改変第ＶＩＩ因子ポリペプチド及びその使用
改変第ＶＩＩ因子ポリペプチド及びその使用が提供される。そのような改変ＦＶＩＩポリペプチドは、第Ｖｉｌａ因子及び他の型の第ＶＩＩ因子を含む。提供される改変ＦＶＩＩポリペプチドの中には、活性の変化、典型的には凝固促進活性の増大を含めた凝固促進活性の変化を有するものがある。したがって、そのような改変ポリペプチドは治療薬となる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）ポリペプチド中の改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、
改変が、配列番号３に示すアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチド中の位置Ｄ１９６、Ｋ１９７若しくはＫ１９９、又はＦＶＩＩポリペプチド中の対応する残基における前記位置と対応する位置にあり、
改変が、疎水性又は酸性アミノ酸による交換であり、
疎水性又は酸性アミノ酸が、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ａｓｐ（Ｄ）及びＧｌｕ（Ｅ）の中から選択される、
改変ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子及び種変異体又はその活性断片。
【請求項２】
ＦＶＩＩポリペプチド中の改変が、Ｄ１９６Ｆ、Ｄ１９６Ｗ、Ｄ１９６Ｌ、Ｄ１９６Ｉ、Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｄ、Ｋ１９７Ｌ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｉ、Ｋ１９７Ｖ、Ｋ１９７Ｆ、Ｋ１９７Ｗ、Ｋ１９９Ｄ、及びＫ１９９Ｅの中から選択される、請求項１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３】
ＦＶＩＩポリペプチド中の改変がＤ１９６Ｙ又はＫ１９７Ｙである、請求項１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４】
ＦＶＩＩポリペプチド中の別の位置におけるさらなる改変をさらに含む、請求項１又は２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５】
さらなる改変がアミノ酸の交換、挿入又は欠失である、請求項４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６】
さらなる改変が、Ｄ１９６、Ｋ１９７、Ｋ１９９、Ｇ２３７、Ｔ２３９、Ｒ２９０及びＫ３４１の中から選択される位置と対応する位置におけるアミノ酸の交換又は挿入であり、第１の改変及び第２の改変が異なるアミノ酸にある、請求項４又は５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７】
さらなるアミノ酸改変が、Ｄ１９６Ｋ、Ｄ１９６Ｒ、Ｄ１９６Ａ、Ｄ１９６Ｙ、Ｄ１９６Ｆ、Ｄ１９６Ｗ、Ｄ１９６Ｌ、Ｄ１９６Ｉ、Ｋ１９７Ｙ、Ｋ１９７Ａ、Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｄ、Ｋ１９７Ｌ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｉ、Ｋ１９７Ｖ、Ｋ１９７Ｆ、Ｋ１９７Ｗ、Ｋ１９９Ａ、Ｋ１９９Ｄ、Ｋ１９９Ｅ、Ｇ２３７Ｗ、Ｇ２３７Ｔ、Ｇ２３７Ｉ、Ｇ２３７Ｖ、Ｔ２３９Ａ、Ｒ２９０Ａ、Ｒ２９０Ｅ、Ｒ２９０Ｄ、Ｒ２９０Ｎ、Ｒ２９０Ｑ、Ｒ２９０Ｋ、Ｋ３４１Ｅ、Ｋ３４１Ｒ、Ｋ３４１Ｎ、Ｋ３４１Ｍ、Ｋ３４１Ｄ及びＫ３４１Ｑの中から選択される、請求項４又は５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８】
さらなる改変が、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＶ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＫ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＲ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＹ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＷ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＭ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＥ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＹ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＡ及びＫ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＳの中から選択されるアミノ酸の挿入である、請求項５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９】
Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｆ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｌ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｍ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｗ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｆ／Ｋ１９７Ｅ、Ｄ１９６Ｗ／Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９６Ｖ／Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｌ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ、Ｋ１９９Ｅ／Ｋ３４１Ｑ及びＫ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｋ３４１Ｑの中から選択される改変を含む、請求項４〜８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０】
配列番号３に示すアミノ酸の配列を有する第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）ポリペプチド中のＤ１９６Ｒ、Ｄ１９６Ｙ、Ｄ１９６Ｆ、Ｄ１９６Ｗ、Ｄ１９６Ｌ、Ｄ１９６Ｉ、Ｋ１９７Ｙ、Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｄ、Ｋ１９７Ｌ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｉ、Ｋ１９７Ｖ、Ｋ１９７Ｆ、Ｋ１９７Ｗ、Ｋ１９９Ｄ、Ｋ１９９Ｅ、Ｇ２３７Ｗ、Ｇ２３７Ｉ、Ｇ２３７Ｖ、Ｒ２９０Ｍ、Ｒ２９０Ｖ、Ｋ３４１Ｍ、Ｋ３４１Ｄ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＶ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＫ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＲ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＹ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＷ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＭ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＥ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＹ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＡ又はＫ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＳ、又はＦＶＩＩポリペプチド中の対応する残基における前記改変と対応するアミノ酸改変の中から選択される、ＦＶＩＩポリペプチド中の改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子若しくは種変異体又はその活性断片。
【請求項１１】
ＦＶＩＩポリペプチド中の別の位置におけるさらなる改変をさらに含む、請求項１０に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１２】
さらなる改変がアミノ酸の交換、挿入又は欠失である、請求項１１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１３】
さらなる改変が、位置Ｄ１９６、Ｋ１９７、Ｋ１９９、Ｇ２３７、Ｔ２３９、Ｒ２９０及びＫ３４１の中から選択される位置と対応する位置における１つ又は複数のアミノ酸の交換であり、さらなる改変が、第１の改変と異なる位置にある、請求項１１又は１２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１４】
さらなるアミノ酸改変が、Ｄ１９６Ｋ、Ｄ１９６Ｒ、Ｄ１９６Ａ、Ｄ１９６Ｙ、Ｄ１９６Ｆ、Ｄ１９６Ｍ、Ｄ１９６Ｗ、Ｄ１９６Ｌ、Ｄ１９６Ｉ、Ｋ１９７Ｙ、Ｋ１９７Ａ、Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｄ、Ｋ１９７Ｌ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｉ、Ｋ１９７Ｖ、Ｋ１９７Ｆ、Ｋ１９７Ｗ、Ｋ１９９Ａ、Ｋ１９９Ｄ、Ｋ１９９Ｅ、Ｇ２３７Ｗ、Ｇ２３７Ｔ、Ｇ２３７Ｉ、Ｇ２３７Ｖ、Ｔ２３９Ａ、Ｒ２９０Ａ、Ｒ２９０Ｅ、Ｒ２９０Ｄ、Ｒ２９０Ｎ、Ｒ２９０Ｑ、Ｒ２９０Ｋ、Ｋ３４１Ｅ、Ｋ３４１Ｒ、Ｋ３４１Ｎ、Ｋ３４１Ｍ、Ｋ３４１Ｄ、及びＫ３４１Ｑの中から選択される、請求項１２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１５】
Ｄ１９６Ｒ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｒ２９０Ｄ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｆ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｌ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｍ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｗ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｆ／Ｋ１９７Ｅ、Ｄ１９６Ｗ／Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｌ／Ｋ３４１Ｑ、Ｇ２３７Ｖ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ、Ｋ１９９Ｅ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｋ３４１Ｑ及びＫ１９６Ｖ／Ｋ１９７Ｅの中から選択される改変を含む、請求項１３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１６】
第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）ポリペプチド中の２つ以上の改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、
２つ以上のアミノ酸改変が、配列番号３に示すアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチド中のＤ１９６Ｋ、Ｄ１９６Ｒ、Ｄ１９６Ａ、Ｄ１９６Ｙ、Ｄ１９６Ｆ、Ｄ１９６Ｍ、Ｄ１９６Ｗ、Ｄ１９６Ｌ、Ｄ１９６Ｉ、Ｋ１９７Ｙ、Ｋ１９７Ａ、Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｄ、Ｋ１９７Ｌ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｉ、Ｋ１９７Ｖ、Ｋ１９７Ｆ、Ｋ１９７Ｗ、Ｋ１９９Ａ、Ｋ１９９Ｄ、Ｋ１９９Ｅ、Ｇ２３７Ｗ、Ｇ２３７Ｔ、Ｇ２３７Ｉ、Ｇ２３７Ｖ、Ｔ２３９Ａ、Ｒ２９０Ａ、Ｒ２９０Ｅ、Ｒ２９０Ｄ、Ｒ２９０Ｎ、Ｒ２９０Ｑ、Ｒ２９０Ｋ、Ｋ３４１Ｅ、Ｋ３４１Ｒ、Ｋ３４１Ｎ、Ｋ３４１Ｍ、Ｋ３４１Ｄ、Ｋ３４１Ｑ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＶ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＫ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＲ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＹ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＷ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＭ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＥ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＹ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＡ又はＫ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＳ、又はＦＶＩＩポリペプチド中の対応する残基における前記改変に対応するアミノ酸改変の中から選択される、
