中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体、それからなる抗肥満薬、食品製剤及びセルライト減少作用を呈する化粧品
【課題】 副作用が弱く、優れた中性脂肪減少効果を示すカルニチン誘導体を提供する。また、この誘導体を含有する副作用が弱く、優れた抗肥満薬、食品製剤及び化粧品を提供する。
【解決手段】 カルニチン誘導体は、カルニチンと脂肪酸からなる誘導体である。また、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化して得られる誘導体である。抗肥満薬は中性脂肪減少効果を示すカルニチン誘導体を主成分とするものである。食品製剤はカルニチン誘導体１重量に対し、バナバの葉の抽出物０．０１〜０．１重量及び緑茶葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなるものである。化粧品はカルニチン誘導体１重量に対し、柿の葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなるセルライト減少作用を呈する化粧品である。
【解決手段】 カルニチン誘導体は、カルニチンと脂肪酸からなる誘導体である。また、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化して得られる誘導体である。抗肥満薬は中性脂肪減少効果を示すカルニチン誘導体を主成分とするものである。食品製剤はカルニチン誘導体１重量に対し、バナバの葉の抽出物０．０１〜０．１重量及び緑茶葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなるものである。化粧品はカルニチン誘導体１重量に対し、柿の葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなるセルライト減少作用を呈する化粧品である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体、それからなる抗肥満薬、食品製剤及びセルライト減少作用を呈する化粧品に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、メタボリック症候群を含めた生活習慣病と密接に関連しており、飢餓に苦しむ人類が存在する一方で、肥満人口は、世界で１億６千万人ともいわれる。日本においても、平成１２年の国民栄養調査によれば、２３００万人が肥満又はその前段階の人口と言われている。また、肥満は、重症の場合には肥満症として疾病にも位置付けられており、肥満症に対して薬物療法や外科療法が実施され、治療薬の開発も進められている。
【０００３】
さらに、肥満は、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症を代表とした生活習慣病の原因の一つであり、過剰な脂肪の蓄積が引き金と考えられている。特に、低比重リポタンパク質や中性脂肪は、生体内でも生合成され、食事由来の低比重リポタンパク質や中性脂肪ともに組織に蓄積されて、実質臓器の機能を低下させる。また、過剰の低比重リポタンパク質や中性脂肪は血管内皮細胞を攻撃し、血管平滑筋細胞の働きにも影響を及ぼし、動脈硬化の一因にもなる。
【０００４】
低比重リポタンパク質や中性脂肪の除去には、外科療法として脂肪吸引法が考えられているものの、一時的な対症療法であり、体質の改善には至らないため、再度の脂肪蓄積が認められる。その脂肪減少の効果は一時的であり、体液量の変化や手術による痛み、後遺症などの問題もある（例えば、非特許文献１参照。）。
【０００５】
低比重リポタンパク質や中性脂肪に含有される脂肪酸の種類が動脈硬化や肥満において重篤なものか否かを決定している。すなわち、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸などの飽和脂肪酸やトランス脂肪酸は肥満の原因となり、また、アラキドン酸はプロスタグランジンやロイコトリエンなどの炎症の起因成分であり、肥満や肥満に付随する生活習慣病をより重篤なものにする。
【０００６】
オメガ−３系の不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸などは、中性脂肪の増加を抑制し、血管内皮細胞を増強することにより、動脈硬化を抑制する作用を有し、また、炎症性サイトカイン、炎症性プロスタグランジン、ロイコトリエンなどの産生を抑制することにより、抗炎症作用を呈することが知られている（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００７】
カルニチンは、生体内で生合成されるアミノ酸であり、脂肪酸を結合して脂肪酸を細胞内に運搬し、エネルギーを産生するミトコンドリアに送り込む働きをしている。カルニチンは中性脂肪を代謝し、肥満や中性脂肪の減少をサポートする。
【０００８】
カルニチンは、さらに、脳内では、アセチルカルニチンとして輸送されて神経細胞内で神経作用を調整するために、利用されている。
【０００９】
前記のオメガ−３系の不飽和脂肪酸とカルニチンの結合体に関する報告は認められておらず、食品、医薬品及び化粧品に関する産業にも利用されていない。
【００１０】
カルニチンに関する発明としては、オメガ−３系のポリ不飽和脂肪酸を併用するＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチン含有医薬組成物があり、この発明では、アルカノイル基としてアセチル、プロピオニル、ブチニル、バレリルおよびイソバレリルが選択され、オメガ−３系のポリ不飽和脂肪酸が組成物として添加されている（例えば、特許文献１参照。）。
【００１１】
また、カルニチンに関する発明としては、カルニチンを有する動物肉ペプチドとビフィズス菌とガルシニアエキスとスベリヒユ、茶葉エキスとを腸溶性糖衣により包んで糖衣錠にしたことを特徴とする脂質代謝加工食品がある。この発明では、カルニチンとペプチドなどの組成物が提示されているが、混合された組成物である（例えば、特許文献２参照。）。
【００１２】
さらに、カルニチンを含有する痩身用皮膚化粧料の発明として、ｃＡＭＰ誘導促進剤（酸性アミノ酸）、脂肪分解 燃焼促進剤（パンテテイン関連物質とカルニチン ）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（キサンチン／誘導体）の３者を組合せて痩身用皮膚化粧料とする発明がある（例えば、特許文献３参照。）。この発明では、脂肪減少の組成物が提唱されている。
【００１３】
中性脂肪と化粧品に関係について皮膚の土台である皮下組織や脂肪組織を維持する化粧品の例は少ない。皮下脂肪の過剰な増加は、皮膚の健康状態を左右し、血流やリンパの流れを阻害することから、皮膚における中性脂肪を適切に維持することは、重要であり、中性脂肪量を調整する化粧品は新しいコンセプトを持つ製品群になる可能性がある。
【００１４】
また、脂肪の老廃物であるセルライトは外観を損なうばかりでなく、局所の肌トラブルを生じるものであり、セルライトの減少は美容産業でも注目されている。よって、セルライトの減少作用がある全身用の化粧品が望まれている。
【００１５】
一方、化学合成された中性脂肪の減少作用を呈する物質として、たとえば、デキストラン硫酸とクロフィブラートがある。しかし、デキストラン硫酸には抗凝血、下痢などの副作用が報告され、問題となるケースが多い。また、クロフィブラートやベザフィブレートについても、筋肉痛、肝臓障害、ＣＰＫ値の上昇などの副作用が認められる。
【特許文献１】特開平９−１７６００５
【特許文献２】特開２０００−２２８９６７
【特許文献３】特開２００１−６４１４７
【非特許文献１】Ｍａｒｋａｎｔｏｎｉｓ、ＳＬら、Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２６、２７１−２８１、２００４。
【非特許文献２】Ｈｉｒａｆｕｊｉ Ｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．９２、３０８−３１６、２００３。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
前記したように中性脂肪を減少させるため、化学合成された中性脂肪減少剤は、筋肉痛、血液凝固系の異常、下痢などの副作用を発生させる問題がある。
【００１７】
一方、天然由来の物質についてその安全性は高いものの、その効果が軽度であるという問題がある。そこで、副作用が弱く、優れた中性脂肪の減少作用を呈する天然物由来物質が望まれている。
【００１８】
この発明は上記のような従来技術に存在する問題点に着目してなされたものである。その目的とするところは、副作用が弱く、優れた中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を提供することである。
【００１９】
また、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化して中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を提供することである。
【００２０】
さらに、カルニチン誘導体を含有する副作用が弱く、優れた抗肥満薬、食品製剤及びセルライト減少効果を発揮する化粧品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
上記の目的を達成するために、請求項１に記載の発明は、下記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
【００２２】
【化１】
【００２３】
Ｘは、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸から選択される脂肪酸のうちのいずれか一つ。
【００２４】
請求項２に記載の発明は、Ｘがエイコサペンタエン酸である下記の式（２）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
【００２５】
【化２】
【００２６】
請求項３に記載の発明は、Ｘがドコサヘキサエン酸である下記の式（３）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
【００２７】
【化３】
【００２８】
請求項４に記載の発明は、Ｘがドコサペンタエン酸である下記の式（４）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
【００２９】
【化４】
【００３０】
請求項５に記載の発明は、Ｘがアルファ−リポ酸である下記の式（５）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
【００３１】
【化５】
【００３２】
請求項６に記載の発明は、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化した後、柿の葉エキス含有大豆油で分離して得られる請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
【００３３】
請求項７に記載の発明は、請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体からなる抗肥満薬に関するものである。
【００３４】
請求項８に記載の発明は、請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体１重量に対し、バナバの葉の抽出物０．０１〜０．１重量及び緑茶葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなる食品製剤に関するものである。
【００３５】
請求項９に記載の発明は、請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体１重量に対し、柿の葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなるセルライト減少作用を呈する化粧品に関するものである。
【発明の効果】
【００３６】
この発明は、以上のように構成されているため、次のような効果を奏する。請求項１から請求項６に記載のカルニチン誘導体によれば、副作用が弱く、優れた中性脂肪の減少効果が発揮される。
【００３７】
請求項７に記載の抗肥満薬によれば、副作用が弱く、優れた肥満改善効果が発揮される。
【００３８】
請求項８に記載の食品製剤によれば、副作用が弱く、優れた肥満改善効果が発揮される。
【００３９】
請求項９に記載の化粧品によれば、副作用が弱く、優れたセルライト減少効果が発揮される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下、この発明を具体化した実施形態について詳細に説明する。
【００４１】
まず、下記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
【００４２】
【化６】
【００４３】
Ｘは、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸から選択される脂肪酸のうちのいずれか一つ。
【００４４】
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
【００４５】
ここでいうカルニチンは、Ｌ型及びＤ型の両方の型、又は、その混合物である。Ｌ型のカルニチンであることは、Ｌ−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
【００４６】
前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に入り込み、中性脂肪を分解し、カルニチンと分解された脂肪酸が結合して脂肪組織外に輸送し、燃焼される筋肉内に輸送されることにより、中性脂肪を減少させる。
【００４７】
Ｘがエイコサペンタエン酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、エイコサペンタエニルカルニチンである。このエイコサペンタエニルカルニチンは、エイコサペンタエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、血小板の凝集を抑制することにより、血流を改善することから好ましい。
【００４８】
Ｘがドコサヘキサエン酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、ドコサヘキサエニルカルニチンである。このドコサヘキサエニルカルニチンは、ドコサヘキサエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、プロスタグランジンの産生を抑制することにより、血栓形成を抑制することから好ましい。
【００４９】
Ｘがドコサペンタエン酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、ドコサペンタエニルカルニチンである。このドコサペンタエニルカルニチンは、ドコサペンタエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、白血球のエラスターゼを抑制することにより、血管内皮細胞の障害を抑制することから好ましい。
【００５０】
Ｘがガンマ−リノレン酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、ガンマ−リノレニルカルニチンである。このガンマ−リノレニルカルニチンは、ガンマ−リノレン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、血管平滑筋細胞の増殖を抑制することにより、血管内皮細胞の障害を抑制することから好ましい。
【００５１】
Ｘがアルファ−リポ酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、アルファ−リポニルカルニチンである。このアルファ−リポニルカルニチンは、アルファ−リポ酸によりアシル基転移反応を促進し、脂肪酸を分解してエネルギーとして利用させることから好ましい。
【００５２】
Ｘがアミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸又はオレアノール酸の場合にも、こけらのテルペンノイドによる脂肪酸の分解及び利用率が高まることから好ましい。
【００５３】
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、オメガ−３系多価不飽和脂肪酸が血管を拡張して血流を増加させることにより、前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に運搬されやすくなる。
【００５４】
脂肪酸がアルファ−リポ酸である場合、ＳＨ基による抗酸化作用が発揮され、脂肪の過酸化が抑制されることから好ましい。また、脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
【００５５】
脂肪細胞内においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
【００５６】
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたエイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸及びオレアノール酸は、脂肪組織内で血流を改善し、かつ、炎症を抑制する作用を発揮して、脂肪の分解によるラジカル生成を抑制する。
【００５７】
ここでいう中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、さらに、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を酵母などにより発酵させて抽出して得ることができる。柿の葉、緑茶の葉又は根、ギシギシの実、葉又は根から抽出により得ることができる。
【００５８】
柿の葉、バナバの葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、パン酵母、乳酸菌、ビール酵母、納豆菌又は枯草菌を発酵させて得ることができる。前記の発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、生成物は還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、酸化に対する抵抗力と保存性が高く、かつ、カルニチンと脂肪酸のエステル結合が強固であることから好ましい。また、柿の葉エキス含有大豆油で分離することは、柿の葉エキスの強い抗酸化力により誘導体が安定化されることから好ましい。
【００５９】
ここでいう中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体は、液体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。体内では、吸収された後、過剰量は、エステラーゼにより分解され、さらに、肝臓において代謝されることから、安全性も高く、副作用も少ない。
