メラニン産生抑制剤
【課題】 本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）、食品等に好適な、新規な母核を有するメラニン産生抑制剤、並びに、当該成分を含有する組成物を提供することを課題とする。
【解決手段】 下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなるメラニン産生抑制剤、並びに、当該成分を含有する組成物を提供することにより上記課題を解決する。
【化１】
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【解決手段】 下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなるメラニン産生抑制剤、並びに、当該成分を含有する組成物を提供することにより上記課題を解決する。
【化１】
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）、食品等に好適な組成物に関し、詳しくは、下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤、並びに、当該成分を含有する組成物に関する。
【０００２】
【化１】
（１）
[式中、R１及びR２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【背景技術】
【０００３】
皮膚における日焼け後の色素沈着、シミ、肝斑、老人性色素斑などは、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進することにより生じる。この様な皮膚の色素沈着に関連するトラブルの発生・悪化に対し予防又は改善作用を有する成分としては、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル等の美白作用を有する化合物（美白剤）がよく知られ（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）、これらの有効成分を配合した皮膚外用剤が広く使用されている。既存の美白剤が有する作用機序としては、チロシナ−ゼ酵素阻害作用（例えば、特許文献１を参照）、チロシナ−ゼ関連蛋白分解、メラノサイトにおけるデンドライト伸長抑制（例えば、特許文献２を参照）によるメラニン移送阻害など多様な作用機序が報告されている。しかしながら、この様な既存の美白剤には、安全性又は安定性に課題を有する化合物も存し、十分に満足出来る状況とは言い難い。このため、効果及び安全性の高い美白剤を求め、既存の標的分子に対し高い有効性及び選択性を有する新規母核を有する化合物のほか、同時に複数の美白作用機序に働きかける化合物、更には、新たな作用機序を有する化合物等に関する研究が盛んに行われている。
【０００４】
桂皮酸誘導体に関しては、その構造的特性に起因する紫外線吸収作用が知られ、実際に、４−メトキシ桂皮酸に代表される桂皮酸誘導体が、紫外線吸収剤として化粧料等（例えば、特許文献３を参照）に配合されている。また、その他の桂皮酸誘導体に付いては、桂皮酸−４−（２，２，６−トリメチル−イル−シクロヘキサン）をはじめとするエステル基部分に環状飽和炭化水素基を有する桂皮酸誘導体（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６を参照）にメラニン産生抑制作用が存することが報告されている。しかしながら、前記のメラニン産生抑制作用を有する桂皮酸誘導体は何れも、エステル基部分に環状飽和炭化水素基を有する桂皮酸誘導体であり、メラニン産生抑制作用を発揮するための構造的な自由度は極めて狭く、非常に限られた桂皮酸誘導体にのみメラニン産生抑制作用が発現すると考えられている。また、限定された桂皮酸誘導体にしかメラニン産生抑制作用が認められていないために構造活性相関も明らかにされていない。一方、エステル基部分に不飽和炭化水素基を有する桂皮酸誘導体、取り分け、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステルは、これまで知られていない新規化合物であり、エステル基部分の立体及び静電的効果が飽和炭化水素基と大きく異なるため、化合物が示す生物活性を予測することは困難である。さらに、この様なエステル基部分に不飽和炭化水素基を有する桂皮酸誘導体がメラニン産生抑制作用を有すること、加えて、当該誘導体が、ショウガ科ショウガ属に属する植物に含有されることも全く知られていなかった。このため、前記一般式（１）に表される桂皮酸誘導体は、新規な骨格を有するメラニン産生抑制剤として期待することが出来る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００９−１９６８９５号公報
【特許文献２】特開２００３−１１３０２７号公報
【特許文献３】特開２００６−１３１６０３号公報
【特許文献４】特開平０９−１３２５２７号公報
【特許文献５】特開平０９−１２４４４２号公報
【特許文献６】特開平０９−１２４４７４号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）．
【非特許文献２】大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、 １１８−１２６．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、この様な状況下において為されたものであり、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤、並びに、当該化合物を含有する組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この様な状況を鑑みて、本発明者等は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）、食品等に好適なメラニン産生抑制剤を求めて鋭意努力を重ねた結果、ショウガ科ショウガ属に属する植物抽出物中に含まれる前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、優れたメラニン産生抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は以下に示す通りである。
＜１＞ 下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤。
【０００９】
【化１】
（１）
[式中、R１及びR２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【００１０】
＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１１】
【化２】
（２）
[式中、R３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【００１２】
＜３＞ 前記一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１３】
【化３】
（３）
[式中、nは、０〜２の整数を表す。]
【００１４】
＜４＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１５】
【化４】
（４）
[式中、R４及びR５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１６】
＜５＞ 前記一般式（４）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜４＞に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１７】
【化５】
（５）
[式中、R６は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１８】
＜６＞ 前記一般式（１）〜（５）に表される化合物が、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１９】
【化６】
（６）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）
【００２０】
＜７＞ 前記メラニン産生抑制剤の起源が、ショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物であることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞に記載のメラニン産生抑制剤。
＜８＞ 前記ショウガ科ショウガ属に属する植物が、ショウガ科ショウガ属ショウガであることを特徴とする、＜７＞に記載のメラニン産生抑制剤。
＜８＞ ＜１＞〜＜８＞に記載のメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする、組成物。
＜１０＞ ＜１＞〜＜８＞に記載のメラニン産生抑制剤を組成物全量に対し０．０００００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜９＞に記載の組成物。
＜１１＞ 色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、＜９＞又は＜１０＞の何れか一項に記載の組成物。
＜１２＞ 食品、医薬品又は化粧料であることを特徴とする、＜９＞〜＜１１＞の何れか一項に記載の組成物。
＜１３＞ 皮膚外用剤であることを特徴とする、＜９＞〜＜１２＞の何れか一項に記載の組成物。
＜１４＞ 下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００２１】
【化７】
（１）
[式中、R１及びR２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【００２２】
＜１５＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００２３】
【化８】
（２）
[式中、R３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【００２４】
＜１６＞ 前記一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００２５】
【化９】
（３）
[式中、nは、０〜２の整数を表す。]
【００２６】
＜１７＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００２７】
【化１０】
（４）
[式中、R４及びR５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００２８】
＜１８＞ 前記一般式（４）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００２９】
【化１１】
（５）
[式中、R６は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００３０】
＜１９＞ 前記一般式（１）〜（５）に表される化合物が、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００３１】
【化１２】
（６）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）
【発明を実施するための形態】
【００３２】
＜本発明の組成物の必須成分である前記一般式（１）に表される化合物＞