改変ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子及び種変異体又はその活性断片。
【請求項１７】
２、３、４、５、６又は７つの改変を含有する、請求項１５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１８】
Ｄ１９６Ｒ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｒ２９０Ｄ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｆ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｌ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｍ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｗ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｆ／Ｋ１９７Ｅ、Ｄ１９６Ｗ／Ｋ１９７Ｅ、Ｄ１９６Ｖ／Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｌ／Ｋ３４１Ｑ、Ｇ２３７Ｖ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ、Ｋ１９９Ｅ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｋ３４１Ｑ及びＫ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｍ２９８Ｑの中から選択される改変を含む、請求項１５又は１６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１９】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して組織因子経路阻害因子（ＴＦＰＩ）に対する抵抗性の増大を示す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２０】
ＴＦＰＩに対して（少なくとも約）１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％以上の抵抗性がある、請求項１９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２１】
異種Ｇｌａドメイン、又はリン脂質結合を行うのに十分なその部分をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２２】
異種Ｇｌａドメイン、又はリン脂質結合を行うのに十分なその部分を含む改変第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）ポリペプチド。
【請求項２３】
十分な部分が、異種Ｇｌａドメインの３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上を含む、請求項２１又は２２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２４】
異種Ｇｌａドメインが、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）、第Ｘ因子（ＦＸ）、プロトロンビン、プロテインＣ、プロテインＳ、オステオカルシン、マトリックスＧｌａタンパク質、増殖停止特異的タンパク質６（Ｇａｓ６）又はプロテインＺ中のＧｌａドメインの中から選択される、請求項２１又は２２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２５】
異種Ｇｌａドメインが、配列番号１１０〜１１８、１２０及び１２１のいずれかに示すアミノ酸の配列、又はリン脂質結合を行うのに十分なその部分を有する、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２６】
天然ＦＶＩＩ Ｇｌａドメインの全部又は連続した部分が除去され、異種Ｇｌａドメイン、又はリン脂質結合を行うのに十分なその部分と交換されている、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２７】
天然ＦＶＩＩ Ｇｌａドメインが、配列番号３に示すアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチド中のアミノ酸１〜４５、又はＦＶＩＩポリペプチド中の対応する残基における前記アミノ酸を含む、請求項２６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２８】
ＧｌａスワップＦＩＸ、ＧｌａスワップＦＸ、ＧｌａスワップＰｒｏｔＣ、ＧｌａスワップＰｒｏｔＳ、Ｇｌａスワップトロンビンの中から選択される改変を含む、請求項２６又は２７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２９】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較してリン脂質の親和性又は結合の増大を示す、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３０】
（少なくとも約）１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％以上のリン脂質の親和性又は結合の増大を示す、請求項２９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３１】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して組織因子経路阻害因子（ＴＦＰＩ）に対する抵抗性の増大を示すさらなる改変を含有する、請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３２】
さらなる改変が、配列番号３に示すアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチド中のＤ１９６、Ｋ１９７、Ｋ１９９、Ｇ２３７、Ｔ２３９、Ｒ２９０、及びＫ３４１、又はＦＶＩＩポリペプチド中の対応する残基における前記位置の中から選択される位置における１つ又は複数のアミノ酸改変（複数可）である、請求項３１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３３】
１つ又は複数のアミノ酸改変（複数可）が、Ｄ１９６Ｋ、Ｄ１９６Ｒ、Ｄ１９６Ａ、Ｄ１９６Ｙ、Ｄ１９６Ｆ、Ｄ１９６Ｍ、Ｄ１９６Ｗ、Ｄ１９６Ｌ、Ｄ１９６Ｉ、Ｋ１９７Ｙ、Ｋ１９７Ａ、Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｄ、Ｋ１９７Ｌ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｉ、Ｋ１９７Ｖ、Ｋ１９７Ｆ、Ｋ１９７Ｗ、Ｋ１９９Ａ、Ｋ１９９Ｄ、Ｋ１９９Ｅ、Ｇ２３７Ｗ、Ｇ２３７Ｔ、Ｇ２３７Ｉ、Ｇ２３７Ｖ、Ｔ２３９Ａ、Ｒ２９０Ａ、Ｒ２９０Ｅ、Ｒ２９０Ｄ、Ｒ２９０Ｎ、Ｒ２９０Ｑ、Ｒ２９０Ｋ、Ｋ３４１Ｅ、Ｋ３４１Ｒ、Ｋ３４１Ｎ、Ｋ３４１Ｍ、Ｋ３４１Ｄ、Ｋ３４１Ｑ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＶ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＫ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＲ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＹ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＷ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＭ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＥ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＹ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＡ及びＫ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＳの中から選択される、請求項３２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３４】
１つ又は複数のアミノ酸改変（複数可）が、Ｄ１９６Ｒ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｒ２９０Ｄ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ、及びＤ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅの中から選択される、請求項３３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３５】
配列番号３に示すアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチド中の位置Ｑ１７６、Ｍ２９８若しくはＥ２９６、又はＦＶＩＩポリペプチド中の対応する残基における前記位置にある１つ又は複数のさらなるアミノ酸改変（複数可）を含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３６】
アミノ酸改変が、Ｑ１７６Ａ、Ｍ２９８Ｑ、Ｅ２９６Ｖ及びＥ２９６Ａの中から選択される、請求項３３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３７】
Ｖ１５８Ｄ／Ｇ２３７Ｖ／Ｅ２９６Ｖ／Ｍ２９８Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｍ２９８Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｍ２９８Ｑ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｍ２９８Ｑ／Ｋ３４１Ｑ、Ｇ２３７Ｖ／Ｍ２９８Ｑ、Ｇ２３７Ｖ／Ｍ２９８Ｑ／Ｋ３４１Ｑ、Ｍ２９８Ｑ／Ｇｌａ Ｓｗａｐ ＦＩＸ、Ｋ１９７Ｅ／Ｍ２９８Ｑ及びＭ２９８Ｑ／Ｋ３４１Ｄの中から選択されるアミノ酸改変を含む、請求項３６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３８】
アンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴ−ＩＩＩ）に対する抵抗性の増大、リン脂質との結合及び／若しくは親和性の増大、組織因子（ＴＦ）に対する親和性の増大、固有活性の増大、ＴＦ依存性触媒若しくは凝固活性の増大、凝固活性の増大、酵素原性を変化させるポリペプチドの高次構造の変化、高度に活性なＦＶＩＩａ高次構造と活性でないＦＶＩＩａ高次構造との平衡を高度に活性な高次構造に有利に移動させることによる触媒若しくは凝固活性の増大、プロテアーゼに対する抵抗性の増大、グリコシル化の低下、グリコシル化の増大、免疫原性の低減、安定性の増大、並びに／又は化学基連結の容易化を起こす１つ又は複数のさらなるアミノ酸改変（複数可）を含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３９】
酵素原性の変化が、より酵素原様の形状又はより酵素原様でない形状をもたらす、請求項３８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４０】
