医薬組成物の調製方法
ａ）ｉ）非水溶性トリプタン、ｉｉ）水溶性担体、及びｉｉｉ）前記トリプタン及び担体の各々のための溶媒を含む混合物を準備する工程、並びにｂ）前記混合物を噴霧乾燥して前記溶媒又は各々の溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程を含む、非水溶性トリプタンを含む組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する改善に関する。特に、本発明は、所謂「トリプタン」のグループに属する、医薬として活性を有する組成物及びその前駆物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
トリプタンは、例えば、片頭痛及び群発頭痛の治療において使用される、トリプタミン系薬剤のファミリーである。それらは、選択的なセロトニン受容体アゴニストであり、それらの作用機序は、体内の中枢系、例えば、脳の後角及び／又は末梢系、例えば、頭蓋血管の５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄ受容体における、それらのセロトニンアゴニスト活性に帰するものである。他の投薬計画が可能であるが、トリプタンは好ましくは頭痛の発生の２０分以内に患者に投与される。
【０００３】
トリプタンは、スマトリプタン（イミトレックス（登録商標）、イミグラン（登録商標））、リザトリプタン（マクサルト（登録商標））、ナラトリプタン（（アマージ（登録商標）、ナラミグ（登録商標））、ゾルミトリプタン（ゾミグ（登録商標））、エレトリプタン（レルパックス（登録商標））アルモトリプタン（アキサート（Ａｘｅｒｔ）（登録商標）、アルモグラン（登録商標））、並びにフロバトリプタン（フロバ（登録商標）、ミガード（Ｍｉｇａｒｄ）（登録商標））を含む。
【０００４】
多数のトリプタンは低い水溶性を示し、実質的には水に不溶性である。このことが、それらの効果的な使用を妨げ、特に基本形態における経口送達のための使用を妨げ、水溶性塩の形態、例えば、スマトリプタンスクシネート、リザトリプタンベンゾエート、ナラトリプタンヒドロクロリド、エレトリプタンヒドロブロミド、アルモトリプタンマレート、フロバトリプタンスクシネートが好まれる。
【０００５】
ＷＯ ２００４／０１１５３７は、水溶性ポリマー材料の三次元オープンセル格子を含む固体の多孔性ビーズの形成を開示している。これらは、典型的には、水相にポリマーが溶解している高内部相エマルション（ＨＩＰＥ）から水及び非水性分散相の双方を除去することによって形成される「鋳型」材料である。前記ビーズは、ＨＩＰＥエマルションを低い温度の流動体、例えば液体窒素に滴下し、次いで、凍結乾燥によって水相及び分散相の大半を除去して粒子を形成することによって形成される。これによって、「骨格」構造の形態のポリマーが残存する。前記ビーズは、水に即時に溶解し、凍結乾燥前にエマルションの分散相に分散した非水溶性成分もビーズのポリマー骨格の溶液上で水に分散可能であるという顕著な特性を有する。
【０００６】
ＷＯ ２００５／０１１６３６は、ポリマー中における薬剤の「固体非晶質分散」を形成するための非エマルション系の噴霧乾燥方法を開示している。当該方法では、ポリマーと低溶解性薬剤とを溶媒に溶解し、噴霧乾燥して、薬剤が大部分において結晶形態よりも非晶質形態において存在する分散を形成する。
【０００７】
未公開の同時継続中の出願（２００５年１月２８日に出願のＧＢ ０５０１８３５及び２００６年７月１３日に出願のＧＢ ０６１３９２５）は、水中でナノ分散を形成する材料が、好ましくは、噴霧乾燥方法によって調製できることを開示している。これらの出願のでは、まず、非水溶性材料をエマルションの溶媒相に溶解させる。次に、非水溶性材料を混合溶媒系に溶解して、水溶性構造化剤と同じ相に共存させる。双方の場合において、液体は環境温度（２０℃超）で例えば噴霧乾燥によって乾燥され、そこに分散される非水溶性材料と共に担体として構造化剤の粒子を製造する。これらの粒子が水中に置かれると、それらは、典型的には３００ｎｍ未満の粒子である非水溶性材料のナノ分散を形成する。この大きさはウイルス粒子の大きさと類似しており、非水溶性材料は溶液中にあるかのように振舞う。
【０００８】
本願では、他に示さない限り、用語「環境温度」は２０℃を意味し、全てのパーセントは重量パーセントを意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ ２００４／０１１５３７
【特許文献２】ＷＯ ２００５／０１１６３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者は、エマルションに基づく方法及び単相の方法の双方を使用して、トリプタンの水溶性のナノ分散形態を製造することが可能であることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、
ａ）ｉ）非水溶性トリプタン、
ｉｉ）水溶性担体、及び
ｉｉｉ）前記トリプタン及び担体の各々のための溶媒
を含む混合物を準備する工程、並びに
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して前記溶媒又は各々の溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程
を含む、非水溶性トリプタンを含む組成物の製造方法を提供する。
【００１２】
本発明の分散物の好ましい粒径計測方法は、動的光散乱装置（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＫによって製造されているＮａｎｏ Ｓ）を利用する。具体的には、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｎａｎｏ Ｓは、赤色（６３３ｎｍ）の４ｍＷ ヘリウム−ネオンレーザーを使用して、材料の懸濁物が入った標準光学的品質のＵＶキュベットに照射する。本願における粒径は、標準的なプロトコルを使用して装置を用いて得られるものである。個体の製造物における粒径は、粒径の測定及び固体の水溶液によって得られる粒径の測定から推定される粒径である。
【００１３】
好ましくは、非水溶性トリプタンの最大直径は１５００ｎｍ未満である。より好ましくは、前記非水溶性トリプタンの最大直径は１０００ｎｍ未満であり、最も好ましくは８００ｎｍ未満である。本発明の特に好ましい実施態様では、前記非水溶性トリプタンの中位径が４００から１０００ｎｍの範囲、より好ましくは５００から８００ｎｍの範囲である。
【００１４】
本発明の方法によって得られる有利な組成物は、非水溶性トリプタンおよび水溶性担体を含み、前記担体中に分散された７５０ｎｍの平均粒径のトリプタン粒子を含む。結果として生じるナノ分散における粒径の低減は、非水溶性材料であってもアベイラビリティーを改善する点において顕著な利点を有すると解される。このことは、改善されたバイオアベイラビリティーが望まれている場合又は材料の局所的に高い濃度を避けるべきである類似の用途において特に有利であると解される。さらに、小さい粒径のナノ分散は、より大きな粒径のものよりも安定であると解される。
【００１５】
本発明との関連において、トリプタンに当てはまるような「非水溶性」は、水中での溶解度が２５ｇ／Ｌ未満であることを意味する。「非水溶性トリプタン」についても、トリプタンの溶解度が２０未満又は１５ｇ／Ｌ未満であることを意味する。好ましくは、非水溶性トリプタンは、５ｇ／Ｌ未満、好ましくは１ｇ／Ｌ未満、特に好ましくは１５０ｍｇ／Ｌ未満、さらにより好ましくは１００ｍｇ／Ｌ未満の環境温度（２０℃）での水中における溶解度を有する。当該溶解度のレベルは、本明細書において非水溶性が意味するところの意図された解釈を与える。
【００１６】
好ましい非水溶性トリプタンは、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フラバトリプタン、及びゾルミトリプタンの基本形態、並びにこれらの化合物の非水溶性誘導体を含む。
【００１７】
好ましい担体材料は、水溶性有機及び無機材料、界面活性剤、ポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１８】
本発明の更なる態様は、
ａ）ｉ）トリプタンのための水非混和性溶媒中におけるトリプタン溶液、及び
ｉｉ）担体の水溶液
を含むエマルションを形成する工程；並びに
ｂ）前記エマルションを乾燥させて、水及び水非混和性溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程
を含む、非水溶性トリプタン及び水溶性担体を含むトリプタン組成物を調製するための方法を提供する。
【００１９】
簡便のために、当該種類の方法は、本明細書において「エマルション」方法と称する。
【００２０】
本発明の更なる態様は、
ａ）ｉ）少なくとも１つの非水性溶媒、
ｉｉ）任意に、水、
ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の混合物に可溶性の水溶性担体材料、及び
ｉｖ）（ｉ）及び（ｉｉ）の混合物に可溶性の非水溶性トリプタン
を含む、単相混合物を準備する工程；並びに
ｂ）前記溶液を乾燥させて、水及び水混和性溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程
を含む、非水溶性トリプタン及び水溶性担体を含むトリプタン組成物を調製するための方法を提供する。
【００２１】
簡便のために、当該種類の方法は、本明細書において「単相」方法と称する。
【００２２】
本発明との関連において、「実質的に溶媒を含まない」は、医薬品における残存溶媒レベルについての国際的な製薬取締機関（例えば、ＦＤＡ、ＥＭＥＡ）によって認可されている限度内であり、且つ／又は、医薬品の溶媒含有量が１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満、最も好ましくは２重量％未満であることを意味する。
【００２３】
本発明との関連において、担体材料及びトリプタンの双方が、乾燥工程の前に、本質的に完全にそれらの個々の溶媒に溶解されていることが重要である。スラリーを乾燥することは、本明細書の範囲ではない。したがって、誤解をさけるためにいうと、前記エマルション又は混合物の固体含有量は、９０重量％超、好ましくは９５重量％超、更に好ましくは９８重量％超の可溶性材料が乾燥工程前の溶液に存在するような量である。
【００２４】
上述の方法に関連して、好ましいトリプタン及び好ましい担体材料は上述のものであり、以下により詳細に述べる。
【００２５】
同様に、前記材料の好ましい物理特性は上述のものである。
【００２６】
トリプタン及び担体材料の双方が少なくとも１つの他の非水性溶媒（及び任意に水）を含む相に溶解されている「単相」が好ましい。ナノ分散トリプタンについては、より小さな粒径を得るのに、より有効であると解される。好ましくは、乾燥工程は、水及び他の溶媒の双方を同時に除去し、より好ましくは、乾燥工程は、環境温度より高い温度で噴霧乾燥によって達成される。
【００２７】
本発明の方法的な態様によって得ることが可能な製品は、片頭痛及び頭痛、特に群発頭痛のための医薬の調製における使用に適する。
【００２８】
本発明の更なる態様は、本発明の組成物を調製する工程を含む、片頭痛及び頭痛、特に群発頭痛の治療において使用するための医薬の調製方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１Ａ】図１Ａは、スマトリプタン噴霧溶液を製造する方法を示すフローチャートである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、スマトリプタン噴霧溶液を製造する方法を示すフローチャートである。
【図２】図２は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０４のサイズ分析を示すグラフである。
【図３】図３は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０５のサイズ分析を示すグラフである。
【図４】図４は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０６のサイズ分析を示すグラフである。
【図５】図５は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０４、ＩＮＳ０８９−ＵＴ０５、及びＩＮＳ０８９−ＵＴ０６のサイズ分析を示すグラフである。
【図６】図６は、Ｘ線粉末回折の結果を示す。
【図７】図７は、Ｘ線粉末回折の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の各種の好ましい特徴及び実施態様は、以下に更に詳細に説明する。
【００３１】
トリプタン
上述のように、好ましい非水溶性トリプタンはスマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、並びにそれらの誘導体及び混合物を含む。これらのトリプタンは、本発明の組成物において単独で医薬としての活性成分として存在してよく、又は他の薬剤と共に存在して所謂「併用療法」を提供してよい。
【００３２】
説明に役立つ例として、トリプタン、例えば、スマトリプタンと、更なる薬剤、例えば、ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、イブプロフェン、若しくはナプロキセン、パラセタモル、又は他の鎮痛剤、例えば、コデイン、或いは他の制吐剤、例えば、ジフェンヒドラミン又はオンダンセトロンとの組み合わせを提供することも有益であろう。
【００３３】
水分散性製品の形態
本発明は、非水溶性材料でありながら水分散性形態を得るための方法を提供する。これは、水溶性担体材料及び非水溶性トリプタンの双方が溶解する、完全には水性でない中間エマルション又は溶液を形成することによって調製される。溶媒を除去すると、非溶解性トリプタンが、水溶性担体材料全体に分散した状態となる。適切な担体材料を以下に更に詳細に説明する。
【００３４】
乾燥工程後に得られる材料の構造は、よく理解されていない。結果として得られる乾燥材料は、カプセルに封入されたものではなく、不連続な非水溶性材料の巨視的物体は前記乾燥材料中に存在しない。乾燥材料「乾燥エマルション」も同様であり、エマルションの「油」相を含む揮発性溶媒は乾燥工程後に全く存在しないか又は僅かに存在する。乾燥製品に水を添加しても、エマルションは再構成されず、「乾燥エマルション」のままである。前記組成物は所謂固溶体ではなく、本発明では利点を損なうことなく成分の比率を変化することが可能であると解される。Ｘ線及びＤＳＣ試験からも、本発明の組成物は固溶体ではなく、ナノスケールで相が分離した混合物を含むと解される。さらに、Ｘ線粉末回折試験からして、製造されるトリプタンナノ粒子材料は、結晶形態であり、非晶質の形態ではないと解され、かつ、主に又は全体的に出発材料と同一の結晶形態であると解される。
【００３５】
好ましくは、乾燥工程後に製造される組成物は、１：５００から１：１（トリプタン：担体）、好ましくは１：１００から１：１の重量比において、トリプタン及び担体を含むであろう。典型的なレベルとして約１０から５０重量％の非水溶性トリプタン及び９０から５０重量％の担体が、噴霧乾燥によって得られてよい。
【００３６】
本発明の方法によって、トリプタン材料の粒径は、１０００ｎｍ未満まで低減されてよく、約１００ｎｍまで低減されてよい。好ましくは粒径は４００から８００ｎｍの範囲である。
【００３７】
「エマルション」調製方法
本発明の１つの好ましい方法では、非水溶性トリプタンのための溶媒は、水に混和性ではない。したがって、水と混合してエマルションを形成してよい。
【００３８】
好ましくは、非水性相は、約１０％から約９５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは約２０％から約６８％（ｖ／ｖ）のエマルションを含む。
【００３９】
前記エマルションは、典型的には、例えば、マグネティックスターラーバー、ホモジナイザー、又はローテーショナルメカニカルスターラーを使用することによって、当業者によく知られた条件下で調製される。前記エマルションは、乾燥前に過度な相分離を起こさない限りにおいて、特に安定である必要は無い。
【００４０】
高剪断混合装置を使用する均質化は、特に、水相が連続相であるエマルションを製造するのに特に好ましい方法である。粗悪なエマルションを回避し、エマルション分散相の液滴サイズを低減することは、乾燥製品において「積載」する材料の改善された分散を生じさせると解されている。
【００４１】
本発明の好ましい方法では、５００ｎｍから５０００ｎｍの間の平均分散相の液滴サイズ（Ｍａｌｖｅｒｎ ｐｅａｋ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙを使用して測定）を有する水の連続相を有するエマルションが調製される。本発明者は、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒｕｘ Ｔ２５タイプ実験用ホモジナイザー（又はその同等物）を、１０，０００ｒｐｍで１分より長く作動させた際に適切なエマルションが得られることを見出した。
【００４２】
水溶液中の本発明の材料の分散後に検出し得る、エマルションの液滴サイズと搭載する材料の粒径との間の方向関係（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｌａｔｉｏｎ）が存在する。本発明者は、前駆体エマルションの均質化速度の増大によって、再溶解後の最終的な粒径を低減させ得ることを見出した。
【００４３】
再溶解した粒子のサイズは、１３，５００ｒｐｍから２１，５００ｒｐｍまで均質化速度を増大させた際に、約１／２まで低減されてよい。均質化時間も、再溶解した粒子サイズの調節において役割を担っていると解される。また、粒径は均質化時間における増大と共に低減し、粒径分布が同時に広くなる。
【００４４】
超音波処理も、エマルション系の液滴のサイズの低減に特に好ましい方法である。本発明者は、Ｈｅｒｔ ｓｙｓｔｅｍｓ Ｓｏｎｉｃａｔｏｒ ＸＬをレベル１０で２分間に亘って操作することが適切である。
【００４５】