本発明の組成物は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩をよりなるメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする。尚、本発明の前記一般式（１）〜（５）に表される化合物、並びに、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、新規化合物である。本発明のメラニン産生抑制剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、メラニン産生抑制作用を有する化合物であれば、特段の限定なく適応することが出来、より好ましくは、後記実施例に記載された「メラニン産生抑制作用評価」において、メラニン産生抑制作用を示す物質が好ましい。本発明の「メラニン産生抑制作用評価」においてメラニン産生抑制作用を示す物質とは、細胞毒性を示さない被験物質添加濃度において、コントロ−ル群に比較し５０％以下のレベルまでメラニン産生を抑制する物質を意味する。
【００３３】
ここで前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。前記Ｒ１及びＲ２は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。また、前記nは、０〜２の整数を表し、より好ましくは、ｎ＝１の場合である。前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、より好ましいものとしては、前記一般式（２）又は（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。さらに、前記一般式（２）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、前記一般式（４）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。ここで前記一般式（１）に表される化合物の内、前記一般式（２）〜（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に含まれない化合物に関し、具体例を挙げれば、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（３、４−ジメトキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましい化合物を挙げれば、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。さらに、天然物中に存在し、安全性にも優れる。
【００３４】
ここで前記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記nは、０〜２の整数を表し、n＝１が、特に好ましい。前記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、前記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に含まれない化合物を具体的に挙げれば、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（３−ブチルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（３−ブチルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ブチルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましい化合物としては、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。さらに、天然物中に存在し、安全性にも優れる。
【００３５】
ここで前記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、nは、０〜２の整数を表し、特に、n＝１の場合が好ましい。前記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し、具体例を挙げれば、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。さらに、天然物中に存在し、安全性にも優れる。
【００３６】
ここで前記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、前記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に属さない化合物に関し、具体例を挙げれば、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ブチルオキシ−３−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ヒドロキシ−４−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチル−２，６−ジエチルエステル、３−（４−ヘキシルオキシ−３−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチル−２，６−ジエルエステル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−メトキシ−４−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ブチルオキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−メトキシ−４−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヘキシルオキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３，４−ジエトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ブチルオキシ−３−エトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−ヘキシルオキシフェニル）アクリリックアシッド、３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ブチルオキシ−４−エトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−ヘキシルオキシフェニル）アクリリックアシッド、３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオニックアシッド ３，７−ジメチルオクタジエニルエステル（化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、特に好ましい。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。さらに、天然物中に存在し、安全性にも優れる。
【００３７】
ここで前記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。前記一般式（５）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し、具体例を挙げれば、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）、３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ブチルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオニックアシッド ３，７−ジメチルオクタジエニルエステル（化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、特に好ましい。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。さらに、天然物中に存在し、安全性にも優れる。
【００３８】
斯くして得られた前記一般式（１）に表される化合物、並びに、その異性体は、そのまま使用することも出来るし、アルカリと共に処理するなどして、塩の形態として使用することも出来る。前記一般式（１）に表される化合物、その異性体の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されない。薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【００３９】
また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤は、組成物全量に対し０．０００００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．０００００５質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．００００１質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、本発明のメラニン産生抑制剤の含有量が、少なすぎると、メラニン産生抑制作用に基づく美白作用を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである
【００４０】
前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、新規化合物である。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤としては、単純な化学物質、又は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する植物由来の抽出物等の形態が好適に例示出来、かかる化合物又は植物抽出物を唯１種のみ含有することも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。ここで、植物由来の抽出物とは、植物抽出物自体、植物抽出物を分画、精製した分画、植物抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。かかる植物抽出物の内、好ましいものとしては、ショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物が好適に例示出来、より好ましくは、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。ショウガ科ショウガ属ショウガは、熱帯アジア原産の世界中で栽培される多年草であり、日本においては、静岡、愛知、岡山等で食用又は生薬等として生産されており、生薬又は抽出物等の形態で市販されている。また、根茎は、ショウキョウと呼ばれ、生薬等に利用されている。このため、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有するショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、日本において生育し、販売されているショウガの根茎（ショウキョウ）を溶媒抽出により得ることも出来る。
【００４１】
＜製造例１： 本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物の製造方法＞
本発明のショウガ科ショウガ属ショウガ（ショウキョウ）より得られる植物抽出物の製造方法を示す。本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、ショウガZingiber officinale Roscoe（Zingiberaceae)の根茎をエタノ−ルに浸漬し製造した。具体的には、ショウガ科ショウガ属ショウガ（ショウキョウ）を粗末にしたもの２００ｇに、薄めたエタノ−ル（３７〜５０％）約６００ｍLを加え、時々かき混ぜながら可溶性成分が充分に溶けるまで放置し、布ごしし、残留物を薄めたエタノ−ル（３７〜５０％）少量で洗い、圧搾し、浸出液及び洗液をあわせ、２日間放置し、濾過し、さらに薄めたエタノ−ル（３７〜５０％）を加え、本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物 全量１０００ｍLを製造した。本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、上記の製造例に記載の方法に準じ製造することも出来るし、丸善株式会社、一丸ファルコス株式会社、株式会社ウチダ和漢薬などにより市販されている抽出物を購入し、使用することも出来る。
