ベンゾキナゾリン誘導体および骨障害の処置におけるそれらの使用

式(I):
【化１】

［式中、基R2、R3、R4、Q、XおよびYは、明細書に定義したとおりである］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグエステルは、増加したカルシウム涸渇または吸収に関連した骨状態の処置において有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環式化合物、特に、2-ベンゾキナゾリン誘導体およびその医薬的使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
したがって、本発明は、式(I):
【化１】

［式中、
Qは、CHまたはNであり;
R2は、C1-C4アルキルであり;
Yは、R5-O-、C1-C4アルキル、C1-C4アルケニル、C1-C4アルキニル、R5-NH-からなる群から選択され;
ここで、R5は、C1-C4アルキル、C1-C4アルケニル、C1-C4アルキニルであり;
Xは、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールC1-C4アルキル、ヘテロアリールC1-C4 アルキル、アリールアミノ、アリールC1-C4アルキルアミノ、ヘテロアリールC1-C4 アルキルアミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C1-C6ジアルキルアミノアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールC1-C4アルキルオキシ、またはヘテロアリールC1-C4アルキルオキシからなる群から選択され(各々の基は、所望により、1個またはそれ以上で置換される);
X上の所望による1個またはそれ以上の置換基は、独立して、C1-C4アルキル、ハロ、C1-C4アルキルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキル、低級アルキルで置換されている(スルファニル、スルホニル、アミノ、オキシカルボニル、ヒドロキシル、スルフィニル、カルボニル、カルボキシル、カルバモイルまたはアミノアシル)からなる群から選択され;
R3およびR4は、各々、独立して、H、ハロ、所望により置換されているC1-C4アルキル、所望により置換されているC1-C4アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の置換基を表し;
R3もしくはR4上の所望による1個またはそれ以上の置換基は、独立して、C1-C4アルキル、ハロ、C1-C4アルキルオキシ、シアノ、スルファニル、スルホニル、アミノ、オキシカルボニル、ヒドロキシルからなる群から選択される］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグエステルを提供する。
【０００４】
式(I)および(I')の化合物に関しては、Qは、好ましくは、Nである。
【０００５】
R2は、好ましくは、イソプロピル、シクロプロピルまたはt-ブチルである。より好ましくは、R2は、イソプロピルである。あるいは、R2は、好ましくは、シクロプロピルである。
【０００６】
R3およびR4は、好ましくは、ハロまたはHである。より好ましくは、R3およびR4は、Hである。
【０００７】
Yは、好ましくは、R5-O-である。より好ましくは、R5は、プロパルギルである。
【０００８】
好ましくは、Xは、所望により置換されている(アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールC1-C4アルキルアミノ、ヘテロアリールC1-C4アルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C4アルキルオキシまたはヘテロアリールC1-C4アルキルオキシ)である。より好ましくは、Xは、所望により置換されている(アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールC1-C4アルキルアミノ、ヘテロアリールC1-C4アルキルアミノ、アリールオキシ、C1-C6 アルキルオキシまたはアリールC1-C4アルキルオキシ)である。あるいは、好ましくは、Xは、所望により置換されている(アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル)である。あるいは、好ましくは、Xは、所望により置換されているアリール、好ましくは、フェニルまたはナフタレニルである。より好ましくは、Xは、所望により置換されているフェニルである。あるいは、Xは、所望により置換されているヘテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニルおよびベンズ[b]チオフェン-2−イルである。あるいは、好ましくは、Xは、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノである。好ましいアリールアミノおよびヘテロアリールアミノ基は、ピリジニルアミノ、ピラゾリルアミノ、チオアゾリルアミノ、ナフタレニルアミノ、キノリナイルアミノ、イソキノリナイルアミノ、フタラジニルアミノ、ベンゾイミダゾリルアミノおよびベンゾチアゾリルアミノである。あるいは、好ましくは、Xは、アリールオキシ、C1-C6アルキルオキシまたはアリールC1-C4アルキルオキシである。あるいは、好ましくは、Xは、所望により置換されているヘテロシクロアルキルである。好ましいヘテロシクロアルキル置換基は、ピペリジニルである。
【０００９】
あるいはXは、好ましくは、所望により置換されている(アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル)である。より好ましくは、Xは、所望により置換されているフェニルである。また、より好ましくは、Xは、オルト-またはパラ-位で置換されたフェニル基である。あるいは、好ましくは、Xは、所望により置換されているヘテロアリールである。あるいは、好ましくは、Xは、所望により置換されているアリールアミノである。より好ましくは、Xは、メタ位に置換基を含む置換アリールアミノである。
【００１０】
本発明の第3の局面は、式(II):
【化３】

［式中、
X'は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキルアリール、-C1-C4アルキルヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールC1-C4アルキルアミノ、ヘテロアリールC1-C4アルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールC1-C4アルキルオキシ、ヘテロアリールC1-C4アルキルオキシ、アリールC1-C4アルキル、ヘテロアリールC1-C4アルキル、C1-C6アルキル、-C1-C4アルキルアミノまたはアミノからなる群から選択され(各々の基は、所望により、1個またはそれ以上で置換される);
X'上の所望による1個またはそれ以上の置換基は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、所望により置換されている(C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、アミノ、スルファニル、スルホニル、アミノ、オキシカルボニル、ヒドロキシル、スルフィニル、カルボニル、カルボキシル、アシル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアミノアシル)からなる群から選択され;1個またはそれ以上の所望による置換基はC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1-C4アルキルから選択され、その各々は、さらに、所望により、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1-C4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロで置換され得て、
R₂'は、C1-C4アルキルである］
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグエステルを提供する。
【００１１】
本発明の第4の局面は、式(II'):
【化４】

