ポリペプチドおよびこれらをコード化する核酸ならびに肝臓障害および上皮癌の防止、診断、または処置のためのその使用
本発明は、ポリペプチドおよびこれらをコード化する核酸ならびに肝臓障害および腫瘍性疾患、特に肝臓および他の上皮組織の癌、アデノーマなどの良性肝新生物ならびに限局性結節性過形成（ＦＮＨ）および肝硬変などの他の増殖性肝臓障害の診断、防止、および／または処置へのその使用に関する。本発明は、更に、これらの障害を診断および処置する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号２記載の配列を含む単離されたポリペプチド、またはその機能的変異体。
【請求項２】
請求項１記載のポリペプチドを含む、融合タンパク質。
【請求項３】
請求項１記載のポリペプチドをコードする単離された核酸、またはその変異体。
【請求項４】
核酸が、一本鎖または二本鎖ＲＮＡである、請求項３記載の核酸。
【請求項５】
核酸が、配列番号１１記載の核酸を含む、請求項３記載の核酸。
【請求項６】
請求項３記載の核酸、および配列番号１〜９または配列番号４７によるポリペプチドをコードする核酸からなる群より選択される核酸を含むベクター。
【請求項７】
ベクターがノックアウト遺伝子構築物、プラスミド、シャトルベクター、ファージミド、コスミド、ウイルスベクター、および発現ベクターからなる群より選択される、請求項６記載のベクター。
【請求項８】
請求項３記載の核酸を含む細胞。
【請求項９】
請求項６記載のベクターを含む細胞。
【請求項１０】
細胞がトランスジェニック胎性非ヒト幹細胞である、請求項９記載の細胞。
【請求項１１】
請求項３記載の核酸を含む、トランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項１２】
抗体が請求項１記載のポリペプチドに対して、または請求項３記載の核酸に対して作成されている、抗体またはその抗体断片。
【請求項１３】
請求項３記載の核酸に対して相補性である配列を有する核酸または請求項３記載の核酸の非機能的突然変異体変種を含む核酸。
【請求項１４】
相補性配列を有する核酸がアンチセンス分子またはＲＮＡ干渉分子である、請求項１３記載の核酸。
【請求項１５】
請求項１３記載の核酸を含むベクター。
【請求項１６】
ベクターがプラスミド、シャトルベクター、ファージミド、コスミド、ウイルスベクター、および発現ベクターからなる群より選択される、請求項１５記載のベクター。
【請求項１７】
請求項１３記載の核酸を含む細胞。
【請求項１８】
請求項１５記載のベクターを含む細胞。
【請求項１９】
請求項１記載のポリペプチド、配列番号１〜９または配列番号４７記載のポリペプチド、上記ポリペプチドの１つをコードする核酸、上記核酸の１つの変異体、および上記ポリペプチドの１つに対して作製された抗体または抗体断片からなる群より選択された少なくとも１つの化合物を、適切な添加剤または助剤と組合せてかまたは一緒に含む診断薬。
【請求項２０】
核酸が、プローブである、請求項１９記載の診断薬。
【請求項２１】
プローブが、ＤＮＡプローブである、請求項２０記載の診断薬。
【請求項２２】
請求項１記載のポリペプチド、配列番号１〜９または配列番号４７記載のポリペプチド、上記ポリペプチドの１つの機能的変異体、上記ポリペプチドの１つをコードする核酸、上記核酸の１つの変異体、上記核酸の１つの非機能的突然変異体変種である核酸、上記核酸の１つに対して相補性である配列を有する核酸、上記核酸の１つを含むベクター、上記核酸の１つを含む細胞、上記ベクターを含む細胞、上記ポリペプチドの１つに対して作製された抗体または抗体の断片、上記ポリペプチドの１つの機能的変異体に対して作成された抗体または抗体の断片、上記抗体の１つをコードする核酸を含むベクター、上記抗体の１つをコードする核酸を含むベクターを含む細胞、および上記抗体断片の１つをコードする核酸を含むベクターを含む細胞からなる群より選択された少なくとも１つの成分を、適切な添加剤または助剤と組合せてかまたは一緒に含む医薬組成物。
【請求項２３】
相補性配列を有する核酸が、アンチセンス分子またはＲＮＡ干渉分子である、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
配列番号１〜９または配列番号４７記載のポリペプチド、上記ポリペプチドの１つの機能的変異体、上記ポリペプチドの１つをコードする核酸、上記核酸の１つの変異体、上記核酸の１つの非機能的突然変異体変種である核酸、上記核酸の１つに対して相補性である配列を有する核酸、上記ポリペプチドの１つに対して作成された抗体または抗体の断片、および上記ポリペプチドの１つの機能的変異体に対して作製された抗体または抗体の断片からなる群より選択された少なくとも１つの化合物が、患者のサンプル中で同定され、参照ライブラリーまたは参照サンプルの少なくとも１つの化合物と比較される、肝臓障害または上皮癌の診断の方法。
【請求項２５】