Ｓ２７８Ｃ／Ｖ３０２Ｃ、Ｌ２７９Ｃ／Ｎ３０１Ｃ、Ｖ２８０Ｃ／Ｖ３０１Ｃ、Ｓ２８１Ｃ／Ｖ２９９Ｃ、位置４でのチロシンの挿入、Ｆ４Ｓ、Ｆ４Ｔ、Ｐ１０Ｑ、Ｐ１０Ｅ、Ｐ１０Ｄ、Ｐ１０Ｎ、Ｑ２１Ｎ、Ｒ２８Ｆ、Ｒ２８Ｅ、Ｉ３０Ｃ、１３０Ｄ、Ｉ３０Ｅ、Ｋ３２Ｄ、Ｋ３２Ｑ、Ｋ３２Ｅ、Ｋ３２Ｇ、Ｋ３２Ｈ、Ｋ３２Ｔ、Ｋ３２Ｃ、Ｋ３２Ａ、Ｋ３２Ｓ、Ｄ３３Ｃ、Ｄ３３Ｆ、Ｄ３３Ｅ、Ｄ３３Ｋ、Ａ３４Ｃ、Ａ３４Ｅ、Ａ３４Ｄ、Ａ３４Ｉ、Ａ３４Ｌ、Ａ３４Ｍ、Ａ３４Ｖ、Ａ３４Ｆ、Ａ３４Ｗ、Ａ３４Ｙ、Ｒ３６Ｄ、Ｒ３６Ｅ、Ｔ３７Ｃ、Ｔ３７Ｄ、Ｔ３７Ｅ、Ｋ３８Ｃ、Ｋ３８Ｅ、Ｋ３８Ｔ、Ｋ３８Ｄ、Ｋ３８Ｌ、Ｋ３８Ｇ、Ｋ３８Ａ、Ｋ３８Ｓ、Ｋ３８Ｎ、Ｋ３８Ｈ、Ｌ３９Ｅ、Ｌ３９Ｑ、Ｌ３９Ｈ、Ｗ４１Ｎ、Ｗ４１Ｃ、Ｗ４１Ｅ、Ｗ４１Ｄ、Ｉ４２Ｒ、Ｉ４２Ｎ、Ｉ４２Ｓ、Ｉ４２Ａ、Ｉ４２Ｑ、Ｉ４２Ｎ、Ｉ４２Ｓ、Ｉ４２Ａ、Ｉ４２Ｑ、Ｉ４２Ｋ、Ｓ４３Ｑ、Ｓ４３Ｎ、Ｙ４４Ｋ、Ｙ４４Ｃ、Ｙ４４Ｄ、Ｙ４４Ｅ、Ｓ４５Ｃ、Ｓ４５Ｄ、Ｓ４５Ｅ、Ｄ４６Ｃ、Ａ５１Ｎ、Ｓ５３Ｎ、Ｇ５８Ｎ、Ｇ５９Ｓ、Ｇ５９Ｔ、Ｋ６２Ｅ、Ｋ６２Ｒ、Ｋ６２Ｄ、Ｋ６２Ｎ、Ｋ６２Ｑ、Ｋ６２Ｔ、Ｌ６５Ｑ、Ｌ６５Ｓ、Ｌ６５Ｎ、Ｆ７１Ｄ、Ｆ７１Ｙ、Ｆ７１Ｅ、Ｆ７１Ｑ、Ｆ７１Ｎ、Ｐ７４Ｓ、Ｐ７４Ａ、Ａ７５Ｅ、Ａ７５Ｄ、Ｅ７７Ａ、Ｅ８２Ｑ、Ｅ８２Ｎ、Ｅ８２Ｓ、Ｅ８２Ｔ Ｔ８３Ｋ、Ｎ９５Ｓ、Ｎ９５Ｔ、Ｇ９７Ｓ、Ｇ９７Ｔ、Ｙ１０１Ｎ、Ｄ１０４Ｎ、Ｔ１０６Ｎ、Ｋ１０９Ｎ、Ｅ１１６Ｄ、Ｇ１１７Ｎ、Ｇ１２４Ｎ、Ｓ１２６Ｎ、Ｔ１２８Ｎ、Ｌ１４１Ｃ、Ｌ１４１Ｄ、Ｌ１４１Ｅ、Ｅ１４２Ｄ、Ｅ１４２Ｃ、Ｋ１４３Ｃ、Ｋ１４３Ｄ、Ｋ１４３Ｅ、Ｒ１４４Ｅ、Ｒ１４４Ｃ、Ｒ１４４Ｄ、Ｎ１４５Ｙ、Ｎ１４５Ｇ、Ｎ１４５Ｆ、Ｎ１４５Ｍ、Ｎ１４５Ｓ、Ｎ１４５Ｉ、Ｎ１４５Ｌ、Ｎ１４５Ｔ、Ｎ１４５Ｖ、Ｎ１４５Ｐ、Ｎ１４５Ｋ、Ｎ１４５Ｈ、Ｎ１４５Ｑ、Ｎ１４５Ｅ、Ｎ１４５Ｒ、Ｎ１４５Ｗ、Ｎ１４５Ｄ、Ｎ１４５Ｃ、Ｋ１５７Ｖ、Ｋ１５７Ｌ、Ｋ１５７Ｉ、Ｋ１５７Ｍ、Ｋ１５７Ｆ、Ｋ１５７Ｗ、Ｋ１５７Ｐ、Ｋ１５７Ｇ、Ｋ１５７Ｓ、Ｋ１５７Ｔ、Ｋ１５７Ｃ、Ｋ１５７Ｙ、Ｋ１５７Ｎ、Ｋ１５７Ｅ、Ｋ１５７Ｒ、Ｋ１５７Ｈ、Ｋ１５７Ｄ、Ｋ１５７Ｑ、Ｖ１５８Ｌ、Ｖ１５８Ｉ、Ｖ１５８Ｍ、Ｖ１５８Ｆ、Ｖ１５８Ｗ、Ｖ１５８Ｐ、Ｖ１５８Ｇ、Ｖ１５８Ｓ、Ｖ１５８Ｔ、Ｖ１５８Ｃ、Ｖ１５８Ｙ、Ｖ１５８Ｎ、Ｖ１５８Ｅ、Ｖ１５８Ｒ、Ｖ１５８Ｋ、Ｖ１５８Ｈ、Ｖ１５８Ｄ、Ｖ１５８Ｑ、Ａ１７５Ｓ、Ａ１７５Ｔ、Ｇ１７９Ｎ、Ｉ１８６Ｓ、Ｉ１８６Ｔ、Ｖ１８８Ｎ、Ｒ２０２Ｓ、Ｒ２０２Ｔ、Ｉ２０５Ｓ、Ｉ２０５Ｔ、Ｄ２１２Ｎ、Ｅ２２０Ｎ、Ｉ２３０Ｎ、Ｐ２３１Ｎ、Ｐ２３６Ｎ、Ｇ２３７Ｎ、Ｑ２５０Ｃ、Ｖ２５３Ｎ、Ｅ２６５Ｎ、Ｔ２６７Ｎ、Ｅ２７０Ｎ、Ａ２７４Ｍ、Ａ２７４Ｌ、Ａ２７４Ｋ、Ａ２７４Ｒ、Ａ２７４Ｄ、Ａ２７４Ｖ、Ａ２７４Ｉ、Ａ２７４Ｆ、Ａ２７４Ｗ、Ａ２７４Ｐ、Ａ２７４Ｇ、Ａ２７４Ｔ、Ａ２７４Ｃ、Ａ２７４Ｙ、Ａ２７４Ｎ、Ａ２７４Ｅ、Ａ２７４Ｈ、Ａ２７４Ｓ、Ａ２７４Ｑ、Ｆ２７５Ｈ、Ｒ２７７Ｎ、Ｆ２７８Ｓ、Ｆ２７８Ａ．Ｆ２７８Ｎ、Ｆ２７８Ｑ、Ｆ２７８Ｇ、Ｌ２８０Ｎ、Ｌ２８８Ｋ、Ｌ２８８Ｃ、Ｌ２８８Ｄ、Ｄ２８９Ｃ、Ｄ２８９Ｋ、Ｌ２８８Ｅ、Ｒ２９０Ｃ、Ｒ２９０Ｇ、Ｒ２９０Ａ、Ｒ２９０Ｓ、Ｒ２９０Ｔ、Ｒ２９０Ｋ、Ｒ２９０Ｄ、Ｒ２９０Ｅ、Ｇ２９１Ｅ、Ｇ２９１Ｄ、Ｇ２９１Ｃ、Ｇ２９１Ｎ、Ｇ２９１Ｋ、Ａ２９２Ｃ、Ａ２９２Ｋ、Ａ２９２Ｄ、Ａ２９２Ｅ、Ｔ２９３Ｋ、Ｅ２９６Ｖ、Ｅ２９６Ｌ、Ｅ２９６Ｉ、Ｅ２９６Ｍ、Ｅ２９６Ｆ、Ｅ２９６Ｗ、Ｅ２９６Ｐ、Ｅ２９６Ｇ、Ｅ２９６Ｓ、Ｅ２９６Ｔ、Ｅ２９６Ｃ、Ｅ２９６Ｙ、Ｅ２９６Ｎ、Ｅ２９６Ｋ、Ｅ２９６Ｒ、Ｅ２９６Ｈ、Ｅ２９６Ｄ、Ｅ２９６Ｑ、Ｍ２９８Ｑ、Ｍ２９８Ｖ、Ｍ２９８Ｌ、Ｍ２９８Ｉ、Ｍ２９８Ｆ、Ｍ２９８Ｗ、Ｍ２９８Ｐ、Ｍ２９８Ｇ、Ｍ２９８Ｓ、Ｍ２９８Ｔ、Ｍ２９８Ｃ、Ｍ２９８Ｙ、Ｍ２９８Ｎ、Ｍ２９８Ｋ、Ｍ２９８Ｒ、Ｍ２９８Ｈ、Ｍ２９８Ｅ、Ｍ２９８Ｄ、Ｐ３０３Ｓ、Ｐ３０３ＳＴ、Ｒ３０４Ｙ、Ｒ３０４Ｆ、Ｒ３０４Ｌ、Ｒ３０４Ｍ、Ｒ３０４Ｇ、Ｒ３０４Ｔ、Ｒ３０４Ａ、Ｒ３０４Ｓ、Ｒ３０４Ｎ、Ｌ３０５Ｖ、Ｌ３０５Ｙ、Ｌ３０５Ｉ、Ｌ３０５Ｆ、Ｌ３０５Ａ、Ｌ３０５Ｍ、Ｌ３０５Ｗ、Ｌ３０５Ｐ、Ｌ３０５Ｇ、Ｌ３０５Ｓ、Ｌ３０５Ｔ、Ｌ３０５Ｃ、Ｌ３０５Ｎ、Ｌ３０５Ｅ、Ｌ３０５Ｋ、Ｌ３０５Ｒ、Ｌ３０５Ｈ、Ｌ３０５Ｄ、Ｌ３０５Ｑ、Ｍ３０６Ｄ、Ｍ３０６Ｎ、Ｄ３０９Ｓ、Ｄ３０９Ｔ、Ｑ３１２Ｎ、Ｑ３１３Ｋ、Ｑ３１３Ｄ、Ｑ３１３Ｅ、Ｓ３１４Ａ、Ｓ３１４Ｖ、Ｓ３１４Ｉ、Ｓ３１４Ｍ、Ｓ３１４Ｆ、Ｓ３１４Ｗ、Ｓ３１４Ｐ、Ｓ３１４Ｇ、Ｓ３１４Ｌ、Ｓ３１４Ｔ、Ｓ３１４Ｃ、Ｓ３１４Ｙ、Ｓ３１４Ｎ、Ｓ３１４Ｅ、Ｓ３１４Ｋ、Ｓ３１４Ｒ、Ｓ３１４Ｈ、Ｓ３１４Ｄ、Ｓ３１４Ｑ、Ｒ３１５Ｋ、Ｒ３１５Ｇ、Ｒ３１５Ａ、Ｒ３１５Ｓ、Ｒ３１５Ｔ、Ｒ３１５Ｑ、Ｒ３１５Ｃ、Ｒ３１５Ｄ、Ｒ３１５Ｅ、Ｋ３１６Ｄ、Ｋ３１６Ｃ、Ｋ３１６Ｅ、Ｖ３１７Ｃ、Ｖ３１７Ｋ、Ｖ３１７Ｄ、Ｖ３１７Ｅ、Ｇ３１８Ｎ、Ｎ３２２Ｙ、Ｎ３２２Ｇ、Ｎ３２２Ｆ、Ｎ３２２Ｍ、Ｎ３２２Ｓ、Ｎ３２２Ｉ、Ｎ３２２Ｌ、Ｎ３２２Ｔ、Ｎ３２２Ｖ、Ｎ３２２Ｐ、Ｎ３２２Ｋ、Ｎ３２２Ｈ、Ｎ３２２Ｑ、Ｎ３２２Ｅ、Ｎ３２２Ｒ、Ｎ３２２Ｗ、Ｎ３２２Ｃ、Ｇ３３１Ｎ、Ｙ３３２Ｓ、Ｙ３３２Ａ、Ｙ３３２Ｎ、Ｙ３３２Ｑ、Ｙ３３２Ｇ、Ｄ３３４Ｇ、Ｄ３３４Ｅ、Ｄ３３４Ａ、Ｄ３３４Ｖ、Ｄ３３４Ｉ、Ｄ３３４Ｍ、Ｄ３３４Ｆ、Ｄ３３４Ｗ、Ｄ３３４Ｐ、Ｄ３３４Ｌ、Ｄ３３４Ｔ、Ｄ３３４Ｃ、Ｄ３３４Ｙ、Ｄ３３４Ｎ、Ｄ３３４Ｋ、Ｄ３３４Ｒ、Ｄ３３４Ｈ、Ｄ３３４Ｓ、Ｄ３３４Ｑ、Ｓ３３６Ｇ、Ｓ３３６Ｅ、Ｓ３３６Ａ、Ｓ３３６Ｖ、Ｓ３３６Ｉ、Ｓ３３６Ｍ、Ｓ３３６Ｆ、Ｓ３３６Ｗ、Ｓ３３６Ｐ、Ｓ３３６Ｌ、Ｓ３３６Ｔ、Ｓ３３６Ｃ、Ｓ３３６Ｙ、Ｓ３３６Ｎ、Ｓ３３６Ｋ、Ｓ３３６Ｒ、Ｓ３３６Ｈ、Ｓ３３６Ｄ、Ｓ３３６Ｑ、Ｋ３３７Ｌ、Ｋ３３７Ｖ、Ｋ３３７Ｉ、Ｋ３３７Ｍ、Ｋ３３７Ｆ、Ｋ３３７Ｗ、Ｋ３３７Ｐ、Ｋ３３７Ｇ、Ｋ３３７Ｓ、Ｋ３３７Ｔ、Ｋ３３７Ｃ、Ｋ３３７Ｙ、Ｋ３３７Ｎ、Ｋ３３７Ｅ、Ｋ３３７Ｒ、Ｋ３３７Ｈ、Ｋ３３７Ｄ、Ｋ３３７Ｑ、Ｋ３４１Ｅ、Ｋ３４１Ｑ、Ｋ３４１Ｇ、Ｋ３４１Ｔ、Ｋ３４１Ａ、Ｋ３４１Ｓ、Ｇ３４２Ｎ、Ｈ３４８Ｎ、Ｒ３５３Ｎ、Ｙ３５７Ｎ、Ｉ３６１Ｎ、Ｆ３７４Ｐ、Ｆ３７４Ａ、Ｆ３７４Ｖ、Ｆ３７４Ｉ、Ｆ３７４Ｌ、Ｆ３７４Ｍ、Ｆ３７４Ｗ、Ｆ３７４Ｇ、Ｆ３７４Ｓ、Ｆ３７４Ｔ、Ｆ３７４Ｃ、Ｆ３７４Ｙ、Ｆ３７４Ｎ、Ｆ３７４Ｅ、Ｆ３７４Ｋ、Ｆ３７４Ｒ、Ｆ３７４Ｈ、Ｆ３７４Ｄ、Ｆ３７４Ｑ、Ｖ３７６Ｎ、Ｒ３７９Ｎ、Ｌ３９０Ｃ、Ｌ３９０Ｋ、Ｌ３９０Ｄ、Ｌ３９０Ｅ、Ｍ３９１Ｄ、Ｍ３９１Ｃ、Ｍ３９１Ｋ、Ｍ３９１Ｎ、Ｍ３９１Ｅ、Ｒ３９２Ｃ、Ｒ３９２Ｄ、Ｒ３９２Ｅ、Ｓ３９３Ｄ、Ｓ３９３Ｃ、Ｓ３９３Ｋ、Ｓ３９３Ｅ、Ｅ３９４Ｋ、Ｐ３９５Ｋ、Ｅ３９４Ｃ、Ｐ３９５Ｄ、Ｐ３９５Ｃ、Ｐ３９５Ｅ、Ｒ３９６Ｋ、Ｒ３９６Ｃ、Ｒ３９６Ｄ、Ｒ３９６Ｅ、Ｐ３９７Ｄ、Ｐ３９７Ｋ、Ｐ３９７Ｃ、Ｐ３９７Ｅ、Ｇ３９８Ｋ、Ｇ３９８Ｃ、Ｇ３９８Ｄ、Ｇ３９８Ｅ、Ｖ３９９Ｃ、Ｖ３９９Ｄ、Ｖ３９９Ｋ、Ｖ３９９Ｅ、Ｌ４００Ｋ、Ｌ４０１Ｋ、Ｌ４０１Ｃ、Ｌ４０１Ｄ、Ｌ４０１Ｅ、Ｒ４０２Ｄ、Ｒ４０２Ｃ、Ｒ４０２Ｋ、Ｒ４０２Ｅ、Ａ４０３Ｋ、Ａ４０３Ｃ、Ａ４０３Ｄ、Ａ４０３Ｅ、Ｐ４０４Ｅ、Ｐ４０４Ｄ、Ｐ４０４Ｃ、Ｐ４０４Ｋ、Ｆ４０５Ｋ、Ｐ４０６Ｃ、Ｋ３２Ｎ／Ａ３４Ｓ、Ｋ３２Ｎ／Ａ３４Ｔ、Ｆ３１Ｎ／Ｄ３３Ｓ、Ｆ３１Ｎ／Ｄ３３Ｔ、Ｉ３０Ｎ／Ｋ３２Ｓ、Ｉ３０Ｎ／Ｋ３２Ｔ、Ａ３４Ｎ／Ｒ３６Ｓ、Ａ３４Ｎ／Ｒ３６Ｔ、Ｋ３８Ｎ／Ｆ４０Ｓ、Ｋ３８Ｎ／Ｆ４０Ｔ、Ｔ３７Ｎ／Ｌ３９Ｓ、Ｔ３７Ｎ／Ｌ３９Ｔ、Ｒ３６Ｎ／Ｋ３８Ｓ、Ｒ３６Ｎ／Ｋ３８Ｔ、Ｌ３９Ｎ／Ｗ４１Ｓ、Ｌ３９Ｎ／Ｗ４１Ｔ、Ｆ４０Ｎ／Ｉ４２Ｓ、Ｆ４０Ｎ／Ｉ４２Ｔ、Ｉ４２Ｎ／Ｙ４４Ｓ、Ｉ４２Ｎ／Ｙ４４Ｔ、Ｙ４４Ｎ／Ｄ４６Ｓ、Ｙ４４Ｎ／Ｄ４６Ｔ、Ｄ４６Ｎ／Ｄ４８Ｓ、Ｄ４６Ｎ／Ｄ４８Ｔ、Ｇ４７Ｎ／Ｑ４９Ｓ、Ｇ４７Ｎ／Ｑ４９Ｔ、Ｋ１４３Ｎ／Ｎ１４５Ｓ、Ｋ１４３Ｎ／Ｎ１４５Ｔ、Ｅ１４２Ｎ／Ｒ１４４Ｓ、Ｅ１４２Ｎ／Ｒ１４４Ｔ、Ｌ１４１Ｎ／Ｋ１４３Ｓ、Ｌ１４１Ｎ／Ｋ１４３Ｔ、Ｉ１４０Ｎ／Ｅ１４２Ｓ／、Ｉ１４０Ｎ／Ｅ１４２Ｔ、Ｒ１４４Ｎ／Ａ１４６Ｓ、Ｒ１４４Ｎ／Ａ１４６Ｔ、Ａ１４６Ｎ／Ｋ１４８Ｓ、Ａ１４６Ｎ／Ｋ１４８Ｔ、Ｓ１４７Ｎ／Ｐ１４９Ｓ／、Ｓ１４７Ｎ／Ｐ１４９Ｔ、Ｒ２９０Ｎ／Ａ２９２Ｓ、Ｒ２９０Ｎ／Ａ２９２Ｔ、Ｄ２８９Ｎ／Ｇ２９１Ｓ、Ｄ２８９Ｎ／Ｇ２９１Ｔ、Ｌ２８８Ｎ／Ｒ２９０Ｓ、Ｌ２８８Ｎ／Ｒ２９０Ｔ、Ｌ２８７Ｎ／Ｄ２８９Ｓ、Ｌ２８７Ｎ／Ｄ２８９、Ａ２９２Ｎ／Ａ２９４Ｓ、Ａ２９２Ｎ／Ａ２９４Ｔ、Ｔ２９３Ｎ／Ｌ２９５Ｓ、Ｔ２９３Ｎ／Ｌ２９５Ｔ、Ｒ３１５Ｎ／Ｖ３１７Ｓ、Ｒ３１５Ｎ／Ｖ３１７Ｔ、Ｓ３１４Ｎ／Ｋ３１６Ｓ、Ｓ３１４Ｎ／Ｋ３１６Ｔ、Ｑ３１３Ｎ／Ｒ３１５Ｓ、Ｑ３１３Ｎ／Ｒ３１５Ｔ、Ｋ３１６Ｎ／Ｇ３１８Ｓ、Ｋ３１６Ｎ／Ｇ３１８Ｔ、Ｖ３１７Ｎ／Ｄ３１９Ｓ、Ｖ３１７Ｎ／Ｄ３１９Ｔ、Ｋ３４１Ｎ／Ｄ３４３Ｓ、Ｋ３４１Ｎ／Ｄ３４３Ｔ、Ｓ３３９Ｎ／Ｋ３４１Ｓ、Ｓ３３９Ｎ／Ｋ３４１Ｔ、Ｄ３４３Ｎ／Ｇ３４５Ｓ、Ｄ３４３Ｎ／Ｇ３４５Ｔ、Ｒ３９２Ｎ／Ｅ３９４Ｓ、Ｒ３９２Ｎ／Ｅ３９４Ｔ、Ｌ３９０Ｎ／Ｒ３９２Ｓ、Ｌ３９０Ｎ／Ｒ３９２Ｔ、Ｋ３８９Ｎ／Ｍ３９１Ｓ、Ｋ３８９Ｎ／Ｍ３９１Ｔ、Ｓ３９３Ｎ／Ｐ３９５Ｓ、Ｓ３９３Ｎ／Ｐ３９５Ｔ、Ｅ３９４Ｎ／Ｒ３９６Ｓ、Ｅ３９４Ｎ／Ｒ３９６Ｔ、Ｐ３９５Ｎ／Ｐ３９７Ｓ、Ｐ３９５Ｎ／Ｐ３９７Ｔ、Ｒ３９６Ｎ／Ｇ３９８Ｓ、Ｒ３９６Ｎ／Ｇ３９８Ｔ、Ｐ３９７Ｎ／Ｖ３９９Ｓ、Ｐ３９７Ｎ／Ｖ３９９Ｔ、Ｇ３９８Ｎ／Ｌ４００Ｓ、Ｇ３９８Ｎ／Ｌ４００Ｔ、Ｖ３９９Ｎ／Ｌ４０１Ｓ、Ｖ３９９Ｎ／Ｌ４０１Ｔ、Ｌ４００Ｎ／Ｒ４０２Ｓ、Ｌ４００Ｎ／Ｒ４０２Ｔ、Ｌ４０１Ｎ／Ａ４０３Ｓ、Ｌ４０１Ｎ／Ａ４０３Ｔ、Ｒ４０２Ｎ／Ｐ４０４Ｓ、Ｒ４０２Ｎ／Ｐ４０４Ｔ、Ａ４０３Ｎ／Ｆ４０５Ｓ、Ａ４０３Ｎ／Ｆ４０５Ｔ、Ｐ４０４Ｎ／Ｐ４０６Ｓ及びＰ４０４Ｎ／Ｐ４０６Ｔの中から選択される１つ又は複数のさらなるアミノ酸改変（複数可）を含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４１】
位置３００〜３２２、３０５〜３２２、３００〜３１２、若しくは３０５〜３１２と、トリプシン、トロンビン若しくはＦＸの対応するアミノ酸の置換、又は位置３１０〜３２９、３１１〜３２２若しくは２３３〜３２９と、トリプシンの対応するアミノ酸の置換を含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４２】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドが、配列番号３に示すアミノ酸の配列を有する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４３】
配列番号１８〜４３、１２５〜１４６及び２０６〜２５０のいずれかに示すアミノ酸の配列を有する、請求項４０に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４４】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドが、配列番号３に示すポリペプチドの対立遺伝子又は種変異体である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４５】
対立遺伝子又は種変異体が、アミノ酸改変（複数可）を除外して、配列番号３に示すポリペプチドと４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する、請求項４４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４６】
ヒトポリペプチドである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４７】
非ヒトポリペプチドである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４８】
活性又は成熟ポリペプチドである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４９】
一次配列だけが改変されている、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５０】
化学修飾又は翻訳後修飾をさらに含む、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５１】
ＦＶＩＩポリペプチドが、グリコシル化、カルボキシル化、ヒドロキシル化、硫酸化、リン酸化、アルブミン化され、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分とコンジュゲートしている、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５２】
単一鎖ポリペプチドである、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５３】
二本鎖ポリペプチドである、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５４】
活性であり、又は活性化されている、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５５】
活性化が、自己活性化によるタンパク質分解性切断、第ＩＸ因子（ＦＩＸａ）による切断、第Ｘ因子（ＦＸａ）による切断、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩａ）による切断、又はトロンビンによる切断によって行われる、請求項５４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５６】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドの１つ又は複数の活性を保持する、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５７】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドの少なくとも１つのＦＶＩＩ活性を保持する限り、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０又は６０個のアミノ酸の位置における改変を含む、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５８】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドの活性の（少なくとも約）１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％以上を保持する、請求項５６又は５７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５９】
１つ又は複数の活性が、組織因子（ＴＦ）結合、第Ｘ因子（ＦＸ）活性化、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）活性化、リン脂質結合、及び凝固活性の中から選択される、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６０】