【００６０】
医薬品素材として利用する場合、目的とする中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を分離精製することは、目的とする中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体の純度が高まり、不純物を除去できる点から好ましい。
【００６１】
分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られることから好ましい。分離用担体又は樹脂としては、表面が後述のようにコーティングされた、多孔性の多糖類、酸化珪素化合物、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリプロピレン、スチレン−ビニルベンゼン共重合体等が用いられる。０．１〜３００μｍの粒度を有するものが好ましく、粒度が細かい程、精度の高い分離が行なわれるが、分離時間が長い欠点がある。
【００６２】
例えば、逆相担体又は樹脂として表面が疎水性化合物でコーティングされたものは、疎水性の高い物質の分離に利用される。陽イオン物質でコーティングされたものは陰イオン性に荷電した物質の分離に適している。
【００６３】
また、陰イオン物質でコーティングされたものは陽イオン性に荷電した物質の分離に適している。特異的な抗体をコーティングした場合には、特異的な物質のみを分離するアフィニティ担体又は樹脂として利用される。
【００６４】
アフィニティ担体又は樹脂は、抗原抗体反応を利用して抗原の特異的な調製に利用される。分配性担体又は樹脂は、シリカゲル（メルク社製）等のように、物質と分離用溶媒の間の分配係数に差異がある場合、それらの物質の単離に利用される。
【００６５】
これらのうち、製造コストを低減することができる点から、吸着性担体又は樹脂、分配性担体又は樹脂、分子篩用担体又は樹脂及びイオン交換担体又は樹脂が好ましい。さらに、分離用溶媒に対して分配係数の差異が大きい点から、逆相担体又は樹脂及び分配性担体又は樹脂はより好ましい。
【００６６】
分離用溶媒として有機溶媒を用いる場合には、有機溶媒に耐性を有する担体又は樹脂が用いられる。また、医薬品製造又は食品製造に利用される担体又は樹脂は好ましい。これらの点から吸着性担体としてダイヤイオン（三菱化学（株）社製）及びＸＡＤ−２又はＸＡＤ−４（ロームアンドハース社製）、分子篩用担体としてセファデックスＬＨ−２０（アマシャムファルマシア社製）、分配用担体としてシリカゲル、イオン交換担体としてＩＲＡ−４１０（ロームアンドハース社製）、逆相担体としてＤＭ１０２０Ｔ（富士シリシア社製）がより好ましい。これらのうち、ダイヤイオン、セファデックスＬＨ−２０及びＤＭ１０２０Ｔはさらに好ましい。
【００６７】
得られた抽出物は、分離前に分離用担体又は樹脂を膨潤化させるための溶媒に溶解される。その量は、分離効率の点から抽出物の重量に対して１〜５０倍量が好ましく、３〜２０倍量がより好ましい。分離の温度としては物質の安定性の点から４〜３０℃が好ましく、１０〜２５℃がより好ましい。
【００６８】
分離用溶媒には、水、又は、水を含有する低級アルコール、親水性溶媒、親油性溶媒が用いられる。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールが用いられるが、食用として利用されているエタノールが好ましい。セファデックスＬＨ−２０を用いる場合、分離用溶媒には低級アルコールが好ましい。シリカゲルを用いる場合、分離用溶媒にはエタノール、クロロホルム、メタノール、酢酸又はそれらの混合液が好ましい。
【００６９】
ダイヤイオン及びＤＭ１０２０Ｔを用いる場合、分離用溶媒はエタノール等のアルコール又はエタノールと水の混合液が好ましい。
【００７０】
中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を含む画分を採取して乾燥又は真空乾燥により溶媒を除去し、目的とする中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を粉末又は液体として得ることは医薬品、食品製剤又は化粧品として利用しやすいことから、好ましい。
【００７１】
次に、下記の式（２）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
【００７２】
【化７】
【００７３】
ここで示されるカルニチン誘導体は、前記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に属し、そのうち、Ｘがエイコサペンタエン酸である誘導体である。
【００７４】
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基とエイコサペンタエン酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
【００７５】
ここでいうカルニチンは、Ｌ型及びＤ型の両方の型、又は、その混合物である。Ｌ型のカルニチンであるＬ−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
【００７６】
得られるカルニチン誘導体は、エイコサペンタエニルカルニチンである。このエイコサペンタエニルカルニチンは、エイコサペンタエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、血小板の凝集を抑制することにより、血流を改善することから好ましい。
【００７７】
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、エイコサペンタエン酸が血管を拡張して血流を増加させることにより、前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に運搬されやすい。
【００７８】
脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
【００７９】
脂肪細胞においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
【００８０】
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたエイコサペンタエン酸は脂肪組織内で血流を改善し、かつ、炎症を抑制する作用を発揮して、脂肪の分解を活性化する。
【００８１】
ここでいうカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、また、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を発酵させて抽出して得ることができる。
【００８２】
化学合成する場合、カルニチンとエイコサペンタエン酸を金属などの触媒により結合させることにより得られる。
【００８３】
生合成する場合、カルニチンとエイコサペンタエン酸を食品加工用リパーゼ、たとえば、名糖産業のリパーゼＭＹ、リパーゼＯＦ、リパーゼＡＬ、アマノエンザイム製リパーゼＭ「アマノ」１０、リパーゼＡ「アマノ」６、リパーゼＦ−ＡＰ１５とともに、混合され、反応させることにより得られる。
【００８４】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌と発酵させて得ることができる。
【００８５】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌を発酵させて得られた発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、保存性が高いことから好ましい。また、柿の葉エキス含有大豆油で分離されることは、柿の葉エキスが誘導体のエステル結合を安定化させることから好ましい。
【００８６】
前記のカルニチン誘導体は、前記のように生成された後、分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られる。これらのカルニチン誘導体は、液体、固体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。
【００８７】
前記のカルニチン誘導体は、消化管においては胃酸や消化酵素によって分解されず、小腸上皮細胞より脂質輸送系を介して吸収される。主として、リンパ流に乗って脂肪組織に運ばれる。前記のカルニチン誘導体を過剰に摂取した場合、血中のエステラーゼによりカルニチンとエイコサペンタエン酸に分解される。
【００８８】
カルニチンとエイコサペンタエン酸の安全性については検証され、これらは医薬品成分、食品成分又は化粧品成分として利用されている。また、肝臓においても代謝され、カルニチンとエイコサペンタエン酸に代謝されて、過剰量は尿中に排泄されることから、その安全性も高く、副作用も少ない。
【００８９】
次に、下記の式（３）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
【００９０】
【化８】
【００９１】
ここで示されるカルニチン誘導体は、前記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に属し、そのうち、Ｘがドコサヘキサエン酸である誘導体である。
【００９２】
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基とドコサヘキサエン酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
【００９３】
ここでいうカルニチンは、Ｌ型及びＤ型の両方の型、又は、その混合物である。Ｌ型のカルニチンであるＬ−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
【００９４】
得られるカルニチン誘導体は、ドコサヘキサエニルカルニチンである。このドコサヘキサエニルカルニチンは、ドコサヘキサエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、プロスタグランジンの産生を抑制することにより、血栓形成を抑制することから好ましい。
【００９５】
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、ドコサヘキサエン酸が血管を拡張して血流を増加させることにより、前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に運搬されやすい。
【００９６】
脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
【００９７】
脂肪細胞においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
【００９８】
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたドコサヘキサエン酸は脂肪組織内で血流を改善し、かつ、プロスタグランジンの生成を抑制し、炎症を抑制する作用を発揮して、脂肪の分解を活性化する。
【００９９】
ここでいうカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、また、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を発酵させて抽出して得ることができる。
【０１００】
化学合成する場合、カルニチンとドコサヘキサエン酸を金属などの触媒により結合させることにより得られる。
【０１０１】
生合成する場合、カルニチンとドコサヘキサエン酸を食品加工用リパーゼ、たとえば、名糖産業のリパーゼＭＹ、リパーゼＯＦ、リパーゼＡＬ、アマノエンザイム製リパーゼＭ「アマノ」１０、リパーゼＡ「アマノ」６、リパーゼＦ−ＡＰ１５とともに、混合され、反応させることにより得られる。
【０１０２】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌と発酵させて得ることができる。
【０１０３】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌を発酵させて得られた発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、保存性が高いことから好ましい。特に、柿の葉エキス含有大豆油で分離されることは、柿の葉エキスの強い抗酸化力により誘導体が安定に維持されることから好ましい。
【０１０４】
前記のカルニチン誘導体は、前記のように生成された後、分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られる。これらのカルニチン誘導体は、液体、固体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。
【０１０５】
前記のカルニチン誘導体は、消化管においては胃酸や消化酵素によって分解されず、小腸上皮細胞より脂質輸送系を介して吸収される。主として、リンパ流に乗って脂肪組織に運ばれる。前記のカルニチン誘導体を過剰に摂取した場合、血中のエステラーゼによりカルニチンとドコサヘキサエン酸に分解される。
【０１０６】
カルニチンとドコサヘキサエン酸の安全性については検証され、これらは医薬品成分、食品成分又は化粧品成分として利用されている。また、肝臓においても代謝され、カルニチンとドコサヘキサエン酸に代謝されて、過剰量は尿中に排泄されることから、その安全性も高く、副作用も少ない。
【０１０７】
次に、下記の式（４）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
【０１０８】
【化９】
【０１０９】
ここで示されるカルニチン誘導体は、前記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に属し、そのうち、Ｘがドコサペンタエン酸である誘導体である。
【０１１０】
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基とドコサペンタエン酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
【０１１１】
ここでいうカルニチンは、Ｌ型及びＤ型の両方の型、又は、その混合物である。Ｌ型のカルニチンであるＬ−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
【０１１２】
得られるカルニチン誘導体は、ドコサペンタエニルカルニチンである。このドコサペンタエニルカルニチンは、ドコサペンタエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、白血球のエラスターゼを抑制することにより、血管内皮細胞の障害を抑制することから好ましい。
【０１１３】
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、ドコサペンタエン酸が血管を拡張して血流を増加させることにより、前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に運搬されやすい。
【０１１４】
脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
【０１１５】
脂肪細胞においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
【０１１６】
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたドコサペンタエン酸は脂肪組織内で血流を改善し、かつ、炎症を抑制する作用を発揮して、脂肪の分解を活性化する。
【０１１７】
ここでいうカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、また、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を発酵させて抽出して得ることができる。
【０１１８】
化学合成する場合、カルニチンとドコサペンタエン酸を金属などの触媒により結合させることにより得られる。
【０１１９】
生合成する場合、カルニチンとドコサペンタエン酸を食品加工用リパーゼ、たとえば、名糖産業のリパーゼＭＹ、リパーゼＯＦ、リパーゼＡＬ、アマノエンザイム製リパーゼＭ「アマノ」１０、リパーゼＡ「アマノ」６、リパーゼＦ−ＡＰ１５とともに、混合され、反応させることにより得られる。
【０１２０】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌と発酵させて得ることができる。
【０１２１】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌を発酵させて得られた発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、保存性が高いことから好ましい。特に、柿の葉エキス含有大豆油で分離されることは、柿の葉エキスの強い抗酸化力により誘導体が安定に維持されることから好ましい。
【０１２２】
前記のカルニチン誘導体は、前記のように生成された後、分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られる。これらのカルニチン誘導体は、液体、固体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。
【０１２３】
前記のカルニチン誘導体は、消化管においては胃酸や消化酵素によって分解されず、小腸上皮細胞より脂質輸送系を介して吸収される。主として、リンパ流に乗って脂肪組織に運ばれる。前記のカルニチン誘導体を過剰に摂取した場合、血中のエステラーゼによりカルニチンとドコサペンタエン酸に分解される。
【０１２４】
カルニチンとドコサペンタエン酸の安全性については検証され、これらは医薬品成分、食品成分又は化粧品成分として利用されている。また、肝臓においても代謝され、カルニチンとドコサペンタエン酸に代謝されて、過剰量は尿中に排泄されることから、その安全性も高く、副作用も少ない。
【０１２５】
次に、下記の式（５）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
【０１２６】
【化１０】
【０１２７】
ここで示されるカルニチン誘導体は、前記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に属し、そのうち、Ｘがアルファ−リポ酸である誘導体である。
【０１２８】
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基とアルファ−リポ酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
【０１２９】
ここでいうカルニチンは、Ｌ型及びＤ型の両方の型、又は、その混合物である。Ｌ型のカルニチンであるＬ−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