肝臓障害が、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、慢性肝炎、ウィルソン病、血色素症、肝細胞癌、良性肝新生物、および限局性結節性過形成からなる群より選択される障害である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
上皮癌が、肺、胃、腎臓、大腸、前立腺、皮膚、および乳房からなる群より選択される器官の腺癌である、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
肝臓障害または上皮癌を患う患者を処置する方法であって、配列番号１〜９または配列番号４７記載のポリペプチド、上記ポリペプチドの１つの機能的変異体、上記ポリペプチドの１つをコード化する核酸、上記核酸の１つの変異体、上記核酸の１つの非機能的突然変異体変種である核酸、上記核酸の１つに対して相補性である配列を有する核酸、上記核酸の１つを含むベクター、上記核酸の１つを含む細胞、上記ベクターを含む細胞、上記ポリペプチドの１つに対して作製された抗体または抗体の断片、上記ポリペプチドの１つの機能的変異体に対して作製された抗体または抗体の断片、抗体をコードする核酸を含むベクター、抗体をコードする核酸を含むベクターを含む細胞、および抗体断片をコードする核酸を含むベクターを含む細胞からなる群より選択される少なくとも１つの成分が、適切な添加剤または助剤と組合せてかまたは一緒に、処置の必要な患者に治療的有効量で投与される方法。
【請求項２８】
相補性配列を有する核酸が、アンチセンス分子またはＲＮＡ干渉分子である、請求項２７記載の処置の方法。
【請求項２９】
ＲＮＡ干渉分子が、二本鎖ＲＮＡまたは二本鎖ＲＮＡを発現するベクターの形で投与される、請求項２８記載の処置の方法。
【請求項３０】
ＲＮＡ干渉分子が、１５〜３０個のヌクレオチドからなる群より選択されるサイズ範囲を有する、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
肝臓障害が、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、慢性肝炎、ウィルソン病、血色素症、肝細胞癌、良性肝新生物、および限局性結節性過形成からなる群より選択される障害である、請求項２７〜３０のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
上皮癌が、肺、胃、腎臓、大腸、前立腺、皮膚、および乳房からなる群より選択される器官の腺癌である、請求項２７〜３０のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
配列番号１〜９または配列番号４７の配列記載のポリペプチド、またはその機能的変異体に対する、肝臓障害または上皮癌を患う患者の免疫反応を刺激する方法であって、配列番号１〜９または配列番号４７の配列記載のポリペプチド、その機能的変異体、上記ポリペプチドの１つをコードする核酸、上記核酸の１つの変異体、上記核酸の１つを含むベクター、上記核酸の１つを含む細胞、および上記ベクターを含む細胞からなる群より選択される少なくとも１つの成分を、このような治療の必要な患者に治療的有効量で投与し、患者の免疫反応を刺激する方法。
【請求項３４】
患者から分離したサンプル中で異なって発現された配列番号１０〜配列番号１９記載の少なくとも１つの核酸、またはその変異体を、参照ライブラリーまたは参照サンプルに対して同定する方法であって、以下の工程：
（ａ）患者から分離したサンプル中の、配列番号１０〜配列番号１９記載の少なくとも１つの核酸、またはその変異体の発現を検出する工程と；
（ｂ）工程（ａ）で検出された上記核酸の発現を、参照ライブラリーまたは参照サンプル中の同じ上記核酸の発現と比較する工程と；
（ｃ）参照ライブラリーまたは参照サンプルと比較して、患者から分離したサンプル中の異なって発現された上記核酸を同定する工程と；
を含む方法。
【請求項３５】
肝臓障害または上皮癌を診断する方法であって、以下の工程：
（ａ）患者から分離したサンプル中の、配列番号１０〜配列番号１９記載の少なくとも１つの核酸、またはその変異体の発現を検出する工程と；
（ｂ）工程（ａ）で検出された上記核酸の発現を、参照ライブラリーまたは参照サンプル中の該核酸の発現と比較する工程と；
（ｃ）参照ライブラリーまたは参照サンプルと比較して、患者から分離したサンプル中の異なって発現された上記核酸を同定する工程と；
（ｄ）工程（ｃ）で同定した上記核酸を、病理参照サンプルまたは病理参照ライブラリー中の異なって発現された上記核酸と一致させる工程と；
を含み、
一致した核酸が、肝臓障害または上皮癌を患う患者を示す、
方法。
【請求項３６】
工程（ａ）で、少なくとも２つの核酸が、同定される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
工程（ａ）で、上記核酸の検出が、ＰＣＲベース検出によるか、またはハイブリダイゼーションアッセイによる、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
