新規２−チオフェンカルボキサミド誘導体
【課題】カンナビノイド２受容体（ＣＢ２）が関与する疾患の予防及び／または治療剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ）
（式中、ＶはＯ、ＯＨ；Ｒ1はＨ、ＣＦ3、脂肪族炭化水素等；Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、脂肪族炭化水素等； Ｒ3は一〜三環式炭素環、アリールアルキル等；ＷはＮ、Ｓ；ｎは０−２；Ｒ4、Ｒ4'はＨ、脂肪族炭化水素；Ｒ5、Ｒ6はＨ、トリハロメタンスルホニル等；環Ｐ、環Ｑは脂環式複素炭化水素基等。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、これらを有効成分とする医薬組成物。
【解決手段】式（Ｉ）
（式中、ＶはＯ、ＯＨ；Ｒ1はＨ、ＣＦ3、脂肪族炭化水素等；Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、脂肪族炭化水素等； Ｒ3は一〜三環式炭素環、アリールアルキル等；ＷはＮ、Ｓ；ｎは０−２；Ｒ4、Ｒ4'はＨ、脂肪族炭化水素；Ｒ5、Ｒ6はＨ、トリハロメタンスルホニル等；環Ｐ、環Ｑは脂環式複素炭化水素基等。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、これらを有効成分とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２−チオフェンカルボキサミド誘導体もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物に関する。また、２−チオフェンカルボキサミド誘導体もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする新規な医薬組成物に関する。さらに、２−チオフェンカルボキサミド誘導体もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とするカンナビノイド２受容体（以下、ＣＢ２と記載することがある）が関与する疾患の新規な予防及び／または治療剤、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の新規な予防及び／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドとは大麻の主要活性成分であるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）とその類似化合物の総称であり（非特許文献１）、哺乳類動物に対して、時間感覚・空間感覚の混乱、多幸感、幻覚、傾眠、食欲増進、痛覚の低下、免疫抑制、抗炎症など様々な作用を引き起こすことが知られている（非特許文献２）。
カンナビノイド（ＣＢ）受容体として、現在までにカンナビノイド１受容体（以下、ＣＢ１と記載することがある）とＣＢ２の２つのサブタイプが遺伝子クローニングされている。このうち最初に同定されたのはＣＢ１であり、１９９０年にマツダ（Ｍａｔｓｕｄａ）らによりラット大脳皮質ｃＤＮＡからクローニングされた（非特許文献３）。一方、１９９３年にはムンロ（Ｍｕｎｒｏ）らによりヒト前骨髄球性白血病細胞株であるＨＬ−６０細胞からもう一つのＣＢ２遺伝子がクローニングされた（非特許文献４）。ＣＢ１はほとんどの神経系組織に発現しているのに対し、ＣＢ２は中枢神経にはほとんど発現しておらず、主に炎症若しくは免疫反応に関与する組織や細胞に豊富に発現していることが明らかになっている。 最近では免疫系の組織・細胞の他に、ミクログリア（非特許文献５）、
末梢神経（非特許文献６）、皮膚角化細胞（非特許文献７）、でもＣＢ２が発現していることが報告されている。
【０００３】
近年の研究により、Δ９−ＴＨＣの多様な作用のうち、多幸感、幻覚、傾眠、時間感覚・空間感覚の混乱、食欲増進などの作用は中枢神経系のＣＢ１を介する作用であることが明らかになっている。一方、Δ９−ＴＨＣの作用のうち抗炎症作用、免疫抑制作用、痛覚低下に関しては、ＣＢ２を発現している炎症若しくは免疫反応に関与する細胞を介する作用であると考えられている。 従って、ＣＢ１に結合せずＣＢ２のみに選択的に結合する
物質を見出せば、中枢作用を回避しつつ鎮痛作用、抗炎症作用、免疫調節作用を発揮するものと期待され、この想定のもとにこれまで数多くの創薬研究が行われてきた。
【０００４】
実際に特許文献１〜特許文献３１にはＣＢ２と結合する物質（以下、ＣＢ２リガンドと記載することがある）の具体的な化合物及び対象疾患が示されており、特に特許文献７若しくは特許文献８、２０、２７、２８、２９には、各種実験モデルにおける有効性が示されている。これらの特許文献記載ＣＢ２リガンドの対象疾患として、疼痛や、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）、自己免疫疾患（強皮症、クローン病、全身性エリテマトーデスなど）、アレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹など）、神経疾患（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など）、心血管系疾患、腎疾患、骨粗鬆症などが挙げられている。
【０００５】
外因性に哺乳類動物に投与されたＣＢ２リガンドのうち特にインバースアゴニストは、主に２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）などの内因性ＣＢ２リガンドの生理作用に拮抗することにより抗炎症作用および免疫調節作用などの薬理作用を示すと考えられ
ている。即ち、炎症時に内因性ＣＢ２リガンドが局所で産生され、それがＣＢ２を介してミクログリアや単球系細胞を活性化することにより炎症および免疫反応を引き起こし、インバースアゴニストを含むＣＢ２リガンドは、この内因性リガンドの作用に拮抗するものである（非特許文献８および９）。 実際にＣＢ２選択的なインバースアゴニストである
ＪＴＥ−９０７、ＳＲ１４４５２８およびＳｃｈ．３３６は、各種の炎症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息のモデル動物において経口投与で有効性を示すことが報告されている（非特許文献１０−１２）。
【０００６】
一方、外因性に哺乳類動物に投与されたＣＢ２リガンドのうち特にアゴニストは、主にはそれ自体がアゴニストとしてＣＢ２受容体を刺激し、細胞や神経の機能を修飾して薬理作用を示すと考えられている。即ち、病態においてミクログリアや神経系のＣＢ２発現が上昇し、アゴニストがこれら細胞・神経の興奮・活性化を抑制するものである（非特許文献１３−１５）。 実際に、選択的ＣＢ２アゴニストであるＡＭ１２４１は、哺乳類動物
において、中枢神経に関連した副作用を示すことなく、神経傷害によるアロディニア（通常では痛みと感じない刺激で痛みを感じること）、炎症性の痛覚過敏（痛み刺激を通常よりも強く感じること）および炎症反応を抑制することが報告されている（非特許文献７，１６，１７）。また、選択的ＣＢ２アゴニストであるＪＷＨ１３３は、哺乳類動物において、ＣＢ１に起因する中枢神経系に対する副作用を示すことなく、鎮咳作用を示すことが報告されている（非特許文献１８）。非選択的ＣＢ２アゴニストＷＩＮ５５２１２−２は、哺乳類動物において、その気道過敏性や神経原性炎症を抑制し、その薬理作用はＣＢ２選択的インバースアゴニストで拮抗される（非特許文献１４、１９）。これらの報告のように、ＣＢ２アゴニストは神経系への直接／間接作用に基づき疼痛、咳嗽、気道過敏性といった病態に対しｉｎ ｖｉｖｏで有効性を示す。 これらの神経系疾患の他、ＣＢ２アゴニストが単球／マクロファージに直接作用してそのケモカインによる遊走阻止を介し、動脈硬化モデルで有効性を示すこと（非特許文献２０）、中枢作用を持たないＣＢ２選択的アゴニストが骨芽細胞活性化および破骨細胞増殖抑制を介してマウス骨粗鬆症モデルに有効性を示すこと（非特許文献２１）などが報告されている。
【０００７】
以上の特許文献・非特許文献の報告から、ＣＢ１に結合せずＣＢ２選択的に結合する物質（ＣＢ２選択的リガンド）は中枢性の副作用を示すことなく、疼痛、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）、自己免疫疾患（強皮症、クローン病、全身性エリテマトーデスなど）、アレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹など）、神経疾患（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など）、心血管系疾患、腎疾患、骨粗鬆症の治療薬としてその有用性が期待される。
ＣＢ２選択的リガンドのうち特にアゴニストは、神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパシー等）および炎症性疼痛（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）に対する鎮痛薬としてその有用性が期待される。また、気道過敏性亢進に基づく咳嗽（気管支炎、かぜ症候群、喘息、閉塞性肺疾患等）に対する鎮咳薬として、あるいは動脈硬化に基づく心血管系疾患（不安定狭心症、心筋梗塞や脳卒中）および骨粗鬆症の予防薬として有用であると考えられる。
更には自己免疫疾患、炎症、腎疾患、他の神経疾患（脳卒中、アルツハイマー、偏頭痛、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）、心血管系疾患（不整脈、高血圧、脳虚血）、アレルギー、癌、消化管疾患、肥満、多発性硬化症、ハンチントン病、掻痒、動脈硬化および他の神経因性疼痛（糖尿病性疼痛など）の予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
またＣＢ２選択的リガンドのうち特にインバースアゴニストは、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹などのアレルギー疾患に対する予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
更にはＴ細胞リンフォーマ、慢性関節リウマチ、アレルギー、強皮症、クローン病、全
身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、腎虚血、腎炎、脳虚血、脳卒中に対する予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
【０００８】
一方で２−チオフェンカルボキサミド誘導体の上記疾患への適用はこれまで知られておらず、まして該化合物を含む２−チオフェンカルボキサミド誘導体のＣＢ２を介する薬理作用に関してはまったく知られていなかった。
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９７／８６０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／２９０７９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／７２５６２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／２８３２９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／７２５６２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／８５８６６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／６１６９９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／６３７５８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０３／９７５９７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０４／８０７号パンフレット
【００１０】
【特許文献１１】国際公開第０４／２９０２７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０４／３５５４８号パンフレット
【特許文献１３】特開２００１−１５１７７９号公報
【特許文献１４】特開２００１−１５１７８０号公報
【特許文献１５】国際公開第０４／１８４３３号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０４／５００８６号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０４／８７７０４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０４／１０４００号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０４／１０３９７４号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０５／２１５４７号パンフレット
【００１１】
【特許文献２１】国際公開第０５／７５４４０号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０５／７５６４６号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０５／８０３５０パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０５／８０３４９号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第０５／８０３４２号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第０５／１００３３３号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第０５／１２３０５３号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第０６／１２１７６号パンフレット
【特許文献２９】特開２００３−２５２７９６号公報
【特許文献３０】国際公開第０４／４８３２２号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第０６／２１３３号パンフレット
【００１２】
【非特許文献１】「ファーマコロジカル レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、１９８６年、第３８巻、ｐ．１５１−１７８
【非特許文献２】「ファーマコロジカル レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、１９８６年、第３８巻、ｐ．１−２０
【非特許文献３】「ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９０年、第３４６巻、ｐ．５６１−５６４
【非特許文献４】「ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９３年、第３６５巻、ｐ．６１−６５
【非特許文献５】「インターナショナル イムノファーマコロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、２００２年、第２巻、ｐ．６９−８２
【非特許文献６】「ジャーナル オブ ダーマトロジカル サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００５年、第３８巻、ｐ.１７７−１８８
【非特許文献７】「プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、２００５年、第１０２巻、ｐ．３０９３−３０９８
【００１３】
【非特許文献８】「モレキュラー ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、２００４年、第６５巻、ｐ．９９９−１００７
【非特許文献９】「ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２００３年、第２７８巻、ｐ．２４４６９−２４４７５
【非特許文献１０】「ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピューティックス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、２００１年、第２９６巻、ｐ．４２０−４２５
【非特許文献１１】「ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピューティックス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、２００６年、第３１６巻、ｐ．４７８０−７８８
【非特許文献１２】「ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、２００５年、第５２０巻、ｐ．１６４−１７１
【非特許文献１３】「ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、２００３年、第１４０巻、ｐ．２６１−２６８
【００１４】
【非特許文献１４】「アメリカン ジャーナル オブ レスピラトリー アンド クリティカル ケア メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、２００４年、第１７０巻、ｐ．９４１−９４６
【非特許文献１５】「ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００５年、第１３５巻、ｐ．２３５−２４５
【非特許文献１６】「プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、２００３年、第１００巻、１０５２９−１０５３３
【非特許文献１７】「アネセジオロジー（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）」、２００３年、第９９巻、９５５−９６０
【非特許文献１８】「ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、２００３年、第１４０巻、ｐ．２６１−２６８
【非特許文献１９】「ジャーナル オブ ファーマコロジカル サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００５年、第９８巻、ｐ．７７−８２