［式中、
X'は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキルアリール、C1-C4アルキルヘテロアリール、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノまたはアミノからなる群から選択され(各々の基は、所望により、1個またはそれ以上で置換される);
X'上の所望による1個またはそれ以上の置換基は、独立して、C1-C4アルキル、ハロ、C1-C4アルキルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキル、低級アルキルで置換されている(スルファニル、スルホニル、アミノ、オキシカルボニル、ヒドロキシル、スルフィニル、カルボニル、カルボキシル、カルバモイルまたはアミノアシルからなる群から選択され;
R₂'は、C1-C4アルキルである］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグエステルを提供する。
【００１２】
式(II)および(II')の化合物に関しては、好ましくは、R₂'は、イソプロピル、t-ブチルまたはシクロプロピルである。より好ましくは、R₂'は、イソプロピルである。あるいは、R₂'は、好ましくは、シクロプロピルである。
【００１３】
好ましくは、X'は、所望により置換されている(アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールC1-C4アルキルアミノ、ヘテロアリールC1-C4アルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C4アルキルオキシまたはヘテロアリールC1-C4アルキルオキシ)である。より好ましくは、X'は、所望により置換されている(アリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールC1-C4アルキルアミノ、ヘテロアリールC1-C4アルキルアミノ、アリールオキシ、C1-C6アルキルオキシまたはアリールC1-C4アルキルオキシ)である。あるいは、好ましくは、X'は、所望により置換されている(アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル)である。あるいは、好ましくは、X'は、所望により置換されているアリール、好ましくは、フェニルまたはナフタレニルである。より好ましくは、X'は、所望により置換されているフェニルである。あるいは、X'は、所望により置換されているヘテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニルおよびベンズ[b]チオフェン-2−イルである。あるいは、好ましくは、X'は、アリールアミノまたはヘテロアリールアミノである。好ましいヘテロアリールアミノ基は、ピリジニルアミノ、ピラゾリルアミノ、チオアゾリルアミノ、ナフタレニルアミノ、キノリナイルアミノ、イソキノリナイルアミノ、フタラジニルアミノ、ベンゾイミダゾリルアミノおよびベンゾチアゾリルアミノである。あるいは、好ましくは、X'は、アリールオキシ、C1-C6アルキルオキシまたはアリールC1-C4アルキルオキシである。あるいは、好ましくは、X'は、所望により置換されているヘテロシクロアルキルである。
【００１４】
誤解を避けるために、下記に記載する用語は、本明細書および請求項を通して下記の意味を有すると理解すべきである。
【００１５】
“低級”なる用語は、有機基または有機化合物を言うとき、7個まで(7個を含む)の炭素原子を有する分枝または非分枝であり得る化合物または基を意味する。
【００１６】
低級アルキル基は、分枝、非分枝または環状であり得て、1個から7個の炭素原子、好ましくは、1個から4個の炭素原子を含む。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、３級ブチルまたは2,2-ジメチルプロピルを表す。
【００１７】
低級アルコキシ基は、分枝または非分枝であり得て、1個から7個の炭素原子、好ましくは、1個から6個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは３級ブトキシを表す。低級アルコキシは、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル-低級アルキルオキシを含む。
【００１８】
低級アルケン、アルケニルまたはアルケノキシ基は、分枝または非分枝であり、2個から7個の炭素原子、好ましくは、1個から4個の炭素原子を含み、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む。低級アルケン、アルケニルまたはアルケニルオキシは、例えば、ビニル、プロプ-1−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそのオキシ同等物を表す。
【００１９】
低級アルキンまたはアルキニル基は、分枝または非分枝であり、2個から7個の炭素原子、好ましくは、1個から4個の炭素原子を含み、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む。低級アルキンまたは低級アルキニルまたは低級アルケニルオキシは、例えば、エチニルまたはプロピニルを表す。
【００２０】
本出願では、酸素含有置換基、例えば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、それらの硫黄含有類似体、例えば、チオアルキル、アルキル-チオアルキル、チオアルケニル、アルケニル-チオアルキル、チオアルキニル、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを包含する。
【００２１】
ハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００２２】
アリールは、炭素環式アリールまたはビアリールを表す。
【００２３】
炭素環式アリールは、6個から18個の環原子を含む芳香族性環式炭化水素である。それは、単環式、二環式または三環式であり得て、例えば、ナフチル、フェニル、または1個、2個または3個の置換基でモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されたフェニルであり得る。
【００２４】
ヘテロ環式アリールまたはヘテロアリールは、5個から18個の環原子を含み、その環原子の1個またはそれ以上がO、NまたはSから選択されるヘテロ原子である、芳香族性単環式または二環式炭化水素である。好ましくは、1個または2個のヘテロ原子が存在する。ヘテロ環式アリールは、例えば、ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリルを表す。ヘテロ環式アリールはまた、その置換された基を含む。
【００２５】
シクロアルキルは、3個から12個の環原子、好ましくは、3個から6個の環原子を含む環式炭化水素を表す。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを表す。シクロアルキルは、所望により置換され得る。
【００２６】
ヘテロシクロアルキルは、飽和または不飽和であり得て、そして、O、NまたはSから選択される1個またはそれ以上、好ましくは、1個から3個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式または三環式炭化水素を表す。好ましくは、ヘテロシクロアルキル、3個から18個の間の環原子、より好ましくは、3個から8個の間の環原子を含む。ヘテロシクロアルキルなる用語はまた、架橋ヘテロシクロアルキル基、例えば、3-ヒドロキシ-8-アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト-8−イルを含むことを意図する。
【００２７】
薬学的に許容される塩は、慣用的な酸、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば、脂肪族または芳香族性カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシルマレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸;または、アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリジンとの酸付加塩を含む。酸性基、例えば、遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物に関して、薬学的に許容される塩は、また、金属またはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびアンモニアもしくは適当な有機アミンと共に形成されるアンモニウム塩を表す。
【００２８】
遊離ヒドロキシル基を含む本発明の薬剤は、また、薬学的に許容され、生理学的に切断可能なエステルの形態で存在し得て、そのようなものは、本発明の範囲内に含まれる。そのような薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、プロドラッグエステル誘導体であり、加溶媒分解により変換されるか、または生理学的な条件下で切断され、遊離ヒドロキシル基を含む本発明の相当する薬剤を生じる。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸に由来するもの、有利には、所望により置換されている低級アルカン酸またはアリールカルボン酸由来のエステルである。
【００２９】
好ましくは、式(I)の化合物は、下記に示す化合物である:
(4-tert-ブチル-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-フェニル-メタノン
(2-メトキシ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(3-メトキシ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-メトキシ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(3-フルオロ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(3-クロロ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-クロロ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-フルオロ-フェニル)-[4-(4-tert.ブチル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(3-フルオロ-フェニル)-[4-(4-tert.ブチル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(3-ブロモ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-ブロモ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-メチル-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-イソプロピル-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-エチル-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-プロピル-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-シアノ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-メチルチオ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-メタンスルホニル-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【００３０】
(4-ジメチルアミノ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-エトキシ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-安息香酸メチルエステル
(4-ジメチルアミノ-フェニル)-[4-(4-tert.ブチル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-ジメチルアミノ-フェニル)-[4-(4-シクロプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-安息香酸エチルエステル
(4-メトキシ-フェニル)-[4-(4-tert.ブチル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-エトキシ-フェニル)-[4-(4-シクロプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-tert.ブチルオキシ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-ヒドロキシ)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(4-ブチルオキシ)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
フラン-2−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
フラン-3−イル-[4-(4-tert.ブチル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
フラン-3−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
チオフェン-2−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(3-メチル-チオフェン-2−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
ベンズ[b]チオフェン-2−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
チオフェン-3−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
(1-メチル-1H-ピロール)-2−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【００３１】
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸エチルエステル
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-ピリジン-3−イル-メタノン
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-ナフタレン-1−イル-メタノン
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-ナフタレン-2−イル]-メタノン
ベンゾチアゾル-2−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-チアゾル-5−イル-メタノン
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-ピペリジン-1−イル-メタノン
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-クロロ-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-メトキシ-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-メチルスルファニル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-スルファモイル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-カルボン酸[3-(2-ヒドロキシ-エタンスルホニル)-フェニル]-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-カルボン酸(5-エタンスルホニル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-ニトロ-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-シアノ-フェニル)-アミド
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステル
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸エチルエステル
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸イソプロピルエステル
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸tert-ブチルエステル
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-カルバモイル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-アセチル-フェニル)-アミド
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-5-メトキシ-安息香酸メチルエステル
【００３２】
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-メチルカルバモイル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-tert-ブチルカルバモイル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-ジメチルカルバモイル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-5-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-5-トリフルオロメチル-安息香酸イソプロピルエステル
2-フルオロ-5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステル
2-フルオロ-5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸イソプロピルエステル
2-クロロ-5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステル
2,5-ジクロロ-3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステル
2,5-ジクロロ-3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸イソプロピルエステル
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-シアノ-5-フルオロ-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3,4-ジシアノ-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(4-アセチルアミノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-安息香酸メチルエステル
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-4-メチル-安息香酸メチルエステル
3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル
【００３３】
5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-イソフタル酸ジメチルエステル
4-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-フタル酸ジメチルエステル
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロ-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸メチルエステル
5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸イソプロピルエステル
[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2−イル]-ピロール-1−イル-メタノン
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸(5-メチル-1H-ピラゾール-3−イル)-アミド
(2-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-チアゾル-4−イル)-酢酸エチルエステル
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸ナフタレン-1−イルアミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸イソキノリン-8−イルアミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸フタラジン-5−イルアミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸キノリン-5−イルアミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸キノリン-8−イルアミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸イソキノリン-4−イルアミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(5-アセチル-キノリン-8−イル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-ブロモ-6-メトキシ-キノリン-8−イル)-アミド
【００３４】
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸キノリン-2−イルアミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸キノリン-6−イルアミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(2-メチル-キノリン-6−イル)-アミド
(6-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-キノリン-8−イルオキシ)-酢酸エチルエステル
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(1H-ベンゾイミダゾール-4−イル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸ベンゾチアゾル-2−イルアミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5−イルメチル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(チオフェン-2−イルメチル)-アミド
4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸3-メトキシ-フェニルエステル
1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸1,2-ジメチル-プロピルエステル
1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸イソブチルエステル
1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸ベンジルエステル
1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸2-メトキシ-ベンジルエステル
1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸3-メトキシ-ベンジルエステル
1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸4-メトキシカルボニル-ベンジルエステル
1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸フェネチルエステル
1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸1-フェニル-エチルエステル
1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸[3-(2-ヒドロキシ-エタンスルホニル)-フェニル]-アミド
[1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン-3−イル]-(3-メトキシ-フェニル)-メタノン
[1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン-3−イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン。
【００３５】
本発明の第5の局面にしたがって、式(I)の化合物を薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
本発明の第6の局面にしたがって、副甲状腺ホルモンの放出を促進するための式(I)の化合物を提供する。
【００３７】
副甲状腺ホルモン(PTH)および類似体およびその断片を用いた患者の制御された処置は、骨形成における顕著な同化作用を有し得ることが、今回、十分に確立された。したがって、PTH放出を促進する化合物、例えば、本発明の化合物は、増加したカルシウム涸渇もしくは吸収と関連するか、または骨形成の刺激および骨でのカルシウム固定が望まれる骨状態を予防または処置するために使用し得る。
【００３８】
したがって、第7の局面では、本発明は、増加したカルシウム涸渇もしくは吸収と関連するか、または骨形成の刺激および骨でのカルシウム固定が望まれる骨状態を予防または処置するための方法を含み、該方法において、上記で定義した式(I)の化合物、または薬学的に許容され切断可能なエステル、またはその酸付加塩の有効量が、該処置を必要とする患者に投与される。
【００３９】
第8の局面では、本発明は、遊離形または塩形での式(I)の化合物の製造方法を提供し、該方法は、下記の工程を含む。
(i) Qが、Nであるとき、適当な溶媒の存在下、式(III)の化合物を式(IV)の化合物およびアンモニウム塩と反応させる:
【化５】

【００４０】
好ましいアンモニウム塩は、酢酸アンモニウムである。好ましくは、溶媒は、水を含む。適当な溶媒は、エタノール/水である。酸化剤、例えば、DDQの存在はまた、好ましい。
【００４１】
式IIIの化合物は、任意の適当な経路により製造し得て、例えば、Yが、プロパルギルオキシで、R2が、イソプロピルであるとき、下記のとおり製造し得る：
【化６】

【００４２】
(ii) Qが、CHであるとき、式V:
【化７】

［式中、LGは、適当な脱離基、例えば、ワインレブ(Weinreb)アミド(N-メトキシ-N-メチルアミド)を表す］
の化合物を、式VI:
【化８】

(ここで、Metは、Li、グリニャール試薬(-MgBr)である)
の有機金属試薬または他の適当な有機金属試薬と、適当な無水条件下反応させる。
【００４３】
または、(iii) Va:
【化９】

の化合物を、適当な無水条件下、式VI:
【化１０】

の有機金属試薬と反応させ、その後、適当な酸化剤によりカルボニル化合物まで酸化する。
【００４４】
または、(iv) 式VII:
【化１１】

の化合物を、カップリング試薬の存在下、化合物X-H(ここで、Hは、アミノまたはヒドロキシ基の部分を形成する)と反応させる。
【００４５】
または、(v) 式VIII:
【化１２】