工程（ｂ）において、上記核酸の発現が、固相ベースのスクリーニング方法、ハイブリダイゼーション、サブトラクティブハイブリダイゼーション、ディファレンシャルディスプレイ、およびＲＮａｓｅ保護アッセイからなる群から選択される方法によって比較される、請求項３５〜３７のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
患者から分離したサンプルが、肝臓組織、肝臓細胞、癌性形質転換を受けた別の器官からの組織、この器官からの細胞、血液、血清、血漿、腹水、乳房水、脳脊髄液、唾液、尿、精液、および糞からなる群より選択される、請求項３５〜３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
参照サンプルが、同じ患者の非罹患サンプルおよび別の対象者からの非罹患サンプルから選択された供給源より分離される、請求項３５〜３９のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
参照サンプルが、肝臓組織、肝臓細胞、血液、血清、血漿、腹水、乳房水、脳脊髄液、唾液、尿、精液、および糞からなる群より選択される、請求項３５〜４０のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
参照ライブラリーが、工程（ａ）の上記核酸の肝臓障害特異的発現に関するクローンまたはデータを含む発現ライブラリーまたはデータベースである、請求項３５〜４１のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
病理参照サンプルが、肝臓障害または上皮癌を患う別の患者からの罹患サンプルから選択された供給源から分離される、請求項３５〜４２のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
病理参照ライブラリーが、参照サンプルまたは参照ライブラリーでの対照発現に対する、肝臓障害または上皮癌を患う別の患者から分離されたサンプル中の工程（ａ）における上記核酸のディファレンシャル発現に関するデータを含むデータベースである、請求項３５〜４３のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
肝臓障害が、肝細胞癌、良性肝新生物、および肝硬変からなる群より選択される障害である、請求項３５〜４４のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
上皮癌が、肺、胃、腎臓、大腸、前立腺、皮膚、および乳房からなる群より選択される器官の腺癌である、請求項３５〜４４のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
参照ライブラリーまたは参照サンプルに対して、患者から分離されたサンプル中で異なって発現された配列番号１〜配列番号９または配列番号４７記載の少なくとも１つのポリペプチド、またはその機能的変異体を同定する方法であって、以下の工程：
（ａ）患者から分離されたサンプル中の、配列番号１〜配列番号９または配列番号４７記載の少なくとも１つのポリペプチド、またはその機能的変異体の発現を検出する工程と；
（ｂ）工程（ａ）で検出された上記ポリペプチドの発現を、参照ライブラリーまたは参照サンプル中の上記ポリペプチドの発現と比較する工程と；
（ｃ）参照ライブラリーまたは参照サンプルと比較して、患者から分離したサンプル中の異なって発現された上記ポリペプチドを同定する工程と；
を含む方法。
【請求項４８】
肝臓障害または上皮癌を診断する方法であって、以下の工程：
（ａ）患者から分離されたサンプル中の、配列番号１〜配列番号９または配列番号４７記載の少なくとも１つのポリペプチド、またはその機能的変異体の発現を検出する工程と；
（ｂ）工程（ａ）で検出された上記ポリペプチドの発現を、参照ライブラリーまたは参照サンプル中の上記ポリペプチドの発現と比較する工程と；
（ｃ）参照ライブラリーまたは参照サンプルと比較して、患者から分離したサンプル中で異なって発現された上記ポリペプチドを同定する工程と；
（ｄ）工程（ｃ）で同定した上記ポリペプチドを、病理参照サンプルまたは病理参照ライブラリー中の異なって発現された上記ポリペプチドと一致させる工程と；
を含み、
一致したポリペプチドが、肝臓障害または上皮癌を患う患者を示す、
方法。
【請求項４９】
少なくとも２つのポリペプチドが、同定される、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
ポリペプチドが、ゲル電気泳動、クロマトグラフィー技法、免疫ブロット分析、免疫組織化学、酵素ベース免疫アッセイ、表面プラズモン共鳴、ＨＰＬＣ、質量分析法、免疫組織化学、および酵素ベース免疫アッセイからなる群より選択される方法によって検出される、請求項４８または４９記載の方法。
【請求項５１】
ポリペプチドが、二次元ゲル電気泳動、クロマトグラフィー分離技法、免疫ブロット分析、表面プラズモン共鳴、免疫組織化学、および酵素ベース免疫アッセイからなる群より選択される方法によって比較される、請求項４８〜５０のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