【非特許文献２０】「ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、２００５年、第４３４巻、ｐ．７８２−７８６
【非特許文献２１】「プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、２００６年、第１０３巻、６９６−７０１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記の通りＣＢ２選択的リガンドについては、中枢神経系に影響を及ぼさない神経因性疼痛、神経疾患、炎症若しくはアレルギー疾患、自己免疫疾患などの予防及び／または治療剤としての研究が進められているものの、未だ医薬品として成功を収めておらず、その効果的な用途が模索されている。従って、現在でもカンナビノイド選択的リガンド、特にＣＢ２に選択的なリガンドを有効成分とする新規な治療剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、ＣＢ２に結合活性を有する化合物について鋭意研究を重ねた結果、後述する式（Ｉ）の２−チオフェンカルボキサミド化合物若しくはその製薬学上許容される塩が、ＣＢ２に直接結合してその機能を調節する作用を有すること、及び／またはＣＢ２に直接結合して、内因性若しくは外因性ＣＢ２リガンドが結合することを阻害する作用を有することを見出した。また、該化合物若しくは該塩を有効成分として含有することを特徴とするＣＢ２が関与する疾患の新規な予防及び／または治療剤、特に神経疾患、炎症若しくはアレルギー疾患及び自己免疫疾患の新規な予防及び／または治療剤を見出した。
【００１７】
ＣＢ２選択的リガンドは中枢性の副作用を示すことなく、疼痛、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）、自己免疫疾患（強皮症、クローン病、全身性エリテマトーデスなど）、アレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹など）、神経疾患（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など）、心血管系疾患、腎疾患、骨粗鬆症の予防及び／または治療薬としてその有用性が期待される。
ＣＢ２選択的リガンドのうち特にアゴニストは、神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパシー等）および炎症性疼痛（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）に対する鎮痛薬としてその有用性が期待される。また、気道過敏性亢進に基づく咳嗽（気管支炎、かぜ症候群、喘息、閉塞性肺疾患等）に対する鎮咳薬として、あるいは動脈硬化に基づく心血管系疾患（不安定狭心症、心筋梗塞や脳卒中）および骨粗鬆症の予防薬として有用であると考えられる。
更には自己免疫疾患、炎症、腎疾患、他の神経疾患（脳卒中、アルツハイマー、偏頭痛、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）、心血管系疾患（不整脈、高血圧、脳虚血）、アレルギー、癌、消化管疾患、肥満、多発性硬化症、ハンチントン病、掻痒、動脈硬化および他の神経因性疼痛（糖尿病性疼痛など）の予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
またＣＢ２選択的リガンドのうち特にインバースアゴニストは、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹などのアレルギー疾患に対する予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
更にはＴ細胞リンフォーマ、慢性関節リウマチ、アレルギー、強皮症、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、腎虚血、腎炎、脳虚血、脳卒中に対する予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
【００１８】
ヒトＣＢ２受容体結合活性を有する被検物質のアゴニスト／インバースアゴニスト活性を判定する機能アッセイとしては、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合反応が挙げられる（「アッセイ アンド ドラッグ デベロップメント テクノロジーズ（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）」２００３年、第1巻、第２号、ｐ.２７５−２８０）。この系においてＧＴＰの結合量を増加させるＣＢ２リガンドはアゴニスト、低下させるリガンドはインバースアゴニストである。
他の判定法としてはヒトＣＢ２受容体強制発現細胞をフォルスコリンで刺激し、細胞内ｃＡＭＰを測定する系が挙げられる。この系において細胞内ｃＡＭＰ濃度を低下させるリガンドはアゴニスト、上昇させるリガンドはインバースアゴニストである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下に、本発明を詳細に説明する。ここで示されるＲ1、Ｒ2等の各基について一般式（Ｉ）において記される略号及び定義は、他の一般式に記載される場合でも本明細書中共通した範囲を示す。
なお、本明細書において「・」は、「、」の意味で使われることがあるが、文脈中の他の「、」とは別の概念のくくりの中で使われている。
「C1−C6脂肪族炭化水素基」とは、直鎖もしくは分枝鎖の炭素原子数１〜６を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基を示し、例えばC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基等が挙げられる。
「C1−C6アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００２０】
「C2−C6アルケニル基」としては、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチルアリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
「C2−C6アルキニル基」としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
「アリ−ル基」としては６〜１０員環アリール基を表し、例えばフェニル基、αもしくはβナフチル基等が挙げられる。
「脂環式炭化水素基」としては、飽和もしくは部分的に不飽和の炭素数３〜１０の単環式、縮合環式もしくは架橋環式脂環式炭化水素基を表し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビシクロオクチル基、ノルアダマンチル基、アダマンチル基、αピネン等が挙げられる。
「ヘテロアリ−ル基」としては、窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１〜４個含んでいる５〜１０員ヘテロアリール基を表し、例えばオキサジアゾリル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアジアジニル基、キノリル基、インドリル基等が挙げられる。
【００２１】
「脂環式複素炭化水素基」としては、窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１〜４個含んでおり、環中に部分的に不飽和結合若しくは芳香環を有していてもよい３〜１０員の脂環式複素炭化水基を表し、例えば1−アザ−２−チアシクロペ
ンタン−２，２−ジオン―５−イル基、1−アザ−２−チアシクロペンタン−２，２−ジ
オン―１−イル基、１−チアシクロペンタン−１，１−ジオン−２−イル基、アゼチジニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、チオラニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロキノリル基、デカヒドロキノリル基、
ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
「C1−C6アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロピルオキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチル−２−メチルプロピルオキシ基、１−メチル−２−エチルプロピルオキシ基等が挙げられる。
【００２２】
「C1−C3アルキルスルホニル基」としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基等が挙げられる。
「トリハロメタンスルホニル基」としては、例えばトリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。
「アリールチオ基」としては６−１０員環アリールチオ基を表し、例えばフェニルチオ基、αもしくはβ−ナフチルチオ基等が挙げられる。
「アリールスルホニル基」としては６−１０員環アリールスルホニル基を表し、例えばフェニルスルホニル基、αもしくはβ−ナフチルスルホニル基等が挙げられる。
「C1−C6アルキルカルボニル基」としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、カプロイル基などの炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族飽和カルボン酸から誘導される基、アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基などの炭素数３〜６の直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基等が挙げられる。
「C1−C6アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基等が挙げられる。
「アリールC1−C6アルキル基」としては、例えばベンジル基、フェネチル基、αもしくはβ−ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００２３】
本発明は、新規な２−チオフェンカルボキサミド誘導体もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物に関する。また、２−チオフェンカルボキサミド誘導体もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする新規な医薬組成物に関する。さらに、２−チオフェンカルボキサミド誘導体もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とするカンナビノイド２受容体（以下、ＣＢ２と記載することがある）が関与する疾患の新規な予防及び／または治療剤、特に神経因性疼痛、神経疾患、炎症若しくはアレルギー疾患及び自己免疫疾患の新規な予防及び／または治療剤に関する。
【００２４】
本発明は以下の態様に示される新規化合物、医薬用組成物、若しくはこれらの医薬用途である。
本発明を以下の態様により詳細に説明する。
＜態様１＞
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｖは酸素原子（オキソ基）または水酸基を表し、実線と破線で表される結合は単結合若しくは二重結合を表し、
Ｒ1は、
水素原子、トリハロメチル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C6脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、カルボキシル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基であり、
【００２５】
Ｒ2は、R２a),R２b),R２c)から選ばれ、
R２a)は、
水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基若しくはC3脂環式炭化水素基であり、
R２b)は、
アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC4脂肪族炭化水素基であり、
R２c)は、
アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいアリール基、アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいヘテロアリール基、アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい
アリールC1−C6アルキル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC5−C6脂肪族炭化水素基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいC4−C6の脂環式炭化水素基であり、
【００２６】
Ｒ3は、
C3−C10の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）炭素環、
酸素原子・窒素原子・硫黄原子から任意に選択される１−４個のヘテロ原子を含む３−１０員の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）ヘテロ環、アリールC1−C2アルキル基であり、当該環状基はハロゲン原子・水酸基・トリフルオロメチル基・C1−C3アルキル基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよく、
【００２７】
Ｗは窒素原子或いは硫黄原子を表し、
Ｗが窒素原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5、Ｒ6は同一若しくは異なって、
水素原子、トリハロメタンスルホニル基、C1−C3アルキルスルホニル基、または
水酸基若しくはオキソ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
ただし、Ｒ5とＲ6は同時にトリハロメタンスルホニル基またはC1−C3アルキルスルホニル基であることはなく、
或いはＲ4、Ｒ5、Ｗを構成要素として含む環Ｐとして脂環式複素炭化水素基、若しくはヘテロアリール基を形成し、
或いはＲ5、Ｒ6、Ｗを構成要素として含む環Ｑとして脂環式複素炭化水素基若しくはヘテロアリール基を形成し、
ここで環Ｐがヘテロアリール基であるときは、Ｒ4'及びＲ6は置換基を形成せず、若しく
はＲ6は酸素原子（Ｎ−オキシド）を表すことがあり、
ただし環Ｐと環Ｑは同時には環を形成せず、
【００２８】
Ｗが硫黄原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5は、
水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基、トリハロメチル基、C1−C3アルキル基でモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ基であり、
或いはＲ4、Ｒ5、Ｗを構成要素として含む環Ｐとして
３−６員の脂環式複素炭化水素基を形成し、
Ｒ6は、
Ｗ−Ｒ6としてスルフィニル基若しくはスルホニル基である。）
で示される化合物もしくはそれらの製薬学上許容される塩、又はその溶媒和物。
【００２９】
＜態様２＞
式（Ｉ）
【化２】
（式中、
Ｖは酸素原子（オキソ基）または水酸基を表し、実線と破線で表される結合は単結合若しくは二重結合を表し、
Ｒ1は、
水素原子、トリハロメチル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−
C6脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、カルボキシル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基であり、
Ｒ1として好ましくは、
水素原子、トリフルオロメチル基、直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
【００３０】
Ｒ2は、R２a),R２b)から選ばれ、
R２a)は、
水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
R２b)は、
アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC4脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ2として好ましくはR２a)であり、とりわけ
水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
【００３１】
Ｒ3は、
C3−C10の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）炭素環、
酸素原子・窒素原子・硫黄原子から任意に選択される１−４個のヘテロ原子を含む３−１０員の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）ヘテロ環、アリールC1−C2アルキル基であり、当該環状基はハロゲン原子・水酸基・トリフルオロメチル基・C1−C3アルキル基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよく、
Ｒ3として好ましくは、
ハロゲン原子・水酸基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいC3−C10の
単環・二環・三環式（縮合またはスピロ環）炭素環であり、
【００３２】
Ｗは窒素原子或いは硫黄原子を表し、
Ｗが窒素原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
好ましくはｎは０であり、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5、Ｒ6は同一若しくは異なって、
水素原子、トリハロメタンスルホニル基、C1−C3アルキルスルホニル基、または
水酸基若しくはオキソ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
或いは環Ｐとして脂環式複素炭化水素基、若しくはヘテロアリール基を形成し、
或いは環Ｑとして脂環式複素炭化水素基を形成し、