［式中、Halは、ハロゲンまたは脱離基である］
の化合物を、カップリング試薬の存在下、化合物X-H(ここで、Hは、アミノまたはヒドロキシ基の部分を形成する)と反応させる。
【００４６】
式Vの化合物は、任意の適当な経路により製造し得て、例えば、下記のとおり製造し得る：
【化１３】

【００４７】
遊離形での式Iの化合物を、慣用的な方法で塩形に変換し得て、逆もまた然りである。
【００４８】
本発明の化合物は、慣用的な方法で、反応混合物から回収し、精製し得る。異性体、例えば、エナンチオマーは、慣用的な方法で、例えば、相当する非対象に置換された、例えば、光学活性な出発物質からの分別結晶または不斉合成により取得し得る。
【００４９】
第9の局面では、本発明は、増加したカルシウム涸渇もしくは吸収と関連するか、または骨形成の刺激および骨でのカルシウム固定が望まれる骨状態を予防または処置するための医薬の製造における式(I)の化合物の使用を含む。
【００５０】
第10の局面では、本発明は、上記化合物および第2の薬剤成分の治療上有効量を含む組合せ剤であって、該第2の薬剤成分が、カルシウム、カルシトニンまたはその類似体もしくはその誘導体、ステロイドホルモン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン-ゲスターゲン組合せ剤、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、RANKL抗体、カテプシンK阻害剤、ビタミンDもしくはその類似体またはPTH、PTH断片もしくはPTH誘導体から選択される組合せ剤を提供する。
【００５１】
本発明の薬剤は、非限定的な例であることを意図した下記に記載の工程により製造し得る。
【００５２】
解析HPLC条件は、下記のとおりである:
装置および設定: G1311Aクォータナリポンプ(0.8 ml デッドボリューム)、G1313A自動試料採取器(1μl 注入量)、G1316Aカラム区画(35℃)、G1315Aダイオードアレイ検出器(210 nm-250 nm波長でのUV吸収による検出)、APCイオン化を備えたG1946A質量分析器を有するAgilent 110システム。
カラム: Waters Symmetry C8、50 x 2.1 mm、3.5 μmは、粒子のサイズを意味する。流速1.0 ml/分。
直線勾配: 2.0分以内に、A中、5% BからA中、95% Bまで。
A: 5% アセトニトリルおよび0.1% TFAを含む水;
B: 0.1% TFAを含むアセトニトリル。
【実施例】
【００５３】
実施例1: (4-tert-ブチル-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化１４】

250 mg (0.85 mmol)の(2-アミノ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンおよび20 mg (2.6 mmol)の酢酸アンモニウムの混合物を、2.5 mlのエタノールおよび0.82 mlの水に溶解する。この混合物に、243 mg (1.28 mmol)の(4-tert-ブチル-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドを加え、室温で8時間、撹拌し続ける。水 / ジエチルエーテルで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、黄色油状物を得る。これを、クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製する。濃縮およびHV下で乾燥後、生成物をジエチルエーテル / 石油エーテルの混合物で処理し、黄色固体を得る。
m.p. 166-168℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.05 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (d, 6H)。
MS: 463 (M+1)^＋。
【００５４】
出発物質の調製:
【化１５】

11 mlのジオキサン/水 (30:1)中、1.26 g (11.3 mmol)の二酸化セレンの混合物を、50℃まで温める。透明溶液を得た後、2.0 g (11.3 mmol)の4-tert-ブチル-アセトフェノンを少しずつ加え、生じた混合物を、還流で一晩、撹拌する。生じた懸濁液の固体部分を分離し、溶液を真空で濃縮する。残渣を、酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)での精製により、4-tert-ブチル-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドを黄色油状物として得て、それはHV下で乾燥させた後に凝固する。
【００５５】
下記実施例の化合物は、適当な出発物質を用いて、類似した方法で製造する。
【００５６】
実施例2: [4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-フェニル-メタノン
【化１６】

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.76 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.29 (d, 6H)。
MS: 407 (M+1)^＋。
出発物質フェニルグリオキサル一水和物は、市販されている。
【００５７】
実施例3: (2-メトキシ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化１７】

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): 8.17 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (td, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.09 (td, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.79 (d, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 437 (M+1)^＋。
出発物質2-メトキシフェニルグリオキサル水和物は、市販されている。
【００５８】
実施例4: (3-メトキシ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化１８】

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): 8.23 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 4H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.17 (ddd, 1H), 4.82 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.04 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 437 (M+1)^＋。
出発物質3-メトキシフェニルグリオキサル水和物は、市販されている。
【００５９】
実施例5: (4-メトキシ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化１９】

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): 8.23 (dd, 1H), 8.18 (d, 2H),7.84 (d, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 437 (M+1)^＋。
出発物質4-メトキシフェニルグリオキサル水和物は、文献にしたがって、例えば、(4-メトキシ-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００６０】
実施例6: (4-フルオロ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化２０】

m. p. 124-126℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.15-8.28 (m, 3H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 425 (M+1)^＋。
出発物質(4-フルオロ-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、1-(4-フルオロ-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００６１】
実施例7: (3-フルオロ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化２１】

m. p. 118-120℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.19 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.31 (td, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 425 (M+1)^＋。
出発物質(3-フルオロ-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、1-(3-フルオロ-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００６２】
実施例8: (3-クロロ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化２２】

m. p. 128-130℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.16-8.22 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 441 (M+1)^＋。
出発物質(3-クロロ-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(3-クロロ-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００６３】
実施例9: (4-クロロ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化２３】

m. p. 108-110℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.12-8.20 (m, 3H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 4H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 441 (M+1)^＋。
出発物質(4-クロロ-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(4-クロロ-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００６４】
実施例10: (4-フルオロ-フェニル)-[4-(4-tert.ブチル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化２４】

m. p. 105-107℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.15-8.27 (m, 3H), 7.84 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.17 (t, 2H), 4.81 (d, 2H), 2.63 (t, 1H), 1.41 (s, 9H)。
MS: 439 (M+1)^＋。
出発物質(4-フルオロ-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(4-フルオロ-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００６５】
実施例11: (3-フルオロ-フェニル)-[4-(4-tert.ブチル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化２５】

m. p. 156-158℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.20 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.33-7.52 (m 1H), 7.31 (td, 1H), 4.81 (d, 2H), 2.63 (t, 1H), 1.41 (s, 9H)。
MS: 439 (M+1)^＋。
出発物質(3-フルオロ-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(3-フルオロ-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００６６】
実施例12: (3-ブロモ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化２６】

m. p. 132-132℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.34 (br t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.76 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 485/487 (M+1)^＋。
出発物質(3-ブロモ-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(3-ブロモ-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００６７】
実施例13: (4-ブロモ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化２７】

m. p. 97-100℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.18 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.61-7.72 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 485/487 (M+1)^＋。
出発物質(4-ブロモ-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(4-ブロモ-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００６８】
実施例14: (4-メチル-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化２８】

m. p. 130-132℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.18 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.60 (t, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 421 (M+1)^＋。
出発物質(4-メチル-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(4-メチル-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００６９】
実施例15: (4-イソプロピル-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化２９】

m. p. 132-134℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.99 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.30 (d, 6H)。
MS: 449 (M+1)^＋。
出発物質(4-イソプロピル-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(4-イソプロピル-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００７０】
実施例16: (4-エチル-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化３０】

m. p. 108-111℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.16 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.74 (q, 2H), 2.62 (t, 1H), 1.33 (d, 6H), 1.28 (t, 3H)。
MS: 435 (M+1)^＋。
出発物質(4-エチル-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(4-エチル-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００７１】
実施例16a: (4-プロピル-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化３１】

m. p. 140-142℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.63 (t, 1H), 1.68 (m, 2H) 1.32 (d, 6H), 0.97 (t, 3H)。
MS: 449 (M+1)^＋。
出発物質(4-n-プロピル-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(4-n-プロピル-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００７２】
実施例17: (4-シアノ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化３２】

m. p. 130-132℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.31 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.82 (t, 4H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.05 (hept, 1H), 2.62 (broad, 1H), 1.35 (d, 6H)。
MS: 432 (M+1)^＋。
出発物質(4-シアノ-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(4-シアノ-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００７３】
実施例18: (4-メチルチオ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化３３】

m. p. 161-164℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.19 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 453 (M+1)^＋。
出発物質(4-メチルチオフェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(4-メチルチオフェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００７４】
実施例19: (4-メタンスルホニル-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化３４】

m. p. 181-184℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.40 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.83 (d, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.06 (hept, 1H), 2.65 (broad, 1H), 1.36 (d, 6H)。
MS: 485 (M+1)^＋。
出発物質(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(4-メタンスルホニル-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００７５】
実施例20: (4-ジメチルアミノ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化３５】

m. p. 148-151℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.18 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.09 (s, 6H), 3.03 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 450 (M+1)^＋。
出発物質(4-ジメチルアミノ-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(4-ジメチルアミノ-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００７６】
実施例21: (4-エトキシ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化３６】

m. p. 117-119℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.15-8.22 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.82 (br s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.65 (broad, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.36 (d, 6H)。
MS: 451 (M+1)^＋。
出発物質(4-エトキシ-フェニル)-オキソ-アセトアルデヒドは、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、(4-エトキシ-フェニル)-エタノンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００７７】
実施例22: 4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-安息香酸メチルエステル
【化３７】

m. p. 108-110℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.12-8.25 (m, 5H), 7.82 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 465 (M+1)^＋。
適当なグリオキサル出発物質は、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、4-(2-オキソ-アセチル)-安息香酸メチルエステルのSeO₂ 酸化により製造される。
【００７８】
実施例23: (4-ジメチルアミノ-フェニル)-[4-(4-tert.ブチル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化３８】