【０１３０】
得られるカルニチン誘導体は、アルファ−リポニルカルニチンである。このアルファ−リポニルカルニチンは、アルファ−リポ酸の側鎖がアシル基転移反応を促進することにより、中性脂肪の分解が促進されることから好ましい。
【０１３１】
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、アルファ−リポ酸によりアシル基転移反応を促進し、脂肪酸を分解して利用させることから好ましい。
【０１３２】
脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
【０１３３】
脂肪細胞においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
【０１３４】
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたアルファ−リポ酸は脂肪組織内で血流を改善し、かつ、アシル基転移作用を発揮して、脂肪の分解を活性化する。
【０１３５】
ここでいうカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、また、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を発酵させて抽出して得ることができる。
【０１３６】
化学合成する場合、カルニチンとアルファ−リポ酸を金属などの触媒により結合させることにより得られる。
【０１３７】
生合成する場合、カルニチンとアルファ−リポ酸を食品加工用リパーゼ、たとえば、名糖産業のリパーゼＭＹ、リパーゼＯＦ、リパーゼＡＬ、アマノエンザイム製リパーゼＭ「アマノ」１０、リパーゼＡ「アマノ」６、リパーゼＦ−ＡＰ１５とともに、混合され、反応させることにより得られる。
【０１３８】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、アルファ−リポ酸、大豆とともに、乳酸菌、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌と発酵させて得ることができる。
【０１３９】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、アルファ−リポ酸、大豆とともに、乳酸菌、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌を発酵させて得られた発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、保存性が高いことから好ましい。特に、柿の葉エキス含有大豆油で分離されることは、柿の葉エキスの強い抗酸化力により誘導体が安定に維持されることから好ましい。
【０１４０】
前記のカルニチン誘導体は、前記のように生成された後、分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られる。これらのカルニチン誘導体は、液体、固体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。
【０１４１】
前記のカルニチン誘導体は、消化管においては胃酸や消化酵素によって分解されず、小腸上皮細胞より脂質輸送系を介して吸収される。主として、リンパ流に乗って脂肪組織に運ばれる。前記のカルニチン誘導体を過剰に摂取した場合、血中のエステラーゼによりカルニチンとアルファ−リポ酸に分解される。
【０１４２】
カルニチンとアルファ−リポ酸の安全性については検証され、これらは医薬品成分、食品成分又は化粧品成分として利用されている。また、肝臓においても代謝され、カルニチンとアルファ−リポ酸に代謝されて、過剰量は尿中に排泄されることから、その安全性も高く、副作用も少ない。
【０１４３】
次に、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化して柿の葉エキス含有大豆油で分離して得られる中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
【０１４４】
得られるカルニチン誘導体は、前記に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体であり、その構造は、前記の式（１）で示される。さらに、Ｘは、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸から選択される脂肪酸のうちのいずれか一つから選択される物質である。
【０１４５】
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
【０１４６】
用いられるカルニチンは、Ｌ型又はＤ型のいずれでも良く、市販のカルニチンはＬ型が多いことから、Ｌ型は入手しやすいことから好ましい。
【０１４７】
たとえば、ロンザジャパンのカルニチンは、Ｌ型であり、粉末であることから用いやすい。
【０１４８】
用いられる食用魚類とは、日本の河川、湖沼、海洋、又は、アジア、ヨーロッパ、アメリカ、アフリカ、オセアニアの河川、湖沼又は海洋で養殖、捕獲又は採取され、食用として利用されている魚類である。
【０１４９】
このうち、ウナギ、サンマ、カツオ、イワシ、サバ、マグロ、トビウオ、タチウオ、アンコウ、フナ、コイ、ライギョ、マス、ニジマス、ソウギョ、アユ、ウグイ、イワナ、カレイ、ハゼ、イトウ、マダイ、クロダイ、イシダイ、ホッケ、カジカ、クロイソ、ヒラメ、ニシン、ブリ、ハマチ、サケ、メジナ、メバル、アロワナ、キハダ、マンボウ、シイラ、サメ、クエ、キス、ナサゴ、カンパチなどが入手しやすいことから、好ましい。
【０１５０】
前記の食用魚類は、生きたままでも、冷凍されたものでも、いずれでも良い。前記の食用魚類の頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレが切断され、採取される。
【０１５１】
この食用魚類の頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは生きたまま又は凍結した食用魚類又は焼いた又は煮沸した食用魚類から採取される。
【０１５２】
さらに、食用魚類の頭部、内臓、皮、ウロコ、ヒレ又は肉部には、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸が含有されていることから好ましい。
【０１５３】
加えて、食用魚類の頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは、廃棄物として廃棄されることから、この廃棄物を有効的に利用でき、廃棄によって生じる富栄養による環境汚染を予防できることから好ましい。
【０１５４】
この頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは採取後に、洗浄されることが好ましい。また、内臓と頭部と同時に採取する場合、水で洗浄することが好ましい。
【０１５５】
採取された頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは洗浄されることが好ましい。乾燥することも、生のまま用いることも、煮沸することもできる。乾燥することにより保存性が向上することから好ましい。中山技術研究所製のミニ乾燥機ＣＨにより乾燥することは好ましい。
【０１５６】
採取された頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは粉砕される。粉砕の前に、裁断され、粉砕は、水とともに、乾燥したままの水分を含まないままのいずれでも良い。粉砕は、ハサミ、スリコギ、家庭用ミキサー、業務用ミキサー、粉砕機を用いて行われる。
【０１５７】
このうち、中山技術研究所製ＤＭ−６、卓上両用型粉砕機ＦＤＳ、両用型粉砕機ＦＭなどの業務用ミキサーを用いることは、大量の製造のために好ましい。粉砕物の大きさは、１０〜１００００μｍが好ましい。粉砕された粉砕物は懸濁され、粉末粉砕物として凍結されて保存されることは好ましい。
【０１５８】
さらに、用いられる大豆の粉砕物は、日本産、中国産、アメリカ産などの海外産のいずれも利用される。大豆は、洗浄、乾燥した後、加熱され、さらに、ミキサーで粉砕して得られる。この大豆の粉砕物は、大豆を洗浄後、蒸す又は煮ることにより、加熱処理されることは、発酵を効率良く実施することができることから、好ましい。
【０１５９】
用いられる酵母は、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母などのサッカロマイセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）に属する酵母であり、食品加工用に利用されるものである。このうち、オリエンタル酵母株式会社製のオリエンタルイースト（レギュラー）又はＦＤ−１イースト、ホシノ天然酵母は製造加工に適し、その利用例が豊富であり、高い品質であることから好ましい。
【０１６０】
前記のカルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物は、清浄な発酵用のタンク又はステンレス製容器に添加され、前記の酵母が添加された後、発酵される。発酵器を用いても良い。たとえば、大正電気製パン発酵器ＳＫ−１０、象印パンクラブＢＢ−ＨＳ１０−ＣＢは、目的とする発酵が容易に実施できることから好ましい。
【０１６１】
この発酵は、温度、時間が管理されて実施され、酵母の働きを維持できる点から、この発酵の温度は３３〜３８℃が好ましく、この発酵の時間は、６〜１８時間が好ましい。この発酵により、発酵物は油、液体、又は固体として得られる。
【０１６２】
この発酵の工程により、カルニチンと食用魚類の脂肪酸は酵母内部に取り込まれ、酵母のエステル変換酵素により結合されて、カルニチンと脂肪酸のエステル結合体が生成される。
【０１６３】
発酵の判定としては、目的とするカルニチン誘導体またはその酸化物の生成を指標とする。すなわち、質量分析器付き高速液体クロマトグラフィ（たとえば、島津製作所製）に、発酵液を供して、分析し、目的とするカルニチン誘導体またはその酸化物の量を求める。
【０１６４】
アルカリ還元に供するために、発酵物は精製水に分散され、その油又は液体部分が採取される。
【０１６５】
得られた発酵物から固形物を除外するために、ろ紙又は珪藻土によるろ過を行うことが好ましい。このようにしてカルニチン誘導体を含む発酵物が得られる。
【０１６６】
この発酵させた発酵物はアルカリ還元化される。すなわち、得られた発酵物は、カルニチンと脂肪酸の結合を安定化させるために、アルカリ還元化される。アルカリ還元化により、脂肪酸の側鎖とカルニチンのエステル結合が安定な構造を呈する。
【０１６７】
このアルカリ還元装置としては、株式会社ゼノン製の家庭用電解水生成装置であるセルラキッス、アクアステラ、アリビオ、日本トリム社製の、ＴＩ−７００型、ＴＩ−８００型などが用いられる。前記の発酵液をアルカリ還元装置の配管に供しもアルカリ還元反応される。これにより目的とするカルニチン誘導体が油又は液体として得られる。
【０１６８】
さらに、得られたカルニチン誘導体は武田紙器社製の柿の葉エキス含有大豆油で分離される。これは柿の葉エキスの抗酸化力により誘導体が安定に維持されるためである。これにより、目的とするカルニチン誘導体が油又は液体として得られる。
【０１６９】
カルニチン、食用魚類の粉砕物、大豆の粉砕物と酵母の混合の比率は、カルニチン１重量に対し、食用魚類の粉砕物は、５〜２０重量、大豆の粉砕物は５〜１５重量、酵母は０．０１〜０．１重量が好ましい。
【０１７０】
得られた油又は液体を凍結乾燥装置、たとえば、日本エフディ製凍結乾燥機、株式会社ユスジマ製凍結乾燥機、東洋技研製ＴＧＤ−２５０ＬＦ２などに供し、粉末として、カルニチン誘導体が得られる。
【０１７１】
これによりカルニチン誘導体は、医薬品素材、食品素材、化粧品素材、ペットフード素材として利用される。
【０１７２】
このカルニチン誘導体は、体内に吸収された後、過剰量は、エステラーゼにより分解され、カルニチンと脂肪酸に分解され、さらに、肝臓において代謝されることから、安全性も高く、副作用も少ない。
【０１７３】
目的とするカルニチン誘導体を分離精製することは、目的とするカルニチン誘導体の純度が高まり、不純物を除去できる点から好ましい。分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体を得ることは好ましい。
【０１７４】
分離用担体又は樹脂としては、表面がコーティングされた、多孔性の多糖類、酸化珪素化合物、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリプロピレン、スチレン−ビニルベンゼン共重合体等が用いられる。適切な分離用溶媒により分離し、精製され、溶媒を除去して目的とするカルニチン誘導体を得ることは好ましい。
【０１７５】
これらの精製されたカルニチン誘導体は、油又は液体として得られ、これを乾燥又は凍結乾燥により、粉末とすることは、錠剤やカプセル剤として利用できる点からも好ましい。また、油状の場合は、ソフトカプセルに充填することが好ましい。
【０１７６】
次に、前記の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体からなる抗肥満薬について説明する。
【０１７７】
ここで用いる中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体とは、前記に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体である。
【０１７８】
前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に入り込み、中性脂肪を分解し、カルニチンと分解された脂肪酸が結合して脂肪組織外に輸送し、燃焼される筋肉内に輸送することにより、中性脂肪を減少させる特徴を有することから、ここで得られる抗肥満薬は脂肪組織の減少を生じ、かつ、血流も改善させ、脂肪酸の利用を促進させる。
【０１７９】
この抗肥満薬は脂肪の分解と輸送の両者を実施させ、中性脂肪を減少させるという優れた抗肥満薬である。また、肥満による生活習慣病の予防にも、効果的である。
【０１８０】
医薬品として経口剤又は塗布剤などの非経口剤として利用され、医薬部外品としては、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤、石鹸、塗布剤、スリミングゲル剤、歯磨き粉等に配合されて利用される。
【０１８１】
経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、ドリンク剤等が挙げられる。前記の錠剤及びカプセル剤に混和される場合には、結合剤、賦形剤、膨化剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤等とともに用いることができる。前記の錠剤は、シェラック又は砂糖で被覆することもできる。
【０１８２】
また、前記のカプセル剤の場合には、上記の材料にさらに油脂等の液体担体を含有させることができる。前記のシロップ剤及びドリンク剤の場合には、甘味剤、防腐剤、色素香味剤等を含有させることができる。
【０１８３】
非経口剤としては、軟膏剤、クリーム剤、水剤等の外用剤の他に、注射剤が挙げられる。外用剤の基材としては、ワセリン、パラフィン、油脂類、ラノリン、マクロゴールド等が用いられ、通常の方法によって軟膏剤やクリーム剤等とすることができる。注射剤には、液剤があり、その他、凍結乾燥剤がある。これは使用時、注射用蒸留水や生理食塩液等に無菌的に溶解して用いられる。
【０１８４】
これらの抗肥満薬中における前記のカルニチン誘導体の含有量は、０．１〜２０重量％が好ましく、１〜１５重量％がより好ましく、５〜１０重量％がさらに好ましい。前記のカルニチン誘導体の含有量が０．１重量％未満の場合には、含有量が少なすぎることから作用を十分に発揮することができない。また、２０重量％を越える場合には、製剤の安定性に寄与している成分の含有量が相対的に低下する。
【０１８５】
前記の抗肥満薬は、他の抗肥満薬や脂質改善薬と併用することができる。たとえば、持田製薬製のイコサペンタエン酸エチル（製品名エパデール）と併用することにより異なる作用機序により相乗的な中性脂肪の減少効果が得られることから好ましい。
【０１８６】
前記の抗肥満薬は、糖尿病の治療に糖尿病治療剤とともに用いることは、肥満が糖尿病の原因の一つであることから、その病因を除外できることから好ましい。
【０１８７】
前記の抗肥満薬は、高血圧症の治療に、降圧剤とともに用いることは、肥満が高血圧の原因の一つであることから、その病因を除外できることから好ましい。
【０１８８】
次に、前記の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体１重量に対し、バナバの葉の抽出物０．０１〜０．１重量及び緑茶葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなる食品製剤について説明する。
【０１８９】
前記の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体は、前記のカルニチン誘導体である。
【０１９０】
原料として用いるバナバの葉の抽出物は、バナバの葉から水、湯、エタノール、または脂肪により抽出されて得られるものである。成分として、コロソリン酸、ステロイド、食物線維、ボリフェノール、精油成分を含有するものである。この抽出物は、液体又は粉末として得られる。このバナバの葉の抽出物は、食品製剤の退色防止作用を有する。
【０１９１】
原料として用いる緑茶葉の抽出物は、緑茶葉から水、湯、エタノール、または食用油により抽出されて得られるものである。緑茶葉は脂肪分解作用を有するカテキンやポリフェノール含量が高いことから好ましい。
【０１９２】
特に、食用油で抽出された緑茶葉の抽出物は、脂溶性のカテキンが得られ、脂溶性の高い前記のカルニチン誘導体も脂溶性が高いことから、互いに、馴染みやすいことから好ましい。
【０１９３】
得られる食品製剤は、前記のカルニチン誘導体１重量に対し、バナバの葉の抽出物０．０１〜０．１重量及び緑茶葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなるものである。
【０１９４】
前記のカルニチン誘導体１重量に対し、バナバの葉の抽出物が０．０１重量を下回る場合、バナバによる退色防止効果が発揮されないおそれがあり、バナバの葉の抽出物が０．１重量を上回る場合、組成物としての剤形が整えられないおそれがある。
【０１９５】
前記のカルニチン誘導体１重量に対し、緑茶葉の抽出物が０．０３重量を下回る場合、食品製剤の腐食防止効果が発揮されないおそれがあり、緑茶葉の抽出物が３重量を上回る場合、食品としての剤形が整えられないおそれがある。
【０１９６】
ここでいう食品製剤とは、ヒトが摂取する一般食品、健康食品に加えて、動物のための飼料やペット用の餌やサプリメントとして利用されるものである。
【０１９７】