ここで環Ｐがヘテロアリール基であるときは、Ｒ4'及びＲ6は置換基を形成せず、若しく
はＲ6は酸素原子（Ｎ−オキシド）を表すことがあり、
Ｒ5、Ｒ6として好ましくは同一若しくは異なって、
水素原子、トリハロメタンスルホニル基、C1−C3アルキルスルホニル基であり、
ただし、Ｒ5とＲ6は同時にトリハロメタンスルホニル基またはC1−C3アルキルスルホニル
基であることはなく、
環Ｐとして好ましくは３−６員の脂環式複素炭化水素基であり、
ただし環Ｐと環Ｑは同時には環を形成せず、
【００３３】
Ｗが硫黄原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5は、
水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基、トリハロメチル基、C1−C3アルキル基でモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ6は、
Ｗ−Ｒ6としてスルフィニル基若しくはスルホニル基であり、
或いは環Ｐとして３−６員の脂環式複素炭化水素基を形成し、
ただし環Ｐと環Ｑは同時には環を形成しない。）
で示される化合物もしくはそれらの製薬学上許容される塩、又はその溶媒和物。
【００３４】
＜態様３＞
式（Ｉ）
【化３】
（式中、
Ｖは、酸素原子（オキソ基）または水酸基を表し、実線と破線で表される結合は単結合若しくは二重結合を表し、
Ｒ1は、
水素原子、トリハロメチル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C6脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、カルボキシル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基であり、
【００３５】
Ｒ1として好ましくは、
水素原子であり、
Ｒ2は、R２b),R２c)から選ばれ、
R２b)は、
アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC4脂肪族炭化水素基であり、
R２c)は、
アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいアリール基、アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1
−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいヘテロアリール基、アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいアリールC1−C6アルキル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC5−C6脂肪族炭化水素基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいC4−C6員の脂環式炭化水素基であり、
Ｒ2として好ましくは、
アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基、直鎖若しくは分枝鎖のC5−C6脂肪族炭化水素基であり、
【００３６】
Ｒ3は、
C3−C10の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）炭素環、
酸素原子・窒素原子・硫黄原子から任意に選択される１−４個のヘテロ原子を含む３−１０員の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）ヘテロ環、アリールC1−C2アルキル基であり、当該環状基はハロゲン原子・水酸基・トリフルオロメチル基・C1−C3アルキル基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよく、
Ｒ3として好ましくは、
ハロゲン原子・水酸基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいC3−C10の
単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）炭素環であり、
【００３７】
Ｗは窒素原子或いは硫黄原子を表し、
Ｗが窒素原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
好ましくはｎは０であり、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5、Ｒ6は同一若しくは異なって、
水素原子、トリハロメタンスルホニル基、C1−C3アルキルスルホニル基、または
水酸基若しくはオキソ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
或いは環Ｐとして脂環式複素炭化水素基、若しくはヘテロアリール基を形成し、
或いは環Ｑとして脂環式複素炭化水素基を形成し、
ここで環Ｐがヘテロアリール基であるときは、Ｒ4'及びＲ6は置換基を形成せず、若しく
はＲ6は酸素原子（Ｎ−オキシド）を表すことがあり、
Ｒ5、Ｒ6として好ましくは同一若しくは異なって、
水酸基若しくはオキソ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
ただしＲ5とＲ6は同時にトリハロメタンスルホニル基またはC1−C3アルキルスルホニル基であることはなく、
環Ｐとして好ましくは５−６員の脂環式複素炭化水素基であり、
ただし環Ｐと環Ｑは同時には環を形成せず、
【００３８】
Ｗが硫黄原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
好ましくはｎは０であり、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5は、
水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基、トリハロメチル基、C1−C3アルキル基でモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ6は、
Ｗ−Ｒ6としてスルフィニル基若しくはスルホニル基であり、
或いは環Ｐとして３−６員の脂環式複素炭化水素基を形成し、
ただし環Ｐと環Ｑは同時には環を形成しない。）
で示される化合物もしくはそれらの製薬学上許容される塩、又はその溶媒和物。
【００３９】
以下に、本発明のＣＢ２が関与する疾患の予防及び／または治療剤の有効成分としての式（Ｉ）の化合物における好ましい官能基及び好ましい化合物について説明する。
Ｒ1は、
水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基が好ましい。
Ｒ2は、
水素原子、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
Ｒ3は、
メンチル基、４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル基、インダン−１−イル基、インダン−２−イル基、テトラリン−１−イル基、テトラリン−２−イル基、
ジフルオロシクロヘキシル基、アダマンチル基、３−フルオロアダマンチル基、３,５−
ジフルオロアダマンチル基、３,５,７−トリフルオロアダマンチル基、３−クロロアダマンチル基が好ましい。
より好ましくは、ジフルオロシクロヘキシル基、アダマンチル基、３−フルオロアダマンチル基、３,５−ジフルオロアダマンチル基、３,５,７−トリフルオロアダマンチル基、
３−クロロアダマンチル基である。
【００４０】
【化４】
は、(トリフルオロメチルスルホニルアミノ）メチル基、(メチルスルホニルアミノ)メチ
ル基、（エチルスルホニルアミノ）メチル基、（Ｎ−メチルメチルスルホニルアミノ）メチル基、[Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホニルアミノ]メチル基、（１，１−ジオキシチアゾリジン−２−イル）メチル基、１−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エチル基、１−（メチルスルホニルアミノ）エチル基、２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エチル基、２−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル
アミノ）エチル基、１−トリフルオロメチルスルホニル−２−アジリジニル基、１−メチルスルホニル−２−アジリジニル基、1−メチルスルホニル−２−アゼチジニル基、1−メチルスルホニル−２−ピロリジニル基、（１，１−ジオキシチアゾリジン−３−イル）メチル基、
（メチルスルホニル）メチル基、（トリフルオロメチルスルホニル）メチル基、１−（メチルスルホニル）エチル基、2−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）エチル基、（１
，１−ジオキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル基、（メチルスルフィニル）メチル基、（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル基、（２−ヒドロキシエチルスルホニル）メチル基、（ジメチルアミノスルホニル）メチル基が好ましい。
【００４１】
さらに特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル］チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−メチル−３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛４−メチル−３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
【００４２】
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−クロロ−３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［５−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（８−キノリル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
【００４３】
Ｎ−［５−（１−ブチル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル］−５−フェニルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（Ｓ）−メチル−２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−（メチルスルホニルアミノ）アセチ
ル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−[３−（Ｎ−メチルスルホニル−（Ｓ）−アジリジン−２−イル）カルボニルチオ
フェン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−メチルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３−クロロアダマンタン−１−カルボキサミド
【００４４】
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−イソプロピルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）プロピル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−メチルチオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
【００４５】
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−イソプロピルチオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−（トリフルオロメ
チル）チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−メチルチオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチルスルホニル−（Ｓ）−アジリジン−２−イル）メチル］チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミ
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−ブロモ−３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチルスルホニル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル］チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミ
Ｎ−［５−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
【００４６】
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［５−（３−アミノフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−プロポキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−プロポキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−プロポキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−ナフチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［５−（２−ビフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［５−（３−ビフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［５−（４−ビフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
である。
【００４７】
＜態様４＞
態様１〜３いずれかの態様の化合物、医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【００４８】
＜態様５＞
態様１〜３いずれかの態様の化合物、医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、ＣＢ２受容体が関与する疾患の予防及び／また
は治療剤。
ＣＢ２が関与する疾患とは、例えば、ＣＢ２が関与して生じる神経疾患、ＣＢ２が関与して生じる炎症若しくはアレルギー疾患、ＣＢ２が関与して生じる自己免疫疾患、ＣＢ２が関与して生じる心血管障害等であり、本発明の態様５の予防及び／または治療剤は、これらの疾患の予防及び／または治療に有効である。式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学上許容される塩は、ＣＢ２に結合してその機能を調節することによって、若しくはＣＢ２に直接結合して、内因性若しくは外因性のＣＢ２リガンドのＣＢ２への結合を阻害することによって予防及び／または治療効果を示す。
本発明で言う「ＣＢ２が関与する神経疾患」とは、帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパシーなどを代表とする神経因性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、腰痛、頭痛、偏頭痛及び歯痛等を含む疼痛疾患、気管支炎、肺炎、自然気胸、かぜ症候群、肺結核及び肺癌等を含む咳嗽疾患、神経退縮症、癲癇、嘔吐、パーキンソン病並びにアルツハイマー病等である。
【００４９】
本発明で言う「ＣＢ２が関与する炎症若しくはアレルギー疾患」とは、炎症性腸疾患、腎炎、胃炎、消化性潰瘍、膵炎、心筋炎、肺炎、肝炎、肝硬変、脳炎、骨関節炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、硬直性脊椎炎、気管支喘息、発熱、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、変形性膝関節症、気道過敏性亢進に基づく咳嗽（気管支炎、かぜ症候群、喘息、閉塞性肺疾患等）等である。
本発明で言う「ＣＢ２が関与する自己免疫疾患」とは、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、難治性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、糸球体腎炎、強皮症、シェーグレン症候群、並びに臓器移植後の組織障害及び拒絶反応等である。
本発明で言う「ＣＢ２が関与する心血管障害」とは、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、脳卒中等である。
本発明の態様５の予防及び／または治療剤が有効な疾患の具体的例示は上記に示したが、ＣＢ２が関与する疾患はこれらに限定されない。
好ましくは、本発明の態様５の予防及び／または治療剤は、ＣＢ２が関与する疾患が、神経疾患、炎症若しくはアレルギー疾患及び自己免疫疾患であることを特徴とする予防及び／または治療剤である。さらに好ましくは、ＣＢ２が関与する疾患が、疼痛疾患であることを特徴とする予防及び／または治療剤である。特に好ましくはＣＢ２が関与する疾患が、神経因性疼痛であることを特徴とする予防及び／または治療剤である。
【００５０】
＜態様６＞
式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学上許容される塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とするＣＢ２の機能調節剤。ＣＢ２の機能調節剤とは、生体内に投与されることにより、ＣＢ２に直接結合してその機能を調節し、ＣＢ２が関与する疾患や、生理作用に対して効果を示す試薬である。また、該ＣＢ２の機能調節剤は生体内に投与する試薬に限定されるものではなく、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＣＢ２リガンドの作用を確認する試験等に対して、ＣＢ２の作用を調節する試薬をも含む。また、第三の試薬として添加されたＣＢ２リガンドの作用を調節する目的としての試薬を含む。