溶媒及び／又は担体に対するトリプタンの相対濃度を低減させた成分の比率は、より小さな粒径を与えると解される。
【００４６】
「単相」調製方法
本発明の代替的な方法では、担体及びトリプタンの双方が、非水性溶媒又はその様な溶媒と水との混合物に可溶性である。本明細書の全体において、非水性溶媒は、非水性溶媒の混合物であってよい。
【００４７】
この場合において、乾燥工程の原料は、水溶性担体及び非水溶性トリプタンの双方が溶解している単相材料であってよい。担体及びトリプタンが同一の相に溶解しているという限りにおいて、当該原料がエマルションであってもよい。
【００４８】
「単相」方法は、一般的には、エマルション方法よりも小さな粒径を有する、より良好なナノ分散が得られると解される。
【００４９】
溶媒及び／又は担体に対するトリプタンの相対濃度を低減した成分の比率はより小さな粒径を与えると解される。
【００５０】
乾燥
噴霧乾燥は、当業者によく知られている。本発明の場合には、乾燥するエマルション中の揮発性の非水性溶媒の存在のために、ある程度注意をする必要がある。可燃性溶媒を使用する際に爆発する危険性を低減するために、不活性ガス、例えば、窒素を、所謂閉じた噴霧乾燥系における乾燥媒体として使用してよい。溶媒を回収して再使用してよい。
【００５１】
本発明者は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９０タイプの実験用噴霧乾燥機器が適切なものであることを見出した。
【００５２】
乾燥温度は、１００℃以上であるべきであり、好ましくは１２０℃超、最も好ましくは１４０℃超であることが好ましい。高温の乾燥温度は、再溶解したナノ分散材料においてより小さな粒子を与えることが認められた。
【００５３】
担体材料
担体材料は水溶性であり、これは構造化された水相の形成並びに分子的に単分散種の真にイオン性の溶液の形成を含む。担体材料は、好ましくは、無機材料、界面活性剤、又はポリマーを含み、或いはこれらの二以上の混合物であってよい。
【００５４】
他の非ポリマーの有機水溶性材料、例えば、糖を担体として使用してよいことが予想される。しかしながら、本明細書に具体的に言及した担体材料が好ましい。
【００５５】
適切な担体材料（本明細書では「水溶性担体材料」と称する）は、好ましい水溶性ポリマー、好ましい水溶性界面活性剤、及び好ましい水溶性無機材料を含む。
【００５６】
好ましいポリマー担体材料
適切な水溶性ポリマー担体材料の例は、
（ａ）天然ポリマー（例えば、天然ガム、例えば、グァーガム、アルギネート、ロカストビーンガム、又はポリサッカリド、例えば、デキストラン）；
（ｂ）セルロース誘導体、例えば、キサンタンガム、キシログルカン、セルロースアセテート、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩（例えば、ＳＣＭＣナトリウム塩）、又はカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロー及びその塩（例えば、ナトリウム塩）；
（ｃ）ビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリルアミドメチルプロパンスルホネート、アミノアルキルアクリレート、アミノアルキルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメチルアクリレート、ビニルピロリドン、ビニルイミダゾール、ビニルアミン、ビニルピリジン、エチレングリコール及び他のアルキレングリコール、エチレンオキシド及び他のアルキレンオキシド、エチレンイミン、スチレンスルホネート、エチレングリコールアクリレート、並びにエチレングリコールメタクリレートから選択される２以上のモノマーから調製されるホモポリマー又はコポリマー；
（ｄ）シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン；並びに
（ｅ）それらの混合物
を含む。
【００５７】
ポリマー材料がコポリマーである際は、統計コポリマー（ランダムコポリマーとしても知られている）、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー、又は超分枝コポリマーであってよい。上述のもの以外のコモノマーが、それらの存在が結果として得られるポリマー材料の水溶性又は水分散性の性質を破壊しない場合に、上述のものに加えて含まれてもよい。
【００５８】
適切且つ好ましいホモポリマーの例は、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド（例えば、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリメタクリルアミド；ポリアクリルアミン、ポリメチルアクリルアミン（例えば、ポリジメチルアミノエチルメタクリレート及びポリ−Ｎ−モルホリノエチルメタクリレート）、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホネート、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピリジン、ポリ−２−エチルオキサゾリン、ポリエチレンイミン、及びそれらのエトキシ化誘導体を含む。
【００５９】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、並びにアルギネートが好ましいポリマー担体材料である。
【００６０】
好ましい界面活性剤担体材料
担体材料が界面活性剤である際は、界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、両性、又は両性イオン性であってよい。
【００６１】
適切な非イオン性界面活性剤の例は、エトキシ化トリグリセリド；脂肪アルコールエトキシレート；アルキルフェノールエトキシレート；脂肪酸エトキシレート；脂肪アミドエトキシレート；脂肪アミンエトキシレート；ソルビタンアルカノエート；エチル化ソルビタンアルカノエート；アルキルエトキシレート；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）；アルキルポリグルコシド；ステアロールエトキシレート；及びアルキルポリグリコシドを含む。
【００６２】
適切なアニオン性界面活性剤の例は、アルキルエーテルスルフェート；アルキルエーテルカルボキシレート；アルキルベンゼンスルホネート；アルキルエーテルホスフェート；ジアルキルスルホスクシネート；サルコシネート；アルキルスルホネート；セッケン；アルキルスルフェート；アルキルカルボキシレート；アルキルホスフェート；パラフィンスルホネート；第二級ｎ−アルカンスルホネート；αオレフィンスルホネート；及びイセチオネートスルホネートを含む。
【００６３】
適切なカチオン性界面活性剤の例は、脂肪アミン塩；脂肪ジアミン塩；第四級アンモニウム化合物；ホスホニウム界面活性剤；スルホニウム界面活性剤；及びスルホキソニウム界面活性剤を含む。
【００６４】
適切な両性イオン性界面活性剤の例は、アミノ酸（例えば、グリシン、ベタイン、アミノプロピオン酸）のＮ−アルキル誘導体；イミダゾリン界面活性剤；アミンオキシド；及びアミドベタインを含む。
【００６５】
界面活性剤の混合物を使用してよい。その様な混合物には、担体材料が全体として固体である限りにおいて、液体である個々の成分が存在してよい。
【００６６】
アルコキシル化非イオン性界面活性剤（特に、ＰＥＧ／ＰＰＧ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）材料）、フェノールエトキシレート（特に、ＴＲＩＴＯＮ（商標）材料）、アルキルスルホネート（特に、ＳＤＳ）、エステル界面活性剤（好ましくは、Ｓｐａｎ（商標）及びＴｗｅｅｎ（商標）のソルビタンエステル）、及びカチオン性界面活性剤（特に、セチルトリメチルアンモニウムブロミド − ＣＴＡＢ）が、界面活性剤担体材料として特に好ましい。
【００６７】
好ましい無機担体材料
担体材料は、界面活性剤でもポリマーでもない水溶性無機材料であってもよい。単純な有機塩が、特に上述のポリマー担体材料及び／又は界面活性剤担体材料との混合物において、適切であることが認められている。適切な塩は、炭酸塩、重炭酸塩、ハライド、硫酸塩、硝酸塩、並びに酢酸塩、特にナトリウム、カリウム、及びマグネシウムの可溶性塩を含む。好ましい材料は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及び硫酸ナトリウムを含む。これらの材料は、安価であり且つ生理的に許容される点で利点を有する。それらは、比較的不活性であり、医薬品において認められる多数の材料と適合性がある。
【００６８】
担体材料の混合物が有利である。好ましい混合物は、
ａ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びアルギネート；
の少なくとも１つと
ｂ）アルコキシル化非イオン性界面活性剤（特にＰＥＧ／ＰＰＧ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）材料）、フェノールエトキシレート（特に、ＴＲＩＴＯＮ（商標））、アルキルスルホネート（特に、ＳＤＳ）、エステル界面活性剤（好ましくは、Ｓｐａｎ（商標）及びＴｗｅｅｎ（商標）タイプのソルビタンエステル）、及びカチオン性界面活性剤（特に、セチルトリメチルアンモニウムブロミド − ＣＴＡＢ）
の少なくとも１つとを含む、界面活性剤とポリマーとの組み合わせを含む。
【００６９】
担体材料は、界面活性剤、ポリマー、無機担体材料のいずれでもない水溶性低分子有機物質であってもよい。単純な有機物である糖が、特に上述のポリマー担体材料及び／又は界面活性剤担体材料との混合物において、適切であることが認められた。適切な低分子有機材料は、マンニトール、ポリデキストロース、キシリトール、マルチトール、デキストロース、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、及びイヌリンなどを含む。
【００７０】
非水性溶媒
本発明の組成物は、揮発性の第二の非水性溶媒を含む。当該溶媒は、乾燥前のプレミックス中における他の溶媒と混和性であるか、又はその様な他の溶媒と共にエマルションを形成してよい。
【００７１】
本発明の１つの代替的な態様では、単独の非水性溶媒が使用されて、トリプタン及び担体の存在下において水を含む単独の相を形成してよい。これらの実施態様についての好ましい溶媒は、極性、プロトン性、又は非プロトン性の溶媒である。一般的に好ましい溶媒は、１より大きい双極子モーメント及び４．５より大きい誘電率を有する。
【００７２】
特に好ましい溶媒は、ハロホルム（好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム）、低級（Ｃ１−Ｃ１０）アルコール（好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、有機酸（好ましくは、ギ酸、酢酸）、アミド（好ましくは、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ニトリル（好ましくは、アセトニトリル）、エステル（好ましくは、エチルアセテート）、アルデヒド、及びケトン（好ましくは、メチルエチルケトン、アセトン）、並びに適切に大きな双極子を有するヘテロ原子結合を含む他の水混和性種（好ましくは、テトラヒドロフラン、ジアルキルスルホキシド）からなる群から選択されてよい。
【００７３】
ハロホルム、低級アルコール、ケトン、及びジアルキルスルホキシドは、最も好ましい溶媒である。
【００７４】
本発明の他の代替的な態様では、非水性溶媒は水と混和性ではなく、エマルションを形成する。
【００７５】
エマルションの非水性相は、好ましくは、揮発性有機溶媒の以下の群：
・アルカン、好ましくは、ヘプタン、ｎ−ヘキサン、イソオクタン、ドデカン、デカン；
・環式炭化水素、好ましくは、トルエン、キシレン、シクロヘキサン；
・ハロゲン化アルカン、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン（クロロホルム）、フルオロ−トリクロロメタン、及びテトラクロロエタン；
・エステル、好ましくは、エチルアセテート；
・ケトン、好ましくは、２−ブタノン；
・エーテル、好ましくは、ジエチルエーテル；
・揮発性環状シリコーン、好ましくは、４から６のシリコン単位を含有する直鎖上又は環状のメチコン（適切な例は、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ社製のＤＣ２４５及びＣＤ３４５）
の１つ又は複数から好適に選択される。
【００７６】
好ましい溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、アセトン、及びジメチルスルホキシドを含む。
【００７７】
好ましい非水性溶媒は、混和性又は非混和性であり、実際条件下で特別な機器を使用せずに乾燥、特に噴霧乾燥を容易にするように１５０℃未満の沸点を有し、より好ましくは１００℃未満の沸点を有する。好ましくは、それらは不燃性であるか、又は本発明の方法で遭遇する温度より高い引火点を有する。
【００７８】
好ましくは、非水性溶媒は、約１０％から約９５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは約２０％から約８０％（ｖ／ｖ）の形成される任意のエマルションを含む。単相方法では、溶媒のレベルは、好ましくは２０から１００％（ｖ／ｖ）である。
【００７９】
特に好ましい溶媒は、アルコール、特にエタノール及びハロゲン化溶媒、とりわけ、塩素含有溶媒、最も好ましくは（ジ又はトリクロロメタン）から選択される溶媒である。
【００８０】
任意の共界面活性剤
非水性溶媒に加えて、任意の共界面活性剤を、乾燥工程前に組成物中で使用してよい。本発明者は、比較的少量の揮発性共界面活性剤の添加が、製造される材料の粒径を低減することを見出した。これは、粒子の容量に対して顕著な影響を有する。例えば、２９７ｎｍから２５２ｎｍに低減することは、約４０％の粒子サイズの低減に相当する。かくして、少量の共界面活性剤の添加は、最終的な製品の配合を変化させること無く、本発明の材料の粒子サイズを低減するための単純且つ安価な方法を提供する。
【００８１】
好ましい共界面活性剤は、２２０℃未満の沸点を有する単鎖アルコール又はアミンである。
【００８２】
好ましい共界面活性剤は直鎖アルコールである、好ましい共界面活性剤は第一級アルコール及びアミンである。特に好ましい共界面活性剤は、３から６の炭素原子を含むアルコールからなる群から選択される。適切なアルコール共界面活性剤は、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ヘキシルアミン、及びそれらの混合物を含む。
【００８３】
好ましくは、前記共界面活性剤は、前記溶媒より少ない量（容量）で存在し、好ましくは前記溶媒と前記共界面活性剤との間の容量比が１００：４０から１００：２、より好ましくは１００：３０から１００：５の範囲にある。
【００８４】
好ましい噴霧乾燥原料
典型的な噴霧乾燥原料は
ａ）界面活性剤；
ｂ）少なくとも１つの低級アルコール；
ｃ）前記原料中に溶解している少なくとも１つの０．１％超の非水溶性トリプタン；
ｄ）ポリマー；及び
ｅ）任意に、水
を含む。
【００８５】
好ましい噴霧乾燥原料は、
ａ）ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、少なくとも１つの非水性溶媒；
ｂ）ＰＥＧコポリマー非イオン性界面活性剤（特に、ＰＥＧ／ＰＰＧ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）材料）、アルキルスルホネート（特に、ＳＤＳ）、エステル界面活性剤（好ましくは、Ｓｐａｎ（商標）及びＴｗｅｅｎ（商標）タイプのソルビタンエステル）、及びカチオン性界面活性剤（特にセチルトリメチルアンモニウムブロミド − ＣＴＡＢ）、並びにそれらの混合物から選択される界面活性剤；
ｃ）少なくとも１つの０．１％超の非水溶性トリプタン；
ｄ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アルギネート、及びそれらの混合物から選択されるポリマー；並びに
ｅ）任意に、水
を含む。
【００８６】
本発明で使用する乾燥原料は、好ましくは任意の固体物質を含有せず、特に好ましくは未溶解トリプタンを含有しない、エマルション又は溶液のいずれかである。
【００８７】
本発明の組成物のトリプタンのレベルは、９５重量％まで、９０重量％まで、８５重量％まで、８０重量％まで、７５重量％まで、７０重量％まで、６５重量％まで、６０重量％まで、５５重量％まで、５０重量％まで、４５重量％まで、４０重量％まで、３５重量％まで、又は３０重量％までであってよい。本発明の組成物のトリプタンレベルが、乾燥組成物中における量が、４０重量％未満、より好ましくは３０重量％未満であるような量であるべきことは、特に好ましい。その様な組成物は、上述のような小さい粒径及び高い有効性という利点を有する。
【００８８】
水分散形態
水溶性担体材料を水と混合すると、担体は溶解し、非水溶性トリプタンは、多数の点において可溶性物質のような振る舞いをする十分に細かい形態で水に分散する。乾燥製品中の非水溶性材料の粒径は、好ましくは、水溶液上で非水溶性材料が上述のＭａｌｖｅｒｎ法で測定すると１μｍ未満の粒径を有するようなものである。水中における固体形態の分散でトリプタンの粒径の顕著な低減は存在しないと解される。
【００８９】
本発明を適用することによって、「非水溶性」材料の顕著なレベルが、真の溶液とほぼ同等である状態になってよい。乾燥製品が水中に溶解される際は、０．１％超、好ましくは０．５％超、より好ましくは１％超の非水溶性材料を含む光学的に透明な溶液を達成することが可能である。
【００９０】
溶液形態は、更に希釈した後又は「そのまま」での患者への投与に適切な形態であることが予想される。代替的には、本発明の溶液形態の実施態様は、他の活性材料と組み合わせて、併用療法における使用のために適切な医薬を製造してよい。
【実施例】
【００９１】
本発明を更に理解し実施し得るために、非制限的な実施例に関して以下に更に説明する。
【００９２】
