ヘテロ環置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン
本発明は、下記式(I)
【化１】
（1）
（式中、XはSO又はSO2、好ましくはSOを表し、かつR3は、置換されていてもよい単環式若しくは二環式不飽和、部分飽和又は飽和ヘテロ環或いは置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリールを表し、かつR1及びR2は、請求項1に記載の意味を有する）の新規ジヒドロチエノピリミジンスルホキシド及びその薬理学的に許容しうる塩に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物にも関する。新規ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドは、呼吸器若しくは胃腸の障害又は疾患、関節、皮膚若しくは目の炎症性疾患、末梢若しくは中枢神経系の疾患又は癌の治療に適している。
【化１】
（1）
（式中、XはSO又はSO2、好ましくはSOを表し、かつR3は、置換されていてもよい単環式若しくは二環式不飽和、部分飽和又は飽和ヘテロ環或いは置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリールを表し、かつR1及びR2は、請求項1に記載の意味を有する）の新規ジヒドロチエノピリミジンスルホキシド及びその薬理学的に許容しうる塩に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物にも関する。新規ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドは、呼吸器若しくは胃腸の障害又は疾患、関節、皮膚若しくは目の炎症性疾患、末梢若しくは中枢神経系の疾患又は癌の治療に適している。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式1
【化１】
1
（式中、
Xは、SO又はSO2を表し、
R1は、H、C1-6-アルキルを表し、
R2は、H又はC1-10-アルキル及びC2-6-アルケニルの中から選択される基（ハロゲン及びC1-3-フルオロアルキルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、又はOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、het、hetアリール、単環式若しくは二環式C3-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
ここで、R2.1は、H又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式若しくは二環式C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式hetアリール-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式C6-10-アリール、hetアリール及びhetの中から選択される基（OH、O-(C1-3-アルキル)、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.2及びR2.3は、相互独立にH又はC1-6-アルキル、単環式若しくは二環式C3-10 シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式C6-10-アリール、het、hetアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2-(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選択される基（OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びCOOR2.1の中から選択され1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
さらに、
hetは、3員〜11員単環式若しくは二環式の飽和若しくは部分飽和の、縮合されていてもよく又は架橋されていてもよいヘテロ環（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
かつさらに
hetアリールは、5員〜11員単環式若しくは二環式の、縮合されていてもよいヘテロアリール（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
かつさらに
シクロアルキルは、飽和又は部分飽和であってよく、
或いは
R2は、単環式若しくは多環式C3-10シクロアルキル（1回以上C1-3-アルキル基で架橋されていてもよく、かつ分岐若しくは不分岐C1-6-アルカノール、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルキレン-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式C3-10シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選択される基（OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2は、単環式若しくは多環式C6-10-アリール（OH、SH若しくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、het、-C1-6-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、CF3、CHF2、CH2F、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2は、het及びhetアリールの中から選択される基（ハロゲン、OH、オキソ、CF3、CHF2及びCH2Fの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1及びSO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-OR2.1及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
NR1R2が一緒にヘテロ環式4員〜7員環（架橋されていてもよく、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み、かつOH、OR2.1、C1-3-アルキレン-OR.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2,2-COO-R2.1、CH2-NR2,2-CO-R2.1、CH2-NR2,2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2,2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2,2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
かつ
R3は、het及びhetアリールの中から選択される基（ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、-C1-6-アルキル、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、C1-3-アルキレン-C6-10-アリール、-C1-3-アルキレン-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C1-3-アルキレン-C3-10-シクロアルキル、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-hetアリール、及びC1-3-アルキレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、-C1-3-フルオロアルキル、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、-COO(C1-3-アルキル)及びO-(C1-3-アルキル)の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である）
の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式中、
Xが、SO又はSO2を表し、
R1が、Hを表し、
R2が、H又はC1-10-アルキル（ハロゲン及びC1-3-フルオロアルキルの中から選択され1つ以上の基で置換されていてもよく、又はOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、フェニル、単環式3員〜7員ヘテロ環、単環式5員〜6員ヘテロアリール、単環式C3-7-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.1が、H又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式C3-7 シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、フェニル、hetアリール及びhetの中から選択される基（OH、ハロゲン、 C1-6-アルキル、O-(C1-3-アルキル)及びフェニルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.2及びR2.3が、相互独立にH又はC1-6-アルキル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル-C1-3-アルキレン、hetアリール-C1-3-アルキレン、フェニル、het、hetアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、-SO2-(C1-2-アルキル)、-CO-R2.1及び-COOR2.1の中から選択される基（OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びCOOR2.1の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
