ポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンおよびその模倣体の合成技術および中間体
【課題】ディスコデルモリドなどのポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトン調製のための改良合成法が必要であり、更に同様の化学的および/または生物学的活性をもつ化合物が必要である。
【解決手段】ディスコデルモリドなどのラクトン−含有化合物の合成法を提供し、その化学的および/または生物学的活性を模倣した化合物、およびその製造に有用な方法および中間体を提供する。
【解決手段】ディスコデルモリドなどのラクトン−含有化合物の合成法を提供し、その化学的および/または生物学的活性を模倣した化合物、およびその製造に有用な方法および中間体を提供する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
政府援助
本発明者の内の数名は国立保健研究所助成金GM−29028による援助を受けた。
発明の分野
本発明はディスコデルモリド(discodermolide)などのラクトン含有化合物、その化学的および/または生物学的活性を模倣した化合物、およびその製造に有用な方法および中間体に関する。
発明の背景
1990年、ハーバー・ブランチ海洋学研究所のグナセケラ(Gunasekera)および協力者らは、構造的に新規な海綿ディスコデルミア・ディソリュータ(Discodermia dissoluta)の代謝産物、(+)−ディスコデルモリド(1)の単離(0.002%w/w)につき報告した(グナセケラら、J.Org.Chem. 1990、55、4912参照。訂正:J.Org.Chem. 1991、56、1346)。
【0002】
【化1】
【0003】
当初の研究で明らかになったことは、(+)−ディスコデルモリドが2路混合リンパ球反応およびin vitroにおいてマウス脾細胞のコンカナバリンA誘導有糸分裂誘発の両方を、関連する細胞毒性を伴わずに抑制することである。更に、(+)−1は親の脾細胞をF1受容マウスに注射することにより誘導されるin vivo移植片−対−宿主巨脾応答を抑制するが、その効力はシクロスポリンAとFK506の中間にある。(ロングレイ(Longley)ら、Transplantation 1991、52、650;ロングレイら、Transplantation 1991、52、656;ロングレイら、Ann.N.Y.Acad.Sci. 1993、696、94)。これらの知見は、(+)−1が紡錘体微小管を結合し安定化することによりM期の細胞成長を阻止するという最近の発見を鼓舞した。このように、ディスコデルモリドはその作用様式がタキソール(taxol)に似ているが、その微小管結合親和性は1の方がより高い。(ター・ハー(ter Haar)ら、Biochemistry 1996、35、243;ハン(Hung)ら、Chemi.& Biol. 1996、3、287)。これらの結果および他の結果が示唆するのは、(+)−ディスコデルモリドが抗癌剤として相当に有望なことである。しかし、天然材料の不足が、その生物学的プロフィールの完全な評価を不可能としている。
【0004】
ディスコデルモリドの絶対配位は、シュライバー(Schreiber)らが1の両方の鏡像体を合成するまで確定されなかった(ネーレンバーグ(Nerenberg)ら、J.Am.Chem.Soc. 1993、115、12621;ハン(Hung)ら、Chem.& Biol. 1994、1、67)。興味深いことは、非天然(−)鏡像体も有意な免疫抑制活性を示すことである。
【0005】
従って、ディスコデルモリドなどのポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトン調製のための改良合成法が必要であり、更に同様の化学的および/または生物学的活性をもつ化合物が必要である。
発明の目的
本発明の目的の一つはポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンおよびその模倣体を提供することである。
【0006】
本発明の他の目的はかかる化合物およびその模倣体の製造法を提供することである。
本発明の更に他の目的はかかる製造法に有用な中間体を提供することである。
発明の要約
これらの目的および他の目的は本発明により満足されるが、その一側面においては、ディスコデルモリドおよび他のポリヒドロキシラクトンの合成法を提供する。好ましい態様において、かかる方法は式I:
【0007】
【化2】
【0008】
で示されるホスホニウム塩を塩基および式II:
【0009】
【化3】
【0010】
で示されるアルキルチオールと接触させて、式III:
【0011】
【化4】
【0012】
で示されるジエンを形成させることから成る。
ただし、式中、
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12およびR13は独立してC1〜C10アルキルであり;
Xはハロゲンであり;
Z、Z1およびZ2は独立して、O、SまたはNR’であり;
R4、R9、R14 およびR15は独立して酸反応性ヒドロキシル保護基であり;
R5 はC6〜C14 アリールであり;
YはO、SまたはNR’であり;
R’およびR16は独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;そして
R18はC6〜C14アリールである。
【0013】
更に他の側面において、本発明の方法は式IV:
【0014】
【化5】
【0015】
で示されるアルケンを製造することにある。この製造は、式Va:
【0016】
【化6】
【0017】
で示される有機金属試薬を、式VIa:
【0018】
【化7】
【0019】
で示されるハロゲン化ビニルと接触させることから成る。
ただし、式中、MはLi、Cu、Mg、またはZnであり、R10は酸に安定なヒドロキシル保護基であり、他の変換可能基は上記定義のとおりである。別法として、式Vb:
【0020】
【化8】
【0021】
で示されるハロゲン化ビニルを、式VIb:
【0022】
【化9】
【0023】
で示される有機金属化合物と接触させてもよい。
更に他の側面において、本発明の方法は式VII:
【0024】
【化10】
【0025】
で示されるラクトンを包含し、該ラクトンは式VIIIa:
【0026】
【化11】
【0027】
で示されるジエンを、式Vaで示される有機金属化合物と接触させることにより製造する;ただし、式中、R24は水素であり、R25は水素または酸反応性ヒドロキシル保護基である。別法として、式VIIIb:
【0028】
【化12】
【0029】
で示される有機金属化合物を、式Vbで示されるハロゲン化ビニルと接触させてもよい。
本発明の方法はまた、式VIIIaで示されるジエンの製造をも包含し、該製造は式IX:
【0030】
【化13】
【0031】
で示されるホスホニウム塩を、塩基および式IIで示されるアルキルチオール化合物と接触させることから成る。
本発明はまた、ポリヒドロキシラクトンの製造に有用な合成中間体を提供し、該中間体は式I〜IXおよび式X:
【0032】
【化14】
【0033】
(ただし、式中、R19、R20、R21およびR22は独立してC1〜C10アルキルであり、R23はC7〜C15アラルキルである)
で示される化合物を包含する。
【0034】
本発明はまた、ディスコデルモリドの化学的および/または生物学的活性を模倣する化合物をも提供する。好ましい態様において、かかる化合物は式XIを有する。
【0035】
【化15】
【0036】
ただし、式中、
R30は置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルまたは部分式XIIまたはXIIIである;
【0037】
【化16】
【0038】
ただし、式中、AはC1〜C20アルキル、−CH2NH(T) または式XIVの部分である;
【0039】
【化17】
【0040】
ただし、式中、Tは1ないし約10個のアミノ酸を有するペプチドである;
R32、R40、R42、R43、R46、R47およびR48は独立して水素またはC1〜C6アルキルである;
R41はアミノ酸の側鎖である;
W1 およびW2 は独立して−OR49 または−NHP1 である;
P1 は水素またはアミン保護基である;
R33およびR36は独立して水素、C1〜C10アルキル、−OR50、=Oであるか、または一緒になって−CH2−CH2−を形成する;
R34およびR35は独立して水素であるか、または一緒になって−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−を形成する;
R39は−OR51または−CH2−R51 である;
R31およびR44は独立してC1〜C10アルキルである;
Q1 およびQ2 は独立して水素、−ORQ、−NHR52、−OC(=O)NH2であるか、または一緒になって−O−C(O)−NH−を形成する;
RQは水素またはヒドロキシ保護基である;
R51は置換もしくは非置換のC6〜C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル(例えば、テトラメチルフコシル、テトラメチルマンノシル、テトラメチルガラクトシル、およびテトラメチルグルコシル)、C3〜C10ラクトニルまたは2−ピラノニルである;
R45はC1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、またはC7〜C15アラルキルである;そして、
R49、R50およびR52は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。
【0041】
本発明はまた、哺乳動物細胞増殖を阻害する方法を提供し、その方法は哺乳動物細胞を本発明による化合物と接触させるか、あるいは本発明による化合物(またはかかる化合物を含む製剤)を望ましくない細胞増殖に罹患している哺乳動物に投与することにより実施する。また、更に提供することは、哺乳動物における移植臓器の拒絶反応を阻害する方法であり、該方法は本発明による化合物または組成物を哺乳動物臓器の受容者に投与することから成る。
好適な実施例の詳細な説明
本発明により見出されたことは、ディスコデルモリドなどのポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンの合成が高収束的、立体制御的合成手技により達成し得ることである。
【0042】
(−)−ディスコデルモリド鏡像体につき図1に示すように、我々の分析では、C(8,9)およびC(13,14)のZ−オレフィン結合により隔てられる隣接位立体中心の繰返し3回対称軸を明らかにした。C(8,9)、C(14,15)およびC(21,22)で切断するとフラグメントA、BおよびCを生成したが、各フラグメントは繰返し立体化学的3回対称軸を含む共通の前駆体(5)から順次に由来する。
【0043】
図2に示すように、前駆体5は合成手法により調製するが、その際、ヒドロキシエステル(−)−6は酸性条件下ブンドル(Bundle)トリクロロイミデート試薬7で処理することによりp−メトキシベンジル(PMB)エーテルとして保護した。LiAlH4での還元により蒸留後アルコール(−)−8を得た。スワン(Swern)酸化、エバンス(Evans)アルドール縮合、およびワインレブ(Weinreb)アミド形成が共通前駆体(+)−5の構築を完成させた。この簡潔な5工程合成は50〜gの規模、59%の総収率で常套的に実施し得た。
【0044】
フラグメントAのポリプロピオネート構造に鑑み、我々は図3に示すように、第二不斉アルドール反応を実施した。共通前駆体(+)−5からp−メトキシベンジリデンアセタール(−)−11の当初の形成には、末端ジエンおよびカーバメート部分を導入するために、C(21)およびC(19)ヒドロキシの選択的脱保護を可能とするように設計した。アミド(−)−11のアルデヒドへの還元(80%収率)に続いて、オキサゾリジノン(+)−9とのアルドール反応(80%収率)がアルコール(+)−13を提供したが、このものはサブユニットAの5つの立体中心を含んでいた。(+)−13の構造は単一結晶X−線分析により確認した。二級アルコールをTBSエーテルとして保護し、キラル補助基を除去(LiBH4、EtOH、THF)すると一級アルコール (−)−15を得た(81%収率、2工程)が、このものは効率的にトシレート (−)−16または沃化物(−)−Aに変換することができた。
【0045】
図1で概略を述べたように、我々の戦略にはフラグメントAと結合させるためにZビニル性ハロゲン化物Bが必要であった。再び共通の前駆体(+)−5から出発して、TBS保護(図4)とそれに続くワインレブ(Weinreb)アミドの還元 [DIBAL(2当量)、THF、−78℃](キム(Kim)ら、Tetrahedron Lett. 1989、30、6697)16によりアルデヒド (+)−18を2工程、88%の収率で得た。我々はハロゲン化ビニルの導入を工程ごとに採り入れたが、それによって(+)−18をZ α−ブロモ不飽和エステル (−)−19に変換した(Ph3PCBrCO2Et、PhH、還流;クロマトグラフィー後75%収率)。アリルアルコール (−)−20への還元 とそれに続くメシル化およびLiBHEt3での置換によりZ ブロム化ビニル (−)−22を19から77%の総収率で得た。
【0046】
我々が優先した合成戦略は、AB結合産物( (−)−39、図5)中の第一級PMBエーテルをPMPの存在下に選択的に脱離することを伴う。PMBエーテル (−)−22とPMPアセタール (−)−15の1:1混合物をCH2Cl2/H2O中DDQ(1.1当量)と接触させた。該アセタール (−)−15は大部分が未反応であったが、一方、脱ベンジル化アルコール (−)−25が83%の収率で形成された。
【0047】
図7に示すように、我々は共通前駆体 (+)−5からCを調製するためにTBSエーテル (+)−17を再び採用した。PMB基を酸化開裂する(DDQ、CH2Cl2、H2O)とアルコール26が可変収率(60〜86%)で得られたが、対応するラクトンを副生した。パールマン(Pearlman)触媒により脱ベンジル化すると92%の収率で (+)−26を生じた。該アルコールをSO3/ピリジンで処理してアルデヒド (+)−27を得た(98%収率)が、これを次いでジチアン (+)−28に変換した(79%)。後の工程では、ジチアン生成のためのエバンス(Evans)プロトコールを我々が改善したことで[(TMSSCH2)2CH2、ZnCl2、Et2O]、α、β−不飽和アミドを形成するTBSエーテルの脱離を最小限とした。DIBALによるアルデヒド (+)−29への還元に続いて(91%収率)、ジメチルアセタールを形成させ、(+)−30を得た(99%)。次いで、ジチアン30をR−(−)−グリシジルベンジルエーテル[(−)−31]と結合させアルコール (−)−32を79%の収率で得た。ケトン部分をマスクせず[(CF3CO2)2IPh、80%]、エバンス(Evans)の立体制御還元(97%)によりアンチ・ジオール (−)−34を得た。このものはフラグメントC中のすべての立体中心を包含していた。
【0048】
(−)−34を酸触媒環化(TsOH、室温)して、メトキシピラン35を、αおよびβアノマーの1:2混合物として87%の収率で得た(図8)。36を脱ベンジル化(H2、Pd/C)してアルコール37を定量的に得た。次いで、Et2O中EtSHおよびMgBr2 で処理し、βエチル・ヘミチオアセタール (+)−38とそのαアノマーの分離可能な6:1混合物を83%の収率で得た。(+)−38をスワン(Swern)酸化し、最終フラグメント (+)−Cを86%収率で調製した。
【0049】
所望のBセグメント (−)−Bの合成は、好ましくは、アルデヒド (+)−18を直接オレフィン化することにより達成し(41%、6:1 Z/E)(図9)、次いで、不所望のE交差結合産物をクロマトグラフィーにより除去した。(−)−Bと (−)−A有機亜鉛誘導体との反応は、t−BuLiの添加前に沃化物Aを乾燥固形のZnCl2(エーテル、−78℃)と予め混合することにより達成した。(−)−Aを完全に消費するには3当量のt−BuLiが必要と信じられているが、それは恐らく最初の当量がZnCl2と反応してしまうからである。この改良がフラッシュ・クロマトグラフィー後の収率を66%まで増大させた。
【0050】
Z トリ置換オレフィン (−)−39を沃化ホスホニウム (−)−49に変換すると、我々のモデル研究のとおり(DDQ、CH2Cl2、H2O)、先ずPMB基の選択的除去が起こり、(−)−40を87%の収率で生じた(図11)。図12に示すように、アルコール (−)−40は、粗製物のNMR試験が示すように、必須の沃化物42を殆ど独占的に生じた。非常に不安定な沃化物を精製せずに用いた。沃化物42をi−Pr2NEt(3当量)と完全に混合し、次いで過剰のPPh3(15当量)で80℃無溶媒処理すると、2工程37%の収率で (−)−49を生成した。主たる副生物は (−)−50(35%収率)と同定した。不飽和モデル・アルコール (+)−44も同様にウイッティヒ(Wittig)塩 (+)−46を低収率ながら生じたが(図13)、一方、飽和誘導体 (+)−51は沃化ホスホニウム (+)−53を略定量的に生じた。
【0051】
図14に示すように、ディスコデルモリド骨格の組み立てには、(−)−54にC(8,9)Zアルケンを備えるために、アルデヒドCとABホスホニウム塩 (−)−49から誘導されるイリドとのウイッティヒ結合を必然的に伴った(>49:1 Z/E、76%収率)。DIBAL還元(88%収率)と引き続いての生成した第一級アルコール (−)−55の酸化がアルデヒド (−)−56を生成した(96%)。末端Zジエン (−)−57はヤマモト(Yamamoto)プロトコールに従い、70%の収率と卓越した選択性(16:1 Z/E)で巧みに構築された。フラッシュ・クロマトグラフィーに付した後、ヘミチオアセタールを水解し、緩和なDMSO/Ac2O酸化により、2工程82%の収率でラクトン (−)−58とした。PMB基を除去し(DDQ、CH2Cl2、H2O、95%収率)、カルバメートを形成させる(Cl3CONCO、CH2Cl2、中性Al2O3、83%)と、トリス(TBSエーテル)(−)−60を生じた。48%HF/CH3CN(1:9)で最終的に脱保護すると(−)−ディスコデルモリドを生じるが、このものは標準品と一致した(図15)。
【0052】
本発明による好適な方法は、式Iで示されるホスホニウム塩を塩基および式II:
【0053】
【化18】
【0054】
【化19】
【0055】
で示されるアルキルチオールと接触させて、式III:
【0056】
【化20】
【0057】
で示されるジエンとすることから成る。
ただし、式中、
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12およびR13は独立してC1〜C10アルキルであり;
Xはハロゲンであり;
Z、Z1およびZ2は独立して、O、SまたはNR’であり;
R4、R9、R14 およびR15は独立して酸反応性ヒドロキシル保護基であり;
R5 はC6〜C14 アリールであり;
YはO、SまたはNR’であり;
R’およびR16は独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;そして
R18はC6〜C14アリールである。
【0058】
かかる手法は、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、−78℃〜0℃で実施する。かかる手法に適した塩基はヘキサメチルジシラジド・ナトリウム、ヘキサメチルジシラジド・カリウム、およびヘキサメチルホスファーアミドとn−ブチルリチウムなどである。
【0059】
本発明によるアルキル基は、直鎖もしくは分枝の炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、2−ブチル、イソブチル、2−メチルブチル、およびイソペンチルなど、1ないし約10個の炭素原子、好ましくは、1ないし約6個の炭素原子を有するものであるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基とは3ないし約10個の炭素原子を有する環状炭化水素、例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などである。ヘテロシクロアルキル基とはその環状骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子(すなわち、炭素ではない原子、例えば、O、S、またはNなど)を含むシクロアルキル基である。本発明によるアルケニル基とは1個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分枝の炭化水素である。好ましいアルケニル基は2ないし約10個の炭素原子を有するものである。本発明によるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルは任意に非置換であってもよく、あるいは1個もしくはそれ以上の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、およびエポキシ基を有していてもよい。
【0060】
本発明によるアリール基は6ないし約14個の炭素原子、好ましくは、6ないし約10個の炭素原子を有する芳香族およびヘテロ芳香族基であって、例えば、ナフチル、フェニル、インドリル、およびキシリル基ならびにその置換誘導体、特に、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、トリフルオロメチル、メルカプチル、およびカルボキシ基などの置換したものを包含する。アルカリル基とは、ベンジル基のようにアルキル部分とアリール部分を含み、アルキル部分を介して他の基に共有結合している基である。
【0061】
保護基とはそれ自身化学官能基として知られているものであり、官能性を、例えば、化学化合物に存在するヒドロキシルおよびアミン基などの官能性を、その化合物が曝される特定の化学反応条件に対し不活性なものとするものである。参考文献:グリーンおよびウッツ(Greene and Wuts)、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版、ジョン・ウイリー&サンズ、ニューヨーク、1991年。多くのヒドロキシル保護基が技術上既知であり、例えば、酸反応性t−ブチルジメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、およびトリエチルシリル基、ならびに酸安定性アラルキル(例、ベンジル)、トリイソプロピルシリル、およびt−ブチルジフェニルシリル基を包含する。有用なアミン保護基としては、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、クロロベンジルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、イソニコチニルオキシカルボニル(i−Noc)基を包含する。
【0062】
本発明の方法はまた、式IV:
【0063】
【化21】
【0064】
で示されるアルケンの合成を目的とするものであり、該方法は、式Va:
【0065】
【化22】
【0066】
で示される有機金属試薬を、式VIa:
【0067】
【化23】
【0068】
で示されるハロゲン化ビニルと接触させることから成る(ただし、式中、MはLi、Cu、Mg、またはZnであり、R10は酸安定性ヒドロキシル保護基である)。別法として、式Vb:
【0069】
【化24】
【0070】
で示されるハロゲン化ビニルを、式VIb:
【0071】
【化25】
【0072】
で示される有機金属化合物と接触させる。かかる反応は、好ましくは、Pd(PPh3)4、Pd(Cl2)(PPh3)2、Pd(Cl2)(dppf)2などのパラジウム含有触媒の存在下に実施する。
更にもう一つの局面において、本発明の合成方法は式VII:
【0073】
【化26】
【0074】
で示されるラクトンの調製を目的とするものであり、該方法は式VIIIa:
【0075】
【化27】
【0076】
で示されるジエンを、式Vaで示される有機金属化合物と接触させることから成る(ただし、式中、R24は水素であり、R25は水素または酸に安定なヒドロキシル保護基である)。別法としては、式VIIIb:
【0077】
【化28】
【0078】
で示される有機金属化合物を式Vbで示されるハロゲン化ビニルと接触させる。式VおよびVIIIで示される化合物の反応は、好ましくは、パラジウム−もしくはニッケル−含有触媒の存在下にエーテル中で実施する。
【0079】
本発明の方法はまた、式VIIIaで示されるジエンの製造を包含し、該製造は式IX:
【0080】
【化29】
【0081】
で示されるホスホニウム塩を、ヘキサメチルジシラジドナトリウムなどの塩基および式IIで示されるアルキルチオール化合物と接触させることから成る。かかる手法は、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、−78℃〜0℃で実施する。かかる手法に適した塩基はヘキサメチルジシラジド・ナトリウム、ヘキサメチルジシラジド・カリウム、およびヘキサメチルホスファーアミドとn−ブチルリチウムなどである。
【0082】
好ましい合成方法は(+)−ディスコデルモリドおよび同様の立体化学を有する化合物を目的とするものであるが、当業者はここに開示した方法が、例えば、(−)−ディスコデルモリドなどの鏡像体化合物の合成に容易に適合させ得ること、またその逆も可能なことを認めるだろう。かかる合成法のすべてが本発明の範囲内のものである。
【0083】
本発明はまた、ディスコデルモリドの化学的および/または生物学的活性を模倣する化合物をも提供する。好ましい態様において、かかる化合物は式XIを有する。
【0084】
【化30】
【0085】
ただし、式中、
R30は置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルまたは部分式XIIまたはXIIIである;
【0086】
【化31】
【0087】
ただし、式中、AはC1〜C20アルキル、−CH2NH(T) または式XIVの部分である;
【0088】
【化32】
【0089】
ただし、式中、Tは1ないし約10個のアミノ酸を有するペプチドである;
R32、R40、R42、R43、R46、R47およびR48は独立して水素またはC1〜C6アルキルである;
R41はアミノ酸の側鎖である;
W1 およびW2 は独立して−OR49 または−NHP1 である;
P1 は水素またはアミン保護基である;
R33およびR36は独立して水素、C1〜C10アルキル、−OR50、=Oであるか、または一緒になって−CH2−CH2−を形成する;
R34およびR35は独立して水素であるか、または一緒になって−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−を形成する;
R39は−OR51または−CH2−R51 である;
R31およびR44は独立してC1〜C10アルキルである;
Q1 およびQ2 は独立して水素、−ORQ、−NHR52、−OC(=O)NH2であるか、または一緒になって−O−C(O)−NH−を形成する;
RQは水素またはヒドロキシル保護基である;
R51は置換もしくは非置換のC6〜C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3〜C10ラクトニルまたは2−ピラノニルである;
R45はC1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、またはC7〜C15アラルキルである;そして、
R49、R50およびR52は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。
【0090】
式XIで示される幾つかの好ましい化合物を図33〜36に示す。
ここに用いたアミノ酸という用語は、技術上既知の天然産および合成アミノ酸すべてを包含するものである。一般に、アミノ酸はH2N−CH(RC)−C(O)OH(式中、RCはアミノ酸側鎖である)の構造を有する。代表的な天然産の側鎖を表1に示す。
【0091】
【表1】
【0092】
アミノ酸側鎖は疎水性のものが好ましく、CH3−、C6H5−CH2−、CH3−CH2−、CH3−S−CH2−CH2−、(CH3)2−CH−、(CH3)2−CH−CH2−、CH3−CH2−CH(CH3)−、およびCH3−CH2−CH2−CH2−の側鎖を包含する。本発明によるペプチドは少なくとも2個の共有結合したアミノ酸を含む直鎖、分枝もしくは環状の化学構造である。
【0093】
本発明のある化合物はアミノ基を含み、それ故に、種々の無機および有機酸との塩を形成することができる。かかる塩も本発明の範囲内のものである。代表的な塩は酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩である。当該塩は常套手段により形成することが可能であり、例えば、遊離塩基型の産生物を1またはそれ以上の当量の適切な酸と反応させるが、その際、当該塩が不溶の溶媒または媒体中で、あるいは減圧下または凍結乾燥により後に除去される水のような溶媒中で反応させる。当該塩はまた、既存塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上他のアニオンと交換することにより形成することもできる。
【0094】
本発明化合物は担体、賦形剤、および/または希釈剤と混合して新規の組成物とすることができる。かかる組成物は予防、診断、および/または治療技術に使用することができる。かかる組成物の有効量を投与することにより、ヒトまたは他のある種の哺乳動物に予防または治療応答を生じさせることができる。予防または治療応答の生成は、所望の応答の開始または増強、ならびに不所望応答の緩和、阻止または抑制を包含する。本発明の組成物は、例えば、望ましくない細胞増殖(例、癌)の阻害、および臓器移植手法における拒絶の抑制において用途を見出すことが期待される。(参照:例えば、ロングレイ(Longley)ら、Trans-plantation 1991、52、650および656)。
【0095】
本発明の組成物は、例えば、レミントンの薬剤学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(マック出版、イーストン、PA、1980)に記載されているように、製剤技術上周知の方法により調製することができる。当該組成物は活性成分として本発明の化合物を含む、例えば、経口投与に適した有機または無機担体もしくは賦形剤との混合物である。他の適切な投与形態は当業者に明白である。本発明の化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、溶液、坐剤、懸濁液、およびその他の用途に適した形態とするための、通常の非毒性、製剤上許容し得る担体と混合することができる。使用し得る担体は、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三けい酸マグネシウム、タルク、とうもろこしデンプン、ケラチン、コロイドシリカ、馬鈴薯デンプン、尿素、および製剤製造に使用し得る他の担体であり、固形、半固形、または液状のものであって、これに更に助剤、安定化剤、濃厚化剤、着色剤、および芳香剤を用いてもよい。本発明の化合物は疾患の過程または症状に基づき、必要な効果を生じるに十分な量、当該製剤組成物に含まれている。
【0096】
経口投与には、種々の賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどを種々の崩壊剤、例えば、デンプンと、好ましくは、とうもろこし、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸およびある種の複合けい酸塩と共に、また、顆粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリジン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアと共に使用してもよい。更に、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどは錠剤の目的にとってしばしば非常に有用である。同様のタイプの固形組成物を適切に溶解するカプセル(例、ゼラチン)中に充填剤として使用してもよい;これに関連した好ましい物質はラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールである。
【0097】
経口投与のために水性懸濁液および/またはエリキシルが望ましい場合には、活性成分を種々の甘味剤または矯味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、また、所望であれば、更に乳化剤および/または懸濁剤を水、エタノール、グリセリン、およびその種々同様に組合わせた希釈剤と共に用いてもよい。
【0098】
非経口投与には、例えば、水性プロピレングリコール中に本発明化合物を含む懸濁液を採用することもできる。該懸濁液は必要ならば適宜緩衝化(好ましくはpH>8)すべきであり、液状希釈剤は先ず等張化すべきである。水性懸濁液は静脈注射の目的に適している。かかる懸濁液の無菌条件下での調製は、当業者周知の標準的製剤技術により容易に実施される。更に、本発明の化合物を局所的に投与することが可能であり、その場合、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などにより標準的製剤慣行に従って好適に実施し得る。
【0099】
本発明の化合物は製剤組成物中単一の活性剤として用いることが可能であり、あるいは他の活性成分、例えば、疾患または障害に有用な他の薬剤と組み合わせて用いることが可能である。
【0100】
単一投与形態を製造するための担体物質と組合わせるべき活性成分の量は、治療する宿主により、また、投与の特定様式により変わり得る。特定の患者に対しての特定の投与量レベルは様々な要因に依存するものであり、その要因は、採用する特定化合物の活性、年齢、体重、全身健康度、性、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物組合わせ、および治療を受ける特定疾患の重症度などである。ある場合には、上述範囲の下限以下の投与量レベルが適切量を超えているかも知れず、一方、他の場合には、何ら有害な副作用を起こさずになお大量の投与量を使用し得るかも知れない。ただし、そのような高用量レベルの場合には、その日の投与のために幾つかの小容量に先ず分割する。治療組成物中の活性成分の濃度は多くの要因に依拠して変わり得るが、その要因は、投与すべき薬物の用量、活性成分の化学特性(例えば、疎水性)、および投与経路である。典型的な投与量範囲は約285μg/kg体重であり、これを日用量3分割する。より好ましい投与量範囲は日用量約42μg/kgから約171μg/kgである。投与すべき好ましい用量は、疾患または障害のタイプと進行度、特定患者の全体の健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、および化合物賦形剤の製剤化、そしてその投与経路、ならびに当業者周知の幾つかの要因に順次影響される生物利用能を含む他の要因などの可変要因に依存すると思われる。
【0101】
本発明のさらなる目的、利点、および新しい特徴などは、以下の実施例の実験に基づき当業者に明瞭となるものであるが、これらは本発明を制限するものではない。
すべての反応は特に断りのない限り、乾燥機乾燥もしくは火炎乾燥ガラス容器を用い、アルゴン気流中で実施した。溶媒はすべて試薬等級のものであった。ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン(THF)は使用直前にアルゴン下、ナトリウム/ベンゾフェノンから蒸留した。ジクロロメタン、ベンゼンおよびジイソプロピルアミンは使用直前に水素化カルシウムから蒸留した。トリエチルアミンおよびジイソプロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留し、水酸化カリウム上で貯蔵した。ヘキサメチルホスファーアミドは新たに水素化カルシウムから蒸留した。無水ピリジン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドはアルドリッチ(Aldrich)から購入し、精製せずに用いた。n−ブチルリチウムおよびt−ブチルリチウムはアルドリッチから購入し、ジフェニル酢酸で滴定標準化した。
【0102】
特に断りのない限り、すべての反応はマグネティックスターラーで攪拌し、0.25mm E.メルク・プリコート・シリカゲルプレートによる薄層クロマトグラフィーによりモニターした。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーはE.メルク供給のシリカゲル−60(粒子径0.040〜0.062mm)を用い、標示の溶媒により実施した。特に断りのない限り、収率はクロマトグラフィー上の、また、分光学上の純度化合物についてのものである。
【0103】
融点はすべてブリストライン(Bristoline)加熱台顕微鏡またはトマス−フーバー(Thomas-Hoover)装置上で決定し、補正した。IRおよびNMRは特に断りのない限り、それぞれCHCl3 およびCDCl3溶液中で測定した。赤外線スペクトルはパーキン−エルマー(Perkin−Elmer)モデル283B分光計により、ポリスチレンを外標準として記録した。プロトンNMRスペクトルはブルーカー(Bruker)AM−500分光計で記録した。炭素−13NMRスペクトルはブルーカーAM−500またはAM−250分光計で記録した。化学シフトは、プロトンについては内部テトラメチルシラン(d 0.00)に相関して、また、炭素−13についてはクロロホルム(δ 77.0)またはベンゼン(δ 128.0)に相関して記録した。旋光度はパーキン−エルマー・モデル241旋光計により、記載の溶媒中で測定した。高分解マススペクトルは、ペンシルバニア大学、マススペクトル・サービスセンターにて、VGミクロマス70/70H高分解ダブルフォーカス電子衝撃/化学イオン化分光計またはVG ZAB−E分光計のいずれかにより測定した。微量分析はニュージャーシー、マジソンのロバートソン(Robertson)研究所が実施した。単一結晶X−線回折構造決定は、ペンシルバニア大学において、エンラフ・ノニウス(Enraf Nonius)CAD−4自動回折計を用い実施した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はラニン(Ranin)成分分析/セミプレップ・システムを用い実施した。
実施例1
アルコール (−)−8
NaH(鉱油中で60%;5.82g、0.146モル)の無水エーテル(450mL)の懸濁液にp-メトキシベンジルアルコール(200g、1.45モル)を室温で1時間にわたって加えた。この混合物を1時間撹はんした後、0℃まで冷却した。次に、トリクロロアセトニトリル(158mL、1.58モル)を80分にわたって導入した。1.5時間後、40℃より低い温度に維持された水浴でこの溶液を濃縮した。残分は、ペンタン(1.5L)とMeOH(5.6mL)の混合物で処理し、室温で30分間撹はんした後、短いセライト(Celite)カラムで濾過した。濃縮によってトリクロロイミダート(394.3g)を赤色油分として得て、これは更に精製することなく使用した。
【0104】
(R)−(−)−ロッシェ(Roche)エステル(124.7g、1.06モル)のCH2Cl2/シクロヘキサン(1:2、1.5L)の溶液を0℃まで冷却した後、トリクロロイミダート(364.3g)及びPPTS(13.3g、52.9ミリモル)で処理した。3時間後、この混合物を室温まで加温し、40時間撹はんした後、濃縮した。短いシリカカラム(20%酢酸エチル/ヘキサン)で濾過することによってエステル(303.5g)を淡黄色の油分として得た。
【0105】
このエステル(303.5g)を次の反応用に3個に分けた。各々の調製に当たっては、未精製エステル(112.8g)の無水THF(1.0L)の溶液を0℃まで冷却した後、LiAlH4(THF中で1.0M、560mL、0.560モル)を1時間にわたって加えた。 この混合物を徐々に室温まで加温し、24時間撹はんした。エーテル(1.0L)で希釈した後、混合物を0℃まで冷却し、飽和ロッシェル(Rochell)塩水を用いて完全にクエンチ(quench)した。 次に、こうして生成した混合物を4Lのフラスコに移し、エーテル(1.0L)で希釈した後、固形分が沈澱するまで振りまぜながら追加のロッシェル溶液(約300mL)で処理した。この溶液を濾過し、濃縮した後、残分(水性層を含む)をエーテル(700mL)で希釈し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。これら3つの反応の未精製生成物を一緒に合わせて真空蒸留することによって(−)−8(142.7g、2段階での収率74%)を無色の油分として得た:
【0106】
【化33】
【0107】
実施例2
アルドール (+)−10
DMSO溶液(40.0mL、564ミリモル)のCH2Cl2(1.0L)の溶液を−78℃まで冷却した後、塩化オキサリル(23.0mL、263ミリモル)を1時間にわたって加えた。更に15分間後、アルコール (−)−8(38.0g、181ミリモル)のCH2Cl2(50mL)の冷却(−78℃)溶液を15分にわたってカニューレ(cannula)から導入し(20mL すすぎ)、こうして生成した乳白色混合物を更に−78℃で0.5時間撹はんした。次に、i-Pr2NEt(150mL、861ミリモル)を15分にわたって加えた。この混合物を30分間撹はんして、ゆっくりと室温まで加温した(70分)後、NaHSO4水(1.0M、1.0L)を用いてクエンチした。有機相を濃縮し、エーテル(500mL)で希釈し、水(6×500mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮することによって対応するアルデヒド(38.0g)を無色の油分として得た。
【0108】
オキサゾリジノン(+)−9(44.3g、190ミリモル)のCH2Cl2(500mL)の溶液を0℃まで冷却した。n-Bu2BOTf(CH2Cl2中で1.0M、199.0mL、199ミリモル)を0.5時間にわたって導入し、引き続いてNEt3(30.2mL、217ミリモル)を10分にわたって加えた。