各種の製剤を、異なる賦形剤、異なる活性成分量、及び異なる処理条件に基づいて製造した。前記製剤は、トリプタンの代表的な例としてスマトリプタンを含むが、他の利用可能な非水溶性トリプタンの１つを使用して同様に調製されるであろう。
【００９３】
賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ，Ｈｅｒｌｕｓ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ｋ３０，Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，Ｍｗ １０ｋ，５ｃｐｓ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ，Ｍｗ ６，０００，Ｆｌｕｋａ）、Ｔｗｅｅｎ８０（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ＢＡＳＦ）、ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｓｐａｎ ８０（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）、マンニトール（Ａｌｌｄｒｉｃｈ）、及びアルギン酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）から選択される。
【００９４】
これらの製剤の詳細を以下に挙げる。
【００９５】
（実施例１：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．００ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．４４ｇ ＨＰＭＣ、及び０．１６ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に６０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【００９６】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１２０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【００９７】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から５００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【００９８】
（実施例２：２０重量％積載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．００ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．３４ｇ ＨＰＭＣ、０．１６ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、及び０．１０ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に６０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【００９９】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１２０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１００】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から５００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１０１】
標準ＵＳＰ２試験を使用して、２０ｍｇスマトリプタンの用量及び８０ｍｇのスマトリプタンの用量に基づく２つの溶解試験を実施する。２０ｍｇ用量の５０％は、１０分未満で溶解すると予測され、８０ｍｇ用量の５０％は、３０分未満で溶解すると予測される。２０ｍｇ用量の９５％は、６０分未満で溶解すると予測され、８０ｍｇ用量の９５％が１５０分未満で溶解すると予測される。
【０１０２】
（実施例３：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．００ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、及び０．６０ｇ ＨＰＭＣの全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に６０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１０３】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１０４】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から５００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１０５】
（実施例４：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．４４ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、及び０．１６ｇ ＰＥＧ ６０００の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、半透明の溶液が得られる。
【０１０６】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１０７】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、３００から８００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１０８】
（実施例５：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．００ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１８ｇ ＨＰＭＣ、０．１６ｇ ＰＥＧ ６０００、０．１６ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、及び０．１０ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に６０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１０９】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１１０】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から２００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１１１】
（実施例６：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．３４ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１６ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、及び０．１０ｇ Ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＲＨ４０の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に６０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１１２】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１１３】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から２００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１１４】
標準ＵＳＰ２試験に従って、２０ｍｇスマトリプタンの用量及び８０ｍｇのスマトリプタンの用量に基づく２つの溶解試験を各製剤について実施する。２０ｍｇ用量の５０％が１０分未満で溶解すると予測され、８０ｍｇ用量の５０％が５分未満で溶解すると予測される。２０ｍｇ用量の９５％が２５分未満で溶解すると予測され、８０ｍｇ用量の９５％が９０分未満で溶解すると予測される。
【０１１５】
（実施例７：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．１８ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１６ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、０．１６ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７、及び０．１０ｇＳｐａｎ ８０の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に１０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１１６】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１１７】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から３００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１１８】
（実施例８：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．４０ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１０ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０、及び０．１０ｇ Ｓｐａｎ ８０の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、透明な溶液が得られる。
【０１１９】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１２０】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から３００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１２１】
（実施例９：３０重量％搭載）
０，３０ｇスマトリプタン、０．５７ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．０５ｇ ＰＥＧ ６０００、０．０５ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、及び０．０３ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０の全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に３０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１２２】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１２３】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から４００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１２４】
（実施例１０：３０重量％搭載）
０，３０ｇスマトリプタン、０．６５ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．０２５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０、及び０．０２５ｇ Ｓｐａｎ ８０の全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、透明な溶液が得られる。
【０１２５】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１２６】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、２００から４００ｎｍの間の粒径を有する半透明のナノ分散が得られる。
【０１２７】
（実施例１１：２０重量％搭載）
０．２０ｇスマトリプタン、０．４０ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１０ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、０．１０ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０、及び０．２０ｇ マンニトールの全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に３０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１２８】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１４０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１２９】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から３００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１３０】
標準ＵＳＰ２試験に従って、２０ｍｇスマトリプタンの用量に基づく溶解試験を実施例１１で得られた製剤について実施する。２０ｍｇ用量の５０％が５分未満で溶解すると予測され、９５％が１０分未満で溶解すると予測される。
【０１３１】
（実施例１２：２０重量％搭載）
０．２０ｇスマトリプタン、０．５０ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１０ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、及び０．２０ｇ マンニトールの全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に３０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１３２】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１４０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１３３】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から３００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１３４】
標準ＵＳＰ２試験に従って、２０ｍｇスマトリプタンの用量に基づく溶解試験を実施する。２０ｍｇ用量の９５％が５分未満で溶解すると予測される。
【０１３５】
（実施例１３：２０重量％搭載）
０．２０ｇスマトリプタン、０．６０ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．０５ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、０．０５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０、及び０．１０ｇ マンニトールの全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に３０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１３６】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１３７】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から３００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１３８】
（実施例１４：２０重量％搭載）
０．２０ｇスマトリプタン、０．６０ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１０ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、０．０２５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０、及び０．０２５ｇ Ｓｐａｎ ８０の全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、透明な溶液が形成される。０．０５ｇのアルギン酸ナトリウムを３０ｍｌの蒸留水に溶解する。前記エタノール溶液と前記水溶液とを混合して、透明な混合物を得る。
【０１３９】
次いで、その混合物を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１４０】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から４００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１４１】
（実施例１５：２０重量％搭載）
０．２０ｇスマトリプタン、０．６０ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、及び０．１５ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７の全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌する。０．０５ｇのアルギン酸ナトリウムを３０ｍｌの蒸留水に溶解する。前記エタノール分散物と前記水溶液とを混合して、透明な混合物を得る。