さらに、
hetが、3員〜7員単環式飽和若しくは部分飽和ヘテロ環又は7員〜11員二環式飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
かつ
hetアリールが、5員〜6員単環式芳香族ヘテロアリール又は7員〜11員二環式芳香族ヘテロアリール（各場合、N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
かつ
シクロアルキルが、飽和又は部分飽和であってよく、
或いは
R2が、単環式C3-7シクロアルキル（分岐若しくは不分岐C1-6-アルカノール、C1-3-フルオロアルキル、OR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、フェニル、-C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、単環式C3-7 シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選択される基（OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2が、フェニル（OH、SH若しくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-シクロアルキル、het、C1-6-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2が、het及びhetアリールの中から選択される基（ハロゲン、OH、オキソ、CF3、CHF2及びCH2Fの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、-C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het、hetアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
かつ
R3が、het及びhetアリールの中から選択され基（ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、-C1-6-アルキル、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、C1-3-アルキレン-C6-10-アリール、-C1-3-アルキレン-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C1-3-アルキレン-C3-10-シクロアルキル、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-hetアリール、及びC1-3-アルキレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、-C1-3-フルオロアルキル、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、-COO(C1-3-アルキル)及びO-(C1-3-アルキル)の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
請求項1に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式中、
Xが、SOを表し、
R1が、Hを表し、
R2が、H又はC1-6-アルキル（F、CF3、CHF2若しくはCH2Fの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、又はOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、フェニル、het、hetアリール、単環式C3-7-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、C1-2-アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.1が、H又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、het-C1-2-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキレン、フェニル、hetアリール及びhetの中から選択される基（OH、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、O-メチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル及びフェニルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.2及びR2.3が、相互独立にH又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式C3-7-シクロアルキル、フェニル-C1-3-アルキレン、hetアリール-C1-3-アルキレン、フェニル、het、hetアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、SO2-(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選択される基（OH、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びCOOR2.1の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
ここで、
hetが、3員〜7員単環式飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む）であり、
かつ
hetアリールが、5員〜6員単環式芳香族ヘテロアリール（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む）であり、
かつシクロアルキルが、飽和又は部分飽和であってよく、
或いは
R2が、単環式C3-7シクロアルキル（分岐若しくは不分岐C1-2-アルカノール、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルキレン-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、単環式C3-7シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選択される基（OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2が、フェニル（OH、SH、F、Cl若しくはBr又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-シクロアルキル、het、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、CHF2、CH2F、フェニル-C1-2-アルキレン、het-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2が、het及びhetアリールの中から選択される基（F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F及びSHの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-2-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、het、hetアリール、C1-2-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
かつ
R3が、飽和若しくは部分飽和単環式3員〜11員ヘテロ環、飽和若しくは部分飽和二環式5員〜11員ヘテロ環、単環式5員〜6員ヘテロアリール及び二環式7員〜11員ヘテロアリールの中から選択される基（各場合、N、O及びSの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、
かつ各場合、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、-C1-6-アルキル、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、C1-3-アルキレン-C6-10-アリール、-C1-3-アルキレン-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C1-3-アルキレン-C3-10-シクロアルキル、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-hetアリール、及びC1-3-アルキレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、-C1-3-フルオロアルキル、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、-COO(C1-3-アルキル)及びO-(C1-3-アルキル)の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表す、
請求項1又は2に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式中、
R2が、下記式2
【化２】
2
（式中、
R5は、OH又はNH2であり、かつ