この混合物を0℃で0.5時間撹はんした後、−78℃まで冷却した。次に、前記アルデヒドのCH2Cl2(100mL)の予冷(−78℃)溶液をカニューレから30分にわたって加えた(2×200mL すすぎ)。−78℃で2時間、更に0℃で2時間の後、この反応をpH7のリン酸塩緩衝溶液(200mL)を用いてクエンチした。この混合物を0℃で30%H2O2のMeOHの溶液(1:2、600mL)でゆっくり処理し、室温で一晩撹はんした後、濃縮した。この残分を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した後、一緒に合わせた抽出物を飽和NaHCO3水と水(各々、500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−10(70.9g、8からの収率89%)を無色の油分として得た:
【0109】
【化34】
【0110】
実施例3
共通の前駆体 (+)−5
N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(46.9g、481ミリモル)のTHF(250mL)の懸濁液を0℃まで冷却した後、AlMe3(ヘキサン中で2.0M、240mL、480ミリモル)を30分にわたって加えた。こうして生成した溶液を室温まで加温し、0.5時間撹はんして−30℃まで冷却した。オキサゾリジノン(+)−10(70.9g、161ミリモル)のTHF(150mL)の溶液を20分にわたってカニューレから導入した(20mL すすぎ)。3時間後、この溶液をHCl水(1.0N、1.2L)とCH2Cl2(1.0L)の混合物の中にゆっくりと注いだ後、この混合物を1時間激しく振りまぜた。水相をCH2Cl2(2×500mL)で抽出した後、一緒に合わせた有機抽出物を水(3×1.0L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。激しく撹はんしながら、未精製物質を酢酸エチル/ヘキサン(1:3、150mL)に入れると、大半のキラル助剤が沈澱した。濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサン)によって(+)−5(46.2g、収率88%)を無色の油分として得た:
【0111】
【化35】
【0112】
実施例4
ワインレブ(Weinreb)アミド(−)−11
共通の前駆体(+)−5(337.3mg、1.04ミリモル)、4 のモレキュラーシーブ(344mg)、及びCH2Cl2(10mL)の混合物を0℃まで冷却した後、DDQ(310.3mg、1.37ミリモル)で処理した。 1.5時間後、この混合物を短いセライトカラム(50%酢酸エチル/ヘキサン)で濾過した。この濾液を飽和NaHCO3水と水(各々、100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた後、フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−11(255.6mg、収率76%)を無色の油分として得た:
【0113】
【化36】
【0114】
実施例5
アルデヒド(−)−12
アミド(−)−11(2.07g、6.40ミリモル)のTHF(70mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、LiAlH4(THF中で1.0M、3.40mL、3.40ミリモル)を15分にわたって加えた。−78℃で10分更に0℃で10分の後、この混合物をMeOH(1.0mL)を用いてクエンチした後、酢酸エチルと飽和ロッシェル塩水(各々、100mL)に分配した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−12(1.38g、収率80%)を無色の油分として得た:
【0115】
【化37】
【0116】
実施例6
アルドール(+)−13
オキサゾリジノン(+)−9(21.6g、92.7ミリモル)のCH2Cl2(200mL)の溶液を0℃まで冷却した後、n-Bu2BOTf(CH2Cl2中で1.0M、86.1mL、86.1ミリモル)を0.5時間にわたって加え、引き続きNEt3(15.7mL、112.5ミリモル)を10分にわたって加えた。この混合物を0℃で1時間撹はんした後、−78℃まで冷却した。アルデヒド(−)−12(17.5g、66.2ミリモル)のCH2Cl2(50mL)の溶液を10分にわたって加えた。更に、−70℃で20分、更に0℃で1時間の後、この反応をpH7のリン酸塩緩衝溶液(100mL)とMeOH(300mL)を用いてクエンチした後、0℃で30%H2O2のMeOH溶液(1:1、100mL)でゆっくりと処理した。1時間後、飽和Na2S2O3水(100mL)を加えた。この混合物を濃縮した後、酢酸エチルで抽出(3×250mL)した。一緒に合わせた抽出物を飽和Na2S2O3水、NaHCO3水(10%)、ブライン(各々、200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−13(26.3g、収率80%)を白色結晶として得た:
【0117】
【化38】
【0118】
【化39】
【0119】
実施例7
アセタール (+)−14
アルコール(+)−13(26.3g、52.9ミリモル)と2,6−ルチジン(11.1mL、95.3ミリモル)のCH2Cl2(150mL)の溶液を−20℃まで冷却した後、TBSOTf(20.5mL、79.3ミリモル)を30分にわたって加えた。更に、0℃で2時間した後、この混合物をエーテル(300mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0M、200mL)、ブライン(200mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、5%→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−14(32.4g、収率100%)を無色の油分として得た:
【0120】
【化40】
【0121】
実施例8
アルコール (−)−15
アセタール(+)−14(32.0g、52.3ミリモル)のTHF(600mL)溶液を−30℃まで冷却した後、EtOH(6.14mL、105ミリモル)を加え、引き続いて15分にわたってLiBH4(THF中で2.0M、52.3mL、105ミリモル)を加えた。0℃で更に1時間と室温で12時間後、この混合物をエーテル(1.0L)で希釈し、NaOH水(1.0N、200mL)を用いて完全にクエンチし、室温で2時間撹はんした。複数の層を分離して、有機相をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−15(18.7g、収率81%)を無色の油分として得た:
【0122】
【化41】
【0123】
実施例9
トシラート(−)−16
アルコール(−)−15(5.00g、11.4ミリモル)の無水ピリジン(30mL)の溶液を0℃まで冷却した後、TsCl(3.91g、20.5ミリモル)で処理した。0℃で30分、更に室温で5時間後、この反応を飽和NaHCO3水(20mL)を用いてクエンチした。この混合物をエーテル(200mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0M)、NaHCO3水(10%)、ブライン(各々、200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−15(6.76g、収率100%)を白色固形物として得た:
【0124】
【化42】
【0125】
実施例10
フラグメント (−)−A
トシラート(−)−16から:トシラート(−)−16(6.76g、11.4ミリモル)の無水DMF(50mL)の溶液をNaI(17.1g、114.0ミリモル)で処理し、60℃で1.5時間加熱した後、 室温まで冷却した。この混合物をエーテル(200mL)で希釈し、水(200mL)、飽和Na2S2O3水(100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−A(5.87g、収率94%)を無色の油分として得た。
【0126】
アルコール(−)−15から:アルコール(−)−15(4.70g、10.7ミリモル)、PPh3(4.21g、16.1ミリモル)及びイミダゾール(1.09g、16.1ミリモル)のベンゼン/エーテル(1:2、75mL)の溶液を激しく撹はんしながら、I2(4.08g、16.1ミリモル)で処理した。次に、この混合物をエーテル(200mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水、ブライン(各々、100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−A(5.56g、収率95%)を無色の油分として得た:
【0127】
【化43】
【0128】
【化44】
【0129】
実施例11
アミド(+)−17
共通の前駆体(+)−5(12.1g、37.2ミリモル)と2,6−ルチジン(7.80mL、70.0ミリモル)のCH2Cl2(90mL)の溶液を0℃まで冷却した後、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(12.8mL、55.8ミリモル)を10分にわたって加えた。1.5時間後、この混合物をEt2O(100mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0M)、ブライン(各々、200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−17(16.4g、収率100%)を無色の油分として得た:
【0130】
【化45】
【0131】
実施例12
アルデヒド (+)−18
アミド(+)−17(9.19g、20.9ミリモル)のTHF(350mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、DIBAL(ヘキサン中で1.0M、44.0mL、44.0ミリモル)を30分にわたって加えた。−78℃で0.5時間の後、この反応をMeOH(10mL)を用いてクエンチした。 この混合物をエーテル(500mL)で希釈し、飽和ロッシェル塩水、ブライン(各々、300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−18(7.05g、収率89%)を無色の油分として得た:
【0132】
【化46】
【0133】
実施例13
ブロモエステル19
アルデヒド(+)−18(822.1mg、2.16ミリモル)のベンゼン(20mL)の溶液をPh3P=CBrCO2Et(2.28g、5.34ミリモル)で処理し、還流で40時間加熱した後、室温まで冷却した。この混合物を短いシリカカラム(20%酢酸エチル/ヘキサン)で濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によってZ−ブロモエステル(−)−19(861.4mg、収率75%)及びE−ブロモエステル(+)−19(101.0mg、収率8.8%)を得た。
【0134】
【化47】
【0135】
【化48】
【0136】
実施例14
アリル型アルコール (−)−20
エステル(−)−19(858.4mg、1.62ミリモル)のCH2Cl2(16mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、DIBAL(ヘキサン中で1.0M、3.60mL、3.60ミリモル)を10分にわたって加えた。−78℃で5分、更に室温で10分後、この反応をMeOH(200mL)を用いてクエンチし、引き続いて固形物が沈澱するまで撹はんしながら飽和ロッシェル塩水を滴下しながら加えた。この溶液をデカンテーションで分離(3×30mL すすぎ、酢酸エチル)し、一緒に合わせた有機溶液をMgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−20(674.5mg、収率85%)を無色の油分として得た:
【0137】
【化49】
【0138】
実施例15
メシラート(−)−21
アルコール(−)−20(6.85g、14.1ミリモル)のCH2Cl2(150mL)の溶液を0℃まで冷却した後、MsCl(2.20mL、28.4ミリモル)を2分にわたって加えた。10分後、この反応をNaHSO4(1.0M、100mL)を用いてクエンチし、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−21(7.85g、収率99%)を無色の油分として得た:
【0139】
【化50】
【0140】
実施例16
臭化ビニル(−)−22
メシラート(−)−21(6.43g、11.4ミリモル)のベンゼン(120mL)の溶液を室温でLiBHEt3(THF中で1.0M、25.0mL、25.0ミリモル)で処理した。0.5時間後、この反応をNaOH水(1.0N、50mL)を用いてクエンチした。この混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン(2×200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−22(4.86g、収率91%)を無色の油分として得た:
【0141】
【化51】
【0142】
実施例17
ビニルシラン(−)−23
臭化ビニル(−)−22(83.2mL、0.177ミリモル)のTHF(2.0mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、n-BuLi(ヘキサン中で 1.0 M、260mL、416ミリモル)を10分にわたって加えた。−78℃で1時間、更に室温で15分後、この反応をH2O(200mL)を用いてクエンチした。この混合物を濃縮した後、酢酸エチル(30mL)に溶解し、水(30mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−23(47.9mg、収率69%)を無色の油分として得た:
【0143】
【化52】
【0144】
実施例18
トランス(trans)オレフィン(+)−24
臭化ビニル(−)−22(27.8mL、0.0591ミリモル)のエーテル(600μL)の溶液を−78℃まで冷却した後、t-BuLi(ペンタン中で1.7M、103μL、0.175ミリモル)を2分にわたって加えた。−78℃で10分更に室温で5分後、この反応をMeOH(100mL)を用いてクエンチした。この混合物を短いシリカプラグで濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−24(21.9mg、収率94%)無色の油分としてを得た:
【0145】
【化53】
【0146】
実施例19
アルコール(−)−25
PMBエーテル(−)−22(50.0mg、0.106ミリモル)とPMBアセタール(−)−15(46.5mL、0.106ミリモル)のCH2Cl2(2.0mL)の溶液を0℃まで冷却した後、H2O(100mL)とDDQ(26.5mg、0.117ミリモル)で処理した。30分後、この混合物をエーテル(60mL)で希釈し、飽和NaHCO3水(60mL)、ブライン(3×60mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、5→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−25(31.0mg、収率83%)を得て、(−)−15(40.0mg、回収率86%)を回収した。
【0147】
【化54】
【0148】
実施例20
アルコール (+)−26
アミド(+)−17(323.5mg、0.738ミリモル)のEtOH(8.0mL)の溶液を、パールマン(Pearlman)触媒(20%Pd(OH)2/C、104.1mg)の存在でH2雰囲気のもとで5時間撹はんし、次いで、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10mLシリカ、20%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−26(216.7mg、収率92%)を無色の油分として得た:
【0149】
【化55】
【0150】
実施例21
アルデヒド(+)−27
アルコール(+)−26(8.80g、27.5ミリモル)とNEt3(15.3mL、110ミリモル)のCH2Cl2(50mL)の溶液を−10℃まで冷却した後、DMSO(100mL)中のSO3.ピリミジン(13.1g、82.6ミリモル)で処理した。室温で20分後、この混合物をエーテル(300mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0 M、200mL)、ブライン(4×200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−27(8.55g、収率98%)を無色の油分として得た:
【0151】
【化56】
【0152】
実施例22
ジチアン(+)−28
ZnCl2(真空のもとで140℃で1時間乾燥済み、170.5mg、1.25ミリモル)のエーテル(6.0mL)の溶液を0℃まで冷却した後、(TMSSCH2)2CH2(175.0μL、0.628ミリモル)を加えた。こうして生成した乳白色の懸濁液をエーテル(6.0mL)の中のアルデヒド(+)−27(180.0mg、0.567ミリモル)で処理した。 この混合物を0℃で4.5時間、更に室温で1.5時間撹はんした後、酢酸エチル(50mL)とアンモニア水(30mL)に分配した。有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−28(182.9mg、収率79%)を白色固形物として得た:
【0153】
【化57】
【0154】
実施例23
アルデヒド(+)−29
ジチアン(+)−28(1.05g、2.58ミリモル)のTHF(40mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、DIBAL(ヘキサン1.0 M、5.15mL、5.15ミリモル)を15分にわたって加えた。−78℃で10分後、この混合物をMeOH(2.0mL)を用いてクエンチした後、エーテルと飽和ロッシェル塩水(各々、50mL)に分配した。有機相はブライン(30mL)で洗浄MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)のよって(+)−29(822mg、収率91%)を白色固形物として得た:
【0155】
【化58】
【0156】
実施例24
ジメトキシアセタール (+)−30
アルデヒド(+)−29(792mg、2.27ミリモル)のHC(OMe)3/MeOH(48mL、1:5)の溶液を室温でTsOH・H2(8.6mg、0.045ミリモル)で処理した。30分後、NEt3(1.0mL)を加えて、この混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−30(886mg、収率99%)を白色固形物として得た:
【0157】
【化59】
【0158】
実施例25
ヒドロキシアセタール(−)−32
ジチアン(+)−30(3.60g、9.12ミリモル)の10%HMPA/THF(60mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、t-BuLi(ペンタン中で1.7M、5.63mL、9.58ミリモル)を15分にわたって滴下しながら加えた。この混合物を−78℃で1時間、更に−42℃で1時間撹はんした後、−78℃まで再冷却した。ベンジルR−(−)−グリシジルエーテル(1.65g、10.0ミリモル)の10%HMPA(12mL)の溶液をカニューレから加えた。0.5時間後、この反応混合物を0.5時間、−42℃に加温した後、 飽和NH4Cl水(20mL)を用いてクエンチした。この混合物をエーテル(200mL)で希釈し、水、ブライン(各々、200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−32(4.04g、収率79%)を無色の油分として得た:
【0159】
【化60】
【0160】
【化61】
【0161】
実施例26
ケトン(+)−33
ヒドロキシアセタール(−)−32(3.94g、7.05ミリモル)のH2O/MeOH(1:9、75mL)の溶液を0℃で(CFCO3)I2Ph2(4.55g、10.6ミリモル)で処理した。5分後、この混合物を飽和NaHCO3水(20mL)を用いてクエンチし、エーテル(200mL)で抽出した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−33(2.66g、収率80%)を無色の油分として得た:
【0162】
【化62】
【0163】
実施例27
ジオール(−)−34
Me4NBH(OAc)3(1.80g、6.84ミリモル)のHOAc/CH3CN(1:1、10.0mL)の溶液を−40℃まで冷却した後、CH3CN(5mL)中のケトン(+)−33(536mg、1.14ミリモル)を加えた。−20℃で12時間後、この混合物を飽和ロッシェル塩水(20mL)で処理して、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、ブライン(各々、100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:1:1、CH2Cl2/エーテル/ヘキサン)によって(−)−34(519mg、収率97%)を無色の油分として得た:
【0164】
【化63】
【0165】
実施例28
アルコール(−)−35
(−)−34(123.3mg、0.262ミリモル)のベンゼン(10mL)の溶液を室温でTsOH・H2O(2.0mg、0.0105ミリモル)で処理した。20分後、 この混合物をNEt3(1.0mL)を用いてクエンチした後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%エーテル/CH2Cl2)よって35(100.1mg、β/α=2:1、収率87%)を無色の油分として得た。
【0166】
【化64】
【0167】
【化65】
【0168】
実施例29
メチルピラノシド36
35(281.2mg、β/α=2:1、0.642ミリモル)と2,6−ルチジン(224.0μL、1.92ミリモル)のCH2Cl2(6.0mL)の溶液を0℃まで冷却した後、 TBSOTf(295.0μL、1.28ミリモル)を5分にわたって加えた。0℃で1時間の後、この混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0 M、50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって36(344.6mg、β/α=2:1、収率97%)を無色の油分として得た:
【0169】
【化66】
【0170】
【化67】
【0171】
実施例30
第一級アルコール37
36(331.6mg、0.600ミリモル)のEtOH/EtOAc(1:8、9mL)の溶液を、H2雰囲気のもとで3時間Pd/C(水分10%、E101 NE/W、51.2mg)で処理し、次いで、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって37(276.6mg、β/α=2:1、収率99%)を無色の油分として得た:
【0172】
【化68】
【0173】
【化69】
【0174】
実施例31
アルコール38
37(276.6mg、0.598ミリモル)のEt2O(40mL)の溶液を室温でEtSH(8.90mL、120ミリモル)とMgBr2.Et2O(1.54g、5.96ミリモル)で処理した。60時間後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%アセトン/ヘキサン)によって、38α(34.4mg、収率12%)と38β(211.3mg、収率71%)を得た:
【0175】
【化70】
【0176】
【化71】
【0177】
実施例32
フラグメント(+)−C
DMSO(100μL、1.42ミリモル)のCH2Cl2(2.0mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、塩化オキサリル(55.0μl、0.630ミリモル)を滴下しながら導入した。15分後、38α(104.8mg、0.213ミリモル)のCH2Cl2(1.0mL)の冷却(−78℃)溶液をカニューレから導入した(2×500μL すすぎ)。こうして生成した乳白色溶液を−78℃で15分間撹はんし、i-Pr2NEt(370μl、2.12ミリモル)を滴下しながら加えた。この反応混合物を0.5時間撹はんし、ゆっくりと室温まで加温し(15分)、NaHSO4水(1.0 M、4.0mL)を用いてクエンチした。有機相をエーテル(30mL)で希釈し、ブライン(3×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−C(88.8mg、収率86%)を無色の油分として得た:
【0178】
【化72】
【0179】
実施例33
フラグメント(−)−B
臭化ビニル(−)−22から: (−)−22(3.78g、8.04ミリモル)のHMPA/DMF(2:1、6mL)の溶液をKI(4.15g、250ミリモル)、NiBr2(34.9mg、0.160ミリモル)及びZn粉末(23.2mg、0.355ミリモル)の混合物に加えた。この混合物を室温で15分間撹はんした後、90℃まで加熱した。緑色混合物は、5分後、黒褐色になり、そして1時間後には暗緑色になった。90℃で更に1時間の後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン(4×200mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によってB(3.59g、13%の未反応の臭化ビニルを含む)を無色の油分として得た。
【0180】
アルデヒド(+)−18から:EtPh3P+I−(15.1g、36.1ミリモル)のTHF(200mL)の懸濁液を室温で10分にわたってn-BuLi(ヘキサン中で1.6M、23.0mL、36.8ミリモル)で処理した。更に10分後、こうして生成した赤色溶液をカニューレからI2(80.2g、31.6ミリモル)のTHF(300mL)の冷却(−78℃)溶液に15分にわたって加えた。生成した黄色スラリーを−78℃で15分間、更に−23℃で10分間撹はんした。NaHMDS(THF中で1.0M、31.0mL、31.0ミリモル)を8分にわたって加えた後、この混合物を更に15分間撹はんした。アルデヒド(+)−18(6.96g、18.3ミリモル)のTHF(50mL)の溶液をカニューレから導入し(10mL すすぎ)、この反応混合物を−23℃で10分間撹はんした後、室温まで加温し、3時間撹はんし、次にMeOH(10mL)を用いてクエンチした。濃縮、及びシリカカラム(50%酢酸エチル/ヘキサン)による濾過の後、この濾液を飽和Na2S2O3水、ブライン(各々、300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)B(6:1 Z/E、3.94g、収率41%)を無色の油分として得た。
【0181】
逆相HPLC(勾配溶離、90%CH3CN/H2O→100%CH3CN)によって(−)−Bの分析試料を得た。
【0182】
【化73】
【0183】
実施例34
オレフィン(−)−39
ZnCl2(1.32g、9.69ミリモル)を真空のもとで160℃で一晩乾燥した後、 カニューレからの(−)−A(5.25g、9.59ミリモル)の乾燥Et2O(50mL)の溶液で処理した(2×25mL すすぎ)。大半のZnCl2が溶解して−78℃まで冷却するまでこの混合物を室温で撹はんした。t-BuLi(ペンタン中で1.7M、17.0mL)を30分にわたって加えて、生成した溶液を更に15分間撹はんし、室温まで加温した後、1時間撹はんした。この溶液をカニューレによってB(3.21g、6.19ミリモル;6:1 Z/E)とPd(PPh3)4(364.0mg、0.315ミリモル)の混合物に加えた。この混合物をアルミニウム箔で覆い、一晩撹はんした後、酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−39(3.32g、収率66%)を白色固形物として得た:
【0184】
【化74】
【0185】
【化75】
【0186】
実施例35
アルコール(−)−40
オレフィン(−)−39(2.65g、3.26ミリモル)のCH2Cl2(32mL)の溶液を0℃まで冷却した後、H2O(1.50mL)とDDQ(774mg、3.41ミリモル)で処理した。4時間後、この混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥させて、シリカカラム(50%酢酸エチル/ヘキサン)で濾過した。濃縮後、残分をEtOH(50mL)に溶解した後、室温でNaBH4(500mg、過剰)で処理すると、汚染されたp-メトキシベンジルアルデヒドが減少した。0.5時間後、この混合物を0℃で飽和NH4Cl水(50mL)を用いてクエンチした後、濃縮した。残分をCH2Cl2(200mL)と水(100mL)に分配した。有機相を水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−40(2.06g、収率91%)を白色固形物として得た:
【0187】
【化76】
【0188】
【化77】
【0189】
実施例36
ホスホニウム塩(−)−49
アルコール(−)−40(402.8mg、0.577ミリモル)のPhH/Et2O(1:2、45mL)の溶液をPPh3(532mg、2.03ミリモル)とイミダゾール(158mg、2.32ミリモル)で処理した。イミダゾールが溶解した後、激しく撹はんしながら、I2(437mg、1.72ミリモル)を加えた。この混合物を2時間撹はんした後、NEt3(2mL)で処理した。こうして生成した黄色懸濁液をCH2Cl2(50mL)で希釈した後、 飽和Na2S2O3水(100mL)、飽和NaHCO3水(100mL)、及びブライン(2×100mL)で洗浄した。有機相はMgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。 短いシリカカラム(NEt3/酢酸エチル/ヘキサン、2:10:90)で濾過すると、トリフェニルホスフィンオキシドが取り除かれて、未精製ヨウ化物42 を得た。分取TLC(500mm、シリカゲルプレート、4%アセトン/ヘキサン)によって分析用試料を不安定な白色固形物として得た:
【0190】
【化78】
【0191】
極めて反応しやすく未精製ヨウ化物(シリカによる濾過で得られる)をi-Pr2NEt(300μL、1.72ミリモル)とPPh3(2.47g、9.42ミリモル)と素早く混合した。この混合物を80℃で24時間加熱した後、 室温まで冷却してヘキサン(2×30mL)で抽出した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(2%MeOH/CHCl3)によって精製すると(−)−49(224.9mg、(−)−39から収率37%)を淡黄色の発泡体として得た。ヘキサン抽出物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製すると環化生成物の混合物(200mg)を得た。順相HPLC(1.5%酢酸エチル/ヘキサン)によって更に精製すると(−)−50を主な環化生成物として得た:
【0192】
【化79】
【0193】
【化80】
【0194】
実施例37
モデル(model)オレフィン(+)−43
(CH3)2CHP+Ph3I−(2.52g、5.83ミリモル)のPhMe(20mL)の懸濁液にNaHMDS(PhMe中で0.6M、9.46mL、5.68ミリモル)を室温で10分にわたって加えた。15分後、この混合物を−78℃まで冷却した後、PhMe(15mL)中のアルデヒド(+)−18(1.46g、3.84ミリモル)をカニューレから導入した(15mL すすぎ)。−78℃で20分更に室温で30分後、この反応をMeOH(1.0mL)を用いてクエンチした。溶液を分離した後、油分残分をヘキサン(3×30mL)で抽出した。次に、一緒に合わせた有機溶液を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−43(1.44g、収率92%)を無色の油分として得た:
【0195】
【化81】
【0196】
実施例38
アルコール(+)−44
CH2Cl2中のオレフィン(+)−43(387.6mg、0.954ミリモル)の混合物をH2O(500μL)とDDQ(320mg、1.41ミリモル)で処理した。室温で30分後、この混合物を短いシリカプラグ(50%酢酸エチル/ヘキサン)により濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−43(273.1mg、収率99%)を無色の油分として得た:
【0197】
【化82】
【0198】
実施例39
ウィッチッヒ(Wittig)試薬(+)−46
室温で激しく撹はんしながら、アルコール(+)−44(810mg、2.83ミリモル)、PPh3(1.11g、4.24ミリモル)及びイミダゾール(289mg、4.24ミリモル)のベンゼン/エーテル(1:2、21mL)の溶液にヨウ化物(1.08g、4.24ミリモル)を加えた。40分後、この混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)によって45/47/48の混合物(1.06g、収率97%、18:1:1)を無色の油分として得た:次に、この物質をi-Pr2NEt(928μL、5.33ミリモル)とPPh3(7.01g、26.7ミリモル)で処理した後、80℃で13時間加熱した。この混合物をヘキサン(3×100mL)で抽出した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(2%MeOH/CHCl3)で精製すると、ウィッチッヒ試薬(+)−48(207.1mg、(+)−46から収率38%)を淡黄色の発泡体として得た。ヘキサン抽出物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製すると2種類の環化生成物の混合物(380mg)を得て、更に、分取TLC(ヘキサン)による精製で(−)−49と(−)−50を得た:
【0199】
【化83】
【0200】
【化84】
【0201】
実施例40
アルコール(+)−51
オレフィン(+)−44(70.7mg、0.28ミリモル)のEtOH/EtOAc(1:8、4.5mL)の溶液をH2雰囲気のもとで18時間Pd/C(水分10%、E101NE/W、15.2mg)で処理した。次に、 この混合物を短いシリカピペットで濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−51(70.8mg、収率100%)を無色の油分として得た:
【0202】
【化85】
【0203】
実施例41
ヨウ化物 (+)−52
アルコール(+)−51(150mg、0.520ミリモル)、PPh3(205mg、0.780ミリモル)及びイミダゾール(53mg、0.780ミリモル)のベンゼン/エーテル(1:2;6.0mL)の溶液を室温で激しく撹はんしながら、ヨウ化物(198mg、0.780ミリモル)で処理した。40分後、この混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により(+)−51(195mg、収率94%)を無色の油分として得た:
【0204】
【化86】
【0205】
実施例42
ウィッチッヒ試薬(+)−53
ヨウ化物(+)−52(195mg、0.489ミリモル)とベンゼン(100mL)の混合物をi-Pr2NEt(85μL、0.488ミリモル)とPPh3(1.28g、4.88ミリモル)で処理した後、70℃で24時間加熱した。この混合物をヘキサン(3×20mL)で抽出した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/CHCl3)によって精製すると(+)−53(303mg、収率94%)を白色発泡体として得た:
【0206】
【化87】
【0207】
実施例43
オレフィン(−)−54
ホスホニウム塩(−)−49を無水ベンゼンと共沸状態で乾燥させて、使用前に真空のもとで50℃で3時間加熱した。(−)−49(97.7mg、0.0917ミリモル)のTHF(700μL)の溶液を−78℃まで冷却した後、NaHMDS(THF中で1.0M、85.5μL、0.0855ミリモル)で処理した。この混合物を0℃で20分間撹はんし、−78℃まで再冷却して、THF(300μL)に入れたアルデヒドC(28.0mg、0.0570ミリモル)を加えた。−78℃で10分、更に室温で2時間の後、この混合物を飽和NH4Cl水(1.0mL)を用いてクエンチした後、エーテル(30mL)で抽出した。エーテル溶液を水、ブライン(各々、30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−56(50.0mg、収率76%)を無色の油分として得た:
【0208】
【化88】
【0209】
【化89】
【0210】
実施例44
ヒドロキシジエン(−)−55
オレフィン(−)−54(49.8mg、0.0434ミリモル)のCH2Cl2(4.4mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、DIBAL(トルエン中で1.0M、430μL、0.430ミリモル)を5分にわたって加えた。−78℃で5分、更に0℃で30分後、この反応を飽和ロッシェル塩水(500μL)を用いてクエンチした。 この混合物をエーテル(60mL)で希釈し、飽和ロッシェル塩水、ブライン(各々、30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−57(38.0mg、収率88%)を無色の油分として得た:
【0211】
【化90】
【0212】
【化91】
【0213】
実施例45
アルデヒド(−)−56
アルコール(−)−55(13.8mg、0.0120ミリモル)とEt3N(42μL、0.30ミリモル)のCH2Cl2(20mL)の溶液を0℃まで冷却した後、DMSO(600μL)に入れたSO3.ピリジン(40mg、0.251ミリモル)で処理した。0℃で45分後、この混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、NaHSO4(1.0 M、30mL)、ブライン(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−56(13.2mg、収率96%)を無色の油分として得た:
【0214】
【化92】
【0215】
【化93】
【0216】
実施例46
テトラエン(−)−57
Ph2PCH2CH=CH2(40μL、0.19ミリモル)のTHF(1.0mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、t-BuLi(ペンタン中で1.7M、72.0μL、0.122ミリモル)を加えた。この混合物を0℃で30分間撹はんし、−78℃まで再冷却した後、Ti(OiPr)4(45μL、0.15ミリモル)で処理した。30分後、アルデヒド(−)−56(30.2mg、0.0262ミリモル)のTHF(1.0mL)の冷却(−78℃)溶液をカニューレから導入し、こうして生成した混合物を−78℃に10分、更に0℃で1時間撹はんした。 次に、MeI(20μL、0.32ミリモル)を加えて、この混合物を0℃で30分間保持した後、室温まで加温し、アルミニウム箔で遮光して一晩撹はんした。この反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0M)、ブラインで洗浄し(各々、30mL)、MgSO4上で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によってZ/E異性体の16:1の混合物(20.0mg、収率70%)を油分として得た。ピペット型(pipette)フラッシュクロマトグラフィー(20%ベンゼン/ヘキサン)によってZ−オレフィン(−)−57を無色の油分として得た:
【0217】
【化94】
【0218】
【化95】
【0219】
実施例47
ラクトン (−)−58
ジエン(−)−57(7.0mg、0.00597ミリモル)のTHF/CH3CN(2:1、1.50mL)の溶液をpH7.0のリン酸緩衝溶液(500μL)とHgCl2(215mg)で処理した。こうして生成した懸濁液を室温で40分間撹はん、エーテル(30mL)で希釈し、ブライン(2×30mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によってラクトールの混合物を無色の油分として得て、更に、この混合物を室温で2日間DMSO(1.0mL)とAc2O(200mL)で処理した。この混合物をエーテル(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−58(5.5mg、(−)−57から収率82%)を無色の油分として得た:
【0220】
【化96】
【0221】
【化97】
【0222】
実施例48
アルコール (−)−59
(−)−58(4.0mg、0.00355ミリモル)のCH2Cl2(500μL)の溶液を0℃でH2O(50μL)とDDQ(3.0mg、0.0132ミリモル)で希釈した。1時間後、この混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(3×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−59(3.4mg、収率95%)を無色の油分として得た:
【0223】
【化98】
【0224】
実施例49
カルバメート (−)−60
アルコール(−)−59(2.2mg、0.00219ミリモル)のCH2Cl2(500μL)の溶液を室温でCl3CON=C=O(20μL、0.168ミリモル)で処理した。30分後、この混合物を通常の(regular)CH2Cl2(2.0mL)で希釈し、中性Al2O3(500mg)で処理した。この混合物を室温で2時間撹はんして、短いシリカプラグにより濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−60(1.9mg、収率83%)を無色の油分として得た:
【0225】
【化99】
【0226】
【化100】
【0227】
実施例50
ディスコデルモライド(Discodermolide)[(−)−1]
オレフィン(−)−60(5.8mg、5.5ミリモル)の48%HF−CH3CN(1:9、1.0mL)の溶液を室温で12時間撹はんし、次に、飽和NaHCO3水(5.0mL)を用いてクエンチした。 この混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物をブライン(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:30ないし1:6MeOH/CHCl3)によって(−)−1(2.0mg、収率60%)を白色の無定形固形物として得た:
【0228】
【化101】
【0229】
実施例51(図16および17)
A.トシレート101。
無水ピリジン(10mL)中のジエン16(Smithら、J. Am. Chem.Soc.1995、117、12011)(1.15g、1.0mmol)の溶液を、0℃にて、p-トルエンスルホニルクロリド(286mg、1.5mmol)で処理する。混合物を、4〜6時間、室温に加温させる。ピリジンを真空下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トシレート101を得る。
【0230】
B.アレーン102。
フェニルリチューム(2.7mL、シクロヘキサン−エーテル(70:30)中の1.8M)を、0℃の無水ジエチルエーテル(5mL)中のヨウ化銅(I)(460mg、2.4mmol)の溶液に、滴下して添加する。得られる混合物に、エーテル(5mL)中のトシレート101(780mg、0.6mmol)の溶液を添加し、そして得られる混合物を、攪拌しながら室温に加温する。4時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)を添加する。層を分離し、そして水層を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、102を得る。
【0231】
C.ラクトール103。
テトラヒドロフラン−アセトニトリル(15mL、2:1)中の102(120mg、0.1mmol)の溶液に、リン酸緩衝液(pH7、5mL)および塩化水銀(II)(272mg、1.0mmol)を添加する。得られる混合物を、1時間、室温で攪拌する。反応混合物を、エーテル(100mL)で希釈し、そして飽和食塩水で洗浄し(2×50mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、αおよびβアノマーの混合物として103を得る。
【0232】
D.ラクトン104。
ジメチルスルホキシド(10mL)中の103(84mg、0.070mmol)の溶液に、無水酢酸(2mL)を添加する。室温で2日後、混合物をエーテル(100mL)で希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)で、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、104を得る。
【0233】
E.アルコール105。
0℃のジクロロメタン(3mL)中の104(56mg、0.050mmol)の溶液に、水(50mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(52mg、0.018mmol)を添加する。1時間後、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3×25mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、105を得る。
【0234】
F.ガルバメート106。
ジクロロメタン(2mL)中の105(10mg、0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(0.12mL、1.00mmol)を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、そして中性のアルミナ(1g)を添加する。得られる懸濁液を、さらに4時間攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮された濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、106を得る。
【0235】
G.テトロール107。
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の106(10mg、0.0096mmol)の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、107を得る。
実施例52(図18〜20)
A.アルコール203。
【0236】
100mLの無水トルエン中の粉末化4-A分子ふるい(2.0g)のスラリーに、ボロネート202(Roushら、J.Am.Chem.Soc.1990、112、6348を参照のこと)(170mL、トルエン中の1.0M)を添加する。得られる溶液を、10分間、室温で攪拌し、次いで、-78℃に冷却する。トルエン(100mL)中のアルデヒド201(Solladieら、Tetrahedron Lett.1987、28、797を参照のこと)(113mmol)を、2時間にわたって添加し、その後反応を、-78℃で、10時間、維持する。過剰なエタノールホウ化水素ナトリウム(約0.75g/10mL)を添加し、反応混合物を、0℃に加温する。1Nの水酸化ナトリウム水溶液(300mL)を添加し、そして混合物を、2時間、勢いよく攪拌する。層を分離し、そして水層をエーテルで抽出する(5×300mL)。合わせた有機物を、炭酸カリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、203を得る。
【0237】
B.ビス-シリルエーテル204
ジメチルホルムアミド(150mL)中の203(75mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてイミダゾール(150mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(100mmol)で処理する。得られる溶液を、室温に加温する。12時間後、反応混合物を1500mLの水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する(3×200mL)。エーテルを含む抽出物を、水(2×50mL)で、および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、204を得る。
【0238】
C.アルコール205。
500mL中のメタノール中の204(20mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そして無色の溶液が鋼青色の溶液に変換されるまで、オゾンおよび酸素流で処置する。粗反応混合物を、ホウ化水素ナトリウム(100mmol)で注意深くクエンチングし、そして得られる溶液を、室温に加温する。3時間後、過剰のホウ化水素ナトリウムを、水の注意深い添加によって破壊する。メタノールを、真空下で除去し、そして残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液(200mL)と酢酸エチル(200mL)との間で分配する。層を分離し、そして水層を、酢酸エチルでさらに抽出する(2×100mL)。合わせた有機物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、205を得る。
【0239】
D.トリエチルシリルエーテル206。
ジメチルホルムアミド(30mL)中の205(15mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてイミダゾール(30mmol)およびトリエチルシリルクロリド(20mmol)で処理する。得られる溶液を室温に加温する。12時間後、反応混合物を300mLの水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する(3×40mL)。エーテルを含む抽出物を、水で(2×25mL)、および飽和食塩水で(25mL)洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、206を得る。
【0240】
E.アルコール207。
酢酸エチル−エタノール(8:1、90mL)中の206(6mmol)の溶液に、カーボン紙上のパラジウム(10%湿潤、500mg)を添加する。混合物を水素雰囲気下、3〜6時間、攪拌し、次いで濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して207を得る。
【0241】
F.アルデヒド208
ジクロロメタン(26mL)中の207(13mmol)およびトリエチルアミン(50mmol)の、-10℃の溶液に、ジメチルスルホキシド(50mL)中の硫黄トリオキシド−ピリジン(39mmol)の溶液を添加する。混合物を、1時間、室温で攪拌し、そしてエーテル(150mL)で希釈する。有機相を、二硫酸ナトリウム水溶液で(1M、100mL)、飽和食塩水で(4×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、208を得る。
【0242】
G.ウイッティング生成物209。
ホスホニウム塩15(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011を参照のこと)(0.2mmol)を、無水テトラヒドロフラン中に溶解し、そして0℃に冷却する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.2mmol、テトラヒドロフラン中の1.0M)の溶液を添加し、そして反応混合物を、30分間、0℃で攪拌する。-78℃への冷却後、テトラヒドロフラン(2mL)中のアルデヒド208(0.1mmol)の溶液を添加し、そして混合物を、10分間、-78℃で、および2時間、室温で攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液(2mL)を添加し、そして得られる混合物をエーテルで抽出する(3×20mL)。エーテルを含む層を、水で(2×25mL)、および飽和食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、209を得る。
【0243】
H.ヒドロキシジエン210。
CH2Cl2(5mL)中の209(0.05mmol)の-78℃の溶液を、ジイソブチルアルミニウム水素化物(0.5mL、トルエン中の1.0M)で処理する。得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間0℃で攪拌する。酒石酸ナトリウムカリウム(50mL)の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物を、エーテル(60mL)で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、210を得る。
【0244】
I.アルデヒド211
ジクロロメタン(3mL)中の207(1.3mmol)およびトリエチルアミン(5.0mmol)の-10℃の溶液に、ジメチルスルホキシド(5mL)中の硫黄トリオキシドピリジン(3.9mmol)の溶液を添加する。混合物を、1時間室温で攪拌し、そしてエーテルで希釈する(15mL)。有機層を二硫酸ナトリウム水溶液(1M、10mL)、飽和食塩水(4×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、212を得る。
【0245】
J.テトラエン212
テトラヒドロフラン(2mL)中のジフェニルアリルホスフィン(0.08mL、0.38mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そしてtert-ブチルチリウム(0.14mL、ペンタン中の1.7M)を添加する。混合物を、0℃に30分間、加温し、次いで、-78℃に再冷却して、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.3mmol)で処理する。30分後、アルデヒド211(0.30mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の溶液として導入する。得られる溶液を、-78℃で15分間、および0℃で1時間、攪拌する。ヨウ化メチル(0.64mmol)を添加し、そして反応を、室温に12時間、加温する。反応混合物を、エーテル(60mL)で希釈し、二硫酸ナトリウム水溶液(30mL、1.0M)、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、212を得る。
【0246】
K.アルデヒド213。
オキサリルクロリド(1.5mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシド(3mmol)の-78℃の溶液に、滴下して添加する。15分後、ジクロロメタン(2mL)中の212(1mmol)の-78℃の溶液を、カニューレを介して添加する。さらなる15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、反応を徐々に、室温に、1時間にわたって加温し、そして二硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、そして水(2×30mL)、飽和食塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、213を得る。
【0247】
L.エステル214。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(F3CCH2O)2POCH2CO2Et(2mmol)および18-クラウン-6(2.4mmol)の-78℃の溶液に、テトラヒドロフラン(2mL)中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2mmol)を添加する。得られる溶液を、10分間、-78℃で攪拌し、次いで、4mLのテトラヒドロフラン中のアルデヒド213(1.2mmol)で処理する。反応混合物を、0℃に6〜8時間加温し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)でクエンチングする。水層を分離し、そしてヘキサンで抽出する(2×25mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、214を得る。
【0248】
M.アルコール215。
0℃のジクロロメタン(3mL)中の214(0.050mmol)の溶液に、水(50mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を添加する。1時間後、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3×25mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、215を得る。
【0249】
N. カルバメート216。
ジクロロメタン(2mL)中の215(0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、そして中性アルミナ(1g)を添加する。得られる懸濁液を、さらに4時間、攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮した濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、216を得る。
【0250】
O.トリオール217。
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の216(0.010mmol)の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)を添加し、そして混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、217を得る。
実施例53(図21および22)
A.ヒドロキシ−オキサゾール302。
【0251】
テトラヒドロフラン(15mL)中のオキサゾール(3mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そしてヘキサン中のn-BuLi(3mmol)で処理する(Hodgesら、J.Org.Chem.1991、56、449を参照のこと)。-78℃で30分後、予め調製した(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011を参照のこと)アルデヒド301(2mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中に添加し、そして反応混合物を、徐々に、室温に加温させる。18〜24時間後、反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液(25mL)の添加によってクエンチングする。水層を分離し、そしてエーテルで抽出する(3×25mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、302を得る。
【0252】
B.トシレート303。
0℃にて、無水ピリジン(10mL)中の302(1.0mmol)の溶液を、p-トルエンスルホニルクロリド(286mg、1.5mmol)で処理する。混合物を、室温に、4〜6時間、加温させる。ピリジンを、真空下で除去し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トシレート303を得る。
【0253】
C.反応産物304。
テトラヒドロフラン(2mL)中の303(0.5mmol)の0℃の溶液に、リチウムトリエチルホウ化水素化物(2mmol)を添加する。得られる溶液を、室温に、2〜4時間、加温し、次いで、水(1mL)でクエンチングし、そしてエーテル(25mL)で希釈する。エーテルを含む層を、飽和食塩水で洗浄し(2×10mL)、硫酸マグネシウムで上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、304を得る。
【0254】
D.ラクトール305
テトラヒドロフラン−アセトニトリル(15mL、2:1)中の304(0.1mmol)の溶液に、リン酸緩衝液(pH7、5mL)および塩化水銀(II)(1.0mmol)を添加する。得られる混合物を、1時間、室温で攪拌する。反応混合物を、エーテル(100mL)で希釈し、そして飽和食塩水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、αおよびβアノマーの混合物として305を得る。
【0255】
E.ラクトン306。
ジメチルスルホキシド(10mL)中の305(0.070mmol)の溶液に、無水酢酸(2mL)を添加する。室温で2日後、混合物をエーテル(100mL)で希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)で、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、306を得る。
【0256】
F.アルコール307。
0℃のジクロロメタン(3mL)中の306(0.050mmol)の溶液に、水(50mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を添加する。1時間後、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3×25mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、307を得る。
【0257】
G.ガルバメート308。
ジクロロメタン(2mL)中の307(0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、そして中性のアルミナ(1g)を添加する。得られる懸濁液を、さらに4時間攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮された濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、308を得る。
【0258】
H.テトロール309。
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の308(0.010mmol)の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、309を得る。
実施例54
図23に示すように、48%HF-CH3CN(1:9、1.0mL)中の402(10.5mg、10.4mmol)の溶液を、室温で12時間攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。次いで、合わせた有機相を、食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、401を得る。
実施例55(図24)
A.PMB-エーテル503
ZnCl2(1.32g、9.69mmol)を、減圧下、一晩、160℃で乾燥し、次いで、乾燥Et2O(50mL)中のヨー化物502(2.46g、9.59mmol)の溶液で処理する。混合物を、ほとんどのZnCl2が溶解されるまで、室温で攪拌し、次いで-78℃に冷却する。t-BuLi(ペンタン中の1.7M、17.0mL)を、30分間にわたって添加し、そして得られる溶液を、さらに15分間、攪拌し、室温に加温し、そして1時間攪拌する。溶液を、カニューレによって、ヨードオレフィンB(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011)(3.21g、6.19mmol)とPd(PPh3)4(364.2mg、0.315mmol)との混合物に添加する。混合物を、アルミホイルで覆い、一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)で希釈し、食塩水で洗浄し(2×100mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、503を得る。
【0259】
B.ホスホニウム塩504
CH2Cl2(28mL)中のアルコール503(1.70g、3.26mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そして水(1.3mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(774mg、3.41mmol)で処理する。混合物を、0℃で、5時間、攪拌し、CH2Cl2(20mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、シリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、残渣を、室温で、エタノール(50mL)中に溶解し、そして過剰のホウ化水素ナトリウムを添加する。30分後、反応を0℃に冷却し、NH4Cl飽和水溶液(50mL)でクエンチングし、そして濃縮する。次いで、残渣をCH2Cl2(90mL)中に溶解し、溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルコールを得る。
【0260】
乾燥ベンゼン/エーテル(1:2、50mL)中のこのアルコール(400mg、1.0mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(923mg、3.6mmol)およびイミダゾール(273mg、4.0mmol)で処理する。全てのイミダゾールを溶解した後、ヨウ素(761mg、3.0mmol)を、反応混合物を勢いよく攪拌しながら添加する。混合物を、さらに2時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(4mL)で処理する。得られる溶液を、CH2Cl2(50mL)で希釈し、ならびにNa2S2O3飽和水溶液(100mL)で洗浄し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)で、および食塩水(2×100mL)で洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。シリカゲルを介する濾過で、トリフェニルホスフィンオキシドを除去し、ヨウ化物を得る。ヨウ化物を、ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL、3.44mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.94g、18.8mmol)とともに混合する。混合物を、80℃で24時間、加熱し、室温に冷却し、そしてヘキサンで洗浄する(2×50mL)。産物を、フラッシュクロマトグラフィーによって単離して、504を得る。
【0261】
C.結合化化合物505。
ホスホニウム塩504(386mg、0.5mmol)を、乾燥ベンゼンとの、共沸混合物として乾燥し、そして使用の前に、50℃で、減圧下、3時間、加熱する。次いで、これをテトラヒドロフラン(3.0mL)中に溶解する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の1.0M、0.48mL、0.48mmol)を、-78℃で添加し、そして混合物を、25分間、攪拌し、次いで、-78℃に再冷却する。テトラヒドロフラン(1.5mL)中のアルデヒドCの溶液(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011)(147mg、0.30mmol)を添加し、そして混合物を10分間、-78℃で、および2時間室温で、攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(4.0mL)でクエンチングし、得られる混合物を、エーテル(120mL)で抽出し、そしてエーテル層を、水(100mL)で、そして食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、オレフィン505を提供する。
【0262】
D.ラクトン506。
テトラヒドロフラン−アセトニトリル(10mL、2:1)中の505(200mg、0.23mmol)の溶液に、リン酸緩衝溶液(pH=7.0、3.3mL)、およびHgCl2(1.3g)を添加する。懸濁液を、室温で、40分間攪拌し、次いで、エーテル(150mL)で希釈し、食塩水で洗浄し(2×70mL)、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、α/βアノマーとしてのラクトールの混合物を提供する。この物質は、次の酸化に直接使用する:アルゴン下で、ジメチルスルホキシド(5.0mL)中のラクトールの溶液に、無水酢酸(1.0mL)を添加する。室温にて2日後、混合物を、エーテル(150mL)で希釈し、飽和したNaHCO3(150mL)で、食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、ラクトンを与える。メタノール(4mL)中のラクトン(160mg、0.20mmol)の溶液を、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(10mg)で処理し、そして40℃で30分間、攪拌する。混合物を、エーテル(80mL)で希釈し、そしてNaHCO3飽和水溶液(90mL)で、そして食塩水(40mL)で、連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルのカラムを介して通過させ、アルコール506を得る。
E.酸507。
【0263】
ジメチルホルムアミド(5.0mL)中のアルコール506(140mg、0.19mmol)の溶液に、重クロム酸ピリジニウム(210mg、0.55mmol)を添加する。反応混合物を、室温で、5時間、攪拌し、そして水(120mL)で希釈する。混合物を、エーテルで抽出する(3×15mL)。有機溶液を合わせ、そして食塩水(40mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。次いで、真空下で濃縮して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、カルボン酸507を得る。
【0264】
F.アミノ-アミド508。
CH2Cl2(3mL)中の507(60.0mg、78.1mmol)およびD-ロイシン塩酸塩(26.0mg、0.16mmol)に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、23mg、0.12mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(21.0mg、0.14mmol)を添加し、次いで、ジイソプロピルアミン(40mL、0.23mmol)を添加する。混合物を、5% KHSO4の添加の前に、室温で、一晩、攪拌する。得られる混合物を、酢酸エチル(30mL)で抽出する。有機層を、食塩水(20mL)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、次いで、真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、508を得る。
【0265】
G.アナログ501。
48%HF−アセトニトリル(1:9、1.0mL)中の508(52mg、59mmol)の溶液を、室温で、12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。次いで、合わせた有機相を、食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、501を提供する。
実施例56(図25)
A.ジエン603。
【0266】
ホスホニウム塩15(98.0mg、0.092mmol)を、乾燥ベンゼンとの、共沸混合物として乾燥し、そして使用の前に、50℃で、減圧下、3時間、加熱する。次いで、これをテトラヒドロフラン(0.7mL)中に溶解する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の1.0M、86mL、0.0855mmol)を、-78℃で添加し、そして混合物を、20分間、攪拌し、次いで、-78℃に再冷却する。テトラヒドロフラン(300mL)中のアルデヒド602の溶液(13mg、60mmol)を添加し、そして混合物を10分間、-78℃で、および2時間室温で、攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(1.0mL)でクエンチングする。得られる混合物を、エーテル(30mL)で抽出し、そしてエーテル層を、水(30mL)で、および食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、結合化生成物を提供する。
【0267】
CH2Cl2中のオレフィン(39mg、44mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中の1.0M、440mL、0.40mmol)を、5分間にわたって滴下して添加し、そして得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間0℃で、攪拌する。反応を、Rochelle塩の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物をエーテル(60mL)で希釈し、Rochelle溶液で、および食塩水で洗浄し(それぞれ、30mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルコール603を提供する。
【0268】
B.アルカン604
0℃にて、ピリジン(1.5mL)中のアルコール603(82mg、0.93mmol)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(26.6mg、0.14mmol)を、攪拌しながら、添加する。3時間後、反応混合物を、真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、トシレートを得る。エーテル(5mL)中のこのトシレート(94mg、0.91mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルカプレート(Pr2CuLi)(エーテル中の約0.5M、10mL、過剰)を加える。得られる溶液を、8時間、攪拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液(50mL)でクエンチングする。攪拌を、さらに2時間継続する。有機相を分離し、そしてNH4Cl溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、604を提供する。
【0269】
C.エノン605。
メタノール(2mL)中の604(75mL、83mmol)の溶液を、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(約4mg)で処理し、そして40℃で30分間、攪拌する。混合物を、エーテル(20mL)で抽出し、そしてNaHCO3飽和水溶液(25mL)で、そして食塩水(10mL)で連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルのカラムを介して通過して、アルコールを得る。ベンゼン(2.0mL)中のアルコール(62.0mg、68.2mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(100mg、1.15mmol)を添加する。8時間、室温での攪拌後、反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過する。濾過物を、真空下で濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、α,β−不飽和ケトン605を与える。
【0270】
D.トリオール606。
CH2Cl2(2mL)中のα,β−不飽和ケトン605(45mg、56mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そして水(0.1mL)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(15mg、66mmol)で処理する。混合物を、0℃で、5時間、攪拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、残渣を、さらなる精製を行わずに、次の工程について使用する。48%HF−アセトニトリル(1:9、1.0mL)中の粗アルコールの溶液を、室温で、12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。次いで、合わせた有機相を食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、601を得る。
実施例57(図26)
A.アルカン702
エーテル(5mL)中のヨウ化物A(300mg、0.54mmol)の溶液に、リチウムジブチルカプレート(Bu2CuLi)(エーテル中の約0.5M、5.4mL、過剰)を、−25℃にて添加する。得られる溶液を、8時間、攪拌し、次いで、NH4Cl飽和水溶液(50mL)で、クエンチングする。攪拌を、さらに2時間継続し、そして有機相を分離する。有機溶液を、NH4Cl溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、702を提供する。
【0271】
B.アルコール703。
CH2Cl2(6.0mL)中の702(240mg、0.50mmol)の溶液を、−78℃に冷却する。ジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中の1.0M、1.50mL、1.50mmol)を、5分間にわたって、滴下して添加し、そして得られる溶液を、10分間−78℃で、および30分間0℃で、攪拌する。反応を、Rochelle塩の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物をエーテル(60mL)で希釈し、Rochelle溶液で、および食塩水で洗浄し(それぞれ、30mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルコール703を提供する。
【0272】
C.ヨウ化物704
乾燥ベンゼン/エーテル(1:2、5mL)中のアルコール703(210mg、0.44mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(420mg、1.6mmol)およびイミダゾール(123mg、1.8mmol)で処理する。全てのイミダゾールを溶解した後、ヨウ素(335mg、1.32mmol)を、反応混合物を勢いよく攪拌しながら添加する。混合物を、2時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(1.8mL)で処理する。得られる溶液を、CH2Cl2(22mL)で希釈し、ならびにNa2S2O3飽和水溶液(40mL)で、NaHCO3飽和水溶液(40mL)で、および食塩水(2×40mL)で洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヨウ化物704を得る。
【0273】
D.ホスホニウム塩705。
ヨウ化物704を、トリフェニルホスフィン(2.17g、8.27mmol)と混合し、そして混合物を、80℃で24時間、加熱し、室温に冷却し、そしてヘキサンで洗浄する(2×20mL)。フラッシュクロマトグラフィーは、ホスホニウム塩705を提供する。
【0274】
E.アルケン707。
テトラヒドロフラン(6.0mL)中の705(260mg、0.30mmol)の溶液を、−10℃に冷却し、そしてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.0M、0.29mL、0.29mmol)を、5分間にわたって、滴下して導入する。得られる溶液を、50分間、室温で攪拌し、次いで、混合物を-78℃に再冷却し、そしてテトラヒドロフラン(1.5mL)中の溶液に、アルデヒド706(39mg、0.3mmol)を添加する。混合物を、10分間-78℃で、および1時間0℃で攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(1.0mL)でクエンチングし、そして得られる混合物をエーテル(30mL)で抽出する。エーテル層を、水(30mL)で、および食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オレフィン707(149mg、85%の収率)を得る。
【0275】
F.ジオール708。
アセトニド707(147mg、0.25mmol)を、室温で、80%酢酸水溶液(2.5mL)中に溶解する。反応混合物を、4時間、室温で攪拌し、次いで、水(20mL)で溶解する。混合物を、酢酸エチルで抽出する(2×5mL)。合わせた有機層を、NaHCO3飽和溶液で、そして食塩水で洗浄し(それぞれ、10mL)、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルを介してフラッシュクロマトグラフして、ジオール708を得る。
【0276】
G.トシレート709。
ピリジン(2mL)中のジオール708(134mg、0.25mmol)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(52mg、0.27mmol)を添加する。3時間後、反応混合物を、エーテル(30mL)で希釈し、そして氷冷の1M塩酸(60mL)で、飽和したNaHCO3(20mL)で、および食塩水(20mL)で洗浄し、次いで真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、モノトシレート709を得る。
【0277】
H.エポキシド710。
メタノール(3.0mL)中のトシレート709(145mg、0.21mmol)の溶液に、炭酸カリウム(10mg)を、室温で、添加する。混合物を、20分間、攪拌し、次いで水(60mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出する。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、エポキシド710を提供する。
【0278】
I.アルコール711。
0℃のCH2Cl2(3.0mL)中の710(41mg、79mmol)の溶液に、水(0.15mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(60mg、0.26mmol)を添加する。混合物を、0℃で5分間、攪拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して、濾過する。真空下での濃縮後、粗生成物711を、さらなる精製を行わずに使用する。
【0279】
J.カルバメート702。
CH2Cl2(1.0mL)中の711(8.7mg、22mmol)の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(0.20mL、1.7mmol)を添加する。30分後、混合物を、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そしていくらか中性のAl2O3(500mg)を添加する。次いで、混合物を、室温で2時間、攪拌し、次いで、シリカゲルの短いカラムを介して濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、712を得る。
【0280】
K.ヒドロキシ−ウレタン701。
48%HF-アセトニトリル(1:9、1.0mL)中の712(6.0mg、14mmol)の溶液を、室温で12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。次いで、合わせた有機相を、食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、701を得る。
実施例58(図27および28)
A.ヨウ化物802