【０１４２】
次いで、その混合物を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１４３】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、２００から４００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１４４】
標準ＵＳＰ２試験に従って、２０ｍｇスマトリプタンの用量に基づく溶解試験を実施例１５で調製した製剤について実施する。２０ｍｇ用量の５０％が５分未満で溶解し、９５％が９０分未満で溶解すると予測される。
【０１４５】
（実施例１６）
本実施例は、噴霧乾燥スマトリプタンＵＳＰ製剤（４０％（ｗ／ｗ）スマトリプタンを含有する）の３つの連続したバッチを製造するために使用する実験条件を要約する。前記バッチは、Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒを用いて噴霧乾燥し、各バッチについて同じ噴霧乾燥条件を用いた。スマトリプタン製剤単独溶液を調製して、これを用いて二日間にわたって噴霧乾燥を実施して前記バッチを製造した。
【０１４６】
噴霧乾燥試験に使用する化合物の全ては、Ｉｏｔａ ＮａｎｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ社から供給された。これらは、スマトリプタンバッチＳＭＴ／０７０６００３及びＳＭＴ／０６０２００２に関して、
・Ｃｒｏｄａ Ｉｏｔａ Ｂａｔｃｈ Ｅ００２８Ｄによって供給されたＴｗｅｅｎ ８０
・Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｉｏｔａ Ｂａｔｃｈ Ｅ００１０によって供給されたマンニトール
・Ｄａｎｉｓｃｏ Ｉｏｔａ Ｂａｔｃｈ Ｅ００２５によって供給されたポリデキストラン
・ＢＡＳＦ Ｉｏｔａ Ｂａｔｃｈ Ｅ００１４によって供給されたＬｕｔｒｏｌ Ｆ１２７
・Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｉｏｔａ Ｂａｔｃｈ Ｅ００１７によって供給されたＨＰＭＣ
・ＶＷＲによって大量に供給されたエタノール（無水）
を含む。
【０１４７】
噴霧乾燥のためのスマトリプタン溶液の調製
一日目：
以下の量：１９．９ｇ スマトリプタンバッチＳＭＴ／０７０６００３（必要量は２０ｇ）の粉末を（０．０１ｇの範囲内で）秤量した。スマトリプタンを１．０Ｌエタノールに添加して、蓋をしたビンの中で一晩室温において攪拌し続けた。
【０１４８】
二日目：
その懸濁物に、さらに１．５Ｌのエタノールを添加し、１時間に亘って攪拌してスマトリプタンを完全に溶解させた（エタノールの全容量は２．５Ｌ）。淡黄色溶液が製造された。
【０１４９】
次いで、そのエタノールスマトリプタン溶液に１８ｇ ＨＰＭＣを添加し、１時間に亘って速く攪拌し、均質な懸濁物を製造した。
【０１５０】
以下の溶質：３ｇ マンニトール、３ｇ ポリデキストラン、３ｇ Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７、及び３ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０を２．５Ｌの脱イオン水に添加して１時間攪拌することによって、以下の水溶液を別々に調製した。次いで、その水溶液をスマトリプタン／ＨＰＭＣ懸濁物に添加して、３０分間に亘って攪拌した。結果として得られる溶液は「透明」になるが、最終量の水溶液を添加すると「不透明」になった。この段階における全固体含有量は、５．０Ｌの５０％（ｖ／ｖ）エタノール／水溶液中において５０ｇの固体であった（すなわち、１％（ｗ／ｖ））。
【０１５１】
「透明」な溶液に戻すために、固体含有量が〜１％（ｗ／ｖ）のままであるがエタノール濃度が６０％（ｖ／ｖ）に上昇するように溶質濃度及び溶媒濃度を調節することを決定した。
【０１５２】
以下の量の粉末：１０ｇ スマトリプタンバッチＳＭＴ／０６０２００２を秤量した（０．０１ｇの範囲内で）。スマトリプタンは１．２５Ｌエタノールに添加し、室温で２時間に亘って攪拌し続けた。スマトリプタンが溶解した際に、９ｇのＨＰＭＣを添加して、１時間攪拌し、均質な懸濁物を製造した。更なる溶質、すなわち、１．５ｇマンニトール、１．５ｇポリデキストラン、１．５ｇ Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７、及び１．５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０を既存の５Ｌの容量のスマトリプタン溶液に添加して、その溶液を３０分間に亘って攪拌した。次いで、１．２５Ｌのスマトリプタン／ＨＰＭＣのエタノール懸濁物にその水溶液を添加して、３０分間に亘って攪拌した。結果として得られた溶液は透明であり、淡黄色であった。
【０１５３】
最終的な溶液は、６．２５Ｌの６０％（ｖ／ｖ）エタノール／水に７５ｇの固体を含有していた（すなわち、１．２％（ｗ／ｖ）の固体であった）。
【０１５４】
スマトリプタン噴霧溶液を製造する方法は、図１に示すフローチャートにまとめている。
【０１５５】
噴霧乾燥方法
２Ｌの容量のスマトリプタン溶液を、２つの流体ノズルを取り付けたＮｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒを使用して噴霧乾燥した。２５ｍｌ／分の流速を与えるように調整したギアポンプによって、液体を供給した。以下の噴霧乾燥条件：
入口温度：１００℃
出口温度（噴出点）：５７℃
液体の供給速度：２５ｍｌ／分
噴霧圧力：０．５バール
を用いた。
【０１５６】
全ての溶液を噴霧した後に、乾燥を停止して、噴霧乾燥粉末を得た（バッチナンバーＩＮＳ０８９−ＵＴ０４）。次いで、噴霧乾燥器を洗浄して、更に使用する前に乾燥させた。
【０１５７】
２Ｌの容量のスマトリプタン溶液を、２つの流体ノズルを取り付けたＮｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒを使用して噴霧乾燥した。２５ｍｌ／分の流速を与えるように調整したギアポンプによって、液体を供給した。以下の噴霧乾燥条件：
入口温度：１００℃
出口温度（噴出点）：５９℃
液体の供給速度：２５ｍｌ／分
噴霧圧力：０．５バール
を用いた。
【０１５８】
全ての溶液を噴霧した後に、乾燥を停止して、噴霧乾燥粉末を得た（バッチナンバーＩＮＳ０８９−ＵＴ０５）。次いで、噴霧乾燥器を洗浄して、更に使用する前に乾燥させた。
【０１５９】
２Ｌの容量のスマトリプタン溶液を、２つの流体ノズルを取り付けたＮｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒを使用して噴霧乾燥した。２５ｍｌ／分の流速を与えるように調整したギアポンプによって、液体を供給した。以下の噴霧乾燥条件：
入口温度：１００℃
出口温度（噴出点）：５８℃
液体の供給速度：２５ｍｌ／分
噴霧圧力：０．５バール
を用いた。
【０１６０】
全ての溶液を噴霧した後に、乾燥を停止して、噴霧乾燥粉末を得た（バッチナンバーＩＮＳ０８９−ＵＴ０６）。
【０１６１】
収量を表１に示す。各噴霧乾燥工程は、２．０Ｌの１．２％（ｗ／ｖ）溶液を使用して実施した（すなわち、２４ｇを噴霧乾燥した）。
【０１６２】
【表１】
【０１６３】
３つの噴霧乾燥したバッチのサイズ分析を、Ｒｏｄｏｓエアディスペンサーを取り付けたＳｙｍｐａｔｅｃ Ｌａｓｅｒ Ｓｉｚｅｒを用いて実施した。粉末は、５．０バールで分散された。
【０１６４】
図２は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０４のサイズ分析：
ｘ１０＝２．８１μｍ ｘ５０＝１１．６７μｍ ｘ９０＝３５．９９μｍ
ＳＭＤ＝５．７９μｍ ＶＭＤ＝１６．９８μｍ
ｘ１６＝４．１７μｍ ｘ８４＝２８．４１μｍ ｘ９９＝９６．３５μｍ
Ｓｖ＝１．０４ｍ２／ｃｍ３ Ｓｍ＝７６８１．３５ｃｍ２／ｇ
を示すグラフである。
【０１６５】
図３は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０５のサイズ分析：
ｘ１０＝２．５１μｍ ｘ５０＝９．３８μｍ ｘ９０＝２７．３９μｍ
ＳＭＤ＝５．１６μｍ ＶＭＤ＝１２．７９μｍ
ｘ１６＝３．６７μｍ ｘ８４＝２１．７３μｍ ｘ９９＝５６．７３μｍ
Ｓｖ＝１．１６ｍ２／ｃｍ３ Ｓｍ＝８６１９．０８ｃｍ２／ｇ
を示すグラフである。
【０１６６】
図４は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０６のサイズ分析：
ｘ１０＝２．４２μｍ ｘ５０＝８．９０μｍ ｘ９０＝２６．０９μｍ
ＳＭＤ＝５．０１μｍ ＶＭＤ＝１２．２９μｍ
ｘ１６＝３．５２μｍ ｘ８４＝２０．５５μｍ ｘ９９＝５７．６２μｍ
Ｓｖ＝１．２０ｍ２／ｃｍ３ Ｓｍ＝８８７５．９２ｃｍ２／ｇ
を示すグラフである。
【０１６７】
図５は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０４、ＩＮＳ０８９−ＵＴ０５、及びＩＮＳ０８９−ＵＴ０６のサイズ分析を示すグラフである。
【０１６８】
（実施例１７）
以下の材料：
・１−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（スマトリプタン、９８％、ＭＷ ２９５．４０２ｇ／ｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＫｏｄｅｘ社製）
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｍｗ １０，０００、Ａｌｄｒｉｃｈ）
・ポリビニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰ、Ｍｗ ４５，０００、Ａｌｄｒｉｃｈ）
・マルチトール（Ｍｗ ３４４．３２ｇ／ｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）
・ポリデキストロース（Ｌｉｔｅｓｓｓｅ（登録商標）ＩＩ、Ｄａｎｉｓｃｏ）
・Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ａｌｄｒｉｃｈ）
・Ｔｗｅｅｎ ８０（ＭＷ １３０９．６８ｇ／ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）
を、購入して更に精製すること無く使用した。
【０１６９】
スマトリプタン及び賦形剤を水／エタノール共溶媒に溶解し、次いで、結果として得られた溶液をＢｕｃｈｉ Ｂ−２９０ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒで噴霧乾燥した。噴霧乾燥工程は、１００℃の入口温度及び２．５ｍｌ／分の噴出速度で実施した。各バッチの組成を表２に記載する。
【０１７０】
【表２】
【０１７１】
スマトリプタン粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を測定するために、２５ｍｇの噴霧乾燥したスマトリプタンバッチのサンプルを２６ｍｌの蒸留水に攪拌（ボルテックス）しながら溶解し、その後にＭａｌｂｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅｒを用いて測定を実施した。分散物は粘性について補正した。
【０１７２】
溶解特性を試験するために、５０ｍｇの噴霧乾燥したバッチのサンプル（２０ｍｇのスマトリプタンに相当）を１０００ｍｌの蒸留水に３７℃において５０ｒｐｍでオーバーヘッドパドルを用いて攪拌しながら溶解した。各溶液の一定分量を５、１０、及び１５分で回収した。次いで、ＵＶ特性決定のために、分散物を０．１Ｍ ＨＣｌ溶液で溶解した。その溶解は、各製剤について、特定の時間間隔の後に溶解した最初のスマトリプタン濃度の割合として表す。
【０１７３】
【表３】
【０１７４】
ＵＶ検量線についても、０．１Ｍ ＨＣｌ溶液に各種の異なる量のスマトリプタンを溶解して得られた。
【０１７５】
図６及び図７は、Ｘ線粉末回折の結果を示す。これらの図は、製造したスマトリプタンナノ粒子材料が結晶形態にあり、非晶質の形態ではなく、主に又は全体として出発材料と同一の結晶形態であると解される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する改善に関する。特に、本発明は、所謂「トリプタン」のグループに属する、医薬として活性を有する組成物及びその前駆物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
トリプタンは、例えば、片頭痛及び群発頭痛の治療において使用される、トリプタミン系薬剤のファミリーである。それらは、選択的なセロトニン受容体アゴニストであり、それらの作用機序は、体内の中枢系、例えば、脳の後角及び／又は末梢系、例えば、頭蓋血管の５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄ受容体における、それらのセロトニンアゴニスト活性に帰するものである。他の投薬計画が可能であるが、トリプタンは好ましくは頭痛の発生の２０分以内に患者に投与される。
【０００３】
トリプタンは、スマトリプタン（イミトレックス（登録商標）、イミグラン（登録商標））、リザトリプタン（マクサルト（登録商標））、ナラトリプタン（（アマージ（登録商標）、ナラミグ（登録商標））、ゾルミトリプタン（ゾミグ（登録商標））、エレトリプタン（レルパックス（登録商標））アルモトリプタン（アキサート（Ａｘｅｒｔ）（登録商標）、アルモグラン（登録商標））、並びにフロバトリプタン（フロバ（登録商標）、ミガード（Ｍｉｇａｒｄ）（登録商標））を含む。
【０００４】
多数のトリプタンは低い水溶性を示し、実質的には水に不溶性である。このことが、それらの効果的な使用を妨げ、特に基本形態における経口送達のための使用を妨げ、水溶性塩の形態、例えば、スマトリプタンスクシネート、リザトリプタンベンゾエート、ナラトリプタンヒドロクロリド、エレトリプタンヒドロブロミド、アルモトリプタンマレート、フロバトリプタンスクシネートが好まれる。
【０００５】
ＷＯ ２００４／０１１５３７は、水溶性ポリマー材料の三次元オープンセル格子を含む固体の多孔性ビーズの形成を開示している。これらは、典型的には、水相にポリマーが溶解している高内部相エマルション（ＨＩＰＥ）から水及び非水性分散相の双方を除去することによって形成される「鋳型」材料である。前記ビーズは、ＨＩＰＥエマルションを低い温度の流動体、例えば液体窒素に滴下し、次いで、凍結乾燥によって水相及び分散相の大半を除去して粒子を形成することによって形成される。これによって、「骨格」構造の形態のポリマーが残存する。前記ビーズは、水に即時に溶解し、凍結乾燥前にエマルションの分散相に分散した非水溶性成分もビーズのポリマー骨格の溶液上で水に分散可能であるという顕著な特性を有する。
【０００６】
ＷＯ ２００５／０１１６３６は、ポリマー中における薬剤の「固体非晶質分散」を形成するための非エマルション系の噴霧乾燥方法を開示している。当該方法では、ポリマーと低溶解性薬剤とを溶媒に溶解し、噴霧乾燥して、薬剤が大部分において結晶形態よりも非晶質形態において存在する分散を形成する。
【０００７】
未公開の同時継続中の出願（２００５年１月２８日に出願のＧＢ ０５０１８３５及び２００６年７月１３日に出願のＧＢ ０６１３９２５）は、水中でナノ分散を形成する材料が、好ましくは、噴霧乾燥方法によって調製できることを開示している。これらの出願のでは、まず、非水溶性材料をエマルションの溶媒相に溶解させる。次に、非水溶性材料を混合溶媒系に溶解して、水溶性構造化剤と同じ相に共存させる。双方の場合において、液体は環境温度（２０℃超）で例えば噴霧乾燥によって乾燥され、そこに分散される非水溶性材料と共に担体として構造化剤の粒子を製造する。これらの粒子が水中に置かれると、それらは、典型的には３００ｎｍ未満の粒子である非水溶性材料のナノ分散を形成する。この大きさはウイルス粒子の大きさと類似しており、非水溶性材料は溶液中にあるかのように振舞う。
【０００８】
本願では、他に示さない限り、用語「環境温度」は２０℃を意味し、全てのパーセントは重量パーセントを意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ ２００４／０１１５３７
【特許文献２】ＷＯ ２００５／０１１６３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者は、エマルションに基づく方法及び単相の方法の双方を使用して、トリプタンの水溶性のナノ分散形態を製造することが可能であることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、
ａ）ｉ）非水溶性トリプタン、
ｉｉ）水溶性担体、及び
ｉｉｉ）前記トリプタン及び担体の各々のための溶媒
を含む混合物を準備する工程、並びに
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して前記溶媒又は各々の溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程
を含む、非水溶性トリプタンを含む組成物の製造方法を提供する。
【００１２】
本発明の分散物の好ましい粒径計測方法は、動的光散乱装置（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＫによって製造されているＮａｎｏ Ｓ）を利用する。具体的には、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｎａｎｏ Ｓは、赤色（６３３ｎｍ）の４ｍＷ ヘリウム−ネオンレーザーを使用して、材料の懸濁物が入った標準光学的品質のＵＶキュベットに照射する。本願における粒径は、標準的なプロトコルを使用して装置を用いて得られるものである。個体の製造物における粒径は、粒径の測定及び固体の水溶液によって得られる粒径の測定から推定される粒径である。
【００１３】