患者から分離したサンプルが、肝臓組織、肝臓細胞、癌性形質転換を受けた別の器官からの組織、この器官からの細胞、血液、血清、血漿、腹水、乳房水、脳脊髄液、唾液、尿、精液、および糞からなる群より選択される、請求項４８〜５１のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
参照サンプルが、同じ患者の非罹患サンプルおよび別の対象者からの非罹患サンプルから選択された供給源より分離される、請求項４８〜５２のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
参照サンプルが肝臓組織、肝臓細胞、血液、血清、血漿、腹水、乳房水、脳脊髄液、唾液、尿、精液、および糞からなる群より選択される、請求項４８〜５３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
参照ライブラリーが、工程（ａ）の上記核酸の肝臓障害特異的発現に関するクローンまたはデータを含む発現ライブラリーまたはデータベースである、請求項４８〜５４のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
病理参照サンプルが、肝臓障害または上皮癌を患う別の患者からの罹患サンプルから選択された供給源から分離される、請求項４８〜５５のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
病理参照ライブラリーが、参照サンプルまたは参照ライブラリーでの対照発現に対する、肝臓障害または上皮癌を患う別の患者から分離されたサンプル中の工程（ａ）における上記ポリペプチドのディファレンシャル発現に関するデータを含むデータベースである、請求項４８〜５６のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
肝臓障害が、肝細胞癌、良性肝新生物、および肝硬変からなる群より選択される障害である、請求項４８〜５７のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
上皮癌が、肺、胃、腎臓、大腸、前立腺、皮膚、および乳房からなる群より選択される器官の腺癌である、請求項４８〜５７のいずれか一項記載の方法。
【請求項６０】
患者が肝臓障害または上皮癌を発症するのを防止する方法であって、配列番号１〜９または配列番号４７記載のポリペプチド、その機能的変異体、上記ポリペプチドの１つをコードする核酸、上記核酸の１つの変異体、上記核酸の１つに対して相補性である配列を有する核酸、上記核酸の１つの非機能的突然変異体である核酸、上記核酸の１つを含むベクターまたはその変異体、上記核酸の１つを含む細胞またはその変異体、および上記ベクターを含む細胞からなる群より選択される少なくとも１つの成分が、このような防止処置の必要な患者に治療的有効量で投与される方法。
【請求項６１】
薬理学的活性化合物を同定する方法であって、以下の工程：
（ａ）配列番号１〜９または配列番号４７記載の少なくとも１つのポリペプチド、またはその機能的変異体を提供する工程と；
（ｂ）上記ポリペプチドに、薬理学的活性化合物であると思われる化合物を接触させる工程と；
（ｃ）工程（ａ）の上記ポリペプチドと薬理学的に活性であると思われる上記化合物との相互作用をアッセイする工程と；
（ｄ）工程（ａ）の上記ポリペプチドと直接または間接的に相互作用する、薬理学的に活性であると思われる上記化合物を同定する工程と；
を含む方法。
【請求項６２】
工程（ａ）の上記ポリペプチドがカラムに付着されるか、上記ポリペプチドが、アレイに付着されるか、電気泳動ゲルに含有されるか、膜に付着されるか、または細胞によって発現される、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
相互作用が、酵素または蛍光ベース細胞レポーター法によってアッセイされる、請求項６１または６２記載の方法。
【請求項６４】
相互作用が、表面プラズモン共鳴、ＨＰＬ、または質量分析法によってアッセイされる、請求項６１または６２記載の方法。
【請求項６５】
工程（ｄ）の直接または間接機能相互作用が、工程（ａ）における上記ポリペプチドの発現の誘発、上記ポリペプチドの発現の抑制、上記ポリペプチドの機能の活性化、上記ポリペプチドの機能の抑制からなる群より選択される、請求項６１記載の方法。
【請求項１】
配列番号２記載の配列を含む単離されたポリペプチド、またはその機能的変異体。
【請求項２】
請求項１記載のポリペプチドを含む、融合タンパク質。
【請求項３】
請求項１記載のポリペプチドをコードする単離された核酸、またはその変異体。
【請求項４】
核酸が、一本鎖または二本鎖ＲＮＡである、請求項３記載の核酸。
【請求項５】
核酸が、配列番号１１記載の核酸を含む、請求項３記載の核酸。
【請求項６】
請求項３記載の核酸、および配列番号１〜９または配列番号４７によるポリペプチドをコードする核酸からなる群より選択される核酸を含むベクター。
【請求項７】