R4は、C1-4-アルキル、hetアリール及びフェニルの中から選択される基（OH、F、Br、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、C1-2-アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）である）
の基を表す、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
式中、
R2が、下記式2
【化３】
2
（式中、
R5は、OH又はNH2であり、かつ
R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである）
の基を表す、
請求項4に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
式中、
R2が、単環式3員、4員、5員、6員若しくは7員シクロアルキル環（スピロ位で、-CH2-OR2.1、分岐若しくは不分岐C2-6-アルキレン-OR2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、-CF3、CHF2、CH2F及びC2-4-フルオロアルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）であり、さらに
R2.1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
式中、
R2が、フェニル（1つ又は両方のメタ位で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、F、Cl、Br、OH、OR2.1、COOR2.1、CF3、CHF2、CH2F、NH2及びN(CH3)2の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、R2.1は、H、メチル又はエチルでありうる）である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
式中、
R2が、それぞれN、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する単環式飽和3員、4員、5員、6員若しくは7員ヘテロ環（フッ素、塩素、臭素、CF3、CHF2、CH2F、OH、オキソ及びSHの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het、hetアリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
ここで、R2.1、R2.2及びR2.3が、請求項1〜3のいずれか1項の定義どおりである、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項９】
式中、
R2が、N、O及びSの中から選択されるヘテロ原子を有する単環式飽和6員ヘテロ環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OH、オキソ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びエトキシの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）である、
請求項8に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式中、
R2が、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択され基（F、Cl、Br、OH、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）である、
請求項8又は9に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式中、
R3が、単環式5員又は6員ヘテロアリール環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン- フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、C3-6-シクロアルキル、メチレン-C3-6-シクロアルキル、飽和若しくは部分飽和5員〜6員ヘテロ環、5員又は6員ヘテロアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
式中、
R3が、二環式9員〜11員飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロ環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン-フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、-C3-6-シクロアルキル、-メチレン-C3-6-シクロアルキル、飽和、部分飽和又は不飽和5員〜6員へテロ環、5員〜6員ヘテロアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
式中、
R3が、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、イソチアゾール及びピリジンの中から選択される単環式5員又は6員ヘテロアリール環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン-フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、C3-6-シクロアルキル、メチレン-C3-6-シクロアルキル、het、hetアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
請求項11に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
式中、
R3が、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキシン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、チエノピリミジン、フロピリミジン、チエノピリジン、フロピリジン、インドール、イソインドール、キノキサリン、ナフチリジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピラジノ[2,3-d]アゼピン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キナゾリン、インダゾール、イソベンゾフラン及びプテリジンの中から選択される二環式9員〜11員ヘテロ環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン-フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、C3-6-シクロアルキル、メチレン-C3-6-シクロアルキル、het、hetアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
請求項12に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
下記式A
【化４】
A
（式中、
R1が、Hであり、
R2が、下記基
【化５】
の中から選択され、
R3が、下記基
【化６】
の中から選択される）
の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
薬物としての請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
PDE4酵素の阻害によって治療できる疾患の治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
呼吸器若しくは胃腸の疾患又は愁訴、並びに関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢又は中枢神経系の疾患の治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
粘液産生の増加を伴う呼吸器若しくは肺の疾患、気道の炎症及び／又は閉塞性疾患の予防及び治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
炎症性及び／又は閉塞性疾患、例えばCOPD、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
胃腸管の炎症性疾患の治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
末梢又は中枢神経系の疾患、例えばうつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛並びに脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷に起因する脳損傷などの予防及び治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の式1の前記化合物を1種以上含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項２４】
式1の1種以上の化合物を、β模倣薬、コルチコステロイド、他のPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト、CCR3-インヒビター、iNOS-インヒビター及びSYK-インヒビターと共に含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１】
下記式1
【化１】
1
（式中、
Xは、SO又はSO2を表し、
R1は、H、C1-6-アルキルを表し、