好ましくは、非水溶性トリプタンの最大直径は１５００ｎｍ未満である。より好ましくは、前記非水溶性トリプタンの最大直径は１０００ｎｍ未満であり、最も好ましくは８００ｎｍ未満である。本発明の特に好ましい実施態様では、前記非水溶性トリプタンの中位径が４００から１０００ｎｍの範囲、より好ましくは５００から８００ｎｍの範囲である。
【００１４】
本発明の方法によって得られる有利な組成物は、非水溶性トリプタンおよび水溶性担体を含み、前記担体中に分散された７５０ｎｍの平均粒径のトリプタン粒子を含む。結果として生じるナノ分散における粒径の低減は、非水溶性材料であってもアベイラビリティーを改善する点において顕著な利点を有すると解される。このことは、改善されたバイオアベイラビリティーが望まれている場合又は材料の局所的に高い濃度を避けるべきである類似の用途において特に有利であると解される。さらに、小さい粒径のナノ分散は、より大きな粒径のものよりも安定であると解される。
【００１５】
本発明との関連において、トリプタンに当てはまるような「非水溶性」は、水中での溶解度が２５ｇ／Ｌ未満であることを意味する。「非水溶性トリプタン」についても、トリプタンの溶解度が２０未満又は１５ｇ／Ｌ未満であることを意味する。好ましくは、非水溶性トリプタンは、５ｇ／Ｌ未満、好ましくは１ｇ／Ｌ未満、特に好ましくは１５０ｍｇ／Ｌ未満、さらにより好ましくは１００ｍｇ／Ｌ未満の環境温度（２０℃）での水中における溶解度を有する。当該溶解度のレベルは、本明細書において非水溶性が意味するところの意図された解釈を与える。
【００１６】
好ましい非水溶性トリプタンは、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フラバトリプタン、及びゾルミトリプタンの基本形態、並びにこれらの化合物の非水溶性誘導体を含む。
【００１７】
好ましい担体材料は、水溶性有機及び無機材料、界面活性剤、ポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１８】
本発明の更なる態様は、
ａ）ｉ）トリプタンのための水非混和性溶媒中におけるトリプタン溶液、及び
ｉｉ）担体の水溶液
を含むエマルションを形成する工程；並びに
ｂ）前記エマルションを乾燥させて、水及び水非混和性溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程
を含む、非水溶性トリプタン及び水溶性担体を含むトリプタン組成物を調製するための方法を提供する。
【００１９】
簡便のために、当該種類の方法は、本明細書において「エマルション」方法と称する。
【００２０】
本発明の更なる態様は、
ａ）ｉ）少なくとも１つの非水性溶媒、
ｉｉ）任意に、水、
ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の混合物に可溶性の水溶性担体材料、及び
ｉｖ）（ｉ）及び（ｉｉ）の混合物に可溶性の非水溶性トリプタン
を含む、単相混合物を準備する工程；並びに
ｂ）前記溶液を乾燥させて、水及び水混和性溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程
を含む、非水溶性トリプタン及び水溶性担体を含むトリプタン組成物を調製するための方法を提供する。
【００２１】
簡便のために、当該種類の方法は、本明細書において「単相」方法と称する。
【００２２】
本発明との関連において、「実質的に溶媒を含まない」は、医薬品における残存溶媒レベルについての国際的な製薬取締機関（例えば、ＦＤＡ、ＥＭＥＡ）によって認可されている限度内であり、且つ／又は、医薬品の溶媒含有量が１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満、最も好ましくは２重量％未満であることを意味する。
【００２３】
本発明との関連において、担体材料及びトリプタンの双方が、乾燥工程の前に、本質的に完全にそれらの個々の溶媒に溶解されていることが重要である。スラリーを乾燥することは、本明細書の範囲ではない。したがって、誤解をさけるためにいうと、前記エマルション又は混合物の固体含有量は、９０重量％超、好ましくは９５重量％超、更に好ましくは９８重量％超の可溶性材料が乾燥工程前の溶液に存在するような量である。
【００２４】
上述の方法に関連して、好ましいトリプタン及び好ましい担体材料は上述のものであり、以下により詳細に述べる。
【００２５】
同様に、前記材料の好ましい物理特性は上述のものである。
【００２６】
トリプタン及び担体材料の双方が少なくとも１つの他の非水性溶媒（及び任意に水）を含む相に溶解されている「単相」が好ましい。ナノ分散トリプタンについては、より小さな粒径を得るのに、より有効であると解される。好ましくは、乾燥工程は、水及び他の溶媒の双方を同時に除去し、より好ましくは、乾燥工程は、環境温度より高い温度で噴霧乾燥によって達成される。
【００２７】
本発明の方法的な態様によって得ることが可能な製品は、片頭痛及び頭痛、特に群発頭痛のための医薬の調製における使用に適する。
【００２８】
本発明の更なる態様は、本発明の組成物を調製する工程を含む、片頭痛及び頭痛、特に群発頭痛の治療において使用するための医薬の調製方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１Ａ】図１Ａは、スマトリプタン噴霧溶液を製造する方法を示すフローチャートである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、スマトリプタン噴霧溶液を製造する方法を示すフローチャートである。
【図２】図２は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０４のサイズ分析を示すグラフである。
【図３】図３は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０５のサイズ分析を示すグラフである。
【図４】図４は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０６のサイズ分析を示すグラフである。
【図５】図５は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０４、ＩＮＳ０８９−ＵＴ０５、及びＩＮＳ０８９−ＵＴ０６のサイズ分析を示すグラフである。
【図６】図６は、Ｘ線粉末回折の結果を示す。
【図７】図７は、Ｘ線粉末回折の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の各種の好ましい特徴及び実施態様は、以下に更に詳細に説明する。
【００３１】
トリプタン
上述のように、好ましい非水溶性トリプタンはスマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、並びにそれらの誘導体及び混合物を含む。これらのトリプタンは、本発明の組成物において単独で医薬としての活性成分として存在してよく、又は他の薬剤と共に存在して所謂「併用療法」を提供してよい。
【００３２】
説明に役立つ例として、トリプタン、例えば、スマトリプタンと、更なる薬剤、例えば、ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、イブプロフェン、若しくはナプロキセン、パラセタモル、又は他の鎮痛剤、例えば、コデイン、或いは他の制吐剤、例えば、ジフェンヒドラミン又はオンダンセトロンとの組み合わせを提供することも有益であろう。
【００３３】
水分散性製品の形態
本発明は、非水溶性材料でありながら水分散性形態を得るための方法を提供する。これは、水溶性担体材料及び非水溶性トリプタンの双方が溶解する、完全には水性でない中間エマルション又は溶液を形成することによって調製される。溶媒を除去すると、非溶解性トリプタンが、水溶性担体材料全体に分散した状態となる。適切な担体材料を以下に更に詳細に説明する。
【００３４】
乾燥工程後に得られる材料の構造は、よく理解されていない。結果として得られる乾燥材料は、カプセルに封入されたものではなく、不連続な非水溶性材料の巨視的物体は前記乾燥材料中に存在しない。乾燥材料「乾燥エマルション」も同様であり、エマルションの「油」相を含む揮発性溶媒は乾燥工程後に全く存在しないか又は僅かに存在する。乾燥製品に水を添加しても、エマルションは再構成されず、「乾燥エマルション」のままである。前記組成物は所謂固溶体ではなく、本発明では利点を損なうことなく成分の比率を変化することが可能であると解される。Ｘ線及びＤＳＣ試験からも、本発明の組成物は固溶体ではなく、ナノスケールで相が分離した混合物を含むと解される。さらに、Ｘ線粉末回折試験からして、製造されるトリプタンナノ粒子材料は、結晶形態であり、非晶質の形態ではないと解され、かつ、主に又は全体的に出発材料と同一の結晶形態であると解される。
【００３５】
好ましくは、乾燥工程後に製造される組成物は、１：５００から１：１（トリプタン：担体）、好ましくは１：１００から１：１の重量比において、トリプタン及び担体を含むであろう。典型的なレベルとして約１０から５０重量％の非水溶性トリプタン及び９０から５０重量％の担体が、噴霧乾燥によって得られてよい。
【００３６】
本発明の方法によって、トリプタン材料の粒径は、１０００ｎｍ未満まで低減されてよく、約１００ｎｍまで低減されてよい。好ましくは粒径は４００から８００ｎｍの範囲である。
【００３７】
「エマルション」調製方法
本発明の１つの好ましい方法では、非水溶性トリプタンのための溶媒は、水に混和性ではない。したがって、水と混合してエマルションを形成してよい。
【００３８】
好ましくは、非水性相は、約１０％から約９５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは約２０％から約６８％（ｖ／ｖ）のエマルションを含む。
【００３９】
前記エマルションは、典型的には、例えば、マグネティックスターラーバー、ホモジナイザー、又はローテーショナルメカニカルスターラーを使用することによって、当業者によく知られた条件下で調製される。前記エマルションは、乾燥前に過度な相分離を起こさない限りにおいて、特に安定である必要は無い。
【００４０】
高剪断混合装置を使用する均質化は、特に、水相が連続相であるエマルションを製造するのに特に好ましい方法である。粗悪なエマルションを回避し、エマルション分散相の液滴サイズを低減することは、乾燥製品において「積載」する材料の改善された分散を生じさせると解されている。
【００４１】
本発明の好ましい方法では、５００ｎｍから５０００ｎｍの間の平均分散相の液滴サイズ（Ｍａｌｖｅｒｎ ｐｅａｋ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙを使用して測定）を有する水の連続相を有するエマルションが調製される。本発明者は、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒｕｘ Ｔ２５タイプ実験用ホモジナイザー（又はその同等物）を、１０，０００ｒｐｍで１分より長く作動させた際に適切なエマルションが得られることを見出した。
【００４２】
水溶液中の本発明の材料の分散後に検出し得る、エマルションの液滴サイズと搭載する材料の粒径との間の方向関係（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｌａｔｉｏｎ）が存在する。本発明者は、前駆体エマルションの均質化速度の増大によって、再溶解後の最終的な粒径を低減させ得ることを見出した。
【００４３】
再溶解した粒子のサイズは、１３，５００ｒｐｍから２１，５００ｒｐｍまで均質化速度を増大させた際に、約１／２まで低減されてよい。均質化時間も、再溶解した粒子サイズの調節において役割を担っていると解される。また、粒径は均質化時間における増大と共に低減し、粒径分布が同時に広くなる。
【００４４】
超音波処理も、エマルション系の液滴のサイズの低減に特に好ましい方法である。本発明者は、Ｈｅｒｔ ｓｙｓｔｅｍｓ Ｓｏｎｉｃａｔｏｒ ＸＬをレベル１０で２分間に亘って操作することが適切である。
【００４５】
溶媒及び／又は担体に対するトリプタンの相対濃度を低減させた成分の比率は、より小さな粒径を与えると解される。
【００４６】
「単相」調製方法
本発明の代替的な方法では、担体及びトリプタンの双方が、非水性溶媒又はその様な溶媒と水との混合物に可溶性である。本明細書の全体において、非水性溶媒は、非水性溶媒の混合物であってよい。
【００４７】
この場合において、乾燥工程の原料は、水溶性担体及び非水溶性トリプタンの双方が溶解している単相材料であってよい。担体及びトリプタンが同一の相に溶解しているという限りにおいて、当該原料がエマルションであってもよい。
【００４８】
「単相」方法は、一般的には、エマルション方法よりも小さな粒径を有する、より良好なナノ分散が得られると解される。
【００４９】
溶媒及び／又は担体に対するトリプタンの相対濃度を低減した成分の比率はより小さな粒径を与えると解される。
【００５０】
乾燥
噴霧乾燥は、当業者によく知られている。本発明の場合には、乾燥するエマルション中の揮発性の非水性溶媒の存在のために、ある程度注意をする必要がある。可燃性溶媒を使用する際に爆発する危険性を低減するために、不活性ガス、例えば、窒素を、所謂閉じた噴霧乾燥系における乾燥媒体として使用してよい。溶媒を回収して再使用してよい。
【００５１】
本発明者は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９０タイプの実験用噴霧乾燥機器が適切なものであることを見出した。
【００５２】
乾燥温度は、１００℃以上であるべきであり、好ましくは１２０℃超、最も好ましくは１４０℃超であることが好ましい。高温の乾燥温度は、再溶解したナノ分散材料においてより小さな粒子を与えることが認められた。
【００５３】
担体材料
担体材料は水溶性であり、これは構造化された水相の形成並びに分子的に単分散種の真にイオン性の溶液の形成を含む。担体材料は、好ましくは、無機材料、界面活性剤、又はポリマーを含み、或いはこれらの二以上の混合物であってよい。
【００５４】
他の非ポリマーの有機水溶性材料、例えば、糖を担体として使用してよいことが予想される。しかしながら、本明細書に具体的に言及した担体材料が好ましい。
【００５５】
適切な担体材料（本明細書では「水溶性担体材料」と称する）は、好ましい水溶性ポリマー、好ましい水溶性界面活性剤、及び好ましい水溶性無機材料を含む。
【００５６】
好ましいポリマー担体材料
適切な水溶性ポリマー担体材料の例は、
（ａ）天然ポリマー（例えば、天然ガム、例えば、グァーガム、アルギネート、ロカストビーンガム、又はポリサッカリド、例えば、デキストラン）；
（ｂ）セルロース誘導体、例えば、キサンタンガム、キシログルカン、セルロースアセテート、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩（例えば、ＳＣＭＣナトリウム塩）、又はカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロー及びその塩（例えば、ナトリウム塩）；
（ｃ）ビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリルアミドメチルプロパンスルホネート、アミノアルキルアクリレート、アミノアルキルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメチルアクリレート、ビニルピロリドン、ビニルイミダゾール、ビニルアミン、ビニルピリジン、エチレングリコール及び他のアルキレングリコール、エチレンオキシド及び他のアルキレンオキシド、エチレンイミン、スチレンスルホネート、エチレングリコールアクリレート、並びにエチレングリコールメタクリレートから選択される２以上のモノマーから調製されるホモポリマー又はコポリマー；
（ｄ）シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン；並びに
（ｅ）それらの混合物
を含む。
【００５７】
ポリマー材料がコポリマーである際は、統計コポリマー（ランダムコポリマーとしても知られている）、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー、又は超分枝コポリマーであってよい。上述のもの以外のコモノマーが、それらの存在が結果として得られるポリマー材料の水溶性又は水分散性の性質を破壊しない場合に、上述のものに加えて含まれてもよい。
【００５８】
適切且つ好ましいホモポリマーの例は、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド（例えば、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリメタクリルアミド；ポリアクリルアミン、ポリメチルアクリルアミン（例えば、ポリジメチルアミノエチルメタクリレート及びポリ−Ｎ−モルホリノエチルメタクリレート）、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホネート、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピリジン、ポリ−２−エチルオキサゾリン、ポリエチレンイミン、及びそれらのエトキシ化誘導体を含む。
【００５９】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、並びにアルギネートが好ましいポリマー担体材料である。
【００６０】
好ましい界面活性剤担体材料
担体材料が界面活性剤である際は、界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、両性、又は両性イオン性であってよい。
【００６１】
適切な非イオン性界面活性剤の例は、エトキシ化トリグリセリド；脂肪アルコールエトキシレート；アルキルフェノールエトキシレート；脂肪酸エトキシレート；脂肪アミドエトキシレート；脂肪アミンエトキシレート；ソルビタンアルカノエート；エチル化ソルビタンアルカノエート；アルキルエトキシレート；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）；アルキルポリグルコシド；ステアロールエトキシレート；及びアルキルポリグリコシドを含む。
【００６２】
