増殖性疾患の処置用２−アリールアミノキナゾリン類
本発明は、ＰＤＫ１の阻害剤である新規化合物を提供する。該化合物を含む医薬組成物、および該化合物または組成物で癌のような増殖性疾患を処置する方法もまた提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物の式(Ｉａ)：
【化１】
〔式中、
Ｒ１ａはＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；ここで、該Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシ各々場合により１個のＲｗ基で置換されていてよく；
Ｒ４ａはＨ、チアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択され；ここで、該チアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニル場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよく；
Ａｒ１ａは、場合によりメタ位を１個のＲｙ’で、あるいは、パラ位を１個のＲｙ”基で置換されていてよいフェニルから選択され；
各Ｒｗはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルアミノは、各々場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから選択される１個の基により置換されていてよく；
各Ｒｘ”はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびカルバミルから独立して選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから選択される１個の基により置換されていてよく；
Ｒｙ’はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、カルバミル、アミノスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは各々ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから独立して選択される１個または２個の基により置換されており；
Ｒｙ”はＣ１−６ハロアルキルから選択され；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ＲｂはＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；そして
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個の基で置換されていてよい；
ただし：
(ａ)Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシまたはＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシであるならば、Ｒ４はチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イル、５−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−４−イル、３−メチルピリジン(pyrdin)−２−イル、および１−メチルピラゾール−５−イルから選択されず；
(ｂ)Ｒ４ａがエチニルであり、そしてＡｒ１ａが３−フルオロフェニルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、１−(ピリジン−４−イル)エトキシ、６−メトキシピリジン(pyrdin)−２−イルメトキシ、チアゾール−５−イルメトキシ、ピラジン−２−イルメトキシ、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、アゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチル、およびピロリジン−３−イルオキシから選択されず；
(ｃ)Ｒ４ａがエチニルであるならば、Ａｒ１ａは３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、フェニル、３−(メチルスルホニルアミノ)フェニル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、および３−カルバミルフェニルから選択されず；
(ｄ)Ｒ４ａがチアゾール−２−イルであるならば、Ａｒ１ａは３−(メチルアミノスルホニル)フェニル、３−クロロフェニル、３−カルバミルフェニル、３−フルオロフェニル、２−(ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、１−ヒドロキシエチル、３−アミノスルホニルフェニル、およびフェニルから選択されず；
(ｅ)Ｒ４ａがチアゾール−２−イルであり、そしてＡｒ１ａが３−フルオロ(fluro)フェニルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、２−クロロピリジン−４−イルメトキシ、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、アゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチル、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、およびＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシから選択されず；
(ｆ)Ｒ４ａはブロモであるならば、Ａｒ１ａはフェニル、３−フルオロフェニル、２−(ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、１−ヒドロキシエチル、および３−アミノスルホニルフェニルから選択されなず；
(ｇ)Ｒ４ａがシアノであるならば、Ｒ３ａはピリジン−４−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、および６−メトキシピリジン−２−イルメトキシから選択されない；
(ｈ)Ｒ４ａがシクロプロピルであるならば、Ｒ３ａはアゼチジン−３−イルオキシから選択されず；かつ
(ｉ)Ｒ４ａが水素であるならば、Ａｒ１ａは３−(アミノスルホニル)フェニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１ａが３−フルオロフェニル、３−メチルアミノスルホニル、３−カルバミルフェニル、３−クロロフェニル、４−ジフルオロメチルフェニル、−(２−アミノ−ｎ−プロピル)メチルフェニル、３−(１−アミノ−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル)フェニル、３−(２−アミノエチル)フェニル、３−(アミノメチル)フェニル、３−(３−アミノ−１−ヒドロキシ)フェニル、３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル、３−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−メチルアミノスルホニル、３−(アミノスルホニルメチル)フェニル、３−カルバミルフェニルおよび３−クロロフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ、２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、２−(Ｎ−メチルカルバミル)ピペリジン−４−イルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−アミノエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、およびピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａがエチニル、ブロモ、シアノ、シクロプロピル、チアゾール−２−イル、ピリジン−３−イル、４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イル、１,２,３−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−２−イル、５−メチルピラゾール−２−イル、２−(ピリジン−２−イル)エチニル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチニル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、４−(メトキシカルボニル)チアゾール−２−イル、４−カルバミルチアゾール−２−イル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択される、
請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａが３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ、２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、および２−(Ｎ−メチルカルバミル)ピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４ａがチアゾール−２−イルおよびピリジン−３−イルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａが６−メトキシピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、および６−(Ｎ−(２−アミノエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａはエチニルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−(２−アミノ−ｎ−プロピル)メチルフェニル、３−(１−アミノ−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル)フェニル、３−(２−アミノエチル)フェニル、３−(アミノメチル)フェニル、３−(３−アミノ−１−ヒドロキシ)フェニル、３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル、および３−(ヒドロキシメチル)フェニルから選択され；