前記の組成物を種々の食品素材又は飲料品素材に添加することによって、例えば、粉末状、錠剤、液状（ドリンク剤等）、カプセル状等の形状の食品製剤とすることができる。また、基材、賦形剤、添加剤、副素材、増量剤等を適宜添加してもよい。
【０１９８】
前記の食品製剤は、１日数回に分けて経口摂取される。この食品製剤の１日の摂取量は０．１〜１０ｇが好ましく、０．３〜５ｇがより好ましく、０．５〜３ｇがさらに好ましい。１日の摂取量が、０．１ｇを下回る場合、十分な効果が発揮されないおそれがある。
【０１９９】
１日の摂取量が、１０ｇを越える場合、コストが高くなるおそれがある。上記の他に、飴、せんべい、クッキー、飲料、粉末等の形態で使用することができる。
【０２００】
この食品製剤は、前記の組成物を含有することから、カルニチン単独に比較して、脂肪酸を有することにより脂溶性が高くなり、血流改善及び消化管からの吸収性に優れ、かつ、吸収された後、血流及びリンパ流を流れる。これによりセルライトなどの血流の悪い組織にも、浸透しやすいことから好ましい。
【０２０１】
また、脂肪細胞の細胞膜に結合して持続性が高い特長を有する。さらに、過剰量は血中のエステラーゼなどの酵素により分解されることから、安全性が高い。
【０２０２】
得られた食品製剤は、保健機能食品として、栄養機能商品や特定保健用食品として利用されることは好ましい。
【０２０３】
得られた食品製剤をイヌやネコなどのペットに利用する場合、緑茶葉の抽出物に消臭作用や抗菌作用があることから、中性脂肪分解の作用に加えて、糞便臭や汚染も防ぐことができることから好ましい。
【０２０４】
次に、前記の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体からなる化粧品について説明する。
【０２０５】
ここでいう化粧品は、ヒトのために用いられる化粧品に加えて、ペットや動物に用いるものも含まれる。この化粧品は、皮下組織の脂肪細胞や中性脂肪からなるセルライトに作用し、脂肪酸を遊離させ、その脂肪酸は皮膚細胞のターンオーバーの活性化に利用され、この作用によりセルライトが減少する。
【０２０６】
化粧品として常法に従って界面活性化剤、溶剤、増粘剤、賦形剤等とともに用いることができる。例えば、油溶性クリーム、毛髪用ジェル、洗顔剤、美容液、化粧水等の形態とすることができる。化粧品の形態は任意であり、溶液状、クリーム状、ペースト状、ゲル状、ジェル状、固形状又は粉末状として用いることができる。
【０２０７】
化粧品として１日数回に分けて塗布、清拭又は噴霧される。１日の使用量は０．０１〜５ｇが好ましく、０．０５〜３ｇがより好ましく、０．１〜１ｇがさらに好ましい。１日の使用量が、０．０１ｇを下回る場合、十分な効果が発揮されないおそれがある。１日の使用量が、５ｇを越える場合、コストが高くなるおそれがある。
【０２０８】
得られた化粧品は、セルライトに作用し、中性脂肪を分解して、生成された脂肪酸は血流を介して排泄される。この作用によりセルライトは減少する。
【０２０９】
また、得られた化粧品を用いることにより、引き締め効果が期待される。すなわち、産生される脂肪酸は真皮及び皮下組織の線維芽細胞のエネルギー源となり、これらの線維芽細胞を活性化し、コラーゲン産生を亢進させる。さらに、得られた化粧品は、医薬品成分を配合して医薬部外品としても利用される。
【０２１０】
以下、前記実施形態を実施例及び試験例を用いて具体的に説明する。なお、以下に示した手法は一例であり、材料及び道具を形態に応じ、本発明の範囲内で変化させて実施することができ、また、試験により得られる成績は結論を導き出すに足りる範囲内で変動する。
【０２１１】
まず、中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体の調製について述べる。
【実施例１】
【０２１２】
清浄な発酵用ステンレスタンクに、精製水２０Ｌを添加し、これに、ロンザジャパンより購入したＬ型カルニチンの１ｋｇを加えた。
【０２１３】
浜名湖湖畔で養殖されて成長したウナギ（学名Ａｎｇｕｉｌｌａ ｊａｐｏｎｉｃａ）１００匹を解体場で屠殺後解体し、頭部及び内臓を切断し、採取した。体部は、食用に供し、頭部及び内臓を集めた。集められた頭部及び内臓３．２ｋｇを包丁により裁断し、中山技術研究所製ＤＭ−６にて粉砕した。このウナギの粉砕物１０ｋｇを上記のカルニチンを入れたタンクに添加した。
【０２１４】
北海道産大豆をミキサー（クイジナート製）に供し、大豆の粉砕物１０ｋｇを得て、上記のタンク内に添加した。さらに、北海道産小麦粉（日清製粉製）を１ｋｇ添加した。
【０２１５】
これを攪拌後、３３℃に加温して、オリエンタル酵母株式会社製オリエンタルイースト（レギュラー）５０ｇを添加した。
【０２１６】
この発酵用タンクを３３℃に加温し、１６時間発酵させた。発酵後、精製水１０Ｌを添加し、攪拌して水層の上に浮いた油部分をステンレス製容器で採取して発酵液とした。
【０２１７】
得られた発酵液を食品加工用珪藻土を敷いたろ過器に供し、ろ過した。得られたろ過液をセルラキッス（株式会社ゼノン製）に供し、電気的にアルカリ還元化させた。得られたアルカリ還元物を真空乾燥機に供し、さらに、武田紙器社製の柿の葉エキス含有大豆油３００ｍＬにより分離して目的とするカルニチン誘導体を油状物質として５５６ｇ得た。これを実施例１の検体とした。
【０２１８】
以下に、カルニチン誘導体の構造解析に関する試験方法及び結果について説明する。
（試験例１）
【０２１９】
上記のように得られた実施例１の検体を質量分析器付き高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ、島津製作所）で分析し、さらに、核磁気共鳴装置（ＮＭＲ、ブルカー製、ＡＣ−２５０）で解析した。
【０２２０】
その結果、これらの構造解析により、エイコサペンタエニルカルニチン、ドコサヘキサエニルカルニチン、ドコサペンタエニルカルニチン、ガンマ−リノレニルカルニチン、アルファ−リポニルカルニチン、アミリルカルニチン、ウルソイルカルニチン、コロソリルカルニチン、マスリルカルニチン及びオレアノイルカルニチンが同定された。
【０２２１】
実施例１の検体におけるエイコサペンタエニルカルニチン、ドコサヘキサエニルカルニチン、ドコサペンタエニルカルニチン、ガンマ−リノレニルカルニチン、アルファ−リポニルカルニチン、アミリルカルニチン、ウルソイルカルニチン、コロソリルカルニチン、マスリルカルニチン及びオレアノイルカルニチンの含有量は、それぞれ、５．６％、４．８％、４．９％、３．１％、３．６％、０．４％、０．６％、０．５％、０．６％及び０．２％であった。
【０２２２】
以下に、カルニチン誘導体の精製について説明する。
【実施例２】
【０２２３】
実施例１で得られたカルニチン誘導体をエタノールに懸濁し、三菱化学製ダイアイオン５００ｇを充填したカラムに供して、水で洗浄した。さらに５％エタノール含有水１Ｌで洗浄後、１０％エタノール含有水１Ｌ、１５％エタノール含有水２Ｌ、２０％エタノール含有水２Ｌ、２５％エタノール含有水１Ｌ、３０％エタノール含有水１Ｌ、５０％エタノール含有水１Ｌ、７０％エタノール含有水２Ｌ、８０％エタノール含有水２Ｌ及び９０％エタノール含有水５Ｌで溶出した。
【０２２４】
それぞれの溶出された画分を採取し、真空乾燥機で濃縮して検体を得た。
【０２２５】
試験例１で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の１０％エタノール含有水画分からは、アルファ−リポニルカルニチンを８９％含有する検体が得られた。
【０２２６】
試験例１で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の２０％エタノール含有水画分からは、ガンマ−リノレニルカルニチンを８７％含有する検体が得られた。
【０２２７】
試験例１で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の２５％エタノール含有水画分からは、エイコサペンタエニルカルニチンを９７％含有する検体が得られた。
【０２２８】
試験例１で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の５０％エタノール含有水画分からは、ドコサペンタエニルカルニチンを９２％含有する検体が得られた。
【０２２９】
試験例１で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の７０％エタノール含有水画分からは、ドコサヘキサエニルカルニチンを９４％含有する検体が得られた。
【０２３０】
また、９０％エタノール含有水画分からは、アミリルカルニチン、ウルソイルカルニチン、コロソリルカルニチン、マスリルカルニチン及びオレアノイルカルニチンをそれぞれ、１２％、１４％、１１％、１４％及び９％ずつ含有する検体が得られた。
【０２３１】
それぞれを真空乾燥機に供して水及びエタノールを除去した後、実施例３の検体とした。
【０２３２】
以下に、ＳＣＩＤマウスとヒト由来脂肪細胞を用いた脂肪減少効果の試験について説明する。
（試験例２）
【０２３３】
ここで用いたＳＣＩＤマウスとは重症複合免疫不全マウスであり、免疫機能が低下していることから、種々のヒト由来細胞や組織が移植可能で、ヒト由来脂肪細胞を体内で増殖及び成育させることができ、この方法は試験例が豊富であり、医薬品の開発及び研究にも利用されている。和光純薬製のヒト由来白色脂肪細胞培養キットを購入し、培養することにより増殖させ、ヒト由来脂肪細胞とした。
【０２３４】
このＳＣＩＤマウスの背部に、前記のように培養したヒト由来脂肪細胞１０万個を移植した。餌としてマウス飼育用固形試料を食べさせた。移植の翌日より、実施例１で得られたカルニチン誘導体１ｍｇを水に懸濁して１０日間、経口投与した。また、水摂取対照群には、水のみを投与した。カルニチン摂取対照群には、カルニチン１ｍｇのみを投与した。
【０２３５】
１群の動物数を５匹とし、投薬１０日後に、エーテル麻酔下で、腹部動脈より採血し、遠心分離して得られた血清を用いて血中中性脂肪量を和光純薬製キット（アセチルアセトン法）にて測定した。
【０２３６】
その結果、水摂取対照群の血中中性脂肪値に比し、実施例１のカルニチン誘導体１ｍｇを経口投与したＳＣＩＤマウスの血中中性脂肪値は、平均値として６７％となり、カルニチン誘導体による血中の中性脂肪値の減少効果が確認された。
【０２３７】
一方、カルニチン１ｍｇのみを投与したカルニチン摂取対照群の血中中性脂肪値は、水摂取対照群の血中中性脂肪値に比し、平均値として９６％となり、血中中性脂肪の値の減少は軽度であった。
【０２３８】
これらの結果から、実施例１で得られたカルニチン誘導体は、カルニチンのみとは異なり、中性脂肪を減少させる作用が確認された。
【０２３９】
また、カルニチン誘導体１ｍｇ投与した動物の背部に移植したヒト由来脂肪組織の重量は、水摂取対照群の値に比し、５５％となり、脂肪組織の減少作用が認められた。
【０２４０】
一方、カルニチンのみ１ｍｇ投与の背部に移植したヒト由来脂肪組織の重量は、水摂取対照群の値に比し、９６％となり、脂肪組織に変化は認められなかった。
【０２４１】
さらに、カルニチン誘導体１ｍｇ投与した動物の体重は、水摂取対照群の値に比し、８１％となり、体重の減少作用も認められた。
【０２４２】
一方、カルニチンのみ１ｍｇを投与した動物の体重は、水摂取対照群の値に比し、１０１％となり、体重に変化は認められなかった。
【０２４３】
これらの結果から、実施例１で得られたカルニチン誘導体には、体重減少、脂肪減少、血糖値減少の効果が認められた。しかし、投薬期間の症状、その他の臓器には肉眼的に異常は認められず、毒性は確認できなかった。
【０２４４】
次に、カルニチン誘導体からなる抗肥満薬の実施例について説明する。
【実施例３】
【０２４５】
清浄な溶解槽に、前記の実施例２で得られたカルニチン誘導体のうち、エイコサペンタエニルカルニチン５ｋｇ、ラノリン３０ｋｇ、マクロゴールド２０ｋｇ、ミツロウ２ｋｇ、オゾケライト３ｋｇを添加し、１時間溶解した。これを混練機に供し、混合した。これを再度、溶解槽で溶解して、過熱し、脱気装置により脱気させて、目的とする抗肥満薬５０ｋｇを軟膏剤として得た。
【０２４６】
以下に、抗肥満薬を用いた試験について説明する。
（試験例４）
【０２４７】
前記の実施例３で得られた抗肥満薬を用いた臨床試験を実施した。すなわち、肥満度（ＢＭＩ、体重（ｋｇ）を身長（ｍ）の二乗で除した値）２７．０以上、体脂肪率（タニタ製体脂肪計にて測定）２７．０％以上の女性８名に、前記の実施例３で得られた抗肥満薬を腹部に１０ｇを供し、塗布した。塗布は一日一回とし、３０日間行った。塗布３０日後に、体脂肪率、体重、血中中性脂肪値を測定した。
【０２４８】
その結果、塗布３０日後の平均値は塗布前に比し、肥満度については５１％低下し、体脂肪率については４７％低下した。また、血中中性脂肪量については２１％減少した。これらの結果、実施例３の抗肥満薬は、肥満に対して改善効果を発揮することが確認できた。
【０２４９】
なお、血糖値にも１０％の低下が認められた。一方、自覚症状、血液検査値、その他の血液生化学検査などには、異常は認められず、実施例３の抗肥満薬の安全性が確認された。
【０２５０】
以下に、カルニチン誘導体、バナバの葉の抽出物及び緑茶葉の抽出物からなる食品製剤の実施例について説明する。
【実施例４】
【０２５１】
食品用混合機（ＮＶ型、西村製作所製）に前記の実施例１で得られたカルニチン誘導体の粉末１０ｇ、バナバの葉の抽出物０．８ｇ及び緑茶葉の抽出物２０ｇを添加し、１６時間混合して組成物３０ｇを得た。
【０２５２】
得られた組成物３０ｇに、柿の葉の抽出物の粉末１ｇ、ステビア粉末（ダイエーワーク製）３ｇ、食用セルロース（旭化成製）１８０ｇ、アスコルビン酸（武田食品製）０．０１ｇを添加し、混合した。これを常法によりブタゼラチン由来１号カプセル（カプスゲル製）に３００ｍｇずつ充填し、食品製剤を得た。これを実施例４の検体とした。
【０２５３】
以下に、中性脂肪の高い方に対する食品製剤の試験について説明する。
（試験例３）
【０２５４】
１５３〜２０２ｍｇ／ｄＬの中性脂肪値を示す男性５名及び女性５名に、実施例４で得られた食品製剤を毎食後に３錠（９００ｍｇ）ずつ、１日３回、２８日間摂取させた。試験実施前及び摂取２８日間後の血中中性脂肪値を検査した。
【０２５５】
その結果、実施例４の食品製剤の摂取は、摂取前に比して中性脂肪値が男性の平均値で２３％、女性の平均値で２８％、いずれも減少させた。また、血糖値も男性の平均値で１２％、女性の平均値で１４％、摂取前に比していずれも減少が認められた。さらに、体重についても、男性の平均値で１０％、女性の平均値で１１％、摂取前に比していずれも減少が認められた。
【０２５６】
なお、食品製剤摂取による体調の変化はなく、血液検査、その他の血液生化学検査、尿検査の検査値にも、いずれも、副作用は認められなかった。
【０２５７】
これらの結果、実施例４の食品製剤は、中性脂肪の高めの方に対して中性脂肪、血糖値及び体重を減少させた。また、実施例４の食品製剤摂取による副作用は認められず、安全性が確認された。
【０２５８】
以下に、カルニチン誘導体、柿の葉の抽出物を含有する組成物からなる化粧品の実施例について説明する。
【実施例５】
【０２５９】
前記の実施例１で得られたカルニチン誘導体１００ｇ、柿の葉の抽出物２００ｇをＶ型混合機に添加し、１０時間混合して、組成物３００ｇを得た。
【０２６０】
化粧品用混合機にモノステアリン酸ポリエチレングリコール１ｇ、親油型モノステアリン酸グリセリン１ｇ、馬油エステル２ｇ及びオレイン酸３ｇを加熱し、溶解した。得られた溶液に、前記の組成物２０ｇ、プロピレングリコール２ｇ、グリチルリチン酸ジカリウム０．１ｇ、α−トコフェロール０．１ｇ及び精製水７０ｇを添加した。これらを溶解した後、冷却して化粧品として乳液を得た。カルニチン誘導体の代わりに、カルニチンを添加した乳液を対照の化粧品として調製した。
【０２６１】
以下に、化粧品の効果及び副作用について評価した試験例を示す。
（試験例６）
【０２６２】
両足の大腿部にセルライトが認められる３８〜５９才の健常女性１０人に対し、右足大腿部に実施例５で得られたカルニチン誘導体を含有する乳液１０ｍＬを、左足大腿部にカルニチンのみからなる乳液１０ｍＬを、１４日間塗布した。塗布終了後に、油分（モリテックス製、トリプルセンス）及び皮膚弾性力（インテグラル製、衝撃波測定装置、ＲＶＭ６００）を測定した。
【０２６３】
その結果、カルニチン誘導体を含有する乳液を塗布した右足の油分は、カルニチンのみを塗布した左足の油分に比して、６７％となった。また、右足の皮膚の弾性力は、左足に比して１３９％となり、弾性力の向上が認められた。
【０２６４】
さらに、大腿部の観察により、カルニチン誘導体を含有する乳液を塗布した右足の大腿部ではセルライトが減少しており、大腿部の周囲の長さも左足に比して減少していた。
【０２６５】
これらの結果は、実施例５の化粧品は中性脂肪を減少させ、セルライトを減少させることが判明した。さらに、この化粧品の塗布による副作用は認められず。安全性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０２６６】
本発明で得られる副作用が弱い、優れた中性脂肪の減少作用を発揮するカルニチン誘導体によれば、中性脂肪の高めの状態を改善する治療効果、発症の予防効果や肌改善効果が期待される。
【０２６７】
本発明のカルニチン誘導体は、医薬品、食品製剤、化粧品に利用され、生活習慣病や肌の健康に悩む国民の生活を改善できる。したがって、本件は、医薬業界、食品業界、化粧品業界の発展に貢献できる発明である。
【０２６８】
本発明のカルニチン誘導体は、食用魚類の内臓などの廃棄物を利用することから、海洋汚染を防止できる利点があり、かつ、漁業及び魚加工業の活性化が期待される。
【０２６９】
さらに、本発明は、発酵技術を活用したものであり、発酵技術の向上及び発酵業の活性化に寄与するものである。
【技術分野】
【０００１】
この発明は、中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体、それからなる抗肥満薬、食品製剤及びセルライト減少作用を呈する化粧品に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、メタボリック症候群を含めた生活習慣病と密接に関連しており、飢餓に苦しむ人類が存在する一方で、肥満人口は、世界で１億６千万人ともいわれる。日本においても、平成１２年の国民栄養調査によれば、２３００万人が肥満又はその前段階の人口と言われている。また、肥満は、重症の場合には肥満症として疾病にも位置付けられており、肥満症に対して薬物療法や外科療法が実施され、治療薬の開発も進められている。
【０００３】
さらに、肥満は、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症を代表とした生活習慣病の原因の一つであり、過剰な脂肪の蓄積が引き金と考えられている。特に、低比重リポタンパク質や中性脂肪は、生体内でも生合成され、食事由来の低比重リポタンパク質や中性脂肪ともに組織に蓄積されて、実質臓器の機能を低下させる。また、過剰の低比重リポタンパク質や中性脂肪は血管内皮細胞を攻撃し、血管平滑筋細胞の働きにも影響を及ぼし、動脈硬化の一因にもなる。
【０００４】