【００４２】
本発明におけるショウガ科に属する植物より得られる抽出物は、日本においては、自生又は生育された植物、漢方生薬原料等として販売される日本産のものを用い抽出物を作製することも出来るし、市販の植物抽出物を取り扱う会社より販売されている市販の抽出物を購入し、使用することも出来る。前記植物より得られる植物抽出物の作製に用いる植物部位には、特段の限定がなく、全草を用いることが出来るが、勿論、植物体、地上部、根茎部、木幹部、葉部、茎部、花穂、花蕾等の部位のみを使用することも出来、より好ましくは、根茎（ショウキョウ）が好適に例示出来る。抽出に際し、植物体などの抽出に用いる部位は、予め、粉砕或いは細切して抽出効率を向上させるように加工することが好ましい。抽出物製造においては、植物体等の抽出に用いる部位乃至はその乾燥物１質量に対して、溶媒を１〜３０質量部加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬する。浸漬後は、室温まで冷却し、所望により不溶物を除去した後、溶媒を減圧濃縮するなどにより除去することが出来る。しかる後、シリカゲルやイオン交換樹脂を充填したカラムクロマトグラフィ−などで分画精製し、所望の抽出物を得ることが出来る。ここで、本発明の植物より得られる抽出物とは、抽出物自体、抽出物の分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する
【００４３】
前記抽出溶媒としては、ショウガ科に属する植物に含有される脂溶性成分を溶解することが出来る溶媒であれば、特段の限定なく適応することが出来、特に好ましくは、脂質可溶性溶媒である、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ルなどのアルコ−ル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル類、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素類等のから選択される１種乃至は２種以上が好適に例示出来る。
【００４４】
＜本発明の組成物＞
本発明の組成物は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする。本発明の組成物における前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、かかる化合物の内、１種又は２種以上を組み合わせて用い、当該物質をそのまま組成物に配合してもよく、また、かかる化合物をショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物、より好ましくは、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物として配合することも出来る。尚、本発明の抽出物とは、抽出物自体、抽出物を分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。また、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を粗精物（植物抽出物）として本発明の組成物に含有させることは、処方の自由度が大きくなるという点でより好ましい。
【００４５】
また、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有するショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物の製剤化にあたっては、通常の食品、医薬品、化粧料などの製剤化で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、経口投与組成物であれば、例えば、乳糖や白糖などの賦形剤、デンプン、セルロ−ス、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロ−スなどの結合剤、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、カルボキシメチルセルロ−スカルシウムなどの崩壊剤、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤、マルチト−ルやソルビト−ルなどの甘味剤、クエン酸などの酸味剤、リン酸塩などの緩衝剤、シェラックやツェインなどの皮膜形成剤、タルク、ロウ類などの滑沢剤、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲルなどの流動促進剤、生理食塩水、ブドウ糖水溶液などの希釈剤、矯味矯臭剤、着色剤、殺菌剤、防腐剤、香料など好適に例示出来る。経皮投与組成物であれば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシルなどのエステル類、オリ−ブ油、牛脂、椰子油などのトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、レチノイン酸などの脂肪酸、オレイルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル等の高級アルコ−ル、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、１，３−ブタンジオ−ル等の多価アルコ−ル類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。製造は、常法に従い、これらの成分を処理することにより、困難なく、為しうる。
【００４６】
本発明の組成物としては、医薬品、化粧品、食品、飲料などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、食品、化粧品などに適応することが好ましい。その投与経路も、経口投与、経皮投与の何れもが可能であり、解毒（デトックス）の目的では、関連臓器への到達効率のよい経口投与を採用し、食品などの経口投与組成物の形態を採用することが好ましい。また、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。皮膚に外用で適応されるものであれば特段の限定なく応用出来、例えば、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。化粧料としては、油中水乳化剤形を応用できるものであれば、特段の限定はなく、例えば、エッセンス、乳液、クリ−ム等の基礎化粧料、アンダ−メ−クアップ、ファンデ−ション、チ−クカラ−、マスカラ、アイライナ−などのメークアップ化粧料、ヘアクリ−ムなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。
【００４７】
本発明の組成物は、メラニン産生抑制用である。「メラニン産生抑制用」の用途には、メラニン産生抑制により達成しようとする目的を主とした用途、例えば、「色素沈着改善用」、「美白用」、「シミ改善用」等の用途も含まれる。
【００４８】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその薬理学的に許容される塩には、紫外部に広範囲且つ吸収係数が高い吸収ピ−クを有するので、本発明の組成物、取り分け、皮膚外用剤は、紫外線防御にも有用である。すなわち、本発明の組成物は、メラニン産生抑制効果に加え、紫外部吸収効果も発揮するため、黒化の予防、即ち、黒くない肌が黒くなることを予防したり、黒くなり始めた肌が更に黒くなることを防ぐ効果と、黒化の改善、即ち、既に通常の肌の色より黒くなった肌を通常の色に向かって改善したり、もともと黒い肌の色を好ましい白い肌の色に改善する効果との２つの効果を兼ね備えている。
【００４９】
以下に、実施例を挙げて本発明に付いて更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定を受けないことは、言うまでもない。
【実施例１】
【００５０】
本発明者等は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、天然の植物抽出物中に存在することを見出した。かかる化合物は、ショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物中に存在し、単離精製することが出来る。下記に記載の方法に従い単離精製を実施し、得られた化合物に関し各種スペクトル測定を行い、その化学構造を決定した。
【００５１】
＜製造例２： 本発明の前記一般式（１）に表される化合物（化合物１）の単離精製＞
市販のショウキョウ（乾燥品、刻み、株式会社ウチダ和漢薬）１．８（ｋｇ）を９（Ｌ）のメタノ−ル中で２時間加熱還流抽出を２回行い、濾過後２回分の濾液をあわせたものを、減圧下濃縮・乾燥し、ショウキョウメタノ−ルエキス１５９ｇを得た。ショウキョウメタノ−ルエキス１５９（ｇ）を１０％の水を含んだメタノ−ル溶液に溶解させ、ｎ−ヘキサンで液液分配抽出を行い、得られたｎ−ヘキサン画分を減圧下濃縮・乾燥し、ｎ−ヘキサンエキス６１．８（ｇ）を得た。ショウキョウｎ−ヘキサンエキス６１．８（ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル：Fuji Silysia PSQ１００Ｂ、６００ｇ）に付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液の比率を変えながら溶出させ、２８のフラクションに分画した。この内、２０番目のフラクション４（ｇ）をさらにTSK-gel ODS-80Ts（東ソ−株式会社製）カラムを装着した分取ＨＰＬＣにて分画精製を行い、化合物１（２６ｍｇ）を得た。化合物１の化学構造は、１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲを測定した後、得られたNMRスペクトルデ−タの解析を行い、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）であることを確認した。
【００５２】
【化１３】
（６）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）
【００５３】
＜化合物１の１H−及び１３C−NMRスペクトルデ−タ＞
１H-NMR （４００ MHz、CDCL3） δ： １．６１（３Ｈ、s）、１．６８（３Ｈ、s）、１．７４（３Ｈ、s）、２．０４−２．１５（４Ｈ、m）、３．９１（３Ｈ、s）、４．７２（２Ｈ、d、J=７．０Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．３０（１Ｈ、d、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、d、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、d、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、dd、Ｊ＝８．０ＨｚＪ１．５Ｈz）、７．６２（１Ｈ、d、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）