m. p. 150-152℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.17 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.62 (t, 1H), 1.40 (s, 9H)。
MS: 464 (M+1)^＋。
適当なグリオキサル出発物質は、文献にしたがって、例えば、実施例1と同様に、相当するケトンのSeO₂ 酸化により製造される。
【００７９】
実施例24: (4-ジメチルアミノ-フェニル)-[4-(4-シクロプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化３９】

m. p. 169-172℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.16 (d,1H), 8.07 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.62 (t, 1H), 1.96-206 (m, 1H), 1.04-1.11 (m, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H)。
MS: 448 (M+1)^＋。
【００８０】
実施例25: 4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルボニル]-安息香酸エチルエステル
【化４０】

m. p. 132-134℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.13-8.26 (m, 5H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.42 (q, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 479 (M+1)^＋。
【００８１】
実施例26: (4-メトキシ-フェニル)-[4-(4-tert.ブチル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化４１】

m. p. 150-152℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.13-8.21 (m, 3H), 7.84 (d, 2H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.62 (broad, 1H), 1.40 (s, 9H)。
MS: 451 (M+1)^＋。
【００８２】
実施例27: (4-エトキシ-フェニル)-[4-(4-シクロプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化４２】

m. p. 147-149℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.13-8.20 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.62 (broad, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.03-1.13 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H)。
MS: 435 (M+1)^＋。
【００８３】
実施例28: (3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化４３】

m. p. 148℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.17 (d, 1H), 7.80-7.86 (m, 3H), 7.63-7.75 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 481 (M+1)^＋。
【００８４】
出発物質の製造:
【化４４】

A) 1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノール
15 mlのテトラヒドロフラン中、2.0 g (11.1 mmol)の3-エトキシ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの溶液を、温度が−65℃から−70℃に維持されるように、4.4 mlの3 M メチルマグネシウムブロマイドエーテル溶液で、ゆっくり処理する。約15分後、冷却槽を除去し、混合物を室温に達するようにする。生じた混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、アルコールを、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を、塩水で数回洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、真空(vacuao)で濃縮する。粗生成物を、直接、下記の酸化のために使用する。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 6.94 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.84 (q, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.77 (br, OH), 1.48 (d, 3H), 1.47 (t, 3H)。
【００８５】
B) 1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノン
工程Aで取得した粗生成物(1.0 g; 5.10 mmol)を、30 ml ジクロロメタンに溶解し、2.38 g (5.61 mmol)のデス-マーチンペルヨージナンと共に室温で処理する。4時間後、酸化を完了する。白色懸濁液を、i.V.濃縮し、生成物を、クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製する。
【００８６】
m. p. 71-72℃
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 7.56 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.49 (t, 3H)。
【００８７】
このようにして取得した1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エタノンを、実施例1に記載したとおり、相当するグリオキサルまで酸化する。
【００８８】
実施例29: (4-tert.ブチルオキシ-フェニル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化４５】

m. p. 130-132℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 479 (M+1)^＋。
実施例29に記載したとおりの1-(4-tert.ブトキシ-フェニル)-エタノンの合成。
【００８９】
実施例30: (4-ヒドロキシ)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化４６】

m. p. 185-187℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.16 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.82 (broad, OH), 4.79 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 423 (M+1)^＋。
【００９０】
実施例31: (4-ブチルオキシ)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化４７】

m. p. 91-93℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.12-8.20 (m, 3H), 7.83 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.33 (d, 6H), 0.99 (t, 3H)。
MS: 479 (M+1)^＋。
【００９１】
実施例32: フラン-2−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化４８】

m. p. 150-151℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.23-8.29 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.05 (hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.35 (d, 6H)。
MS: 397 (M+1)^＋。
EP 201 221に記載されたとおりのフラン-2−イル-オキソ-アセトアルデヒドの製造。
【００９２】
実施例33: フラン-3−イル-[4-(4-tert.ブチル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化４９】

m. p. 170℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.93-8.95 (m, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.81 (d, 2H), 2.62 (t, 1H), 1.43 (s, 9H)。
MS: 411 (M+1)^＋。
EP 230 053に記載したとおりの1-フラン-3−イル-エタノンの製造、その後の、上記したSeO₂ 酸化。
【００９３】
実施例34: フラン-3−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化５０】

m. p. 133℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.93-8.95 (m, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.15-7.17 (m, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.06 (hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.36 (d, 6H)。
MS: 397 (M+1)^＋。
【００９４】
実施例35: チオフェン-2−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化５１】

m. p. 113-117℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.25-8.30 (m, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.76 (dd, 2H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.20 (dd, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.06 (hept., 1H), 2.63 (t, 1H), 1.36 (d, 6H)。
MS: 413 (M+1)^＋。
【００９５】
実施例36: (3-メチル-チオフェン-2−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化５２】

m. p. 130-132℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.24 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.79 (d, 2H), 3.04 (hept., 1H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (t, 1H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 427 (M+1)^＋。
【００９６】
実施例37: ベンズ[b]チオフェン-2−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化５３】

m. p. 167-169℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.68 (s, 1H), 8.28-8.33 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 4H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 4H), 4.81 (d, 2H), 3.07 (hept., 1H), 2.64 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 463 (M+1)^＋。
EP 201 221に記載されたとおりのベンゾ[b]チオフェン-2−イル-オキソ-アセトアルデヒドの製造。
【００９７】
実施例38: チオフェン-3−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化５４】

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.80-8.84 (dd, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.04 (hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 413 (M+1)^＋。
【００９８】
実施例39: (1-メチル-1H-ピロール)-2−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化５５】

m. p. 126-128℃。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.15-8.20 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.18 (dd, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.03 (hept., 1H), 4.12 (s, 3H), 2.61 (t, 1H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 410 (M+1)^＋。
EP 201 221に記載されたとおりの(1-メチル-1H-ピロール-2−イル)-オキソ-アセトアルデヒドの製造。
【００９９】
実施例40: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸エチルエステル
【化５６】

2 g (6.8 mmol)の(2-アミノ-5-プロパルギルオキシ-フェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノンおよび1.6 gの酢酸アンモニウムの混合物を、7 mlの水および1.4 g (6.8 mmol)のエチルグリオキシレート(トルエン中、50%)に加える。空気の存在下で３日間、激しく撹拌した後、反応混合物を、水およびCH₂Cl₂で抽出する。有機層をMgSO₄で乾燥させ、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)での精製により、4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸エチルエステルを得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.30 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 4.60 (q, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.61 (t, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 375 (M+1)^＋。
【０１００】
実施例41: [4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-ピリジン-3−イル-メタノン
【化５７】

2 mlのアセトン中、35 mg (0.085 mmol)の[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-ピリジン-3−イル-メタノール溶液に、49 μl (0.128 mmol)の2.6 Mジョーンズ試薬を滴下する。発熱反応が生じ、混合物は黒くなる。室温で2時間撹拌した後、酸化反応を完了させる。クロム塩をろ過し、アセトンで数回洗浄する。i.V.濃縮後、残渣を、酢酸エチルと水に分配する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、黄色油状物を得る(クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製)。生成物を黄色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):9.46 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.52-8.56 (m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 3H), 4.81 (d, 2H), 3.03 (hept., 1H), 2.63 (t, 1H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 408 (M+1)^＋。
【０１０１】
出発物質の製造:
【化５８】

A) [4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル-]メタノール
20 ml THF中、1.0 g (2.67 mmol)の4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸エチルエステルの溶液を、水/氷浴で冷却し、1.6 mlの1M 水酸化アルミニウムリチウム溶液で処理する。添加の完了後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム/酢酸エチル溶液中に注ぐことによりクエンチする。抽出およびi.V.濃縮により、黄色油状物の形態で生成物を得る。粗物質を、下記の酸化工程で、直接使用する。
【０１０２】
B) 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルバルデヒド
40 ml ジクロロメタン中、工程Aで製造した3.9 g (11.7 mmol)のアルコール溶液を、1.1 eq デス-マーチン試薬を用いて、室温で酸化する。混合物を、3時間撹拌後、ろ過する。酢酸エチル、水およびチオ硫酸ナトリウム溶液間の分配により、有機層の濃縮後、粗アルデヒドを得る。これを、酢酸エチル/ヘキサンの混合物からの再結晶により精製し、黄色-褐色固体を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):10.29 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.04 (hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.33 (d, 6H)。
【０１０３】
C) [4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-ピリジン-3−イル-メタノール
THF中、0.5 mlの2 M イソプロピルマグネシウムクロライド溶液に、0℃で、3-ブロモ-ピリジン(0.5 ml THF中、80 mg)を滴下で加える。添加後、室温でさらに30分間、撹拌し続け、次いで、反応混合物を-70℃まで冷却し、工程Bで取得したアルデヒド(2 ml THF中、120 mg)を加える。冷却槽を除去し、混合物を室温まで温める。ジクロロメタン/水での抽出により、黄色油状物を得る(クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製する)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.93 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.34 (d. 1H), 4.74-4.75 (m, 2H), 3.03 (hept., 1H), 2.58 (t, 1H), 1.34 (d, 6H)。
【０１０４】
下記実施例の化合物は、適当な出発物質を用いて、類似した方法で製造する。
【０１０５】
実施例42: [4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-ナフタレン-1−イル-メタノン
【化５９】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.62 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.00 (hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.30 (d, 6H)。
MS: 457 (M+1)^＋。
【０１０６】
実施例43: [4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-ナフタレン-2−イル]-メタノン
【化６０】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.68 ( br s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.84-7.97 (m, 5H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.02 (hept., 1H), 2.63 (t, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 457 (M+1)^＋。
【０１０７】
実施例44: ベンゾチアゾル-2−イル-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-メタノン
【化６１】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.30-8.33 (m, 2H), 8.02-8.06 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.05 (hept., 1H), 2.63 (t, 1H), 1.35 (d, 6H)。
MS: 457 (M+1)^＋。
【０１０８】
実施例45: [4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-チアゾル-5−イル-メタノン
【化６２】