ベクターがノックアウト遺伝子構築物、プラスミド、シャトルベクター、ファージミド、コスミド、ウイルスベクター、および発現ベクターからなる群より選択される、請求項６記載のベクター。
【請求項８】
請求項３記載の核酸を含む細胞。
【請求項９】
請求項６記載のベクターを含む細胞。
【請求項１０】
細胞がトランスジェニック胎性非ヒト幹細胞である、請求項９記載の細胞。
【請求項１１】
請求項３記載の核酸を含む、トランスジェニック非ヒト哺乳動物。
【請求項１２】
抗体が請求項１記載のポリペプチドに対して、または請求項３記載の核酸に対して作成されている、抗体またはその抗体断片。
【請求項１３】
請求項３記載の核酸に対して相補性である配列を有する核酸または請求項３記載の核酸の非機能的突然変異体変種を含む核酸。
【請求項１４】
相補性配列を有する核酸がアンチセンス分子またはＲＮＡ干渉分子である、請求項１３記載の核酸。
【請求項１５】
請求項１３記載の核酸を含むベクター。
【請求項１６】
ベクターがプラスミド、シャトルベクター、ファージミド、コスミド、ウイルスベクター、および発現ベクターからなる群より選択される、請求項１５記載のベクター。
【請求項１７】
請求項１３記載の核酸を含む細胞。
【請求項１８】
請求項１５記載のベクターを含む細胞。
【請求項１９】
請求項１記載のポリペプチド、配列番号１〜９または配列番号４７記載のポリペプチド、上記ポリペプチドの１つをコードする核酸、上記核酸の１つの変異体、および上記ポリペプチドの１つに対して作製された抗体または抗体断片からなる群より選択された少なくとも１つの化合物を、適切な添加剤または助剤と組合せてかまたは一緒に含む診断薬。
【請求項２０】
核酸が、プローブである、請求項１９記載の診断薬。
【請求項２１】
プローブが、ＤＮＡプローブである、請求項２０記載の診断薬。
【請求項２２】
請求項１記載のポリペプチド、配列番号１〜９または配列番号４７記載のポリペプチド、上記ポリペプチドの１つの機能的変異体、上記ポリペプチドの１つをコードする核酸、上記核酸の１つの変異体、上記核酸の１つの非機能的突然変異体変種である核酸、上記核酸の１つに対して相補性である配列を有する核酸、上記核酸の１つを含むベクター、上記核酸の１つを含む細胞、上記ベクターを含む細胞、上記ポリペプチドの１つに対して作製された抗体または抗体の断片、上記ポリペプチドの１つの機能的変異体に対して作成された抗体または抗体の断片、上記抗体の１つをコードする核酸を含むベクター、上記抗体の１つをコードする核酸を含むベクターを含む細胞、および上記抗体断片の１つをコードする核酸を含むベクターを含む細胞からなる群より選択された少なくとも１つの成分を、適切な添加剤または助剤と組合せてかまたは一緒に含む医薬組成物。
【請求項２３】
相補性配列を有する核酸が、アンチセンス分子またはＲＮＡ干渉分子である、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
配列番号１〜９または配列番号４７記載のポリペプチド、上記ポリペプチドの１つの機能的変異体、上記ポリペプチドの１つをコードする核酸、上記核酸の１つの変異体、上記核酸の１つの非機能的突然変異体変種である核酸、上記核酸の１つに対して相補性である配列を有する核酸、上記ポリペプチドの１つに対して作成された抗体または抗体の断片、および上記ポリペプチドの１つの機能的変異体に対して作製された抗体または抗体の断片からなる群より選択された少なくとも１つの化合物が、患者のサンプル中で同定され、参照ライブラリーまたは参照サンプルの少なくとも１つの化合物と比較される、肝臓障害または上皮癌の診断の方法。
【請求項２５】
肝臓障害が、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、慢性肝炎、ウィルソン病、血色素症、肝細胞癌、良性肝新生物、および限局性結節性過形成からなる群より選択される障害である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
上皮癌が、肺、胃、腎臓、大腸、前立腺、皮膚、および乳房からなる群より選択される器官の腺癌である、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
肝臓障害または上皮癌を患う患者を処置する方法であって、配列番号１〜９または配列番号４７記載のポリペプチド、上記ポリペプチドの１つの機能的変異体、上記ポリペプチドの１つをコード化する核酸、上記核酸の１つの変異体、上記核酸の１つの非機能的突然変異体変種である核酸、上記核酸の１つに対して相補性である配列を有する核酸、上記核酸の１つを含むベクター、上記核酸の１つを含む細胞、上記ベクターを含む細胞、上記ポリペプチドの１つに対して作製された抗体または抗体の断片、上記ポリペプチドの１つの機能的変異体に対して作製された抗体または抗体の断片、抗体をコードする核酸を含むベクター、抗体をコードする核酸を含むベクターを含む細胞、および抗体断片をコードする核酸を含むベクターを含む細胞からなる群より選択される少なくとも１つの成分が、適切な添加剤または助剤と組合せてかまたは一緒に、処置の必要な患者に治療的有効量で投与される方法。