１３C-NMR （１００ MHz、 CDCL3） δ： １６．５、１７．６、２５．６、２６．３、３９．６、５５．９、６１．３、１０９．４、１１４．７、１１５．７、１１８．５、１２３．０、１２３．８．１２７．１、１３１．８、１４２．２、１４４．７、１４６．８、１４８．０、１６７．３
【実施例２】
【００５４】
＜試験例２： メラニン産生抑制作用評価＞
本発明の化合物１及びショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物に関し、以下に記載の方法に従い、メラニン産生抑制作用を評価した。同時に、陽性対象としてハイドロキノンを用い、メラニン産生抑制作用を評価した。化合物１は、実施例１に記載の方法により単離精製した化合物１を、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られた植物抽出物は、製造例１に記載の方法により製造した植物抽出物を使用した。２４穴プレ−トにヒト正常メラノサイト（クラボウ株式会社）を２２５００（cells/ｃｍ２）播種する。翌日、評価物質を含有する培地 ０．５（mL／well）に交換し、０．２５（μCi）２−[２−１４C]チオウラシル（GEヘルスケアバイオサイエンス社）を添加し培養を継続した。播種４日後、培地を除去しPBSで１回プレ−トを洗浄した後、細胞生存率を評価するため生細胞数測定試薬SF（ナカライテスク社）溶液を添加した培地に交換し、３７℃、３時間呈色反応を行った。反応後、４５０（nm）の吸光度をマイクロプレ−トリ−ダ−Benchmark Plus（Bio-Rad Laboratories）を用い測定した。コントロ−ルとして評価物質を含まないサンプルを前記同様に調製し、コントロ−ルに対する評価物質を含むサンプルの吸光度の百分率を求め細胞生存率とした。メラニン量測定のため吸光度測定後、PBSで１回プレ−トを洗浄し、TCAを添加し、細胞を溶解した後、蒸留水を加え溶液をバイアルに移した。氷上に放置後、１５０００ｒｐｍ、５分間遠心した後、上清を除去した。再度、各バイアルに１０％ＴＣＡ ５００（μＬ）を添加し、氷上１５分間放置した。１５０００ｒｐｍ、５分間遠心した後、上清を除去した。残渣にアクアゾ−ル−２（パ−キンエルマ−社） １（ｍＬ）を添加し、液体シンチレ−ションカウンタ− ＬＳＣ−６１００（アロカ社製）にて放射線量を測定した。コントロ−ルとして評価物質を含まないサンプルを前記同様に調製し、コントロ−ルに対する評価物質を含むサンプルの放射線量の百分率を求めメラニン量（％）とした。メラニン産生量の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は、細胞毒性の認められない範囲でＳＡＳ software version 9.1.3（SAS Institute Inc.）を用い算出した。結果を表１及び表２に示す。
【００５５】
本発明のメラニン産生抑制剤のメラニン産生抑制効果は、細胞内のメラニン合成過程において、特異的に細胞に取り込まれるチオウラシルを用いて測定することが出来る。例えば、放射ラベルしたチオウラシルを用いて、放射量を測定することにより細胞内に取り込まれたチオウラシル量を測定することで、メラニン産生量を測定することができる。この場合、放射量が少ないほどメラニン産生量が少なく、メラニン産生抑制効果が大きいと判断することが出来る。表１及び表２の結果より、本発明の化合物１及びショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、細胞毒性を示さない濃度において顕著なメラニン産生抑制作用を示した。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【実施例３】
【００５８】
＜製造例３： 本発明のメラニン産生抑制剤を含有する皮膚外用剤の製造１＞
下記の表３に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、エッセンス化粧料を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分をそれぞれ７５℃に加熱し、イにロを徐々に加え乳化し、更に、ハを加え中和、増粘させ、攪拌冷却してエッセンスエマルション（化粧料１）を得た。また、表３の処方成分中、「本発明のメラニン産生抑制剤（化合物１）」を、「本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物」に置換した化粧料２、「本発明のメラニン産生抑制剤（化合物１）」を「アルブチン」に置換した比較例１、「本発明のメラニン産生抑制剤（化合物１）」を水に置換した比較例２を作製した。
【００５９】
【表３】
【実施例４】
【００６０】
＜製造例４： 本発明の皮膚外用剤の製造例２＞
表４に示した処方に従い、ロ−ション剤形の化粧料３を作製した。また、表４の処方成分中、「本発明のメラニン産生抑制剤（化合物１）」を、「本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物」に置換した化粧料４も作製した。
【００６１】
【表４】
【実施例５】
【００６２】
＜試験例３： ヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果＞
前記実施例に従い製造された化粧料１、化粧料２、比較例１及び比較例２の化粧料を用いて、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラーの上腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け、３ヶ所ずつ合計６ヶ所設け、最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。照射終了後１日より、１日１回２８日連続してサンプル５０μLを塗布した。１部位は無処置部位とした。塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、無処置部位のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表５に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１及び化粧料２、比較例１は色素沈着抑制効果を示すことが分かる。また、化粧料１及び化粧料２の色素沈着抑制効果は、アルブチンを配合した比較例１に比べ優れていた。これは、化粧料１又は化粧料２に含有される前記化合物１又はショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物のメラニン産生抑制作用によると考えられる。
【００６３】
【表５】
【実施例６】
【００６４】
＜製造例５： 本発明のメラニン産生抑制剤を含有する健康食品の製造＞
表６に示す処方に従い、健康食品１を作製した。即ち、処方成分を１０重量部の水と共に転動相造粒（不二パウダル株式会社製「ニュ−マルメライザ−」）し、打錠して錠剤状の健康食品を得た。尚、表中の数値の単位は、重量部を表す。本健康食品は、優れた肥満に対する抑制効果を示していた。
【表６】
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明は、美白用の化粧料、食品等に応用出来る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）、食品等に好適な組成物に関し、詳しくは、下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤、並びに、当該成分を含有する組成物に関する。
【０００２】
【化１】
（１）
[式中、R１及びR２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【背景技術】
【０００３】
皮膚における日焼け後の色素沈着、シミ、肝斑、老人性色素斑などは、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進することにより生じる。この様な皮膚の色素沈着に関連するトラブルの発生・悪化に対し予防又は改善作用を有する成分としては、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル等の美白作用を有する化合物（美白剤）がよく知られ（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）、これらの有効成分を配合した皮膚外用剤が広く使用されている。既存の美白剤が有する作用機序としては、チロシナ−ゼ酵素阻害作用（例えば、特許文献１を参照）、チロシナ−ゼ関連蛋白分解、メラノサイトにおけるデンドライト伸長抑制（例えば、特許文献２を参照）によるメラニン移送阻害など多様な作用機序が報告されている。しかしながら、この様な既存の美白剤には、安全性又は安定性に課題を有する化合物も存し、十分に満足出来る状況とは言い難い。このため、効果及び安全性の高い美白剤を求め、既存の標的分子に対し高い有効性及び選択性を有する新規母核を有する化合物のほか、同時に複数の美白作用機序に働きかける化合物、更には、新たな作用機序を有する化合物等に関する研究が盛んに行われている。
【０００４】
桂皮酸誘導体に関しては、その構造的特性に起因する紫外線吸収作用が知られ、実際に、４−メトキシ桂皮酸に代表される桂皮酸誘導体が、紫外線吸収剤として化粧料等（例えば、特許文献３を参照）に配合されている。また、その他の桂皮酸誘導体に付いては、桂皮酸−４−（２，２，６−トリメチル−イル−シクロヘキサン）をはじめとするエステル基部分に環状飽和炭化水素基を有する桂皮酸誘導体（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６を参照）にメラニン産生抑制作用が存することが報告されている。しかしながら、前記のメラニン産生抑制作用を有する桂皮酸誘導体は何れも、エステル基部分に環状飽和炭化水素基を有する桂皮酸誘導体であり、メラニン産生抑制作用を発揮するための構造的な自由度は極めて狭く、非常に限られた桂皮酸誘導体にのみメラニン産生抑制作用が発現すると考えられている。また、限定された桂皮酸誘導体にしかメラニン産生抑制作用が認められていないために構造活性相関も明らかにされていない。一方、エステル基部分に不飽和炭化水素基を有する桂皮酸誘導体、取り分け、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステルは、これまで知られていない新規化合物であり、エステル基部分の立体及び静電的効果が飽和炭化水素基と大きく異なるため、化合物が示す生物活性を予測することは困難である。さらに、この様なエステル基部分に不飽和炭化水素基を有する桂皮酸誘導体がメラニン産生抑制作用を有すること、加えて、当該誘導体が、ショウガ科ショウガ属に属する植物に含有されることも全く知られていなかった。このため、前記一般式（１）に表される桂皮酸誘導体は、新規な骨格を有するメラニン産生抑制剤として期待することが出来る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００９−１９６８９５号公報
【特許文献２】特開２００３−１１３０２７号公報
【特許文献３】特開２００６−１３１６０３号公報
【特許文献４】特開平０９−１３２５２７号公報
【特許文献５】特開平０９−１２４４４２号公報
【特許文献６】特開平０９−１２４４７４号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）．