さらにまた、本発明の態様６には、式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学上許容される塩を有効成分とする内因性若しくは外因性ＣＢ２リガンドのＣＢ２への結合阻害剤の態様を含む。ＣＢ２リガンドのＣＢ２への結合阻害剤とは、生体内若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＣＢ２リガンドがＣＢ２への結合することを阻害する試薬である。
ＣＢ２リガンドとは、例えば生理的条件下では内因性のＣＢ２リガンドであり、代表的なものとして２−ＡＧが挙げられる。生体内に投与される外因性のＣＢ２リガンドとしては、大麻成分であるカンナビノイド等が挙げられる。
これらのＣＢ２リガンドがＣＢ２に結合して生体内に悪影響を及ぼすことにより生じた
疾患、例えば神経傷害時にミクログリアや単球系細胞等により産生された２−ＡＧが、ＣＢ２に作用し、痛み（主に神経因性疼痛）、炎症および免疫反応を及ぼすことにより生じた疾患に対して、本発明の結合阻害剤は有効である。また例えば、過剰量摂取した若しくは投与された外因性ＣＢ２リガンドが生体内でＣＢ２に結合した場合等の原因で生じた疾患に対しても有効である。
【００５１】
本発明の予防及び／または治療剤の有効成分として用いられる式（Ｉ）の化合物（以下本発明化合物と記することがある）は不斉炭素を有する場合があり、光学活性若しくは立体異性体（エナンチオマーやジアステレオマー等）が存在しうる。本発明化合物には、幾何異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる幾何異性体の単離、精製は、再結晶やカラムクロマトグラフィーにより、また立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成等により可能で、いずれも当業者が通常の技術により為し得ることができる。
【００５２】
本発明の化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の有機スルホン酸類、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
また、本発明の化合物の塩には、モノ塩、ジ塩等が含まれる。あるいは側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基との塩の両方を形成しうる。さらに本発明の化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も本発明の化合物及び医薬組成物に含まれる。なお、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（Ｉ）で示される２−チオフェンカルボキサミド誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の全てを包含するものである。
【００５３】
[本発明化合物の製造方法]
以下に本発明の２−チオフェンカルボキサミド誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法を示し、各反応工程について説明するが、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
【００５４】
[製造法１]
式（Ｉａ）の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記（反応式１）の方法で製造することができる。
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ6、ｎは前記と同じ意味を表し、Ｒ5’、Ｒ6’は異なってアルキルオキシカルボニル基に代表されるアミノ基の保護基または水素原
子、或いは環を形成した場合、環Ｐ，Ｑを表す。）
【００５５】
＜工程１＞
式（II）の化合物および式（III）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば式（III）の化合物が酸ハライドの場合、[新実験化学講座 １４ 有機化合物の合成と反応[II]、
１１４２頁、１９７７年、丸善]などに記載された方法[酸ハロゲン化物とアミンの縮合反応]に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（IV）の化合物を製造することができる。また式（III）の化合物がカルボン酸の場合、[新実験化学講座 １４ 有機化合物の合成と反応[II]、１１０４頁、１９７７年、丸善]
などに記載された方法[酸ハロゲン化物の合成反応]に準じて、酸ハライドを調製し、上記方法と同様に反応を行うか、[新実験化学講座 １４ 有機化合物の合成と反応[II]、１
１３６頁、１９７７年、丸善]などに記載された方法[カルボン酸とアミンの縮合反応]に
準じて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３'
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（IV）の化合物を製造することができる。
【００５６】
＜工程２＞
式（IV）の化合物を用い、アミノ基の保護基を脱保護した後、文献公知の方法、またはそれに準じて、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド等のアルキルおよびハロメタンスルホン酸クロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のアルキルおよびハロメタンスルホン酸無水物と、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉａ）の化合物を製造することができる。
或いはアミノ基の保護基を脱保護した後、文献公知の方法、またはそれに準じて、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド等のアルキルアルデヒドと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶
媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉａ）の化合物を製造することができる。
【００５７】
（反応式１）の原料となる式（II）の化合物は、文献公知の方法、またはそれに準じて、たとえば下記（反応式２）に従って製造することができる。
【化６】
式（Ｖ）の化合物、式（VI）の化合物、および硫黄もしくはジチアンを用い、文献公知の方法、例えばサブニス（ＳＡＢＮＩＳ）の総説（「サルファー レポート（Ｓｕｌｆｕｒ Ｒｅｐｏｒｔｓ）」、（米国）、１９９４年、第１６巻、ｐ．１−１７）などに記載された方法[ゲワルド合成（ＧＥＷＡＬＤ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）]に準じて、ジエチルアミン、モルホリン、トリエチルアミン等の塩基存在下、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（II）の化合物を製造することができる。
【００５８】
[製造法２]
式（Ｉｂ）の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記（反応式３）の方法でも製造することができる。
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、環Ｐは前記と同じ意味を表し、Ｒ7はメチル
基、エチル基に代表される低級アルキル基を、ｍは１から２の整数を表す。）
【化７】
式（VII）の化合物および式（VIII）の化合物を用い、文献公知の方法、またはそれに
準じて、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−７８℃から０℃で、式（VIII）とｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム等の塩基から生成させたアニオンを、式（VIII）の化合物に−７８℃から室温で加え、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉｂ）の化合物を製造することができる。
【００５９】
（反応式３）の原料となる式（VII）の化合物は、文献公知の方法、またはそれに準じ
て、たとえば下記（反応式４）に従って製造することができる。
【化８】
＜工程１＞
式（IX）の化合物および式（VI）の化合物を用い、[製造法１]の式（II）の化合物の製造法と同様の方法により、式（Ｘ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｘ）の化合物および式（III）の化合物を用い、[製造法１]の＜工程１＞と同様の方
法により、式（VII）の化合物を製造することができる。
【００６０】
[製造法３]
式（Ｉｄ）の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記（反応式５）の方法でも製造することができる。
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、ｎ、環Ｐ、環Ｑは前記と同じ意味
を表す。）
式（Ｉｃ）の化合物（式（Ｉ）のＶがオキソ基である化合物）を用い、文献公知の方法、例えば[新実験化学講座 １４ 酸化と還元[II]、１８３頁、１９７７年、丸善]などに記載された方法[ケトンの還元反応]に準じて、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒等の反応に関与しない溶媒を用いて、−７８℃から室温で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉｄ）の化合物（式（Ｉ）のＶが水酸基である化合物）を製造することができる。
【００６１】
[製造法４]
式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記（反応式６）の方法でも製造することができる。
【化１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、ｎ、環Ｐ、環Ｑは前記と同じ意味を表し、Ｒ2’はアリール基もしくはヘテロアリール基を表す。）
＜工程１＞
式（Ｉｅ）の化合物（式（Ｉ）のＲ2が水素，Ｖがオキソ基である化合物）を用い、文
献公知の方法、例えば[新実験化学講座 １４ 有機化合物の合成と反応[Ｉ]、３０７頁
、１９７７年、丸善]などに記載された方法[ハロゲン化反応]に準じて、Ｎ−クロロコハ
ク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、臭素、ヨウ素、塩化銅等のハロゲン化剤存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、Ｙが塩素、臭素、ヨウ素である式（Ｉｆ）の化合物を製造できる。
【００６２】
＜工程２＞
式（Ｉｆ）の化合物および式（XI）のボロン酸またはボロン酸エステル（Ｒ2’はアリ
ールおよびヘテロアリール基）を用い、文献公知の方法、例えば鈴木（ＳＵＺＵＫＩ）らの総説（「ケミカル レヴュー（ＣＨＥＭ．ＲＥＶ．）」、（米国）、１９９５年、ｐ．２４５７）などに記載された方法[鈴木−宮浦クロスカップリング反応]に準じて、非酸素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、四酢酸パラジウム等のパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、リン酸カリウムおよびその水溶液や、トリエチルアミン、モルホリン等の塩基存在下、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１、２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉｇ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｉｇ）の化合物を用い、[製造法３]と同様の方法により、式（Ｉｈ）の化合物を製造することができる。
【００６３】
上記の各製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各製造工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、（米国）、第３版、１９９９年等の成書に記載の方法により行うことができる。
また、上記の式（III）、式（Ｖ）、式（VI）、式（VIII）、式（IX）で表される化合物
は市販品であるか、または市販化合物から公知の方法で製造することができる。
【００６４】
本発明の第４の態様の予防／治療剤及び医薬組成物（以下、総称して本医薬組成物と記することがある）について説明する。
本医薬組成物は、静脈投与ばかりでなく経口投与においても有効性を示す。このことから本発明の医薬組成物、予防・治療剤は、投与用途に限定されることなくその用途は広いと考えられる。
なお、本発明の医薬組成物、予防／治療剤の有効成分である化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで有効性を十分に示す濃度において毒性がない。すなわち、本発明の医薬組成物、予防・治療剤は安全性にも優れている。
【００６５】
本医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（例；クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、１−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
【００６６】
種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、軟膏剤、パッチ剤、坐剤、注射剤、舌下投与剤、液剤、粉剤、懸濁剤、鼻腔投与剤、徐放化製剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、鼻腔内投与等により患者に投与し得る。
本発明の化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別などを考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり０．００５ｍｇ〜３．０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜２．５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１．５ｇである。これを１回あるいは数回に分けて経口若しくは非経口投与、好ましくは、経口投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。また患者の状態によりその投与期間は1日に限らず連続した数日もしくは数週間になることもある
が、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
【００６７】
＜製剤例＞
以下に、本発明の医薬組成物の製剤例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。特に記載のない％は質量％である。
製剤例１ 錠剤
実施例３化合物 １００ｇ
乳糖 １３７ｇ
結晶セルロース ３０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量１５０mgの錠剤とする。
製剤例２ フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９ｇ
マクロゴール６０００ １ｇ
酸化チタン ２ｇ
上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例１の錠剤３００ｇにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。
製剤例３ カプセル剤
実施例１０化合物 ５０ｇ
乳糖 ４３５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｇ
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇずつ充填し、カプセル剤とする。
製剤例４ カプセル剤
実施例１０化合物 １００ｇ
乳糖 ６３ｇ
トウモロコシデンプン ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
タルク ２ｇ
上記成分を秤量した後、実施例４８化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。
この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量２００mgずつ充填し，カプセル剤とする。
【００６８】
製剤例５ 散剤
実施例１０化合物 ２００ｇ
乳糖 ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
製剤例６ 顆粒剤、細粒剤
実施例１４化合物 １００ｇ
乳糖 ２００ｇ
結晶セルロース １００ｇ
部分α化デンプン ５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
上記成分を秤量した後、実施例２７化合物、乳糖、結晶セルロース，部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
製剤例７ 注射剤
実施例１５化合物 ２ｇ
プロピレングリコール ２００ｇ
注射用蒸留水 適量
上記成分を秤量した後、実施例４８化合物をプロピレングリコールに溶解する。注射用滅菌水を加えて全量を１０００ｍＬとし、濾過滅菌後１０ｍＬアンプルに５ｍＬずつ分注し、熔封して注射剤とする。
製剤例８ 坐剤
実施例１５化合物 １００ｇ
ポリエチレングリコール１５００ １８０ｇ
ポリエチレングリコール４０００ ７２０ｇ
実施例５６化合物を乳鉢にて十分研磨して微細な粉末とした後、溶融法によって１ｇずつの坐剤とする。
【００６９】
＜薬理実験例＞
以下に薬理試験の実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
（実験例１）ヒトＣＢ２受容体結合アッセイ
