラス玉覆い隠し行動試験〕
潜在的抗不安神経症活性の予備臨床分析としてガラス玉覆い隠しを遂行し、確認した。（Ａｎｄｒｅｗｓ ａｎｄ Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ（１９９３）．Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｔｏ Ｉｄｅｎｔｉｆｙ Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ｏｒ Ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ Ａｇｅｎｔｓ．Ｉｎ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，ｅｄ．Ａ Ｓａｈｇａｌ，ｐｐ．３７〜５４，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ）。ガラス玉覆い隠し試験では、ナイーブマウス（ｎａｉｖｅ ｍｏｕｓｅ）を（おがくず表面の最上部に配列された）２５個のガラス玉を含む新たな環境に置く。マウスが埋めたガラス玉数の減少は、抗不安神経症の類似効果と推定される。
【０３１１】
本発明の化合物を試験して得られた結果を表３に示す。
【０３１２】
【表３】
【０３１３】
抗ガラス玉覆い隠し効果は、他の抗不安神経症薬と同様に、不安神経症の治療の可能性を示唆する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるピペラジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
ここで、ｎは、２〜６の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一または相異し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、二酸化窒素、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基、および炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より独立して選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ４は、下記からなる群より選択され：
（ａ）Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミン、
（ｂ）５員〜９員芳香族アミン（ここで、環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｃ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族アミン（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｄ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロサイクリック環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、および
（ｅ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員のヘテロ芳香族環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）；
Ｒ４は、そのうちの窒素原子を通じてＲ３基に連結される。
【請求項２】
Ｒ４は、ジメチルアミンまたはジエチルアミンである、請求項１に記載のピペラジン化合物。
【請求項３】
Ｒ４は、前記５員〜９員芳香族アミンまたはヘテロ芳香族アミンのアミノ基内の窒素原子を通じてＲ３に連結される、請求項１に記載のピペラジン化合物。
【請求項４】
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンのうちの一つ以上で置換された５員または６員芳香族アミンであることを特徴とする、請求項３に記載のピペラジン化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、水素で置換された６員芳香族アミンである、請求項４に記載のピペラジン化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群より選択された一つ以上の基で置換された５員または６員のヘテロ芳香族アミンであり、前記ヘテロ芳香族アミンは、環の構成員として２つ以上のヘテロ原子を含み、但し、第１ヘテロ原子は、Ｎであり、第２ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される、請求項３に記載のピペラジン化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、下記からなる群より選択された構造（ＩＩ）を有する５員ヘテロ芳香族アミンである、請求項６に記載のピペラジン化合物。
【化２】
【請求項８】
Ｒ４は、前記５員〜９員ヘテロサイクリック環またはヘテロ芳香族環のヘテロ原子として環内に含まれている窒素原子を通じてＲ３に連結される、請求項１に記載のピペラジン化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、下記からなる群より選択された構造（ＩＩＩ）を有する５員または６員ヘテロサイクリック環である、請求項８に記載のピペラジン化合物。
【化３】
【請求項１０】
Ｒ４は、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ベンズイミダゾールおよびインダゾールからなる群より選択される、請求項８に記載のピペラジン化合物。
【請求項１１】
アゾールは、下記からなる群より選択された構造（ＩＶ）を有する、請求項１０に記載のピペラジン化合物。
【化４】
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基および炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より選択される、請求項１に記載のピペラジン化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、下記からなる群より選択される、請求項１に記載のピペラジン化合物。
１−［４−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−［４−（３−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド、１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール、１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンジヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−フェニル−アミン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−チアゾール−２−イル−アミン、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、４−（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン、１−｛４−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、４−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン、（４−｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、４−（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミン、１−｛４−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジン、２−｛４−［４−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、および、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載のピペラジン化合物の有効量、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、鬱病および不安神経症を治療・予防するための医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるピペラジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
ここで、ｎは、２〜６の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一または相異し、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、二酸化窒素、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基、および炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より独立して選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ４は、下記からなる群より選択され：
（ａ）Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミン、
（ｂ）５員〜９員芳香族アミン（ここで、環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｃ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロ芳香族アミン（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、
（ｄ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員ヘテロサイクリック環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）、および
（ｅ）環の構成員として少なくとも窒素原子を含む５員〜９員のヘテロ芳香族環（ここで、前記環は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基およびハロゲンのうちの一つ以上で置換される）；
Ｒ４は、そのうちの窒素原子を通じてＲ３基に連結される。
【請求項２】
Ｒ４は、ジメチルアミンまたはジエチルアミンである、請求項１に記載のピペラジン化合物。
【請求項３】
Ｒ４は、前記５員〜９員芳香族アミンまたはヘテロ芳香族アミンのアミノ基内の窒素原子を通じてＲ３に連結される、請求項１に記載のピペラジン化合物。
【請求項４】
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンのうちの一つ以上で置換された５員または６員芳香族アミンであることを特徴とする、請求項３に記載のピペラジン化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、水素で置換された６員芳香族アミンである、請求項４に記載のピペラジン化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群より選択された一つ以上の基で置換された５員または６員のヘテロ芳香族アミンであり、前記ヘテロ芳香族アミンは、環の構成員として２つ以上のヘテロ原子を含み、但し、第１ヘテロ原子は、Ｎであり、第２ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される、請求項３に記載のピペラジン化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、下記からなる群より選択された構造（ＩＩ）を有する５員ヘテロ芳香族アミンである、請求項６に記載のピペラジン化合物。
【化２】
【請求項８】
Ｒ４は、前記５員〜９員ヘテロサイクリック環またはヘテロ芳香族環のヘテロ原子として環内に含まれている窒素原子を通じてＲ３に連結される、請求項１に記載のピペラジン化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、下記からなる群より選択された構造（ＩＩＩ）を有する５員または６員ヘテロサイクリック環である、請求項８に記載のピペラジン化合物。
【化３】
【請求項１０】
Ｒ４は、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ベンズイミダゾールおよびインダゾールからなる群より選択される、請求項８に記載のピペラジン化合物。
【請求項１１】
アゾールは、下記からなる群より選択された構造（ＩＶ）を有する、請求項１０に記載のピペラジン化合物。
【化４】
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基および炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基からなる群より選択される、請求項１に記載のピペラジン化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、下記からなる群より選択される、請求項１に記載のピペラジン化合物。
１−［４−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−［４−（３−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジンヒドロクロライド、１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール、１−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−フェニル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミンジヒドロクロライド、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−フェニル−アミン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−チアゾール−２−イル−アミン、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［３−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、４−（３−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン、１−｛４−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、４−（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン、（４−｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、１−（３−フルオロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−ジメチル−アミン、４−（４−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−モルフォリン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−［４−（４−４−メチルピペラジン−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミン、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミン、（４−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミン、１−｛４−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−２−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−｛４−［４−（２−テトラゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジン、１−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−｛４−［２−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペラジン、２−｛４−［４−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、および、１−（２−クロロ−フェニル）−４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェノキシ）−ブチル］−ピペラジン。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載のピペラジン化合物の有効量、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、鬱病および不安神経症を治療・予防するための医薬組成物。
【公表番号】特表２０１１−５２１９４４（Ｐ２０１１−５２１９４４Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１１５１９（Ｐ２０１１−５１１５１９）
【出願日】平成２１年５月２９日（２００９．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００２８８１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４５５９１
【国際公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【出願人】（３０３０２４６２２）エスケー ホルディングス カンパニー リミテッド (28)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２９日（２００９．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００２８８１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４５５９１
【国際公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【出願人】（３０３０２４６２２）エスケー ホルディングス カンパニー リミテッド (28)
【Ｆターム（参考）】
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