低比重リポタンパク質や中性脂肪の除去には、外科療法として脂肪吸引法が考えられているものの、一時的な対症療法であり、体質の改善には至らないため、再度の脂肪蓄積が認められる。その脂肪減少の効果は一時的であり、体液量の変化や手術による痛み、後遺症などの問題もある（例えば、非特許文献１参照。）。
【０００５】
低比重リポタンパク質や中性脂肪に含有される脂肪酸の種類が動脈硬化や肥満において重篤なものか否かを決定している。すなわち、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸などの飽和脂肪酸やトランス脂肪酸は肥満の原因となり、また、アラキドン酸はプロスタグランジンやロイコトリエンなどの炎症の起因成分であり、肥満や肥満に付随する生活習慣病をより重篤なものにする。
【０００６】
オメガ−３系の不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸などは、中性脂肪の増加を抑制し、血管内皮細胞を増強することにより、動脈硬化を抑制する作用を有し、また、炎症性サイトカイン、炎症性プロスタグランジン、ロイコトリエンなどの産生を抑制することにより、抗炎症作用を呈することが知られている（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００７】
カルニチンは、生体内で生合成されるアミノ酸であり、脂肪酸を結合して脂肪酸を細胞内に運搬し、エネルギーを産生するミトコンドリアに送り込む働きをしている。カルニチンは中性脂肪を代謝し、肥満や中性脂肪の減少をサポートする。
【０００８】
カルニチンは、さらに、脳内では、アセチルカルニチンとして輸送されて神経細胞内で神経作用を調整するために、利用されている。
【０００９】
前記のオメガ−３系の不飽和脂肪酸とカルニチンの結合体に関する報告は認められておらず、食品、医薬品及び化粧品に関する産業にも利用されていない。
【００１０】
カルニチンに関する発明としては、オメガ−３系のポリ不飽和脂肪酸を併用するＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチン含有医薬組成物があり、この発明では、アルカノイル基としてアセチル、プロピオニル、ブチニル、バレリルおよびイソバレリルが選択され、オメガ−３系のポリ不飽和脂肪酸が組成物として添加されている（例えば、特許文献１参照。）。
【００１１】
また、カルニチンに関する発明としては、カルニチンを有する動物肉ペプチドとビフィズス菌とガルシニアエキスとスベリヒユ、茶葉エキスとを腸溶性糖衣により包んで糖衣錠にしたことを特徴とする脂質代謝加工食品がある。この発明では、カルニチンとペプチドなどの組成物が提示されているが、混合された組成物である（例えば、特許文献２参照。）。
【００１２】
さらに、カルニチンを含有する痩身用皮膚化粧料の発明として、ｃＡＭＰ誘導促進剤（酸性アミノ酸）、脂肪分解 燃焼促進剤（パンテテイン関連物質とカルニチン ）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（キサンチン／誘導体）の３者を組合せて痩身用皮膚化粧料とする発明がある（例えば、特許文献３参照。）。この発明では、脂肪減少の組成物が提唱されている。
【００１３】
中性脂肪と化粧品に関係について皮膚の土台である皮下組織や脂肪組織を維持する化粧品の例は少ない。皮下脂肪の過剰な増加は、皮膚の健康状態を左右し、血流やリンパの流れを阻害することから、皮膚における中性脂肪を適切に維持することは、重要であり、中性脂肪量を調整する化粧品は新しいコンセプトを持つ製品群になる可能性がある。
【００１４】
また、脂肪の老廃物であるセルライトは外観を損なうばかりでなく、局所の肌トラブルを生じるものであり、セルライトの減少は美容産業でも注目されている。よって、セルライトの減少作用がある全身用の化粧品が望まれている。
【００１５】
一方、化学合成された中性脂肪の減少作用を呈する物質として、たとえば、デキストラン硫酸とクロフィブラートがある。しかし、デキストラン硫酸には抗凝血、下痢などの副作用が報告され、問題となるケースが多い。また、クロフィブラートやベザフィブレートについても、筋肉痛、肝臓障害、ＣＰＫ値の上昇などの副作用が認められる。
【特許文献１】特開平９−１７６００５
【特許文献２】特開２０００−２２８９６７
【特許文献３】特開２００１−６４１４７
【非特許文献１】Ｍａｒｋａｎｔｏｎｉｓ、ＳＬら、Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２６、２７１−２８１、２００４。
【非特許文献２】Ｈｉｒａｆｕｊｉ Ｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．９２、３０８−３１６、２００３。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
前記したように中性脂肪を減少させるため、化学合成された中性脂肪減少剤は、筋肉痛、血液凝固系の異常、下痢などの副作用を発生させる問題がある。
【００１７】
一方、天然由来の物質についてその安全性は高いものの、その効果が軽度であるという問題がある。そこで、副作用が弱く、優れた中性脂肪の減少作用を呈する天然物由来物質が望まれている。
【００１８】
この発明は上記のような従来技術に存在する問題点に着目してなされたものである。その目的とするところは、副作用が弱く、優れた中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を提供することである。
【００１９】
また、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化して中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を提供することである。
【００２０】
さらに、カルニチン誘導体を含有する副作用が弱く、優れた抗肥満薬、食品製剤及びセルライト減少効果を発揮する化粧品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
上記の目的を達成するために、請求項１に記載の発明は、下記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
【００２２】
【化１】
【００２３】
Ｘは、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸から選択される脂肪酸のうちのいずれか一つ。
【００２４】
請求項２に記載の発明は、Ｘがエイコサペンタエン酸である下記の式（２）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
【００２５】
【化２】
【００２６】
請求項３に記載の発明は、Ｘがドコサヘキサエン酸である下記の式（３）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
【００２７】
【化３】
【００２８】
請求項４に記載の発明は、Ｘがドコサペンタエン酸である下記の式（４）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
【００２９】
【化４】
【００３０】
請求項５に記載の発明は、Ｘがアルファ−リポ酸である下記の式（５）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
【００３１】
【化５】
【００３２】
請求項６に記載の発明は、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化した後、柿の葉エキス含有大豆油で分離して得られる請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に関するものである。
【００３３】
請求項７に記載の発明は、請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体からなる抗肥満薬に関するものである。
【００３４】
請求項８に記載の発明は、請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体１重量に対し、バナバの葉の抽出物０．０１〜０．１重量及び緑茶葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなる食品製剤に関するものである。
【００３５】
請求項９に記載の発明は、請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体１重量に対し、柿の葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなるセルライト減少作用を呈する化粧品に関するものである。
【発明の効果】
【００３６】
この発明は、以上のように構成されているため、次のような効果を奏する。請求項１から請求項６に記載のカルニチン誘導体によれば、副作用が弱く、優れた中性脂肪の減少効果が発揮される。
【００３７】
請求項７に記載の抗肥満薬によれば、副作用が弱く、優れた肥満改善効果が発揮される。
【００３８】
請求項８に記載の食品製剤によれば、副作用が弱く、優れた肥満改善効果が発揮される。
【００３９】
請求項９に記載の化粧品によれば、副作用が弱く、優れたセルライト減少効果が発揮される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下、この発明を具体化した実施形態について詳細に説明する。
【００４１】
まず、下記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
【００４２】
【化６】
【００４３】
Ｘは、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸から選択される脂肪酸のうちのいずれか一つ。
【００４４】
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
【００４５】
ここでいうカルニチンは、Ｌ型及びＤ型の両方の型、又は、その混合物である。Ｌ型のカルニチンであることは、Ｌ−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
【００４６】
前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に入り込み、中性脂肪を分解し、カルニチンと分解された脂肪酸が結合して脂肪組織外に輸送し、燃焼される筋肉内に輸送されることにより、中性脂肪を減少させる。
【００４７】
Ｘがエイコサペンタエン酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、エイコサペンタエニルカルニチンである。このエイコサペンタエニルカルニチンは、エイコサペンタエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、血小板の凝集を抑制することにより、血流を改善することから好ましい。
【００４８】
Ｘがドコサヘキサエン酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、ドコサヘキサエニルカルニチンである。このドコサヘキサエニルカルニチンは、ドコサヘキサエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、プロスタグランジンの産生を抑制することにより、血栓形成を抑制することから好ましい。
【００４９】
Ｘがドコサペンタエン酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、ドコサペンタエニルカルニチンである。このドコサペンタエニルカルニチンは、ドコサペンタエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、白血球のエラスターゼを抑制することにより、血管内皮細胞の障害を抑制することから好ましい。
【００５０】
Ｘがガンマ−リノレン酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、ガンマ−リノレニルカルニチンである。このガンマ−リノレニルカルニチンは、ガンマ−リノレン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、血管平滑筋細胞の増殖を抑制することにより、血管内皮細胞の障害を抑制することから好ましい。
【００５１】
Ｘがアルファ−リポ酸の場合、得られるカルニチン誘導体は、アルファ−リポニルカルニチンである。このアルファ−リポニルカルニチンは、アルファ−リポ酸によりアシル基転移反応を促進し、脂肪酸を分解してエネルギーとして利用させることから好ましい。
【００５２】
Ｘがアミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸又はオレアノール酸の場合にも、こけらのテルペンノイドによる脂肪酸の分解及び利用率が高まることから好ましい。
【００５３】
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、オメガ−３系多価不飽和脂肪酸が血管を拡張して血流を増加させることにより、前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に運搬されやすくなる。
【００５４】
脂肪酸がアルファ−リポ酸である場合、ＳＨ基による抗酸化作用が発揮され、脂肪の過酸化が抑制されることから好ましい。また、脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
【００５５】
脂肪細胞内においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
【００５６】
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたエイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸及びオレアノール酸は、脂肪組織内で血流を改善し、かつ、炎症を抑制する作用を発揮して、脂肪の分解によるラジカル生成を抑制する。
【００５７】
ここでいう中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、さらに、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を酵母などにより発酵させて抽出して得ることができる。柿の葉、緑茶の葉又は根、ギシギシの実、葉又は根から抽出により得ることができる。
【００５８】
柿の葉、バナバの葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、パン酵母、乳酸菌、ビール酵母、納豆菌又は枯草菌を発酵させて得ることができる。前記の発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、生成物は還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、酸化に対する抵抗力と保存性が高く、かつ、カルニチンと脂肪酸のエステル結合が強固であることから好ましい。また、柿の葉エキス含有大豆油で分離することは、柿の葉エキスの強い抗酸化力により誘導体が安定化されることから好ましい。
【００５９】
ここでいう中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体は、液体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。体内では、吸収された後、過剰量は、エステラーゼにより分解され、さらに、肝臓において代謝されることから、安全性も高く、副作用も少ない。
【００６０】
医薬品素材として利用する場合、目的とする中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を分離精製することは、目的とする中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体の純度が高まり、不純物を除去できる点から好ましい。
【００６１】
分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られることから好ましい。分離用担体又は樹脂としては、表面が後述のようにコーティングされた、多孔性の多糖類、酸化珪素化合物、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリプロピレン、スチレン−ビニルベンゼン共重合体等が用いられる。０．１〜３００μｍの粒度を有するものが好ましく、粒度が細かい程、精度の高い分離が行なわれるが、分離時間が長い欠点がある。
【００６２】
例えば、逆相担体又は樹脂として表面が疎水性化合物でコーティングされたものは、疎水性の高い物質の分離に利用される。陽イオン物質でコーティングされたものは陰イオン性に荷電した物質の分離に適している。
【００６３】
また、陰イオン物質でコーティングされたものは陽イオン性に荷電した物質の分離に適している。特異的な抗体をコーティングした場合には、特異的な物質のみを分離するアフィニティ担体又は樹脂として利用される。
【００６４】
アフィニティ担体又は樹脂は、抗原抗体反応を利用して抗原の特異的な調製に利用される。分配性担体又は樹脂は、シリカゲル（メルク社製）等のように、物質と分離用溶媒の間の分配係数に差異がある場合、それらの物質の単離に利用される。
【００６５】
これらのうち、製造コストを低減することができる点から、吸着性担体又は樹脂、分配性担体又は樹脂、分子篩用担体又は樹脂及びイオン交換担体又は樹脂が好ましい。さらに、分離用溶媒に対して分配係数の差異が大きい点から、逆相担体又は樹脂及び分配性担体又は樹脂はより好ましい。
【００６６】
分離用溶媒として有機溶媒を用いる場合には、有機溶媒に耐性を有する担体又は樹脂が用いられる。また、医薬品製造又は食品製造に利用される担体又は樹脂は好ましい。これらの点から吸着性担体としてダイヤイオン（三菱化学（株）社製）及びＸＡＤ−２又はＸＡＤ−４（ロームアンドハース社製）、分子篩用担体としてセファデックスＬＨ−２０（アマシャムファルマシア社製）、分配用担体としてシリカゲル、イオン交換担体としてＩＲＡ−４１０（ロームアンドハース社製）、逆相担体としてＤＭ１０２０Ｔ（富士シリシア社製）がより好ましい。これらのうち、ダイヤイオン、セファデックスＬＨ−２０及びＤＭ１０２０Ｔはさらに好ましい。
【００６７】
得られた抽出物は、分離前に分離用担体又は樹脂を膨潤化させるための溶媒に溶解される。その量は、分離効率の点から抽出物の重量に対して１〜５０倍量が好ましく、３〜２０倍量がより好ましい。分離の温度としては物質の安定性の点から４〜３０℃が好ましく、１０〜２５℃がより好ましい。
【００６８】
分離用溶媒には、水、又は、水を含有する低級アルコール、親水性溶媒、親油性溶媒が用いられる。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールが用いられるが、食用として利用されているエタノールが好ましい。セファデックスＬＨ−２０を用いる場合、分離用溶媒には低級アルコールが好ましい。シリカゲルを用いる場合、分離用溶媒にはエタノール、クロロホルム、メタノール、酢酸又はそれらの混合液が好ましい。