適切なアニオン性界面活性剤の例は、アルキルエーテルスルフェート；アルキルエーテルカルボキシレート；アルキルベンゼンスルホネート；アルキルエーテルホスフェート；ジアルキルスルホスクシネート；サルコシネート；アルキルスルホネート；セッケン；アルキルスルフェート；アルキルカルボキシレート；アルキルホスフェート；パラフィンスルホネート；第二級ｎ−アルカンスルホネート；αオレフィンスルホネート；及びイセチオネートスルホネートを含む。
【００６３】
適切なカチオン性界面活性剤の例は、脂肪アミン塩；脂肪ジアミン塩；第四級アンモニウム化合物；ホスホニウム界面活性剤；スルホニウム界面活性剤；及びスルホキソニウム界面活性剤を含む。
【００６４】
適切な両性イオン性界面活性剤の例は、アミノ酸（例えば、グリシン、ベタイン、アミノプロピオン酸）のＮ−アルキル誘導体；イミダゾリン界面活性剤；アミンオキシド；及びアミドベタインを含む。
【００６５】
界面活性剤の混合物を使用してよい。その様な混合物には、担体材料が全体として固体である限りにおいて、液体である個々の成分が存在してよい。
【００６６】
アルコキシル化非イオン性界面活性剤（特に、ＰＥＧ／ＰＰＧ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）材料）、フェノールエトキシレート（特に、ＴＲＩＴＯＮ（商標）材料）、アルキルスルホネート（特に、ＳＤＳ）、エステル界面活性剤（好ましくは、Ｓｐａｎ（商標）及びＴｗｅｅｎ（商標）のソルビタンエステル）、及びカチオン性界面活性剤（特に、セチルトリメチルアンモニウムブロミド − ＣＴＡＢ）が、界面活性剤担体材料として特に好ましい。
【００６７】
好ましい無機担体材料
担体材料は、界面活性剤でもポリマーでもない水溶性無機材料であってもよい。単純な有機塩が、特に上述のポリマー担体材料及び／又は界面活性剤担体材料との混合物において、適切であることが認められている。適切な塩は、炭酸塩、重炭酸塩、ハライド、硫酸塩、硝酸塩、並びに酢酸塩、特にナトリウム、カリウム、及びマグネシウムの可溶性塩を含む。好ましい材料は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及び硫酸ナトリウムを含む。これらの材料は、安価であり且つ生理的に許容される点で利点を有する。それらは、比較的不活性であり、医薬品において認められる多数の材料と適合性がある。
【００６８】
担体材料の混合物が有利である。好ましい混合物は、
ａ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びアルギネート；
の少なくとも１つと
ｂ）アルコキシル化非イオン性界面活性剤（特にＰＥＧ／ＰＰＧ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）材料）、フェノールエトキシレート（特に、ＴＲＩＴＯＮ（商標））、アルキルスルホネート（特に、ＳＤＳ）、エステル界面活性剤（好ましくは、Ｓｐａｎ（商標）及びＴｗｅｅｎ（商標）タイプのソルビタンエステル）、及びカチオン性界面活性剤（特に、セチルトリメチルアンモニウムブロミド − ＣＴＡＢ）
の少なくとも１つとを含む、界面活性剤とポリマーとの組み合わせを含む。
【００６９】
担体材料は、界面活性剤、ポリマー、無機担体材料のいずれでもない水溶性低分子有機物質であってもよい。単純な有機物である糖が、特に上述のポリマー担体材料及び／又は界面活性剤担体材料との混合物において、適切であることが認められた。適切な低分子有機材料は、マンニトール、ポリデキストロース、キシリトール、マルチトール、デキストロース、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、及びイヌリンなどを含む。
【００７０】
非水性溶媒
本発明の組成物は、揮発性の第二の非水性溶媒を含む。当該溶媒は、乾燥前のプレミックス中における他の溶媒と混和性であるか、又はその様な他の溶媒と共にエマルションを形成してよい。
【００７１】
本発明の１つの代替的な態様では、単独の非水性溶媒が使用されて、トリプタン及び担体の存在下において水を含む単独の相を形成してよい。これらの実施態様についての好ましい溶媒は、極性、プロトン性、又は非プロトン性の溶媒である。一般的に好ましい溶媒は、１より大きい双極子モーメント及び４．５より大きい誘電率を有する。
【００７２】
特に好ましい溶媒は、ハロホルム（好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム）、低級（Ｃ１−Ｃ１０）アルコール（好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、有機酸（好ましくは、ギ酸、酢酸）、アミド（好ましくは、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ニトリル（好ましくは、アセトニトリル）、エステル（好ましくは、エチルアセテート）、アルデヒド、及びケトン（好ましくは、メチルエチルケトン、アセトン）、並びに適切に大きな双極子を有するヘテロ原子結合を含む他の水混和性種（好ましくは、テトラヒドロフラン、ジアルキルスルホキシド）からなる群から選択されてよい。
【００７３】
ハロホルム、低級アルコール、ケトン、及びジアルキルスルホキシドは、最も好ましい溶媒である。
【００７４】
本発明の他の代替的な態様では、非水性溶媒は水と混和性ではなく、エマルションを形成する。
【００７５】
エマルションの非水性相は、好ましくは、揮発性有機溶媒の以下の群：
・アルカン、好ましくは、ヘプタン、ｎ−ヘキサン、イソオクタン、ドデカン、デカン；
・環式炭化水素、好ましくは、トルエン、キシレン、シクロヘキサン；
・ハロゲン化アルカン、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン（クロロホルム）、フルオロ−トリクロロメタン、及びテトラクロロエタン；
・エステル、好ましくは、エチルアセテート；
・ケトン、好ましくは、２−ブタノン；
・エーテル、好ましくは、ジエチルエーテル；
・揮発性環状シリコーン、好ましくは、４から６のシリコン単位を含有する直鎖上又は環状のメチコン（適切な例は、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ社製のＤＣ２４５及びＣＤ３４５）
の１つ又は複数から好適に選択される。
【００７６】
好ましい溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、アセトン、及びジメチルスルホキシドを含む。
【００７７】
好ましい非水性溶媒は、混和性又は非混和性であり、実際条件下で特別な機器を使用せずに乾燥、特に噴霧乾燥を容易にするように１５０℃未満の沸点を有し、より好ましくは１００℃未満の沸点を有する。好ましくは、それらは不燃性であるか、又は本発明の方法で遭遇する温度より高い引火点を有する。
【００７８】
好ましくは、非水性溶媒は、約１０％から約９５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは約２０％から約８０％（ｖ／ｖ）の形成される任意のエマルションを含む。単相方法では、溶媒のレベルは、好ましくは２０から１００％（ｖ／ｖ）である。
【００７９】
特に好ましい溶媒は、アルコール、特にエタノール及びハロゲン化溶媒、とりわけ、塩素含有溶媒、最も好ましくは（ジ又はトリクロロメタン）から選択される溶媒である。
【００８０】
任意の共界面活性剤
非水性溶媒に加えて、任意の共界面活性剤を、乾燥工程前に組成物中で使用してよい。本発明者は、比較的少量の揮発性共界面活性剤の添加が、製造される材料の粒径を低減することを見出した。これは、粒子の容量に対して顕著な影響を有する。例えば、２９７ｎｍから２５２ｎｍに低減することは、約４０％の粒子サイズの低減に相当する。かくして、少量の共界面活性剤の添加は、最終的な製品の配合を変化させること無く、本発明の材料の粒子サイズを低減するための単純且つ安価な方法を提供する。
【００８１】
好ましい共界面活性剤は、２２０℃未満の沸点を有する単鎖アルコール又はアミンである。
【００８２】
好ましい共界面活性剤は直鎖アルコールである、好ましい共界面活性剤は第一級アルコール及びアミンである。特に好ましい共界面活性剤は、３から６の炭素原子を含むアルコールからなる群から選択される。適切なアルコール共界面活性剤は、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ヘキシルアミン、及びそれらの混合物を含む。
【００８３】
好ましくは、前記共界面活性剤は、前記溶媒より少ない量（容量）で存在し、好ましくは前記溶媒と前記共界面活性剤との間の容量比が１００：４０から１００：２、より好ましくは１００：３０から１００：５の範囲にある。
【００８４】
好ましい噴霧乾燥原料
典型的な噴霧乾燥原料は
ａ）界面活性剤；
ｂ）少なくとも１つの低級アルコール；
ｃ）前記原料中に溶解している少なくとも１つの０．１％超の非水溶性トリプタン；
ｄ）ポリマー；及び
ｅ）任意に、水
を含む。
【００８５】
好ましい噴霧乾燥原料は、
ａ）ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、少なくとも１つの非水性溶媒；
ｂ）ＰＥＧコポリマー非イオン性界面活性剤（特に、ＰＥＧ／ＰＰＧ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）材料）、アルキルスルホネート（特に、ＳＤＳ）、エステル界面活性剤（好ましくは、Ｓｐａｎ（商標）及びＴｗｅｅｎ（商標）タイプのソルビタンエステル）、及びカチオン性界面活性剤（特にセチルトリメチルアンモニウムブロミド − ＣＴＡＢ）、並びにそれらの混合物から選択される界面活性剤；
ｃ）少なくとも１つの０．１％超の非水溶性トリプタン；
ｄ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アルギネート、及びそれらの混合物から選択されるポリマー；並びに
ｅ）任意に、水
を含む。
【００８６】
本発明で使用する乾燥原料は、好ましくは任意の固体物質を含有せず、特に好ましくは未溶解トリプタンを含有しない、エマルション又は溶液のいずれかである。
【００８７】
本発明の組成物のトリプタンのレベルは、９５重量％まで、９０重量％まで、８５重量％まで、８０重量％まで、７５重量％まで、７０重量％まで、６５重量％まで、６０重量％まで、５５重量％まで、５０重量％まで、４５重量％まで、４０重量％まで、３５重量％まで、又は３０重量％までであってよい。本発明の組成物のトリプタンレベルが、乾燥組成物中における量が、４０重量％未満、より好ましくは３０重量％未満であるような量であるべきことは、特に好ましい。その様な組成物は、上述のような小さい粒径及び高い有効性という利点を有する。
【００８８】
水分散形態
水溶性担体材料を水と混合すると、担体は溶解し、非水溶性トリプタンは、多数の点において可溶性物質のような振る舞いをする十分に細かい形態で水に分散する。乾燥製品中の非水溶性材料の粒径は、好ましくは、水溶液上で非水溶性材料が上述のＭａｌｖｅｒｎ法で測定すると１μｍ未満の粒径を有するようなものである。水中における固体形態の分散でトリプタンの粒径の顕著な低減は存在しないと解される。
【００８９】
本発明を適用することによって、「非水溶性」材料の顕著なレベルが、真の溶液とほぼ同等である状態になってよい。乾燥製品が水中に溶解される際は、０．１％超、好ましくは０．５％超、より好ましくは１％超の非水溶性材料を含む光学的に透明な溶液を達成することが可能である。
【００９０】
溶液形態は、更に希釈した後又は「そのまま」での患者への投与に適切な形態であることが予想される。代替的には、本発明の溶液形態の実施態様は、他の活性材料と組み合わせて、併用療法における使用のために適切な医薬を製造してよい。
【実施例】
【００９１】
本発明を更に理解し実施し得るために、非制限的な実施例に関して以下に更に説明する。
【００９２】
各種の製剤を、異なる賦形剤、異なる活性成分量、及び異なる処理条件に基づいて製造した。前記製剤は、トリプタンの代表的な例としてスマトリプタンを含むが、他の利用可能な非水溶性トリプタンの１つを使用して同様に調製されるであろう。
【００９３】
賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ，Ｈｅｒｌｕｓ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ｋ３０，Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，Ｍｗ １０ｋ，５ｃｐｓ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ，Ｍｗ ６，０００，Ｆｌｕｋａ）、Ｔｗｅｅｎ８０（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ＢＡＳＦ）、ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｓｐａｎ ８０（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）、マンニトール（Ａｌｌｄｒｉｃｈ）、及びアルギン酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）から選択される。
【００９４】
これらの製剤の詳細を以下に挙げる。
【００９５】
（実施例１：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．００ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．４４ｇ ＨＰＭＣ、及び０．１６ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に６０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【００９６】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１２０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【００９７】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から５００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【００９８】
（実施例２：２０重量％積載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．００ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．３４ｇ ＨＰＭＣ、０．１６ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、及び０．１０ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に６０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【００９９】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１２０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１００】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から５００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１０１】
標準ＵＳＰ２試験を使用して、２０ｍｇスマトリプタンの用量及び８０ｍｇのスマトリプタンの用量に基づく２つの溶解試験を実施する。２０ｍｇ用量の５０％は、１０分未満で溶解すると予測され、８０ｍｇ用量の５０％は、３０分未満で溶解すると予測される。２０ｍｇ用量の９５％は、６０分未満で溶解すると予測され、８０ｍｇ用量の９５％が１５０分未満で溶解すると予測される。
【０１０２】
（実施例３：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．００ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、及び０．６０ｇ ＨＰＭＣの全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に６０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１０３】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１０４】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から５００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１０５】
（実施例４：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．４４ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、及び０．１６ｇ ＰＥＧ ６０００の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、半透明の溶液が得られる。
【０１０６】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１０７】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、３００から８００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１０８】