保持されている活性が、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して増大している、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６１】
保持されている活性が、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して低下している、請求項５６〜５９のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６２】
凝固活性が増大している、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の改変ポリペプチド。
【請求項６３】
活性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで測定される、請求項５６〜６２のいずれか一項に記載の改変ポリペプチド。
【請求項６４】
請求項１〜６３のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドをコードするヌクレオチドの配列を含む核酸分子。
【請求項６５】
請求項６４に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項６６】
原核生物ベクター、ウイルスベクター、又は真核生物ベクターである、請求項６５に記載のベクター。
【請求項６７】
哺乳動物ベクターである、請求項６５又は６６に記載のベクター。
【請求項６８】
ウイルスベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、及びサイトメガロウイルスの中から選択される、請求項６６に記載のベクター。
【請求項６９】
請求項６５〜６８のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞。
【請求項７０】
真核細胞である、請求項６９に記載の細胞。
【請求項７１】
真核細胞が哺乳動物細胞である、請求項７０に記載の細胞。
【請求項７２】
哺乳動物細胞が、仔ハムスター腎細胞（ＢＨＫ−２１）又は２９３細胞又はＣＨＯ細胞の中から選択される、請求項７１に記載の細胞。
【請求項７３】
改変ＦＶＩＩポリペプチドを発現する、請求項６９〜７２のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項７４】
酵母細胞である、請求項６９に記載の細胞。
【請求項７５】
ピキア属種細胞である、請求項７４に記載の細胞。
【請求項７６】
ピキア・パストリス細胞である、請求項７５に記載の細胞。
【請求項７７】
請求項７１〜７６のいずれか一項に記載の細胞によって産生された改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７８】
薬学的に許容される媒体中に、治療に有効な濃度又は量の請求項１〜６３及び７７のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド、又は請求項６４に記載の核酸分子又は請求項６５〜６８のいずれか一項に記載のベクター又は請求項６９〜７６のいずれか一項に記載の細胞を含む医薬組成物。
【請求項７９】
局部、全身、又は局所投与用に製剤される、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
経口、経鼻、肺、口腔、経皮、皮下、十二指腸内、経腸、非経口、静脈内、又は筋内投与用に製剤される、請求項７８又は７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
制御放出用に製剤される、請求項７８〜８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
単回投与用に製剤される、請求項７８〜８１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
請求項７８〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することにより対象を治療することを含む方法であって、対象が、ＦＶＩＩ又は凝固促進物質の投与により治療される疾患又は状態を有する方法。
【請求項８４】
疾患又は状態が、酵素原又は活性型のＦＶＩＩの投与によって治療される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
医薬組成物での治療が、疾患又は状態に伴う症状を改善又は緩和する、請求項８３又は８４に記載の方法。
【請求項８６】
ＦＶＩＩの投与又は他の凝固促進療法により治療される疾患又は状態に伴う症状の変化について対象をモニターすることをさらに含む、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
治療する疾患又は状態が、血液凝固障害、血液系障害、出血性障害、血友病、第ＶＩＩ因子欠損、出血障害、手術による出血、又は外傷から生じる出血の中から選択される、請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
血友病が、血友病Ａ又は血友病Ｂ又は血友病Ｃである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
血友病が先天性である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
血友病が後天性である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
疾患又は状態が、手術又は外傷による出血性合併症に起因する、請求項８３〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
出血が、急性関節血症、慢性血友病性関節症、血腫、血尿、中枢神経系出血、胃腸出血、又は脳溢血として現れる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
出血が抜歯に起因する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
手術が、心臓手術、血管形成術、肺手術、腹部手術、脊髄手術、脳手術、血管手術、歯科手術、又は臓器移植手術である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
移植手術が、骨髄、心臓、肺、膵臓、及び肝臓の移植の中から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
対象が、第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子に対する自己抗体を有する、請求項８３〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
１つ又は複数のさらなる凝固因子を投与することをさらに含む、請求項８３〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
１つ又は複数のさらなる凝固因子が、血漿精製又は組換え凝固因子、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体やプロテインＣ阻害因子などの凝固促進物質、血漿、血小板、赤血球及びコルチコステロイドの中から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
ＦＶＩＩ又は凝固促進物質の投与により治療される疾患又は状態を治療する際に使用する、請求項１〜６３及び７７のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１００】
ＦＶＩＩ又は凝固促進物質の投与により治療される疾患又は状態を治療するための医薬品の調製における、請求項７８〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０１】
疾患又は状態が、酵素原又は活性型のＦＶＩＩの投与によって治療される、請求項９９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は請求項１００に記載の使用。
【請求項１０２】
医薬組成物での治療が、疾患又は状態に伴う症状を改善又は緩和する、請求項９９若しくは１０１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は請求項１００若しくは１０１に記載の使用。
【請求項１０３】
ＦＶＩＩの投与又は他の凝固促進療法により治療される疾患又は状態に伴う症状の変化について対象をモニターすることをさらに含む、請求項９９、１０１若しくは１０２のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は請求項１００〜１０２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０４】
治療する疾患又は状態が、血液凝固障害、血液系障害、出血性障害、血友病、第ＶＩＩ因子欠損、出血障害、手術による出血、又は外傷から生じる出血の中から選択される、請求項９９及び１０１〜１０３のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は請求項１００〜１０３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０５】
血友病が、血友病Ａ又は血友病Ｂ又は血友病Ｃである、請求項１０４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１０６】
血友病が先天性である、請求項１０５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１０７】
血友病が後天性である、請求項１０５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１０８】
疾患又は状態が、手術又は外傷による出血性合併症に起因する、請求項１０４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１０９】
出血が、急性関節血症、慢性血友病性関節症、血腫、血尿、中枢神経系出血、胃腸出血、又は脳溢血として現れる、請求項１０４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１１０】
出血が抜歯に起因する、請求項１０８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１１１】
手術が、心臓手術、血管形成術、肺手術、腹部手術、脊髄手術、脳手術、血管手術、歯科手術、又は臓器移植手術である、請求項１０８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１１２】
移植手術が、骨髄、心臓、肺、膵臓、及び肝臓の移植の中から選択される、請求項１１１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１１３】
対象が、第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子に対する自己抗体を有する、請求項９９及び１０１〜１１２のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は請求項１００〜１１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１４】
１つ又は複数のさらなる凝固因子を投与することをさらに含む、請求項９９及び１０１〜１１２のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は請求項１００〜１１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１５】
１つ又は複数のさらなる凝固因子が、血漿精製又は組換え凝固因子、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体やプロテインＣ阻害因子などの凝固促進物質、血漿、血小板、赤血球及びコルチコステロイドの中から選択される、請求項１１４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１１６】
パッケージング材料及びパッケージング材料に入った請求項７８〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む製品。
【請求項１１７】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、ＦＶＩＩが媒介する疾患又は状態の治療に有効であり、パッケージング材料が、ＦＶＩＩが媒介する疾患又は状態の治療に改変ＦＶＩＩポリペプチドが使用されることを示すラベルを含む、
請求項１１６に記載の製品。
【請求項１１８】
請求項７８〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物、組成物を投与するためのデバイス、及び任意選択で投与についての説明書を含むキット。
【請求項１】
第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）ポリペプチド中の改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、
改変が、配列番号３に示すアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチド中の位置Ｄ１９６、Ｋ１９７若しくはＫ１９９、又はＦＶＩＩポリペプチド中の対応する残基における前記位置と対応する位置にあり、