【００６９】
ダイヤイオン及びＤＭ１０２０Ｔを用いる場合、分離用溶媒はエタノール等のアルコール又はエタノールと水の混合液が好ましい。
【００７０】
中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を含む画分を採取して乾燥又は真空乾燥により溶媒を除去し、目的とする中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体を粉末又は液体として得ることは医薬品、食品製剤又は化粧品として利用しやすいことから、好ましい。
【００７１】
次に、下記の式（２）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
【００７２】
【化７】
【００７３】
ここで示されるカルニチン誘導体は、前記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に属し、そのうち、Ｘがエイコサペンタエン酸である誘導体である。
【００７４】
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基とエイコサペンタエン酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
【００７５】
ここでいうカルニチンは、Ｌ型及びＤ型の両方の型、又は、その混合物である。Ｌ型のカルニチンであるＬ−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
【００７６】
得られるカルニチン誘導体は、エイコサペンタエニルカルニチンである。このエイコサペンタエニルカルニチンは、エイコサペンタエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、血小板の凝集を抑制することにより、血流を改善することから好ましい。
【００７７】
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、エイコサペンタエン酸が血管を拡張して血流を増加させることにより、前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に運搬されやすい。
【００７８】
脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
【００７９】
脂肪細胞においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
【００８０】
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたエイコサペンタエン酸は脂肪組織内で血流を改善し、かつ、炎症を抑制する作用を発揮して、脂肪の分解を活性化する。
【００８１】
ここでいうカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、また、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を発酵させて抽出して得ることができる。
【００８２】
化学合成する場合、カルニチンとエイコサペンタエン酸を金属などの触媒により結合させることにより得られる。
【００８３】
生合成する場合、カルニチンとエイコサペンタエン酸を食品加工用リパーゼ、たとえば、名糖産業のリパーゼＭＹ、リパーゼＯＦ、リパーゼＡＬ、アマノエンザイム製リパーゼＭ「アマノ」１０、リパーゼＡ「アマノ」６、リパーゼＦ−ＡＰ１５とともに、混合され、反応させることにより得られる。
【００８４】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌と発酵させて得ることができる。
【００８５】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌を発酵させて得られた発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、保存性が高いことから好ましい。また、柿の葉エキス含有大豆油で分離されることは、柿の葉エキスが誘導体のエステル結合を安定化させることから好ましい。
【００８６】
前記のカルニチン誘導体は、前記のように生成された後、分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られる。これらのカルニチン誘導体は、液体、固体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。
【００８７】
前記のカルニチン誘導体は、消化管においては胃酸や消化酵素によって分解されず、小腸上皮細胞より脂質輸送系を介して吸収される。主として、リンパ流に乗って脂肪組織に運ばれる。前記のカルニチン誘導体を過剰に摂取した場合、血中のエステラーゼによりカルニチンとエイコサペンタエン酸に分解される。
【００８８】
カルニチンとエイコサペンタエン酸の安全性については検証され、これらは医薬品成分、食品成分又は化粧品成分として利用されている。また、肝臓においても代謝され、カルニチンとエイコサペンタエン酸に代謝されて、過剰量は尿中に排泄されることから、その安全性も高く、副作用も少ない。
【００８９】
次に、下記の式（３）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
【００９０】
【化８】
【００９１】
ここで示されるカルニチン誘導体は、前記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に属し、そのうち、Ｘがドコサヘキサエン酸である誘導体である。
【００９２】
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基とドコサヘキサエン酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
【００９３】
ここでいうカルニチンは、Ｌ型及びＤ型の両方の型、又は、その混合物である。Ｌ型のカルニチンであるＬ−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
【００９４】
得られるカルニチン誘導体は、ドコサヘキサエニルカルニチンである。このドコサヘキサエニルカルニチンは、ドコサヘキサエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、プロスタグランジンの産生を抑制することにより、血栓形成を抑制することから好ましい。
【００９５】
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、ドコサヘキサエン酸が血管を拡張して血流を増加させることにより、前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に運搬されやすい。
【００９６】
脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
【００９７】
脂肪細胞においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
【００９８】
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたドコサヘキサエン酸は脂肪組織内で血流を改善し、かつ、プロスタグランジンの生成を抑制し、炎症を抑制する作用を発揮して、脂肪の分解を活性化する。
【００９９】
ここでいうカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、また、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を発酵させて抽出して得ることができる。
【０１００】
化学合成する場合、カルニチンとドコサヘキサエン酸を金属などの触媒により結合させることにより得られる。
【０１０１】
生合成する場合、カルニチンとドコサヘキサエン酸を食品加工用リパーゼ、たとえば、名糖産業のリパーゼＭＹ、リパーゼＯＦ、リパーゼＡＬ、アマノエンザイム製リパーゼＭ「アマノ」１０、リパーゼＡ「アマノ」６、リパーゼＦ−ＡＰ１５とともに、混合され、反応させることにより得られる。
【０１０２】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌と発酵させて得ることができる。
【０１０３】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌を発酵させて得られた発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、保存性が高いことから好ましい。特に、柿の葉エキス含有大豆油で分離されることは、柿の葉エキスの強い抗酸化力により誘導体が安定に維持されることから好ましい。
【０１０４】
前記のカルニチン誘導体は、前記のように生成された後、分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られる。これらのカルニチン誘導体は、液体、固体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。
【０１０５】
前記のカルニチン誘導体は、消化管においては胃酸や消化酵素によって分解されず、小腸上皮細胞より脂質輸送系を介して吸収される。主として、リンパ流に乗って脂肪組織に運ばれる。前記のカルニチン誘導体を過剰に摂取した場合、血中のエステラーゼによりカルニチンとドコサヘキサエン酸に分解される。
【０１０６】
カルニチンとドコサヘキサエン酸の安全性については検証され、これらは医薬品成分、食品成分又は化粧品成分として利用されている。また、肝臓においても代謝され、カルニチンとドコサヘキサエン酸に代謝されて、過剰量は尿中に排泄されることから、その安全性も高く、副作用も少ない。
【０１０７】
次に、下記の式（４）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
【０１０８】
【化９】
【０１０９】
ここで示されるカルニチン誘導体は、前記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に属し、そのうち、Ｘがドコサペンタエン酸である誘導体である。
【０１１０】
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基とドコサペンタエン酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
【０１１１】
ここでいうカルニチンは、Ｌ型及びＤ型の両方の型、又は、その混合物である。Ｌ型のカルニチンであるＬ−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
【０１１２】
得られるカルニチン誘導体は、ドコサペンタエニルカルニチンである。このドコサペンタエニルカルニチンは、ドコサペンタエン酸の側鎖が末梢血流を改善する他に、白血球のエラスターゼを抑制することにより、血管内皮細胞の障害を抑制することから好ましい。
【０１１３】
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、ドコサペンタエン酸が血管を拡張して血流を増加させることにより、前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に運搬されやすい。
【０１１４】
脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
【０１１５】
脂肪細胞においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
【０１１６】
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたドコサペンタエン酸は脂肪組織内で血流を改善し、かつ、炎症を抑制する作用を発揮して、脂肪の分解を活性化する。
【０１１７】
ここでいうカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、また、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を発酵させて抽出して得ることができる。
【０１１８】
化学合成する場合、カルニチンとドコサペンタエン酸を金属などの触媒により結合させることにより得られる。
【０１１９】
生合成する場合、カルニチンとドコサペンタエン酸を食品加工用リパーゼ、たとえば、名糖産業のリパーゼＭＹ、リパーゼＯＦ、リパーゼＡＬ、アマノエンザイム製リパーゼＭ「アマノ」１０、リパーゼＡ「アマノ」６、リパーゼＦ−ＡＰ１５とともに、混合され、反応させることにより得られる。
【０１２０】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌と発酵させて得ることができる。
【０１２１】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、大豆とともに、乳酸菌、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌を発酵させて得られた発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、保存性が高いことから好ましい。特に、柿の葉エキス含有大豆油で分離されることは、柿の葉エキスの強い抗酸化力により誘導体が安定に維持されることから好ましい。
【０１２２】
前記のカルニチン誘導体は、前記のように生成された後、分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られる。これらのカルニチン誘導体は、液体、固体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。
【０１２３】
前記のカルニチン誘導体は、消化管においては胃酸や消化酵素によって分解されず、小腸上皮細胞より脂質輸送系を介して吸収される。主として、リンパ流に乗って脂肪組織に運ばれる。前記のカルニチン誘導体を過剰に摂取した場合、血中のエステラーゼによりカルニチンとドコサペンタエン酸に分解される。
【０１２４】
カルニチンとドコサペンタエン酸の安全性については検証され、これらは医薬品成分、食品成分又は化粧品成分として利用されている。また、肝臓においても代謝され、カルニチンとドコサペンタエン酸に代謝されて、過剰量は尿中に排泄されることから、その安全性も高く、副作用も少ない。
【０１２５】
次に、下記の式（５）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
【０１２６】
【化１０】
【０１２７】
ここで示されるカルニチン誘導体は、前記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体に属し、そのうち、Ｘがアルファ−リポ酸である誘導体である。
【０１２８】
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基とアルファ−リポ酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
【０１２９】
ここでいうカルニチンは、Ｌ型及びＤ型の両方の型、又は、その混合物である。Ｌ型のカルニチンであるＬ−カルニチンは生体内で存在量が多いことから好ましい。
【０１３０】
得られるカルニチン誘導体は、アルファ−リポニルカルニチンである。このアルファ−リポニルカルニチンは、アルファ−リポ酸の側鎖がアシル基転移反応を促進することにより、中性脂肪の分解が促進されることから好ましい。
【０１３１】
このようにカルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合することにより、カルニチンが腸管膜を通過しやすくなり、血中に取り込まれやすくなる。また、アルファ−リポ酸によりアシル基転移反応を促進し、脂肪酸を分解して利用させることから好ましい。
【０１３２】
脂肪組織において前記のカルニチン誘導体は、脂肪組織に浸透しやすく、脂肪内に取り込まれ、中性脂肪の減少作用を発揮する。
【０１３３】
脂肪細胞においては、カルニチン誘導体と中性脂肪の脂肪酸交換反応が生じて、中性脂肪から分離された脂肪酸がカルニチンと結合し、カルニチン脂肪酸結合体として細胞外に運搬され、消費され、中性脂肪は減少する。
【０１３４】
また、脂肪組織で脂肪酸交換されたアルファ−リポ酸は脂肪組織内で血流を改善し、かつ、アシル基転移作用を発揮して、脂肪の分解を活性化する。
【０１３５】
ここでいうカルニチン誘導体は、化学的に合成することができ、また、植物細胞、動物細胞、酵母、微生物により生合成させて得ることができる。また、植物を発酵させて抽出して得ることができる。
【０１３６】
化学合成する場合、カルニチンとアルファ−リポ酸を金属などの触媒により結合させることにより得られる。
【０１３７】
生合成する場合、カルニチンとアルファ−リポ酸を食品加工用リパーゼ、たとえば、名糖産業のリパーゼＭＹ、リパーゼＯＦ、リパーゼＡＬ、アマノエンザイム製リパーゼＭ「アマノ」１０、リパーゼＡ「アマノ」６、リパーゼＦ−ＡＰ１５とともに、混合され、反応させることにより得られる。
【０１３８】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、アルファ−リポ酸、大豆とともに、乳酸菌、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌と発酵させて得ることができる。
【０１３９】
前記のカルニチン誘導体は、カルニチン、柿の葉、茎又は根、ギシギシの実、葉又は根、アルファ−リポ酸、大豆とともに、乳酸菌、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母、枯草菌又は納豆菌を発酵させて得られた発酵物をアルカリ還元して得ることができる。このようにすることにより、還元力及び抗酸化力の強い状態で得られ、保存性が高いことから好ましい。特に、柿の葉エキス含有大豆油で分離されることは、柿の葉エキスの強い抗酸化力により誘導体が安定に維持されることから好ましい。
【０１４０】
前記のカルニチン誘導体は、前記のように生成された後、分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体が高い純度で得られる。これらのカルニチン誘導体は、液体、固体又は粉末として得られ、医薬品素材、食品素材、化粧品素材として利用できる。
【０１４１】
前記のカルニチン誘導体は、消化管においては胃酸や消化酵素によって分解されず、小腸上皮細胞より脂質輸送系を介して吸収される。主として、リンパ流に乗って脂肪組織に運ばれる。前記のカルニチン誘導体を過剰に摂取した場合、血中のエステラーゼによりカルニチンとアルファ−リポ酸に分解される。