2 ml THF中、28.3 mg (0.18 mmol)の5-トリメチルシラニル-チアゾール(製造、cf. J. Org. Chem. 1988, 53, 1748)、119 mg (0.36 mmol)の4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルバルデヒドおよび27.3 mg (0.18 mmol)のフッ化セシウムの混合物を、3日間60℃で撹拌する。蒸発後、暗残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にかける。取得した黄色油状物(アルコール)を、静置すると、望むケトンにゆっくりと変換し、再度のクロマトグラフィーによる精製後、純粋物を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 9.26 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.84 (d, 2H), 3.10 (hept., 1H), 2.68 (t, 1H), 1.39 (d, 6H)。
MS: 414 (M+1)^＋。
【０１０９】
実施例46: [4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-ピペリジン-1−イル-メタノン
【化６３】

A) 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸:
50 ml エタノール中、1.7 g (4.5 mmol)の4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸エチルエステルの溶液を、室温で、15 mlの水性1 M NaOHを用いて処理する。1.5時間後、反応混合物を、1 M塩酸で酸性化し、CH₂Cl₂で抽出する。有機層をMgSO₄で乾燥させ、蒸発させる。遊離酸を、クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)後に得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.28 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.36 (d, 6H)。
【０１１０】
B) [4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2−イル]-ピペリジン-1−イル-メタノン:
0.5 ml THF中、上記のとおり製造した22 mg (64 μmol)の酸、6.3 μl (64 μmol)のピペリジン、43 mg (96 μmol)のBOP、および16 μl (96 μmmol)のヒューニッヒ塩基の溶液を、一晩撹拌する。反応混合物を、1 M 塩酸で酸性化し、CH₂Cl₂で抽出する。MgSO₄を乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取逆相HPLCで精製する。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 3.74 (t, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.02 (hept, 1H), 1.60 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.28 (d, 6H)。
MS: 414 (M+1)^＋。
【０１１１】
下記実施例の化合物は、適当な出発物質を用いて、類似した方法で製造する。
【０１１２】
実施例47: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-クロロ-フェニル)-アミド
【化６４】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.28 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 456 (M+1)^＋(1 Clに関するアイソトープパターン)。
【０１１３】
実施例48: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸 (3-メトキシ-フェニル)-アミド
【化６５】

¹H-NMR (300 MHz, DMSO d₆): 10.66 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.00 (d, 2H), 3.79 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.06 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 452 (M+1)^＋。
【０１１４】
実施例49: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-メチルスルファニル-フェニル)-アミド
【化６６】

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 10.24 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.39 (d, 6H)。
MS: 470 (M+1)^＋。
【０１１５】
実施例50: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミド
【化６７】

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 10.47 (s, 1H), 8.48 (d, broad, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.75 - 7.61 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.10 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.40 (d, 6H)。
MS: 502 (M+1)^＋。
【０１１６】
実施例51: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アミド
【化６８】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.34 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (dt, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.39 (d, 6H)。
MS: 522 (M+1)^＋。
【０１１７】
実施例52: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-カルボン酸(3-スルファモイル-フェニル)-アミド
【化６９】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO d₆): 8.49 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.08 (dt, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.01 (d, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.06 hept, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 503 (M+1)^＋。
【０１１８】
実施例53: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-カルボン酸[3-(2-ヒドロキシ-エタンスルホニル)-フェニル]-アミド
【化７０】

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 10.47 (s, 1H), 8.42 (d, broad, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.75 - 7.62 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.10 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.40 (d, 6H)。
MS: 532 (M+1)^＋。
【０１１９】
実施例54: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシ3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-カルボン酸(5-エタンスルホニル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アミド
【化７１】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.60 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.76 - 7.73 m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.23 (d, H), 4.81 (d, 2H), 3.11 (q, 2H), 3.07 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H), 1.28 (t, 3H)。
MS: 532 (M+1)^＋。
【０１２０】
実施例55: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-ニトロ-フェニル)-アミド
【化７２】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.49 (s, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 467 (M+1)^＋。
【０１２１】
実施例56: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-シアノ-フェニル)-アミド
【化７３】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.40 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 3H), 7.45 (dt, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 447 (M+1)^＋。
【０１２２】
実施例57: 3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステル
【化７４】

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 10.37 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.10 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.40 (d, 6H)。
MS: 480 (M+1)^＋。
【０１２３】
実施例58: 3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸エチルエステル
【化７５】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.36 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 494 (M+1)^＋。
【０１２４】
実施例59: 3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸イソプロピルエステル
【化７６】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.35 (s, 1H), 8.34 (ddd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 5.28 (hept, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 508 (M+1)^＋。
【０１２５】
実施例60: 3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸tert-ブチルエステル
【化７７】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO d₆): 10.94 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.13 (d, broad, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 5.01 (d, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.06 (hept, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.31 (d, 6H)。
MS: 522 (M+1)^＋。
【０１２６】
実施例61: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-カルバモイル-フェニル)-アミド
【化７８】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.41 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 6.32 (broad, 1H), 5.69 (broad, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 465 (M+1)^＋。
【０１２７】
実施例62: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-アセチル-フェニル)-アミド
【化７９】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.38 (s, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 3H), 7.84 (d, 2H), 7.76 (dt, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 464 (M+1)^＋。
【０１２８】
実施例63: 3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-5-メトキシ-安息香酸メチルエステル
【化８０】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.34 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 510 (M+1)^＋。
【０１２９】
実施例64: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-メチルカルバモイル-フェニル)-アミド
【化８１】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.37 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.44 (t, 1H), 6.62 (broad, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 479 (M+1)^＋。
【０１３０】
実施例65: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-tert-ブチルカルバモイル-フェニル)-アミド
【化８２】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.37 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.04 (d, broad, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, broad, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 521 (M+1)^＋。
【０１３１】
実施例66: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-ジメチルカルバモイル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化８３】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.48 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.09 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 561 (M+1)^＋。
【０１３２】
実施例67: 3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-5-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル
【化８４】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO d₆): 11.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 5.02 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (t, 1H), 3.08 (hept, 1H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 548 (M+1)^＋。
【０１３３】
実施例68: 3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-5-トリフルオロメチル-安息香酸イソプロピルエステル
【化８５】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.45 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 5.30 (hept, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.42 (d, 6H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 576 (M+1)^＋。
【０１３４】
実施例69: 2-フルオロ-5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステル
【化８６】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.33 (s, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 498 (M+1)^＋。
【０１３５】
実施例70: 2-フルオロ-5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸イソプロピルエステル
【化８７】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.30 (s, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 2H), 8.11 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 5.29 (hept, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 526 (M+1)^＋。
【０１３６】
実施例71: 2-クロロ-5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステル
【化８８】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO d₆): 11.06 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 5.02 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (t, 1H)), 3.07 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 514 (M+1)^＋(1 Clに関するアイソトープパターン)。
【０１３７】
実施例72: 2,5-ジクロロ-3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸メチルエステル
【化８９】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 11.39 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.36 (d, 6H)。
MS: 548 (M+1)^＋(2 Clに関するアイソトープパターン)。
【０１３８】
実施例73: 2,5-ジクロロ-3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-安息香酸イソプロピルエステル
【化９０】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 11.36 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 5.29 (hept, 1H), 4.82 (d, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.41 (d, 6H), 1.36 (d, 6H)。
MS: 548 (M+1)^＋(2 Clに関するアイソトープパターン)。
【０１３９】
実施例74: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-シアノ-5-フルオロ-フェニル)-アミド
【化９１】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.44 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (dt, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.15 (ddd, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 465 (M+1)^＋。
【０１４０】
実施例75: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3,4-ジシアノ-フェニル)-アミド
【化９２】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.61 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 472 (M+1)^＋。
【０１４１】
実施例76: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化９３】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.57 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 515 (M+1)^＋。
【０１４２】
実施例77: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化９４】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.38 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 490 (M+1)^＋。
【０１４３】
実施例78: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(4-アセチルアミノ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化９５】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.32 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 2.25 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 547 (M+1)^＋。
【０１４４】
実施例79: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化９６】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.33 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.84 (d, 2H),7.70 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 520 (M+1)^＋。
【０１４５】
実施例80: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化９７】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.48 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.69 - 7.68 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 558 (M+1)^＋。
【０１４６】
実施例81: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化９８】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.42 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 508 (M+1)^＋。
【０１４７】
実施例82: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化９９】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.34 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20 (dt, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.39 (d, 6H)。
MS: 508 (M+1)^＋。
【０１４８】
実施例83: 3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-安息香酸メチルエステル
【化１００】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO d₆): 10.65 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 5.01 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (t, 1H), 3.06 (hept, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.31 (d, 6H)。
MS: 494 (M+1)^＋。
【０１４９】
実施例84: 3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-4-メチル-安息香酸メチルエステル
【化１０１】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.37 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.82 d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.08 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.50 (s, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 494 (M+1)^＋。
【０１５０】
実施例85: 3-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル
【化１０２】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.87 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.80 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.07 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 510 (M+1)^＋。
【０１５１】
実施例86: 5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-イソフタル酸ジメチルエステル
【化１０３】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.43 (s, 1H), 8.71 (d, 2H), 8.48 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 538 (M+1)^＋。
【０１５２】
実施例87: 4-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-フタル酸ジメチルエステル
【化１０４】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.47 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.07 (hept, 1H); 2.62 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 538 (M+1)^＋。
【０１５３】
実施例88: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3,5-ジクロロ-フェニル)-アミド
【化１０５】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.29 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 490 (M+1)^＋(2 Clに関するアイソトープパターン)。
【０１５４】
実施例89: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド
【化１０６】