【請求項２８】
相補性配列を有する核酸が、アンチセンス分子またはＲＮＡ干渉分子である、請求項２７記載の処置の方法。
【請求項２９】
ＲＮＡ干渉分子が、二本鎖ＲＮＡまたは二本鎖ＲＮＡを発現するベクターの形で投与される、請求項２８記載の処置の方法。
【請求項３０】
ＲＮＡ干渉分子が、１５〜３０個のヌクレオチドからなる群より選択されるサイズ範囲を有する、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
肝臓障害が、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、慢性肝炎、ウィルソン病、血色素症、肝細胞癌、良性肝新生物、および限局性結節性過形成からなる群より選択される障害である、請求項２７〜３０のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
上皮癌が、肺、胃、腎臓、大腸、前立腺、皮膚、および乳房からなる群より選択される器官の腺癌である、請求項２７〜３０のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
配列番号１〜９または配列番号４７の配列記載のポリペプチド、またはその機能的変異体に対する、肝臓障害または上皮癌を患う患者の免疫反応を刺激する方法であって、配列番号１〜９または配列番号４７の配列記載のポリペプチド、その機能的変異体、上記ポリペプチドの１つをコードする核酸、上記核酸の１つの変異体、上記核酸の１つを含むベクター、上記核酸の１つを含む細胞、および上記ベクターを含む細胞からなる群より選択される少なくとも１つの成分を、このような治療の必要な患者に治療的有効量で投与し、患者の免疫反応を刺激する方法。
【請求項３４】
患者から分離したサンプル中で異なって発現された配列番号１０〜配列番号１９記載の少なくとも１つの核酸、またはその変異体を、参照ライブラリーまたは参照サンプルに対して同定する方法であって、以下の工程：
（ａ）患者から分離したサンプル中の、配列番号１０〜配列番号１９記載の少なくとも１つの核酸、またはその変異体の発現を検出する工程と；
（ｂ）工程（ａ）で検出された上記核酸の発現を、参照ライブラリーまたは参照サンプル中の同じ上記核酸の発現と比較する工程と；
（ｃ）参照ライブラリーまたは参照サンプルと比較して、患者から分離したサンプル中の異なって発現された上記核酸を同定する工程と；
を含む方法。
【請求項３５】
肝臓障害または上皮癌を診断する方法であって、以下の工程：
（ａ）患者から分離したサンプル中の、配列番号１０〜配列番号１９記載の少なくとも１つの核酸、またはその変異体の発現を検出する工程と；
（ｂ）工程（ａ）で検出された上記核酸の発現を、参照ライブラリーまたは参照サンプル中の該核酸の発現と比較する工程と；
（ｃ）参照ライブラリーまたは参照サンプルと比較して、患者から分離したサンプル中の異なって発現された上記核酸を同定する工程と；
（ｄ）工程（ｃ）で同定した上記核酸を、病理参照サンプルまたは病理参照ライブラリー中の異なって発現された上記核酸と一致させる工程と；
を含み、
一致した核酸が、肝臓障害または上皮癌を患う患者を示す、
方法。
【請求項３６】
工程（ａ）で、少なくとも２つの核酸が、同定される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
工程（ａ）で、上記核酸の検出が、ＰＣＲベース検出によるか、またはハイブリダイゼーションアッセイによる、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
工程（ｂ）において、上記核酸の発現が、固相ベースのスクリーニング方法、ハイブリダイゼーション、サブトラクティブハイブリダイゼーション、ディファレンシャルディスプレイ、およびＲＮａｓｅ保護アッセイからなる群から選択される方法によって比較される、請求項３５〜３７のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
患者から分離したサンプルが、肝臓組織、肝臓細胞、癌性形質転換を受けた別の器官からの組織、この器官からの細胞、血液、血清、血漿、腹水、乳房水、脳脊髄液、唾液、尿、精液、および糞からなる群より選択される、請求項３５〜３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
参照サンプルが、同じ患者の非罹患サンプルおよび別の対象者からの非罹患サンプルから選択された供給源より分離される、請求項３５〜３９のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
参照サンプルが、肝臓組織、肝臓細胞、血液、血清、血漿、腹水、乳房水、脳脊髄液、唾液、尿、精液、および糞からなる群より選択される、請求項３５〜４０のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