Ｒ３ａがピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａがエチニルおよびブロモから選択され、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−メチルアミノスルホニル、３−(アミノスルホニルメチル)フェニル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４ａがチアゾール−２−イルおよび４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシおよびＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシから選択され；
Ｒ４ａが−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択され；
ＲａがＨ、メトキシおよびモルホリン−４−イルから選択され；
ＲｂがＨおよびメチルから選択され；そして
Ｒｃがメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン−２Ｈ−メチル、２−オキソピロリジニルエチル、およびピリジン−３−イルメチルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−カルバミルフェニルおよび３−クロロフェニルであり；
Ｒ３ａがピリジン−４−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａがエチニルおよびブロモから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式(IIａ)：
【化２】
〔式中、
Ｒ１はＨおよびハロゲンから選択され
Ｒ２はＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３はＨ、−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ、および−Ｏ−Ｈｙから選択され；ここで、Ｈｅｔは６員ヘテロアリールであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；Ｈｙは６員ヘテロシクロアルキルであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そしてフェニルは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ４はシアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、チアゾール環、ピラゾール環、およびピリジン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよく；
Ａｒ１は基(Ａ)、(Ｂ)、または(Ｃ)：
【化３】
の部分であり、
Ａはピラゾール環であり；これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ａ’は−Ｌ２−Ａｒ２および−Ｌ１−Ｃｙ１から選択され；
Ａ”は−Ｌ２ａ−Ａｒ２ａおよび−Ｃｙ１ａから選択され；
Ｌ１は結合、−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−、および−ＣＨ２−から選択され；ここで、該リンカーの左端はフェニル環に結合し、そして該リンカーの右端はＣｙ１に結合し；
Ｃｙ１はモルホリン環、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環、ピロリジン環、２−オキソピロリジン環、およびピペリジン環から選択され、この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｃｙ１ａはモルホリン環、２−オキソピロリジン環およびピペリジン環から選択され；この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｌ２およびＬ２ａは各々結合、−Ｏ−、および−ＣＨ２−から独立して選択され；そして
Ａｒ２はピラゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され；この各々は場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてよく；
Ａｒ２ａはピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され；この各々は場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい；
ただし：
(ｉ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４はチアゾール−２−イル、Ｒ３が場合により置換されていてよいピペリジン−４−イルオキシ、およびＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、１−メチルピラゾール−３−イル、２−オキソピロリジニル、オキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、１−メチル−１,２,４−トリアゾール−２−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、イミダゾール−２−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、４,５−ジメチルオキサゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、およびピリジン−３−イルから選択されず；
(ii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、Ａ’が１−メチルピラゾール−３−イルから選択されＲ３がピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されるならば、Ｒ４はチアゾール−２−イルでなく；
(iii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がチアゾール−２−イル、Ｒ３が場合により置換されていてよいピペリジン−４−イルオキシであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、ピリミジン−５−イル、およびピラゾール−１−イルメチルから選択されず；
(iv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がブロモであり、Ｒ３がピリジン−３−イルメチルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はピペリジン−４−イルでなく
(ｖ)Ｒ１およびＲ３が各々Ｈであり、Ｒ４がブロモまたはエチニルであり、Ｒ２がイソプロポキシであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１−メチル−１,２,４−トリアゾール−２−イルメチルおよびモルホリン−４−イルカルボニルメチルから選択されず；
(vi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がシクロプロピル、ブロモまたはエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチルでなく；
(vii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はイミダゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、およびモルホリン−４−イルメチルでなく；
(viii)Ｒ１およびＲ３が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ１がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はピラゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、および２−オキソピロリジニルから選択されず；
(ix)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、ピラゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、５−トリフルオロメチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イルメチル、１,２,４−トリアゾール−１−イル−メチル、Ｎ−(エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(メトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(アセチル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、および２−オキソピロリジニルから選択されず；
(ｘ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’が１−メチルピラゾール−３−イルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、２−ピリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−５−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’がモルホリン−４−イルであるメチルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’がオキサゾール−５−イルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xiii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イルメチルおよび２−オキソピロリジニルから選択されず；
(xiv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”は２−オキソピロリジニルおよびモルホリン−４−イルメチルから選択されず；
(xv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピラジン−２−イルメトキシであり、Ｒ４がピラゾール−４−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１−メチルピラゾール−３−イルでなく；