乾燥ベンゼン/エーテル(1:2、10mL)中のアルコール16(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011)(410mg、0.360mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(378mg、1.44mmol)およびイミダゾール(111mg、1.62mmol)で処理する。イミダゾールの完全な溶解後、ヨウ素(301mg、1.19mmol)を、反応混合物を勢いよく攪拌しながら添加する。反応混合物を、2時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(1.7mL)で処理する。得られる溶液を、CH2Cl2(30mL)で希釈し、ならびにNa2S2O3飽和水溶液(40mL)で、NaHCO3飽和水溶液(40mL)で、および食塩水(2×40mL)で洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製は、ヨウ化物802を与える。
【0281】
B.ホスホニウム塩803。
ベンゼン(20mL)中のヨウ化物802(410mg、0.325mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.00g、3.81mmol)を添加する。混合物を、80℃で24時間、加熱し、室温に冷却し、そして減圧下濃縮する。残渣を、ヘキサンで洗浄する(2×20mL)。フラッシュクロマトグラフィーは、ホスホニウム塩803を与える。
【0282】
E.アルケン805
テトラヒドロフラン(9.0mL)中の803(460mg、0.30mmol)の溶液を、−10℃に冷却する。n-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.0M、0.29mL、0.29mmol)を、5分間にわたって、滴下して添加し、そして得られる溶液を、50分間、室温で攪拌する。次いで、混合物を-78℃に再冷却し、そしてテトラヒドロフラン(1.5mL)中のアルデヒド804(39mg、0.3mmol)の溶液を添加する。混合物を、10分間-78℃で、および1時間0℃で攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(20mL)でクエンチングし、得られる混合物をエーテル(40mL)で抽出し、そしてエーテル層を、水(30mL)で、および食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、805を与える。
【0283】
D.ジオール806。
アセトニド805(280mg、0.22mmol)を、室温で、80%酢酸水溶液(3.5mL)中に溶解する。反応混合物を、4時間、室温で攪拌し、次いで、水(40mL)で希釈する。混合物を、酢酸エチルで抽出する(2×10mL)。合わせた有機層を、NaHCO3飽和溶液で、そして食塩水で洗浄し(それぞれ、10mL)、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルを介してフラッシュクロマトグラフして、ジオール806を得る。
【0284】
E.トシレート807。
0℃のピリジン(2mL)中のジオール806(235mg、0.19mmol)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(45mg、0.23mmol)を添加する。3時間後、反応混合物を、エーテル(30mL)で希釈し、そして氷冷の1M塩酸(30mL)で、飽和したNaHCO3(20mL)で、および食塩水(20mL)で洗浄し、次いで真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、モノトシレート807を得る。
【0285】
F.エポキシド808。
メタノール(3.0mL)中のトシレート807(187mg、0.21mmol)の溶液に、炭酸カリウム(10mg)を、室温で、添加する。混合物を、20分間、攪拌し、次いで水(60mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する(2×20mL)。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、エポキシド808を提供する。
【0286】
G.ラクトン809。
テトラヒドロフランアセトニトリル(10mL、2:1)中の808(110mg、93mmol)の溶液に、リン酸緩衝溶液(pH=7.0、3.5mL)、およびHgCl2(2.3g)を添加する。懸濁液を、室温で、40分間攪拌し、次いで、エーテル(30mL)で希釈し、食塩水で洗浄し(2×30mL)、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、α/βアノマー混合物としてのラクトールを与える。この物質は、次の酸化に直接使用する:アルゴン雰囲気下で、ジメチルスルホキシド(3.0mL)中のラクトールの溶液を、無水酢酸(0.60mL)で処理する。室温にて2日後、混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、飽和したNaHCO3(30mL)で、食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、809を提供する。
【0287】
H.アルコール810
0℃にて、CH2Cl2(3mL)中の809(90mg、79mmol)の溶液に、水(0.15mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(60mg、0.26mmol)を添加する。反応混合物を、0℃で、5時間攪拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、粗生成物810を、さらなる精製を行わずに、次の反応において使用する。
【0288】
I. カルバメート811
CH2Cl2(1.0mL)中の810(22mg、22mmol)の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(0.20mL、1.7mmol)を添加する。30分後、混合物を、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そしていくらか中性のAl2O3(500mg)を添加する。混合物を、室温で2時間、攪拌し、次いで、シリカゲルの短いカラムを介して濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、811を与える。
【0289】
J.エポキシドアナログ812。
テトラヒドロフラン(1.0mL)中の811(15mg、14mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン(0.14mL、0.14mmol)中のテトラブチルアンモニウムフッ化物の1.0M溶液で処理する。反応混合物を、2時間攪拌し、そして水(20mL)で希釈する。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。次いで、合わせた有機相を、食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、801を与える。
実施例59(図29)
A.アルコール903。
【0290】
カリウム塩15(98.0mg、0.092mmol)を、乾燥ベンゼンとの、共沸混合物として乾燥し、そして使用の前に、50℃で、減圧下、3時間、加熱する。次いで、これをテトラヒドロフラン(0.7mL)中に溶解する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の1.0M、86mL、0.0855mmol)を、-78℃で添加し、そして混合物を、20分間、攪拌し、次いで、-78℃に再冷却する。テトラヒドロフラン(300mL)中のアルデヒド902(60mmol)の溶液を添加し、そして混合物を、10分間-78℃で、および2時間室温で、攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(1.0mL)でクエンチングする。得られる混合物を、エーテル(30mL)で抽出し、そしてエーテル層を、水(30mL)で、そして食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、オレフィンを提供する。CH2Cl2中のオレフィン(44mmol)を、-78℃に冷却する。ジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中の1.0M、440mL、0.40mmol)を、5分間にわたって滴下して添加し、そして得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間0℃で、攪拌する。反応を、Rochelle塩の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物をエーテル(60mL)で希釈し、Rochelle溶液で、および食塩水で洗浄し(それぞれ、30mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過し。そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルコール903を提供する。
【0291】
B.ジエン905
CH2Cl2(2.0mL)中の903(0.012mmol)およびEt3N(42mL、0.30mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてジメチルスルホキシド(0.6mL)中のSO3-ピリジン錯体(40mg、0.251mmol)の溶液を添加する。混合物を、0℃で45分間、攪拌し、次いで酢酸エチル(30mL)で希釈し、NaHSO4水溶液(1.0M、30mL)で、および食塩水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルデヒドを与える。テトラヒドロフラン(1.0mL)中のアリルジフェニルホスフィン904(0.19mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、t-ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M、0.122mmol)を添加する。混合物を0℃で30分間、攪拌し、-78℃に再冷却し、そしてチタニウム−テトラ-i-プロポキシド(0.15mmol)で処理する。30分後、テトラヒドロフラン(1.0mL)中のアルデヒド(0.26mmol)の冷却(-78℃)溶液を、カニューレを介して導入し、そして混合物を、-78℃でさらに10分間、および0℃で1時間、攪拌する。ヨードメタン(0.32mmol)を添加し、そして反応を、0℃にて、30分間維持し、室温に加温し、光から保護し、そして一晩攪拌する。反応混合物を、エーテル(30mL)で希釈し、NaHSO4水溶液で、および食塩水(それぞれ、30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥して、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、ジエン905を与える。
【0292】
C.グリコシド908。
メタノール(2mL)中の905(83mmol)の溶液を、ピリジニウムp-トルエンスホネート(約4mg)で処理し、そして40℃で30分間、攪拌する。混合物を、エーテル(20mL)で希釈し、そしてNHCO3飽和水溶液(25mL)で、および食塩水(10mL)で、連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルのカラムを介して通過し、アルコールを得る。
【0293】
CH2Cl2(2.0mL)中のグリコシル臭化物906(75mmol)の溶液に、HgBr2(7mmol)および粉末化分子ふるい(4A、50mg)を添加し、そして60分間、室温で攪拌する。次いで、混合物を0℃に冷却し、そして上記の調製したアルコール(74mmol)を、CH2Cl2(0.7mL)中に添加する。得られる混合物を、6時間、0℃で攪拌し、次いで、室温に加温して、CH2Cl2(10mL)で希釈し、そしてセライトのパッドを介して濾過する、濾過物を、KI水溶液で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルのカラムを介して通過して、グリコシド908のアノマー混合物を得る。
【0294】
D.トリオール901
0℃にて、CH2Cl2(3.0mL)中の908(79mmol)に、水(0.15mL)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(60mg、0.26mmol)を添加する。混合物を、0℃で、5時間、攪拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、粗アルコールを、さらなる精製を行わずに、次の工程について使用する。CH2Cl2(1.0mL)中のアルコール(22mmol)の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(0.20mL、1.7mmol)を添加する。30分後、混合物を、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そしていくらか中性のAl2O3(500mg)を添加する。次いで、混合物を、室温で2時間、攪拌し、次いで、シリカゲルの短いカラムを介して濾過し、そして真空下濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、カルバメートを与える。48%HF−アセトニトリル(1:9、1.0mL)中のカルバメート(14mmol)の溶液を、室温で、12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。次いで、合わせた有機相を食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、901を与える。
実施例60(図30)
A.オレフィン1001
THF(700mL)中のモデルホスホニウム塩(0.0917mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そしてNaHMDS(THF中の1.0M、85.5mL、0.0855mmol)で処理する。混合物を、20分間、0℃で攪拌し、-78℃に再冷却し、そしてTHF(300mL)中のアルデヒドC(0.0570mmol)を添加する。-78℃にて10分間、および室温にて2時間後、混合液を、NH4Cl飽和水溶液(1.0mL)でクエンチングし、そしてエーテルで抽出する(30mL)。エーテル溶液を、水で、食塩水で洗浄し(各30mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、オレフィン1001を提供する。
【0295】
B.ラクトン1002
THF/CH2CN(2:1、1.50mL)中のオレフィン1001(0.00597mmol)の溶液を、pH7.0リン酸緩衝液(500mL)およびHgCl2(215mg)で処理する。懸濁液を、室温で40分間、攪拌し、エーテル(30mL)で希釈し、食塩水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)は、無色の油としてラクトールの混合物を提供し、これをさらにDMSO(1.0mL)およびAc2O(200mL)で、室温にて2日間、処理する。混合液を、エーテル(30mL)で希釈し、飽和したNaHCO3(30mL)で、食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、ラクトン1002を提供する。
【0296】
C.モデル化合物1003
48%HF−CH3CN(1:9、1.0mL)中のオレフィン1002(5.5mmol)の溶液を、室温で、12時間、攪拌し、次いで、NaHCO3飽和水溶液(5.0mL)でクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。合わせた有機抽出物を食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出は、1:30〜1:6のMeOH/CHCl3)は、1003を与える。
実施例61(図31および32)
I.ヒドロキシアルデヒド1104の合成についての一般的な手順
A.TBSエーテル1102a
エーテル(40mL)中の臭化物1101a(Jacquesyら、Tetrahedron 1981、37、747を参照のこと)(20mmol)の溶液を、tert-ブチルリチウム(40mmol、ペンタン中の1.7M)の-78℃溶液にゆっくり添加する。-78℃にて、1時間後、冷却溶液を、0℃でのエーテル中のヨウ化銅(I)(10mmol)の懸濁液に移す。0℃にてさらに30分後、エーテル(20mL)中のベンジル(S)-(+)-グリシルエーテル(9mmol)の溶液を添加し、そして反応を室温に加温させる。18〜24時間後、反応を、tert-ブチルジメチルシリルトリフレート(10mmol)の添加によってクエンチングする。反応混合物を、炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぐ(100mL)。水層を分離し、そしてエーテル(2×50mL)で抽出する。合わせた有機物を、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1102aを得る。
【0297】
B.アルコール1103a
酢酸エチル−エタノール(8:1、90mL)中の1102a(6mmol)の溶液に、カーボン紙上のパラジウム(10%湿潤、500mg)を添加する。混合物を水素雰囲気下、3〜6時間、攪拌し、次いで、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1103aを得る。
【0298】
C.アルデヒド1104a
オキサリルクロリド(1.5mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシド(3mmol)の-78℃の溶液に、滴下して添加する。15分後、ジクロロメタン(2mL)中の1103a(1mmol)の-78℃の溶液を、カニューレを介して添加する。さらなる15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、そして反応を徐々に、室温に、1時間にわたって加温し、そして二硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、そして水(2×30mL)で、飽和食塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1104aを得る。
II. アレーンアナログ1111への1104の変換についての手順:
A.ジエン1105。
【0299】
ホスホニウム塩15(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011を参照のこと)(0.2mmol)を、無水テトラヒドロフラン中に溶解し、そして0℃に冷却する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.2mmol、テトラヒドロフラン中の1.0M)の溶液を添加し、そして反応混合物を、30分間、0℃で攪拌する。-78℃への冷却後、テトラヒドロフラン(2mL)中のアルデヒド1104(0.1mmol)の溶液を添加し、そして混合物を、10分間、-78℃で、および2時間、室温で攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液(2mL)を添加し、そして得られる混合物をエーテルで抽出する(3×20mL)。エーテルを含む層を、水で(2×25mL)、および飽和食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1105を得る。
【0300】
B.ヒドロキシジエン1106。
CH2Cl2(5mL)中の1105(0.05mmol)の-78℃の溶液を、ジイソブチルアルミニウム水素化物(0.5mL、トルエン中の1.0M)で処理する。得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間0℃で攪拌する。反応を、酒石酸ナトリウムカリウム(50mL)の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物を、エーテル(60mL)で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1106を得る。
【0301】
C.アルデヒド1107。
ジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシド(3mmol)の-78℃の溶液に、オキサリルクロリド(1.5mmol)を添加する。15分後、ジクロロメタン(2mL)中の1106(1mmol)の-78℃の溶液を、カニューレを介して添加する。さらに15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、反応を、室温に、1時間にわたって、徐々に加温し、そして二硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、そして水で(2×30mL)、飽和食塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1107を得る。
【0302】
D.テトラエン1108。
テトラヒドロフラン(2mL)中のジフェニルアリルホスフィン(0.08mL、0.38mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そしてtert-ブチルリチウム(0.14mL、ペンタン中の1.7M)を添加する。混合物を、0℃に30分間、加温し、次いで、-78℃に再冷却して、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.3mmol)で処理する。30分後、アルデヒド1107(0.30mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の溶液として導入する。得られる溶液を、-78℃で15分間、および0℃で1時間、攪拌する。ヨウ化メチル(0.64mmol)を添加し、そして反応を、室温に12時間、加温する。反応混合物を、エーテル(60mL)で希釈し、二硫酸ナトリウム水溶液(30mL、1.0M)、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1108を得る。
【0303】
E.アルコール1109。
0℃のジクロロメタン(3mL)中の1108(0.050mmol)の溶液に、水(50mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を添加する。1時間後、反応混合液を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3×25mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしいて真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1109を得る。
【0304】
F.カルバメート1110。
ジクロロメタン(2mL)中の1109(0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、そして中性アルミナ(1g)を添加する。得られる懸濁液を、さらに4時間、攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮した濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、1110を得る。
【0305】
G.アレーンアナログ1111
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の1110(0.010mmol)の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1111を得る。
当業者は、本発明の好ましい実施態様に対して、多数の変化および改変がなされ得ること、ならびにこのような変化および改変は、本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解する。それゆえ、添付の請求の範囲は、本発明の精神および範囲内にあるとして、全ての等価な変形を包含する。
【図面の簡単な説明】
【0306】
本発明の数々の目的および利点は添付の図面を参照することにより、当業者がよりよく理解し得るものである。
【図1】図1は(−)−ディスコデルモリド1の逆合成分析を示す。
【図2】図2は化合物5の合成経路図を示す。
【図3】図3はフラグメントAの合成経路図を示す。
【図4】図4は化合物22の合成経路図を示す。
【図5】図5は化合物39の合成経路図を示す。
【図6】図6は化合物15および25の合成経路図を示す。
【図7】図7は化合物34の合成経路図を示す。
【図8】図8はフラグメントCの合成経路図を示す。
【図9】図9はフラグメントBの合成経路図を示す。
【図10】図10は化合物39の合成経路図を示す。
【図11】図11は化合物40の合成経路図を示す。
【図12】図12は化合物49の合成経路図を示す。
【図13】図13は化合物53および46の合成経路図を示す。
【図14】図14は化合物56の合成経路図を示す。
【図15】図15は化合物1の合成経路図を示す。
【図16】図16は化合物104の合成経路図を示す。
【図17】図17は化合物107の合成経路図を示す。
【図18】図18は化合物206の合成経路図を示す。
【図19】図19は化合物212の合成経路図を示す。
【図20】図20は化合物217の合成経路図を示す。
【図21】図21は化合物305の合成経路図を示す。
【図22】図22は化合物309の合成経路図を示す。
【図23】図23は化合物401の合成経路図を示す。
【図24】図24は化合物501の合成経路図を示す。
【図25】図25は化合物601の合成経路図を示す。
【図26】図26は化合物701(R=アルキル)の合成経路図を示す。
【図27】図27は化合物808の合成経路図を示す。
【図28】図28は化合物801の合成経路図を示す。
【図29】図29は化合物901の合成経路図を示す。
【図30】図30は化合物1003の合成経路図を示す。
【図31】図31は化合物1104(Ar=2,4−ジメチル−3−メトキシフェニル(a)、2−メチル−5−メトキシフェニル(b)、2,4−ジメチル−5−メトキシフェニル(c)、2,4−ジメチルフェニル(d)、および4−メチルフェニル(e))の合成経路図を示す。
【図32】図32は化合物1111の合成経路図を示す。
【図33】図33は本発明の代表的な化合物を示す。
【図34】図34は本発明の代表的な化合物を示す。
【図35】図35は本発明の代表的な化合物を示す。
【図36】図36は本発明の代表的な化合物を示す。
【発明の詳細な説明】
【0001】
政府援助
本発明者の内の数名は国立保健研究所助成金GM−29028による援助を受けた。
発明の分野
本発明はディスコデルモリド(discodermolide)などのラクトン含有化合物、その化学的および/または生物学的活性を模倣した化合物、およびその製造に有用な方法および中間体に関する。
発明の背景
1990年、ハーバー・ブランチ海洋学研究所のグナセケラ(Gunasekera)および協力者らは、構造的に新規な海綿ディスコデルミア・ディソリュータ(Discodermia dissoluta)の代謝産物、(+)−ディスコデルモリド(1)の単離(0.002%w/w)につき報告した(グナセケラら、J.Org.Chem. 1990、55、4912参照。訂正:J.Org.Chem. 1991、56、1346)。
【0002】
【化1】
【0003】
当初の研究で明らかになったことは、(+)−ディスコデルモリドが2路混合リンパ球反応およびin vitroにおいてマウス脾細胞のコンカナバリンA誘導有糸分裂誘発の両方を、関連する細胞毒性を伴わずに抑制することである。更に、(+)−1は親の脾細胞をF1受容マウスに注射することにより誘導されるin vivo移植片−対−宿主巨脾応答を抑制するが、その効力はシクロスポリンAとFK506の中間にある。(ロングレイ(Longley)ら、Transplantation 1991、52、650;ロングレイら、Transplantation 1991、52、656;ロングレイら、Ann.N.Y.Acad.Sci. 1993、696、94)。これらの知見は、(+)−1が紡錘体微小管を結合し安定化することによりM期の細胞成長を阻止するという最近の発見を鼓舞した。このように、ディスコデルモリドはその作用様式がタキソール(taxol)に似ているが、その微小管結合親和性は1の方がより高い。(ター・ハー(ter Haar)ら、Biochemistry 1996、35、243;ハン(Hung)ら、Chemi.& Biol. 1996、3、287)。これらの結果および他の結果が示唆するのは、(+)−ディスコデルモリドが抗癌剤として相当に有望なことである。しかし、天然材料の不足が、その生物学的プロフィールの完全な評価を不可能としている。
【0004】
ディスコデルモリドの絶対配位は、シュライバー(Schreiber)らが1の両方の鏡像体を合成するまで確定されなかった(ネーレンバーグ(Nerenberg)ら、J.Am.Chem.Soc. 1993、115、12621;ハン(Hung)ら、Chem.& Biol. 1994、1、67)。興味深いことは、非天然(−)鏡像体も有意な免疫抑制活性を示すことである。
【0005】
従って、ディスコデルモリドなどのポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトン調製のための改良合成法が必要であり、更に同様の化学的および/または生物学的活性をもつ化合物が必要である。
発明の目的
本発明の目的の一つはポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンおよびその模倣体を提供することである。
【0006】
本発明の他の目的はかかる化合物およびその模倣体の製造法を提供することである。
本発明の更に他の目的はかかる製造法に有用な中間体を提供することである。
発明の要約
これらの目的および他の目的は本発明により満足されるが、その一側面においては、ディスコデルモリドおよび他のポリヒドロキシラクトンの合成法を提供する。好ましい態様において、かかる方法は式I:
【0007】
【化2】
【0008】
で示されるホスホニウム塩を塩基および式II:
【0009】
【化3】
【0010】
で示されるアルキルチオールと接触させて、式III:
【0011】
【化4】
【0012】
で示されるジエンを形成させることから成る。
ただし、式中、
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12およびR13は独立してC1〜C10アルキルであり;
Xはハロゲンであり;
Z、Z1およびZ2は独立して、O、SまたはNR’であり;
R4、R9、R14 およびR15は独立して酸反応性ヒドロキシル保護基であり;
R5 はC6〜C14 アリールであり;
YはO、SまたはNR’であり;
R’およびR16は独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;そして
R18はC6〜C14アリールである。
【0013】
更に他の側面において、本発明の方法は式IV:
【0014】
【化5】
【0015】
で示されるアルケンを製造することにある。この製造は、式Va:
【0016】
【化6】
【0017】
で示される有機金属試薬を、式VIa:
【0018】
【化7】
【0019】
で示されるハロゲン化ビニルと接触させることから成る。
ただし、式中、MはLi、Cu、Mg、またはZnであり、R10は酸に安定なヒドロキシル保護基であり、他の変換可能基は上記定義のとおりである。別法として、式Vb:
【0020】
【化8】
【0021】
で示されるハロゲン化ビニルを、式VIb:
【0022】
【化9】
【0023】
で示される有機金属化合物と接触させてもよい。
更に他の側面において、本発明の方法は式VII:
【0024】
【化10】
【0025】
で示されるラクトンを包含し、該ラクトンは式VIIIa:
【0026】
【化11】
【0027】
で示されるジエンを、式Vaで示される有機金属化合物と接触させることにより製造する;ただし、式中、R24は水素であり、R25は水素または酸反応性ヒドロキシル保護基である。別法として、式VIIIb:
【0028】
【化12】
【0029】
で示される有機金属化合物を、式Vbで示されるハロゲン化ビニルと接触させてもよい。
本発明の方法はまた、式VIIIaで示されるジエンの製造をも包含し、該製造は式IX:
【0030】
【化13】
【0031】
で示されるホスホニウム塩を、塩基および式IIで示されるアルキルチオール化合物と接触させることから成る。
本発明はまた、ポリヒドロキシラクトンの製造に有用な合成中間体を提供し、該中間体は式I〜IXおよび式X:
【0032】
【化14】
【0033】
(ただし、式中、R19、R20、R21およびR22は独立してC1〜C10アルキルであり、R23はC7〜C15アラルキルである)
で示される化合物を包含する。
【0034】
本発明はまた、ディスコデルモリドの化学的および/または生物学的活性を模倣する化合物をも提供する。好ましい態様において、かかる化合物は式XIを有する。
【0035】
【化15】
【0036】
ただし、式中、
R30は置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルまたは部分式XIIまたはXIIIである;
【0037】
【化16】
【0038】
ただし、式中、AはC1〜C20アルキル、−CH2NH(T) または式XIVの部分である;
【0039】
【化17】
【0040】
ただし、式中、Tは1ないし約10個のアミノ酸を有するペプチドである;
R32、R40、R42、R43、R46、R47およびR48は独立して水素またはC1〜C6アルキルである;
R41はアミノ酸の側鎖である;
W1 およびW2 は独立して−OR49 または−NHP1 である;
P1 は水素またはアミン保護基である;
R33およびR36は独立して水素、C1〜C10アルキル、−OR50、=Oであるか、または一緒になって−CH2−CH2−を形成する;
R34およびR35は独立して水素であるか、または一緒になって−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−を形成する;
R39は−OR51または−CH2−R51 である;
R31およびR44は独立してC1〜C10アルキルである;
Q1 およびQ2 は独立して水素、−ORQ、−NHR52、−OC(=O)NH2であるか、または一緒になって−O−C(O)−NH−を形成する;
RQは水素またはヒドロキシ保護基である;
R51は置換もしくは非置換のC6〜C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル(例えば、テトラメチルフコシル、テトラメチルマンノシル、テトラメチルガラクトシル、およびテトラメチルグルコシル)、C3〜C10ラクトニルまたは2−ピラノニルである;
R45はC1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、またはC7〜C15アラルキルである;そして、
R49、R50およびR52は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。
【0041】
本発明はまた、哺乳動物細胞増殖を阻害する方法を提供し、その方法は哺乳動物細胞を本発明による化合物と接触させるか、あるいは本発明による化合物(またはかかる化合物を含む製剤)を望ましくない細胞増殖に罹患している哺乳動物に投与することにより実施する。また、更に提供することは、哺乳動物における移植臓器の拒絶反応を阻害する方法であり、該方法は本発明による化合物または組成物を哺乳動物臓器の受容者に投与することから成る。
好適な実施例の詳細な説明
本発明により見出されたことは、ディスコデルモリドなどのポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンの合成が高収束的、立体制御的合成手技により達成し得ることである。
【0042】
(−)−ディスコデルモリド鏡像体につき図1に示すように、我々の分析では、C(8,9)およびC(13,14)のZ−オレフィン結合により隔てられる隣接位立体中心の繰返し3回対称軸を明らかにした。C(8,9)、C(14,15)およびC(21,22)で切断するとフラグメントA、BおよびCを生成したが、各フラグメントは繰返し立体化学的3回対称軸を含む共通の前駆体(5)から順次に由来する。
【0043】
図2に示すように、前駆体5は合成手法により調製するが、その際、ヒドロキシエステル(−)−6は酸性条件下ブンドル(Bundle)トリクロロイミデート試薬7で処理することによりp−メトキシベンジル(PMB)エーテルとして保護した。LiAlH4での還元により蒸留後アルコール(−)−8を得た。スワン(Swern)酸化、エバンス(Evans)アルドール縮合、およびワインレブ(Weinreb)アミド形成が共通前駆体(+)−5の構築を完成させた。この簡潔な5工程合成は50〜gの規模、59%の総収率で常套的に実施し得た。
【0044】
フラグメントAのポリプロピオネート構造に鑑み、我々は図3に示すように、第二不斉アルドール反応を実施した。共通前駆体(+)−5からp−メトキシベンジリデンアセタール(−)−11の当初の形成には、末端ジエンおよびカーバメート部分を導入するために、C(21)およびC(19)ヒドロキシの選択的脱保護を可能とするように設計した。アミド(−)−11のアルデヒドへの還元(80%収率)に続いて、オキサゾリジノン(+)−9とのアルドール反応(80%収率)がアルコール(+)−13を提供したが、このものはサブユニットAの5つの立体中心を含んでいた。(+)−13の構造は単一結晶X−線分析により確認した。二級アルコールをTBSエーテルとして保護し、キラル補助基を除去(LiBH4、EtOH、THF)すると一級アルコール (−)−15を得た(81%収率、2工程)が、このものは効率的にトシレート (−)−16または沃化物(−)−Aに変換することができた。
【0045】
図1で概略を述べたように、我々の戦略にはフラグメントAと結合させるためにZビニル性ハロゲン化物Bが必要であった。再び共通の前駆体(+)−5から出発して、TBS保護(図4)とそれに続くワインレブ(Weinreb)アミドの還元 [DIBAL(2当量)、THF、−78℃](キム(Kim)ら、Tetrahedron Lett. 1989、30、6697)16によりアルデヒド (+)−18を2工程、88%の収率で得た。我々はハロゲン化ビニルの導入を工程ごとに採り入れたが、それによって(+)−18をZ α−ブロモ不飽和エステル (−)−19に変換した(Ph3PCBrCO2Et、PhH、還流;クロマトグラフィー後75%収率)。アリルアルコール (−)−20への還元 とそれに続くメシル化およびLiBHEt3での置換によりZ ブロム化ビニル (−)−22を19から77%の総収率で得た。
【0046】
我々が優先した合成戦略は、AB結合産物( (−)−39、図5)中の第一級PMBエーテルをPMPの存在下に選択的に脱離することを伴う。PMBエーテル (−)−22とPMPアセタール (−)−15の1:1混合物をCH2Cl2/H2O中DDQ(1.1当量)と接触させた。該アセタール (−)−15は大部分が未反応であったが、一方、脱ベンジル化アルコール (−)−25が83%の収率で形成された。
【0047】
図7に示すように、我々は共通前駆体 (+)−5からCを調製するためにTBSエーテル (+)−17を再び採用した。PMB基を酸化開裂する(DDQ、CH2Cl2、H2O)とアルコール26が可変収率(60〜86%)で得られたが、対応するラクトンを副生した。パールマン(Pearlman)触媒により脱ベンジル化すると92%の収率で (+)−26を生じた。該アルコールをSO3/ピリジンで処理してアルデヒド (+)−27を得た(98%収率)が、これを次いでジチアン (+)−28に変換した(79%)。後の工程では、ジチアン生成のためのエバンス(Evans)プロトコールを我々が改善したことで[(TMSSCH2)2CH2、ZnCl2、Et2O]、α、β−不飽和アミドを形成するTBSエーテルの脱離を最小限とした。DIBALによるアルデヒド (+)−29への還元に続いて(91%収率)、ジメチルアセタールを形成させ、(+)−30を得た(99%)。次いで、ジチアン30をR−(−)−グリシジルベンジルエーテル[(−)−31]と結合させアルコール (−)−32を79%の収率で得た。ケトン部分をマスクせず[(CF3CO2)2IPh、80%]、エバンス(Evans)の立体制御還元(97%)によりアンチ・ジオール (−)−34を得た。このものはフラグメントC中のすべての立体中心を包含していた。
【0048】
(−)−34を酸触媒環化(TsOH、室温)して、メトキシピラン35を、αおよびβアノマーの1:2混合物として87%の収率で得た(図8)。36を脱ベンジル化(H2、Pd/C)してアルコール37を定量的に得た。次いで、Et2O中EtSHおよびMgBr2 で処理し、βエチル・ヘミチオアセタール (+)−38とそのαアノマーの分離可能な6:1混合物を83%の収率で得た。(+)−38をスワン(Swern)酸化し、最終フラグメント (+)−Cを86%収率で調製した。
【0049】
所望のBセグメント (−)−Bの合成は、好ましくは、アルデヒド (+)−18を直接オレフィン化することにより達成し(41%、6:1 Z/E)(図9)、次いで、不所望のE交差結合産物をクロマトグラフィーにより除去した。(−)−Bと (−)−A有機亜鉛誘導体との反応は、t−BuLiの添加前に沃化物Aを乾燥固形のZnCl2(エーテル、−78℃)と予め混合することにより達成した。(−)−Aを完全に消費するには3当量のt−BuLiが必要と信じられているが、それは恐らく最初の当量がZnCl2と反応してしまうからである。この改良がフラッシュ・クロマトグラフィー後の収率を66%まで増大させた。
【0050】