ヒトＣＢ２受容体強制発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社）を１０％非働化牛胎児血清（ＦＢＳ），４００μｇ／ｍＬネオマイシン（Ｇ−４１８）, １００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび２．５μｇ／ｍＬのファンギソンを含むＨＡＭ‘ｓＦ−１２培地で培養した。 氷冷したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢ
Ｓ）で洗浄後，セルスクレーパーで細胞を剥がして遠心分離で回収した後、結合アッセイ用バッファー（５０ｍＭ トリス／塩酸 ｐＨ７．４, ２．５ｍＭ エチレンジアミン四酢
酸（ＥＤＴＡ）, １００ｍＭ ＮａＣｌ, ０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ））で細胞
１０万個／ｍＬに調製した。
結合アッセイ用バッファーにて放射リガンド［3Ｈ］−ＷＩＮ５５２１２−２の４ｎＭ
溶液，非標識ＷＩＮ５５２１２−２ １０μＭ溶液をそれぞれ調製した。被検物質は、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に終濃度の１０００倍濃度に溶解後、このＤＭＳＯ溶液を１％濃度で結合アッセイバッファーに添加、溶解した。
チューブに結合アッセイ用バッファーを１００μＬずつ添加し、全結合量測定用には１％ＤＭＳＯを含む結合アッセイ用バッファーを ２５μＬ, 非特異結合量測定用には，非
標識ＷＩＮ５５２１２−２ １０μＭを２５μＬ（終濃度 １μＭ），または適当な濃度に調製した被検物質調製溶液を２５μＬ添加した。以上の全チューブに［3Ｈ］−ＷＩＮ５
５２１２−２の４ｎＭ溶液を２５μＬ添加し（終濃度 ０．４ｎＭ）, 細胞液 １００μ
Ｌ添加し（１万個／チューブ, 全液量２５０μＬ, ０．１％ＤＭＳＯ），３０℃で６０分間インキュベートした。
反応液は、インキュベート後直ちにマルチスクリーンＦＣ９６穴プレート(ミリポア社)に添加して吸引し，氷冷した結合アッセイ用バッファー３００μＬで３回洗浄した。洗浄後フィルターをプレートから外し，シンチレーションカクテル（ＡＱＵＡＳＯＬ−２, Ｐａｃｋａｒｄ社）２ｍＬを注入したバイアルに入れた。液体シンチレーションカウンター（ＬＳ６０００ＴＡ, Ｂｅｃｋｍａｎ社）を用い、全サンプルの放射活性を測定した（５分間／サンプル）。各被検物質の放射リガンド結合阻害Ｋｉ値は，解析ソフト Ｓｉｇｍ
ａＰｌｏｔ（ＨＵＬＩＮＫＳ社）を用いて算出した。
【００７０】
各実施例化合物のＫｉ値を表１に示す。本発明のチオフェンカルボキサミド誘導体のＫｉ値は１ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲であり、ＣＢ２受容体に対して良好な結合活性を示した。
【表１】
【００７１】
（実験例２）ヒトＣＢ１受容体結合アッセイ
ヒトＣＢ１受容体強制発現ＨＥＫ細胞膜分画はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社より購入し、
３７℃で溶解後、結合アッセイ用バッファー（５０ｍＭ トリス／塩酸 ｐＨ７．４, ２．５ｍＭ ＥＤＴＡ, ５ｍＭ ＭｇＣｌ2, ０．１％ＢＳＡ）で適当なタンパク濃度に調製し
た。
結合アッセイ用バッファーにて放射リガンド［3Ｈ］−ＣＰ５５,９４０の２ｎＭ溶液，非標識ＣＰ５５,９４０ １０μＭ溶液をそれぞれ調製した。被検物質は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、このＤＭＳＯ溶液を結合アッセイバッファーに添加した。
チューブに結合アッセイ用バッファーを１００μＬずつ添加し、全結合量測定用には１％ＤＭＳＯを含む結合アッセイ用バッファーを ２５μＬ, 非特異結合量測定用には，非
標識ＣＰ５５,９４０ １０μＭを２５μＬ（終濃度 １μＭ），または適当な濃度に調製
した被検物質調製溶液を２５μＬ添加した。以上の全チューブに［3Ｈ］−ＣＰ５５,９４０の２ｎＭ溶液を２５μＬ添加し（終濃度 ０．２ｎＭ）, ＣＢ１膜分画１００μＬ添加し（全液量２５０μＬ, ０．１％ＤＭＳＯ），３０℃で９０分間インキュベートした。
反応液は、インキュベート後直ちにマルチスクリーンＦＣ９６穴プレート(ミリポア社)
に添加して吸引し，氷冷した結合アッセイ用バッファー３００μＬで３回洗浄した。洗浄後フィルターをプレートから外し，シンチレーションカクテル（ＡＱＵＡＳＯＬ−２, Ｐａｃｋａｒｄ社）２ｍＬを注入したバイアルに入れた。液体シンチレーションカウンター（ＬＳ６０００ＴＡ, Ｂｅｃｋｍａｎ社）を用い、全サンプルの放射活性を測定した（５分間／サンプル）。各被検物質の放射リガンド結合阻害Ｋｉ値は，解析ソフト Ｓｉｇｍ
ａＰｌｏｔ（ＨＵＬＩＮＫＳ社）を用いて算出した。
本発明のチオフェンカルボキサミド誘導体のｈＣＢ１受容体結合活性は、実施例化合物１６でＫｉ＝５７３ｎＭ、実施例化合物１９でＫｉ＞１００００ｎＭと、Ｋｉ値が１．０−２０nMであるｈＣＢ２受容体結合活性Ｋｉ値より高値を示し、ｈＣＢ１受容体に対して良好な選択性を示した。
【００７２】
（実験例３）ヒトＣＢ２受容体機能アッセイ１. ＧＴＰ結合アッセイ
ヒトＣＢ２受容体結合活性を有する被検物質のアゴニスト／インバースアゴニスト活性を判定する機能アッセイの一つとして、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合反応系を実施した。
実験例１の方法で培養、回収したヒトＣＢ２受容体強制発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞の沈殿に、０．３２ｍＭのショ糖を含むトリス／ＥＤＴＡバッファー（１０ｍＭ トリス／塩酸ｐ
Ｈ７．５, ０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）を添加し、ホモジナイズした。４℃、１５分間の遠心
分離により得られた上清を超遠心チューブ（３３ＰＣアツチューブクミ、日立製作所）に回収し、超遠心機Ｈｉｍａｃ ＣＰ７０Ｇ（日立製作所、ＲＰ７０Ｔ１７５ ｒｏｔｅｒ使用）にて４５０００ｇ、４℃で３０分間遠心した。得られた沈殿をトリス／ＥＤＴＡバッファーに懸濁し、再び４５０００ｇ、４℃で３０分間遠心した。この沈殿をトリス／ＥＤＴＡバッファーに懸濁し、タンパク定量後に１ｍｇ／ｍLに調製した。 こうして得られた膜分画は、液体窒素中にて瞬間凍結後、−８０℃で使用時まで保存した。
被検物質のＧＴＰ結合におよぼす影響は、ＤＥＬＦＩＡ(ＧＴＰ‐ｂｉｎｄｉｎｇ Ｋｉｔ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を用いて測定した。ポリプロピレン製９６ｗｅｌｌ丸底プレートの各ｗｅｌｌに、７．５μＭ グアノシン二リン酸（ＧＤＰ）, ０．１％ＢＳ
Ａ, , １２５ｍＭ ＮａＣｌ, ７．５ｍＭ ＭｇＣｌ2 を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッフ
ァー４０μＬと、５００μｇ／ｍＬのサポニンを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー２
０μＬを添加した。この各ｗｅｌｌに被験薬物、溶媒（ＤＭＳＯ終濃度０．１％）あるいはＧＴＰ−γ―ｓ（終濃度１０μＭ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファーを２０μＬ
ずつに添加した。上記膜画分は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファーにて４倍希釈し、各ｗｅ
ｌｌに２０μＬ添加して (終濃度 ５０μｇタンパク／ｍＬ)、室温で３０分間攪拌しながらインキュベートした。
インキュベート後、１００ｎＭのヨーロピウム標識ＧＴＰ（ＧＴＰ−Ｅｕ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファーを１０μＬずつ添加し、室温で３０分間攪拌しながらインキ
ュベートした。この反応液全量を９６ｗｅｌｌフィルターに移し、吸引しながら洗浄液を３００μＬ×３回添加した。このプレートをＡＲＶＯプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ社）に入れ、６１５ｎｍでＧＴＰ−Ｅｕ量をカウントした。各ｗｅｌｌのカウント値からＧＴＰ−γ―ｓ添加ｗｅｌｌのカウント値を非特異的結合として引いた値をＧＴＰ−Ｅｕ結合量とし、溶媒（０．１％ＤＭＳＯ）添加ｗｅｌｌの結合量からの増減を％で計算した。
このＧＴＰ結合アッセイ系において、ＧＴＰ−Ｅｕの結合量を増加させるＣＢ２リガンドはアゴニスト、低下させるリガンドはインバースアゴニストである。アゴニストの対照物質としてはＨＵ２１０（Ｓｉｇｍａ）をインバースアゴニストの対照物質としてはＳＲ１４４５２８を用いた。
【００７３】
本発明のチオフェンカルボキサミド誘導体のうち、実施例化合物１６および１９のＧＴＰ結合反応に及ぼす影響を図１および図２にそれぞれ示す。実施例化合物１６は濃度依存的にＧＴＰ―Ｅｕ結合量を増加させ、ＨＵ２１０と同様なアゴニスト活性を示した。一方
、実施例化合物１９は濃度依存的にＧＴＰ―Ｅｕ結合量を減少させ、ＳＲ１４４５２８と同様なインバースアゴニスト活性を示した。
【００７４】
（実験例４）ヒトＣＢ２受容体機能アッセイ２. 細胞内ｃＡＭＰ濃度測定系
ヒトＣＢ２受容体結合活性を有する被検物質のアゴニスト／インバースアゴニスト活性を判定する機能アッセイの一つとして、細胞内ｃＡＭＰ濃度測定系を実施する。ｃＡＭＰ濃度の定量には、ＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰ ３８４ Ｋｉｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いる。
実験例１で述べた方法でヒトＣＢ２発現細胞を培養後、氷冷したＨａｎｋｓ-ｂａｌａ
ｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）を添加し、セルスクレーパーで細胞を剥がして遠心分離で回収する。得られる細胞懸濁液をＨＢＳＳで２回洗浄後、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎバッファー（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ, ０．１％ＢＳＡ, ０．５ｍＭ ＩＢＭＸを含むｐＨ７．４のＨＢＳＳ）にて細胞１０万個／ｍＬに調製する。これにＫｉｔ添付のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７−抗ｃＡＭＰ抗体を細胞懸濁液量の１／１００
量添加する。
９６ ｗｅｌｌ ハーフエリアプレート（Ｃｏａｓｔｅｒ）にＦｏｒｓｋｏｌiｎ（終濃
度３Ｍ）と適当な濃度範囲の被検物質（溶媒：ＤＭＳＯ 終濃度０．１％）を含むＳｔｉ
ｍｕｌａｔｉｏｎバッファーを２４μＬ添加し、同量の上記細胞懸濁液を添加後、攪拌しながら室温で３０分間インキュベートする。インキュベート後、ユーロピウム標識ストレプトアビジン、ビオチン標識ｃＡＭＰ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2、０．３５％Ｔｉｔｏｎ Ｘ
１００を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファーｐＨ７．４を４８μＬ添加し、攪拌しなが
ら室温で６０分間インキュベートする。Ｋｉｔ添付のｃＡＭＰ標準液は適宜希釈し、細胞、被検物質などを含まない条件で上記と同様にｗｅｌｌに添加し、ｃＡＭＰ濃度検量線作成に用いる。インキュベート後、被検物質および標準液の全ｗｅｌｌについて、ｗａｌｌａｃ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて励起波長 ３２０ｎｍ, 蛍
光波長６６５ｎｍ、参照波長６１５ｎｍにて測定を行い、ｃＡＭＰ濃度を定量する。
この細胞内ｃＡＭＰ濃度測定系において、ｃＡＭＰ濃度を低下させるＣＢ２リガンドはアゴニスト、増加させるリガンドはインバースアゴニストである。アゴニストの対照物質としてはＨＵ２１０およびＣＰ５５，９４０を、インバースアゴニストの対照物質としてはＳＲ１４４５２８を用いる。
【００７５】
（実験例５）ラットカラゲニン誘発疼痛モデル
全ての実験手順は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔ
ｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎに記載された倫理規定（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｍ．， １９８３． Ｐａｉｎ １６巻，１０９ページ）に従って行い得る。５週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラットを日本エスエルシーより購入し、室温２１〜２５℃、湿度４５〜５５％、１２時間昼夜サイクルに保たれた部屋で飼育する。馴化期間中は自由に摂餌摂水させる。動物は６週齢で実験に供し、測定前日より１８時間以上の絶食を行う。
被験物質は２％濃度のカルボキシメチルセルロースＮａ（和光純薬）溶液に溶解または懸濁し、１０ｍＬ／ｋｇの容量にてラットに強制経口投与する。被験物質投与1時間後に
動物の右側後肢足蹠皮下に１ｗ／ｖ％に懸濁したカラゲニン（逗子化学）生理食塩液０．１ｍＬを投与し、炎症を誘発する。被験物質の鎮痛作用はＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法（Ｒａｎｄａｌｌ，Ｌ．Ｏ． ａｎｄ Ｓｅｌｉｔｔｏ，Ｊ．Ｊ．， １９５７． Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ， １１１巻， ４０９ページ）を用いて検討する。即ち、カラゲニン投与後３ないし４時間後にラットの右後肢足にＡｎａｌｇｅｓｙ ｍ
ｅｔｅｒ（ＴＫ−２０１, ユニコム）によって圧刺激を加え，動物が肢の引き抜き行動を起こす際の圧力を疼痛閾値として測定する。
本モデル動物において、本発明のチオフェンカルボキサミド誘導体の一つは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの経口投与で用量依存的に疼痛閾値を上昇せしめ、鎮痛作用を示した。以上により、本発明の化合物は、炎症性疼痛における鎮痛剤として有用であることが確認できる。
【００７６】
（実験例６）ストレプトゾトシン誘発ラット糖尿病性疼痛モデル
全ての実験手順は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎの倫理規定（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｍ．， １９８３．
Ｐａｉｎ １６巻，１０９ページ）に従って行った。５０ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシ
ンを腹腔内に投与した雄性Ｓｐｌａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを日本エスエルシーより購入し、室温２１〜２５℃、湿度４５〜５５％、１２時間昼夜サイクルに保たれた部屋で飼育した。馴化期間中は自由に摂餌摂水させた。動物はストレプトゾトシン投与３週間以上経過してから実験に供し、測定前日より１８時間以上の絶食を行った。
被験物質は０．５％濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースＮａ溶液に溶解または懸濁し、１０ｍＬ／ｋｇの容量にてラットに強制経口投与した。神経因性疼痛で特徴的に認められるアロディニアの測定は、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（１９９０． Ｐａｉｎ ４３巻，２０５ページ）に従って行った。即ち、網の上に置いたプラスチックケージ中に動物を置き、一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙ Ｆｉｌａｍｅｎｔ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ）をラット後肢足蹠に押し当て、素早く足を引っ込めた際に用いたｆｉｌａｍｅｎｔ径より閾値（ｇ）を測定した。
本モデル動物において、本発明実施例７の化合物は、１０〜３０ｍｇ／ｋｇの経口投与で用量依存的に閾値を上昇せしめ、抗アロディニア作用を示した。以上により、本発明の代表化合物は、神経因性疼痛における鎮痛剤として有用であることが確認できた。
これら薬理実験例の結果から、本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＢ２結合活性を示すのみならず、生体内への投与によりＣＢ２が関与する疾患の予防及び／治療剤となることが確認される。
【００７７】
＜合成実施例＞
次に、本発明をさらに詳細に説明するために合成実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオルＪＮＭ−ＬＡ３００（ＪＥＯＬ
ＪＮＭ−ＬＡ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）またはジェオルＪＮＭ−ＥＸ２７０（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ２７０）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。
【００７８】
（実施例１）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞２−（１−アダマンタンカルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸エチルの合成
２−アミノチオフェン−３−カルボン酸エチル（８．３０ｇ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１１．７６ｍＬ）、１−アダマンタンカルボニルクロリド（１４．４５ｇ）を順次加えた後、１時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を０．５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）で精製し、得られた固体をｎ−へキサンで洗浄して標記化合物（１０．４ｇ）を無色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛３−［２−（メチルスルホニル）アセチル]チオフェン−２−イル｝ア
ダマンタン−１−カルボキサミドの合成