(xvi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピペリジン−４−イルオキシまたはＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ４がピラゾール−４−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イルでなく；
(xvii)Ａｒ１が３−モルホリン−４−イルフェニルであるならば、Ｒ３はＨではない；
(xviii)Ａｒ１が４−モルホリン−４−イルフェニルであるならば、Ｒ４はブロモ、シアノ、エチニル、チアゾール−２−イル、および１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択されず；
(xix)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がピペリジン−４−イルオキシであり、そしてＲ４’が６−メトキシピリジン−３−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は６−メトキシピリジン−３−イルでなく；かつ
(xx)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ４’が５−メトキシピリジン−３−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”は５−メトキシピリジン−３−イルではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒ１が基(Ａ)の部分である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ａ’が−Ｌ２−Ａｒ２である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ａ’が−Ｌ１−Ｃｙ１である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ａ’が−Ｌ２−Ａｒ２であり；
Ｌ２が結合であり；
Ａｒ２がピリジン環、ピリミジン環、１Ｈ−ピラゾール環、オキサゾール環、１,２,４−トリアゾール環、およびチアジアゾール環から選択され；この各々は、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＯ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ、および−Ｏ−Ｈｙから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環、ピリジン環、ピリミジン環、またはピリダジン環；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；Ｈｙはピペリジン環であり、これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；およびフェニルは場合によりＣ１−６アルキルカルバミル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４がＣ２−６アルキニル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ａ’が−Ｌ２−Ａｒ２であり；
Ｌ２が結合であり；
Ａｒ２が５−メトキシピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、チアジアゾール−４−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択され；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、３−(Ｎ−メチルカルバミル)ベンジルオキシ、ピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリジミジン(pyridimidin)−５−イルメトキシ、ピリダジン−３−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルエトキシから選択され；そして
Ｒ４がエチニル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ａ’が−Ｌ２−Ａｒ２であり；
Ｌ２が−ＣＨ２−であり；
Ａｒ２が１,２,４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択され；この各々は、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピラジン−２−イルエトキシ、およびピリミジン−５−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ３が−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環、ピリジン環、またはピリミジン環であり；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４がＣ２−６アルキニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａ’が−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１が−ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−から選択され；
Ｃｙ１がモルホリン−４−イルから選択され；これは、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環、ピリジン環、またはピリミジン環から選択され；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４がＣ２−６アルキニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａ’が−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１が−ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−から選択され；
Ｃｙ１がモルホリン−４−イルであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリミジン−５−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルエトキシから選択され；そして
Ｒ４がエチニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ａ’が−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１が−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｃｙ１がモルホリン環から選択され；これは、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４がシアノ、メチル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロプロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎臓骨盤癌、膀胱癌；子宮体癌；子宮頚部癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、脳癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキン性リンパ腫、および絨毛性結腸腺腫から選択される癌を処置する方法に使用するための医薬の製造のための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
個体におけるＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体を阻害する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎臓骨盤癌、膀胱癌；子宮体癌；子宮頚部癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、脳癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキン性リンパ腫、および絨毛性結腸腺腫から選択される癌を処置する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症、肥大型瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、血管形成および内毒素ショックから選択される疾患を処置する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
個体における腫瘍増殖を阻害する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
個体におけるＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体を阻害する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１】
化合物の式(Ｉａ)：
【化１】
〔式中、
Ｒ１ａはＨおよびハロゲンから選択され；
Ｒ３ａはＣ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；ここで、該Ｃ２−６ヘテロシクロアルキルオキシおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルコキシ各々場合により１個のＲｗ基で置換されていてよく；
Ｒ４ａはＨ、チアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択され；ここで、該チアゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキニル場合により１個または独立して選択される２個のＲｘ”基で置換されていてよく；
Ａｒ１ａは、場合によりメタ位を１個のＲｙ’で、あるいは、パラ位を１個のＲｙ”基で置換されていてよいフェニルから選択され；
各Ｒｗはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルアミノは、各々場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから選択される１個の基により置換されていてよく；