改変が、疎水性又は酸性アミノ酸による交換であり、
疎水性又は酸性アミノ酸が、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ａｓｐ（Ｄ）及びＧｌｕ（Ｅ）の中から選択される、
改変ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子及び種変異体又はその活性断片。
【請求項２】
ＦＶＩＩポリペプチド中の改変が、Ｄ１９６Ｆ、Ｄ１９６Ｗ、Ｄ１９６Ｌ、Ｄ１９６Ｉ、Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｄ、Ｋ１９７Ｌ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｉ、Ｋ１９７Ｖ、Ｋ１９７Ｆ、Ｋ１９７Ｗ、Ｋ１９９Ｄ、及びＫ１９９Ｅの中から選択される、請求項１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３】
ＦＶＩＩポリペプチド中の改変がＤ１９６Ｙ又はＫ１９７Ｙである、請求項１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４】
ＦＶＩＩポリペプチド中の別の位置におけるさらなる改変をさらに含む、請求項１又は２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５】
さらなる改変がアミノ酸の交換、挿入又は欠失である、請求項４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６】
さらなる改変が、Ｄ１９６、Ｋ１９７、Ｋ１９９、Ｇ２３７、Ｔ２３９、Ｒ２９０及びＫ３４１の中から選択される位置と対応する位置におけるアミノ酸の交換又は挿入であり、第１の改変及び第２の改変が異なるアミノ酸にある、請求項４又は５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７】
さらなるアミノ酸改変が、Ｄ１９６Ｋ、Ｄ１９６Ｒ、Ｄ１９６Ａ、Ｄ１９６Ｙ、Ｄ１９６Ｆ、Ｄ１９６Ｗ、Ｄ１９６Ｌ、Ｄ１９６Ｉ、Ｋ１９７Ｙ、Ｋ１９７Ａ、Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｄ、Ｋ１９７Ｌ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｉ、Ｋ１９７Ｖ、Ｋ１９７Ｆ、Ｋ１９７Ｗ、Ｋ１９９Ａ、Ｋ１９９Ｄ、Ｋ１９９Ｅ、Ｇ２３７Ｗ、Ｇ２３７Ｔ、Ｇ２３７Ｉ、Ｇ２３７Ｖ、Ｔ２３９Ａ、Ｒ２９０Ａ、Ｒ２９０Ｅ、Ｒ２９０Ｄ、Ｒ２９０Ｎ、Ｒ２９０Ｑ、Ｒ２９０Ｋ、Ｋ３４１Ｅ、Ｋ３４１Ｒ、Ｋ３４１Ｎ、Ｋ３４１Ｍ、Ｋ３４１Ｄ及びＫ３４１Ｑの中から選択される、請求項４又は５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項８】
さらなる改変が、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＶ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＫ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＲ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＹ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＷ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＭ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＥ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＹ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＡ及びＫ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＳの中から選択されるアミノ酸の挿入である、請求項５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項９】
Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｆ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｌ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｍ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｗ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｆ／Ｋ１９７Ｅ、Ｄ１９６Ｗ／Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９６Ｖ／Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｌ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ、Ｋ１９９Ｅ／Ｋ３４１Ｑ及びＫ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｋ３４１Ｑの中から選択される改変を含む、請求項４〜８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１０】
配列番号３に示すアミノ酸の配列を有する第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）ポリペプチド中のＤ１９６Ｒ、Ｄ１９６Ｙ、Ｄ１９６Ｆ、Ｄ１９６Ｗ、Ｄ１９６Ｌ、Ｄ１９６Ｉ、Ｋ１９７Ｙ、Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｄ、Ｋ１９７Ｌ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｉ、Ｋ１９７Ｖ、Ｋ１９７Ｆ、Ｋ１９７Ｗ、Ｋ１９９Ｄ、Ｋ１９９Ｅ、Ｇ２３７Ｗ、Ｇ２３７Ｉ、Ｇ２３７Ｖ、Ｒ２９０Ｍ、Ｒ２９０Ｖ、Ｋ３４１Ｍ、Ｋ３４１Ｄ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＶ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＫ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＲ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＹ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＷ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＭ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＥ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＹ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＡ又はＫ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＳ、又はＦＶＩＩポリペプチド中の対応する残基における前記改変と対応するアミノ酸改変の中から選択される、ＦＶＩＩポリペプチド中の改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子若しくは種変異体又はその活性断片。
【請求項１１】
ＦＶＩＩポリペプチド中の別の位置におけるさらなる改変をさらに含む、請求項１０に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１２】
さらなる改変がアミノ酸の交換、挿入又は欠失である、請求項１１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１３】
さらなる改変が、位置Ｄ１９６、Ｋ１９７、Ｋ１９９、Ｇ２３７、Ｔ２３９、Ｒ２９０及びＫ３４１の中から選択される位置と対応する位置における１つ又は複数のアミノ酸の交換であり、さらなる改変が、第１の改変と異なる位置にある、請求項１１又は１２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１４】
さらなるアミノ酸改変が、Ｄ１９６Ｋ、Ｄ１９６Ｒ、Ｄ１９６Ａ、Ｄ１９６Ｙ、Ｄ１９６Ｆ、Ｄ１９６Ｍ、Ｄ１９６Ｗ、Ｄ１９６Ｌ、Ｄ１９６Ｉ、Ｋ１９７Ｙ、Ｋ１９７Ａ、Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｄ、Ｋ１９７Ｌ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｉ、Ｋ１９７Ｖ、Ｋ１９７Ｆ、Ｋ１９７Ｗ、Ｋ１９９Ａ、Ｋ１９９Ｄ、Ｋ１９９Ｅ、Ｇ２３７Ｗ、Ｇ２３７Ｔ、Ｇ２３７Ｉ、Ｇ２３７Ｖ、Ｔ２３９Ａ、Ｒ２９０Ａ、Ｒ２９０Ｅ、Ｒ２９０Ｄ、Ｒ２９０Ｎ、Ｒ２９０Ｑ、Ｒ２９０Ｋ、Ｋ３４１Ｅ、Ｋ３４１Ｒ、Ｋ３４１Ｎ、Ｋ３４１Ｍ、Ｋ３４１Ｄ、及びＫ３４１Ｑの中から選択される、請求項１２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１５】
Ｄ１９６Ｒ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｒ２９０Ｄ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｆ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｌ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｍ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｗ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｆ／Ｋ１９７Ｅ、Ｄ１９６Ｗ／Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｌ／Ｋ３４１Ｑ、Ｇ２３７Ｖ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ、Ｋ１９９Ｅ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｋ３４１Ｑ及びＫ１９６Ｖ／Ｋ１９７Ｅの中から選択される改変を含む、請求項１３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１６】
第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）ポリペプチド中の２つ以上の改変を含む改変ＦＶＩＩポリペプチドであって、
２つ以上のアミノ酸改変が、配列番号３に示すアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチド中のＤ１９６Ｋ、Ｄ１９６Ｒ、Ｄ１９６Ａ、Ｄ１９６Ｙ、Ｄ１９６Ｆ、Ｄ１９６Ｍ、Ｄ１９６Ｗ、Ｄ１９６Ｌ、Ｄ１９６Ｉ、Ｋ１９７Ｙ、Ｋ１９７Ａ、Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｄ、Ｋ１９７Ｌ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｉ、Ｋ１９７Ｖ、Ｋ１９７Ｆ、Ｋ１９７Ｗ、Ｋ１９９Ａ、Ｋ１９９Ｄ、Ｋ１９９Ｅ、Ｇ２３７Ｗ、Ｇ２３７Ｔ、Ｇ２３７Ｉ、Ｇ２３７Ｖ、Ｔ２３９Ａ、Ｒ２９０Ａ、Ｒ２９０Ｅ、Ｒ２９０Ｄ、Ｒ２９０Ｎ、Ｒ２９０Ｑ、Ｒ２９０Ｋ、Ｋ３４１Ｅ、Ｋ３４１Ｒ、Ｋ３４１Ｎ、Ｋ３４１Ｍ、Ｋ３４１Ｄ、Ｋ３４１Ｑ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＶ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＫ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＲ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＹ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＷ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＭ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＥ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＹ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＡ又はＫ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＳ、又はＦＶＩＩポリペプチド中の対応する残基における前記改変に対応するアミノ酸改変の中から選択される、
改変ＦＶＩＩポリペプチド、その対立遺伝子及び種変異体又はその活性断片。
【請求項１７】
２、３、４、５、６又は７つの改変を含有する、請求項１５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１８】
