プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型（ＰＣＳＫ９）と相互作用する抗原結合タンパク質が記載されている。ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質の医薬として有効な量を投与することによって高コレステロール血症及び他の疾患を治療する方法が記載されている。ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質を用いて、試料中のＰＣＳＫ９の量を検出する方法が記載されている。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１のアミノ酸配列を含むＰＣＳＫ９タンパク質に結合し、ＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９のＬＤＬＲ低下効果を減少させる単離された中和抗原結合タンパク質。
【請求項２】
抗原結合タンパク質がＬＤＬＲ非競合的中和抗原結合タンパク質である、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の単離された中和抗原結合タンパク質。
【請求項３】
抗原結合タンパク質がＬＤＬＲ競合的中和抗原結合タンパク質である、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の単離された中和抗原結合タンパク質。
【請求項４】
ＰＣＳＫ９に選択的に結合する抗原結合タンパク質であって、前記抗原結合タンパク質は１００ｐＭ未満であるＫ_ｄでＰＣＳＫ９に結合する、抗原結合タンパク質。
【請求項５】
抗原結合タンパク質が１０ｐＭ未満であるＫ_ｄで結合する、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項６】
抗原結合タンパク質が５ｐＭ未満であるＫ_ｄで結合する、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項７】
配列番号１のＰＣＳＫ９タンパク質に結合する単離された抗原結合タンパク質であって、前記単離された抗原結合タンパク質とバリアントＰＣＳＫ９タンパク質の間の結合が単離された抗原結合タンパク質と配列番号１のＰＣＳＫ９タンパク質の間の結合の５０％未満である、抗原結合タンパク質。
【請求項８】
バリアントＰＣＳＫ９タンパク質が配列番号１に示される２０７、２０８、１８５、１８１、４３９、５１３、５３８、５３９、１３２、３５１、３９０、４１３、５８２、１６２、１６４、１６７、１２３、１２９、３１１、３１３、３３７、５１９、５２１及び５５４からなる群から選択される位置に残基の少なくとも１つの変異を含む、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の単離されたヒト抗原結合タンパク質。
【請求項９】
少なくとも１つの変異がＲ２０７Ｅ、Ｄ２０８Ｒ、Ｅ１８１Ｒ、Ｒ１８５Ｅ、Ｒ４３９Ｅ、Ｅ５１３Ｒ、Ｖ５３８Ｒ、Ｅ５３９Ｒ、Ｔ１３２Ｒ、Ｓ３５１Ｒ、Ａ３９０Ｒ、Ａ４１３Ｒ及びＥ５８２Ｒからなる群から選択される、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の単離されたヒト抗原結合タンパク質。
【請求項１０】
少なくとも１つの変異がＤ１６２Ｒ、Ｒ１６４Ｅ、Ｅ１６７Ｒ、Ｓ１２３Ｒ、Ｅ１２９Ｒ、Ａ３１１Ｒ、Ｄ３１３Ｒ、Ｄ３３７Ｒ、Ｒ５１９Ｅ、Ｈ５２１Ｒ及びＱ５５４Ｒからなる群から選択される、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の単離されたヒト抗原結合タンパク質。
【請求項１１】
第一の様式で配列番号３０３のＰＣＳＫ９タンパク質に結合する抗原結合タンパク質（該抗原結合タンパク質は、第二の様式でＰＣＳＫ９のバリアントに結合し、前記ＰＣＳＫ９バリアントは、配列番号３０３の２０７、２０８、１８５、１８１、４３９、５１３、５３８、５３９、１３２、３５１、３９０、４１３、５８２、１６２、１６４、１６７、１２３、１２９、３１１、３１３、３３７、５１９、５２１及び５５４からなる群から選択される位置に少なくとも１つの点変異を有し、前記第一の様式が第一のＥＣ５０、第一のＢｍａｘ又は第一のＥＣ５０及び第一のＢｍａｘを含み、前記第二の様式は第二のＥＣ５０、第二のＢｍａｘ又は第二のＥＣ５０及び第二のＢｍａｘを含み、並びに第一の様式に対する値は第二の様式に対する値と異なる。）。
【請求項１２】
第一の様式が第一のＥＣ５０を含み、第二の様式が第二のＥＣ５０を含み、並びに点変異がＲ２０７Ｅ、Ｄ２０８Ｒ、Ｅ１８１Ｒ、Ｒ１８５Ｅ、Ｒ４３９Ｅ、Ｅ５１３Ｒ、Ｖ５３８Ｒ、Ｅ５３９Ｒ、Ｔ１３２Ｒ、Ｓ３５１Ｒ、Ａ３９０Ｒ、Ａ４１３Ｒ及びＥ５８２Ｒからなる群から選択される、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項１３】
第一のＥＣ５０が第二のＥＣ５０と少なくとも２０％異なる、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項１４】
第一のＥＣ５０が第二のＥＣ５０と少なくとも５０％異なる、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項１５】
第二のＥＣ５０が第一のＥＣ５０より大きな数値である、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項１６】
第一のＥＣ５０が多重ビーズ結合アッセイによって測定される、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項１７】