各Ｒｘ”はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびカルバミルから独立して選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルは、各々場合によりヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから選択される１個の基により置換されていてよく；
Ｒｙ’はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、カルバミル、アミノスルホニル、およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは各々ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびアミノスルホニルから独立して選択される１個または２個の基により置換されており；
Ｒｙ”はＣ１−６ハロアルキルから選択され；
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ＲｂはＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；そして
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、場合によりヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１個の基で置換されていてよい；
ただし：
(ａ)Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシまたはＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシであるならば、Ｒ４はチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イル、５−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−４−イル、３−メチルピリジン(pyrdin)−２−イル、および１−メチルピラゾール−５−イルから選択されず；
(ｂ)Ｒ４ａがエチニルであり、そしてＡｒ１ａが３−フルオロフェニルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、１−(ピリジン−４−イル)エトキシ、６−メトキシピリジン(pyrdin)−２−イルメトキシ、チアゾール−５−イルメトキシ、ピラジン−２−イルメトキシ、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、アゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチル、およびピロリジン−３−イルオキシから選択されず；
(ｃ)Ｒ４ａがエチニルであるならば、Ａｒ１ａは３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、フェニル、３−(メチルスルホニルアミノ)フェニル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、および３−カルバミルフェニルから選択されず；
(ｄ)Ｒ４ａがチアゾール−２−イルであるならば、Ａｒ１ａは３−(メチルアミノスルホニル)フェニル、３−クロロフェニル、３−カルバミルフェニル、３−フルオロフェニル、２−(ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、１−ヒドロキシエチル、３−アミノスルホニルフェニル、およびフェニルから選択されず；
(ｅ)Ｒ４ａがチアゾール−２−イルであり、そしてＡｒ１ａが３−フルオロ(fluro)フェニルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、２−クロロピリジン−４−イルメトキシ、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、アゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチル、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、およびＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシから選択されず；
(ｆ)Ｒ４ａはブロモであるならば、Ａｒ１ａはフェニル、３−フルオロフェニル、２−(ヒドロキシプロパン−２−イル)フェニル、１−ヒドロキシエチル、および３−アミノスルホニルフェニルから選択されなず；
(ｇ)Ｒ４ａがシアノであるならば、Ｒ３ａはピリジン−４−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、および６−メトキシピリジン−２−イルメトキシから選択されない；
(ｈ)Ｒ４ａがシクロプロピルであるならば、Ｒ３ａはアゼチジン−３−イルオキシから選択されず；かつ
(ｉ)Ｒ４ａが水素であるならば、Ａｒ１ａは３−(アミノスルホニル)フェニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１ａが３−フルオロフェニル、３−メチルアミノスルホニル、３−カルバミルフェニル、３−クロロフェニル、４−ジフルオロメチルフェニル、−(２−アミノ−ｎ−プロピル)メチルフェニル、３−(１−アミノ−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル)フェニル、３−(２−アミノエチル)フェニル、３−(アミノメチル)フェニル、３−(３−アミノ−１−ヒドロキシ)フェニル、３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル、３−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−メチルアミノスルホニル、３−(アミノスルホニルメチル)フェニル、３−カルバミルフェニルおよび３−クロロフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシ、３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ、２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、２−(Ｎ−メチルカルバミル)ピペリジン−４−イルオキシ、６−メトキシピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−アミノエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、およびピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａがエチニル、ブロモ、シアノ、シクロプロピル、チアゾール−２−イル、ピリジン−３−イル、４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イル、１,２,３−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−２−イル、５−メチルピラゾール−２−イル、２−(ピリジン−２−イル)エチニル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチニル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、４−(メトキシカルボニル)チアゾール−２−イル、４−カルバミルチアゾール−２−イル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択される、
請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａが３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ、２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、および２−(Ｎ−メチルカルバミル)ピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４ａがチアゾール−２−イルおよびピリジン−３−イルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａが６−メトキシピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−メチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、６−(Ｎ−(２−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシ、および６−(Ｎ−(２−アミノエチル)アミノ)ピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａはエチニルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−(２−アミノ−ｎ−プロピル)メチルフェニル、３−(１−アミノ−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル)フェニル、３−(２−アミノエチル)フェニル、３−(アミノメチル)フェニル、３−(３−アミノ−１−ヒドロキシ)フェニル、３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル、および３−(ヒドロキシメチル)フェニルから選択され；
Ｒ３ａがピリジン−３−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａがエチニルおよびブロモから選択され、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−メチルアミノスルホニル、３−(アミノスルホニルメチル)フェニル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシから選択され；そして
Ｒ４ａがチアゾール−２−イルおよび４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−イルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−フルオロフェニルであり；
Ｒ３ａがピペリジン−４−イルオキシおよびＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシから選択され；