Ｄ１９６Ｒ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｒ２９０Ｄ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｆ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｌ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｍ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｗ／Ｋ１９７Ｌ、Ｄ１９６Ｆ／Ｋ１９７Ｅ、Ｄ１９６Ｗ／Ｋ１９７Ｅ、Ｄ１９６Ｖ／Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｌ／Ｋ３４１Ｑ、Ｇ２３７Ｖ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ、Ｋ１９９Ｅ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｋ３４１Ｑ及びＫ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｍ２９８Ｑの中から選択される改変を含む、請求項１５又は１６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１９】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して組織因子経路阻害因子（ＴＦＰＩ）に対する抵抗性の増大を示す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２０】
ＴＦＰＩに対して（少なくとも約）１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％以上の抵抗性がある、請求項１９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２１】
異種Ｇｌａドメイン、又はリン脂質結合を行うのに十分なその部分をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２２】
異種Ｇｌａドメイン、又はリン脂質結合を行うのに十分なその部分を含む改変第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）ポリペプチド。
【請求項２３】
十分な部分が、異種Ｇｌａドメインの３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上を含む、請求項２１又は２２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２４】
異種Ｇｌａドメインが、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）、第Ｘ因子（ＦＸ）、プロトロンビン、プロテインＣ、プロテインＳ、オステオカルシン、マトリックスＧｌａタンパク質、増殖停止特異的タンパク質６（Ｇａｓ６）又はプロテインＺ中のＧｌａドメインの中から選択される、請求項２１又は２２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２５】
異種Ｇｌａドメインが、配列番号１１０〜１１８、１２０及び１２１のいずれかに示すアミノ酸の配列、又はリン脂質結合を行うのに十分なその部分を有する、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２６】
天然ＦＶＩＩ Ｇｌａドメインの全部又は連続した部分が除去され、異種Ｇｌａドメイン、又はリン脂質結合を行うのに十分なその部分と交換されている、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２７】
天然ＦＶＩＩ Ｇｌａドメインが、配列番号３に示すアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチド中のアミノ酸１〜４５、又はＦＶＩＩポリペプチド中の対応する残基における前記アミノ酸を含む、請求項２６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２８】
ＧｌａスワップＦＩＸ、ＧｌａスワップＦＸ、ＧｌａスワップＰｒｏｔＣ、ＧｌａスワップＰｒｏｔＳ、Ｇｌａスワップトロンビンの中から選択される改変を含む、請求項２６又は２７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項２９】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較してリン脂質の親和性又は結合の増大を示す、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３０】
（少なくとも約）１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％以上のリン脂質の親和性又は結合の増大を示す、請求項２９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３１】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して組織因子経路阻害因子（ＴＦＰＩ）に対する抵抗性の増大を示すさらなる改変を含有する、請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３２】
さらなる改変が、配列番号３に示すアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチド中のＤ１９６、Ｋ１９７、Ｋ１９９、Ｇ２３７、Ｔ２３９、Ｒ２９０、及びＫ３４１、又はＦＶＩＩポリペプチド中の対応する残基における前記位置の中から選択される位置における１つ又は複数のアミノ酸改変（複数可）である、請求項３１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３３】
１つ又は複数のアミノ酸改変（複数可）が、Ｄ１９６Ｋ、Ｄ１９６Ｒ、Ｄ１９６Ａ、Ｄ１９６Ｙ、Ｄ１９６Ｆ、Ｄ１９６Ｍ、Ｄ１９６Ｗ、Ｄ１９６Ｌ、Ｄ１９６Ｉ、Ｋ１９７Ｙ、Ｋ１９７Ａ、Ｋ１９７Ｅ、Ｋ１９７Ｄ、Ｋ１９７Ｌ、Ｋ１９７Ｍ、Ｋ１９７Ｉ、Ｋ１９７Ｖ、Ｋ１９７Ｆ、Ｋ１９７Ｗ、Ｋ１９９Ａ、Ｋ１９９Ｄ、Ｋ１９９Ｅ、Ｇ２３７Ｗ、Ｇ２３７Ｔ、Ｇ２３７Ｉ、Ｇ２３７Ｖ、Ｔ２３９Ａ、Ｒ２９０Ａ、Ｒ２９０Ｅ、Ｒ２９０Ｄ、Ｒ２９０Ｎ、Ｒ２９０Ｑ、Ｒ２９０Ｋ、Ｋ３４１Ｅ、Ｋ３４１Ｒ、Ｋ３４１Ｎ、Ｋ３４１Ｍ、Ｋ３４１Ｄ、Ｋ３４１Ｑ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＶ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＡＳ、Ｇ２３７Ｔ２３８ｉｎｓＳＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＫ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＲ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＹ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＷ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＡ、Ｄ１９６Ｋ１９７ｉｎｓＭ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＥ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＹ、Ｋ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＡ及びＫ１９７Ｉ１９８ｉｎｓＳの中から選択される、請求項３２に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３４】
１つ又は複数のアミノ酸改変（複数可）が、Ｄ１９６Ｒ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｒ２９０Ｄ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｋ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅ、Ｄ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ、及びＤ１９６Ｒ／Ｋ１９７Ｍ／Ｋ１９９Ｅ／Ｒ２９０Ｅの中から選択される、請求項３３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３５】
配列番号３に示すアミノ酸の配列を有するＦＶＩＩポリペプチド中の位置Ｑ１７６、Ｍ２９８若しくはＥ２９６、又はＦＶＩＩポリペプチド中の対応する残基における前記位置にある１つ又は複数のさらなるアミノ酸改変（複数可）を含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３６】
アミノ酸改変が、Ｑ１７６Ａ、Ｍ２９８Ｑ、Ｅ２９６Ｖ及びＥ２９６Ａの中から選択される、請求項３３に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３７】
Ｖ１５８Ｄ／Ｇ２３７Ｖ／Ｅ２９６Ｖ／Ｍ２９８Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｍ２９８Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｍ２９８Ｑ／Ｋ３４１Ｑ、Ｋ１９７Ｅ／Ｋ１９９Ｅ／Ｇ２３７Ｖ／Ｍ２９８Ｑ／Ｋ３４１Ｑ、Ｇ２３７Ｖ／Ｍ２９８Ｑ、Ｇ２３７Ｖ／Ｍ２９８Ｑ／Ｋ３４１Ｑ、Ｍ２９８Ｑ／Ｇｌａ Ｓｗａｐ ＦＩＸ、Ｋ１９７Ｅ／Ｍ２９８Ｑ及びＭ２９８Ｑ／Ｋ３４１Ｄの中から選択されるアミノ酸改変を含む、請求項３６に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３８】
アンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴ−ＩＩＩ）に対する抵抗性の増大、リン脂質との結合及び／若しくは親和性の増大、組織因子（ＴＦ）に対する親和性の増大、固有活性の増大、ＴＦ依存性触媒若しくは凝固活性の増大、凝固活性の増大、酵素原性を変化させるポリペプチドの高次構造の変化、高度に活性なＦＶＩＩａ高次構造と活性でないＦＶＩＩａ高次構造との平衡を高度に活性な高次構造に有利に移動させることによる触媒若しくは凝固活性の増大、プロテアーゼに対する抵抗性の増大、グリコシル化の低下、グリコシル化の増大、免疫原性の低減、安定性の増大、並びに／又は化学基連結の容易化を起こす１つ又は複数のさらなるアミノ酸改変（複数可）を含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項３９】
酵素原性の変化が、より酵素原様の形状又はより酵素原様でない形状をもたらす、請求項３８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４０】
Ｓ２７８Ｃ／Ｖ３０２Ｃ、Ｌ２７９Ｃ／Ｎ３０１Ｃ、Ｖ２８０Ｃ／Ｖ３０１Ｃ、Ｓ２８１Ｃ／Ｖ２９９Ｃ、位置４でのチロシンの挿入、Ｆ４Ｓ、Ｆ４Ｔ、Ｐ１０Ｑ、Ｐ１０Ｅ、Ｐ１０Ｄ、Ｐ１０Ｎ、Ｑ２１Ｎ、Ｒ２８Ｆ、Ｒ２８Ｅ、Ｉ３０Ｃ、１３０Ｄ、Ｉ３０Ｅ、Ｋ３２Ｄ、Ｋ３２Ｑ、Ｋ３２Ｅ、Ｋ３２Ｇ、Ｋ３２Ｈ、Ｋ３２Ｔ、Ｋ３２Ｃ、Ｋ３２Ａ、Ｋ３２Ｓ、Ｄ３３Ｃ、Ｄ３３Ｆ、Ｄ３３Ｅ、Ｄ３３Ｋ、Ａ３４Ｃ、Ａ３４Ｅ、Ａ３４Ｄ、Ａ３４Ｉ、Ａ３４Ｌ、Ａ３４Ｍ、Ａ３４Ｖ、Ａ３４Ｆ、Ａ３４Ｗ、Ａ３４Ｙ、Ｒ３６Ｄ、Ｒ３６Ｅ、Ｔ３７Ｃ、Ｔ３７Ｄ、Ｔ３７Ｅ、Ｋ３８Ｃ、Ｋ３８Ｅ、Ｋ３８Ｔ、Ｋ３８Ｄ、Ｋ３８Ｌ、Ｋ３８Ｇ、Ｋ３８Ａ、Ｋ３８Ｓ、Ｋ３８Ｎ、Ｋ３８Ｈ、Ｌ３９Ｅ、Ｌ３９Ｑ、Ｌ３９Ｈ、Ｗ４１Ｎ、Ｗ４１Ｃ、Ｗ４１Ｅ、Ｗ４１Ｄ、Ｉ４２Ｒ、Ｉ４２Ｎ、Ｉ４２Ｓ、Ｉ４２Ａ、Ｉ４２Ｑ、Ｉ４２Ｎ、Ｉ４２Ｓ、Ｉ４２Ａ、Ｉ４２Ｑ、Ｉ４２Ｋ、Ｓ４３Ｑ、Ｓ４３Ｎ、Ｙ４４Ｋ、Ｙ４４Ｃ、Ｙ４４Ｄ、Ｙ４４Ｅ、Ｓ４５Ｃ、Ｓ４５Ｄ、Ｓ４５Ｅ、Ｄ４６Ｃ、Ａ５１Ｎ、Ｓ５３Ｎ、Ｇ５８Ｎ、Ｇ５９Ｓ、Ｇ５９Ｔ、Ｋ６２Ｅ、Ｋ６２Ｒ、Ｋ６２Ｄ、Ｋ６２Ｎ、Ｋ６２Ｑ、Ｋ６２Ｔ、Ｌ６５Ｑ、Ｌ６５Ｓ、Ｌ６５Ｎ、Ｆ７１Ｄ、Ｆ７１Ｙ、Ｆ７１Ｅ、Ｆ７１Ｑ、Ｆ７１Ｎ、Ｐ７４Ｓ、Ｐ７４Ａ、Ａ７５Ｅ、Ａ７５Ｄ、Ｅ７７Ａ、Ｅ８２Ｑ、Ｅ８２Ｎ、Ｅ８２Ｓ、Ｅ８２Ｔ Ｔ８３Ｋ、Ｎ９５Ｓ、Ｎ９５Ｔ、Ｇ９７Ｓ、Ｇ９７Ｔ、Ｙ１０１Ｎ、Ｄ１０４Ｎ、Ｔ１０６Ｎ、Ｋ１０９Ｎ、Ｅ１１６Ｄ、Ｇ１１７Ｎ、Ｇ１２４Ｎ、Ｓ１２６Ｎ、Ｔ１２８Ｎ、Ｌ１４１Ｃ、Ｌ１４１Ｄ、Ｌ１４１Ｅ、Ｅ１４２Ｄ、Ｅ１４２Ｃ、Ｋ１４３Ｃ、Ｋ１４３Ｄ、Ｋ１４３Ｅ、Ｒ１４４Ｅ、Ｒ１４４Ｃ、Ｒ１４４Ｄ、Ｎ１４５Ｙ、Ｎ１４５Ｇ、Ｎ１４５Ｆ、Ｎ１４５Ｍ、Ｎ１４５Ｓ、Ｎ１４５Ｉ、Ｎ１４５Ｌ、Ｎ１４５Ｔ、Ｎ１４５Ｖ、Ｎ１４５Ｐ、Ｎ１４５Ｋ、Ｎ１４５Ｈ、Ｎ１４５Ｑ、Ｎ１４５Ｅ、Ｎ１４５Ｒ、Ｎ１４５Ｗ、Ｎ１４５Ｄ、Ｎ１４５Ｃ、Ｋ１５７Ｖ、Ｋ１５７Ｌ、Ｋ１５７Ｉ、Ｋ１５７Ｍ、Ｋ１５７Ｆ、Ｋ１５７Ｗ、Ｋ１５７Ｐ、Ｋ１５７Ｇ、Ｋ１５７Ｓ、Ｋ１５７Ｔ、Ｋ１５７Ｃ、Ｋ１５７Ｙ、Ｋ１５７Ｎ、Ｋ１５７Ｅ、Ｋ１５７Ｒ、Ｋ１５７Ｈ、Ｋ１５７Ｄ、Ｋ１５７Ｑ、Ｖ１５８Ｌ、Ｖ１５８Ｉ、Ｖ１５８Ｍ、Ｖ１５８Ｆ、Ｖ１５８Ｗ、Ｖ１５８Ｐ、Ｖ１５８Ｇ、Ｖ１５８Ｓ、Ｖ１５８Ｔ、Ｖ１５８Ｃ、Ｖ１５８Ｙ、Ｖ１５８Ｎ、Ｖ１５８Ｅ、Ｖ１５８Ｒ、Ｖ１５８Ｋ、Ｖ１５８Ｈ、Ｖ１５８Ｄ、Ｖ１５８Ｑ、Ａ１７５Ｓ、Ａ１７５Ｔ、Ｇ１７９Ｎ、Ｉ１８６Ｓ、Ｉ１８６Ｔ、Ｖ１８８Ｎ、Ｒ２０２Ｓ、Ｒ２０２Ｔ、Ｉ２０５Ｓ、Ｉ２０５Ｔ、Ｄ２１２Ｎ、Ｅ２２０Ｎ、Ｉ２３０Ｎ、Ｐ２３１Ｎ、Ｐ２３６Ｎ、Ｇ２３７Ｎ、Ｑ２５０Ｃ、Ｖ２５３Ｎ、Ｅ２６５Ｎ、Ｔ２６７Ｎ、Ｅ２７０Ｎ、Ａ２７４Ｍ、Ａ２７４Ｌ、Ａ２７４Ｋ、Ａ２７４Ｒ、Ａ２７４Ｄ、Ａ２７４Ｖ、Ａ２７４Ｉ、Ａ２７４Ｆ、Ａ２７４Ｗ、Ａ２７４Ｐ、Ａ２７４Ｇ、Ａ２７４Ｔ、Ａ２７４Ｃ、Ａ２７４Ｙ、Ａ２７４Ｎ、Ａ２７４Ｅ、Ａ２７４Ｈ、Ａ２７４Ｓ、Ａ２７４Ｑ、Ｆ２７５Ｈ、Ｒ２７７Ｎ、Ｆ２７８Ｓ、Ｆ２７８Ａ．