R2は、H又はC1-10-アルキル及びC2-6-アルケニルの中から選択される基（ハロゲン及びC1-3-フルオロアルキルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、又はOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、het、hetアリール、単環式若しくは二環式C3-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
ここで、R2.1は、H又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式若しくは二環式C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式hetアリール-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式C6-10-アリール、hetアリール及びhetの中から選択される基（OH、O-(C1-3-アルキル)、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.2及びR2.3は、相互独立にH又はC1-6-アルキル、単環式若しくは二環式C3-10 シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式C6-10-アリール、het、hetアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2-(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選択される基（OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びCOOR2.1の中から選択され1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
さらに、
hetは、3員〜11員単環式若しくは二環式の飽和若しくは部分飽和の、縮合されていてもよく又は架橋されていてもよいヘテロ環（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
かつさらに
hetアリールは、5員〜11員単環式若しくは二環式の、縮合されていてもよいヘテロアリール（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
かつさらに
シクロアルキルは、飽和又は部分飽和であってよく、
或いは
R2は、単環式若しくは多環式C3-10シクロアルキル（1回以上C1-3-アルキル基で架橋されていてもよく、かつ分岐若しくは不分岐C1-6-アルカノール、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルキレン-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、単環式若しくは二環式C3-10シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選択される基（OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2は、単環式若しくは多環式C6-10-アリール（OH、SH若しくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、het、-C1-6-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、CF3、CHF2、CH2F、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2は、het及びhetアリールの中から選択される基（ハロゲン、OH、オキソ、CF3、CHF2及びCH2Fの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1及びSO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-OR2.1及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
NR1R2が一緒にヘテロ環式4員〜7員環（架橋されていてもよく、N、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み、かつOH、OR2.1、C1-3-アルキレン-OR.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2,2-COO-R2.1、CH2-NR2,2-CO-R2.1、CH2-NR2,2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2,2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2,2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
かつ
R3は、het及びhetアリールの中から選択される基（ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、-C1-6-アルキル、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、C1-3-アルキレン-C6-10-アリール、-C1-3-アルキレン-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C1-3-アルキレン-C3-10-シクロアルキル、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-hetアリール、及びC1-3-アルキレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、-C1-3-フルオロアルキル、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、-COO(C1-3-アルキル)及びO-(C1-3-アルキル)の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である）
の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式中、
Xが、SO又はSO2を表し、
R1が、Hを表し、
R2が、H又はC1-10-アルキル（ハロゲン及びC1-3-フルオロアルキルの中から選択され1つ以上の基で置換されていてもよく、又はOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、フェニル、単環式3員〜7員ヘテロ環、単環式5員〜6員ヘテロアリール、単環式C3-7-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.1が、H又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式C3-7 シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、フェニル、hetアリール及びhetの中から選択される基（OH、ハロゲン、 C1-6-アルキル、O-(C1-3-アルキル)及びフェニルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.2及びR2.3が、相互独立にH又はC1-6-アルキル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル-C1-3-アルキレン、hetアリール-C1-3-アルキレン、フェニル、het、hetアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、-SO2-(C1-2-アルキル)、-CO-R2.1及び-COOR2.1の中から選択される基（OH、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びCOOR2.1の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
さらに、
hetが、3員〜7員単環式飽和若しくは部分飽和ヘテロ環又は7員〜11員二環式飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
かつ
hetアリールが、5員〜6員単環式芳香族ヘテロアリール又は7員〜11員二環式芳香族ヘテロアリール（各場合、N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む）であり、
かつ
シクロアルキルが、飽和又は部分飽和であってよく、
或いは
R2が、単環式C3-7シクロアルキル（分岐若しくは不分岐C1-6-アルカノール、C1-3-フルオロアルキル、OR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、フェニル、-C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、単環式C3-7 シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選択される基（OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2が、フェニル（OH、SH若しくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-シクロアルキル、het、C1-6-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、het-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2が、het及びhetアリールの中から選択される基（ハロゲン、OH、オキソ、CF3、CHF2及びCH2Fの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、-C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het、hetアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