ジメチルスルホン（３９．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２００ｍＬ １．５８Ｍ ｎ−ヘキサン溶液）を滴下し、滴下後室温に戻した後、１時間加熱還流した。この反応液に工程１で得られた化合物（８．００ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を室温で滴下し、１０分間撹拌した。反応液に氷冷下水を加え、１規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物（８．００ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
工程２で得られた化合物（０．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（８１．８ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）で精製し、標記化合物（０．４６ｇ）を無色アモルファスとして得た。
【００７９】
（実施例２）
Ｎ−｛５−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル］チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛５−クロロ−３−［２−（メチルスルホニル）アセチル］チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程２＞で得られた化合物（０．２０ｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（７７ｍｇ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１００：０〜２：１）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物（９３ｍｇ）を白色粉末として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛５−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル］チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（６５ｍｇ）を白色粉末として得た。
【００８０】
（実施例３）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞２−（３−フルオロアダマンタン−１−カルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸エチルの合成
実施例１＜工程１＞と同様の方法で、２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（４００ｍｇ）および欧州特許第８７０７５７号パンフレットに記載の方法に準じて合成した３−フルオロ−１−アダマンタンカルボン酸（７１７ｍｇ）より調製した３−フルオロ−１−アダマンタンカルボニルクロリドを用いて、標記化合物（６９４ｍｇ）を白色粉末として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛３−［２−（メチルスルホニル）アセチル]チオフェン−２−イル｝３
−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程２＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（２００ｍｇ）から標記化合物（３２２ｍｇ）を白色粉末として得た。
＜工程３＞Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−
２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（１５５ｍｇ）から標記化合物（９１ｍｇ）を無色結晶として得た。
【００８１】
（実施例４）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞２−（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸エチルの合成
実施例１＜工程１＞と同様の方法で、２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（９３ｍｇ）および欧州特許第８７０７５７号パンフレットに記載の方法に準じて合成した３，５，７−トリフルオロ−１−アダマンタンカルボン酸（１８０ｍｇ）より調製した３，５，７−トリフルオロ−１−アダマンタンカルボニルクロリドを用いて、標記化合物（１２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニル）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程２＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１１０ｍｇ）から標記化合物（２００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（２００ｍｇ）から標記化合物（９０ｍｇ）を無色固体として得た。
【００８２】
（実施例５）
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−シアノアセチル）カーバメイトの合成
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に、−６０℃以下でｎ−ブチルリチウム（１３６ｍＬ
１．５６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液）を加えた後、この溶液にアセト二トリル（１２．４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−６５℃以下で滴下した。この反応液を同温で１０分間撹拌後、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンメチルエステルのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−６５℃以下で滴下した。滴下後1時間かけて−
３５℃まで昇温した後、同温にて更に２時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（２５０ｍＬ）を一気に加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物（１４．４９ｇ）を淡赤色油状物として得た。
＜工程２＞２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェンの合成
工程１で得られた化合物（１３．０ｇ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン（１２．０ｇ）を加え、５０℃まで加熱した後、トリエチルアミン（２１．９ｍＬ）を一気に加え、６０〜７０℃で３０分間撹拌した。放冷後、不溶物をろ別した後、ろ液を約１００ｍＬ程度まで濃縮した。この濃縮液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物（７．５ｇ）を淡黄色固体として得た。
【００８３】
＜工程３＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
工程２で得られた化合物（７．０ｇ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液に、ピリジン（４．７３ｍＬ）、１−アダマンタンカルボニルクロリド（８．３ｇ）を順次加えた後、
室温で２時間、４０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、１規定水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を希塩酸（ｐＨ３〜４）、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝９：１〜６：４）で精製して標記化合物（６．６６ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程４＞Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
工程３で得られた化合物（０．１ｇ）に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、室温で３０分間、５０℃で３０分間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え、１規定水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５７μＬ）、ピリジン（６８μＬ）を順次加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製して標記化合物（４７ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００８４】
（実施例６）
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、実施例５＜工程３＞で得られた化合物（０．４０ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（９６μＬ）からから標記化合物（０．２４ｍｇ）を白色粉末として得た。
【００８５】
（実施例７）
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、実施例５＜工程２＞で得られた化合物（１．２ｇ）および３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸（１．３２ｇ）から調製した３−フルオロアダマンタン−１−カルボニルクロリドを用いて、標記化合物（１．４５ｇ）を無色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１．３ｇ）から、標記化合物（８８０ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００８６】
（実施例８）
Ｎ−｛５−メチル−３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−５−メチルチオフェンの合成
実施例５＜工程２＞と同様の方法で、実施例５＜工程１＞で得られた化合物（５．０ｇ）、プロピオンアルデヒド（２．２ｍＬ）、および硫黄粉末（８０６ｍｇ）から標記化合物（３１７ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
＜工程2＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−５−
メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（３００ｍｇ）および３−フルオロ−１−アダマンタンカルボニルクロリド（３８０ｍｇ）を用いて、標記化合物（４４５ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞Ｎ−｛５−メチル−３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセ
チル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（０．３９ｇ）から、標記化合物（０．１７ｇ）を淡橙色固体として得た。
【００８７】
（実施例９）
Ｎ−｛４−メチル−３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−４−メチルチオフェンの合成
実施例５＜工程２＞と同様の方法で、実施例５＜工程１＞で得られた化合物（５．０ｇ）、アセトン（３７ｍＬ）、および硫黄粉末（８０６ｍｇ）から標記化合物（８１８ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程2＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−４−
メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）および３−フルオロ−１−アダマンタンカルボニルクロリド（０．２４ｇ）を用いて、標記化合物（０．１９ｇ）を無色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−｛４−メチル−３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセ
チル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（０．１８ｇ）から、標記化合物（０．１２ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００８８】
（実施例１０）
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェン−２−イル｝３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、実施例５＜工程２＞で得られた化合物（１３７ｍｇ）および欧州特許第８７０７５７号パンフレットに記載の方法に準じて合成した３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸（１７３ｍｇ）から調製した３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボニルクロリドを用いて、標記化合物（１６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１６０ｍｇ）から、標記化合物（９３ｍｇ）を黄色固体として得た。
【００８９】
（実施例１１）
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、実施例５＜工程２＞で得られた化合物（０．１６ｇ）および３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボニルクロリド（０．２０ｇ）を用いて、標記化合物（０．１６ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程２＞Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル
｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（７２ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（２４μＬ）から、標記化合物（３８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【００９０】
（実施例１２）
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、実施例１１＜工程１＞で得られた化合物（５１ｍｇ）から、標記化合物（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【００９１】
（実施例１３）
Ｎ−｛５−クロロ−３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛５−クロロ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例２＜工程１＞と同様の方法で、実施例１１＜工程１＞で得られた化合物（８０ｍｇ）から、標記化合物（８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛５−クロロ−３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（７３ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（２２μＬ）から、標記化合物（３９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【００９２】
（実施例１４）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、実施例６＜工程４＞で得られた化合物（０．１０ｇ）から、標記化合物（９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
（実施例１５）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、実施例１２で得られた化合物（２０ｍｇ）から、標記化合物（１４ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００９３】
（実施例１６）
Ｎ−［５−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛５−ブロモ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例２＜工程１＞と同様の方法で、実施例５＜工程３＞で得られた化合物（６．３ｇ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（２．６８ｇ）から、標記化合物（７．０５ｇ）を薄茶色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−［５−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノアセチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で2時間撹拌した。４規定塩酸−酢酸エチル溶液（
３ｍＬ）を追加し、室温で2時間撹拌後、更に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を
追加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去後、１規定水酸化ナトリウムでアルカリ性と
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３７％ホルムアルデヒド液（０．６９ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（０．５４ｇ）を順次加え、氷冷下で２時間撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物（０．３６ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞Ｎ−［５−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）から、標記化合物（４４ｍｇ）を無色固体として得た。