第二のＥＣ５０が１μＭより大きい、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項１８】
抗原結合タンパク質が中和抗原結合タンパク質である、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項１９】
中和抗原結合タンパク質が競合的中和抗原結合タンパク質である、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項２０】
中和抗原結合タンパク質が非競合的中和抗原結合タンパク質である、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項２１】
第一の様式が第一のＢｍａｘを含み、第二の様式が第一のＢｍａｘと異なる第二のＢｍａｘを含み、並びに前記ＰＣＳＫ９バリアントがＤ１６２Ｒ、Ｒ１６４Ｅ、Ｅ１６７Ｒ、Ｓ１２３Ｒ、Ｅ１２９Ｒ、Ａ３１１Ｒ、Ｄ３１３Ｒ、Ｄ３３７Ｒ、Ｒ５１９Ｅ、Ｈ５２１Ｒ及びＱ５５４Ｒからなる群から選択される少なくとも１つの点変異を有する、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項２２】
第二のＢｍａｘが第一のＢｍａｘの約１０％である、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項２３】
第一のＢｍａｘが第二のＢｍａｘと少なくとも２０％異なる、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項２４】
第一のＢｍａｘが第二のＢｍａｘと少なくとも５０％異なる、特許請求の範囲の抗原結合タンパク質請求項の何れか一項の抗原結合タンパク質。
【請求項２５】
ＬＤＬＲがＰＣＳＫ９に結合する位置と重複する位置においてＰＣＳＫ９に結合する単離された抗体。
【請求項２６】
ＰＣＳＫ９に結合し、及びＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９の低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）低下効果を低下させる中和抗体。
【請求項２７】
配列番号３の残基３１から４４７内の位置においてＰＣＳＫ９に結合する、ＰＣＳＫ９に結合する中和抗体。
【請求項２８】
配列番号３の残基３１から４４７内のエピトープに結合する、請求項２７に記載の抗体。
【請求項２９】
請求項１から２８の何れか一項に記載の少なくとも１つの抗原結合タンパク質及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１から２８の何れか一項に記載の抗原結合タンパク質をコードする核酸分子。
【請求項３１】
抗原結合タンパク質をコードする核酸配列を含む宿主細胞を準備すること；及び
抗原結合タンパク質が発現される条件下に宿主細胞を維持すること；
を含む、配列番号１のアミノ酸配列を含むＰＣＳＫ９タンパク質に結合する抗原結合タンパク質（該抗原結合タンパク質はＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９のＬＤＬＲ低下効果を減少させる。）を作製する方法。
【請求項３２】
配列番号１のアミノ酸配列を含むＰＣＳＫ９タンパク質に結合する単離された中和抗原結合タンパク質の有効量を対象に投与することを含み、前記中和抗原結合タンパク質がＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９のＬＤＬＲ低下効果を減少させる、対象中の血清コレステロールレベルを低下させる方法。
【請求項３３】
上昇した血清コレステロールレベルを伴う症状の治療又は予防を必要としている患者に、配列番号１のアミノ酸を含むＰＣＳＫ９タンパク質に結合する単離された中和抗原結合タンパク質の有効量を投与することを含む（前記中和抗原結合タンパク質は、ＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９のＬＤＬＲ低下効果を減少させる。）、患者中の上昇した血清コレステロールレベルを伴う症状を治療又は予防する方法。
【請求項３４】
上昇した血清コレステロールレベルを伴う症状の治療又は予防を必要としている対象に、ＬＤＬＲタンパク質の利用可能性を上昇させる薬剤と同時に又は順次に、単離された中和抗原結合タンパク質の有効量を投与することを含む（前記単離された抗原結合タンパク質は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＰＣＳＫ９タンパク質に結合し、前記中和抗原結合タンパク質は、ＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９のＬＤＬＲ低下効果を減少させる。）、対象中の上昇した血清コレステロールレベルを伴う症状を治療又は予防する方法。
【請求項３５】
ＬＤＬＲタンパク質の利用可能性を上昇させる薬剤がスタチンを含む、請求項３１から３４の一項の方法。
【請求項３６】
スタチンがアトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びこれらの幾つかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３１から３５の一項の方法。
【請求項３７】
血清コレステロールを低下させるための医薬の調製における、請求項１から２２の抗原結合タンパク質の使用。
【請求項３８】
対象中の上昇した血清コレステロールレベルを伴う症状を治療又は予防するための医薬の調製における、請求項１から２２の抗原結合タンパク質の使用。