かつ
R3が、het及びhetアリールの中から選択され基（ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、-C1-6-アルキル、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、C1-3-アルキレン-C6-10-アリール、-C1-3-アルキレン-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C1-3-アルキレン-C3-10-シクロアルキル、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-hetアリール、及びC1-3-アルキレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、-C1-3-フルオロアルキル、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、-COO(C1-3-アルキル)及びO-(C1-3-アルキル)の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
請求項1に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式中、
Xが、SOを表し、
R1が、Hを表し、
R2が、H又はC1-6-アルキル（F、CF3、CHF2若しくはCH2Fの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、又はOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、フェニル、het、hetアリール、単環式C3-7-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、C1-2-アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.1が、H又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式C3-7シクロアルキル、フェニル-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、het-C1-2-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキレン、フェニル、hetアリール及びhetの中から選択される基（OH、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、O-メチル、O-エチル、O-プロピル、O-イソプロピル及びフェニルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）であり、
さらにR2.2及びR2.3が、相互独立にH又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式C3-7-シクロアルキル、フェニル-C1-3-アルキレン、hetアリール-C1-3-アルキレン、フェニル、het、hetアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、SO2-(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選択される基（OH、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びCOOR2.1の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、
ここで、
hetが、3員〜7員単環式飽和若しくは部分飽和ヘテロ環（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む）であり、
かつ
hetアリールが、5員〜6員単環式芳香族ヘテロアリール（N、S又はOの中から相互独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む）であり、
かつシクロアルキルが、飽和又は部分飽和であってよく、
或いは
R2が、単環式C3-7シクロアルキル（分岐若しくは不分岐C1-2-アルカノール、C1-3-フルオロアルキル、C1-3-アルキレン-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、het、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、単環式C3-7シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選択される基（OH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2が、フェニル（OH、SH、F、Cl若しくはBr又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-シクロアルキル、het、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CF3、CHF2、CH2F、フェニル-C1-2-アルキレン、het-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
或いは
R2が、het及びhetアリールの中から選択される基（F、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F及びSHの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-2-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル-C1-2-アルキレン、hetアリール-C1-2-アルキレン、het、hetアリール、C1-2-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表し、
かつ
R3が、飽和若しくは部分飽和単環式3員〜11員ヘテロ環、飽和若しくは部分飽和二環式5員〜11員ヘテロ環、単環式5員〜6員ヘテロアリール及び二環式7員〜11員ヘテロアリールの中から選択される基（各場合、N、O及びSの中から相互独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、
かつ各場合、ハロゲン、C1-3-フルオロアルキル、CN、OH、オキソ、-C1-6-アルキル、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-アリール、C1-3-アルキレン-C6-10-アリール、-C1-3-アルキレン-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C1-3-アルキレン-C3-10-シクロアルキル、het、hetアリール、C1-3-アルキレン-hetアリール、及びC1-3-アルキレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、ハロゲン、-C1-3-フルオロアルキル、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、-COO(C1-3-アルキル)及びO-(C1-3-アルキル)の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表す、
請求項1又は2に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式中、
R2が、下記式2
【化２】
2
（式中、
R5は、OH又はNH2であり、かつ
R4は、C1-4-アルキル、hetアリール及びフェニルの中から選択される基（OH、F、Br、OR2.1、オキソ、メチル、エチル、C1-2-アルカノール、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）である）
の基を表す、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
式中、
R2が、下記式2
【化３】
2
（式中、
R5は、OH又はNH2であり、かつ
R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである）
の基を表す、
請求項4に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
式中、
R2が、単環式3員、4員、5員、6員若しくは7員シクロアルキル環（スピロ位で、-CH2-OR2.1、分岐若しくは不分岐C2-6-アルキレン-OR2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、-CF3、CHF2、CH2F及びC2-4-フルオロアルキルの中から選択される基で置換されていてもよい）であり、さらに
R2.1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
式中、
R2が、フェニル（1つ又は両方のメタ位で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、F、Cl、Br、OH、OR2.1、COOR2.1、CF3、CHF2、CH2F、NH2及びN(CH3)2の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、R2.1は、H、メチル又はエチルでありうる）である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