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 10.29 s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.10 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.40 (d, 6H)。
MS: 490 (M+1)^＋(2 Clに関するアイソトープパターン)。
【０１５５】
実施例90: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミド
【化１０７】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.25 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 474 (M+1)^＋(1 Clに関するアイソトープパターン)。
【０１５６】
実施例91: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
【化１０８】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.37 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 524 (M+1)^＋(1 Clに関するアイソトープパターン)。
【０１５７】
実施例92: 5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
【化１０９】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.48 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.07 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 481 (M+1)^＋。
【０１５８】
実施例93: 5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸メチルエステル
【化１１０】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11.21 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.93 (t, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 5.02 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (t, 1H), 3.07 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 481 (M+1)^＋。
【０１５９】
実施例94: 5-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-ニコチン酸イソプロピルエステル
【化１１１】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.60 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 9.22 (t, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 5.33 (hept, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.42 (d, 6H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 509 (M+1)^＋。
【０１６０】
実施例95: [4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2−イル]-ピロール-1−イル-メタノン
【化１１２】

中間体(2,5-ジヒドロ-ピロール-1−イル)-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2−イル]-メタノンを、実施例46に記載した方法を用いて、4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸および市販されている3-ピロリンから製造する。1 ml 酢酸エチル中、200 mg (0.50 mmol)のこの中間体および150 mg (0.65 mmol)のDDQ (2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン)の溶液を、室温で18時間、撹拌する。水を添加し、反応混合物を、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させ、生成物を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.22 (m, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.46 (d, 2H), 6.37 (dd, 1H), 4.83 (d, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.36 (d, 6H)。
MS: 396 (M+1)^＋。
【０１６１】
実施例96: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(5-メチル-1H-ピラゾール-3−イル)-アミド
【化１１３】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.64 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.65 - 7.64 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 6.69 (broad, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.05 hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.35 (d, 6H)。
MS: 426 (M+1)^＋。
【０１６２】
実施例97: (2-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-チアゾル-4−イル)-酢酸エチルエステル
【化１１４】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.28 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.36 (d, 6H), 1.29 (t, 3H)。
MS: 515 (M+1)^＋。
【０１６３】
実施例98: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸ナフタレン-1−イルアミド
【化１１５】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 11.04 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 3H), 7.73 - 7.71 (m, 3H), 7.61 - 7.50 (m, 5H), 4.82 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.39 (d, 6H)。
MS: 472 (M+1)^＋。
【０１６４】
実施例99: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸イソキノリン-8−イルアミド
【化１１６】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 11.28 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.39 (d, 6H)。
MS: 473 (M+1)^＋。
【０１６５】
実施例100: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸フタラジン-5−イルアミド
【化１１７】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 11.38 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.65 (s, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 474 (M+1)^＋。
【０１６６】
実施例101: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸キノリン-5−イルアミド
【化１１８】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.90 (s, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 3H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 473 (M+1)^＋。
【０１６７】
実施例102: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸キノリン-8−イルアミド
【化１１９】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 12.62 (s, 1H), 9.11 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 3H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 473 (M+1)^＋。
【０１６８】
実施例103: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸イソキノリン-4−イルアミド
【化１２０】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.52 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.50 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 473 (M+1)^＋。
【０１６９】
実施例104: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(5-アセチル-キノリン-8−イル)-アミド
【化１２１】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 12.92 (s, 1H), 9.55 (dd, 1H), 9.13 (d, 1H); 8.98 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 4.83 (d, 2H), 3.10 (hept, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (t, 1H), 1.40 (d, 6H)。
MS: 515 (M+1)^＋。
【０１７０】
実施例105: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(3-ブロモ-6-メトキシ-キノリン-8−イル)-アミド
【化１２２】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 12.43 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.83 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.11 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.40 (d, 6H)。
MS: 581 / 583 (M+1)^＋(1 Brに関するアイソトープパターン)。
【０１７１】
実施例106: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸キノリン-2−イルアミド
【化１２３】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 11.01 (broad, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 3H), 7.51 - 7.48 (m, 3H), 4.82 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.39 (d, 6H)。
MS: 473 (M+1)^＋。
【０１７２】
実施例107: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸キノリン-6−イルアミド
【化１２４】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.51 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 4.79 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H),. 1.38 (d, 6H)。
MS: 473 (M+1)^＋。
【０１７３】
実施例108: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(2-メチル-キノリン-6−イル)-アミド
【化１２５】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.48 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.79 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H)。
MS: 487 (M+1)^＋。
【０１７４】
実施例109: (6-{[4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボニル]-アミノ}-キノリン-8−イルオキシ)-酢酸エチルエステル
【化１２６】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 10.41 (s, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H), 1.29 (t, 1H)。
MS: 575 (M+1)^＋。
【０１７５】
実施例110: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(1H-ベンゾイミダゾール-4−イル)-アミド
【化１２７】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.68 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 3H), 7.95 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.02 (d, 2H), 3.81 (t, 1H), 3.08 (hept, 1H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 575 (M+1)^＋。
【０１７６】
実施例111: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸ベンゾチアゾル-2−イルアミド
【化１２８】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 11.56 (broad, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 7.35 (td, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.07 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 479 (M+1)^＋。
【０１７７】
実施例112: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5−イルメチル)-アミド
【化１２９】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.59 (broad, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.78 (d, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.61 (t, 1H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 480 (M+1)^＋。
【０１７８】
実施例113: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸(チオフェン-2−イルメチル)-アミド
【化１３０】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.65 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.77 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.60 (t, 1H), 1.34 (d, 6H)。
MS: 442 (M+1)^＋。
【０１７９】
実施例114: 4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロプ-2-イニルオキシキナゾリン-2-カルボン酸3-メトキシ-フェニルエステル
【化１３１】

THF中、1.00 g (2.9 mmol)の4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-キナゾリン-2-カルボン酸溶液に、740 μl (8.7 mmol)の塩化オキサリルをゆっくりと加える。室温で3時間後、溶媒を蒸発させ、残存塩化オキサリルを除去するために、トルエンを加え、蒸発させる。そうして製造した酸塩化物[200 mg (0.55 mmol)]の一部を、0.5 ml ジクロロメタンに溶解し、その後、94 μl (0.55 mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンおよび68 mg (0.55 mmol)の3-メトキシフェノールを加える。一晩撹拌後、0.1 Mの塩酸を加え、反応混合物を、ジクロロメタンで抽出する。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.33 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.86 (ddd, 1H), 4.82 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.06 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.36 (d, 6H)。
MS: 453 (M+1)^＋。
【０１８０】
実施例115: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸エチルエステル
【化１３２】