Z トリ置換オレフィン (−)−39を沃化ホスホニウム (−)−49に変換すると、我々のモデル研究のとおり(DDQ、CH2Cl2、H2O)、先ずPMB基の選択的除去が起こり、(−)−40を87%の収率で生じた(図11)。図12に示すように、アルコール (−)−40は、粗製物のNMR試験が示すように、必須の沃化物42を殆ど独占的に生じた。非常に不安定な沃化物を精製せずに用いた。沃化物42をi−Pr2NEt(3当量)と完全に混合し、次いで過剰のPPh3(15当量)で80℃無溶媒処理すると、2工程37%の収率で (−)−49を生成した。主たる副生物は (−)−50(35%収率)と同定した。不飽和モデル・アルコール (+)−44も同様にウイッティヒ(Wittig)塩 (+)−46を低収率ながら生じたが(図13)、一方、飽和誘導体 (+)−51は沃化ホスホニウム (+)−53を略定量的に生じた。
【0051】
図14に示すように、ディスコデルモリド骨格の組み立てには、(−)−54にC(8,9)Zアルケンを備えるために、アルデヒドCとABホスホニウム塩 (−)−49から誘導されるイリドとのウイッティヒ結合を必然的に伴った(>49:1 Z/E、76%収率)。DIBAL還元(88%収率)と引き続いての生成した第一級アルコール (−)−55の酸化がアルデヒド (−)−56を生成した(96%)。末端Zジエン (−)−57はヤマモト(Yamamoto)プロトコールに従い、70%の収率と卓越した選択性(16:1 Z/E)で巧みに構築された。フラッシュ・クロマトグラフィーに付した後、ヘミチオアセタールを水解し、緩和なDMSO/Ac2O酸化により、2工程82%の収率でラクトン (−)−58とした。PMB基を除去し(DDQ、CH2Cl2、H2O、95%収率)、カルバメートを形成させる(Cl3CONCO、CH2Cl2、中性Al2O3、83%)と、トリス(TBSエーテル)(−)−60を生じた。48%HF/CH3CN(1:9)で最終的に脱保護すると(−)−ディスコデルモリドを生じるが、このものは標準品と一致した(図15)。
【0052】
本発明による好適な方法は、式Iで示されるホスホニウム塩を塩基および式II:
【0053】
【化18】
【0054】
【化19】
【0055】
で示されるアルキルチオールと接触させて、式III:
【0056】
【化20】
【0057】
で示されるジエンとすることから成る。
ただし、式中、
R1、R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12およびR13は独立してC1〜C10アルキルであり;
Xはハロゲンであり;
Z、Z1およびZ2は独立して、O、SまたはNR’であり;
R4、R9、R14 およびR15は独立して酸反応性ヒドロキシル保護基であり;
R5 はC6〜C14 アリールであり;
YはO、SまたはNR’であり;
R’およびR16は独立して水素またはC1〜C6アルキルであり;そして
R18はC6〜C14アリールである。
【0058】
かかる手法は、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、−78℃〜0℃で実施する。かかる手法に適した塩基はヘキサメチルジシラジド・ナトリウム、ヘキサメチルジシラジド・カリウム、およびヘキサメチルホスファーアミドとn−ブチルリチウムなどである。
【0059】
本発明によるアルキル基は、直鎖もしくは分枝の炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、2−ブチル、イソブチル、2−メチルブチル、およびイソペンチルなど、1ないし約10個の炭素原子、好ましくは、1ないし約6個の炭素原子を有するものであるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基とは3ないし約10個の炭素原子を有する環状炭化水素、例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などである。ヘテロシクロアルキル基とはその環状骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子(すなわち、炭素ではない原子、例えば、O、S、またはNなど)を含むシクロアルキル基である。本発明によるアルケニル基とは1個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分枝の炭化水素である。好ましいアルケニル基は2ないし約10個の炭素原子を有するものである。本発明によるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアルケニルは任意に非置換であってもよく、あるいは1個もしくはそれ以上の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、およびエポキシ基を有していてもよい。
【0060】
本発明によるアリール基は6ないし約14個の炭素原子、好ましくは、6ないし約10個の炭素原子を有する芳香族およびヘテロ芳香族基であって、例えば、ナフチル、フェニル、インドリル、およびキシリル基ならびにその置換誘導体、特に、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、トリフルオロメチル、メルカプチル、およびカルボキシ基などの置換したものを包含する。アルカリル基とは、ベンジル基のようにアルキル部分とアリール部分を含み、アルキル部分を介して他の基に共有結合している基である。
【0061】
保護基とはそれ自身化学官能基として知られているものであり、官能性を、例えば、化学化合物に存在するヒドロキシルおよびアミン基などの官能性を、その化合物が曝される特定の化学反応条件に対し不活性なものとするものである。参考文献:グリーンおよびウッツ(Greene and Wuts)、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版、ジョン・ウイリー&サンズ、ニューヨーク、1991年。多くのヒドロキシル保護基が技術上既知であり、例えば、酸反応性t−ブチルジメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、およびトリエチルシリル基、ならびに酸安定性アラルキル(例、ベンジル)、トリイソプロピルシリル、およびt−ブチルジフェニルシリル基を包含する。有用なアミン保護基としては、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、クロロベンジルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、イソニコチニルオキシカルボニル(i−Noc)基を包含する。
【0062】
本発明の方法はまた、式IV:
【0063】
【化21】
【0064】
で示されるアルケンの合成を目的とするものであり、該方法は、式Va:
【0065】
【化22】
【0066】
で示される有機金属試薬を、式VIa:
【0067】
【化23】
【0068】
で示されるハロゲン化ビニルと接触させることから成る(ただし、式中、MはLi、Cu、Mg、またはZnであり、R10は酸安定性ヒドロキシル保護基である)。別法として、式Vb:
【0069】
【化24】
【0070】
で示されるハロゲン化ビニルを、式VIb:
【0071】
【化25】
【0072】
で示される有機金属化合物と接触させる。かかる反応は、好ましくは、Pd(PPh3)4、Pd(Cl2)(PPh3)2、Pd(Cl2)(dppf)2などのパラジウム含有触媒の存在下に実施する。
更にもう一つの局面において、本発明の合成方法は式VII:
【0073】
【化26】
【0074】
で示されるラクトンの調製を目的とするものであり、該方法は式VIIIa:
【0075】
【化27】
【0076】
で示されるジエンを、式Vaで示される有機金属化合物と接触させることから成る(ただし、式中、R24は水素であり、R25は水素または酸に安定なヒドロキシル保護基である)。別法としては、式VIIIb:
【0077】
【化28】
【0078】
で示される有機金属化合物を式Vbで示されるハロゲン化ビニルと接触させる。式VおよびVIIIで示される化合物の反応は、好ましくは、パラジウム−もしくはニッケル−含有触媒の存在下にエーテル中で実施する。
【0079】
本発明の方法はまた、式VIIIaで示されるジエンの製造を包含し、該製造は式IX:
【0080】
【化29】
【0081】
で示されるホスホニウム塩を、ヘキサメチルジシラジドナトリウムなどの塩基および式IIで示されるアルキルチオール化合物と接触させることから成る。かかる手法は、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、−78℃〜0℃で実施する。かかる手法に適した塩基はヘキサメチルジシラジド・ナトリウム、ヘキサメチルジシラジド・カリウム、およびヘキサメチルホスファーアミドとn−ブチルリチウムなどである。
【0082】
好ましい合成方法は(+)−ディスコデルモリドおよび同様の立体化学を有する化合物を目的とするものであるが、当業者はここに開示した方法が、例えば、(−)−ディスコデルモリドなどの鏡像体化合物の合成に容易に適合させ得ること、またその逆も可能なことを認めるだろう。かかる合成法のすべてが本発明の範囲内のものである。
【0083】
本発明はまた、ディスコデルモリドの化学的および/または生物学的活性を模倣する化合物をも提供する。好ましい態様において、かかる化合物は式XIを有する。
【0084】
【化30】
【0085】
ただし、式中、
R30は置換もしくは非置換のC1〜C10アルキルまたは部分式XIIまたはXIIIである;
【0086】
【化31】
【0087】
ただし、式中、AはC1〜C20アルキル、−CH2NH(T) または式XIVの部分である;
【0088】
【化32】
【0089】
ただし、式中、Tは1ないし約10個のアミノ酸を有するペプチドである;
R32、R40、R42、R43、R46、R47およびR48は独立して水素またはC1〜C6アルキルである;
R41はアミノ酸の側鎖である;
W1 およびW2 は独立して−OR49 または−NHP1 である;
P1 は水素またはアミン保護基である;
R33およびR36は独立して水素、C1〜C10アルキル、−OR50、=Oであるか、または一緒になって−CH2−CH2−を形成する;
R34およびR35は独立して水素であるか、または一緒になって−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−を形成する;
R39は−OR51または−CH2−R51 である;
R31およびR44は独立してC1〜C10アルキルである;
Q1 およびQ2 は独立して水素、−ORQ、−NHR52、−OC(=O)NH2であるか、または一緒になって−O−C(O)−NH−を形成する;
RQは水素またはヒドロキシル保護基である;
R51は置換もしくは非置換のC6〜C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3〜C10ラクトニルまたは2−ピラノニルである;
R45はC1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、C6〜C14アリール、C2〜C10ヘテロシクロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、またはC7〜C15アラルキルである;そして、
R49、R50およびR52は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。
【0090】
式XIで示される幾つかの好ましい化合物を図33〜36に示す。
ここに用いたアミノ酸という用語は、技術上既知の天然産および合成アミノ酸すべてを包含するものである。一般に、アミノ酸はH2N−CH(RC)−C(O)OH(式中、RCはアミノ酸側鎖である)の構造を有する。代表的な天然産の側鎖を表1に示す。
【0091】
【表1】
【0092】
アミノ酸側鎖は疎水性のものが好ましく、CH3−、C6H5−CH2−、CH3−CH2−、CH3−S−CH2−CH2−、(CH3)2−CH−、(CH3)2−CH−CH2−、CH3−CH2−CH(CH3)−、およびCH3−CH2−CH2−CH2−の側鎖を包含する。本発明によるペプチドは少なくとも2個の共有結合したアミノ酸を含む直鎖、分枝もしくは環状の化学構造である。
【0093】
本発明のある化合物はアミノ基を含み、それ故に、種々の無機および有機酸との塩を形成することができる。かかる塩も本発明の範囲内のものである。代表的な塩は酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩である。当該塩は常套手段により形成することが可能であり、例えば、遊離塩基型の産生物を1またはそれ以上の当量の適切な酸と反応させるが、その際、当該塩が不溶の溶媒または媒体中で、あるいは減圧下または凍結乾燥により後に除去される水のような溶媒中で反応させる。当該塩はまた、既存塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上他のアニオンと交換することにより形成することもできる。
【0094】
本発明化合物は担体、賦形剤、および/または希釈剤と混合して新規の組成物とすることができる。かかる組成物は予防、診断、および/または治療技術に使用することができる。かかる組成物の有効量を投与することにより、ヒトまたは他のある種の哺乳動物に予防または治療応答を生じさせることができる。予防または治療応答の生成は、所望の応答の開始または増強、ならびに不所望応答の緩和、阻止または抑制を包含する。本発明の組成物は、例えば、望ましくない細胞増殖(例、癌)の阻害、および臓器移植手法における拒絶の抑制において用途を見出すことが期待される。(参照:例えば、ロングレイ(Longley)ら、Trans-plantation 1991、52、650および656)。
【0095】
本発明の組成物は、例えば、レミントンの薬剤学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(マック出版、イーストン、PA、1980)に記載されているように、製剤技術上周知の方法により調製することができる。当該組成物は活性成分として本発明の化合物を含む、例えば、経口投与に適した有機または無機担体もしくは賦形剤との混合物である。他の適切な投与形態は当業者に明白である。本発明の化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、溶液、坐剤、懸濁液、およびその他の用途に適した形態とするための、通常の非毒性、製剤上許容し得る担体と混合することができる。使用し得る担体は、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三けい酸マグネシウム、タルク、とうもろこしデンプン、ケラチン、コロイドシリカ、馬鈴薯デンプン、尿素、および製剤製造に使用し得る他の担体であり、固形、半固形、または液状のものであって、これに更に助剤、安定化剤、濃厚化剤、着色剤、および芳香剤を用いてもよい。本発明の化合物は疾患の過程または症状に基づき、必要な効果を生じるに十分な量、当該製剤組成物に含まれている。
【0096】
経口投与には、種々の賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどを種々の崩壊剤、例えば、デンプンと、好ましくは、とうもろこし、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸およびある種の複合けい酸塩と共に、また、顆粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリジン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアと共に使用してもよい。更に、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどは錠剤の目的にとってしばしば非常に有用である。同様のタイプの固形組成物を適切に溶解するカプセル(例、ゼラチン)中に充填剤として使用してもよい;これに関連した好ましい物質はラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールである。
【0097】
経口投与のために水性懸濁液および/またはエリキシルが望ましい場合には、活性成分を種々の甘味剤または矯味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、また、所望であれば、更に乳化剤および/または懸濁剤を水、エタノール、グリセリン、およびその種々同様に組合わせた希釈剤と共に用いてもよい。
【0098】
非経口投与には、例えば、水性プロピレングリコール中に本発明化合物を含む懸濁液を採用することもできる。該懸濁液は必要ならば適宜緩衝化(好ましくはpH>8)すべきであり、液状希釈剤は先ず等張化すべきである。水性懸濁液は静脈注射の目的に適している。かかる懸濁液の無菌条件下での調製は、当業者周知の標準的製剤技術により容易に実施される。更に、本発明の化合物を局所的に投与することが可能であり、その場合、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などにより標準的製剤慣行に従って好適に実施し得る。
【0099】
本発明の化合物は製剤組成物中単一の活性剤として用いることが可能であり、あるいは他の活性成分、例えば、疾患または障害に有用な他の薬剤と組み合わせて用いることが可能である。
【0100】
単一投与形態を製造するための担体物質と組合わせるべき活性成分の量は、治療する宿主により、また、投与の特定様式により変わり得る。特定の患者に対しての特定の投与量レベルは様々な要因に依存するものであり、その要因は、採用する特定化合物の活性、年齢、体重、全身健康度、性、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物組合わせ、および治療を受ける特定疾患の重症度などである。ある場合には、上述範囲の下限以下の投与量レベルが適切量を超えているかも知れず、一方、他の場合には、何ら有害な副作用を起こさずになお大量の投与量を使用し得るかも知れない。ただし、そのような高用量レベルの場合には、その日の投与のために幾つかの小容量に先ず分割する。治療組成物中の活性成分の濃度は多くの要因に依拠して変わり得るが、その要因は、投与すべき薬物の用量、活性成分の化学特性(例えば、疎水性)、および投与経路である。典型的な投与量範囲は約285μg/kg体重であり、これを日用量3分割する。より好ましい投与量範囲は日用量約42μg/kgから約171μg/kgである。投与すべき好ましい用量は、疾患または障害のタイプと進行度、特定患者の全体の健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、および化合物賦形剤の製剤化、そしてその投与経路、ならびに当業者周知の幾つかの要因に順次影響される生物利用能を含む他の要因などの可変要因に依存すると思われる。
【0101】
本発明のさらなる目的、利点、および新しい特徴などは、以下の実施例の実験に基づき当業者に明瞭となるものであるが、これらは本発明を制限するものではない。
すべての反応は特に断りのない限り、乾燥機乾燥もしくは火炎乾燥ガラス容器を用い、アルゴン気流中で実施した。溶媒はすべて試薬等級のものであった。ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン(THF)は使用直前にアルゴン下、ナトリウム/ベンゾフェノンから蒸留した。ジクロロメタン、ベンゼンおよびジイソプロピルアミンは使用直前に水素化カルシウムから蒸留した。トリエチルアミンおよびジイソプロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留し、水酸化カリウム上で貯蔵した。ヘキサメチルホスファーアミドは新たに水素化カルシウムから蒸留した。無水ピリジン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドはアルドリッチ(Aldrich)から購入し、精製せずに用いた。n−ブチルリチウムおよびt−ブチルリチウムはアルドリッチから購入し、ジフェニル酢酸で滴定標準化した。
【0102】
特に断りのない限り、すべての反応はマグネティックスターラーで攪拌し、0.25mm E.メルク・プリコート・シリカゲルプレートによる薄層クロマトグラフィーによりモニターした。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーはE.メルク供給のシリカゲル−60(粒子径0.040〜0.062mm)を用い、標示の溶媒により実施した。特に断りのない限り、収率はクロマトグラフィー上の、また、分光学上の純度化合物についてのものである。
【0103】
融点はすべてブリストライン(Bristoline)加熱台顕微鏡またはトマス−フーバー(Thomas-Hoover)装置上で決定し、補正した。IRおよびNMRは特に断りのない限り、それぞれCHCl3 およびCDCl3溶液中で測定した。赤外線スペクトルはパーキン−エルマー(Perkin−Elmer)モデル283B分光計により、ポリスチレンを外標準として記録した。プロトンNMRスペクトルはブルーカー(Bruker)AM−500分光計で記録した。炭素−13NMRスペクトルはブルーカーAM−500またはAM−250分光計で記録した。化学シフトは、プロトンについては内部テトラメチルシラン(d 0.00)に相関して、また、炭素−13についてはクロロホルム(δ 77.0)またはベンゼン(δ 128.0)に相関して記録した。旋光度はパーキン−エルマー・モデル241旋光計により、記載の溶媒中で測定した。高分解マススペクトルは、ペンシルバニア大学、マススペクトル・サービスセンターにて、VGミクロマス70/70H高分解ダブルフォーカス電子衝撃/化学イオン化分光計またはVG ZAB−E分光計のいずれかにより測定した。微量分析はニュージャーシー、マジソンのロバートソン(Robertson)研究所が実施した。単一結晶X−線回折構造決定は、ペンシルバニア大学において、エンラフ・ノニウス(Enraf Nonius)CAD−4自動回折計を用い実施した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はラニン(Ranin)成分分析/セミプレップ・システムを用い実施した。
実施例1
アルコール (−)−8
NaH(鉱油中で60%;5.82g、0.146モル)の無水エーテル(450mL)の懸濁液にp-メトキシベンジルアルコール(200g、1.45モル)を室温で1時間にわたって加えた。この混合物を1時間撹はんした後、0℃まで冷却した。次に、トリクロロアセトニトリル(158mL、1.58モル)を80分にわたって導入した。1.5時間後、40℃より低い温度に維持された水浴でこの溶液を濃縮した。残分は、ペンタン(1.5L)とMeOH(5.6mL)の混合物で処理し、室温で30分間撹はんした後、短いセライト(Celite)カラムで濾過した。濃縮によってトリクロロイミダート(394.3g)を赤色油分として得て、これは更に精製することなく使用した。
【0104】
(R)−(−)−ロッシェ(Roche)エステル(124.7g、1.06モル)のCH2Cl2/シクロヘキサン(1:2、1.5L)の溶液を0℃まで冷却した後、トリクロロイミダート(364.3g)及びPPTS(13.3g、52.9ミリモル)で処理した。3時間後、この混合物を室温まで加温し、40時間撹はんした後、濃縮した。短いシリカカラム(20%酢酸エチル/ヘキサン)で濾過することによってエステル(303.5g)を淡黄色の油分として得た。
【0105】
このエステル(303.5g)を次の反応用に3個に分けた。各々の調製に当たっては、未精製エステル(112.8g)の無水THF(1.0L)の溶液を0℃まで冷却した後、LiAlH4(THF中で1.0M、560mL、0.560モル)を1時間にわたって加えた。 この混合物を徐々に室温まで加温し、24時間撹はんした。エーテル(1.0L)で希釈した後、混合物を0℃まで冷却し、飽和ロッシェル(Rochell)塩水を用いて完全にクエンチ(quench)した。 次に、こうして生成した混合物を4Lのフラスコに移し、エーテル(1.0L)で希釈した後、固形分が沈澱するまで振りまぜながら追加のロッシェル溶液(約300mL)で処理した。この溶液を濾過し、濃縮した後、残分(水性層を含む)をエーテル(700mL)で希釈し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。これら3つの反応の未精製生成物を一緒に合わせて真空蒸留することによって(−)−8(142.7g、2段階での収率74%)を無色の油分として得た:
【0106】
【化33】
【0107】
実施例2
アルドール (+)−10
DMSO溶液(40.0mL、564ミリモル)のCH2Cl2(1.0L)の溶液を−78℃まで冷却した後、塩化オキサリル(23.0mL、263ミリモル)を1時間にわたって加えた。更に15分間後、アルコール (−)−8(38.0g、181ミリモル)のCH2Cl2(50mL)の冷却(−78℃)溶液を15分にわたってカニューレ(cannula)から導入し(20mL すすぎ)、こうして生成した乳白色混合物を更に−78℃で0.5時間撹はんした。次に、i-Pr2NEt(150mL、861ミリモル)を15分にわたって加えた。この混合物を30分間撹はんして、ゆっくりと室温まで加温した(70分)後、NaHSO4水(1.0M、1.0L)を用いてクエンチした。有機相を濃縮し、エーテル(500mL)で希釈し、水(6×500mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮することによって対応するアルデヒド(38.0g)を無色の油分として得た。
【0108】
オキサゾリジノン(+)−9(44.3g、190ミリモル)のCH2Cl2(500mL)の溶液を0℃まで冷却した。n-Bu2BOTf(CH2Cl2中で1.0M、199.0mL、199ミリモル)を0.5時間にわたって導入し、引き続いてNEt3(30.2mL、217ミリモル)を10分にわたって加えた。
この混合物を0℃で0.5時間撹はんした後、−78℃まで冷却した。次に、前記アルデヒドのCH2Cl2(100mL)の予冷(−78℃)溶液をカニューレから30分にわたって加えた(2×200mL すすぎ)。−78℃で2時間、更に0℃で2時間の後、この反応をpH7のリン酸塩緩衝溶液(200mL)を用いてクエンチした。この混合物を0℃で30%H2O2のMeOHの溶液(1:2、600mL)でゆっくり処理し、室温で一晩撹はんした後、濃縮した。この残分を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した後、一緒に合わせた抽出物を飽和NaHCO3水と水(各々、500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−10(70.9g、8からの収率89%)を無色の油分として得た:
【0109】
【化34】
【0110】
実施例3
共通の前駆体 (+)−5
N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(46.9g、481ミリモル)のTHF(250mL)の懸濁液を0℃まで冷却した後、AlMe3(ヘキサン中で2.0M、240mL、480ミリモル)を30分にわたって加えた。こうして生成した溶液を室温まで加温し、0.5時間撹はんして−30℃まで冷却した。オキサゾリジノン(+)−10(70.9g、161ミリモル)のTHF(150mL)の溶液を20分にわたってカニューレから導入した(20mL すすぎ)。3時間後、この溶液をHCl水(1.0N、1.2L)とCH2Cl2(1.0L)の混合物の中にゆっくりと注いだ後、この混合物を1時間激しく振りまぜた。水相をCH2Cl2(2×500mL)で抽出した後、一緒に合わせた有機抽出物を水(3×1.0L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。激しく撹はんしながら、未精製物質を酢酸エチル/ヘキサン(1:3、150mL)に入れると、大半のキラル助剤が沈澱した。濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサン)によって(+)−5(46.2g、収率88%)を無色の油分として得た:
【0111】
【化35】
【0112】
実施例4
ワインレブ(Weinreb)アミド(−)−11
共通の前駆体(+)−5(337.3mg、1.04ミリモル)、4 のモレキュラーシーブ(344mg)、及びCH2Cl2(10mL)の混合物を0℃まで冷却した後、DDQ(310.3mg、1.37ミリモル)で処理した。 1.5時間後、この混合物を短いセライトカラム(50%酢酸エチル/ヘキサン)で濾過した。この濾液を飽和NaHCO3水と水(各々、100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた後、フラッシュクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−11(255.6mg、収率76%)を無色の油分として得た:
【0113】
【化36】
【0114】
実施例5
アルデヒド(−)−12
アミド(−)−11(2.07g、6.40ミリモル)のTHF(70mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、LiAlH4(THF中で1.0M、3.40mL、3.40ミリモル)を15分にわたって加えた。−78℃で10分更に0℃で10分の後、この混合物をMeOH(1.0mL)を用いてクエンチした後、酢酸エチルと飽和ロッシェル塩水(各々、100mL)に分配した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−12(1.38g、収率80%)を無色の油分として得た:
【0115】
【化37】
【0116】
実施例6
アルドール(+)−13
オキサゾリジノン(+)−9(21.6g、92.7ミリモル)のCH2Cl2(200mL)の溶液を0℃まで冷却した後、n-Bu2BOTf(CH2Cl2中で1.0M、86.1mL、86.1ミリモル)を0.5時間にわたって加え、引き続きNEt3(15.7mL、112.5ミリモル)を10分にわたって加えた。この混合物を0℃で1時間撹はんした後、−78℃まで冷却した。アルデヒド(−)−12(17.5g、66.2ミリモル)のCH2Cl2(50mL)の溶液を10分にわたって加えた。更に、−70℃で20分、更に0℃で1時間の後、この反応をpH7のリン酸塩緩衝溶液(100mL)とMeOH(300mL)を用いてクエンチした後、0℃で30%H2O2のMeOH溶液(1:1、100mL)でゆっくりと処理した。1時間後、飽和Na2S2O3水(100mL)を加えた。この混合物を濃縮した後、酢酸エチルで抽出(3×250mL)した。一緒に合わせた抽出物を飽和Na2S2O3水、NaHCO3水(10%)、ブライン(各々、200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−13(26.3g、収率80%)を白色結晶として得た:
【0117】
【化38】
【0118】
【化39】
【0119】
実施例7
アセタール (+)−14
アルコール(+)−13(26.3g、52.9ミリモル)と2,6−ルチジン(11.1mL、95.3ミリモル)のCH2Cl2(150mL)の溶液を−20℃まで冷却した後、TBSOTf(20.5mL、79.3ミリモル)を30分にわたって加えた。更に、0℃で2時間した後、この混合物をエーテル(300mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0M、200mL)、ブライン(200mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、5%→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−14(32.4g、収率100%)を無色の油分として得た:
【0120】
【化40】
【0121】
実施例8
アルコール (−)−15
アセタール(+)−14(32.0g、52.3ミリモル)のTHF(600mL)溶液を−30℃まで冷却した後、EtOH(6.14mL、105ミリモル)を加え、引き続いて15分にわたってLiBH4(THF中で2.0M、52.3mL、105ミリモル)を加えた。0℃で更に1時間と室温で12時間後、この混合物をエーテル(1.0L)で希釈し、NaOH水(1.0N、200mL)を用いて完全にクエンチし、室温で2時間撹はんした。複数の層を分離して、有機相をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−15(18.7g、収率81%)を無色の油分として得た:
【0122】
【化41】
【0123】
実施例9
トシラート(−)−16
アルコール(−)−15(5.00g、11.4ミリモル)の無水ピリジン(30mL)の溶液を0℃まで冷却した後、TsCl(3.91g、20.5ミリモル)で処理した。0℃で30分、更に室温で5時間後、この反応を飽和NaHCO3水(20mL)を用いてクエンチした。この混合物をエーテル(200mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0M)、NaHCO3水(10%)、ブライン(各々、200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−15(6.76g、収率100%)を白色固形物として得た:
【0124】
【化42】
【0125】
実施例10
フラグメント (−)−A
トシラート(−)−16から:トシラート(−)−16(6.76g、11.4ミリモル)の無水DMF(50mL)の溶液をNaI(17.1g、114.0ミリモル)で処理し、60℃で1.5時間加熱した後、 室温まで冷却した。この混合物をエーテル(200mL)で希釈し、水(200mL)、飽和Na2S2O3水(100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−A(5.87g、収率94%)を無色の油分として得た。
【0126】
アルコール(−)−15から:アルコール(−)−15(4.70g、10.7ミリモル)、PPh3(4.21g、16.1ミリモル)及びイミダゾール(1.09g、16.1ミリモル)のベンゼン/エーテル(1:2、75mL)の溶液を激しく撹はんしながら、I2(4.08g、16.1ミリモル)で処理した。次に、この混合物をエーテル(200mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水、ブライン(各々、100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−A(5.56g、収率95%)を無色の油分として得た:
【0127】
【化43】
【0128】
【化44】
【0129】
実施例11
アミド(+)−17
共通の前駆体(+)−5(12.1g、37.2ミリモル)と2,6−ルチジン(7.80mL、70.0ミリモル)のCH2Cl2(90mL)の溶液を0℃まで冷却した後、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(12.8mL、55.8ミリモル)を10分にわたって加えた。1.5時間後、この混合物をEt2O(100mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0M)、ブライン(各々、200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−17(16.4g、収率100%)を無色の油分として得た:
【0130】
【化45】
【0131】
実施例12
アルデヒド (+)−18
アミド(+)−17(9.19g、20.9ミリモル)のTHF(350mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、DIBAL(ヘキサン中で1.0M、44.0mL、44.0ミリモル)を30分にわたって加えた。−78℃で0.5時間の後、この反応をMeOH(10mL)を用いてクエンチした。 この混合物をエーテル(500mL)で希釈し、飽和ロッシェル塩水、ブライン(各々、300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−18(7.05g、収率89%)を無色の油分として得た:
【0132】
【化46】
【0133】
実施例13
ブロモエステル19
アルデヒド(+)−18(822.1mg、2.16ミリモル)のベンゼン(20mL)の溶液をPh3P=CBrCO2Et(2.28g、5.34ミリモル)で処理し、還流で40時間加熱した後、室温まで冷却した。この混合物を短いシリカカラム(20%酢酸エチル/ヘキサン)で濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によってZ−ブロモエステル(−)−19(861.4mg、収率75%)及びE−ブロモエステル(+)−19(101.0mg、収率8.8%)を得た。
【0134】
【化47】
【0135】
【化48】
【0136】
実施例14
アリル型アルコール (−)−20
エステル(−)−19(858.4mg、1.62ミリモル)のCH2Cl2(16mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、DIBAL(ヘキサン中で1.0M、3.60mL、3.60ミリモル)を10分にわたって加えた。−78℃で5分、更に室温で10分後、この反応をMeOH(200mL)を用いてクエンチし、引き続いて固形物が沈澱するまで撹はんしながら飽和ロッシェル塩水を滴下しながら加えた。この溶液をデカンテーションで分離(3×30mL すすぎ、酢酸エチル)し、一緒に合わせた有機溶液をMgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−20(674.5mg、収率85%)を無色の油分として得た:
【0137】
【化49】
【0138】
実施例15
メシラート(−)−21
アルコール(−)−20(6.85g、14.1ミリモル)のCH2Cl2(150mL)の溶液を0℃まで冷却した後、MsCl(2.20mL、28.4ミリモル)を2分にわたって加えた。10分後、この反応をNaHSO4(1.0M、100mL)を用いてクエンチし、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−21(7.85g、収率99%)を無色の油分として得た:
【0139】
【化50】
【0140】
実施例16
臭化ビニル(−)−22
メシラート(−)−21(6.43g、11.4ミリモル)のベンゼン(120mL)の溶液を室温でLiBHEt3(THF中で1.0M、25.0mL、25.0ミリモル)で処理した。0.5時間後、この反応をNaOH水(1.0N、50mL)を用いてクエンチした。この混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン(2×200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−22(4.86g、収率91%)を無色の油分として得た:
【0141】
【化51】
【0142】
実施例17
ビニルシラン(−)−23
臭化ビニル(−)−22(83.2mL、0.177ミリモル)のTHF(2.0mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、n-BuLi(ヘキサン中で 1.0 M、260mL、416ミリモル)を10分にわたって加えた。−78℃で1時間、更に室温で15分後、この反応をH2O(200mL)を用いてクエンチした。この混合物を濃縮した後、酢酸エチル(30mL)に溶解し、水(30mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−23(47.9mg、収率69%)を無色の油分として得た:
【0143】
【化52】
【0144】
実施例18
トランス(trans)オレフィン(+)−24
臭化ビニル(−)−22(27.8mL、0.0591ミリモル)のエーテル(600μL)の溶液を−78℃まで冷却した後、t-BuLi(ペンタン中で1.7M、103μL、0.175ミリモル)を2分にわたって加えた。−78℃で10分更に室温で5分後、この反応をMeOH(100mL)を用いてクエンチした。この混合物を短いシリカプラグで濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−24(21.9mg、収率94%)無色の油分としてを得た:
【0145】
【化53】
【0146】
実施例19
アルコール(−)−25
PMBエーテル(−)−22(50.0mg、0.106ミリモル)とPMBアセタール(−)−15(46.5mL、0.106ミリモル)のCH2Cl2(2.0mL)の溶液を0℃まで冷却した後、H2O(100mL)とDDQ(26.5mg、0.117ミリモル)で処理した。30分後、この混合物をエーテル(60mL)で希釈し、飽和NaHCO3水(60mL)、ブライン(3×60mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、5→10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−25(31.0mg、収率83%)を得て、(−)−15(40.0mg、回収率86%)を回収した。
【0147】
【化54】
【0148】
実施例20
アルコール (+)−26
アミド(+)−17(323.5mg、0.738ミリモル)のEtOH(8.0mL)の溶液を、パールマン(Pearlman)触媒(20%Pd(OH)2/C、104.1mg)の存在でH2雰囲気のもとで5時間撹はんし、次いで、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10mLシリカ、20%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−26(216.7mg、収率92%)を無色の油分として得た:
【0149】
【化55】
【0150】
実施例21
アルデヒド(+)−27
アルコール(+)−26(8.80g、27.5ミリモル)とNEt3(15.3mL、110ミリモル)のCH2Cl2(50mL)の溶液を−10℃まで冷却した後、DMSO(100mL)中のSO3.ピリミジン(13.1g、82.6ミリモル)で処理した。室温で20分後、この混合物をエーテル(300mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0 M、200mL)、ブライン(4×200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−27(8.55g、収率98%)を無色の油分として得た:
【0151】
【化56】
【0152】
実施例22
ジチアン(+)−28
ZnCl2(真空のもとで140℃で1時間乾燥済み、170.5mg、1.25ミリモル)のエーテル(6.0mL)の溶液を0℃まで冷却した後、(TMSSCH2)2CH2(175.0μL、0.628ミリモル)を加えた。こうして生成した乳白色の懸濁液をエーテル(6.0mL)の中のアルデヒド(+)−27(180.0mg、0.567ミリモル)で処理した。 この混合物を0℃で4.5時間、更に室温で1.5時間撹はんした後、酢酸エチル(50mL)とアンモニア水(30mL)に分配した。有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−28(182.9mg、収率79%)を白色固形物として得た:
【0153】
【化57】
【0154】
実施例23
アルデヒド(+)−29
ジチアン(+)−28(1.05g、2.58ミリモル)のTHF(40mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、DIBAL(ヘキサン1.0 M、5.15mL、5.15ミリモル)を15分にわたって加えた。−78℃で10分後、この混合物をMeOH(2.0mL)を用いてクエンチした後、エーテルと飽和ロッシェル塩水(各々、50mL)に分配した。有機相はブライン(30mL)で洗浄MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)のよって(+)−29(822mg、収率91%)を白色固形物として得た:
【0155】
【化58】
【0156】
実施例24
ジメトキシアセタール (+)−30
アルデヒド(+)−29(792mg、2.27ミリモル)のHC(OMe)3/MeOH(48mL、1:5)の溶液を室温でTsOH・H2(8.6mg、0.045ミリモル)で処理した。30分後、NEt3(1.0mL)を加えて、この混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−30(886mg、収率99%)を白色固形物として得た:
【0157】
【化59】
【0158】
実施例25
ヒドロキシアセタール(−)−32
ジチアン(+)−30(3.60g、9.12ミリモル)の10%HMPA/THF(60mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、t-BuLi(ペンタン中で1.7M、5.63mL、9.58ミリモル)を15分にわたって滴下しながら加えた。この混合物を−78℃で1時間、更に−42℃で1時間撹はんした後、−78℃まで再冷却した。ベンジルR−(−)−グリシジルエーテル(1.65g、10.0ミリモル)の10%HMPA(12mL)の溶液をカニューレから加えた。0.5時間後、この反応混合物を0.5時間、−42℃に加温した後、 飽和NH4Cl水(20mL)を用いてクエンチした。この混合物をエーテル(200mL)で希釈し、水、ブライン(各々、200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−32(4.04g、収率79%)を無色の油分として得た:
【0159】
【化60】
【0160】
【化61】
【0161】
実施例26
ケトン(+)−33
ヒドロキシアセタール(−)−32(3.94g、7.05ミリモル)のH2O/MeOH(1:9、75mL)の溶液を0℃で(CFCO3)I2Ph2(4.55g、10.6ミリモル)で処理した。5分後、この混合物を飽和NaHCO3水(20mL)を用いてクエンチし、エーテル(200mL)で抽出した。有機相をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−33(2.66g、収率80%)を無色の油分として得た:
【0162】
【化62】
【0163】
実施例27
ジオール(−)−34
Me4NBH(OAc)3(1.80g、6.84ミリモル)のHOAc/CH3CN(1:1、10.0mL)の溶液を−40℃まで冷却した後、CH3CN(5mL)中のケトン(+)−33(536mg、1.14ミリモル)を加えた。−20℃で12時間後、この混合物を飽和ロッシェル塩水(20mL)で処理して、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、ブライン(各々、100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:1:1、CH2Cl2/エーテル/ヘキサン)によって(−)−34(519mg、収率97%)を無色の油分として得た:
【0164】
【化63】
【0165】
実施例28
アルコール(−)−35
(−)−34(123.3mg、0.262ミリモル)のベンゼン(10mL)の溶液を室温でTsOH・H2O(2.0mg、0.0105ミリモル)で処理した。20分後、 この混合物をNEt3(1.0mL)を用いてクエンチした後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%エーテル/CH2Cl2)よって35(100.1mg、β/α=2:1、収率87%)を無色の油分として得た。
【0166】
【化64】
【0167】
【化65】
【0168】
実施例29
メチルピラノシド36
35(281.2mg、β/α=2:1、0.642ミリモル)と2,6−ルチジン(224.0μL、1.92ミリモル)のCH2Cl2(6.0mL)の溶液を0℃まで冷却した後、 TBSOTf(295.0μL、1.28ミリモル)を5分にわたって加えた。0℃で1時間の後、この混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0 M、50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって36(344.6mg、β/α=2:1、収率97%)を無色の油分として得た:
【0169】
【化66】
【0170】
【化67】
【0171】
実施例30
第一級アルコール37
36(331.6mg、0.600ミリモル)のEtOH/EtOAc(1:8、9mL)の溶液を、H2雰囲気のもとで3時間Pd/C(水分10%、E101 NE/W、51.2mg)で処理し、次いで、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって37(276.6mg、β/α=2:1、収率99%)を無色の油分として得た:
【0172】
【化68】
【0173】
【化69】
【0174】
実施例31
アルコール38
37(276.6mg、0.598ミリモル)のEt2O(40mL)の溶液を室温でEtSH(8.90mL、120ミリモル)とMgBr2.Et2O(1.54g、5.96ミリモル)で処理した。60時間後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%アセトン/ヘキサン)によって、38α(34.4mg、収率12%)と38β(211.3mg、収率71%)を得た:
【0175】
【化70】
【0176】
【化71】
【0177】
実施例32
フラグメント(+)−C
DMSO(100μL、1.42ミリモル)のCH2Cl2(2.0mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、塩化オキサリル(55.0μl、0.630ミリモル)を滴下しながら導入した。15分後、38α(104.8mg、0.213ミリモル)のCH2Cl2(1.0mL)の冷却(−78℃)溶液をカニューレから導入した(2×500μL すすぎ)。こうして生成した乳白色溶液を−78℃で15分間撹はんし、i-Pr2NEt(370μl、2.12ミリモル)を滴下しながら加えた。この反応混合物を0.5時間撹はんし、ゆっくりと室温まで加温し(15分)、NaHSO4水(1.0 M、4.0mL)を用いてクエンチした。有機相をエーテル(30mL)で希釈し、ブライン(3×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−C(88.8mg、収率86%)を無色の油分として得た:
【0178】
【化72】
【0179】
実施例33
フラグメント(−)−B
臭化ビニル(−)−22から: (−)−22(3.78g、8.04ミリモル)のHMPA/DMF(2:1、6mL)の溶液をKI(4.15g、250ミリモル)、NiBr2(34.9mg、0.160ミリモル)及びZn粉末(23.2mg、0.355ミリモル)の混合物に加えた。この混合物を室温で15分間撹はんした後、90℃まで加熱した。緑色混合物は、5分後、黒褐色になり、そして1時間後には暗緑色になった。90℃で更に1時間の後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン(4×200mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によってB(3.59g、13%の未反応の臭化ビニルを含む)を無色の油分として得た。
【0180】
アルデヒド(+)−18から:EtPh3P+I−(15.1g、36.1ミリモル)のTHF(200mL)の懸濁液を室温で10分にわたってn-BuLi(ヘキサン中で1.6M、23.0mL、36.8ミリモル)で処理した。更に10分後、こうして生成した赤色溶液をカニューレからI2(80.2g、31.6ミリモル)のTHF(300mL)の冷却(−78℃)溶液に15分にわたって加えた。生成した黄色スラリーを−78℃で15分間、更に−23℃で10分間撹はんした。NaHMDS(THF中で1.0M、31.0mL、31.0ミリモル)を8分にわたって加えた後、この混合物を更に15分間撹はんした。アルデヒド(+)−18(6.96g、18.3ミリモル)のTHF(50mL)の溶液をカニューレから導入し(10mL すすぎ)、この反応混合物を−23℃で10分間撹はんした後、室温まで加温し、3時間撹はんし、次にMeOH(10mL)を用いてクエンチした。濃縮、及びシリカカラム(50%酢酸エチル/ヘキサン)による濾過の後、この濾液を飽和Na2S2O3水、ブライン(各々、300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)B(6:1 Z/E、3.94g、収率41%)を無色の油分として得た。
【0181】
逆相HPLC(勾配溶離、90%CH3CN/H2O→100%CH3CN)によって(−)−Bの分析試料を得た。
【0182】
【化73】
【0183】
実施例34
オレフィン(−)−39
ZnCl2(1.32g、9.69ミリモル)を真空のもとで160℃で一晩乾燥した後、 カニューレからの(−)−A(5.25g、9.59ミリモル)の乾燥Et2O(50mL)の溶液で処理した(2×25mL すすぎ)。大半のZnCl2が溶解して−78℃まで冷却するまでこの混合物を室温で撹はんした。t-BuLi(ペンタン中で1.7M、17.0mL)を30分にわたって加えて、生成した溶液を更に15分間撹はんし、室温まで加温した後、1時間撹はんした。この溶液をカニューレによってB(3.21g、6.19ミリモル;6:1 Z/E)とPd(PPh3)4(364.0mg、0.315ミリモル)の混合物に加えた。この混合物をアルミニウム箔で覆い、一晩撹はんした後、酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−39(3.32g、収率66%)を白色固形物として得た:
【0184】
【化74】
【0185】
【化75】
【0186】
実施例35
アルコール(−)−40
オレフィン(−)−39(2.65g、3.26ミリモル)のCH2Cl2(32mL)の溶液を0℃まで冷却した後、H2O(1.50mL)とDDQ(774mg、3.41ミリモル)で処理した。4時間後、この混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥させて、シリカカラム(50%酢酸エチル/ヘキサン)で濾過した。濃縮後、残分をEtOH(50mL)に溶解した後、室温でNaBH4(500mg、過剰)で処理すると、汚染されたp-メトキシベンジルアルデヒドが減少した。0.5時間後、この混合物を0℃で飽和NH4Cl水(50mL)を用いてクエンチした後、濃縮した。残分をCH2Cl2(200mL)と水(100mL)に分配した。有機相を水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−40(2.06g、収率91%)を白色固形物として得た:
【0187】
【化76】
【0188】
【化77】
【0189】
実施例36
ホスホニウム塩(−)−49
アルコール(−)−40(402.8mg、0.577ミリモル)のPhH/Et2O(1:2、45mL)の溶液をPPh3(532mg、2.03ミリモル)とイミダゾール(158mg、2.32ミリモル)で処理した。イミダゾールが溶解した後、激しく撹はんしながら、I2(437mg、1.72ミリモル)を加えた。この混合物を2時間撹はんした後、NEt3(2mL)で処理した。こうして生成した黄色懸濁液をCH2Cl2(50mL)で希釈した後、 飽和Na2S2O3水(100mL)、飽和NaHCO3水(100mL)、及びブライン(2×100mL)で洗浄した。有機相はMgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。 短いシリカカラム(NEt3/酢酸エチル/ヘキサン、2:10:90)で濾過すると、トリフェニルホスフィンオキシドが取り除かれて、未精製ヨウ化物42 を得た。分取TLC(500mm、シリカゲルプレート、4%アセトン/ヘキサン)によって分析用試料を不安定な白色固形物として得た:
【0190】
【化78】
【0191】
極めて反応しやすく未精製ヨウ化物(シリカによる濾過で得られる)をi-Pr2NEt(300μL、1.72ミリモル)とPPh3(2.47g、9.42ミリモル)と素早く混合した。この混合物を80℃で24時間加熱した後、 室温まで冷却してヘキサン(2×30mL)で抽出した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(2%MeOH/CHCl3)によって精製すると(−)−49(224.9mg、(−)−39から収率37%)を淡黄色の発泡体として得た。ヘキサン抽出物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製すると環化生成物の混合物(200mg)を得た。順相HPLC(1.5%酢酸エチル/ヘキサン)によって更に精製すると(−)−50を主な環化生成物として得た:
【0192】
【化79】
【0193】
【化80】
【0194】
実施例37
モデル(model)オレフィン(+)−43
(CH3)2CHP+Ph3I−(2.52g、5.83ミリモル)のPhMe(20mL)の懸濁液にNaHMDS(PhMe中で0.6M、9.46mL、5.68ミリモル)を室温で10分にわたって加えた。15分後、この混合物を−78℃まで冷却した後、PhMe(15mL)中のアルデヒド(+)−18(1.46g、3.84ミリモル)をカニューレから導入した(15mL すすぎ)。−78℃で20分更に室温で30分後、この反応をMeOH(1.0mL)を用いてクエンチした。溶液を分離した後、油分残分をヘキサン(3×30mL)で抽出した。次に、一緒に合わせた有機溶液を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−43(1.44g、収率92%)を無色の油分として得た:
【0195】
【化81】
【0196】
実施例38
アルコール(+)−44
CH2Cl2中のオレフィン(+)−43(387.6mg、0.954ミリモル)の混合物をH2O(500μL)とDDQ(320mg、1.41ミリモル)で処理した。室温で30分後、この混合物を短いシリカプラグ(50%酢酸エチル/ヘキサン)により濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−43(273.1mg、収率99%)を無色の油分として得た:
【0197】
【化82】
【0198】
実施例39
ウィッチッヒ(Wittig)試薬(+)−46
室温で激しく撹はんしながら、アルコール(+)−44(810mg、2.83ミリモル)、PPh3(1.11g、4.24ミリモル)及びイミダゾール(289mg、4.24ミリモル)のベンゼン/エーテル(1:2、21mL)の溶液にヨウ化物(1.08g、4.24ミリモル)を加えた。40分後、この混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)によって45/47/48の混合物(1.06g、収率97%、18:1:1)を無色の油分として得た:次に、この物質をi-Pr2NEt(928μL、5.33ミリモル)とPPh3(7.01g、26.7ミリモル)で処理した後、80℃で13時間加熱した。この混合物をヘキサン(3×100mL)で抽出した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(2%MeOH/CHCl3)で精製すると、ウィッチッヒ試薬(+)−48(207.1mg、(+)−46から収率38%)を淡黄色の発泡体として得た。ヘキサン抽出物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製すると2種類の環化生成物の混合物(380mg)を得て、更に、分取TLC(ヘキサン)による精製で(−)−49と(−)−50を得た:
【0199】
【化83】
【0200】
【化84】
【0201】
実施例40
アルコール(+)−51
オレフィン(+)−44(70.7mg、0.28ミリモル)のEtOH/EtOAc(1:8、4.5mL)の溶液をH2雰囲気のもとで18時間Pd/C(水分10%、E101NE/W、15.2mg)で処理した。次に、 この混合物を短いシリカピペットで濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(+)−51(70.8mg、収率100%)を無色の油分として得た:
【0202】
【化85】
【0203】
実施例41
ヨウ化物 (+)−52
アルコール(+)−51(150mg、0.520ミリモル)、PPh3(205mg、0.780ミリモル)及びイミダゾール(53mg、0.780ミリモル)のベンゼン/エーテル(1:2;6.0mL)の溶液を室温で激しく撹はんしながら、ヨウ化物(198mg、0.780ミリモル)で処理した。40分後、この混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により(+)−51(195mg、収率94%)を無色の油分として得た:
【0204】
【化86】
【0205】
実施例42
ウィッチッヒ試薬(+)−53
ヨウ化物(+)−52(195mg、0.489ミリモル)とベンゼン(100mL)の混合物をi-Pr2NEt(85μL、0.488ミリモル)とPPh3(1.28g、4.88ミリモル)で処理した後、70℃で24時間加熱した。この混合物をヘキサン(3×20mL)で抽出した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/CHCl3)によって精製すると(+)−53(303mg、収率94%)を白色発泡体として得た:
【0206】
【化87】
【0207】
実施例43
オレフィン(−)−54
ホスホニウム塩(−)−49を無水ベンゼンと共沸状態で乾燥させて、使用前に真空のもとで50℃で3時間加熱した。(−)−49(97.7mg、0.0917ミリモル)のTHF(700μL)の溶液を−78℃まで冷却した後、NaHMDS(THF中で1.0M、85.5μL、0.0855ミリモル)で処理した。この混合物を0℃で20分間撹はんし、−78℃まで再冷却して、THF(300μL)に入れたアルデヒドC(28.0mg、0.0570ミリモル)を加えた。−78℃で10分、更に室温で2時間の後、この混合物を飽和NH4Cl水(1.0mL)を用いてクエンチした後、エーテル(30mL)で抽出した。エーテル溶液を水、ブライン(各々、30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−56(50.0mg、収率76%)を無色の油分として得た:
【0208】
【化88】
【0209】
【化89】
【0210】
実施例44
ヒドロキシジエン(−)−55
オレフィン(−)−54(49.8mg、0.0434ミリモル)のCH2Cl2(4.4mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、DIBAL(トルエン中で1.0M、430μL、0.430ミリモル)を5分にわたって加えた。−78℃で5分、更に0℃で30分後、この反応を飽和ロッシェル塩水(500μL)を用いてクエンチした。 この混合物をエーテル(60mL)で希釈し、飽和ロッシェル塩水、ブライン(各々、30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−57(38.0mg、収率88%)を無色の油分として得た:
【0211】
【化90】
【0212】
【化91】
【0213】
実施例45
アルデヒド(−)−56
アルコール(−)−55(13.8mg、0.0120ミリモル)とEt3N(42μL、0.30ミリモル)のCH2Cl2(20mL)の溶液を0℃まで冷却した後、DMSO(600μL)に入れたSO3.ピリジン(40mg、0.251ミリモル)で処理した。0℃で45分後、この混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、NaHSO4(1.0 M、30mL)、ブライン(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−56(13.2mg、収率96%)を無色の油分として得た:
【0214】
【化92】
【0215】
【化93】
【0216】
実施例46
テトラエン(−)−57
Ph2PCH2CH=CH2(40μL、0.19ミリモル)のTHF(1.0mL)の溶液を−78℃まで冷却した後、t-BuLi(ペンタン中で1.7M、72.0μL、0.122ミリモル)を加えた。この混合物を0℃で30分間撹はんし、−78℃まで再冷却した後、Ti(OiPr)4(45μL、0.15ミリモル)で処理した。30分後、アルデヒド(−)−56(30.2mg、0.0262ミリモル)のTHF(1.0mL)の冷却(−78℃)溶液をカニューレから導入し、こうして生成した混合物を−78℃に10分、更に0℃で1時間撹はんした。 次に、MeI(20μL、0.32ミリモル)を加えて、この混合物を0℃で30分間保持した後、室温まで加温し、アルミニウム箔で遮光して一晩撹はんした。この反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、NaHSO4水(1.0M)、ブラインで洗浄し(各々、30mL)、MgSO4上で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によってZ/E異性体の16:1の混合物(20.0mg、収率70%)を油分として得た。ピペット型(pipette)フラッシュクロマトグラフィー(20%ベンゼン/ヘキサン)によってZ−オレフィン(−)−57を無色の油分として得た:
【0217】
【化94】
【0218】
【化95】
【0219】
実施例47
ラクトン (−)−58
ジエン(−)−57(7.0mg、0.00597ミリモル)のTHF/CH3CN(2:1、1.50mL)の溶液をpH7.0のリン酸緩衝溶液(500μL)とHgCl2(215mg)で処理した。こうして生成した懸濁液を室温で40分間撹はん、エーテル(30mL)で希釈し、ブライン(2×30mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によってラクトールの混合物を無色の油分として得て、更に、この混合物を室温で2日間DMSO(1.0mL)とAc2O(200mL)で処理した。この混合物をエーテル(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−58(5.5mg、(−)−57から収率82%)を無色の油分として得た:
【0220】
【化96】
【0221】
【化97】
【0222】
実施例48
アルコール (−)−59
(−)−58(4.0mg、0.00355ミリモル)のCH2Cl2(500μL)の溶液を0℃でH2O(50μL)とDDQ(3.0mg、0.0132ミリモル)で希釈した。1時間後、この混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(3×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−59(3.4mg、収率95%)を無色の油分として得た:
【0223】
【化98】
【0224】
実施例49
カルバメート (−)−60
アルコール(−)−59(2.2mg、0.00219ミリモル)のCH2Cl2(500μL)の溶液を室温でCl3CON=C=O(20μL、0.168ミリモル)で処理した。30分後、この混合物を通常の(regular)CH2Cl2(2.0mL)で希釈し、中性Al2O3(500mg)で処理した。この混合物を室温で2時間撹はんして、短いシリカプラグにより濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって(−)−60(1.9mg、収率83%)を無色の油分として得た:
【0225】
【化99】
【0226】
【化100】
【0227】
実施例50
ディスコデルモライド(Discodermolide)[(−)−1]
オレフィン(−)−60(5.8mg、5.5ミリモル)の48%HF−CH3CN(1:9、1.0mL)の溶液を室温で12時間撹はんし、次に、飽和NaHCO3水(5.0mL)を用いてクエンチした。 この混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物をブライン(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過した後、濃縮した。ピペット型フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、1:30ないし1:6MeOH/CHCl3)によって(−)−1(2.0mg、収率60%)を白色の無定形固形物として得た:
【0228】
【化101】
【0229】
実施例51(図16および17)
A.トシレート101。
無水ピリジン(10mL)中のジエン16(Smithら、J. Am. Chem.Soc.1995、117、12011)(1.15g、1.0mmol)の溶液を、0℃にて、p-トルエンスルホニルクロリド(286mg、1.5mmol)で処理する。混合物を、4〜6時間、室温に加温させる。ピリジンを真空下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トシレート101を得る。
【0230】
B.アレーン102。
フェニルリチューム(2.7mL、シクロヘキサン−エーテル(70:30)中の1.8M)を、0℃の無水ジエチルエーテル(5mL)中のヨウ化銅(I)(460mg、2.4mmol)の溶液に、滴下して添加する。得られる混合物に、エーテル(5mL)中のトシレート101(780mg、0.6mmol)の溶液を添加し、そして得られる混合物を、攪拌しながら室温に加温する。4時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)を添加する。層を分離し、そして水層を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、102を得る。
【0231】
C.ラクトール103。
テトラヒドロフラン−アセトニトリル(15mL、2:1)中の102(120mg、0.1mmol)の溶液に、リン酸緩衝液(pH7、5mL)および塩化水銀(II)(272mg、1.0mmol)を添加する。得られる混合物を、1時間、室温で攪拌する。反応混合物を、エーテル(100mL)で希釈し、そして飽和食塩水で洗浄し(2×50mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、αおよびβアノマーの混合物として103を得る。
【0232】
D.ラクトン104。
ジメチルスルホキシド(10mL)中の103(84mg、0.070mmol)の溶液に、無水酢酸(2mL)を添加する。室温で2日後、混合物をエーテル(100mL)で希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)で、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、104を得る。
【0233】
E.アルコール105。
0℃のジクロロメタン(3mL)中の104(56mg、0.050mmol)の溶液に、水(50mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(52mg、0.018mmol)を添加する。1時間後、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3×25mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、105を得る。
【0234】
F.ガルバメート106。
ジクロロメタン(2mL)中の105(10mg、0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(0.12mL、1.00mmol)を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、そして中性のアルミナ(1g)を添加する。得られる懸濁液を、さらに4時間攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮された濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、106を得る。
【0235】
G.テトロール107。
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の106(10mg、0.0096mmol)の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、107を得る。
実施例52(図18〜20)
A.アルコール203。
【0236】
100mLの無水トルエン中の粉末化4-A分子ふるい(2.0g)のスラリーに、ボロネート202(Roushら、J.Am.Chem.Soc.1990、112、6348を参照のこと)(170mL、トルエン中の1.0M)を添加する。得られる溶液を、10分間、室温で攪拌し、次いで、-78℃に冷却する。トルエン(100mL)中のアルデヒド201(Solladieら、Tetrahedron Lett.1987、28、797を参照のこと)(113mmol)を、2時間にわたって添加し、その後反応を、-78℃で、10時間、維持する。過剰なエタノールホウ化水素ナトリウム(約0.75g/10mL)を添加し、反応混合物を、0℃に加温する。1Nの水酸化ナトリウム水溶液(300mL)を添加し、そして混合物を、2時間、勢いよく攪拌する。層を分離し、そして水層をエーテルで抽出する(5×300mL)。合わせた有機物を、炭酸カリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、203を得る。
【0237】
B.ビス-シリルエーテル204
ジメチルホルムアミド(150mL)中の203(75mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてイミダゾール(150mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(100mmol)で処理する。得られる溶液を、室温に加温する。12時間後、反応混合物を1500mLの水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する(3×200mL)。エーテルを含む抽出物を、水(2×50mL)で、および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、204を得る。
【0238】
C.アルコール205。
500mL中のメタノール中の204(20mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そして無色の溶液が鋼青色の溶液に変換されるまで、オゾンおよび酸素流で処置する。粗反応混合物を、ホウ化水素ナトリウム(100mmol)で注意深くクエンチングし、そして得られる溶液を、室温に加温する。3時間後、過剰のホウ化水素ナトリウムを、水の注意深い添加によって破壊する。メタノールを、真空下で除去し、そして残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液(200mL)と酢酸エチル(200mL)との間で分配する。層を分離し、そして水層を、酢酸エチルでさらに抽出する(2×100mL)。合わせた有機物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、205を得る。
【0239】
D.トリエチルシリルエーテル206。
ジメチルホルムアミド(30mL)中の205(15mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてイミダゾール(30mmol)およびトリエチルシリルクロリド(20mmol)で処理する。得られる溶液を室温に加温する。12時間後、反応混合物を300mLの水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する(3×40mL)。エーテルを含む抽出物を、水で(2×25mL)、および飽和食塩水で(25mL)洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、206を得る。
【0240】
E.アルコール207。
酢酸エチル−エタノール(8:1、90mL)中の206(6mmol)の溶液に、カーボン紙上のパラジウム(10%湿潤、500mg)を添加する。混合物を水素雰囲気下、3〜6時間、攪拌し、次いで濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して207を得る。
【0241】
F.アルデヒド208
ジクロロメタン(26mL)中の207(13mmol)およびトリエチルアミン(50mmol)の、-10℃の溶液に、ジメチルスルホキシド(50mL)中の硫黄トリオキシド−ピリジン(39mmol)の溶液を添加する。混合物を、1時間、室温で攪拌し、そしてエーテル(150mL)で希釈する。有機相を、二硫酸ナトリウム水溶液で(1M、100mL)、飽和食塩水で(4×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、208を得る。
【0242】
G.ウイッティング生成物209。
ホスホニウム塩15(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011を参照のこと)(0.2mmol)を、無水テトラヒドロフラン中に溶解し、そして0℃に冷却する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.2mmol、テトラヒドロフラン中の1.0M)の溶液を添加し、そして反応混合物を、30分間、0℃で攪拌する。-78℃への冷却後、テトラヒドロフラン(2mL)中のアルデヒド208(0.1mmol)の溶液を添加し、そして混合物を、10分間、-78℃で、および2時間、室温で攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液(2mL)を添加し、そして得られる混合物をエーテルで抽出する(3×20mL)。エーテルを含む層を、水で(2×25mL)、および飽和食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、209を得る。
【0243】
H.ヒドロキシジエン210。
CH2Cl2(5mL)中の209(0.05mmol)の-78℃の溶液を、ジイソブチルアルミニウム水素化物(0.5mL、トルエン中の1.0M)で処理する。得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間0℃で攪拌する。酒石酸ナトリウムカリウム(50mL)の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物を、エーテル(60mL)で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、210を得る。
【0244】
I.アルデヒド211
ジクロロメタン(3mL)中の207(1.3mmol)およびトリエチルアミン(5.0mmol)の-10℃の溶液に、ジメチルスルホキシド(5mL)中の硫黄トリオキシドピリジン(3.9mmol)の溶液を添加する。混合物を、1時間室温で攪拌し、そしてエーテルで希釈する(15mL)。有機層を二硫酸ナトリウム水溶液(1M、10mL)、飽和食塩水(4×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、212を得る。
【0245】
J.テトラエン212
テトラヒドロフラン(2mL)中のジフェニルアリルホスフィン(0.08mL、0.38mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そしてtert-ブチルチリウム(0.14mL、ペンタン中の1.7M)を添加する。混合物を、0℃に30分間、加温し、次いで、-78℃に再冷却して、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.3mmol)で処理する。30分後、アルデヒド211(0.30mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の溶液として導入する。得られる溶液を、-78℃で15分間、および0℃で1時間、攪拌する。ヨウ化メチル(0.64mmol)を添加し、そして反応を、室温に12時間、加温する。反応混合物を、エーテル(60mL)で希釈し、二硫酸ナトリウム水溶液(30mL、1.0M)、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、212を得る。
【0246】
K.アルデヒド213。
オキサリルクロリド(1.5mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシド(3mmol)の-78℃の溶液に、滴下して添加する。15分後、ジクロロメタン(2mL)中の212(1mmol)の-78℃の溶液を、カニューレを介して添加する。さらなる15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、反応を徐々に、室温に、1時間にわたって加温し、そして二硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、そして水(2×30mL)、飽和食塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、213を得る。
【0247】
L.エステル214。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(F3CCH2O)2POCH2CO2Et(2mmol)および18-クラウン-6(2.4mmol)の-78℃の溶液に、テトラヒドロフラン(2mL)中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2mmol)を添加する。得られる溶液を、10分間、-78℃で攪拌し、次いで、4mLのテトラヒドロフラン中のアルデヒド213(1.2mmol)で処理する。反応混合物を、0℃に6〜8時間加温し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)でクエンチングする。水層を分離し、そしてヘキサンで抽出する(2×25mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、214を得る。
【0248】
M.アルコール215。
0℃のジクロロメタン(3mL)中の214(0.050mmol)の溶液に、水(50mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を添加する。1時間後、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3×25mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、215を得る。
【0249】
N. カルバメート216。
ジクロロメタン(2mL)中の215(0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、そして中性アルミナ(1g)を添加する。得られる懸濁液を、さらに4時間、攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮した濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、216を得る。
【0250】
O.トリオール217。
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の216(0.010mmol)の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)を添加し、そして混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、217を得る。
実施例53(図21および22)
A.ヒドロキシ−オキサゾール302。
【0251】