（実施例５：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．００ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１８ｇ ＨＰＭＣ、０．１６ｇ ＰＥＧ ６０００、０．１６ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、及び０．１０ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に６０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１０９】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１１０】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から２００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１１１】
（実施例６：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．３４ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１６ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、及び０．１０ｇ Ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＲＨ４０の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に６０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１１２】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１１３】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から２００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１１４】
標準ＵＳＰ２試験に従って、２０ｍｇスマトリプタンの用量及び８０ｍｇのスマトリプタンの用量に基づく２つの溶解試験を各製剤について実施する。２０ｍｇ用量の５０％が１０分未満で溶解すると予測され、８０ｍｇ用量の５０％が５分未満で溶解すると予測される。２０ｍｇ用量の９５％が２５分未満で溶解すると予測され、８０ｍｇ用量の９５％が９０分未満で溶解すると予測される。
【０１１５】
（実施例７：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．１８ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１６ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、０．１６ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７、及び０．１０ｇＳｐａｎ ８０の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に１０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１１６】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１１７】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から３００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１１８】
（実施例８：２０重量％搭載）
０．４０ｇスマトリプタン、１．４０ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１０ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０、及び０．１０ｇ Ｓｐａｎ ８０の全てを、１００ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、透明な溶液が得られる。
【０１１９】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１２０】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から３００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１２１】
（実施例９：３０重量％搭載）
０，３０ｇスマトリプタン、０．５７ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．０５ｇ ＰＥＧ ６０００、０．０５ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、及び０．０３ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０の全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に３０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１２２】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１２３】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から４００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１２４】
（実施例１０：３０重量％搭載）
０，３０ｇスマトリプタン、０．６５ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．０２５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０、及び０．０２５ｇ Ｓｐａｎ ８０の全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、透明な溶液が得られる。
【０１２５】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１２６】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、２００から４００ｎｍの間の粒径を有する半透明のナノ分散が得られる。
【０１２７】
（実施例１１：２０重量％搭載）
０．２０ｇスマトリプタン、０．４０ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１０ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、０．１０ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０、及び０．２０ｇ マンニトールの全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に３０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１２８】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１４０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１２９】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から３００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１３０】
標準ＵＳＰ２試験に従って、２０ｍｇスマトリプタンの用量に基づく溶解試験を実施例１１で得られた製剤について実施する。２０ｍｇ用量の５０％が５分未満で溶解すると予測され、９５％が１０分未満で溶解すると予測される。
【０１３１】
（実施例１２：２０重量％搭載）
０．２０ｇスマトリプタン、０．５０ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１０ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、及び０．２０ｇ マンニトールの全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に３０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１３２】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１４０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１３３】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から３００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１３４】
標準ＵＳＰ２試験に従って、２０ｍｇスマトリプタンの用量に基づく溶解試験を実施する。２０ｍｇ用量の９５％が５分未満で溶解すると予測される。
【０１３５】
（実施例１３：２０重量％搭載）
０．２０ｇスマトリプタン、０．６０ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．０５ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、０．０５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０、及び０．１０ｇ マンニトールの全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、その後に３０ｍｌの蒸留水を加える。透明な溶液が得られる。
【０１３６】
次いで、その溶液を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１３７】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から３００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１３８】
（実施例１４：２０重量％搭載）
０．２０ｇスマトリプタン、０．６０ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、０．１０ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、０．０２５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０、及び０．０２５ｇ Ｓｐａｎ ８０の全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌し、透明な溶液が形成される。０．０５ｇのアルギン酸ナトリウムを３０ｍｌの蒸留水に溶解する。前記エタノール溶液と前記水溶液とを混合して、透明な混合物を得る。
【０１３９】
次いで、その混合物を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１４０】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、１００から４００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１４１】
（実施例１５：２０重量％搭載）
０．２０ｇスマトリプタン、０．６０ｇ Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、及び０．１５ｇ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７の全てを、５０ｍｌの無水エタノールに分散させる。エタノール懸濁物は、約３０分にわたってマグネティックバーで激しく攪拌する。０．０５ｇのアルギン酸ナトリウムを３０ｍｌの蒸留水に溶解する。前記エタノール分散物と前記水溶液とを混合して、透明な混合物を得る。
【０１４２】
次いで、その混合物を、２．５ｍｌ／分の液体供給速度で１６０℃においてＢＵＣＨＩ Ｍｉｎｉ Ｂ−２９０噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥する。白色の自由流動性粉末が得られる。
【０１４３】
２０ｍｇの乾燥した粉末を１０ｍｌの蒸留水に分散させて、２００から４００ｎｍの間の粒径を有する透明なナノ分散が得られる。
【０１４４】
標準ＵＳＰ２試験に従って、２０ｍｇスマトリプタンの用量に基づく溶解試験を実施例１５で調製した製剤について実施する。２０ｍｇ用量の５０％が５分未満で溶解し、９５％が９０分未満で溶解すると予測される。
【０１４５】
（実施例１６）
本実施例は、噴霧乾燥スマトリプタンＵＳＰ製剤（４０％（ｗ／ｗ）スマトリプタンを含有する）の３つの連続したバッチを製造するために使用する実験条件を要約する。前記バッチは、Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒを用いて噴霧乾燥し、各バッチについて同じ噴霧乾燥条件を用いた。スマトリプタン製剤単独溶液を調製して、これを用いて二日間にわたって噴霧乾燥を実施して前記バッチを製造した。
【０１４６】
噴霧乾燥試験に使用する化合物の全ては、Ｉｏｔａ ＮａｎｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ社から供給された。これらは、スマトリプタンバッチＳＭＴ／０７０６００３及びＳＭＴ／０６０２００２に関して、
・Ｃｒｏｄａ Ｉｏｔａ Ｂａｔｃｈ Ｅ００２８Ｄによって供給されたＴｗｅｅｎ ８０
・Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｉｏｔａ Ｂａｔｃｈ Ｅ００１０によって供給されたマンニトール
・Ｄａｎｉｓｃｏ Ｉｏｔａ Ｂａｔｃｈ Ｅ００２５によって供給されたポリデキストラン
・ＢＡＳＦ Ｉｏｔａ Ｂａｔｃｈ Ｅ００１４によって供給されたＬｕｔｒｏｌ Ｆ１２７
・Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｉｏｔａ Ｂａｔｃｈ Ｅ００１７によって供給されたＨＰＭＣ
・ＶＷＲによって大量に供給されたエタノール（無水）
を含む。
【０１４７】
噴霧乾燥のためのスマトリプタン溶液の調製
一日目：
以下の量：１９．９ｇ スマトリプタンバッチＳＭＴ／０７０６００３（必要量は２０ｇ）の粉末を（０．０１ｇの範囲内で）秤量した。スマトリプタンを１．０Ｌエタノールに添加して、蓋をしたビンの中で一晩室温において攪拌し続けた。
【０１４８】
二日目：
その懸濁物に、さらに１．５Ｌのエタノールを添加し、１時間に亘って攪拌してスマトリプタンを完全に溶解させた（エタノールの全容量は２．５Ｌ）。淡黄色溶液が製造された。
【０１４９】
次いで、そのエタノールスマトリプタン溶液に１８ｇ ＨＰＭＣを添加し、１時間に亘って速く攪拌し、均質な懸濁物を製造した。
【０１５０】
以下の溶質：３ｇ マンニトール、３ｇ ポリデキストラン、３ｇ Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７、及び３ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０を２．５Ｌの脱イオン水に添加して１時間攪拌することによって、以下の水溶液を別々に調製した。次いで、その水溶液をスマトリプタン／ＨＰＭＣ懸濁物に添加して、３０分間に亘って攪拌した。結果として得られる溶液は「透明」になるが、最終量の水溶液を添加すると「不透明」になった。この段階における全固体含有量は、５．０Ｌの５０％（ｖ／ｖ）エタノール／水溶液中において５０ｇの固体であった（すなわち、１％（ｗ／ｖ））。
【０１５１】
「透明」な溶液に戻すために、固体含有量が〜１％（ｗ／ｖ）のままであるがエタノール濃度が６０％（ｖ／ｖ）に上昇するように溶質濃度及び溶媒濃度を調節することを決定した。
【０１５２】
以下の量の粉末：１０ｇ スマトリプタンバッチＳＭＴ／０６０２００２を秤量した（０．０１ｇの範囲内で）。スマトリプタンは１．２５Ｌエタノールに添加し、室温で２時間に亘って攪拌し続けた。スマトリプタンが溶解した際に、９ｇのＨＰＭＣを添加して、１時間攪拌し、均質な懸濁物を製造した。更なる溶質、すなわち、１．５ｇマンニトール、１．５ｇポリデキストラン、１．５ｇ Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７、及び１．５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０を既存の５Ｌの容量のスマトリプタン溶液に添加して、その溶液を３０分間に亘って攪拌した。次いで、１．２５Ｌのスマトリプタン／ＨＰＭＣのエタノール懸濁物にその水溶液を添加して、３０分間に亘って攪拌した。結果として得られた溶液は透明であり、淡黄色であった。
【０１５３】
最終的な溶液は、６．２５Ｌの６０％（ｖ／ｖ）エタノール／水に７５ｇの固体を含有していた（すなわち、１．２％（ｗ／ｖ）の固体であった）。
【０１５４】
スマトリプタン噴霧溶液を製造する方法は、図１に示すフローチャートにまとめている。
【０１５５】
噴霧乾燥方法
２Ｌの容量のスマトリプタン溶液を、２つの流体ノズルを取り付けたＮｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒを使用して噴霧乾燥した。２５ｍｌ／分の流速を与えるように調整したギアポンプによって、液体を供給した。以下の噴霧乾燥条件：
入口温度：１００℃
出口温度（噴出点）：５７℃
液体の供給速度：２５ｍｌ／分
噴霧圧力：０．５バール
を用いた。
【０１５６】
全ての溶液を噴霧した後に、乾燥を停止して、噴霧乾燥粉末を得た（バッチナンバーＩＮＳ０８９−ＵＴ０４）。次いで、噴霧乾燥器を洗浄して、更に使用する前に乾燥させた。
【０１５７】
２Ｌの容量のスマトリプタン溶液を、２つの流体ノズルを取り付けたＮｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒを使用して噴霧乾燥した。２５ｍｌ／分の流速を与えるように調整したギアポンプによって、液体を供給した。以下の噴霧乾燥条件：