A) 4-ヒドロキシ-フタル酸ジメチルエステルの製造
500 ml メタノール中、50 g (270 mmol)の4-ヒドロキシ-フタル酸および7.4 mlの濃硫酸の溶液を、還流下、11時間加熱する。メタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタンに融解する。ヘキサンの添加後、ジメチルエステルが、白色結晶として沈殿する。
保持時間: 1.60分、MS: 211 (M+1)^＋。
【０１８１】
B) 4-プロプ-2-イニルオキシフタル酸ジメチルエステルの製造
上記した105 g (1.1 mol)の炭酸カリウム(150 g, 1.1 mol)からの生成物の全量の溶液に、10分後、43 ml (400 mmol)のプロパルギルブロマイド(トルエン中、80%)を加える。室温で3時間撹拌後、水を添加し、反応混合物をMTBEで抽出する。溶媒の蒸発後、精製なしに次の工程で使用する生成物を得る。
保持時間: 2.15分、MS: 249 (M+1)^＋。
【０１８２】
C) 4-プロプ-2-イニルオキシフタル酸の製造
上記からの生成物を500 ml メタノールに溶解し、100 mlの水に溶解した31 g (780 mmol)の水酸化ナトリウムで処理する。室温で一晩撹拌後、メタノールを蒸発させ、残渣を水中に溶解する。0℃で濃塩酸の添加後、0℃、真空中で乾燥させた二塩基酸が沈殿する。
保持時間: 1.64分、MS: 221 (M+1)^＋。
【０１８３】
D) 5-プロプ-2-イニルオキシイソベンゾフラン-1,3-ジオンの製造
上記からの二塩基酸(50 g, 230 mmol)を、還流下、350 mlの無水酢酸で24時間加熱する。揮発性成分を蒸発させ、残りの残渣をトルエンに溶解し、残存酢酸または無水物を除去するために2回蒸発させる。少量の試料をMeOHに溶解し、相当するモノメチルエステルと反応させ、HPLC-MSで検出する。
保持時間: 1.91分、MS: 235 (M+1)^＋。
【０１８４】
E) 2-(4-イソプロピル-ベンゾイル)-4-プロプ-2-イニルオキシ安息香酸の製造
グリニャール試薬を、66 g (330 mmol)の4-ブロモ-イソプロピルベンゼンおよび8.1 gのマグネシウムからの400 ml THF中で製造する。未反応金属マグネシウムをろ過し、試薬溶液を、400 ml THF中、55.97 g (280 mmol)の5-プロプ-2-イニルオキシイソベンゾフラン-1,3-ジオンの溶液に、室温で、滴下により加える。冷却を、発熱反応を相殺するように適用する。添加の終結後15分で、500 mlの飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に注ぎ、THFを蒸発させる。生成物を、ジクロロメタンで抽出し、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 10.52 (broad 1H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 2.53 (t, 1H), 1.26 (d, 6H)。
保持時間: 2.42分、MS: 323 (M+1)^＋。
【０１８５】
F) 2-(4-イソプロピル-ベンゾイル)-4-プロプ-2-イニルオキシ安息香酸メチルエステルの製造
50 ml メタノール中、8.6 g (27 mmol)の2-(4-イソプロピル-ベンゾイル)-4-プロプ-2-イニルオキシ安息香酸および710μlの硫酸の溶液を、60℃で16時間、加熱する。溶媒の蒸発後、水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出する。
HPLC保持時間: 2.62分、MS: 337 (M+1)^＋。
【０１８６】
G) (2-ヒドロキシメチル-5-プロプ-2-イニルオキシフェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノールの製造
60 ml THF中、9.14 g (27 mmol)の2-(4-イソプロピル-ベンゾイル)-4-プロプ-2-イニルオキシ安息香酸メチルエステル溶液を、2 ml (82 mmol)のLiAlH₄(THF中、1M)溶液で処理する。冷却を、発熱反応を相殺するように適用する。添加の終結後10分で、3.37 mlの水を、非常にゆっくりと反応混合物に滴下し、その後、2.45 mlの20% NaOHを滴下する。さらに9.14 mlの水を添加し、室温で1時間撹拌した後、白色粉末をろ過することができ、水をろ液に加え、生成物を、ジクロロメタンで抽出する。
HPLC保持時間: 2.36分、MS: 293 (M-17)^＋。
【０１８７】
H) 2-(4-イソプロピル-ベンゾイル)-4-プロプ-2-イニルオキシベンズアルデヒドの製造
60 mlのジクロロメタン中、14 g (63 mmol)のピリジニウムクロロクロメート溶液に、20 mlの同じ溶媒で溶解した6.5g (21 mmol)の2-ヒドロキシメチル-5-プロプ-2-イニルオキシフェニル)-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノールを加える。室温で30分撹拌後、反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。生成物を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、その後、エタノールから再結晶化する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 9.89 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.79 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.28 (d, 6H)。
保持時間: 2.56分、MS: 307 (M+1)^＋。
【０１８８】
I) (Z)-2-アジド-3-[2-(4-イソプロピル-ベンゾイル)-4-プロプ-2-イニルオキシフェニル]-アクリル酸エチルエステルの製造
10 ml エタノールで、4.8 mlのナトリウムエチラート溶液(エタノール中、21%)を希釈する。このエトキシド溶液に、エタノール中、7.8 ml (13 mmol)の25%アジド酢酸エチル溶液に溶解した1.00 g (3.3 mmol)の2-(4-イソプロピル-ベンゾイル)-4-プロプ-2-イニルオキシベンズアルデヒドを、0℃で加える。1時間後、温度を室温に達するようにし、一晩、撹拌し続ける。粗生成物を、水の添加後に得て、ジクロロメタンで抽出する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.20 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 2.98 (hept, 1H), 2.53 (t, 1H), 1.27 (d, 6H), 1.22 (t, 3H)。
保持時間: 2.87分、MS: 390 (M-28+1)^＋。
【０１８９】
J) 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸エチルエステルの製造
50 ml トルエン中、上記からの粗生成物溶液を、2 ml (11 mmol)の亜リン酸トリエチルで処理する。2時間後、水を加え、反応混合物を、ジクロロメタンで抽出する。生成物を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 4.72 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.31 (d, 6H)。
MS: 374 (M+1)^＋。
【０１９０】
実施例116: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸1,2-ジメチル-プロピルエステル
【化１３３】

A) 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸
10 ml エタノール中、1.5 g (4.0 mmol)の1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸エチルエステル溶液に、4 mlの2 M 水性水酸化ナトリウム溶液を加える。室温で1時間撹拌後、反応混合物を、1 M 塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.77 (d, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.37 (d, 6H)。
MS: 346 (M+1)^＋。
【０１９１】
B) 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸1,2-ジメチル-プロピルエステル
1 ml ジクロロメタン中、上記からの50 mg (0.14 mmol)の酸溶液に、19 μl (0.22 mmol)の塩化オキサリルを加える。室温で2時間撹拌後、47 μl (0.43 mmol)の3-メチル-2-ブタノールを加える。1時間以内に反応の完了後、1 ml DMSOを加え、反応混合物を、直接、分取逆相HPLCで精製する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.40 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 5.09 (quint, 1H), 4.74 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.01 (oct, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.32 (d, 6H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。
MS: 416 (M+1)^＋。
【０１９２】
下記実施例の化合物は、適当な出発物質を用いて、類似した方法で製造する：
【０１９３】
実施例117: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸イソブチルエステル
【化１３４】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.18 (non, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.05 (d, 6H)。
MS: 402 (M+1)^＋。
【０１９４】
実施例118: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
【化１３５】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO d₆): 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.73 (t, 1H), 3.03 (hept, 1H), 1.30 (d, 6H), 0.61 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.37 (m, 2H)。
MS: 400 (M+1)^＋。
【０１９５】
実施例119: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸ベンジルエステル
【化１３６】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.48 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 5H), 5.50 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 436 (M+1)^＋。
【０１９６】
実施例120: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸2-メトキシ-ベンジルエステル
【化１３７】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.48 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (ddd, 1H), 6.98 (td, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 466 (M+1)^＋。
【０１９７】
実施例121: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸3-メトキシ-ベンジルエステル
【化１３８】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.48 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 466 (M+1)^＋。
【０１９８】
実施例122: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸4-メトキシカルボニル-ベンジルエステル
【化１３９】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.75 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 494 (M+1)^＋。
【０１９９】
実施例123: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸フェネチルエステル
【化１４０】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 450 (M+1)^＋。
【０２００】
実施例124: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸1-フェニル-エチルエステル
【化１４１】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (dd, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 4H), 7.30 (tt, 1H), 6.26 (q, 1H), 4.74 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 450 (M+1)^＋。
【０２０１】
実施例125: 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸[3-(2-ヒドロキシ-エタンスルホニル)-フェニル]-アミド
【化１４２】

1 ml THF中、75 mg (0.22 mmol)の1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸、52 mg (0.22 mmol)の2-(3-アミノフェニルスルホニル)エタノール、93 μl (0.54 mmol)のN-エチル-ジイソプロピルアミンおよび140 mg (0.33 mmol)のBOPの溶液を、室温で1時間、撹拌する。DMSO (1 ml)を加え、生成物を、分取逆相HPLCで単離する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO d₆): 10.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 3H), 7.52 (d, 2H), 4.95 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.71 (q, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.06 (hept, 1H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 529 (M+1)^＋。
【０２０２】
実施例126: [1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン-3−イル]-(3-メトキシ-フェニル)-メタノン
【化１４３】