式中、
R2が、それぞれN、O及びSの中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する単環式飽和3員、4員、5員、6員若しくは7員ヘテロ環（フッ素、塩素、臭素、CF3、CHF2、CH2F、OH、オキソ及びSHの中から選択される1つ以上の基又はOR2.1、C1-3-アルキレン-OR2.1、SR2.1,SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、hetアリール-C1-6-アルキレン、het、hetアリール及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基（同じくOH、OR2.1、オキソ、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
ここで、R2.1、R2.2及びR2.3が、請求項1〜3のいずれか1項の定義どおりである、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項９】
式中、
R2が、N、O及びSの中から選択されるヘテロ原子を有する単環式飽和6員ヘテロ環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OH、オキソ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びエトキシの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）である、
請求項8に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式中、
R2が、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択され基（F、Cl、Br、OH、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）である、
請求項8又は9に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式中、
R3が、単環式5員又は6員ヘテロアリール環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン- フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、C3-6-シクロアルキル、メチレン-C3-6-シクロアルキル、飽和若しくは部分飽和5員〜6員ヘテロ環、5員又は6員ヘテロアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
式中、
R3が、二環式9員〜11員飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロ環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン-フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、-C3-6-シクロアルキル、-メチレン-C3-6-シクロアルキル、飽和、部分飽和又は不飽和5員〜6員へテロ環、5員〜6員ヘテロアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
式中、
R3が、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、イソチアゾール及びピリジンの中から選択される単環式5員又は6員ヘテロアリール環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン-フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、C3-6-シクロアルキル、メチレン-C3-6-シクロアルキル、het、hetアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
請求項11に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
式中、
R3が、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキシン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、チエノピリミジン、フロピリミジン、チエノピリジン、フロピリジン、インドール、イソインドール、キノキサリン、ナフチリジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピラジノ[2,3-d]アゼピン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キナゾリン、インダゾール、イソベンゾフラン及びプテリジンの中から選択される二環式9員〜11員ヘテロ環（F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、-O-メチル、O-エチル、-COOメチル、-COOエチル、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、フェニル、-メチレン-フェニル、-エチレン-フェニル、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-メチレン-NH2、-メチレン-NH(CH3)、-メチレン-N(CH3)2、C3-6-シクロアルキル、メチレン-C3-6-シクロアルキル、het、hetアリール、-メチレン-hetアリール、及び-メチレン-hetの中から選択される1つ以上の基（同じくOH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、-COO(CH3)、-O-メチル及び-O-エチルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、
請求項12に記載の式1の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
下記式A
【化４】
A
（式中、
R1が、Hであり、
R2が、下記基
【化５】
の中から選択され、
R3が、下記基
【化６】
の中から選択される）
の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、
及びその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
薬物としての請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
PDE4酵素の阻害によって治療できる疾患の治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
呼吸器若しくは胃腸の疾患又は愁訴、並びに関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢又は中枢神経系の疾患の治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
粘液産生の増加を伴う呼吸器若しくは肺の疾患、気道の炎症及び／又は閉塞性疾患の予防及び治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
炎症性及び／又は閉塞性疾患、例えばCOPD、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
胃腸管の炎症性疾患の治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
末梢又は中枢神経系の疾患、例えばうつ病、双極性うつ病又は躁うつ病、急性及び慢性不安状態、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛並びに脳卒中、低酸素症又は頭蓋脳外傷に起因する脳損傷などの予防及び治療用薬物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の式1の前記化合物を1種以上含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項２４】
式1の1種以上の化合物を、β模倣薬、コルチコステロイド、他のPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト、CCR3-インヒビター、iNOS-インヒビター及びSYK-インヒビターと共に含むことを特徴とする医薬製剤。
【公表番号】特表２０１１−５００６３９（Ｐ２０１１−５００６３９Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２９３８７（Ｐ２０１０−５２９３８７）
【出願日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６３９８３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５０２４２
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６３９８３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５０２４２
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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