入口温度：１００℃
出口温度（噴出点）：５９℃
液体の供給速度：２５ｍｌ／分
噴霧圧力：０．５バール
を用いた。
【０１５８】
全ての溶液を噴霧した後に、乾燥を停止して、噴霧乾燥粉末を得た（バッチナンバーＩＮＳ０８９−ＵＴ０５）。次いで、噴霧乾燥器を洗浄して、更に使用する前に乾燥させた。
【０１５９】
２Ｌの容量のスマトリプタン溶液を、２つの流体ノズルを取り付けたＮｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒを使用して噴霧乾燥した。２５ｍｌ／分の流速を与えるように調整したギアポンプによって、液体を供給した。以下の噴霧乾燥条件：
入口温度：１００℃
出口温度（噴出点）：５８℃
液体の供給速度：２５ｍｌ／分
噴霧圧力：０．５バール
を用いた。
【０１６０】
全ての溶液を噴霧した後に、乾燥を停止して、噴霧乾燥粉末を得た（バッチナンバーＩＮＳ０８９−ＵＴ０６）。
【０１６１】
収量を表１に示す。各噴霧乾燥工程は、２．０Ｌの１．２％（ｗ／ｖ）溶液を使用して実施した（すなわち、２４ｇを噴霧乾燥した）。
【０１６２】
【表１】
【０１６３】
３つの噴霧乾燥したバッチのサイズ分析を、Ｒｏｄｏｓエアディスペンサーを取り付けたＳｙｍｐａｔｅｃ Ｌａｓｅｒ Ｓｉｚｅｒを用いて実施した。粉末は、５．０バールで分散された。
【０１６４】
図２は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０４のサイズ分析：
ｘ１０＝２．８１μｍ ｘ５０＝１１．６７μｍ ｘ９０＝３５．９９μｍ
ＳＭＤ＝５．７９μｍ ＶＭＤ＝１６．９８μｍ
ｘ１６＝４．１７μｍ ｘ８４＝２８．４１μｍ ｘ９９＝９６．３５μｍ
Ｓｖ＝１．０４ｍ２／ｃｍ３ Ｓｍ＝７６８１．３５ｃｍ２／ｇ
を示すグラフである。
【０１６５】
図３は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０５のサイズ分析：
ｘ１０＝２．５１μｍ ｘ５０＝９．３８μｍ ｘ９０＝２７．３９μｍ
ＳＭＤ＝５．１６μｍ ＶＭＤ＝１２．７９μｍ
ｘ１６＝３．６７μｍ ｘ８４＝２１．７３μｍ ｘ９９＝５６．７３μｍ
Ｓｖ＝１．１６ｍ２／ｃｍ３ Ｓｍ＝８６１９．０８ｃｍ２／ｇ
を示すグラフである。
【０１６６】
図４は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０６のサイズ分析：
ｘ１０＝２．４２μｍ ｘ５０＝８．９０μｍ ｘ９０＝２６．０９μｍ
ＳＭＤ＝５．０１μｍ ＶＭＤ＝１２．２９μｍ
ｘ１６＝３．５２μｍ ｘ８４＝２０．５５μｍ ｘ９９＝５７．６２μｍ
Ｓｖ＝１．２０ｍ２／ｃｍ３ Ｓｍ＝８８７５．９２ｃｍ２／ｇ
を示すグラフである。
【０１６７】
図５は、スマトリプタンバッチＩＮＳ０８９−ＵＴ０４、ＩＮＳ０８９−ＵＴ０５、及びＩＮＳ０８９−ＵＴ０６のサイズ分析を示すグラフである。
【０１６８】
（実施例１７）
以下の材料：
・１−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（スマトリプタン、９８％、ＭＷ ２９５．４０２ｇ／ｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＫｏｄｅｘ社製）
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｍｗ １０，０００、Ａｌｄｒｉｃｈ）
・ポリビニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰ、Ｍｗ ４５，０００、Ａｌｄｒｉｃｈ）
・マルチトール（Ｍｗ ３４４．３２ｇ／ｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）
・ポリデキストロース（Ｌｉｔｅｓｓｓｅ（登録商標）ＩＩ、Ｄａｎｉｓｃｏ）
・Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ａｌｄｒｉｃｈ）
・Ｔｗｅｅｎ ８０（ＭＷ １３０９．６８ｇ／ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）
を、購入して更に精製すること無く使用した。
【０１６９】
スマトリプタン及び賦形剤を水／エタノール共溶媒に溶解し、次いで、結果として得られた溶液をＢｕｃｈｉ Ｂ−２９０ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒで噴霧乾燥した。噴霧乾燥工程は、１００℃の入口温度及び２．５ｍｌ／分の噴出速度で実施した。各バッチの組成を表２に記載する。
【０１７０】
【表２】
【０１７１】
スマトリプタン粒子サイズ分布（ＰＳＤ）を測定するために、２５ｍｇの噴霧乾燥したスマトリプタンバッチのサンプルを２６ｍｌの蒸留水に攪拌（ボルテックス）しながら溶解し、その後にＭａｌｂｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅｒを用いて測定を実施した。分散物は粘性について補正した。
【０１７２】
溶解特性を試験するために、５０ｍｇの噴霧乾燥したバッチのサンプル（２０ｍｇのスマトリプタンに相当）を１０００ｍｌの蒸留水に３７℃において５０ｒｐｍでオーバーヘッドパドルを用いて攪拌しながら溶解した。各溶液の一定分量を５、１０、及び１５分で回収した。次いで、ＵＶ特性決定のために、分散物を０．１Ｍ ＨＣｌ溶液で溶解した。その溶解は、各製剤について、特定の時間間隔の後に溶解した最初のスマトリプタン濃度の割合として表す。
【０１７３】
【表３】
【０１７４】
ＵＶ検量線についても、０．１Ｍ ＨＣｌ溶液に各種の異なる量のスマトリプタンを溶解して得られた。
【０１７５】
図６及び図７は、Ｘ線粉末回折の結果を示す。これらの図は、製造したスマトリプタンナノ粒子材料が結晶形態にあり、非晶質の形態ではなく、主に又は全体として出発材料と同一の結晶形態であると解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ｉ）非水溶性トリプタン、
ｉｉ）水溶性担体、及び
ｉｉｉ）前記トリプタン及び担体の各々のための溶媒
を含む混合物を準備する工程；並びに
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して前記溶媒又は各々の溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程
を含む、非水溶性トリプタンを含む組成物の製造方法。
【請求項２】
ａ）ｉ）トリプタンのための水非混和性溶媒中におけるトリプタン溶液、及び
ｉｉ）担体の水溶液
を含むエマルションを準備する工程；並びに
ｂ）前記エマルションを噴霧乾燥して水及び水非混和性溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｉ）少なくとも１つの非水性溶媒、
ｉｉ）任意に、水、
ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の混合物に可溶性の水溶性担体材料、及び
ｉｖ）（ｉ）及び（ｉｉ）の混合物に可溶性の非水溶性トリプタン
を含む単相混合物を準備する工程；並びに
ｂ）前記溶液を噴霧乾燥して水及び水混和性溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記噴霧乾燥工程が１２０℃以上の温度で実施される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記担体材料がポリマー及び／又は界面活性剤を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記担体材料が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ（２−エチル−２−オキサザリン）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びアルギネートの少なくとも１つを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記担体材料が、アルコキシル化非イオン性界面活性剤、エーテルスルフェート界面活性剤、カチオン性界面活性剤、又はエステル界面活性剤の少なくとも１つを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記非水性溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、アセトン、及びジメチルスルホキシドの少なくとも１つを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記非水溶性トリプタンが、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、又はアルモトリプタンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の方法によって組成物を調製する工程を含む、片頭痛又は頭痛の治療において使用するための医薬の調製方法。
【請求項１１】
担体中に分散した１００から１５００ｎｍの平均粒径を有するトリプタン粒子を含む、非水溶性トリプタン及び水溶性担体を含む組成物。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の方法によって得られるか又は得ることが可能である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記トリプタン粒子の平均粒径が、２００から１０００ｎｍ、４００から１０００ｎｍ、又は５００から８００ｎｍの間である、請求項１１又は１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記トリプタン粒子が実質的に結晶である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記トリプタン粒子が、前記組成物の調製に使用した元のトリプタン材料の結晶性を維持している、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記トリプタン粒子が非晶質の材料を実質的に含まない、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
１つ又は複数の更なる治療活性剤を含む、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
ＮＳＡＩＤ又はパラセタモルなどの鎮痛剤を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
ジフェンヒドラミン又はオンダンセトロンなどの制吐剤を含む、請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２０】
片頭痛及び／又は頭痛の治療において使用するための、請求項１１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１１から１９のいずれか一項に記載の組成物の治療上有効量を患者に投与する工程を含む、片頭痛及び／又は頭痛の治療方法。
【請求項１】
ａ）ｉ）非水溶性トリプタン、
ｉｉ）水溶性担体、及び
ｉｉｉ）前記トリプタン及び担体の各々のための溶媒
を含む混合物を準備する工程；並びに
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して前記溶媒又は各々の溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程
を含む、非水溶性トリプタンを含む組成物の製造方法。
【請求項２】
ａ）ｉ）トリプタンのための水非混和性溶媒中におけるトリプタン溶液、及び
ｉｉ）担体の水溶液
を含むエマルションを準備する工程；並びに
ｂ）前記エマルションを噴霧乾燥して水及び水非混和性溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｉ）少なくとも１つの非水性溶媒、
ｉｉ）任意に、水、
ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の混合物に可溶性の水溶性担体材料、及び
ｉｖ）（ｉ）及び（ｉｉ）の混合物に可溶性の非水溶性トリプタン
を含む単相混合物を準備する工程；並びに
ｂ）前記溶液を噴霧乾燥して水及び水混和性溶媒を除去し、担体中におけるトリプタンの実質的に溶媒を含まないナノ分散を得る工程、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記噴霧乾燥工程が１２０℃以上の温度で実施される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記担体材料がポリマー及び／又は界面活性剤を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記担体材料が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ（２−エチル−２−オキサザリン）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びアルギネートの少なくとも１つを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記担体材料が、アルコキシル化非イオン性界面活性剤、エーテルスルフェート界面活性剤、カチオン性界面活性剤、又はエステル界面活性剤の少なくとも１つを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記非水性溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、アセトン、及びジメチルスルホキシドの少なくとも１つを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記非水溶性トリプタンが、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、又はアルモトリプタンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の方法によって組成物を調製する工程を含む、片頭痛又は頭痛の治療において使用するための医薬の調製方法。
【請求項１１】
担体中に分散した１００から１５００ｎｍの平均粒径を有するトリプタン粒子を含む、非水溶性トリプタン及び水溶性担体を含む組成物。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の方法によって得られるか又は得ることが可能である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記トリプタン粒子の平均粒径が、２００から１０００ｎｍ、４００から１０００ｎｍ、又は５００から８００ｎｍの間である、請求項１１又は１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記トリプタン粒子が実質的に結晶である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記トリプタン粒子が、前記組成物の調製に使用した元のトリプタン材料の結晶性を維持している、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記トリプタン粒子が非晶質の材料を実質的に含まない、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
１つ又は複数の更なる治療活性剤を含む、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
ＮＳＡＩＤ又はパラセタモルなどの鎮痛剤を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
ジフェンヒドラミン又はオンダンセトロンなどの制吐剤を含む、請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２０】
片頭痛及び／又は頭痛の治療において使用するための、請求項１１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１１から１９のいずれか一項に記載の組成物の治療上有効量を患者に投与する工程を含む、片頭痛及び／又は頭痛の治療方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００９−５４２７９４（Ｐ２００９−５４２７９４Ａ）
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１８９７９（Ｐ２００９−５１８９７９）
【出願日】平成１９年７月１３日（２００７．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０５０４０８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００７１５１
【国際公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【出願人】（５０９０１１８５７）ユニリーバー・ピーエルシー (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月１３日（２００７．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０５０４０８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００７１５１
【国際公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【出願人】（５０９０１１８５７）ユニリーバー・ピーエルシー (11)
【Ｆターム（参考）】
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