A) 1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルバルデヒド 6 ml THF中、1.1 g (2.9 mmol)の1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン3-カルボン酸エチルエステル溶液に、−78℃で、トルエン中、2.5 ml (2.9 mmol)の1.2 M DIBAH 溶液を加える。反応混合物を、室温に達するようにし、水の添加後、ジクロロメタンで抽出する。相当するアルコールおよびアルデヒドの混合物を取得した後、5 ml ジクロロメタンに溶解した粗生成物を、室温で、1 g (4.6 mmol) ピリジニウム-クロロ-クロメートを用いて処理し、一晩撹拌する。水を加え、反応混合物を、ジクロロメタンで抽出する。生成物を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２０３】
B) [1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン-3−イル]-(3-メトキシ-フェニル)-メタノール
THF中、38 μl (0.3 mmol)の3-ブロモアニソールおよび7.4 mg (0.3 mmol)のマグネシウムから製造したグリニャール試薬を、室温で、THF中、上記で製造した50 mg (0.15 mmol)のアルデヒド溶液に加える。10分後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を、ジクロロメタンで抽出する。生成物を、分取逆相HPLCで精製する。
【０２０４】
C) : [1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン-3−イル]-(3-メトキシ-フェニル)メタノン
0.5 ml ジクロロメタン中、上記で製造した25 mg (0.057 mmol)のアルコール溶液を、22 μl(0.057 mmol)のジョーンズ試薬で処理する。一晩撹拌後、水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、ジエチルエーテルから再結晶する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 436 (M+1)^＋。
【０２０５】
下記実施例の化合物は、適当な出発物質を用いて、類似した方法で製造する。
【０２０６】
実施例127: [1-(4-イソプロピル-フェニル)-7-プロプ-2-イニルオキシイソキノリン-3−イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン
【化１４４】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.37 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.76 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.33 (d, 6H)。
MS: 436 (M+1)^＋。
【０２０７】
上記で定義した本発明の薬剤、例えば、特に、例示した、遊離または薬学的に許容される酸付加塩形での式(I)の薬剤は、薬理学的活性を示し、下記の疾患および障害の処置における、例えば、治療のための医薬として有用である。
【０２０８】
細胞内遊離カルシウムに関するアッセイ:
PcaRへの拮抗を決定する方法は、細胞外カルシウムにより一時的に刺激された細胞内カルシウムの阻害を測定することから成る。ヒトPcaRを安定的に導入したCCL39繊維芽細胞を、96-ウェルViewplateに40000細胞/ウェルで播種し、24時間インキュベートする。次いで、培地を除去し、2 μM Fluo-3 AM (Molecular Probes, Leiden, The Netherlands)を含んだ新鮮培地で置き換える。ルーティン実験で、細胞を、37℃、5 % CO₂で1時間、インキュベートする。その後、プレートをmHBSで2回洗浄し、ウェルを、試験化合物を含んだ100 μl mHBSで補充する。室温で15分間、インキュベーションを続ける。細胞内遊離カルシウムの変化を記録するために、プレートを、蛍光イメージングプレートリーダー(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)に移す。各々0.4秒の5回の測定(レーザー励起 488 nm)での基準を記録する。次いで、細胞を、カルシウム(最終2.5 mM)で刺激し、蛍光変化を、3分間にわたって記録する。
【０２０９】
上記アッセイで測定するとき、本発明の薬剤は、典型的には、約1 nM〜約1000 nMの範囲内であるか、またはそれ以下のIC₅₀を有する。
【０２１０】
副甲状腺ホルモン(PTH)および類似体およびその断片を用いた患者の制御された処置は、骨形成における顕著な同化作用を有し得ることが、今回、十分に確立された。したがって、PTH放出を促進する化合物、例えば、本発明の化合物は、増加したカルシウム涸渇もしくは吸収と関連するか、または骨形成の刺激および骨でのカルシウム固定が望まれる骨状態を予防または処置するために使用し得る。
【０２１１】
したがって、さらなる局面では、本発明は、増加したカルシウム涸渇もしくは吸収と関連するか、または骨形成の刺激および骨でのカルシウム固定が望まれる骨状態を予防または処置するための方法を含み、該方法では、有効量の本発明の薬剤を、該処置を必要とする患者に投与する。
【０２１２】
また、さらなる局面では、本発明は、増加したカルシウム涸渇もしくは吸収と関連するか、または骨形成の刺激および骨でのカルシウム固定が望まれる骨状態を予防または処置するための医薬組成物を含み、本発明の薬剤を薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を含む。
【０２１３】
したがって、本発明の薬剤は、増加したカルシウム涸渇もしくは吸収と関連するか、または骨形成の刺激および骨でのカルシウム固定が望まれるあらゆる骨状態、例えば、さまざまな発症起源の骨粗鬆症(例えば、若年期、更年期、更年期後、外傷後、老齢またはコルチコステロイド療法もしくは無活動により引き起こされる)、骨折、骨格脱塩と関連した急性および慢性状態を含む骨障害、骨軟化症、歯周骨欠損または関節炎もしくは骨関節症による骨欠損を予防または処置するために、または副甲状腺機能低下を処置するために使用される。
【０２１４】
さらに、予防または処置され得る疾患および障害は、例えば、発作、卒中、頭蓋骨損傷、脊髄損傷、低酸素誘導(例えば、心停止または新生児呼吸窮迫での)神経細胞損傷、癲癇、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病)、認知症、筋肉の緊張、鬱病、不安、パニック障害、強迫障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全; 高血圧; 腸運動性障害(例えば、下痢、およびけいれん性結腸)ならびに皮膚科疾患(例えば、組織癒傷、例えば、やけど、潰瘍および創傷)を含む。
【０２１５】
本発明の薬剤は、特に、さまざまな発症起源の骨粗鬆症を予防または処置するために使用される。
【０２１６】
あらゆる上記した使用に関して、使用される1日投与量は、約0.03から約300 mg、好ましくは、0.03から30 mg、より好ましくは、0.1から10 mgの本発明の化合物の範囲内にある。本発明の薬剤は、1日2回から1週間に2回まで投与し得る。
【０２１７】
本発明の薬剤は、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与し得る。そのような塩は、慣用的な方法で製造し得て、遊離化合物と同程度の活性を示す。本発明はまた、遊離塩基形または薬学的に許容される塩形の本発明の薬剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は、慣用的な方法で製剤し得る。本発明の薬剤は、任意の慣用的な経路で、例えば、非経腸的、例えば、注射用溶液、マイクロエマルジョンまたは懸濁液の形態で、経腸的、例えば、経口、例えば、錠剤またはカプセルの形態で、または、経皮、経鼻もしくは座薬形態で投与し得る。
【０２１８】
本発明のさらなる態様にしたがって、本発明の薬剤は、他の治療、例えば、骨吸収阻害剤を用いた治療、例えば、骨粗鬆症治療、特に、カルシウム、カルシトニンまたはその類似体もしくはその誘導体、例えば、鮭、ウナギまたはヒトカルシトニン、ステロイドホルモン、例えば、エストロゲン、部分的エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスターゲン組合せ、SERM (選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、例えば、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、FC1271、チボロン(Tibolone)(Livial (登録商標))、RANKL抗体、例えば、デノスマブ、カテプシンK阻害剤、ビタミンDもしくはその類似体またはPTH、PTH断片もしくはPTH誘導体、例えば、PTH (1-84)、PTH (1-34)、PTH (1-36)、PTH (1-38)、PTH (1-31)NH₂またはPTS 893を用いた治療に対する補助剤またはアジュバントとして使用し得る。
【０２１９】
本発明の薬剤を、例えば、骨吸収阻害療法においてアジュバントと共に投与するとき、共投与阻害剤の用量は、当然に、使用する阻害剤の型に依存して、例えば、処置される状態に関して、ステロイドであるかカルシトニンであるか、レジメンに関して、治療的療法であるか予防的療法であるかなどに依存して変わる。
【０２２０】
上記にしたがって、本発明はさらに、下記のものを提供する:
a) 医薬としての使用のための本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩;
b) 処置を必要とする対象での上記に記載した障害および疾患を予防または処置するための方法であって、該対象に有効量の本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法;
c) 医薬組成物の製造における使用のための(例えば、上記b)での方法における使用のための)本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩。
【０２２１】
本発明のさらなる態様にしたがって、本発明の薬剤は、他の治療、例えば、骨吸収阻害剤を用いた治療、例えば、骨粗鬆症治療、特に、カルシウム、カルシトニンまたはその類似体もしくはその誘導体、例えば、鮭、ウナギまたはヒトカルシトニン、ステロイドホルモン、例えば、エストロゲン、部分的エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスターゲン組合せ、SERM (選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、例えば、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、TSE-424、FC1271、チボロン(Tibolone)(Livial (登録商標))、ビタミンDもしくはその類似体またはPTH、PTH断片もしくはPTH誘導体、例えば、PTH (1-84)、PTH (1-34)、PTH (1-36)、PTH (1-38)、PTH (1-31)NH₂またはPTS 893を用いた治療に対する補助剤またはアジュバントとして使用し得る。
【０２２２】
本発明の薬剤を、例えば、骨吸収阻害療法においてアジュバントと共に投与するとき、共投与阻害剤の用量は、当然に、使用する阻害剤の型に依存して、例えば、処置される状態に関して、ステロイドであるかカルシトニンであるか、レジメンに関して、治療的療法であるか予防的療法であるかなどに依存して変わる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】

［式中、
X'は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキルアリール、-C1-C4アルキルヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールC1-C4アルキルアミノ、ヘテロアリールC1-C4アルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールC1-C4アルキルオキシ、ヘテロアリールC1-C4アルキルオキシ、アリールC1-C4アルキル、ヘテロアリールC1-C4アルキル、C1-C6アルキル、-C1-C4アルキルアミノまたはアミノからなる群から選択され(各々の基は、所望により、1個またはそれ以上で置換される);
X'上の所望による1個またはそれ以上の置換基は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、所望により置換されている(C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、アミノ、スルファニル、スルホニル、アミノ、オキシカルボニル、ヒドロキシル、スルフィニル、カルボニル、カルボキシル、アシル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアミノアシル)からなる群から選択され;所望による1個またはそれ以上の置換基はC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1-C4アルキルから選択され、その各々は、さらに、所望により、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1-C4アルキル、ハロ、シアノ、ニトロで置換され得て、
R₂'は、C1-C4アルキルである］
を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグエステル。
【請求項４】
式(II'):
【化４】

または、
(ii)式V:
【化６】

［式中、LGは、適当な脱離基を表す］
の化合物を、適当な無水条件下、式VI:
【化７】

の有機金属試薬と反応させるか;または、
(iii) 式Va:
【化８】

の化合物を、適当な無水条件下、式VI:
【化９】

の有機金属試薬と反応させ、その後、適当な酸化剤によりカルボニル化合物まで酸化するか;または、
(iv) 式VII:
【化１０】

の化合物を、カップリング試薬の存在下、化合物X-H(ここで、Hは、アミノまたはヒドロキシ基の部分を形成する)と反応させるか;または、
(v) 式VIII:
【化１１】

［式中、Halは、ハロゲンまたは脱離基である］
の化合物を、カップリング試薬の存在下、化合物X-H(ここで、Hは、アミノまたはヒドロキシ基の部分を形成する)と反応させる工程を含む、方法。
【請求項１２】
増加したカルシウム涸渇もしくは吸収と関連するか、または骨形成の刺激および骨でのカルシウム固定が望まれる骨状態を予防または処置するための医薬の製造における式(I)の化合物の使用。
【請求項１３】
同時の、別々のまたは連続した処置のための、請求項１から７のいずれか1項に記載の化合物および第2の薬剤成分の治療上有効量を含む組合せ剤であって、該第2の薬剤成分が、カルシウム、カルシトニンまたはその類似体もしくはその誘導体、ステロイドホルモン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン-ゲスターゲン組合せ剤、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、RANKL抗体、カテプシンK阻害剤、ビタミンDもしくはその類似体またはPTH、PTH断片もしくはPTH誘導体から選択される、組合せ剤。

【公表番号】特表２００９−５０５９８４（Ｐ２００９−５０５９８４Ａ）
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】

【出願番号】特願２００８−５２６４２４（Ｐ２００８−５２６４２４）
【出願日】平成１８年８月１４日（２００６．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００８０３６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２００４６
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】

[ Back to top ]

ベンゾキナゾリン誘導体および骨障害の処置におけるそれらの使用

メニュー

スポンサーリンク

次の公報 »

« 前の公報

ベンゾキナゾリン誘導体および骨障害の処置におけるそれらの使用

メニュー

スポンサー リンク

次の公報 »

« 前の公報

スポンサーリンク