【００９４】
（実施例１７）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）］−５−フェニルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１６＜工程１＞で得られた化合物（０．３０ｇ）とフェニルホウ酸（９３ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．２ｍＬ）懸濁液を脱気した後、窒素雰囲気下、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ）を順次加え、８０℃で１時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、有機層を１規定水酸化ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製し、得られた固体をｎ−へキサンで洗浄して標記化合物（０．２０ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−[３−（２−ジメチルアミノアセチル）−５−フェニルチオフェン−２−
イル]アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１６＜工程２＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（０．２３ｇ）から、標記化合物（０．１４ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（０．１４ｇ）から、標記化合物（８９ｍｇ）を無色固体として得た。
【００９５】
（実施例１８）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）］−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１７＜工程１＞と同様の方法で、実施例１６＜工程１＞で得られた化合物（１５０ｍｇ）および３−ピリジルホウ酸（３７ｍｇ）から、標記化合物（１２４ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程２＞Ｎ−[３−（２−ジメチルアミノアセチル）−５−（３−ピリジル）チオフェ
ン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１６＜工程２＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１２４ｍｇ）から、標記化合物（８７ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（６７ｍｇ）から、標記化合物（４９ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００９６】
（実施例１９）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−[３−（２−ジメチルアミノアセチル）−５−（２−ヒドロキシフェニル
）チオフェン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１７＜工程１＞と同様の方法で、実施例１６＜工程２＞で得られた化合物（７６０ｍｇ）および２−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４７２ｍｇ）から、標記化合物（４６２ｍｇ）を橙黄色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（４５０ｍｇ）から、標記化合物（３０６ｍｇ）を白色粉末として得た。
【００９７】
（実施例２０）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（８−キノリル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−[３−（２−ジメチルアミノアセチル）−５−（８−キノリル）チオフェ
ン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１７＜工程１＞と同様の方法で、実施例１６＜工程２＞で得られた化合物（１００ｍｇ）および８−キノリルホウ酸（４９ｍｇ）から、標記化合物（３５ｍｇ）を黄色結晶として得た。
＜工程２＞Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（８−キノリル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（３０ｍｇ）から、標記化合物（２５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
【００９８】
（実施例２１）
Ｎ−［５−（１−ブチル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−５−（１−ブチル）チオフェンの合成
実施例５＜工程２＞と同様の方法で、実施例５＜工程１＞で得られた化合物（４００ｍｇ）、ヘキサナール（０．２４ｍＬ）、および硫黄粉末（８３ｍｇ）から標記化合物（１５３ｍｇ）を褐色アモルファスとして得た。
＜工程2＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−５−
（１−ブチル）チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１５３ｍｇ）および１−アダマンタンカルボニルクロリド（１４６ｍｇ）を用いて、標記化合物（１４２ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞Ｎ−［５−（１−ブチル）−３−（２−ジメチルアミノアセチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１６＜工程２＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（９３ｍｇ）から、標記化合物（５４ｍｇ）を淡橙色アモルファスとして得た。
＜工程４＞Ｎ−［５−（１−ブチル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程３で得られた化合物（５１ｍｇ）から、標記化合物（４２ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
【００９９】
（実施例２２）
Ｎ−｛３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル］−５−フェニルチオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−シアノアセチル）−（Ｓ）−ピロリジンの合成
実施例５＜工程１＞と同様の方法で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリンメチルエステル（９．００ｇ）から標記化合物（５．４６ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞２−アミノ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アセチル−５−フェニルチオフェンの合成
実施例５＜工程２＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１．０ｇ）、フェニルアセトアルデヒド（０．５５ｍＬ）、および硫黄粉末（１３４ｍｇ）から標記化合物（１．４３ｇ）を黄土色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−[３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−ピロリジン−２−
イル）カルボニル−５−フェニルチオフェン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサ
ミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（１．０ｇ）および１−アダマンタンカルボニルクロリド（８００ｍｇ）を用いて、標記化合物（１．２６ｇ）を黄色固体として得た。
【０１００】
＜工程４＞Ｎ−[５−フェニル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）カルボニルチオ
フェン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
工程３で得られた化合物（１．０ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４４ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２５％アンモニア水を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（８１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程５＞Ｎ−[３−（Ｎ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）カルボニル−５−
フェニルチオフェン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
工程４で得られた化合物（１２０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド液（１３６μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（８８ｍｇ）を順次加え、氷冷下で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒で洗浄して、標記化合物（１０７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞Ｎ−｛３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル］−５−フェニルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程５で得られた化合物（１００ｍｇ）から、標記化合物の低極性ジアステレオマー（３０ｍｇ）と高極性ジアステレオマー（３８ｍｇ）をそれぞれ無色固体として得た。
【０１０１】
以下の実施例２３から実施例６１までの化合物を、上記記載と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で合成した。
（実施例２３）
Ｎ−｛５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２４）
Ｎ−｛３−[２−（Ｓ）−メチル−２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２５）
Ｎ−｛３−[２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２６）
Ｎ−[３−（Ｎ−メチルスルホニル−（Ｓ）−アジリジン−２−イル）カルボニルチオフ
ェン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２７）
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２８）
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド
（実施例２９）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−メチルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３０）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３−クロロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３１）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−イソプロピルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３２）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
【０１０２】
（実施例３３）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）プロピル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３４）
Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３５）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３６）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３７）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３８）
Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３９）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４０）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−メチルチオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４１）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−イソプロピルチオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４２）
Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
【０１０３】
（実施例４３）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４４）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４５）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−メチルチオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４６）
Ｎ−｛３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチルスルホニル−（Ｓ）−アジリジン−２−イル）メチル］チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミ
（実施例４７）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４８）
Ｎ−｛５−ブロモ−３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチルスルホニル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル］チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミ
（実施例４９）
Ｎ−［５−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５０）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５１）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５２）
Ｎ−［５−（３−アミノフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
【０１０４】
（実施例５３）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−プロポキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５４）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−プロポキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５５）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−プロポキシフェ
ニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５６）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５７）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−ナフチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５８）
Ｎ−［５−（２−ビフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５９）
Ｎ−［５−（３−ビフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例６０）
Ｎ−［５−（４−ビフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例６１）
Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
【０１０５】
上記の実施例１から実施例６１で合成した化合物の構造を表２に示す。
また、これら実施例１〜２２のＮＭＲスペクトルデータを表３に示す。尚、表１の中で用いた置換基の略号において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはｎ−プロピル基、Ｂｕはｎ−ブチル基、Ｐｈはフェニル基を表す。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