【非特許文献２】大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、 １１８−１２６．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、この様な状況下において為されたものであり、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤、並びに、当該化合物を含有する組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この様な状況を鑑みて、本発明者等は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）、食品等に好適なメラニン産生抑制剤を求めて鋭意努力を重ねた結果、ショウガ科ショウガ属に属する植物抽出物中に含まれる前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、優れたメラニン産生抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は以下に示す通りである。
＜１＞ 下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤。
【０００９】
【化１】
（１）
[式中、R１及びR２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【００１０】
＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１１】
【化２】
（２）
[式中、R３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【００１２】
＜３＞ 前記一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１３】
【化３】
（３）
[式中、nは、０〜２の整数を表す。]
【００１４】
＜４＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１５】
【化４】
（４）
[式中、R４及びR５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１６】
＜５＞ 前記一般式（４）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜４＞に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１７】
【化５】
（５）
[式中、R６は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１８】
＜６＞ 前記一般式（１）〜（５）に表される化合物が、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤。
【００１９】
【化６】
（６）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）
【００２０】
＜７＞ 前記メラニン産生抑制剤の起源が、ショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物であることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞に記載のメラニン産生抑制剤。
＜８＞ 前記ショウガ科ショウガ属に属する植物が、ショウガ科ショウガ属ショウガであることを特徴とする、＜７＞に記載のメラニン産生抑制剤。
＜８＞ ＜１＞〜＜８＞に記載のメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする、組成物。
＜１０＞ ＜１＞〜＜８＞に記載のメラニン産生抑制剤を組成物全量に対し０．０００００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜９＞に記載の組成物。
＜１１＞ 色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、＜９＞又は＜１０＞の何れか一項に記載の組成物。
＜１２＞ 食品、医薬品又は化粧料であることを特徴とする、＜９＞〜＜１１＞の何れか一項に記載の組成物。
＜１３＞ 皮膚外用剤であることを特徴とする、＜９＞〜＜１２＞の何れか一項に記載の組成物。
＜１４＞ 下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００２１】
【化７】
（１）
[式中、R１及びR２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【００２２】
＜１５＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００２３】
【化８】
（２）
[式中、R３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【００２４】
＜１６＞ 前記一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００２５】
【化９】
（３）
[式中、nは、０〜２の整数を表す。]
【００２６】
＜１７＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００２７】
【化１０】
（４）
[式中、R４及びR５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００２８】
＜１８＞ 前記一般式（４）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００２９】
【化１１】
（５）
[式中、R６は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００３０】
＜１９＞ 前記一般式（１）〜（５）に表される化合物が、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【００３１】
【化１２】
（６）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）
【発明を実施するための形態】
【００３２】
＜本発明の組成物の必須成分である前記一般式（１）に表される化合物＞
本発明の組成物は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩をよりなるメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする。尚、本発明の前記一般式（１）〜（５）に表される化合物、並びに、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、新規化合物である。本発明のメラニン産生抑制剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、メラニン産生抑制作用を有する化合物であれば、特段の限定なく適応することが出来、より好ましくは、後記実施例に記載された「メラニン産生抑制作用評価」において、メラニン産生抑制作用を示す物質が好ましい。本発明の「メラニン産生抑制作用評価」においてメラニン産生抑制作用を示す物質とは、細胞毒性を示さない被験物質添加濃度において、コントロ−ル群に比較し５０％以下のレベルまでメラニン産生を抑制する物質を意味する。
【００３３】
ここで前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。前記Ｒ１及びＲ２は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。また、前記nは、０〜２の整数を表し、より好ましくは、ｎ＝１の場合である。前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、より好ましいものとしては、前記一般式（２）又は（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。さらに、前記一般式（２）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、前記一般式（４）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。ここで前記一般式（１）に表される化合物の内、前記一般式（２）〜（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に含まれない化合物に関し、具体例を挙げれば、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（３、４−ジメトキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましい化合物を挙げれば、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。さらに、天然物中に存在し、安全性にも優れる。
【００３４】
ここで前記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記nは、０〜２の整数を表し、n＝１が、特に好ましい。前記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、前記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に含まれない化合物を具体的に挙げれば、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（３−ブチルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（３−ブチルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ブチルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、３−（３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましい化合物としては、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。さらに、天然物中に存在し、安全性にも優れる。
【００３５】
ここで前記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、nは、０〜２の整数を表し、特に、n＝１の場合が好ましい。前記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し、具体例を挙げれば、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３−メチル−２−ブテニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，６，９−トリメチルデカ−２，５，８−トリエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。さらに、天然物中に存在し、安全性にも優れる。
【００３６】