参照ライブラリーが、工程（ａ）の上記核酸の肝臓障害特異的発現に関するクローンまたはデータを含む発現ライブラリーまたはデータベースである、請求項３５〜４１のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
病理参照サンプルが、肝臓障害または上皮癌を患う別の患者からの罹患サンプルから選択された供給源から分離される、請求項３５〜４２のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
病理参照ライブラリーが、参照サンプルまたは参照ライブラリーでの対照発現に対する、肝臓障害または上皮癌を患う別の患者から分離されたサンプル中の工程（ａ）における上記核酸のディファレンシャル発現に関するデータを含むデータベースである、請求項３５〜４３のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
肝臓障害が、肝細胞癌、良性肝新生物、および肝硬変からなる群より選択される障害である、請求項３５〜４４のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
上皮癌が、肺、胃、腎臓、大腸、前立腺、皮膚、および乳房からなる群より選択される器官の腺癌である、請求項３５〜４４のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
参照ライブラリーまたは参照サンプルに対して、患者から分離されたサンプル中で異なって発現された配列番号１〜配列番号９または配列番号４７記載の少なくとも１つのポリペプチド、またはその機能的変異体を同定する方法であって、以下の工程：
（ａ）患者から分離されたサンプル中の、配列番号１〜配列番号９または配列番号４７記載の少なくとも１つのポリペプチド、またはその機能的変異体の発現を検出する工程と；
（ｂ）工程（ａ）で検出された上記ポリペプチドの発現を、参照ライブラリーまたは参照サンプル中の上記ポリペプチドの発現と比較する工程と；
（ｃ）参照ライブラリーまたは参照サンプルと比較して、患者から分離したサンプル中の異なって発現された上記ポリペプチドを同定する工程と；
を含む方法。
【請求項４８】
肝臓障害または上皮癌を診断する方法であって、以下の工程：
（ａ）患者から分離されたサンプル中の、配列番号１〜配列番号９または配列番号４７記載の少なくとも１つのポリペプチド、またはその機能的変異体の発現を検出する工程と；
（ｂ）工程（ａ）で検出された上記ポリペプチドの発現を、参照ライブラリーまたは参照サンプル中の上記ポリペプチドの発現と比較する工程と；
（ｃ）参照ライブラリーまたは参照サンプルと比較して、患者から分離したサンプル中で異なって発現された上記ポリペプチドを同定する工程と；
（ｄ）工程（ｃ）で同定した上記ポリペプチドを、病理参照サンプルまたは病理参照ライブラリー中の異なって発現された上記ポリペプチドと一致させる工程と；
を含み、
一致したポリペプチドが、肝臓障害または上皮癌を患う患者を示す、
方法。
【請求項４９】
少なくとも２つのポリペプチドが、同定される、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
ポリペプチドが、ゲル電気泳動、クロマトグラフィー技法、免疫ブロット分析、免疫組織化学、酵素ベース免疫アッセイ、表面プラズモン共鳴、ＨＰＬＣ、質量分析法、免疫組織化学、および酵素ベース免疫アッセイからなる群より選択される方法によって検出される、請求項４８または４９記載の方法。
【請求項５１】
ポリペプチドが、二次元ゲル電気泳動、クロマトグラフィー分離技法、免疫ブロット分析、表面プラズモン共鳴、免疫組織化学、および酵素ベース免疫アッセイからなる群より選択される方法によって比較される、請求項４８〜５０のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
患者から分離したサンプルが、肝臓組織、肝臓細胞、癌性形質転換を受けた別の器官からの組織、この器官からの細胞、血液、血清、血漿、腹水、乳房水、脳脊髄液、唾液、尿、精液、および糞からなる群より選択される、請求項４８〜５１のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
参照サンプルが、同じ患者の非罹患サンプルおよび別の対象者からの非罹患サンプルから選択された供給源より分離される、請求項４８〜５２のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
参照サンプルが肝臓組織、肝臓細胞、血液、血清、血漿、腹水、乳房水、脳脊髄液、唾液、尿、精液、および糞からなる群より選択される、請求項４８〜５３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
参照ライブラリーが、工程（ａ）の上記核酸の肝臓障害特異的発現に関するクローンまたはデータを含む発現ライブラリーまたはデータベースである、請求項４８〜５４のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