Ｆ２７８Ｎ、Ｆ２７８Ｑ、Ｆ２７８Ｇ、Ｌ２８０Ｎ、Ｌ２８８Ｋ、Ｌ２８８Ｃ、Ｌ２８８Ｄ、Ｄ２８９Ｃ、Ｄ２８９Ｋ、Ｌ２８８Ｅ、Ｒ２９０Ｃ、Ｒ２９０Ｇ、Ｒ２９０Ａ、Ｒ２９０Ｓ、Ｒ２９０Ｔ、Ｒ２９０Ｋ、Ｒ２９０Ｄ、Ｒ２９０Ｅ、Ｇ２９１Ｅ、Ｇ２９１Ｄ、Ｇ２９１Ｃ、Ｇ２９１Ｎ、Ｇ２９１Ｋ、Ａ２９２Ｃ、Ａ２９２Ｋ、Ａ２９２Ｄ、Ａ２９２Ｅ、Ｔ２９３Ｋ、Ｅ２９６Ｖ、Ｅ２９６Ｌ、Ｅ２９６Ｉ、Ｅ２９６Ｍ、Ｅ２９６Ｆ、Ｅ２９６Ｗ、Ｅ２９６Ｐ、Ｅ２９６Ｇ、Ｅ２９６Ｓ、Ｅ２９６Ｔ、Ｅ２９６Ｃ、Ｅ２９６Ｙ、Ｅ２９６Ｎ、Ｅ２９６Ｋ、Ｅ２９６Ｒ、Ｅ２９６Ｈ、Ｅ２９６Ｄ、Ｅ２９６Ｑ、Ｍ２９８Ｑ、Ｍ２９８Ｖ、Ｍ２９８Ｌ、Ｍ２９８Ｉ、Ｍ２９８Ｆ、Ｍ２９８Ｗ、Ｍ２９８Ｐ、Ｍ２９８Ｇ、Ｍ２９８Ｓ、Ｍ２９８Ｔ、Ｍ２９８Ｃ、Ｍ２９８Ｙ、Ｍ２９８Ｎ、Ｍ２９８Ｋ、Ｍ２９８Ｒ、Ｍ２９８Ｈ、Ｍ２９８Ｅ、Ｍ２９８Ｄ、Ｐ３０３Ｓ、Ｐ３０３ＳＴ、Ｒ３０４Ｙ、Ｒ３０４Ｆ、Ｒ３０４Ｌ、Ｒ３０４Ｍ、Ｒ３０４Ｇ、Ｒ３０４Ｔ、Ｒ３０４Ａ、Ｒ３０４Ｓ、Ｒ３０４Ｎ、Ｌ３０５Ｖ、Ｌ３０５Ｙ、Ｌ３０５Ｉ、Ｌ３０５Ｆ、Ｌ３０５Ａ、Ｌ３０５Ｍ、Ｌ３０５Ｗ、Ｌ３０５Ｐ、Ｌ３０５Ｇ、Ｌ３０５Ｓ、Ｌ３０５Ｔ、Ｌ３０５Ｃ、Ｌ３０５Ｎ、Ｌ３０５Ｅ、Ｌ３０５Ｋ、Ｌ３０５Ｒ、Ｌ３０５Ｈ、Ｌ３０５Ｄ、Ｌ３０５Ｑ、Ｍ３０６Ｄ、Ｍ３０６Ｎ、Ｄ３０９Ｓ、Ｄ３０９Ｔ、Ｑ３１２Ｎ、Ｑ３１３Ｋ、Ｑ３１３Ｄ、Ｑ３１３Ｅ、Ｓ３１４Ａ、Ｓ３１４Ｖ、Ｓ３１４Ｉ、Ｓ３１４Ｍ、Ｓ３１４Ｆ、Ｓ３１４Ｗ、Ｓ３１４Ｐ、Ｓ３１４Ｇ、Ｓ３１４Ｌ、Ｓ３１４Ｔ、Ｓ３１４Ｃ、Ｓ３１４Ｙ、Ｓ３１４Ｎ、Ｓ３１４Ｅ、Ｓ３１４Ｋ、Ｓ３１４Ｒ、Ｓ３１４Ｈ、Ｓ３１４Ｄ、Ｓ３１４Ｑ、Ｒ３１５Ｋ、Ｒ３１５Ｇ、Ｒ３１５Ａ、Ｒ３１５Ｓ、Ｒ３１５Ｔ、Ｒ３１５Ｑ、Ｒ３１５Ｃ、Ｒ３１５Ｄ、Ｒ３１５Ｅ、Ｋ３１６Ｄ、Ｋ３１６Ｃ、Ｋ３１６Ｅ、Ｖ３１７Ｃ、Ｖ３１７Ｋ、Ｖ３１７Ｄ、Ｖ３１７Ｅ、Ｇ３１８Ｎ、Ｎ３２２Ｙ、Ｎ３２２Ｇ、Ｎ３２２Ｆ、Ｎ３２２Ｍ、Ｎ３２２Ｓ、Ｎ３２２Ｉ、Ｎ３２２Ｌ、Ｎ３２２Ｔ、Ｎ３２２Ｖ、Ｎ３２２Ｐ、Ｎ３２２Ｋ、Ｎ３２２Ｈ、Ｎ３２２Ｑ、Ｎ３２２Ｅ、Ｎ３２２Ｒ、Ｎ３２２Ｗ、Ｎ３２２Ｃ、Ｇ３３１Ｎ、Ｙ３３２Ｓ、Ｙ３３２Ａ、Ｙ３３２Ｎ、Ｙ３３２Ｑ、Ｙ３３２Ｇ、Ｄ３３４Ｇ、Ｄ３３４Ｅ、Ｄ３３４Ａ、Ｄ３３４Ｖ、Ｄ３３４Ｉ、Ｄ３３４Ｍ、Ｄ３３４Ｆ、Ｄ３３４Ｗ、Ｄ３３４Ｐ、Ｄ３３４Ｌ、Ｄ３３４Ｔ、Ｄ３３４Ｃ、Ｄ３３４Ｙ、Ｄ３３４Ｎ、Ｄ３３４Ｋ、Ｄ３３４Ｒ、Ｄ３３４Ｈ、Ｄ３３４Ｓ、Ｄ３３４Ｑ、Ｓ３３６Ｇ、Ｓ３３６Ｅ、Ｓ３３６Ａ、Ｓ３３６Ｖ、Ｓ３３６Ｉ、Ｓ３３６Ｍ、Ｓ３３６Ｆ、Ｓ３３６Ｗ、Ｓ３３６Ｐ、Ｓ３３６Ｌ、Ｓ３３６Ｔ、Ｓ３３６Ｃ、Ｓ３３６Ｙ、Ｓ３３６Ｎ、Ｓ３３６Ｋ、Ｓ３３６Ｒ、Ｓ３３６Ｈ、Ｓ３３６Ｄ、Ｓ３３６Ｑ、Ｋ３３７Ｌ、Ｋ３３７Ｖ、Ｋ３３７Ｉ、Ｋ３３７Ｍ、Ｋ３３７Ｆ、Ｋ３３７Ｗ、Ｋ３３７Ｐ、Ｋ３３７Ｇ、Ｋ３３７Ｓ、Ｋ３３７Ｔ、Ｋ３３７Ｃ、Ｋ３３７Ｙ、Ｋ３３７Ｎ、Ｋ３３７Ｅ、Ｋ３３７Ｒ、Ｋ３３７Ｈ、Ｋ３３７Ｄ、Ｋ３３７Ｑ、Ｋ３４１Ｅ、Ｋ３４１Ｑ、Ｋ３４１Ｇ、Ｋ３４１Ｔ、Ｋ３４１Ａ、Ｋ３４１Ｓ、Ｇ３４２Ｎ、Ｈ３４８Ｎ、Ｒ３５３Ｎ、Ｙ３５７Ｎ、Ｉ３６１Ｎ、Ｆ３７４Ｐ、Ｆ３７４Ａ、Ｆ３７４Ｖ、Ｆ３７４Ｉ、Ｆ３７４Ｌ、Ｆ３７４Ｍ、Ｆ３７４Ｗ、Ｆ３７４Ｇ、Ｆ３７４Ｓ、Ｆ３７４Ｔ、Ｆ３７４Ｃ、Ｆ３７４Ｙ、Ｆ３７４Ｎ、Ｆ３７４Ｅ、Ｆ３７４Ｋ、Ｆ３７４Ｒ、Ｆ３７４Ｈ、Ｆ３７４Ｄ、Ｆ３７４Ｑ、Ｖ３７６Ｎ、Ｒ３７９Ｎ、Ｌ３９０Ｃ、Ｌ３９０Ｋ、Ｌ３９０Ｄ、Ｌ３９０Ｅ、Ｍ３９１Ｄ、Ｍ３９１Ｃ、Ｍ３９１Ｋ、Ｍ３９１Ｎ、Ｍ３９１Ｅ、Ｒ３９２Ｃ、Ｒ３９２Ｄ、Ｒ３９２Ｅ、Ｓ３９３Ｄ、Ｓ３９３Ｃ、Ｓ３９３Ｋ、Ｓ３９３Ｅ、Ｅ３９４Ｋ、Ｐ３９５Ｋ、Ｅ３９４Ｃ、Ｐ３９５Ｄ、Ｐ３９５Ｃ、Ｐ３９５Ｅ、Ｒ３９６Ｋ、Ｒ３９６Ｃ、Ｒ３９６Ｄ、Ｒ３９６Ｅ、Ｐ３９７Ｄ、Ｐ３９７Ｋ、Ｐ３９７Ｃ、Ｐ３９７Ｅ、Ｇ３９８Ｋ、Ｇ３９８Ｃ、Ｇ３９８Ｄ、Ｇ３９８Ｅ、Ｖ３９９Ｃ、Ｖ３９９Ｄ、Ｖ３９９Ｋ、Ｖ３９９Ｅ、Ｌ４００Ｋ、Ｌ４０１Ｋ、Ｌ４０１Ｃ、Ｌ４０１Ｄ、Ｌ４０１Ｅ、Ｒ４０２Ｄ、Ｒ４０２Ｃ、Ｒ４０２Ｋ、Ｒ４０２Ｅ、Ａ４０３Ｋ、Ａ４０３Ｃ、Ａ４０３Ｄ、Ａ４０３Ｅ、Ｐ４０４Ｅ、Ｐ４０４Ｄ、Ｐ４０４Ｃ、Ｐ４０４Ｋ、Ｆ４０５Ｋ、Ｐ４０６Ｃ、Ｋ３２Ｎ／Ａ３４Ｓ、Ｋ３２Ｎ／Ａ３４Ｔ、Ｆ３１Ｎ／Ｄ３３Ｓ、Ｆ３１Ｎ／Ｄ３３Ｔ、Ｉ３０Ｎ／Ｋ３２Ｓ、Ｉ３０Ｎ／Ｋ３２Ｔ、Ａ３４Ｎ／Ｒ３６Ｓ、Ａ３４Ｎ／Ｒ３６Ｔ、Ｋ３８Ｎ／Ｆ４０Ｓ、Ｋ３８Ｎ／Ｆ４０Ｔ、Ｔ３７Ｎ／Ｌ３９Ｓ、Ｔ３７Ｎ／Ｌ３９Ｔ、Ｒ３６Ｎ／Ｋ３８Ｓ、Ｒ３６Ｎ／Ｋ３８Ｔ、Ｌ３９Ｎ／Ｗ４１Ｓ、Ｌ３９Ｎ／Ｗ４１Ｔ、Ｆ４０Ｎ／Ｉ４２Ｓ、Ｆ４０Ｎ／Ｉ４２Ｔ、Ｉ４２Ｎ／Ｙ４４Ｓ、Ｉ４２Ｎ／Ｙ４４Ｔ、Ｙ４４Ｎ／Ｄ４６Ｓ、Ｙ４４Ｎ／Ｄ４６Ｔ、Ｄ４６Ｎ／Ｄ４８Ｓ、Ｄ４６Ｎ／Ｄ４８Ｔ、Ｇ４７Ｎ／Ｑ４９Ｓ、Ｇ４７Ｎ／Ｑ４９Ｔ、Ｋ１４３Ｎ／Ｎ１４５Ｓ、Ｋ１４３Ｎ／Ｎ１４５Ｔ、Ｅ１４２Ｎ／Ｒ１４４Ｓ、Ｅ１４２Ｎ／Ｒ１４４Ｔ、Ｌ１４１Ｎ／Ｋ１４３Ｓ、Ｌ１４１Ｎ／Ｋ１４３Ｔ、Ｉ１４０Ｎ／Ｅ１４２Ｓ／、Ｉ１４０Ｎ／Ｅ１４２Ｔ、Ｒ１４４Ｎ／Ａ１４６Ｓ、Ｒ１４４Ｎ／Ａ１４６Ｔ、Ａ１４６Ｎ／Ｋ１４８Ｓ、Ａ１４６Ｎ／Ｋ１４８Ｔ、Ｓ１４７Ｎ／Ｐ１４９Ｓ／、Ｓ１４７Ｎ／Ｐ１４９Ｔ、Ｒ２９０Ｎ／Ａ２９２Ｓ、Ｒ２９０Ｎ／Ａ２９２Ｔ、Ｄ２８９Ｎ／Ｇ２９１Ｓ、Ｄ２８９Ｎ／Ｇ２９１Ｔ、Ｌ２８８Ｎ／Ｒ２９０Ｓ、Ｌ２８８Ｎ／Ｒ２９０Ｔ、Ｌ２８７Ｎ／Ｄ２８９Ｓ、Ｌ２８７Ｎ／Ｄ２８９、Ａ２９２Ｎ／Ａ２９４Ｓ、Ａ２９２Ｎ／Ａ２９４Ｔ、Ｔ２９３Ｎ／Ｌ２９５Ｓ、Ｔ２９３Ｎ／Ｌ２９５Ｔ、Ｒ３１５Ｎ／Ｖ３１７Ｓ、Ｒ３１５Ｎ／Ｖ３１７Ｔ、Ｓ３１４Ｎ／Ｋ３１６Ｓ、Ｓ３１４Ｎ／Ｋ３１６Ｔ、Ｑ３１３Ｎ／Ｒ３１５Ｓ、Ｑ３１３Ｎ／Ｒ３１５Ｔ、Ｋ３１６Ｎ／Ｇ３１８Ｓ、Ｋ３１６Ｎ／Ｇ３１８Ｔ、Ｖ３１７Ｎ／Ｄ３１９Ｓ、Ｖ３１７Ｎ／Ｄ３１９Ｔ、Ｋ３４１Ｎ／Ｄ３４３Ｓ、Ｋ３４１Ｎ／Ｄ３４３Ｔ、Ｓ３３９Ｎ／Ｋ３４１Ｓ、Ｓ３３９Ｎ／Ｋ３４１Ｔ、Ｄ３４３Ｎ／Ｇ３４５Ｓ、Ｄ３４３Ｎ／Ｇ３４５Ｔ、Ｒ３９２Ｎ／Ｅ３９４Ｓ、Ｒ３９２Ｎ／Ｅ３９４Ｔ、Ｌ３９０Ｎ／Ｒ３９２Ｓ、Ｌ３９０Ｎ／Ｒ３９２Ｔ、Ｋ３８９Ｎ／Ｍ３９１Ｓ、Ｋ３８９Ｎ／Ｍ３９１Ｔ、Ｓ３９３Ｎ／Ｐ３９５Ｓ、Ｓ３９３Ｎ／Ｐ３９５Ｔ、Ｅ３９４Ｎ／Ｒ３９６Ｓ、Ｅ３９４Ｎ／Ｒ３９６Ｔ、Ｐ３９５Ｎ／Ｐ３９７Ｓ、Ｐ３９５Ｎ／Ｐ３９７Ｔ、Ｒ３９６Ｎ／Ｇ３９８Ｓ、Ｒ３９６Ｎ／Ｇ３９８Ｔ、Ｐ３９７Ｎ／Ｖ３９９Ｓ、Ｐ３９７Ｎ／Ｖ３９９Ｔ、Ｇ３９８Ｎ／Ｌ４００Ｓ、Ｇ３９８Ｎ／Ｌ４００Ｔ、Ｖ３９９Ｎ／Ｌ４０１Ｓ、Ｖ３９９Ｎ／Ｌ４０１Ｔ、Ｌ４００Ｎ／Ｒ４０２Ｓ、Ｌ４００Ｎ／Ｒ４０２Ｔ、Ｌ４０１Ｎ／Ａ４０３Ｓ、Ｌ４０１Ｎ／Ａ４０３Ｔ、Ｒ４０２Ｎ／Ｐ４０４Ｓ、Ｒ４０２Ｎ／Ｐ４０４Ｔ、Ａ４０３Ｎ／Ｆ４０５Ｓ、Ａ４０３Ｎ／Ｆ４０５Ｔ、Ｐ４０４Ｎ／Ｐ４０６Ｓ及びＰ４０４Ｎ／Ｐ４０６Ｔの中から選択される１つ又は複数のさらなるアミノ酸改変（複数可）を含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４１】
位置３００〜３２２、３０５〜３２２、３００〜３１２、若しくは３０５〜３１２と、トリプシン、トロンビン若しくはＦＸの対応するアミノ酸の置換、又は位置３１０〜３２９、３１１〜３２２若しくは２３３〜３２９と、トリプシンの対応するアミノ酸の置換を含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４２】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドが、配列番号３に示すアミノ酸の配列を有する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４３】
配列番号１８〜４３、１２５〜１４６及び２０６〜２５０のいずれかに示すアミノ酸の配列を有する、請求項４０に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４４】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドが、配列番号３に示すポリペプチドの対立遺伝子又は種変異体である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４５】
対立遺伝子又は種変異体が、アミノ酸改変（複数可）を除外して、配列番号３に示すポリペプチドと４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する、請求項４４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４６】
ヒトポリペプチドである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４７】
非ヒトポリペプチドである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４８】
活性又は成熟ポリペプチドである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項４９】
一次配列だけが改変されている、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５０】
化学修飾又は翻訳後修飾をさらに含む、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５１】
ＦＶＩＩポリペプチドが、グリコシル化、カルボキシル化、ヒドロキシル化、硫酸化、リン酸化、アルブミン化され、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分とコンジュゲートしている、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５２】
単一鎖ポリペプチドである、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５３】
二本鎖ポリペプチドである、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５４】
活性であり、又は活性化されている、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５５】
活性化が、自己活性化によるタンパク質分解性切断、第ＩＸ因子（ＦＩＸａ）による切断、第Ｘ因子（ＦＸａ）による切断、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩａ）による切断、又はトロンビンによる切断によって行われる、請求項５４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５６】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドの１つ又は複数の活性を保持する、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５７】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドの少なくとも１つのＦＶＩＩ活性を保持する限り、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０又は６０個のアミノ酸の位置における改変を含む、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５８】
非改変ＦＶＩＩポリペプチドの活性の（少なくとも約）１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％以上を保持する、請求項５６又は５７に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項５９】
１つ又は複数の活性が、組織因子（ＴＦ）結合、第Ｘ因子（ＦＸ）活性化、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）活性化、リン脂質結合、及び凝固活性の中から選択される、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６０】
保持されている活性が、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して増大している、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６１】
保持されている活性が、非改変ＦＶＩＩポリペプチドと比較して低下している、請求項５６〜５９のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項６２】
凝固活性が増大している、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の改変ポリペプチド。
【請求項６３】
活性が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで測定される、請求項５６〜６２のいずれか一項に記載の改変ポリペプチド。
【請求項６４】
請求項１〜６３のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチドをコードするヌクレオチドの配列を含む核酸分子。
【請求項６５】
請求項６４に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項６６】
原核生物ベクター、ウイルスベクター、又は真核生物ベクターである、請求項６５に記載のベクター。