ここで前記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、前記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に属さない化合物に関し、具体例を挙げれば、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ブチルオキシ−３−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ヒドロキシ−４−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチル−２，６−ジエチルエステル、３−（４−ヘキシルオキシ−３−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチル−２，６−ジエルエステル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−メトキシ−４−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ブチルオキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−メトキシ−４−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヘキシルオキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３，４−ジエトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ブチルオキシ−３−エトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−エトキシ−４−ヘキシルオキシフェニル）アクリリックアシッド、３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ブチルオキシ−４−エトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−エトキシ−３−ヘキシルオキシフェニル）アクリリックアシッド、３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオニックアシッド ３，７−ジメチルオクタジエニルエステル（化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、特に好ましい。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。さらに、天然物中に存在し、安全性にも優れる。
【００３７】
ここで前記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。前記一般式（５）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し、具体例を挙げれば、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）、３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ブチルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（４−ヒドロキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、３−（３−ヘキシルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオニックアシッド ３，７−ジメチルオクタジエニルエステル（化合物１）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、特に好ましい。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有する。また、製剤化に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れ、色素沈着予防又は改善等の美白作用を発揮する。さらに、天然物中に存在し、安全性にも優れる。
【００３８】
斯くして得られた前記一般式（１）に表される化合物、並びに、その異性体は、そのまま使用することも出来るし、アルカリと共に処理するなどして、塩の形態として使用することも出来る。前記一般式（１）に表される化合物、その異性体の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されない。薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【００３９】
また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤は、組成物全量に対し０．０００００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．０００００５質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．００００１質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、本発明のメラニン産生抑制剤の含有量が、少なすぎると、メラニン産生抑制作用に基づく美白作用を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである
【００４０】
前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、新規化合物である。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤としては、単純な化学物質、又は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する植物由来の抽出物等の形態が好適に例示出来、かかる化合物又は植物抽出物を唯１種のみ含有することも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。ここで、植物由来の抽出物とは、植物抽出物自体、植物抽出物を分画、精製した分画、植物抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。かかる植物抽出物の内、好ましいものとしては、ショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物が好適に例示出来、より好ましくは、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。ショウガ科ショウガ属ショウガは、熱帯アジア原産の世界中で栽培される多年草であり、日本においては、静岡、愛知、岡山等で食用又は生薬等として生産されており、生薬又は抽出物等の形態で市販されている。また、根茎は、ショウキョウと呼ばれ、生薬等に利用されている。このため、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有するショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、日本において生育し、販売されているショウガの根茎（ショウキョウ）を溶媒抽出により得ることも出来る。
【００４１】
＜製造例１： 本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物の製造方法＞
本発明のショウガ科ショウガ属ショウガ（ショウキョウ）より得られる植物抽出物の製造方法を示す。本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、ショウガZingiber officinale Roscoe（Zingiberaceae)の根茎をエタノ−ルに浸漬し製造した。具体的には、ショウガ科ショウガ属ショウガ（ショウキョウ）を粗末にしたもの２００ｇに、薄めたエタノ−ル（３７〜５０％）約６００ｍLを加え、時々かき混ぜながら可溶性成分が充分に溶けるまで放置し、布ごしし、残留物を薄めたエタノ−ル（３７〜５０％）少量で洗い、圧搾し、浸出液及び洗液をあわせ、２日間放置し、濾過し、さらに薄めたエタノ−ル（３７〜５０％）を加え、本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物 全量１０００ｍLを製造した。本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、上記の製造例に記載の方法に準じ製造することも出来るし、丸善株式会社、一丸ファルコス株式会社、株式会社ウチダ和漢薬などにより市販されている抽出物を購入し、使用することも出来る。
【００４２】
本発明におけるショウガ科に属する植物より得られる抽出物は、日本においては、自生又は生育された植物、漢方生薬原料等として販売される日本産のものを用い抽出物を作製することも出来るし、市販の植物抽出物を取り扱う会社より販売されている市販の抽出物を購入し、使用することも出来る。前記植物より得られる植物抽出物の作製に用いる植物部位には、特段の限定がなく、全草を用いることが出来るが、勿論、植物体、地上部、根茎部、木幹部、葉部、茎部、花穂、花蕾等の部位のみを使用することも出来、より好ましくは、根茎（ショウキョウ）が好適に例示出来る。抽出に際し、植物体などの抽出に用いる部位は、予め、粉砕或いは細切して抽出効率を向上させるように加工することが好ましい。抽出物製造においては、植物体等の抽出に用いる部位乃至はその乾燥物１質量に対して、溶媒を１〜３０質量部加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬する。浸漬後は、室温まで冷却し、所望により不溶物を除去した後、溶媒を減圧濃縮するなどにより除去することが出来る。しかる後、シリカゲルやイオン交換樹脂を充填したカラムクロマトグラフィ−などで分画精製し、所望の抽出物を得ることが出来る。ここで、本発明の植物より得られる抽出物とは、抽出物自体、抽出物の分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する
【００４３】
前記抽出溶媒としては、ショウガ科に属する植物に含有される脂溶性成分を溶解することが出来る溶媒であれば、特段の限定なく適応することが出来、特に好ましくは、脂質可溶性溶媒である、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ルなどのアルコ−ル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル類、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素類等のから選択される１種乃至は２種以上が好適に例示出来る。
【００４４】
＜本発明の組成物＞
本発明の組成物は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする。本発明の組成物における前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、かかる化合物の内、１種又は２種以上を組み合わせて用い、当該物質をそのまま組成物に配合してもよく、また、かかる化合物をショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物、より好ましくは、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物として配合することも出来る。尚、本発明の抽出物とは、抽出物自体、抽出物を分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。また、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を粗精物（植物抽出物）として本発明の組成物に含有させることは、処方の自由度が大きくなるという点でより好ましい。
【００４５】