病理参照サンプルが、肝臓障害または上皮癌を患う別の患者からの罹患サンプルから選択された供給源から分離される、請求項４８〜５５のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
病理参照ライブラリーが、参照サンプルまたは参照ライブラリーでの対照発現に対する、肝臓障害または上皮癌を患う別の患者から分離されたサンプル中の工程（ａ）における上記ポリペプチドのディファレンシャル発現に関するデータを含むデータベースである、請求項４８〜５６のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
肝臓障害が、肝細胞癌、良性肝新生物、および肝硬変からなる群より選択される障害である、請求項４８〜５７のいずれか一項記載の方法。
【請求項５９】
上皮癌が、肺、胃、腎臓、大腸、前立腺、皮膚、および乳房からなる群より選択される器官の腺癌である、請求項４８〜５７のいずれか一項記載の方法。
【請求項６０】
患者が肝臓障害または上皮癌を発症するのを防止する方法であって、配列番号１〜９または配列番号４７記載のポリペプチド、その機能的変異体、上記ポリペプチドの１つをコードする核酸、上記核酸の１つの変異体、上記核酸の１つに対して相補性である配列を有する核酸、上記核酸の１つの非機能的突然変異体である核酸、上記核酸の１つを含むベクターまたはその変異体、上記核酸の１つを含む細胞またはその変異体、および上記ベクターを含む細胞からなる群より選択される少なくとも１つの成分が、このような防止処置の必要な患者に治療的有効量で投与される方法。
【請求項６１】
薬理学的活性化合物を同定する方法であって、以下の工程：
（ａ）配列番号１〜９または配列番号４７記載の少なくとも１つのポリペプチド、またはその機能的変異体を提供する工程と；
（ｂ）上記ポリペプチドに、薬理学的活性化合物であると思われる化合物を接触させる工程と；
（ｃ）工程（ａ）の上記ポリペプチドと薬理学的に活性であると思われる上記化合物との相互作用をアッセイする工程と；
（ｄ）工程（ａ）の上記ポリペプチドと直接または間接的に相互作用する、薬理学的に活性であると思われる上記化合物を同定する工程と；
を含む方法。
【請求項６２】
工程（ａ）の上記ポリペプチドがカラムに付着されるか、上記ポリペプチドが、アレイに付着されるか、電気泳動ゲルに含有されるか、膜に付着されるか、または細胞によって発現される、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
相互作用が、酵素または蛍光ベース細胞レポーター法によってアッセイされる、請求項６１または６２記載の方法。
【請求項６４】
相互作用が、表面プラズモン共鳴、ＨＰＬ、または質量分析法によってアッセイされる、請求項６１または６２記載の方法。
【請求項６５】
工程（ｄ）の直接または間接機能相互作用が、工程（ａ）における上記ポリペプチドの発現の誘発、上記ポリペプチドの発現の抑制、上記ポリペプチドの機能の活性化、上記ポリペプチドの機能の抑制からなる群より選択される、請求項６１記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００６−５０００７４（Ｐ２００６−５０００７４Ａ）
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０９６６４（Ｐ２００５−５０９６６４）
【出願日】平成１５年９月２３日（２００３．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０５６４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２９２８７
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【出願人】（５０５１１２０６０）オリディス・ビオメド・フォルシュングス−ウント・エントヴィックルングス・ゲーエムベーハー (2)
【氏名又は名称原語表記】ＯＲＩＤＩＳ ＢＩＯＭＥＤ ＦＯＲＳＣＨＵＮＧＳ− ＵＮＤ ＥＮＴＷＩＣＫＬＵＮＧＳ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月２３日（２００３．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０５６４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２９２８７
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【出願人】（５０５１１２０６０）オリディス・ビオメド・フォルシュングス−ウント・エントヴィックルングス・ゲーエムベーハー (2)
【氏名又は名称原語表記】ＯＲＩＤＩＳ ＢＩＯＭＥＤ ＦＯＲＳＣＨＵＮＧＳ− ＵＮＤ ＥＮＴＷＩＣＫＬＵＮＧＳ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
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