【図１Ａ】

【図１Ｂ１】

【図１Ｂ２】

【図１Ｂ３】

【図１Ｂ４】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図３Ｄ】

【図３Ｅ】

【図３Ｆ】

【図３Ｇ】

【図３Ｈ】

【図３Ｉ】

【図３Ｊ】

【図３Ｋ】

【図３Ｌ】

【図３Ｍ】

【図３Ｎ】

【図３Ｏ】

【図３Ｐ】

【図３Ｑ】

【図３Ｒ】

【図３Ｓ】

【図３Ｔ】

【図３Ｕ】

【図３Ｖ】

【図３Ｗ】

【図３Ｘ】

【図３Ｙ】

【図３Ｚ】

【図３ＡＡ】

【図３ＢＢ】

【図３ＣＣ】

【図３ＤＤ】

【図３ＥＥ】

【図３ＦＦ】

【図３ＧＧ】

【図３ＨＨ】

【図３ＩＩ】

【図３ＪＪ】

【図３ＫＫ】

【図３ＬＬ】

【図３ＭＭ】

【図３ＮＮ】

【図３ＯＯ】

【図３ＰＰ】

【図３ＱＱ】

【図３ＲＲ】

【図３ＳＳ】

【図３ＴＴ】

【図３ＵＵ】

【図３ＶＶ】

【図３ＷＷ】

【図３ＸＸ】

【図３ＹＹ】

【図３ＺＺ】

【図３ＡＡＡ】

【図３ＢＢＢ】

【図３ＣＣＣ】

【図３ＤＤＤ】

【図３ＥＥＥ】

【図３ＦＦＦ】

【図３ＧＧＧ】

【図３ＨＨＨ】

【図３ＩＩＩ】

【図３ＪＪＪ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図４Ｄ】

【図４Ｅ】

【図４Ｆ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図５Ｃ】

【図５Ｄ】

【図５Ｅ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図６Ｄ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図７Ｄ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図８Ｄ】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１２Ｃ】

【図１２Ｄ】

【図１２Ｅ】

【図１２Ｆ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１３Ｄ】

【図１３Ｅ】

【図１３Ｆ】

【図１３Ｇ】

【図１３Ｈ】

【図１３Ｉ】

【図１３Ｊ】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１５Ｃ】

【図１５Ｄ】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１７】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２０Ｄ】

【図２０Ｅ】

【図２０Ｆ】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２１Ｃ】

【図２１Ｄ】

【図２２】

【図２３】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【図２３Ｃ】

【図２３Ｄ】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２５Ａ】

【図２５Ｂ】

【図２５Ｃ】

【図２５Ｄ】

【図２５Ｅ】

【図２５Ｆ】

【図２６】

【図２７Ａ】

【図２７Ｂ】

【図２７Ｃ】

【図２７Ｄ】

【図２７Ｅ】

【図２８Ａ】

【図２８Ｂ】

【図２８Ｃ】

【図２８Ｄ】

【公表番号】特表２０１０−５３６３８４（Ｐ２０１０−５３６３８４Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２２０８４（Ｐ２０１０−５２２０８４）
【出願日】平成２０年８月２２日（２００８．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４０９７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２６５５８
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】