また、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有するショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物の製剤化にあたっては、通常の食品、医薬品、化粧料などの製剤化で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、経口投与組成物であれば、例えば、乳糖や白糖などの賦形剤、デンプン、セルロ−ス、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロ−スなどの結合剤、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、カルボキシメチルセルロ−スカルシウムなどの崩壊剤、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤、マルチト−ルやソルビト−ルなどの甘味剤、クエン酸などの酸味剤、リン酸塩などの緩衝剤、シェラックやツェインなどの皮膜形成剤、タルク、ロウ類などの滑沢剤、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲルなどの流動促進剤、生理食塩水、ブドウ糖水溶液などの希釈剤、矯味矯臭剤、着色剤、殺菌剤、防腐剤、香料など好適に例示出来る。経皮投与組成物であれば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシルなどのエステル類、オリ−ブ油、牛脂、椰子油などのトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、レチノイン酸などの脂肪酸、オレイルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル等の高級アルコ−ル、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、１，３−ブタンジオ−ル等の多価アルコ−ル類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。製造は、常法に従い、これらの成分を処理することにより、困難なく、為しうる。
【００４６】
本発明の組成物としては、医薬品、化粧品、食品、飲料などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、食品、化粧品などに適応することが好ましい。その投与経路も、経口投与、経皮投与の何れもが可能であり、解毒（デトックス）の目的では、関連臓器への到達効率のよい経口投与を採用し、食品などの経口投与組成物の形態を採用することが好ましい。また、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。皮膚に外用で適応されるものであれば特段の限定なく応用出来、例えば、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。化粧料としては、油中水乳化剤形を応用できるものであれば、特段の限定はなく、例えば、エッセンス、乳液、クリ−ム等の基礎化粧料、アンダ−メ−クアップ、ファンデ−ション、チ−クカラ−、マスカラ、アイライナ−などのメークアップ化粧料、ヘアクリ−ムなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。
【００４７】
本発明の組成物は、メラニン産生抑制用である。「メラニン産生抑制用」の用途には、メラニン産生抑制により達成しようとする目的を主とした用途、例えば、「色素沈着改善用」、「美白用」、「シミ改善用」等の用途も含まれる。
【００４８】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその薬理学的に許容される塩には、紫外部に広範囲且つ吸収係数が高い吸収ピ−クを有するので、本発明の組成物、取り分け、皮膚外用剤は、紫外線防御にも有用である。すなわち、本発明の組成物は、メラニン産生抑制効果に加え、紫外部吸収効果も発揮するため、黒化の予防、即ち、黒くない肌が黒くなることを予防したり、黒くなり始めた肌が更に黒くなることを防ぐ効果と、黒化の改善、即ち、既に通常の肌の色より黒くなった肌を通常の色に向かって改善したり、もともと黒い肌の色を好ましい白い肌の色に改善する効果との２つの効果を兼ね備えている。
【００４９】
以下に、実施例を挙げて本発明に付いて更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定を受けないことは、言うまでもない。
【実施例１】
【００５０】
本発明者等は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、天然の植物抽出物中に存在することを見出した。かかる化合物は、ショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物中に存在し、単離精製することが出来る。下記に記載の方法に従い単離精製を実施し、得られた化合物に関し各種スペクトル測定を行い、その化学構造を決定した。
【００５１】
＜製造例２： 本発明の前記一般式（１）に表される化合物（化合物１）の単離精製＞
市販のショウキョウ（乾燥品、刻み、株式会社ウチダ和漢薬）１．８（ｋｇ）を９（Ｌ）のメタノ−ル中で２時間加熱還流抽出を２回行い、濾過後２回分の濾液をあわせたものを、減圧下濃縮・乾燥し、ショウキョウメタノ−ルエキス１５９ｇを得た。ショウキョウメタノ−ルエキス１５９（ｇ）を１０％の水を含んだメタノ−ル溶液に溶解させ、ｎ−ヘキサンで液液分配抽出を行い、得られたｎ−ヘキサン画分を減圧下濃縮・乾燥し、ｎ−ヘキサンエキス６１．８（ｇ）を得た。ショウキョウｎ−ヘキサンエキス６１．８（ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル：Fuji Silysia PSQ１００Ｂ、６００ｇ）に付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液の比率を変えながら溶出させ、２８のフラクションに分画した。この内、２０番目のフラクション４（ｇ）をさらにTSK-gel ODS-80Ts（東ソ−株式会社製）カラムを装着した分取ＨＰＬＣにて分画精製を行い、化合物１（２６ｍｇ）を得た。化合物１の化学構造は、１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲを測定した後、得られたNMRスペクトルデ−タの解析を行い、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）であることを確認した。
【００５２】
【化１３】
（６）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）
【００５３】
＜化合物１の１H−及び１３C−NMRスペクトルデ−タ＞
１H-NMR （４００ MHz、CDCL3） δ： １．６１（３Ｈ、s）、１．６８（３Ｈ、s）、１．７４（３Ｈ、s）、２．０４−２．１５（４Ｈ、m）、３．９１（３Ｈ、s）、４．７２（２Ｈ、d、J=７．０Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．３０（１Ｈ、d、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、d、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、d、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、dd、Ｊ＝８．０ＨｚＪ１．５Ｈz）、７．６２（１Ｈ、d、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）
１３C-NMR （１００ MHz、 CDCL3） δ： １６．５、１７．６、２５．６、２６．３、３９．６、５５．９、６１．３、１０９．４、１１４．７、１１５．７、１１８．５、１２３．０、１２３．８．１２７．１、１３１．８、１４２．２、１４４．７、１４６．８、１４８．０、１６７．３
【実施例２】
【００５４】
＜試験例２： メラニン産生抑制作用評価＞
本発明の化合物１及びショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物に関し、以下に記載の方法に従い、メラニン産生抑制作用を評価した。同時に、陽性対象としてハイドロキノンを用い、メラニン産生抑制作用を評価した。化合物１は、実施例１に記載の方法により単離精製した化合物１を、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られた植物抽出物は、製造例１に記載の方法により製造した植物抽出物を使用した。２４穴プレ−トにヒト正常メラノサイト（クラボウ株式会社）を２２５００（cells/ｃｍ２）播種する。翌日、評価物質を含有する培地 ０．５（mL／well）に交換し、０．２５（μCi）２−[２−１４C]チオウラシル（GEヘルスケアバイオサイエンス社）を添加し培養を継続した。播種４日後、培地を除去しPBSで１回プレ−トを洗浄した後、細胞生存率を評価するため生細胞数測定試薬SF（ナカライテスク社）溶液を添加した培地に交換し、３７℃、３時間呈色反応を行った。反応後、４５０（nm）の吸光度をマイクロプレ−トリ−ダ−Benchmark Plus（Bio-Rad Laboratories）を用い測定した。コントロ−ルとして評価物質を含まないサンプルを前記同様に調製し、コントロ−ルに対する評価物質を含むサンプルの吸光度の百分率を求め細胞生存率とした。メラニン量測定のため吸光度測定後、PBSで１回プレ−トを洗浄し、TCAを添加し、細胞を溶解した後、蒸留水を加え溶液をバイアルに移した。氷上に放置後、１５０００ｒｐｍ、５分間遠心した後、上清を除去した。再度、各バイアルに１０％ＴＣＡ ５００（μＬ）を添加し、氷上１５分間放置した。１５０００ｒｐｍ、５分間遠心した後、上清を除去した。残渣にアクアゾ−ル−２（パ−キンエルマ−社） １（ｍＬ）を添加し、液体シンチレ−ションカウンタ− ＬＳＣ−６１００（アロカ社製）にて放射線量を測定した。コントロ−ルとして評価物質を含まないサンプルを前記同様に調製し、コントロ−ルに対する評価物質を含むサンプルの放射線量の百分率を求めメラニン量（％）とした。メラニン産生量の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は、細胞毒性の認められない範囲でＳＡＳ software version 9.1.3（SAS Institute Inc.）を用い算出した。結果を表１及び表２に示す。
【００５５】
本発明のメラニン産生抑制剤のメラニン産生抑制効果は、細胞内のメラニン合成過程において、特異的に細胞に取り込まれるチオウラシルを用いて測定することが出来る。例えば、放射ラベルしたチオウラシルを用いて、放射量を測定することにより細胞内に取り込まれたチオウラシル量を測定することで、メラニン産生量を測定することができる。この場合、放射量が少ないほどメラニン産生量が少なく、メラニン産生抑制効果が大きいと判断することが出来る。表１及び表２の結果より、本発明の化合物１及びショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、細胞毒性を示さない濃度において顕著なメラニン産生抑制作用を示した。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【実施例３】
【００５８】
＜製造例３： 本発明のメラニン産生抑制剤を含有する皮膚外用剤の製造１＞
下記の表３に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、エッセンス化粧料を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分をそれぞれ７５℃に加熱し、イにロを徐々に加え乳化し、更に、ハを加え中和、増粘させ、攪拌冷却してエッセンスエマルション（化粧料１）を得た。また、表３の処方成分中、「本発明のメラニン産生抑制剤（化合物１）」を、「本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物」に置換した化粧料２、「本発明のメラニン産生抑制剤（化合物１）」を「アルブチン」に置換した比較例１、「本発明のメラニン産生抑制剤（化合物１）」を水に置換した比較例２を作製した。
【００５９】
【表３】
【実施例４】
【００６０】
＜製造例４： 本発明の皮膚外用剤の製造例２＞