Ｒ４ａが−Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、および−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｂＲｃから選択され；
ＲａがＨ、メトキシおよびモルホリン−４−イルから選択され；
ＲｂがＨおよびメチルから選択され；そして
Ｒｃがメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン−２Ｈ−メチル、２−オキソピロリジニルエチル、およびピリジン−３−イルメチルから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１ａがＨから選択され；
Ａｒ１ａが３−カルバミルフェニルおよび３−クロロフェニルであり；
Ｒ３ａがピリジン−４−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ４ａがエチニルおよびブロモから選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式(IIａ)：
【化２】
〔式中、
Ｒ１はＨおよびハロゲンから選択され
Ｒ２はＨ、ハロゲン、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ３はＨ、−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ、および−Ｏ−Ｈｙから選択され；ここで、Ｈｅｔは６員ヘテロアリールであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；Ｈｙは６員ヘテロシクロアルキルであり、これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；そしてフェニルは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキルカルバミルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ４はシアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、チアゾール環、ピラゾール環、およびピリジン環から選択され；この各々は、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；ここで、該Ｃ１−６アルキルは、さらに場合により１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてよく；
Ａｒ１は基(Ａ)、(Ｂ)、または(Ｃ)：
【化３】
の部分であり、
Ａはピラゾール環であり；これは、場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ａ’は−Ｌ２−Ａｒ２および−Ｌ１−Ｃｙ１から選択され；
Ａ”は−Ｌ２ａ−Ａｒ２ａおよび−Ｃｙ１ａから選択され；
Ｌ１は結合、−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−、および−ＣＨ２−から選択され；ここで、該リンカーの左端はフェニル環に結合し、そして該リンカーの右端はＣｙ１に結合し；
Ｃｙ１はモルホリン環、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環、ピロリジン環、２−オキソピロリジン環、およびピペリジン環から選択され、この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｃｙ１ａはモルホリン環、２−オキソピロリジン環およびピペリジン環から選択され；この各々は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｌ２およびＬ２ａは各々結合、−Ｏ−、および−ＣＨ２−から独立して選択され；そして
Ａｒ２はピラゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され；この各々は場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてよく；
Ａｒ２ａはピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され；この各々は場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい；
ただし：
(ｉ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４はチアゾール−２−イル、Ｒ３が場合により置換されていてよいピペリジン−４−イルオキシ、およびＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、１−メチルピラゾール−３−イル、２−オキソピロリジニル、オキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、１−メチル−１,２,４−トリアゾール−２−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、イミダゾール−２−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、４,５−ジメチルオキサゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、およびピリジン−３−イルから選択されず；
(ii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、Ａ’が１−メチルピラゾール−３−イルから選択されＲ３がピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されるならば、Ｒ４はチアゾール−２−イルでなく；
(iii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がチアゾール−２−イル、Ｒ３が場合により置換されていてよいピペリジン−４−イルオキシであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、ピリミジン−５−イル、およびピラゾール−１−イルメチルから選択されず；
(iv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がブロモであり、Ｒ３がピリジン−３−イルメチルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はピペリジン−４−イルでなく
(ｖ)Ｒ１およびＲ３が各々Ｈであり、Ｒ４がブロモまたはエチニルであり、Ｒ２がイソプロポキシであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１−メチル−１,２,４−トリアゾール−２−イルメチルおよびモルホリン−４−イルカルボニルメチルから選択されず；
(vi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がシクロプロピル、ブロモまたはエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチルでなく；
(vii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はイミダゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、およびモルホリン−４−イルメチルでなく；
(viii)Ｒ１およびＲ３が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ１がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’はピラゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、および２−オキソピロリジニルから選択されず；
(ix)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル、ピラゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、５−トリフルオロメチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イルメチル、１,２,４−トリアゾール−１−イル−メチル、Ｎ−(エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(メトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(アセチル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、および２−オキソピロリジニルから選択されず；
(ｘ)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’が１−メチルピラゾール−３−イルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシ、２−ピリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−５−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’がモルホリン−４−イルであるメチルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ａｒ１が基(Ａ)の部分であり、そしてＡ’がオキサゾール−５−イルであるならば、Ｒ３はピリジン−３−イルメトキシおよびピラジン−２−イルメトキシから選択されず；
(xiii)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イルメチルおよび２−オキソピロリジニルから選択されず；
(xiv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ４がエチニルであり、Ｒ３がクロロであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”は２−オキソピロリジニルおよびモルホリン−４−イルメチルから選択されず；
(xv)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピラジン−２−イルメトキシであり、Ｒ４がピラゾール−４−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は１−メチルピラゾール−３−イルでなく；