テトラヒドロフラン(15mL)中のオキサゾール(3mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そしてヘキサン中のn-BuLi(3mmol)で処理する(Hodgesら、J.Org.Chem.1991、56、449を参照のこと)。-78℃で30分後、予め調製した(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011を参照のこと)アルデヒド301(2mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中に添加し、そして反応混合物を、徐々に、室温に加温させる。18〜24時間後、反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液(25mL)の添加によってクエンチングする。水層を分離し、そしてエーテルで抽出する(3×25mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、302を得る。
【0252】
B.トシレート303。
0℃にて、無水ピリジン(10mL)中の302(1.0mmol)の溶液を、p-トルエンスルホニルクロリド(286mg、1.5mmol)で処理する。混合物を、室温に、4〜6時間、加温させる。ピリジンを、真空下で除去し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トシレート303を得る。
【0253】
C.反応産物304。
テトラヒドロフラン(2mL)中の303(0.5mmol)の0℃の溶液に、リチウムトリエチルホウ化水素化物(2mmol)を添加する。得られる溶液を、室温に、2〜4時間、加温し、次いで、水(1mL)でクエンチングし、そしてエーテル(25mL)で希釈する。エーテルを含む層を、飽和食塩水で洗浄し(2×10mL)、硫酸マグネシウムで上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、304を得る。
【0254】
D.ラクトール305
テトラヒドロフラン−アセトニトリル(15mL、2:1)中の304(0.1mmol)の溶液に、リン酸緩衝液(pH7、5mL)および塩化水銀(II)(1.0mmol)を添加する。得られる混合物を、1時間、室温で攪拌する。反応混合物を、エーテル(100mL)で希釈し、そして飽和食塩水(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、αおよびβアノマーの混合物として305を得る。
【0255】
E.ラクトン306。
ジメチルスルホキシド(10mL)中の305(0.070mmol)の溶液に、無水酢酸(2mL)を添加する。室温で2日後、混合物をエーテル(100mL)で希釈し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)で、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、306を得る。
【0256】
F.アルコール307。
0℃のジクロロメタン(3mL)中の306(0.050mmol)の溶液に、水(50mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を添加する。1時間後、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3×25mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、307を得る。
【0257】
G.ガルバメート308。
ジクロロメタン(2mL)中の307(0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、そして中性のアルミナ(1g)を添加する。得られる懸濁液を、さらに4時間攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮された濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、308を得る。
【0258】
H.テトロール309。
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の308(0.010mmol)の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、309を得る。
実施例54
図23に示すように、48%HF-CH3CN(1:9、1.0mL)中の402(10.5mg、10.4mmol)の溶液を、室温で12時間攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。次いで、合わせた有機相を、食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、401を得る。
実施例55(図24)
A.PMB-エーテル503
ZnCl2(1.32g、9.69mmol)を、減圧下、一晩、160℃で乾燥し、次いで、乾燥Et2O(50mL)中のヨー化物502(2.46g、9.59mmol)の溶液で処理する。混合物を、ほとんどのZnCl2が溶解されるまで、室温で攪拌し、次いで-78℃に冷却する。t-BuLi(ペンタン中の1.7M、17.0mL)を、30分間にわたって添加し、そして得られる溶液を、さらに15分間、攪拌し、室温に加温し、そして1時間攪拌する。溶液を、カニューレによって、ヨードオレフィンB(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011)(3.21g、6.19mmol)とPd(PPh3)4(364.2mg、0.315mmol)との混合物に添加する。混合物を、アルミホイルで覆い、一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)で希釈し、食塩水で洗浄し(2×100mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、503を得る。
【0259】
B.ホスホニウム塩504
CH2Cl2(28mL)中のアルコール503(1.70g、3.26mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そして水(1.3mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(774mg、3.41mmol)で処理する。混合物を、0℃で、5時間、攪拌し、CH2Cl2(20mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、シリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、残渣を、室温で、エタノール(50mL)中に溶解し、そして過剰のホウ化水素ナトリウムを添加する。30分後、反応を0℃に冷却し、NH4Cl飽和水溶液(50mL)でクエンチングし、そして濃縮する。次いで、残渣をCH2Cl2(90mL)中に溶解し、溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルコールを得る。
【0260】
乾燥ベンゼン/エーテル(1:2、50mL)中のこのアルコール(400mg、1.0mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(923mg、3.6mmol)およびイミダゾール(273mg、4.0mmol)で処理する。全てのイミダゾールを溶解した後、ヨウ素(761mg、3.0mmol)を、反応混合物を勢いよく攪拌しながら添加する。混合物を、さらに2時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(4mL)で処理する。得られる溶液を、CH2Cl2(50mL)で希釈し、ならびにNa2S2O3飽和水溶液(100mL)で洗浄し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)で、および食塩水(2×100mL)で洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。シリカゲルを介する濾過で、トリフェニルホスフィンオキシドを除去し、ヨウ化物を得る。ヨウ化物を、ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL、3.44mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.94g、18.8mmol)とともに混合する。混合物を、80℃で24時間、加熱し、室温に冷却し、そしてヘキサンで洗浄する(2×50mL)。産物を、フラッシュクロマトグラフィーによって単離して、504を得る。
【0261】
C.結合化化合物505。
ホスホニウム塩504(386mg、0.5mmol)を、乾燥ベンゼンとの、共沸混合物として乾燥し、そして使用の前に、50℃で、減圧下、3時間、加熱する。次いで、これをテトラヒドロフラン(3.0mL)中に溶解する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の1.0M、0.48mL、0.48mmol)を、-78℃で添加し、そして混合物を、25分間、攪拌し、次いで、-78℃に再冷却する。テトラヒドロフラン(1.5mL)中のアルデヒドCの溶液(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011)(147mg、0.30mmol)を添加し、そして混合物を10分間、-78℃で、および2時間室温で、攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(4.0mL)でクエンチングし、得られる混合物を、エーテル(120mL)で抽出し、そしてエーテル層を、水(100mL)で、そして食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、オレフィン505を提供する。
【0262】
D.ラクトン506。
テトラヒドロフラン−アセトニトリル(10mL、2:1)中の505(200mg、0.23mmol)の溶液に、リン酸緩衝溶液(pH=7.0、3.3mL)、およびHgCl2(1.3g)を添加する。懸濁液を、室温で、40分間攪拌し、次いで、エーテル(150mL)で希釈し、食塩水で洗浄し(2×70mL)、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、α/βアノマーとしてのラクトールの混合物を提供する。この物質は、次の酸化に直接使用する:アルゴン下で、ジメチルスルホキシド(5.0mL)中のラクトールの溶液に、無水酢酸(1.0mL)を添加する。室温にて2日後、混合物を、エーテル(150mL)で希釈し、飽和したNaHCO3(150mL)で、食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、ラクトンを与える。メタノール(4mL)中のラクトン(160mg、0.20mmol)の溶液を、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(10mg)で処理し、そして40℃で30分間、攪拌する。混合物を、エーテル(80mL)で希釈し、そしてNaHCO3飽和水溶液(90mL)で、そして食塩水(40mL)で、連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルのカラムを介して通過させ、アルコール506を得る。
E.酸507。
【0263】
ジメチルホルムアミド(5.0mL)中のアルコール506(140mg、0.19mmol)の溶液に、重クロム酸ピリジニウム(210mg、0.55mmol)を添加する。反応混合物を、室温で、5時間、攪拌し、そして水(120mL)で希釈する。混合物を、エーテルで抽出する(3×15mL)。有機溶液を合わせ、そして食塩水(40mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。次いで、真空下で濃縮して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、カルボン酸507を得る。
【0264】
F.アミノ-アミド508。
CH2Cl2(3mL)中の507(60.0mg、78.1mmol)およびD-ロイシン塩酸塩(26.0mg、0.16mmol)に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、23mg、0.12mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(21.0mg、0.14mmol)を添加し、次いで、ジイソプロピルアミン(40mL、0.23mmol)を添加する。混合物を、5% KHSO4の添加の前に、室温で、一晩、攪拌する。得られる混合物を、酢酸エチル(30mL)で抽出する。有機層を、食塩水(20mL)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、次いで、真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、508を得る。
【0265】
G.アナログ501。
48%HF−アセトニトリル(1:9、1.0mL)中の508(52mg、59mmol)の溶液を、室温で、12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。次いで、合わせた有機相を、食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、501を提供する。
実施例56(図25)
A.ジエン603。
【0266】
ホスホニウム塩15(98.0mg、0.092mmol)を、乾燥ベンゼンとの、共沸混合物として乾燥し、そして使用の前に、50℃で、減圧下、3時間、加熱する。次いで、これをテトラヒドロフラン(0.7mL)中に溶解する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の1.0M、86mL、0.0855mmol)を、-78℃で添加し、そして混合物を、20分間、攪拌し、次いで、-78℃に再冷却する。テトラヒドロフラン(300mL)中のアルデヒド602の溶液(13mg、60mmol)を添加し、そして混合物を10分間、-78℃で、および2時間室温で、攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(1.0mL)でクエンチングする。得られる混合物を、エーテル(30mL)で抽出し、そしてエーテル層を、水(30mL)で、および食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、結合化生成物を提供する。
【0267】
CH2Cl2中のオレフィン(39mg、44mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中の1.0M、440mL、0.40mmol)を、5分間にわたって滴下して添加し、そして得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間0℃で、攪拌する。反応を、Rochelle塩の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物をエーテル(60mL)で希釈し、Rochelle溶液で、および食塩水で洗浄し(それぞれ、30mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルコール603を提供する。
【0268】
B.アルカン604
0℃にて、ピリジン(1.5mL)中のアルコール603(82mg、0.93mmol)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(26.6mg、0.14mmol)を、攪拌しながら、添加する。3時間後、反応混合物を、真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、トシレートを得る。エーテル(5mL)中のこのトシレート(94mg、0.91mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルカプレート(Pr2CuLi)(エーテル中の約0.5M、10mL、過剰)を加える。得られる溶液を、8時間、攪拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液(50mL)でクエンチングする。攪拌を、さらに2時間継続する。有機相を分離し、そしてNH4Cl溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、604を提供する。
【0269】
C.エノン605。
メタノール(2mL)中の604(75mL、83mmol)の溶液を、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(約4mg)で処理し、そして40℃で30分間、攪拌する。混合物を、エーテル(20mL)で抽出し、そしてNaHCO3飽和水溶液(25mL)で、そして食塩水(10mL)で連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルのカラムを介して通過して、アルコールを得る。ベンゼン(2.0mL)中のアルコール(62.0mg、68.2mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(100mg、1.15mmol)を添加する。8時間、室温での攪拌後、反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過する。濾過物を、真空下で濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、α,β−不飽和ケトン605を与える。
【0270】
D.トリオール606。
CH2Cl2(2mL)中のα,β−不飽和ケトン605(45mg、56mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そして水(0.1mL)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(15mg、66mmol)で処理する。混合物を、0℃で、5時間、攪拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、残渣を、さらなる精製を行わずに、次の工程について使用する。48%HF−アセトニトリル(1:9、1.0mL)中の粗アルコールの溶液を、室温で、12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。次いで、合わせた有機相を食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、601を得る。
実施例57(図26)
A.アルカン702
エーテル(5mL)中のヨウ化物A(300mg、0.54mmol)の溶液に、リチウムジブチルカプレート(Bu2CuLi)(エーテル中の約0.5M、5.4mL、過剰)を、−25℃にて添加する。得られる溶液を、8時間、攪拌し、次いで、NH4Cl飽和水溶液(50mL)で、クエンチングする。攪拌を、さらに2時間継続し、そして有機相を分離する。有機溶液を、NH4Cl溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、702を提供する。
【0271】
B.アルコール703。
CH2Cl2(6.0mL)中の702(240mg、0.50mmol)の溶液を、−78℃に冷却する。ジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中の1.0M、1.50mL、1.50mmol)を、5分間にわたって、滴下して添加し、そして得られる溶液を、10分間−78℃で、および30分間0℃で、攪拌する。反応を、Rochelle塩の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物をエーテル(60mL)で希釈し、Rochelle溶液で、および食塩水で洗浄し(それぞれ、30mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルコール703を提供する。
【0272】
C.ヨウ化物704
乾燥ベンゼン/エーテル(1:2、5mL)中のアルコール703(210mg、0.44mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(420mg、1.6mmol)およびイミダゾール(123mg、1.8mmol)で処理する。全てのイミダゾールを溶解した後、ヨウ素(335mg、1.32mmol)を、反応混合物を勢いよく攪拌しながら添加する。混合物を、2時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(1.8mL)で処理する。得られる溶液を、CH2Cl2(22mL)で希釈し、ならびにNa2S2O3飽和水溶液(40mL)で、NaHCO3飽和水溶液(40mL)で、および食塩水(2×40mL)で洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヨウ化物704を得る。
【0273】
D.ホスホニウム塩705。
ヨウ化物704を、トリフェニルホスフィン(2.17g、8.27mmol)と混合し、そして混合物を、80℃で24時間、加熱し、室温に冷却し、そしてヘキサンで洗浄する(2×20mL)。フラッシュクロマトグラフィーは、ホスホニウム塩705を提供する。
【0274】
E.アルケン707。
テトラヒドロフラン(6.0mL)中の705(260mg、0.30mmol)の溶液を、−10℃に冷却し、そしてn-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.0M、0.29mL、0.29mmol)を、5分間にわたって、滴下して導入する。得られる溶液を、50分間、室温で攪拌し、次いで、混合物を-78℃に再冷却し、そしてテトラヒドロフラン(1.5mL)中の溶液に、アルデヒド706(39mg、0.3mmol)を添加する。混合物を、10分間-78℃で、および1時間0℃で攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(1.0mL)でクエンチングし、そして得られる混合物をエーテル(30mL)で抽出する。エーテル層を、水(30mL)で、および食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オレフィン707(149mg、85%の収率)を得る。
【0275】
F.ジオール708。
アセトニド707(147mg、0.25mmol)を、室温で、80%酢酸水溶液(2.5mL)中に溶解する。反応混合物を、4時間、室温で攪拌し、次いで、水(20mL)で溶解する。混合物を、酢酸エチルで抽出する(2×5mL)。合わせた有機層を、NaHCO3飽和溶液で、そして食塩水で洗浄し(それぞれ、10mL)、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルを介してフラッシュクロマトグラフして、ジオール708を得る。
【0276】
G.トシレート709。
ピリジン(2mL)中のジオール708(134mg、0.25mmol)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(52mg、0.27mmol)を添加する。3時間後、反応混合物を、エーテル(30mL)で希釈し、そして氷冷の1M塩酸(60mL)で、飽和したNaHCO3(20mL)で、および食塩水(20mL)で洗浄し、次いで真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、モノトシレート709を得る。
【0277】
H.エポキシド710。
メタノール(3.0mL)中のトシレート709(145mg、0.21mmol)の溶液に、炭酸カリウム(10mg)を、室温で、添加する。混合物を、20分間、攪拌し、次いで水(60mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出する。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、エポキシド710を提供する。
【0278】
I.アルコール711。
0℃のCH2Cl2(3.0mL)中の710(41mg、79mmol)の溶液に、水(0.15mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(60mg、0.26mmol)を添加する。混合物を、0℃で5分間、攪拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して、濾過する。真空下での濃縮後、粗生成物711を、さらなる精製を行わずに使用する。
【0279】
J.カルバメート702。
CH2Cl2(1.0mL)中の711(8.7mg、22mmol)の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(0.20mL、1.7mmol)を添加する。30分後、混合物を、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そしていくらか中性のAl2O3(500mg)を添加する。次いで、混合物を、室温で2時間、攪拌し、次いで、シリカゲルの短いカラムを介して濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、712を得る。
【0280】
K.ヒドロキシ−ウレタン701。
48%HF-アセトニトリル(1:9、1.0mL)中の712(6.0mg、14mmol)の溶液を、室温で12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。次いで、合わせた有機相を、食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、701を得る。
実施例58(図27および28)
A.ヨウ化物802
乾燥ベンゼン/エーテル(1:2、10mL)中のアルコール16(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011)(410mg、0.360mmol)の溶液を、トリフェニルホスフィン(378mg、1.44mmol)およびイミダゾール(111mg、1.62mmol)で処理する。イミダゾールの完全な溶解後、ヨウ素(301mg、1.19mmol)を、反応混合物を勢いよく攪拌しながら添加する。反応混合物を、2時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(1.7mL)で処理する。得られる溶液を、CH2Cl2(30mL)で希釈し、ならびにNa2S2O3飽和水溶液(40mL)で、NaHCO3飽和水溶液(40mL)で、および食塩水(2×40mL)で洗浄する。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製は、ヨウ化物802を与える。
【0281】
B.ホスホニウム塩803。
ベンゼン(20mL)中のヨウ化物802(410mg、0.325mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.00g、3.81mmol)を添加する。混合物を、80℃で24時間、加熱し、室温に冷却し、そして減圧下濃縮する。残渣を、ヘキサンで洗浄する(2×20mL)。フラッシュクロマトグラフィーは、ホスホニウム塩803を与える。
【0282】
E.アルケン805
テトラヒドロフラン(9.0mL)中の803(460mg、0.30mmol)の溶液を、−10℃に冷却する。n-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.0M、0.29mL、0.29mmol)を、5分間にわたって、滴下して添加し、そして得られる溶液を、50分間、室温で攪拌する。次いで、混合物を-78℃に再冷却し、そしてテトラヒドロフラン(1.5mL)中のアルデヒド804(39mg、0.3mmol)の溶液を添加する。混合物を、10分間-78℃で、および1時間0℃で攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(20mL)でクエンチングし、得られる混合物をエーテル(40mL)で抽出し、そしてエーテル層を、水(30mL)で、および食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、805を与える。
【0283】
D.ジオール806。
アセトニド805(280mg、0.22mmol)を、室温で、80%酢酸水溶液(3.5mL)中に溶解する。反応混合物を、4時間、室温で攪拌し、次いで、水(40mL)で希釈する。混合物を、酢酸エチルで抽出する(2×10mL)。合わせた有機層を、NaHCO3飽和溶液で、そして食塩水で洗浄し(それぞれ、10mL)、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルを介してフラッシュクロマトグラフして、ジオール806を得る。
【0284】
E.トシレート807。
0℃のピリジン(2mL)中のジオール806(235mg、0.19mmol)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(45mg、0.23mmol)を添加する。3時間後、反応混合物を、エーテル(30mL)で希釈し、そして氷冷の1M塩酸(30mL)で、飽和したNaHCO3(20mL)で、および食塩水(20mL)で洗浄し、次いで真空下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、モノトシレート807を得る。
【0285】
F.エポキシド808。
メタノール(3.0mL)中のトシレート807(187mg、0.21mmol)の溶液に、炭酸カリウム(10mg)を、室温で、添加する。混合物を、20分間、攪拌し、次いで水(60mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する(2×20mL)。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、エポキシド808を提供する。
【0286】
G.ラクトン809。
テトラヒドロフランアセトニトリル(10mL、2:1)中の808(110mg、93mmol)の溶液に、リン酸緩衝溶液(pH=7.0、3.5mL)、およびHgCl2(2.3g)を添加する。懸濁液を、室温で、40分間攪拌し、次いで、エーテル(30mL)で希釈し、食塩水で洗浄し(2×30mL)、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、α/βアノマー混合物としてのラクトールを与える。この物質は、次の酸化に直接使用する:アルゴン雰囲気下で、ジメチルスルホキシド(3.0mL)中のラクトールの溶液を、無水酢酸(0.60mL)で処理する。室温にて2日後、混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、飽和したNaHCO3(30mL)で、食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、809を提供する。
【0287】
H.アルコール810
0℃にて、CH2Cl2(3mL)中の809(90mg、79mmol)の溶液に、水(0.15mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(60mg、0.26mmol)を添加する。反応混合物を、0℃で、5時間攪拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、粗生成物810を、さらなる精製を行わずに、次の反応において使用する。
【0288】
I. カルバメート811
CH2Cl2(1.0mL)中の810(22mg、22mmol)の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(0.20mL、1.7mmol)を添加する。30分後、混合物を、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そしていくらか中性のAl2O3(500mg)を添加する。混合物を、室温で2時間、攪拌し、次いで、シリカゲルの短いカラムを介して濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、811を与える。
【0289】
J.エポキシドアナログ812。
テトラヒドロフラン(1.0mL)中の811(15mg、14mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン(0.14mL、0.14mmol)中のテトラブチルアンモニウムフッ化物の1.0M溶液で処理する。反応混合物を、2時間攪拌し、そして水(20mL)で希釈する。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。次いで、合わせた有機相を、食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、801を与える。
実施例59(図29)
A.アルコール903。
【0290】
カリウム塩15(98.0mg、0.092mmol)を、乾燥ベンゼンとの、共沸混合物として乾燥し、そして使用の前に、50℃で、減圧下、3時間、加熱する。次いで、これをテトラヒドロフラン(0.7mL)中に溶解する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の1.0M、86mL、0.0855mmol)を、-78℃で添加し、そして混合物を、20分間、攪拌し、次いで、-78℃に再冷却する。テトラヒドロフラン(300mL)中のアルデヒド902(60mmol)の溶液を添加し、そして混合物を、10分間-78℃で、および2時間室温で、攪拌する。反応を、NH4Cl飽和水溶液(1.0mL)でクエンチングする。得られる混合物を、エーテル(30mL)で抽出し、そしてエーテル層を、水(30mL)で、そして食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、オレフィンを提供する。CH2Cl2中のオレフィン(44mmol)を、-78℃に冷却する。ジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中の1.0M、440mL、0.40mmol)を、5分間にわたって滴下して添加し、そして得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間0℃で、攪拌する。反応を、Rochelle塩の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物をエーテル(60mL)で希釈し、Rochelle溶液で、および食塩水で洗浄し(それぞれ、30mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過し。そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルコール903を提供する。
【0291】
B.ジエン905
CH2Cl2(2.0mL)中の903(0.012mmol)およびEt3N(42mL、0.30mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてジメチルスルホキシド(0.6mL)中のSO3-ピリジン錯体(40mg、0.251mmol)の溶液を添加する。混合物を、0℃で45分間、攪拌し、次いで酢酸エチル(30mL)で希釈し、NaHSO4水溶液(1.0M、30mL)で、および食塩水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、アルデヒドを与える。テトラヒドロフラン(1.0mL)中のアリルジフェニルホスフィン904(0.19mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、t-ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M、0.122mmol)を添加する。混合物を0℃で30分間、攪拌し、-78℃に再冷却し、そしてチタニウム−テトラ-i-プロポキシド(0.15mmol)で処理する。30分後、テトラヒドロフラン(1.0mL)中のアルデヒド(0.26mmol)の冷却(-78℃)溶液を、カニューレを介して導入し、そして混合物を、-78℃でさらに10分間、および0℃で1時間、攪拌する。ヨードメタン(0.32mmol)を添加し、そして反応を、0℃にて、30分間維持し、室温に加温し、光から保護し、そして一晩攪拌する。反応混合物を、エーテル(30mL)で希釈し、NaHSO4水溶液で、および食塩水(それぞれ、30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥して、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、ジエン905を与える。
【0292】
C.グリコシド908。
メタノール(2mL)中の905(83mmol)の溶液を、ピリジニウムp-トルエンスホネート(約4mg)で処理し、そして40℃で30分間、攪拌する。混合物を、エーテル(20mL)で希釈し、そしてNHCO3飽和水溶液(25mL)で、および食塩水(10mL)で、連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルのカラムを介して通過し、アルコールを得る。
【0293】
CH2Cl2(2.0mL)中のグリコシル臭化物906(75mmol)の溶液に、HgBr2(7mmol)および粉末化分子ふるい(4A、50mg)を添加し、そして60分間、室温で攪拌する。次いで、混合物を0℃に冷却し、そして上記の調製したアルコール(74mmol)を、CH2Cl2(0.7mL)中に添加する。得られる混合物を、6時間、0℃で攪拌し、次いで、室温に加温して、CH2Cl2(10mL)で希釈し、そしてセライトのパッドを介して濾過する、濾過物を、KI水溶液で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥する。有機溶液を、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルのカラムを介して通過して、グリコシド908のアノマー混合物を得る。
【0294】
D.トリオール901
0℃にて、CH2Cl2(3.0mL)中の908(79mmol)に、水(0.15mL)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(60mg、0.26mmol)を添加する。混合物を、0℃で、5時間、攪拌し、CH2Cl2(15mL)で希釈し、MgSO4上で乾燥し、そしてシリカゲルのカラムを介して濾過する。真空下での濃縮後、粗アルコールを、さらなる精製を行わずに、次の工程について使用する。CH2Cl2(1.0mL)中のアルコール(22mmol)の溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(0.20mL、1.7mmol)を添加する。30分後、混合物を、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そしていくらか中性のAl2O3(500mg)を添加する。次いで、混合物を、室温で2時間、攪拌し、次いで、シリカゲルの短いカラムを介して濾過し、そして真空下濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、カルバメートを与える。48%HF−アセトニトリル(1:9、1.0mL)中のカルバメート(14mmol)の溶液を、室温で、12時間、攪拌する。反応を、飽和したNaHCO3(5.0mL)によってクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。次いで、合わせた有機相を食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、901を与える。
実施例60(図30)
A.オレフィン1001
THF(700mL)中のモデルホスホニウム塩(0.0917mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そしてNaHMDS(THF中の1.0M、85.5mL、0.0855mmol)で処理する。混合物を、20分間、0℃で攪拌し、-78℃に再冷却し、そしてTHF(300mL)中のアルデヒドC(0.0570mmol)を添加する。-78℃にて10分間、および室温にて2時間後、混合液を、NH4Cl飽和水溶液(1.0mL)でクエンチングし、そしてエーテルで抽出する(30mL)。エーテル溶液を、水で、食塩水で洗浄し(各30mL)、MgSO4上で乾燥し、濾過、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、オレフィン1001を提供する。
【0295】
B.ラクトン1002
THF/CH2CN(2:1、1.50mL)中のオレフィン1001(0.00597mmol)の溶液を、pH7.0リン酸緩衝液(500mL)およびHgCl2(215mg)で処理する。懸濁液を、室温で40分間、攪拌し、エーテル(30mL)で希釈し、食塩水(2×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)は、無色の油としてラクトールの混合物を提供し、これをさらにDMSO(1.0mL)およびAc2O(200mL)で、室温にて2日間、処理する。混合液を、エーテル(30mL)で希釈し、飽和したNaHCO3(30mL)で、食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーは、ラクトン1002を提供する。
【0296】
C.モデル化合物1003
48%HF−CH3CN(1:9、1.0mL)中のオレフィン1002(5.5mmol)の溶液を、室温で、12時間、攪拌し、次いで、NaHCO3飽和水溶液(5.0mL)でクエンチングする。混合物を、酢酸エチルで抽出する(3×10mL)。合わせた有機抽出物を食塩水(5.0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ピペットフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出は、1:30〜1:6のMeOH/CHCl3)は、1003を与える。