【請求項６７】
哺乳動物ベクターである、請求項６５又は６６に記載のベクター。
【請求項６８】
ウイルスベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、及びサイトメガロウイルスの中から選択される、請求項６６に記載のベクター。
【請求項６９】
請求項６５〜６８のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞。
【請求項７０】
真核細胞である、請求項６９に記載の細胞。
【請求項７１】
真核細胞が哺乳動物細胞である、請求項７０に記載の細胞。
【請求項７２】
哺乳動物細胞が、仔ハムスター腎細胞（ＢＨＫ−２１）又は２９３細胞又はＣＨＯ細胞の中から選択される、請求項７１に記載の細胞。
【請求項７３】
改変ＦＶＩＩポリペプチドを発現する、請求項６９〜７２のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項７４】
酵母細胞である、請求項６９に記載の細胞。
【請求項７５】
ピキア属種細胞である、請求項７４に記載の細胞。
【請求項７６】
ピキア・パストリス細胞である、請求項７５に記載の細胞。
【請求項７７】
請求項７１〜７６のいずれか一項に記載の細胞によって産生された改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項７８】
薬学的に許容される媒体中に、治療に有効な濃度又は量の請求項１〜６３及び７７のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド、又は請求項６４に記載の核酸分子又は請求項６５〜６８のいずれか一項に記載のベクター又は請求項６９〜７６のいずれか一項に記載の細胞を含む医薬組成物。
【請求項７９】
局部、全身、又は局所投与用に製剤される、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
経口、経鼻、肺、口腔、経皮、皮下、十二指腸内、経腸、非経口、静脈内、又は筋内投与用に製剤される、請求項７８又は７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
制御放出用に製剤される、請求項７８〜８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
単回投与用に製剤される、請求項７８〜８１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
請求項７８〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することにより対象を治療することを含む方法であって、対象が、ＦＶＩＩ又は凝固促進物質の投与により治療される疾患又は状態を有する方法。
【請求項８４】
疾患又は状態が、酵素原又は活性型のＦＶＩＩの投与によって治療される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
医薬組成物での治療が、疾患又は状態に伴う症状を改善又は緩和する、請求項８３又は８４に記載の方法。
【請求項８６】
ＦＶＩＩの投与又は他の凝固促進療法により治療される疾患又は状態に伴う症状の変化について対象をモニターすることをさらに含む、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
治療する疾患又は状態が、血液凝固障害、血液系障害、出血性障害、血友病、第ＶＩＩ因子欠損、出血障害、手術による出血、又は外傷から生じる出血の中から選択される、請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
血友病が、血友病Ａ又は血友病Ｂ又は血友病Ｃである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
血友病が先天性である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
血友病が後天性である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
疾患又は状態が、手術又は外傷による出血性合併症に起因する、請求項８３〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
出血が、急性関節血症、慢性血友病性関節症、血腫、血尿、中枢神経系出血、胃腸出血、又は脳溢血として現れる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
出血が抜歯に起因する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
手術が、心臓手術、血管形成術、肺手術、腹部手術、脊髄手術、脳手術、血管手術、歯科手術、又は臓器移植手術である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
移植手術が、骨髄、心臓、肺、膵臓、及び肝臓の移植の中から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
対象が、第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子に対する自己抗体を有する、請求項８３〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
１つ又は複数のさらなる凝固因子を投与することをさらに含む、請求項８３〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
１つ又は複数のさらなる凝固因子が、血漿精製又は組換え凝固因子、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体やプロテインＣ阻害因子などの凝固促進物質、血漿、血小板、赤血球及びコルチコステロイドの中から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
ＦＶＩＩ又は凝固促進物質の投与により治療される疾患又は状態を治療する際に使用する、請求項１〜６３及び７７のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド。
【請求項１００】
ＦＶＩＩ又は凝固促進物質の投与により治療される疾患又は状態を治療するための医薬品の調製における、請求項７８〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０１】
疾患又は状態が、酵素原又は活性型のＦＶＩＩの投与によって治療される、請求項９９に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は請求項１００に記載の使用。
【請求項１０２】
医薬組成物での治療が、疾患又は状態に伴う症状を改善又は緩和する、請求項９９若しくは１０１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は請求項１００若しくは１０１に記載の使用。
【請求項１０３】
ＦＶＩＩの投与又は他の凝固促進療法により治療される疾患又は状態に伴う症状の変化について対象をモニターすることをさらに含む、請求項９９、１０１若しくは１０２のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は請求項１００〜１０２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０４】
治療する疾患又は状態が、血液凝固障害、血液系障害、出血性障害、血友病、第ＶＩＩ因子欠損、出血障害、手術による出血、又は外傷から生じる出血の中から選択される、請求項９９及び１０１〜１０３のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は請求項１００〜１０３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０５】
血友病が、血友病Ａ又は血友病Ｂ又は血友病Ｃである、請求項１０４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１０６】
血友病が先天性である、請求項１０５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１０７】
血友病が後天性である、請求項１０５に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１０８】
疾患又は状態が、手術又は外傷による出血性合併症に起因する、請求項１０４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１０９】
出血が、急性関節血症、慢性血友病性関節症、血腫、血尿、中枢神経系出血、胃腸出血、又は脳溢血として現れる、請求項１０４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１１０】
出血が抜歯に起因する、請求項１０８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１１１】
手術が、心臓手術、血管形成術、肺手術、腹部手術、脊髄手術、脳手術、血管手術、歯科手術、又は臓器移植手術である、請求項１０８に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１１２】
移植手術が、骨髄、心臓、肺、膵臓、及び肝臓の移植の中から選択される、請求項１１１に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１１３】
対象が、第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子に対する自己抗体を有する、請求項９９及び１０１〜１１２のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は請求項１００〜１１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１４】
１つ又は複数のさらなる凝固因子を投与することをさらに含む、請求項９９及び１０１〜１１２のいずれか一項に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は請求項１００〜１１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１５】
１つ又は複数のさらなる凝固因子が、血漿精製又は組換え凝固因子、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体やプロテインＣ阻害因子などの凝固促進物質、血漿、血小板、赤血球及びコルチコステロイドの中から選択される、請求項１１４に記載の改変ＦＶＩＩポリペプチド又は使用。
【請求項１１６】
パッケージング材料及びパッケージング材料に入った請求項７８〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む製品。
【請求項１１７】
改変ＦＶＩＩポリペプチドが、ＦＶＩＩが媒介する疾患又は状態の治療に有効であり、パッケージング材料が、ＦＶＩＩが媒介する疾患又は状態の治療に改変ＦＶＩＩポリペプチドが使用されることを示すラベルを含む、
請求項１１６に記載の製品。
【請求項１１８】
請求項７８〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物、組成物を投与するためのデバイス、及び任意選択で投与についての説明書を含むキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１０−５２３１５０（Ｐ２０１０−５２３１５０Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０３０８１（Ｐ２０１０−５０３０８１）
【出願日】平成２０年４月１１日（２００８．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００４７９５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２７７０２
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０８１２１５９９）カタリスト・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド (7)
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＴＡＬＹＳＴ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１１日（２００８．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００４７９５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２７７０２
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０８１２１５９９）カタリスト・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド (7)
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＴＡＬＹＳＴ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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