表４に示した処方に従い、ロ−ション剤形の化粧料３を作製した。また、表４の処方成分中、「本発明のメラニン産生抑制剤（化合物１）」を、「本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物」に置換した化粧料４も作製した。
【００６１】
【表４】
【実施例５】
【００６２】
＜試験例３： ヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果＞
前記実施例に従い製造された化粧料１、化粧料２、比較例１及び比較例２の化粧料を用いて、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラーの上腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け、３ヶ所ずつ合計６ヶ所設け、最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。照射終了後１日より、１日１回２８日連続してサンプル５０μLを塗布した。１部位は無処置部位とした。塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、無処置部位のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表５に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１及び化粧料２、比較例１は色素沈着抑制効果を示すことが分かる。また、化粧料１及び化粧料２の色素沈着抑制効果は、アルブチンを配合した比較例１に比べ優れていた。これは、化粧料１又は化粧料２に含有される前記化合物１又はショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物のメラニン産生抑制作用によると考えられる。
【００６３】
【表５】
【実施例６】
【００６４】
＜製造例５： 本発明のメラニン産生抑制剤を含有する健康食品の製造＞
表６に示す処方に従い、健康食品１を作製した。即ち、処方成分を１０重量部の水と共に転動相造粒（不二パウダル株式会社製「ニュ−マルメライザ−」）し、打錠して錠剤状の健康食品を得た。尚、表中の数値の単位は、重量部を表す。本健康食品は、優れた肥満に対する抑制効果を示していた。
【表６】
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明は、美白用の化粧料、食品等に応用出来る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤。
【化１】
（１）
[式中、R１及びR２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
【化２】
（２）
[式中、R３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【請求項３】
前記一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のメラニン産生抑制剤。
【化３】
（３）
[式中、nは、０〜２の整数を表す。]
【請求項４】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
【化４】
（４）
[式中、R４及びR５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項５】
前記一般式（４）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は４に記載のメラニン産生抑制剤。
【化５】
（５）
[式中、R６は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項６】
前記一般式（１）〜（５）に表される化合物が、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤。
【化６】
（６）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）
【請求項７】
前記メラニン産生抑制剤の起源が、ショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物であることを特徴とする、請求項１〜６に記載のメラニン産生抑制剤。
【請求項８】
前記ショウガ科ショウガ属に属する植物が、ショウガ科ショウガ属ショウガであることを特徴とする、請求項７に記載のメラニン産生抑制剤。
【請求項９】
請求項１〜８に記載のメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８に記載のメラニン産生抑制剤を組成物全量に対し０．０００００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項９又は１０の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
食品、医薬品又は化粧料であることを特徴とする、請求項９〜１１の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
皮膚外用剤であることを特徴とする、請求項９〜１２の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化７】
（１）
[式中、R１及びR２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【請求項１５】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化８】
（２）
[式中、R３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【請求項１６】
前記一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化９】
（３）
[式中、nは、０〜２の整数を表す。]
【請求項１７】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化１０】
（４）
[式中、R４及びR５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項１８】
前記一般式（４）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化１１】
（５）
[式中、R６は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項１９】
前記一般式（１）〜（５）に表される化合物が、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化１２】
（６）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）
【請求項１】
下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤。
【化１】
（１）
[式中、R１及びR２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
【化２】
（２）
[式中、R３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【請求項３】
前記一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のメラニン産生抑制剤。
【化３】
（３）
[式中、nは、０〜２の整数を表す。]
【請求項４】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
【化４】
（４）
[式中、R４及びR５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項５】
前記一般式（４）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は４に記載のメラニン産生抑制剤。
【化５】
（５）
[式中、R６は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項６】
前記一般式（１）〜（５）に表される化合物が、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤。
【化６】
（６）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）
【請求項７】
前記メラニン産生抑制剤の起源が、ショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物であることを特徴とする、請求項１〜６に記載のメラニン産生抑制剤。
【請求項８】
前記ショウガ科ショウガ属に属する植物が、ショウガ科ショウガ属ショウガであることを特徴とする、請求項７に記載のメラニン産生抑制剤。
【請求項９】
請求項１〜８に記載のメラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８に記載のメラニン産生抑制剤を組成物全量に対し０．０００００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項９又は１０の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
食品、医薬品又は化粧料であることを特徴とする、請求項９〜１１の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
皮膚外用剤であることを特徴とする、請求項９〜１２の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化７】
（１）
[式中、R１及びR２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【請求項１５】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化８】
（２）
[式中、R３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、nは、０〜２の整数を表す。]
【請求項１６】
前記一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化９】
（３）
[式中、nは、０〜２の整数を表す。]
【請求項１７】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化１０】
（４）
[式中、R４及びR５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項１８】
前記一般式（４）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化１１】
（５）
[式中、R６は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項１９】
前記一般式（１）〜（５）に表される化合物が、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩。
【化１２】
（６）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリリックアシッド ３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルエステル（化合物１）
【公開番号】特開２０１１−１７８７６２（Ｐ２０１１−１７８７６２Ａ）
【公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４７２２１（Ｐ２０１０−４７２２１）
【出願日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]