実施例61(図31および32)
I.ヒドロキシアルデヒド1104の合成についての一般的な手順
A.TBSエーテル1102a
エーテル(40mL)中の臭化物1101a(Jacquesyら、Tetrahedron 1981、37、747を参照のこと)(20mmol)の溶液を、tert-ブチルリチウム(40mmol、ペンタン中の1.7M)の-78℃溶液にゆっくり添加する。-78℃にて、1時間後、冷却溶液を、0℃でのエーテル中のヨウ化銅(I)(10mmol)の懸濁液に移す。0℃にてさらに30分後、エーテル(20mL)中のベンジル(S)-(+)-グリシルエーテル(9mmol)の溶液を添加し、そして反応を室温に加温させる。18〜24時間後、反応を、tert-ブチルジメチルシリルトリフレート(10mmol)の添加によってクエンチングする。反応混合物を、炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぐ(100mL)。水層を分離し、そしてエーテル(2×50mL)で抽出する。合わせた有機物を、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1102aを得る。
【0297】
B.アルコール1103a
酢酸エチル−エタノール(8:1、90mL)中の1102a(6mmol)の溶液に、カーボン紙上のパラジウム(10%湿潤、500mg)を添加する。混合物を水素雰囲気下、3〜6時間、攪拌し、次いで、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1103aを得る。
【0298】
C.アルデヒド1104a
オキサリルクロリド(1.5mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシド(3mmol)の-78℃の溶液に、滴下して添加する。15分後、ジクロロメタン(2mL)中の1103a(1mmol)の-78℃の溶液を、カニューレを介して添加する。さらなる15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、そして反応を徐々に、室温に、1時間にわたって加温し、そして二硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、そして水(2×30mL)で、飽和食塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1104aを得る。
II. アレーンアナログ1111への1104の変換についての手順:
A.ジエン1105。
【0299】
ホスホニウム塩15(Smithら、J.Am.Chem.Soc.1995、117、12011を参照のこと)(0.2mmol)を、無水テトラヒドロフラン中に溶解し、そして0℃に冷却する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.2mmol、テトラヒドロフラン中の1.0M)の溶液を添加し、そして反応混合物を、30分間、0℃で攪拌する。-78℃への冷却後、テトラヒドロフラン(2mL)中のアルデヒド1104(0.1mmol)の溶液を添加し、そして混合物を、10分間、-78℃で、および2時間、室温で攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液(2mL)を添加し、そして得られる混合物をエーテルで抽出する(3×20mL)。エーテルを含む層を、水で(2×25mL)、および飽和食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1105を得る。
【0300】
B.ヒドロキシジエン1106。
CH2Cl2(5mL)中の1105(0.05mmol)の-78℃の溶液を、ジイソブチルアルミニウム水素化物(0.5mL、トルエン中の1.0M)で処理する。得られる溶液を、10分間-78℃で、および30分間0℃で攪拌する。反応を、酒石酸ナトリウムカリウム(50mL)の飽和溶液でクエンチングし、そして混合物を、エーテル(60mL)で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1106を得る。
【0301】
C.アルデヒド1107。
ジクロロメタン(4mL)中のジメチルスルホキシド(3mmol)の-78℃の溶液に、オキサリルクロリド(1.5mmol)を添加する。15分後、ジクロロメタン(2mL)中の1106(1mmol)の-78℃の溶液を、カニューレを介して添加する。さらに15分後、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mmol)を添加し、反応を、室温に、1時間にわたって、徐々に加温し、そして二硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングする。混合物を、エーテル(50mL)で希釈し、そして水で(2×30mL)、飽和食塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1107を得る。
【0302】
D.テトラエン1108。
テトラヒドロフラン(2mL)中のジフェニルアリルホスフィン(0.08mL、0.38mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、そしてtert-ブチルリチウム(0.14mL、ペンタン中の1.7M)を添加する。混合物を、0℃に30分間、加温し、次いで、-78℃に再冷却して、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.3mmol)で処理する。30分後、アルデヒド1107(0.30mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の溶液として導入する。得られる溶液を、-78℃で15分間、および0℃で1時間、攪拌する。ヨウ化メチル(0.64mmol)を添加し、そして反応を、室温に12時間、加温する。反応混合物を、エーテル(60mL)で希釈し、二硫酸ナトリウム水溶液(30mL、1.0M)、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1108を得る。
【0303】
E.アルコール1109。
0℃のジクロロメタン(3mL)中の1108(0.050mmol)の溶液に、水(50mL)および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.018mmol)を添加する。1時間後、反応混合液を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し(3×25mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしいて真空下で濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1109を得る。
【0304】
F.カルバメート1110。
ジクロロメタン(2mL)中の1109(0.010mmol)の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート(1.00mmol)を添加する。30分後、反応混合物を、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、そして中性アルミナ(1g)を添加する。得られる懸濁液を、さらに4時間、攪拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮した濾過物を、シリカゲルに対してクロマトグラフして、1110を得る。
【0305】
G.アレーンアナログ1111
48%フッ化水素酸−アセトニトリル(1:9、2mL)中の1110(0.010mmol)の溶液を、環境温度で攪拌する。12時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する(3×20mL)。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1111を得る。
当業者は、本発明の好ましい実施態様に対して、多数の変化および改変がなされ得ること、ならびにこのような変化および改変は、本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解する。それゆえ、添付の請求の範囲は、本発明の精神および範囲内にあるとして、全ての等価な変形を包含する。
【図面の簡単な説明】
【0306】
本発明の数々の目的および利点は添付の図面を参照することにより、当業者がよりよく理解し得るものである。
【図1】図1は(−)−ディスコデルモリド1の逆合成分析を示す。
【図2】図2は化合物5の合成経路図を示す。
【図3】図3はフラグメントAの合成経路図を示す。
【図4】図4は化合物22の合成経路図を示す。
【図5】図5は化合物39の合成経路図を示す。
【図6】図6は化合物15および25の合成経路図を示す。
【図7】図7は化合物34の合成経路図を示す。
【図8】図8はフラグメントCの合成経路図を示す。
【図9】図9はフラグメントBの合成経路図を示す。
【図10】図10は化合物39の合成経路図を示す。
【図11】図11は化合物40の合成経路図を示す。
【図12】図12は化合物49の合成経路図を示す。
【図13】図13は化合物53および46の合成経路図を示す。
【図14】図14は化合物56の合成経路図を示す。
【図15】図15は化合物1の合成経路図を示す。
【図16】図16は化合物104の合成経路図を示す。
【図17】図17は化合物107の合成経路図を示す。
【図18】図18は化合物206の合成経路図を示す。
【図19】図19は化合物212の合成経路図を示す。
【図20】図20は化合物217の合成経路図を示す。
【図21】図21は化合物305の合成経路図を示す。
【図22】図22は化合物309の合成経路図を示す。
【図23】図23は化合物401の合成経路図を示す。
【図24】図24は化合物501の合成経路図を示す。
【図25】図25は化合物601の合成経路図を示す。
【図26】図26は化合物701(R=アルキル)の合成経路図を示す。
【図27】図27は化合物808の合成経路図を示す。
【図28】図28は化合物801の合成経路図を示す。
【図29】図29は化合物901の合成経路図を示す。
【図30】図30は化合物1003の合成経路図を示す。
【図31】図31は化合物1104(Ar=2,4−ジメチル−3−メトキシフェニル(a)、2−メチル−5−メトキシフェニル(b)、2,4−ジメチル−5−メトキシフェニル(c)、2,4−ジメチルフェニル(d)、および4−メチルフェニル(e))の合成経路図を示す。
【図32】図32は化合物1111の合成経路図を示す。
【図33】図33は本発明の代表的な化合物を示す。
【図34】図34は本発明の代表的な化合物を示す。
【図35】図35は本発明の代表的な化合物を示す。
【図36】図36は本発明の代表的な化合物を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
(a)式:
【化1】
の有機金属試薬を、 式:
【化2】
のビニルハライドと接触させるか、または (b)式:
【化3】
のビニルハライドを、 式:
【化4】
の有機金属試薬と接触させることからなる、 式:
【化5】
のジエンの生成方法
(式中、 R1,R2,R3,R6,R7,およびR8は、別個にC1−C10アルキルであり;
MはLi,Cu,MgまたはZnであり;
Xはハロゲンであり;
Z,Z1およびZ2は別個にO,SまたはNR’であり;
R4およびR9は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;
R5はC6−C14アリールであり;
R’は水素またはC1−C6アルキルであり;そして R10は酸安定性ヒドロキシル保護基である)。
【請求項2】
R1,R2,R3,R6,R7,およびR8が別個にC1−C4アルキルである、請求項1記載の方法。
【請求項3】
R1,R2,R3,R6,R7,およびR8がメチルであり;
Xがヨージドであり;
Z1およびZ2がOであり;
R4およびR9がt−ブチルジメチルシリルであり;
R5がp−メトキシフェニルであり;そして R10がp−メトキシベンジルである、請求項1記載の方法。
【請求項4】
MがLiである、請求項4記載の方法。
【請求項5】
(a)式:
【化6】
のジエンを、 式:
【化7】
の有機金属化合物と接触させるか、または (b)式:
【化8】
【化9】
を有するビニルハライドと接触させることからなる、 式:
【化10】
のラクトンの生成方法
(式中、 R1,R2,R3,R6,R7,R8,R11,R12およびR13は、別個にC1−C10アルキルであり;
MはLi,Cu,MgまたはZnであり;
Xはハロゲンであり;
Z,Z1およびZ2は別個にO,SまたはNR’であり;
R4,R9,R14およびR15は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;
R5はC6−C14アリールであり;
R’およびR16は別個に水素またはC1−C6アルキルであり;そして
R24は水素であり;そして
R26は水素または酸安定性ヒドロキシル保護基である)。
【請求項6】
式:
【化11】
のホスホニウム塩を、塩基および 式:
【化12】
のアルキルチオールと接触させることからなる、 式:
【化13】
のジエンの生成方法
(式中、 R6,R7,R8,R11,R12およびR13は別個にC1−C10アルキルであり;
Xはハロゲンであり;
ZはO,SまたはNR’であり;
R9,R14,およびR15は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;
YはO,SまたはNR’であり;
R’およびR16は別個に水素またはC1−C6アルキルであり;
R18はC6−C14アリールである)。
【請求項7】
式:
【化14】
(式中、 R6,R7およびR8は別個にC1−C10アルキルであり;
Xは水素であり;
R9は酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;そして R18はC6−C14アリールである)
の化合物。
【請求項8】
式:
【化15】
(式中、 R6,R7,R8,R11,R12およびR13は別個にC1−C10アルキルであり;
Xは水素であり;
MはLi,Cu,MgまたはZnであり;
ZはO,SまたはNR’であり;
R9,R14およびR15は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;そして
R’およびR16は別個に水素またはC1−C6アルキルである)
の化合物。
【請求項9】
式:
【化16】
(式中、 R30は置換されているかまたは未置換のC1−C10アルキルまたは式:
【化17】
の一つのモエティであるが、 式中、 AはC1−C20アルキル、−CH2NH(T)または
式:
【化18】
のモエティであり、 式中、 Tは1から約10アミノ酸のペプチドであり;
R32,R40,R42,R43,R45,R47,およびR48は別個に水素またはC1−C6アルキルであり;
R41はアミノ酸の側鎖であり;
W1およびW2は別個に−OR49または−NHP1であり;
P1は水素またはアミン保護基であり;
R33およびR36は別個に水素であるかまたは共に−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−であり;
R39は−OR51または−CH2R51であり;
R31およびR44は別個にC1−C10アルキルであり;
Q1およびQ2は別個に水素、−ORQ,−NHR52,−OC(=O)NH2であるかまたは共に−O−C(O)−NH−を形成し;
RQは水素またはヒドロキシル保護基であり;
R51は置換されているかまたは未置換のC6−C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3−C10ラクトニルまたは2−ピラノニルであり;
R45はC1−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C6−C14アリール、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C3−C10シクロアルキル、またはC7−C15アラルキルであり;そして
R49,R50,およびR52は別個に水素またはC1−C6アルキルである)
の化合物。
【請求項10】
R30が置換されているかまたは未置換のC1−C10アルキルである、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
アルキルがエチルである、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
R30が式:
【化19】
のモエティである、請求項9記載の化合物。
【請求項13】
R40およびR42が水素であり;
R43がC1−C6アルキルであり;そして W1およびW2が別個に−NHP1である、請求項12記載の化合物。
【請求項14】
R43がメチルである、請求項13記載の化合物。
【請求項15】
R30が式:
【化20】
である、請求項9記載の化合物。
【請求項16】
AがC1−C10アルキルである、請求項15記載の化合物。
【請求項17】
アルキルだがメチルである、請求項16記載の化合物。
【請求項18】
Aが−CH2NH(T)である、請求項15記載の化合物。
【請求項19】
Aが式:
【化21】
である、請求項15記載の化合物。
【請求項20】
R46,R47,およびR48が水素である、請求項19記載の化合物。
【請求項21】
R46,R47,およびR48がメチルである、請求項19記載の化合物。
【請求項22】
Q1がORQであり、そしてQ2が水素である、請求項19記載の化合物。
【請求項23】
Q1が水素であり、そしてQ2がORQである、請求項19記載の化合物。
【請求項24】
Q1が−OC(=O)NH2である、請求項19記載の化合物。
【請求項25】
Q1およびQ2が共に−O−C(O)−NH−を形成する、請求項19記載の化合物。
【請求項26】
R45がC1−C6アルケニルである、請求項19記載の化合物。
【請求項27】
アルケニルが1,3−ブタジエニルである、請求項26記載の化合物。
【請求項28】
アルケニルが3,4−ブタジエニルである、請求項26記載の化合物。
【請求項29】
R45がC1−C6アルキルである、請求項19記載の化合物。
【請求項30】
アルキルがブチルである、請求項29記載の化合物。
【請求項31】
R45がC6−C14アルキルである、請求項19記載の化合物。
【請求項32】
アリールがフェニルである、請求項31記載の化合物。
【請求項33】
R45がC7−C15アルキルである、請求項19記載の化合物。
【請求項34】
アリールアルキルがベンジルである、請求項33記載の化合物。
【請求項35】
R45がC2−C10アルキルである、請求項19記載の化合物。
【請求項36】
ヘテロシクロアルキルがオキサゾイル−2−イルメチルである、請求項35記載の化合物。
【請求項37】
ヘテロシクロアルキルがチアゾイル−2−イルメチルである、請求項35記載の化合物。
【請求項38】
R45がC3−C10シクロアルキルである、請求項19記載の化合物。
【請求項39】
シクロアルキルが2−(シクロプロピル)シクロプロピルである、請求項38記載の化合物。
【請求項40】
R39が−OR61である(式中、R51は置換されているかまたは未置換のC6−C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3−C10ラクトニルまたは2−ピラノニルである)、請求項9記載の化合物。
【請求項41】
R39が−CH2−R61である(式中、R15は置換されているかまたは未置換のC6−C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3−C10ラクトニルまたは2−ピラノニルである)、請求項9記載の化合物。
【請求項42】
R51が置換されているかまたは未置換のC6−C14アリールである、請求項9記載の化合物。
【請求項43】
アリールがピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ナフタル−1−イル、ナフタル−2−イル、フェニル、(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,4−ジメチル)フェニル、(3−メトキシ−2,4−ジメチル)フェニル、(3−ヒドロキシ−2,4−ジメチル)フェニル、(5−メトキシ−2,4−ジメチル)フェニル、(5−メトキシ−2−メチル)フェニル、(2,4−ジメチル)フェニル、(4−メチル)フェニル、(2−メチル)フェニルおよび(5−メトキシ−4−メチル)フェニルからなる群から選択される、請求項42記載の化合物。
【請求項44】
R51が置換されているかまたは未置換のテトラヒドロピラニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項45】
テトラヒドロピラニルが(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル)テトラヒドロピラン−2−イルである、請求項44記載の化合物。
【請求項46】
R51が置換されているかまたは未置換のフラノシルまたはピラノシルである、請求項9記載の化合物。
【請求項47】
ピラノシルがテトラメチルフコシル、テトラメチルマンノシル、テトラメチルガラクトシルおよびテトラメチルグルコシルからなる群から選択される、請求項46記載の化合物。
【請求項48】
R51が置換されているかまたは未置換のC3−C10ラクトニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項49】
ラクトニルが置換されているかまたは未置換のδ−バレロラクトニルである、請求項48記載の化合物。
【請求項50】
δ−バレロラクトニルが式:
【化22】
(式中、R60およびR62は別個にC1−C10アルキルであり;そして R61は水素またはC1−C6アルキルである)
である、請求項49記載の化合物。
【請求項51】
R60およびR62がメチルであり、そしてR61が水素である、請求項50記載の化合物。
【請求項52】
R51が置換されているかまたは未置換の2−ピラノニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項53】
2−ピラノニルが式:
【化23】
(式中、 Q1は水素またはZR65であり;
ZはO,NHまたはSであり;そして R61,R64,およびR65は別個に水素またはC1−C6アルキルである)
のモエティからなる群から選択される、請求項52記載の化合物。
【請求項54】
2−ピラノニルが式:
【化24】
である、請求項52記載の化合物。
【請求項55】
Q1が水素である、請求項53記載の化合物。
【請求項56】
Q1がZR65であるが、但しZはOでありR65は水素である、請求項53記載の化合物。
【請求項57】
R63およびR64の少なくとも一つがメチルである、請求項53記載の化合物。
【請求項58】
2−ピラノニルが式:
【化25】
である、請求項52記載の化合物。
【請求項59】
Q1が水素である、請求項57記載の化合物。
【請求項60】
Q1がZR65であるが、但しZはOでありR65は水素である、請求項57記載の化合物。
【請求項61】
R63およびR64の少なくとも一つがメチルである、請求項57記載の化合物。
【請求項62】
R44がメチルである、請求項9記載の化合物。
【請求項63】
R42が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項64】
R34およびR35が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項65】
R34およびR35が共に−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−を形成する、請求項9記載の化合物。
【請求項66】
R41がメチルである、請求項9記載の化合物。
【請求項67】
R36が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項68】
R36がメチルである、請求項9記載の化合物。
【請求項69】
R36がOR50であるが、但しR50は水素またはC1−C6アルキルである、請求項9記載の化合物。
【請求項70】
R36が=Oである、請求項9記載の化合物。
【請求項71】
R33およびR36が共に−CH2−CH2−を形成する、請求項9記載の化合物。
【請求項72】
式:
【化26】
(式中、 R70およびR71は別個にC1−C10アルキルであり;
R71は水素または酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;
R74は水素または酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;
R75はC2−C10アルケニルであり;
YはO,SまたはNR’であり;
ZはO,SまたはNR’であり;
各R’は別個に水素またはC1−C6アルキルである)
の化合物。
【請求項73】
式:
【化27】
(式中、 R80はアルケニルであり;
R81,R83およびR85は別個にC1−C10アルキルであり;
R82は水素または酸安定性ヒドロキシル保護基であり;
R84は水素または酸安定性ヒドロキシル保護基であり;
R86はC2−C10アルケニルまたはC6−C14アリールである)
の化合物。
【請求項74】
哺乳類細胞の増殖を阻害するために使用される、請求項9記載の化合物。
【請求項75】
不所望の細胞増殖を被る哺乳類を治療するために使用される、請求項9記載の化合物。
【請求項76】
哺乳類中の移植された器官の拒絶を阻害するために使用される、請求項9記載の化合物。
【請求項77】
移植された器官の拒絶を被る哺乳類を治療するために使用される、請求項9記載の化合物。
【請求項78】
請求項9記載の化合物および薬学上受容可能な担体または賦形剤からなる組成物。
【請求項1】
(a)式:
【化1】
の有機金属試薬を、 式:
【化2】
のビニルハライドと接触させるか、または (b)式:
【化3】
のビニルハライドを、 式:
【化4】
の有機金属試薬と接触させることからなる、 式:
【化5】
のジエンの生成方法
(式中、 R1,R2,R3,R6,R7,およびR8は、別個にC1−C10アルキルであり;
MはLi,Cu,MgまたはZnであり;
Xはハロゲンであり;
Z,Z1およびZ2は別個にO,SまたはNR’であり;
R4およびR9は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;
R5はC6−C14アリールであり;
R’は水素またはC1−C6アルキルであり;そして R10は酸安定性ヒドロキシル保護基である)。
【請求項2】
R1,R2,R3,R6,R7,およびR8が別個にC1−C4アルキルである、請求項1記載の方法。
【請求項3】
R1,R2,R3,R6,R7,およびR8がメチルであり;
Xがヨージドであり;
Z1およびZ2がOであり;
R4およびR9がt−ブチルジメチルシリルであり;
R5がp−メトキシフェニルであり;そして R10がp−メトキシベンジルである、請求項1記載の方法。
【請求項4】
MがLiである、請求項4記載の方法。
【請求項5】
(a)式:
【化6】
のジエンを、 式:
【化7】
の有機金属化合物と接触させるか、または (b)式:
【化8】
【化9】
を有するビニルハライドと接触させることからなる、 式:
【化10】
のラクトンの生成方法
(式中、 R1,R2,R3,R6,R7,R8,R11,R12およびR13は、別個にC1−C10アルキルであり;
MはLi,Cu,MgまたはZnであり;
Xはハロゲンであり;
Z,Z1およびZ2は別個にO,SまたはNR’であり;
R4,R9,R14およびR15は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;
R5はC6−C14アリールであり;
R’およびR16は別個に水素またはC1−C6アルキルであり;そして
R24は水素であり;そして
R26は水素または酸安定性ヒドロキシル保護基である)。
【請求項6】
式:
【化11】
のホスホニウム塩を、塩基および 式:
【化12】
のアルキルチオールと接触させることからなる、 式:
【化13】
のジエンの生成方法
(式中、 R6,R7,R8,R11,R12およびR13は別個にC1−C10アルキルであり;
Xはハロゲンであり;
ZはO,SまたはNR’であり;
R9,R14,およびR15は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;
YはO,SまたはNR’であり;
R’およびR16は別個に水素またはC1−C6アルキルであり;
R18はC6−C14アリールである)。
【請求項7】
式:
【化14】
(式中、 R6,R7およびR8は別個にC1−C10アルキルであり;
Xは水素であり;
R9は酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;そして R18はC6−C14アリールである)
の化合物。
【請求項8】
式:
【化15】
(式中、 R6,R7,R8,R11,R12およびR13は別個にC1−C10アルキルであり;
Xは水素であり;
MはLi,Cu,MgまたはZnであり;
ZはO,SまたはNR’であり;
R9,R14およびR15は別個に酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;そして
R’およびR16は別個に水素またはC1−C6アルキルである)
の化合物。
【請求項9】
式:
【化16】
(式中、 R30は置換されているかまたは未置換のC1−C10アルキルまたは式:
【化17】
の一つのモエティであるが、 式中、 AはC1−C20アルキル、−CH2NH(T)または
式:
【化18】
のモエティであり、 式中、 Tは1から約10アミノ酸のペプチドであり;
R32,R40,R42,R43,R45,R47,およびR48は別個に水素またはC1−C6アルキルであり;
R41はアミノ酸の側鎖であり;
W1およびW2は別個に−OR49または−NHP1であり;
P1は水素またはアミン保護基であり;
R33およびR36は別個に水素であるかまたは共に−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−であり;
R39は−OR51または−CH2R51であり;
R31およびR44は別個にC1−C10アルキルであり;
Q1およびQ2は別個に水素、−ORQ,−NHR52,−OC(=O)NH2であるかまたは共に−O−C(O)−NH−を形成し;
RQは水素またはヒドロキシル保護基であり;
R51は置換されているかまたは未置換のC6−C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3−C10ラクトニルまたは2−ピラノニルであり;
R45はC1−C6アルケニル、C1−C6アルキル、C6−C14アリール、C2−C10ヘテロシクロアルキル、C3−C10シクロアルキル、またはC7−C15アラルキルであり;そして
R49,R50,およびR52は別個に水素またはC1−C6アルキルである)
の化合物。
【請求項10】
R30が置換されているかまたは未置換のC1−C10アルキルである、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
アルキルがエチルである、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
R30が式:
【化19】
のモエティである、請求項9記載の化合物。
【請求項13】
R40およびR42が水素であり;
R43がC1−C6アルキルであり;そして W1およびW2が別個に−NHP1である、請求項12記載の化合物。
【請求項14】
R43がメチルである、請求項13記載の化合物。
【請求項15】
R30が式:
【化20】
である、請求項9記載の化合物。
【請求項16】
AがC1−C10アルキルである、請求項15記載の化合物。
【請求項17】
アルキルだがメチルである、請求項16記載の化合物。
【請求項18】
Aが−CH2NH(T)である、請求項15記載の化合物。
【請求項19】
Aが式:
【化21】
である、請求項15記載の化合物。
【請求項20】
R46,R47,およびR48が水素である、請求項19記載の化合物。
【請求項21】
R46,R47,およびR48がメチルである、請求項19記載の化合物。
【請求項22】
Q1がORQであり、そしてQ2が水素である、請求項19記載の化合物。
【請求項23】
Q1が水素であり、そしてQ2がORQである、請求項19記載の化合物。
【請求項24】
Q1が−OC(=O)NH2である、請求項19記載の化合物。
【請求項25】
Q1およびQ2が共に−O−C(O)−NH−を形成する、請求項19記載の化合物。
【請求項26】
R45がC1−C6アルケニルである、請求項19記載の化合物。
【請求項27】
アルケニルが1,3−ブタジエニルである、請求項26記載の化合物。
【請求項28】
アルケニルが3,4−ブタジエニルである、請求項26記載の化合物。
【請求項29】
R45がC1−C6アルキルである、請求項19記載の化合物。
【請求項30】
アルキルがブチルである、請求項29記載の化合物。
【請求項31】
R45がC6−C14アルキルである、請求項19記載の化合物。
【請求項32】
アリールがフェニルである、請求項31記載の化合物。
【請求項33】
R45がC7−C15アルキルである、請求項19記載の化合物。
【請求項34】
アリールアルキルがベンジルである、請求項33記載の化合物。
【請求項35】
R45がC2−C10アルキルである、請求項19記載の化合物。
【請求項36】
ヘテロシクロアルキルがオキサゾイル−2−イルメチルである、請求項35記載の化合物。
【請求項37】
ヘテロシクロアルキルがチアゾイル−2−イルメチルである、請求項35記載の化合物。
【請求項38】
R45がC3−C10シクロアルキルである、請求項19記載の化合物。
【請求項39】
シクロアルキルが2−(シクロプロピル)シクロプロピルである、請求項38記載の化合物。
【請求項40】
R39が−OR61である(式中、R51は置換されているかまたは未置換のC6−C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3−C10ラクトニルまたは2−ピラノニルである)、請求項9記載の化合物。
【請求項41】
R39が−CH2−R61である(式中、R15は置換されているかまたは未置換のC6−C14アリール、テトラヒドロピラニル、フラノシル、ピラノシル、C3−C10ラクトニルまたは2−ピラノニルである)、請求項9記載の化合物。
【請求項42】
R51が置換されているかまたは未置換のC6−C14アリールである、請求項9記載の化合物。
【請求項43】
アリールがピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ナフタル−1−イル、ナフタル−2−イル、フェニル、(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,4−ジメチル)フェニル、(3−メトキシ−2,4−ジメチル)フェニル、(3−ヒドロキシ−2,4−ジメチル)フェニル、(5−メトキシ−2,4−ジメチル)フェニル、(5−メトキシ−2−メチル)フェニル、(2,4−ジメチル)フェニル、(4−メチル)フェニル、(2−メチル)フェニルおよび(5−メトキシ−4−メチル)フェニルからなる群から選択される、請求項42記載の化合物。
【請求項44】
R51が置換されているかまたは未置換のテトラヒドロピラニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項45】
テトラヒドロピラニルが(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル)テトラヒドロピラン−2−イルである、請求項44記載の化合物。
【請求項46】
R51が置換されているかまたは未置換のフラノシルまたはピラノシルである、請求項9記載の化合物。
【請求項47】
ピラノシルがテトラメチルフコシル、テトラメチルマンノシル、テトラメチルガラクトシルおよびテトラメチルグルコシルからなる群から選択される、請求項46記載の化合物。
【請求項48】
R51が置換されているかまたは未置換のC3−C10ラクトニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項49】
ラクトニルが置換されているかまたは未置換のδ−バレロラクトニルである、請求項48記載の化合物。
【請求項50】
δ−バレロラクトニルが式:
【化22】
(式中、R60およびR62は別個にC1−C10アルキルであり;そして R61は水素またはC1−C6アルキルである)
である、請求項49記載の化合物。
【請求項51】
R60およびR62がメチルであり、そしてR61が水素である、請求項50記載の化合物。
【請求項52】
R51が置換されているかまたは未置換の2−ピラノニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項53】
2−ピラノニルが式:
【化23】
(式中、 Q1は水素またはZR65であり;
ZはO,NHまたはSであり;そして R61,R64,およびR65は別個に水素またはC1−C6アルキルである)
のモエティからなる群から選択される、請求項52記載の化合物。
【請求項54】
2−ピラノニルが式:
【化24】
である、請求項52記載の化合物。
【請求項55】
Q1が水素である、請求項53記載の化合物。
【請求項56】
Q1がZR65であるが、但しZはOでありR65は水素である、請求項53記載の化合物。
【請求項57】
R63およびR64の少なくとも一つがメチルである、請求項53記載の化合物。
【請求項58】
2−ピラノニルが式:
【化25】
である、請求項52記載の化合物。
【請求項59】
Q1が水素である、請求項57記載の化合物。
【請求項60】
Q1がZR65であるが、但しZはOでありR65は水素である、請求項57記載の化合物。
【請求項61】
R63およびR64の少なくとも一つがメチルである、請求項57記載の化合物。
【請求項62】
R44がメチルである、請求項9記載の化合物。
【請求項63】
R42が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項64】
R34およびR35が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項65】
R34およびR35が共に−C(H)=C(H)−C(H)=C(H)−を形成する、請求項9記載の化合物。
【請求項66】
R41がメチルである、請求項9記載の化合物。
【請求項67】
R36が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項68】
R36がメチルである、請求項9記載の化合物。
【請求項69】
R36がOR50であるが、但しR50は水素またはC1−C6アルキルである、請求項9記載の化合物。
【請求項70】
R36が=Oである、請求項9記載の化合物。
【請求項71】
R33およびR36が共に−CH2−CH2−を形成する、請求項9記載の化合物。
【請求項72】
式:
【化26】
(式中、 R70およびR71は別個にC1−C10アルキルであり;
R71は水素または酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;
R74は水素または酸不安定性ヒドロキシル保護基であり;
R75はC2−C10アルケニルであり;
YはO,SまたはNR’であり;
ZはO,SまたはNR’であり;
各R’は別個に水素またはC1−C6アルキルである)
の化合物。
【請求項73】
式:
【化27】
(式中、 R80はアルケニルであり;
R81,R83およびR85は別個にC1−C10アルキルであり;
R82は水素または酸安定性ヒドロキシル保護基であり;
R84は水素または酸安定性ヒドロキシル保護基であり;
R86はC2−C10アルケニルまたはC6−C14アリールである)
の化合物。
【請求項74】
哺乳類細胞の増殖を阻害するために使用される、請求項9記載の化合物。
【請求項75】
不所望の細胞増殖を被る哺乳類を治療するために使用される、請求項9記載の化合物。
【請求項76】
哺乳類中の移植された器官の拒絶を阻害するために使用される、請求項9記載の化合物。
【請求項77】
移植された器官の拒絶を被る哺乳類を治療するために使用される、請求項9記載の化合物。
【請求項78】
請求項9記載の化合物および薬学上受容可能な担体または賦形剤からなる組成物。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【公開番号】特開2008−273977(P2008−273977A)
【公開日】平成20年11月13日(2008.11.13)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−131929(P2008−131929)
【出願日】平成20年5月20日(2008.5.20)
【分割の表示】特願平10−525683の分割
【原出願日】平成9年12月1日(1997.12.1)
【出願人】(500429103)ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア (102)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成20年11月13日(2008.11.13)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年5月20日(2008.5.20)
【分割の表示】特願平10−525683の分割
【原出願日】平成9年12月1日(1997.12.1)
【出願人】(500429103)ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア (102)
【Fターム(参考)】
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