【０１４２】
カルニチンとアルファ−リポ酸の安全性については検証され、これらは医薬品成分、食品成分又は化粧品成分として利用されている。また、肝臓においても代謝され、カルニチンとアルファ−リポ酸に代謝されて、過剰量は尿中に排泄されることから、その安全性も高く、副作用も少ない。
【０１４３】
次に、カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化して柿の葉エキス含有大豆油で分離して得られる中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体について説明する。
【０１４４】
得られるカルニチン誘導体は、前記に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体であり、その構造は、前記の式（１）で示される。さらに、Ｘは、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸から選択される脂肪酸のうちのいずれか一つから選択される物質である。
【０１４５】
ここでいうカルニチン誘導体は、カルニチンの水酸基と脂肪酸のカルボキシル基が結合し、エステルを形成した結合体である。
【０１４６】
用いられるカルニチンは、Ｌ型又はＤ型のいずれでも良く、市販のカルニチンはＬ型が多いことから、Ｌ型は入手しやすいことから好ましい。
【０１４７】
たとえば、ロンザジャパンのカルニチンは、Ｌ型であり、粉末であることから用いやすい。
【０１４８】
用いられる食用魚類とは、日本の河川、湖沼、海洋、又は、アジア、ヨーロッパ、アメリカ、アフリカ、オセアニアの河川、湖沼又は海洋で養殖、捕獲又は採取され、食用として利用されている魚類である。
【０１４９】
このうち、ウナギ、サンマ、カツオ、イワシ、サバ、マグロ、トビウオ、タチウオ、アンコウ、フナ、コイ、ライギョ、マス、ニジマス、ソウギョ、アユ、ウグイ、イワナ、カレイ、ハゼ、イトウ、マダイ、クロダイ、イシダイ、ホッケ、カジカ、クロイソ、ヒラメ、ニシン、ブリ、ハマチ、サケ、メジナ、メバル、アロワナ、キハダ、マンボウ、シイラ、サメ、クエ、キス、ナサゴ、カンパチなどが入手しやすいことから、好ましい。
【０１５０】
前記の食用魚類は、生きたままでも、冷凍されたものでも、いずれでも良い。前記の食用魚類の頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレが切断され、採取される。
【０１５１】
この食用魚類の頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは生きたまま又は凍結した食用魚類又は焼いた又は煮沸した食用魚類から採取される。
【０１５２】
さらに、食用魚類の頭部、内臓、皮、ウロコ、ヒレ又は肉部には、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸が含有されていることから好ましい。
【０１５３】
加えて、食用魚類の頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは、廃棄物として廃棄されることから、この廃棄物を有効的に利用でき、廃棄によって生じる富栄養による環境汚染を予防できることから好ましい。
【０１５４】
この頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは採取後に、洗浄されることが好ましい。また、内臓と頭部と同時に採取する場合、水で洗浄することが好ましい。
【０１５５】
採取された頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは洗浄されることが好ましい。乾燥することも、生のまま用いることも、煮沸することもできる。乾燥することにより保存性が向上することから好ましい。中山技術研究所製のミニ乾燥機ＣＨにより乾燥することは好ましい。
【０１５６】
採取された頭部、内臓、皮、ウロコ又はヒレは粉砕される。粉砕の前に、裁断され、粉砕は、水とともに、乾燥したままの水分を含まないままのいずれでも良い。粉砕は、ハサミ、スリコギ、家庭用ミキサー、業務用ミキサー、粉砕機を用いて行われる。
【０１５７】
このうち、中山技術研究所製ＤＭ−６、卓上両用型粉砕機ＦＤＳ、両用型粉砕機ＦＭなどの業務用ミキサーを用いることは、大量の製造のために好ましい。粉砕物の大きさは、１０〜１００００μｍが好ましい。粉砕された粉砕物は懸濁され、粉末粉砕物として凍結されて保存されることは好ましい。
【０１５８】
さらに、用いられる大豆の粉砕物は、日本産、中国産、アメリカ産などの海外産のいずれも利用される。大豆は、洗浄、乾燥した後、加熱され、さらに、ミキサーで粉砕して得られる。この大豆の粉砕物は、大豆を洗浄後、蒸す又は煮ることにより、加熱処理されることは、発酵を効率良く実施することができることから、好ましい。
【０１５９】
用いられる酵母は、パン酵母、ビール酵母、酒精酵母などのサッカロマイセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）に属する酵母であり、食品加工用に利用されるものである。このうち、オリエンタル酵母株式会社製のオリエンタルイースト（レギュラー）又はＦＤ−１イースト、ホシノ天然酵母は製造加工に適し、その利用例が豊富であり、高い品質であることから好ましい。
【０１６０】
前記のカルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物は、清浄な発酵用のタンク又はステンレス製容器に添加され、前記の酵母が添加された後、発酵される。発酵器を用いても良い。たとえば、大正電気製パン発酵器ＳＫ−１０、象印パンクラブＢＢ−ＨＳ１０−ＣＢは、目的とする発酵が容易に実施できることから好ましい。
【０１６１】
この発酵は、温度、時間が管理されて実施され、酵母の働きを維持できる点から、この発酵の温度は３３〜３８℃が好ましく、この発酵の時間は、６〜１８時間が好ましい。この発酵により、発酵物は油、液体、又は固体として得られる。
【０１６２】
この発酵の工程により、カルニチンと食用魚類の脂肪酸は酵母内部に取り込まれ、酵母のエステル変換酵素により結合されて、カルニチンと脂肪酸のエステル結合体が生成される。
【０１６３】
発酵の判定としては、目的とするカルニチン誘導体またはその酸化物の生成を指標とする。すなわち、質量分析器付き高速液体クロマトグラフィ（たとえば、島津製作所製）に、発酵液を供して、分析し、目的とするカルニチン誘導体またはその酸化物の量を求める。
【０１６４】
アルカリ還元に供するために、発酵物は精製水に分散され、その油又は液体部分が採取される。
【０１６５】
得られた発酵物から固形物を除外するために、ろ紙又は珪藻土によるろ過を行うことが好ましい。このようにしてカルニチン誘導体を含む発酵物が得られる。
【０１６６】
この発酵させた発酵物はアルカリ還元化される。すなわち、得られた発酵物は、カルニチンと脂肪酸の結合を安定化させるために、アルカリ還元化される。アルカリ還元化により、脂肪酸の側鎖とカルニチンのエステル結合が安定な構造を呈する。
【０１６７】
このアルカリ還元装置としては、株式会社ゼノン製の家庭用電解水生成装置であるセルラキッス、アクアステラ、アリビオ、日本トリム社製の、ＴＩ−７００型、ＴＩ−８００型などが用いられる。前記の発酵液をアルカリ還元装置の配管に供しもアルカリ還元反応される。これにより目的とするカルニチン誘導体が油又は液体として得られる。
【０１６８】
さらに、得られたカルニチン誘導体は武田紙器社製の柿の葉エキス含有大豆油で分離される。これは柿の葉エキスの抗酸化力により誘導体が安定に維持されるためである。これにより、目的とするカルニチン誘導体が油又は液体として得られる。
【０１６９】
カルニチン、食用魚類の粉砕物、大豆の粉砕物と酵母の混合の比率は、カルニチン１重量に対し、食用魚類の粉砕物は、５〜２０重量、大豆の粉砕物は５〜１５重量、酵母は０．０１〜０．１重量が好ましい。
【０１７０】
得られた油又は液体を凍結乾燥装置、たとえば、日本エフディ製凍結乾燥機、株式会社ユスジマ製凍結乾燥機、東洋技研製ＴＧＤ−２５０ＬＦ２などに供し、粉末として、カルニチン誘導体が得られる。
【０１７１】
これによりカルニチン誘導体は、医薬品素材、食品素材、化粧品素材、ペットフード素材として利用される。
【０１７２】
このカルニチン誘導体は、体内に吸収された後、過剰量は、エステラーゼにより分解され、カルニチンと脂肪酸に分解され、さらに、肝臓において代謝されることから、安全性も高く、副作用も少ない。
【０１７３】
目的とするカルニチン誘導体を分離精製することは、目的とするカルニチン誘導体の純度が高まり、不純物を除去できる点から好ましい。分離用担体又は樹脂により分離され、分取されることにより目的とする誘導体を得ることは好ましい。
【０１７４】
分離用担体又は樹脂としては、表面がコーティングされた、多孔性の多糖類、酸化珪素化合物、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリプロピレン、スチレン−ビニルベンゼン共重合体等が用いられる。適切な分離用溶媒により分離し、精製され、溶媒を除去して目的とするカルニチン誘導体を得ることは好ましい。
【０１７５】
これらの精製されたカルニチン誘導体は、油又は液体として得られ、これを乾燥又は凍結乾燥により、粉末とすることは、錠剤やカプセル剤として利用できる点からも好ましい。また、油状の場合は、ソフトカプセルに充填することが好ましい。
【０１７６】
次に、前記の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体からなる抗肥満薬について説明する。
【０１７７】
ここで用いる中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体とは、前記に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体である。
【０１７８】
前記のカルニチン誘導体は脂肪組織に入り込み、中性脂肪を分解し、カルニチンと分解された脂肪酸が結合して脂肪組織外に輸送し、燃焼される筋肉内に輸送することにより、中性脂肪を減少させる特徴を有することから、ここで得られる抗肥満薬は脂肪組織の減少を生じ、かつ、血流も改善させ、脂肪酸の利用を促進させる。
【０１７９】
この抗肥満薬は脂肪の分解と輸送の両者を実施させ、中性脂肪を減少させるという優れた抗肥満薬である。また、肥満による生活習慣病の予防にも、効果的である。
【０１８０】
医薬品として経口剤又は塗布剤などの非経口剤として利用され、医薬部外品としては、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤、石鹸、塗布剤、スリミングゲル剤、歯磨き粉等に配合されて利用される。
【０１８１】
経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、ドリンク剤等が挙げられる。前記の錠剤及びカプセル剤に混和される場合には、結合剤、賦形剤、膨化剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤等とともに用いることができる。前記の錠剤は、シェラック又は砂糖で被覆することもできる。
【０１８２】
また、前記のカプセル剤の場合には、上記の材料にさらに油脂等の液体担体を含有させることができる。前記のシロップ剤及びドリンク剤の場合には、甘味剤、防腐剤、色素香味剤等を含有させることができる。
【０１８３】
非経口剤としては、軟膏剤、クリーム剤、水剤等の外用剤の他に、注射剤が挙げられる。外用剤の基材としては、ワセリン、パラフィン、油脂類、ラノリン、マクロゴールド等が用いられ、通常の方法によって軟膏剤やクリーム剤等とすることができる。注射剤には、液剤があり、その他、凍結乾燥剤がある。これは使用時、注射用蒸留水や生理食塩液等に無菌的に溶解して用いられる。
【０１８４】
これらの抗肥満薬中における前記のカルニチン誘導体の含有量は、０．１〜２０重量％が好ましく、１〜１５重量％がより好ましく、５〜１０重量％がさらに好ましい。前記のカルニチン誘導体の含有量が０．１重量％未満の場合には、含有量が少なすぎることから作用を十分に発揮することができない。また、２０重量％を越える場合には、製剤の安定性に寄与している成分の含有量が相対的に低下する。
【０１８５】
前記の抗肥満薬は、他の抗肥満薬や脂質改善薬と併用することができる。たとえば、持田製薬製のイコサペンタエン酸エチル（製品名エパデール）と併用することにより異なる作用機序により相乗的な中性脂肪の減少効果が得られることから好ましい。
【０１８６】
前記の抗肥満薬は、糖尿病の治療に糖尿病治療剤とともに用いることは、肥満が糖尿病の原因の一つであることから、その病因を除外できることから好ましい。
【０１８７】
前記の抗肥満薬は、高血圧症の治療に、降圧剤とともに用いることは、肥満が高血圧の原因の一つであることから、その病因を除外できることから好ましい。
【０１８８】
次に、前記の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体１重量に対し、バナバの葉の抽出物０．０１〜０．１重量及び緑茶葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなる食品製剤について説明する。
【０１８９】
前記の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体は、前記のカルニチン誘導体である。
【０１９０】
原料として用いるバナバの葉の抽出物は、バナバの葉から水、湯、エタノール、または脂肪により抽出されて得られるものである。成分として、コロソリン酸、ステロイド、食物線維、ボリフェノール、精油成分を含有するものである。この抽出物は、液体又は粉末として得られる。このバナバの葉の抽出物は、食品製剤の退色防止作用を有する。
【０１９１】
原料として用いる緑茶葉の抽出物は、緑茶葉から水、湯、エタノール、または食用油により抽出されて得られるものである。緑茶葉は脂肪分解作用を有するカテキンやポリフェノール含量が高いことから好ましい。
【０１９２】
特に、食用油で抽出された緑茶葉の抽出物は、脂溶性のカテキンが得られ、脂溶性の高い前記のカルニチン誘導体も脂溶性が高いことから、互いに、馴染みやすいことから好ましい。
【０１９３】
得られる食品製剤は、前記のカルニチン誘導体１重量に対し、バナバの葉の抽出物０．０１〜０．１重量及び緑茶葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなるものである。
【０１９４】
前記のカルニチン誘導体１重量に対し、バナバの葉の抽出物が０．０１重量を下回る場合、バナバによる退色防止効果が発揮されないおそれがあり、バナバの葉の抽出物が０．１重量を上回る場合、組成物としての剤形が整えられないおそれがある。
【０１９５】
前記のカルニチン誘導体１重量に対し、緑茶葉の抽出物が０．０３重量を下回る場合、食品製剤の腐食防止効果が発揮されないおそれがあり、緑茶葉の抽出物が３重量を上回る場合、食品としての剤形が整えられないおそれがある。
【０１９６】
ここでいう食品製剤とは、ヒトが摂取する一般食品、健康食品に加えて、動物のための飼料やペット用の餌やサプリメントとして利用されるものである。
【０１９７】
前記の組成物を種々の食品素材又は飲料品素材に添加することによって、例えば、粉末状、錠剤、液状（ドリンク剤等）、カプセル状等の形状の食品製剤とすることができる。また、基材、賦形剤、添加剤、副素材、増量剤等を適宜添加してもよい。
【０１９８】
前記の食品製剤は、１日数回に分けて経口摂取される。この食品製剤の１日の摂取量は０．１〜１０ｇが好ましく、０．３〜５ｇがより好ましく、０．５〜３ｇがさらに好ましい。１日の摂取量が、０．１ｇを下回る場合、十分な効果が発揮されないおそれがある。
【０１９９】
１日の摂取量が、１０ｇを越える場合、コストが高くなるおそれがある。上記の他に、飴、せんべい、クッキー、飲料、粉末等の形態で使用することができる。
【０２００】
この食品製剤は、前記の組成物を含有することから、カルニチン単独に比較して、脂肪酸を有することにより脂溶性が高くなり、血流改善及び消化管からの吸収性に優れ、かつ、吸収された後、血流及びリンパ流を流れる。これによりセルライトなどの血流の悪い組織にも、浸透しやすいことから好ましい。
【０２０１】
また、脂肪細胞の細胞膜に結合して持続性が高い特長を有する。さらに、過剰量は血中のエステラーゼなどの酵素により分解されることから、安全性が高い。
【０２０２】
得られた食品製剤は、保健機能食品として、栄養機能商品や特定保健用食品として利用されることは好ましい。
【０２０３】
得られた食品製剤をイヌやネコなどのペットに利用する場合、緑茶葉の抽出物に消臭作用や抗菌作用があることから、中性脂肪分解の作用に加えて、糞便臭や汚染も防ぐことができることから好ましい。
【０２０４】
次に、前記の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体からなる化粧品について説明する。
【０２０５】
ここでいう化粧品は、ヒトのために用いられる化粧品に加えて、ペットや動物に用いるものも含まれる。この化粧品は、皮下組織の脂肪細胞や中性脂肪からなるセルライトに作用し、脂肪酸を遊離させ、その脂肪酸は皮膚細胞のターンオーバーの活性化に利用され、この作用によりセルライトが減少する。
【０２０６】
化粧品として常法に従って界面活性化剤、溶剤、増粘剤、賦形剤等とともに用いることができる。例えば、油溶性クリーム、毛髪用ジェル、洗顔剤、美容液、化粧水等の形態とすることができる。化粧品の形態は任意であり、溶液状、クリーム状、ペースト状、ゲル状、ジェル状、固形状又は粉末状として用いることができる。
【０２０７】
化粧品として１日数回に分けて塗布、清拭又は噴霧される。１日の使用量は０．０１〜５ｇが好ましく、０．０５〜３ｇがより好ましく、０．１〜１ｇがさらに好ましい。１日の使用量が、０．０１ｇを下回る場合、十分な効果が発揮されないおそれがある。１日の使用量が、５ｇを越える場合、コストが高くなるおそれがある。
【０２０８】
得られた化粧品は、セルライトに作用し、中性脂肪を分解して、生成された脂肪酸は血流を介して排泄される。この作用によりセルライトは減少する。
【０２０９】
また、得られた化粧品を用いることにより、引き締め効果が期待される。すなわち、産生される脂肪酸は真皮及び皮下組織の線維芽細胞のエネルギー源となり、これらの線維芽細胞を活性化し、コラーゲン産生を亢進させる。さらに、得られた化粧品は、医薬品成分を配合して医薬部外品としても利用される。
【０２１０】
以下、前記実施形態を実施例及び試験例を用いて具体的に説明する。なお、以下に示した手法は一例であり、材料及び道具を形態に応じ、本発明の範囲内で変化させて実施することができ、また、試験により得られる成績は結論を導き出すに足りる範囲内で変動する。
【０２１１】
まず、中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体の調製について述べる。
【実施例１】
【０２１２】