(xvi)Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、Ｒ３がピペリジン−４−イルオキシまたはＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ４がピラゾール−４−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”はモルホリン−４−イルでなく；
(xvii)Ａｒ１が３−モルホリン−４−イルフェニルであるならば、Ｒ３はＨではない；
(xviii)Ａｒ１が４−モルホリン−４−イルフェニルであるならば、Ｒ４はブロモ、シアノ、エチニル、チアゾール−２−イル、および１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択されず；
(xix)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がピペリジン−４−イルオキシであり、そしてＲ４’が６−メトキシピリジン−３−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ａ)の部分であるならば、Ａ’は６−メトキシピリジン−３−イルでなく；かつ
(xx)Ｒ１’がＨであり、Ｒ２’がＨであり、Ｒ３’がピペリジン−４−イルオキシであり、Ｒ４’が５−メトキシピリジン−３−イルであり、そしてＡｒ１が基(Ｂ)の部分であるならば、Ａ”は５−メトキシピリジン−３−イルではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒ１が基(Ａ)の部分である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ａ’が−Ｌ２−Ａｒ２である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ａ’が−Ｌ１−Ｃｙ１である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ａ’が−Ｌ２−Ａｒ２であり；
Ｌ２が結合であり；
Ａｒ２がピリジン環、ピリミジン環、１Ｈ−ピラゾール環、オキサゾール環、１,２,４−トリアゾール環、およびチアジアゾール環から選択され；この各々は、場合によりＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＯ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔ、および−Ｏ−Ｈｙから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環、ピリジン環、ピリミジン環、またはピリダジン環；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；Ｈｙはピペリジン環であり、これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；およびフェニルは場合によりＣ１−６アルキルカルバミル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４がＣ２−６アルキニル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ａ’が−Ｌ２−Ａｒ２であり；
Ｌ２が結合であり；
Ａｒ２が５−メトキシピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、チアジアゾール−４−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択され；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、３−(Ｎ−メチルカルバミル)ベンジルオキシ、ピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリジミジン(pyridimidin)−５−イルメトキシ、ピリダジン−３−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルエトキシから選択され；そして
Ｒ４がエチニル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ａ’が−Ｌ２−Ａｒ２であり；
Ｌ２が−ＣＨ２−であり；
Ａｒ２が１,２,４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択され；この各々は、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピラジン−２−イルエトキシ、およびピリミジン−５−イルメトキシから選択され；そして
Ｒ３が−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環、ピリジン環、またはピリミジン環であり；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４がＣ２−６アルキニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａ’が−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１が−ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−から選択され；
Ｃｙ１がモルホリン−４−イルから選択され；これは、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環、ピリジン環、またはピリミジン環から選択され；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４がＣ２−６アルキニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａ’が−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１が−ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)−から選択され；
Ｃｙ１がモルホリン−４−イルであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がピラジン−２−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリミジン−５−イルメトキシ、およびピラジン−２−イルエトキシから選択され；そして
Ｒ４がエチニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ａ’が−Ｌ１−Ｃｙ１であり；
Ｌ１が−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｃｙ１がモルホリン環から選択され；これは、場合により１個または独立して選択される２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が−Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔおよび−ＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され；ここで、Ｈｅｔはピラジン環；これは、場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてよく；そして
Ｒ４がシアノ、メチル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロプロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎臓骨盤癌、膀胱癌；子宮体癌；子宮頚部癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、脳癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキン性リンパ腫、および絨毛性結腸腺腫から選択される癌を処置する方法に使用するための医薬の製造のための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
個体におけるＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体を阻害する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎臓骨盤癌、膀胱癌；子宮体癌；子宮頚部癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄球性白血病、脳癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキン性リンパ腫、および絨毛性結腸腺腫から選択される癌を処置する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症、肥大型瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、血管形成および内毒素ショックから選択される疾患を処置する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
個体における腫瘍増殖を阻害する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
個体におけるＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体を阻害する方法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【公表番号】特表２０１１−５２４８８１（Ｐ２０１１−５２４８８１Ａ）
【公表日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１４０４３（Ｐ２０１１−５１４０４３）
【出願日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５７６０６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５３３１３
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５７６０６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５３３１３
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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