清浄な発酵用ステンレスタンクに、精製水２０Ｌを添加し、これに、ロンザジャパンより購入したＬ型カルニチンの１ｋｇを加えた。
【０２１３】
浜名湖湖畔で養殖されて成長したウナギ（学名Ａｎｇｕｉｌｌａ ｊａｐｏｎｉｃａ）１００匹を解体場で屠殺後解体し、頭部及び内臓を切断し、採取した。体部は、食用に供し、頭部及び内臓を集めた。集められた頭部及び内臓３．２ｋｇを包丁により裁断し、中山技術研究所製ＤＭ−６にて粉砕した。このウナギの粉砕物１０ｋｇを上記のカルニチンを入れたタンクに添加した。
【０２１４】
北海道産大豆をミキサー（クイジナート製）に供し、大豆の粉砕物１０ｋｇを得て、上記のタンク内に添加した。さらに、北海道産小麦粉（日清製粉製）を１ｋｇ添加した。
【０２１５】
これを攪拌後、３３℃に加温して、オリエンタル酵母株式会社製オリエンタルイースト（レギュラー）５０ｇを添加した。
【０２１６】
この発酵用タンクを３３℃に加温し、１６時間発酵させた。発酵後、精製水１０Ｌを添加し、攪拌して水層の上に浮いた油部分をステンレス製容器で採取して発酵液とした。
【０２１７】
得られた発酵液を食品加工用珪藻土を敷いたろ過器に供し、ろ過した。得られたろ過液をセルラキッス（株式会社ゼノン製）に供し、電気的にアルカリ還元化させた。得られたアルカリ還元物を真空乾燥機に供し、さらに、武田紙器社製の柿の葉エキス含有大豆油３００ｍＬにより分離して目的とするカルニチン誘導体を油状物質として５５６ｇ得た。これを実施例１の検体とした。
【０２１８】
以下に、カルニチン誘導体の構造解析に関する試験方法及び結果について説明する。
（試験例１）
【０２１９】
上記のように得られた実施例１の検体を質量分析器付き高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ、島津製作所）で分析し、さらに、核磁気共鳴装置（ＮＭＲ、ブルカー製、ＡＣ−２５０）で解析した。
【０２２０】
その結果、これらの構造解析により、エイコサペンタエニルカルニチン、ドコサヘキサエニルカルニチン、ドコサペンタエニルカルニチン、ガンマ−リノレニルカルニチン、アルファ−リポニルカルニチン、アミリルカルニチン、ウルソイルカルニチン、コロソリルカルニチン、マスリルカルニチン及びオレアノイルカルニチンが同定された。
【０２２１】
実施例１の検体におけるエイコサペンタエニルカルニチン、ドコサヘキサエニルカルニチン、ドコサペンタエニルカルニチン、ガンマ−リノレニルカルニチン、アルファ−リポニルカルニチン、アミリルカルニチン、ウルソイルカルニチン、コロソリルカルニチン、マスリルカルニチン及びオレアノイルカルニチンの含有量は、それぞれ、５．６％、４．８％、４．９％、３．１％、３．６％、０．４％、０．６％、０．５％、０．６％及び０．２％であった。
【０２２２】
以下に、カルニチン誘導体の精製について説明する。
【実施例２】
【０２２３】
実施例１で得られたカルニチン誘導体をエタノールに懸濁し、三菱化学製ダイアイオン５００ｇを充填したカラムに供して、水で洗浄した。さらに５％エタノール含有水１Ｌで洗浄後、１０％エタノール含有水１Ｌ、１５％エタノール含有水２Ｌ、２０％エタノール含有水２Ｌ、２５％エタノール含有水１Ｌ、３０％エタノール含有水１Ｌ、５０％エタノール含有水１Ｌ、７０％エタノール含有水２Ｌ、８０％エタノール含有水２Ｌ及び９０％エタノール含有水５Ｌで溶出した。
【０２２４】
それぞれの溶出された画分を採取し、真空乾燥機で濃縮して検体を得た。
【０２２５】
試験例１で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の１０％エタノール含有水画分からは、アルファ−リポニルカルニチンを８９％含有する検体が得られた。
【０２２６】
試験例１で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の２０％エタノール含有水画分からは、ガンマ−リノレニルカルニチンを８７％含有する検体が得られた。
【０２２７】
試験例１で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の２５％エタノール含有水画分からは、エイコサペンタエニルカルニチンを９７％含有する検体が得られた。
【０２２８】
試験例１で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の５０％エタノール含有水画分からは、ドコサペンタエニルカルニチンを９２％含有する検体が得られた。
【０２２９】
試験例１で実施した方法により、構造解析及び含有量を測定した結果、前記の７０％エタノール含有水画分からは、ドコサヘキサエニルカルニチンを９４％含有する検体が得られた。
【０２３０】
また、９０％エタノール含有水画分からは、アミリルカルニチン、ウルソイルカルニチン、コロソリルカルニチン、マスリルカルニチン及びオレアノイルカルニチンをそれぞれ、１２％、１４％、１１％、１４％及び９％ずつ含有する検体が得られた。
【０２３１】
それぞれを真空乾燥機に供して水及びエタノールを除去した後、実施例３の検体とした。
【０２３２】
以下に、ＳＣＩＤマウスとヒト由来脂肪細胞を用いた脂肪減少効果の試験について説明する。
（試験例２）
【０２３３】
ここで用いたＳＣＩＤマウスとは重症複合免疫不全マウスであり、免疫機能が低下していることから、種々のヒト由来細胞や組織が移植可能で、ヒト由来脂肪細胞を体内で増殖及び成育させることができ、この方法は試験例が豊富であり、医薬品の開発及び研究にも利用されている。和光純薬製のヒト由来白色脂肪細胞培養キットを購入し、培養することにより増殖させ、ヒト由来脂肪細胞とした。
【０２３４】
このＳＣＩＤマウスの背部に、前記のように培養したヒト由来脂肪細胞１０万個を移植した。餌としてマウス飼育用固形試料を食べさせた。移植の翌日より、実施例１で得られたカルニチン誘導体１ｍｇを水に懸濁して１０日間、経口投与した。また、水摂取対照群には、水のみを投与した。カルニチン摂取対照群には、カルニチン１ｍｇのみを投与した。
【０２３５】
１群の動物数を５匹とし、投薬１０日後に、エーテル麻酔下で、腹部動脈より採血し、遠心分離して得られた血清を用いて血中中性脂肪量を和光純薬製キット（アセチルアセトン法）にて測定した。
【０２３６】
その結果、水摂取対照群の血中中性脂肪値に比し、実施例１のカルニチン誘導体１ｍｇを経口投与したＳＣＩＤマウスの血中中性脂肪値は、平均値として６７％となり、カルニチン誘導体による血中の中性脂肪値の減少効果が確認された。
【０２３７】
一方、カルニチン１ｍｇのみを投与したカルニチン摂取対照群の血中中性脂肪値は、水摂取対照群の血中中性脂肪値に比し、平均値として９６％となり、血中中性脂肪の値の減少は軽度であった。
【０２３８】
これらの結果から、実施例１で得られたカルニチン誘導体は、カルニチンのみとは異なり、中性脂肪を減少させる作用が確認された。
【０２３９】
また、カルニチン誘導体１ｍｇ投与した動物の背部に移植したヒト由来脂肪組織の重量は、水摂取対照群の値に比し、５５％となり、脂肪組織の減少作用が認められた。
【０２４０】
一方、カルニチンのみ１ｍｇ投与の背部に移植したヒト由来脂肪組織の重量は、水摂取対照群の値に比し、９６％となり、脂肪組織に変化は認められなかった。
【０２４１】
さらに、カルニチン誘導体１ｍｇ投与した動物の体重は、水摂取対照群の値に比し、８１％となり、体重の減少作用も認められた。
【０２４２】
一方、カルニチンのみ１ｍｇを投与した動物の体重は、水摂取対照群の値に比し、１０１％となり、体重に変化は認められなかった。
【０２４３】
これらの結果から、実施例１で得られたカルニチン誘導体には、体重減少、脂肪減少、血糖値減少の効果が認められた。しかし、投薬期間の症状、その他の臓器には肉眼的に異常は認められず、毒性は確認できなかった。
【０２４４】
次に、カルニチン誘導体からなる抗肥満薬の実施例について説明する。
【実施例３】
【０２４５】
清浄な溶解槽に、前記の実施例２で得られたカルニチン誘導体のうち、エイコサペンタエニルカルニチン５ｋｇ、ラノリン３０ｋｇ、マクロゴールド２０ｋｇ、ミツロウ２ｋｇ、オゾケライト３ｋｇを添加し、１時間溶解した。これを混練機に供し、混合した。これを再度、溶解槽で溶解して、過熱し、脱気装置により脱気させて、目的とする抗肥満薬５０ｋｇを軟膏剤として得た。
【０２４６】
以下に、抗肥満薬を用いた試験について説明する。
（試験例４）
【０２４７】
前記の実施例３で得られた抗肥満薬を用いた臨床試験を実施した。すなわち、肥満度（ＢＭＩ、体重（ｋｇ）を身長（ｍ）の二乗で除した値）２７．０以上、体脂肪率（タニタ製体脂肪計にて測定）２７．０％以上の女性８名に、前記の実施例３で得られた抗肥満薬を腹部に１０ｇを供し、塗布した。塗布は一日一回とし、３０日間行った。塗布３０日後に、体脂肪率、体重、血中中性脂肪値を測定した。
【０２４８】
その結果、塗布３０日後の平均値は塗布前に比し、肥満度については５１％低下し、体脂肪率については４７％低下した。また、血中中性脂肪量については２１％減少した。これらの結果、実施例３の抗肥満薬は、肥満に対して改善効果を発揮することが確認できた。
【０２４９】
なお、血糖値にも１０％の低下が認められた。一方、自覚症状、血液検査値、その他の血液生化学検査などには、異常は認められず、実施例３の抗肥満薬の安全性が確認された。
【０２５０】
以下に、カルニチン誘導体、バナバの葉の抽出物及び緑茶葉の抽出物からなる食品製剤の実施例について説明する。
【実施例４】
【０２５１】
食品用混合機（ＮＶ型、西村製作所製）に前記の実施例１で得られたカルニチン誘導体の粉末１０ｇ、バナバの葉の抽出物０．８ｇ及び緑茶葉の抽出物２０ｇを添加し、１６時間混合して組成物３０ｇを得た。
【０２５２】
得られた組成物３０ｇに、柿の葉の抽出物の粉末１ｇ、ステビア粉末（ダイエーワーク製）３ｇ、食用セルロース（旭化成製）１８０ｇ、アスコルビン酸（武田食品製）０．０１ｇを添加し、混合した。これを常法によりブタゼラチン由来１号カプセル（カプスゲル製）に３００ｍｇずつ充填し、食品製剤を得た。これを実施例４の検体とした。
【０２５３】
以下に、中性脂肪の高い方に対する食品製剤の試験について説明する。
（試験例３）
【０２５４】
１５３〜２０２ｍｇ／ｄＬの中性脂肪値を示す男性５名及び女性５名に、実施例４で得られた食品製剤を毎食後に３錠（９００ｍｇ）ずつ、１日３回、２８日間摂取させた。試験実施前及び摂取２８日間後の血中中性脂肪値を検査した。
【０２５５】
その結果、実施例４の食品製剤の摂取は、摂取前に比して中性脂肪値が男性の平均値で２３％、女性の平均値で２８％、いずれも減少させた。また、血糖値も男性の平均値で１２％、女性の平均値で１４％、摂取前に比していずれも減少が認められた。さらに、体重についても、男性の平均値で１０％、女性の平均値で１１％、摂取前に比していずれも減少が認められた。
【０２５６】
なお、食品製剤摂取による体調の変化はなく、血液検査、その他の血液生化学検査、尿検査の検査値にも、いずれも、副作用は認められなかった。
【０２５７】
これらの結果、実施例４の食品製剤は、中性脂肪の高めの方に対して中性脂肪、血糖値及び体重を減少させた。また、実施例４の食品製剤摂取による副作用は認められず、安全性が確認された。
【０２５８】
以下に、カルニチン誘導体、柿の葉の抽出物を含有する組成物からなる化粧品の実施例について説明する。
【実施例５】
【０２５９】
前記の実施例１で得られたカルニチン誘導体１００ｇ、柿の葉の抽出物２００ｇをＶ型混合機に添加し、１０時間混合して、組成物３００ｇを得た。
【０２６０】
化粧品用混合機にモノステアリン酸ポリエチレングリコール１ｇ、親油型モノステアリン酸グリセリン１ｇ、馬油エステル２ｇ及びオレイン酸３ｇを加熱し、溶解した。得られた溶液に、前記の組成物２０ｇ、プロピレングリコール２ｇ、グリチルリチン酸ジカリウム０．１ｇ、α−トコフェロール０．１ｇ及び精製水７０ｇを添加した。これらを溶解した後、冷却して化粧品として乳液を得た。カルニチン誘導体の代わりに、カルニチンを添加した乳液を対照の化粧品として調製した。
【０２６１】
以下に、化粧品の効果及び副作用について評価した試験例を示す。
（試験例６）
【０２６２】
両足の大腿部にセルライトが認められる３８〜５９才の健常女性１０人に対し、右足大腿部に実施例５で得られたカルニチン誘導体を含有する乳液１０ｍＬを、左足大腿部にカルニチンのみからなる乳液１０ｍＬを、１４日間塗布した。塗布終了後に、油分（モリテックス製、トリプルセンス）及び皮膚弾性力（インテグラル製、衝撃波測定装置、ＲＶＭ６００）を測定した。
【０２６３】
その結果、カルニチン誘導体を含有する乳液を塗布した右足の油分は、カルニチンのみを塗布した左足の油分に比して、６７％となった。また、右足の皮膚の弾性力は、左足に比して１３９％となり、弾性力の向上が認められた。
【０２６４】
さらに、大腿部の観察により、カルニチン誘導体を含有する乳液を塗布した右足の大腿部ではセルライトが減少しており、大腿部の周囲の長さも左足に比して減少していた。
【０２６５】
これらの結果は、実施例５の化粧品は中性脂肪を減少させ、セルライトを減少させることが判明した。さらに、この化粧品の塗布による副作用は認められず。安全性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０２６６】
本発明で得られる副作用が弱い、優れた中性脂肪の減少作用を発揮するカルニチン誘導体によれば、中性脂肪の高めの状態を改善する治療効果、発症の予防効果や肌改善効果が期待される。
【０２６７】
本発明のカルニチン誘導体は、医薬品、食品製剤、化粧品に利用され、生活習慣病や肌の健康に悩む国民の生活を改善できる。したがって、本件は、医薬業界、食品業界、化粧品業界の発展に貢献できる発明である。
【０２６８】
本発明のカルニチン誘導体は、食用魚類の内臓などの廃棄物を利用することから、海洋汚染を防止できる利点があり、かつ、漁業及び魚加工業の活性化が期待される。
【０２６９】
さらに、本発明は、発酵技術を活用したものであり、発酵技術の向上及び発酵業の活性化に寄与するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
【化１】
Ｘは、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸から選択される脂肪酸のうちのいずれか一つ。
【請求項２】
Ｘがエイコサペンタエン酸である下記の式（２）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
【化２】
【請求項３】
Ｘがドコサヘキサエン酸である下記の式（３）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
【化３】
【請求項４】
Ｘがドコサペンタエン酸である下記の式（４）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
【化４】
【請求項５】
Ｘがアルファ−リポ酸である下記の式（５）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
【化５】
【請求項６】
カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化した後、柿の葉エキス含有大豆油で分離して得られる請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
【請求項７】
請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体からなる抗肥満薬。
【請求項８】
請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体１重量に対し、バナバの葉の抽出物０．０１〜０．１重量及び緑茶葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなる食品製剤。
【請求項９】
請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体１重量に対し、柿の葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなるセルライト減少作用を呈する化粧品。
【請求項１】
下記の式（１）で示される中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
【化１】
Ｘは、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ガンマ−リノレン酸、アルファ−リポ酸、アミリン、ウルソ酸、コロソリン酸、マスリン酸、オレアノール酸から選択される脂肪酸のうちのいずれか一つ。
【請求項２】
Ｘがエイコサペンタエン酸である下記の式（２）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
【化２】
【請求項３】
Ｘがドコサヘキサエン酸である下記の式（３）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
【化３】
【請求項４】
Ｘがドコサペンタエン酸である下記の式（４）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
【化４】
【請求項５】
Ｘがアルファ−リポ酸である下記の式（５）で示される請求項１に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
【化５】
【請求項６】
カルニチン、食用魚類及び大豆の粉砕物に酵母を添加して発酵させた発酵物をアルカリ還元化した後、柿の葉エキス含有大豆油で分離して得られる請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体。
【請求項７】
請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体からなる抗肥満薬。
【請求項８】
請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体１重量に対し、バナバの葉の抽出物０．０１〜０．１重量及び緑茶葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなる食品製剤。
【請求項９】
請求項１又は請求項２又は請求項３又は請求項４又は請求項５又は請求項６に記載の中性脂肪減少作用を呈するカルニチン誘導体１重量に対し、柿の葉の抽出物０．０３〜３重量を含有する組成物からなるセルライト減少作用を呈する化粧品。
【公開番号】特開２００７−２０４４４７（Ｐ２００７−２０４４４７Ａ）
【公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２６９９８（Ｐ２００６−２６９９８）
【出願日】平成１８年２月３日（２００６．２．３）
【出願人】（５０４４４７１９８）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月３日（２００６．２．３）
【出願人】（５０４４４７１９８）
【Ｆターム（参考）】
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