【表４】
【０１０９】
【表５】
【０１１０】
【表６】
【０１１１】
【表７】
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明が供給するＣＢ２リガンドは、各種疼痛、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）、自己免疫疾患（強皮症、クローン病、全身性エリテマトーデスなど）、アレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹など）、神経疾患（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など）、心血管系疾患、腎疾患、骨粗鬆症の治療薬として使用できる。
本発明が供給するＣＢ２リガンドのうち特にインバースアゴニストはアレルギー性喘息、
アトピー性皮膚炎および蕁麻疹などのアレルギー疾患に対する治療薬として使用できる。
一方、本発明が供給するＣＢ２リガンドのうち特にアゴニストは、神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパシー等）および炎症性疼痛（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）に対する鎮痛薬として使用できる。また、気道過敏性亢進に基づく咳嗽（気管支炎、かぜ症候群、喘息、閉塞性肺疾患等）に対する鎮咳薬として使用できる。また、動脈硬化に基づく心血管系疾患（不安定狭心症、心筋梗塞や脳卒中）および骨粗鬆症の予防薬として使用できる。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】実施例化合物１６のＧＴＰ結合反応に及ぼす影響を示すグラフである。
【図２】実施例化合物１９のＧＴＰ結合反応に及ぼす影響を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２−チオフェンカルボキサミド誘導体もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物に関する。また、２−チオフェンカルボキサミド誘導体もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする新規な医薬組成物に関する。さらに、２−チオフェンカルボキサミド誘導体もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とするカンナビノイド２受容体（以下、ＣＢ２と記載することがある）が関与する疾患の新規な予防及び／または治療剤、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の新規な予防及び／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドとは大麻の主要活性成分であるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）とその類似化合物の総称であり（非特許文献１）、哺乳類動物に対して、時間感覚・空間感覚の混乱、多幸感、幻覚、傾眠、食欲増進、痛覚の低下、免疫抑制、抗炎症など様々な作用を引き起こすことが知られている（非特許文献２）。
カンナビノイド（ＣＢ）受容体として、現在までにカンナビノイド１受容体（以下、ＣＢ１と記載することがある）とＣＢ２の２つのサブタイプが遺伝子クローニングされている。このうち最初に同定されたのはＣＢ１であり、１９９０年にマツダ（Ｍａｔｓｕｄａ）らによりラット大脳皮質ｃＤＮＡからクローニングされた（非特許文献３）。一方、１９９３年にはムンロ（Ｍｕｎｒｏ）らによりヒト前骨髄球性白血病細胞株であるＨＬ−６０細胞からもう一つのＣＢ２遺伝子がクローニングされた（非特許文献４）。ＣＢ１はほとんどの神経系組織に発現しているのに対し、ＣＢ２は中枢神経にはほとんど発現しておらず、主に炎症若しくは免疫反応に関与する組織や細胞に豊富に発現していることが明らかになっている。 最近では免疫系の組織・細胞の他に、ミクログリア（非特許文献５）、
末梢神経（非特許文献６）、皮膚角化細胞（非特許文献７）、でもＣＢ２が発現していることが報告されている。
【０００３】
近年の研究により、Δ９−ＴＨＣの多様な作用のうち、多幸感、幻覚、傾眠、時間感覚・空間感覚の混乱、食欲増進などの作用は中枢神経系のＣＢ１を介する作用であることが明らかになっている。一方、Δ９−ＴＨＣの作用のうち抗炎症作用、免疫抑制作用、痛覚低下に関しては、ＣＢ２を発現している炎症若しくは免疫反応に関与する細胞を介する作用であると考えられている。 従って、ＣＢ１に結合せずＣＢ２のみに選択的に結合する
物質を見出せば、中枢作用を回避しつつ鎮痛作用、抗炎症作用、免疫調節作用を発揮するものと期待され、この想定のもとにこれまで数多くの創薬研究が行われてきた。
【０００４】
実際に特許文献１〜特許文献３１にはＣＢ２と結合する物質（以下、ＣＢ２リガンドと記載することがある）の具体的な化合物及び対象疾患が示されており、特に特許文献７若しくは特許文献８、２０、２７、２８、２９には、各種実験モデルにおける有効性が示されている。これらの特許文献記載ＣＢ２リガンドの対象疾患として、疼痛や、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）、自己免疫疾患（強皮症、クローン病、全身性エリテマトーデスなど）、アレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹など）、神経疾患（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など）、心血管系疾患、腎疾患、骨粗鬆症などが挙げられている。
【０００５】
外因性に哺乳類動物に投与されたＣＢ２リガンドのうち特にインバースアゴニストは、主に２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）などの内因性ＣＢ２リガンドの生理作用に拮抗することにより抗炎症作用および免疫調節作用などの薬理作用を示すと考えられ
ている。即ち、炎症時に内因性ＣＢ２リガンドが局所で産生され、それがＣＢ２を介してミクログリアや単球系細胞を活性化することにより炎症および免疫反応を引き起こし、インバースアゴニストを含むＣＢ２リガンドは、この内因性リガンドの作用に拮抗するものである（非特許文献８および９）。 実際にＣＢ２選択的なインバースアゴニストである
ＪＴＥ−９０７、ＳＲ１４４５２８およびＳｃｈ．３３６は、各種の炎症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息のモデル動物において経口投与で有効性を示すことが報告されている（非特許文献１０−１２）。
【０００６】
一方、外因性に哺乳類動物に投与されたＣＢ２リガンドのうち特にアゴニストは、主にはそれ自体がアゴニストとしてＣＢ２受容体を刺激し、細胞や神経の機能を修飾して薬理作用を示すと考えられている。即ち、病態においてミクログリアや神経系のＣＢ２発現が上昇し、アゴニストがこれら細胞・神経の興奮・活性化を抑制するものである（非特許文献１３−１５）。 実際に、選択的ＣＢ２アゴニストであるＡＭ１２４１は、哺乳類動物
において、中枢神経に関連した副作用を示すことなく、神経傷害によるアロディニア（通常では痛みと感じない刺激で痛みを感じること）、炎症性の痛覚過敏（痛み刺激を通常よりも強く感じること）および炎症反応を抑制することが報告されている（非特許文献７，１６，１７）。また、選択的ＣＢ２アゴニストであるＪＷＨ１３３は、哺乳類動物において、ＣＢ１に起因する中枢神経系に対する副作用を示すことなく、鎮咳作用を示すことが報告されている（非特許文献１８）。非選択的ＣＢ２アゴニストＷＩＮ５５２１２−２は、哺乳類動物において、その気道過敏性や神経原性炎症を抑制し、その薬理作用はＣＢ２選択的インバースアゴニストで拮抗される（非特許文献１４、１９）。これらの報告のように、ＣＢ２アゴニストは神経系への直接／間接作用に基づき疼痛、咳嗽、気道過敏性といった病態に対しｉｎ ｖｉｖｏで有効性を示す。 これらの神経系疾患の他、ＣＢ２アゴニストが単球／マクロファージに直接作用してそのケモカインによる遊走阻止を介し、動脈硬化モデルで有効性を示すこと（非特許文献２０）、中枢作用を持たないＣＢ２選択的アゴニストが骨芽細胞活性化および破骨細胞増殖抑制を介してマウス骨粗鬆症モデルに有効性を示すこと（非特許文献２１）などが報告されている。
【０００７】
以上の特許文献・非特許文献の報告から、ＣＢ１に結合せずＣＢ２選択的に結合する物質（ＣＢ２選択的リガンド）は中枢性の副作用を示すことなく、疼痛、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）、自己免疫疾患（強皮症、クローン病、全身性エリテマトーデスなど）、アレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹など）、神経疾患（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など）、心血管系疾患、腎疾患、骨粗鬆症の治療薬としてその有用性が期待される。
ＣＢ２選択的リガンドのうち特にアゴニストは、神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパシー等）および炎症性疼痛（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）に対する鎮痛薬としてその有用性が期待される。また、気道過敏性亢進に基づく咳嗽（気管支炎、かぜ症候群、喘息、閉塞性肺疾患等）に対する鎮咳薬として、あるいは動脈硬化に基づく心血管系疾患（不安定狭心症、心筋梗塞や脳卒中）および骨粗鬆症の予防薬として有用であると考えられる。
更には自己免疫疾患、炎症、腎疾患、他の神経疾患（脳卒中、アルツハイマー、偏頭痛、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）、心血管系疾患（不整脈、高血圧、脳虚血）、アレルギー、癌、消化管疾患、肥満、多発性硬化症、ハンチントン病、掻痒、動脈硬化および他の神経因性疼痛（糖尿病性疼痛など）の予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
またＣＢ２選択的リガンドのうち特にインバースアゴニストは、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹などのアレルギー疾患に対する予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
更にはＴ細胞リンフォーマ、慢性関節リウマチ、アレルギー、強皮症、クローン病、全
身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、腎虚血、腎炎、脳虚血、脳卒中に対する予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
【０００８】
一方で２−チオフェンカルボキサミド誘導体の上記疾患への適用はこれまで知られておらず、まして該化合物を含む２−チオフェンカルボキサミド誘導体のＣＢ２を介する薬理作用に関してはまったく知られていなかった。
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９７／８６０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／２９０７９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／７２５６２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／２８３２９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／７２５６２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／８５８６６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／６１６９９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／６３７５８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０３／９７５９７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０４／８０７号パンフレット
【００１０】
【特許文献１１】国際公開第０４／２９０２７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０４／３５５４８号パンフレット
【特許文献１３】特開２００１−１５１７７９号公報
【特許文献１４】特開２００１−１５１７８０号公報
【特許文献１５】国際公開第０４／１８４３３号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０４／５００８６号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０４／８７７０４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０４／１０４００号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０４／１０３９７４号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０５／２１５４７号パンフレット
【００１１】
【特許文献２１】国際公開第０５／７５４４０号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０５／７５６４６号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０５／８０３５０パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０５／８０３４９号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第０５／８０３４２号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第０５／１００３３３号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第０５／１２３０５３号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第０６／１２１７６号パンフレット
【特許文献２９】特開２００３−２５２７９６号公報
【特許文献３０】国際公開第０４／４８３２２号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第０６／２１３３号パンフレット
【００１２】
【非特許文献１】「ファーマコロジカル レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、１９８６年、第３８巻、ｐ．１５１−１７８
【非特許文献２】「ファーマコロジカル レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、１９８６年、第３８巻、ｐ．１−２０
【非特許文献３】「ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９０年、第３４６巻、ｐ．５６１−５６４
【非特許文献４】「ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９３年、第３６５巻、ｐ．６１−６５
【非特許文献５】「インターナショナル イムノファーマコロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、２００２年、第２巻、ｐ．６９−８２
【非特許文献６】「ジャーナル オブ ダーマトロジカル サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００５年、第３８巻、ｐ.１７７−１８８
【非特許文献７】「プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、２００５年、第１０２巻、ｐ．３０９３−３０９８
【００１３】
【非特許文献８】「モレキュラー ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、２００４年、第６５巻、ｐ．９９９−１００７
【非特許文献９】「ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２００３年、第２７８巻、ｐ．２４４６９−２４４７５
【非特許文献１０】「ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピューティックス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、２００１年、第２９６巻、ｐ．４２０−４２５
【非特許文献１１】「ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピューティックス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、２００６年、第３１６巻、ｐ．４７８０−７８８
【非特許文献１２】「ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、２００５年、第５２０巻、ｐ．１６４−１７１
【非特許文献１３】「ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、２００３年、第１４０巻、ｐ．２６１−２６８
【００１４】
【非特許文献１４】「アメリカン ジャーナル オブ レスピラトリー アンド クリティカル ケア メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、２００４年、第１７０巻、ｐ．９４１−９４６
【非特許文献１５】「ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００５年、第１３５巻、ｐ．２３５−２４５
【非特許文献１６】「プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、２００３年、第１００巻、１０５２９−１０５３３
【非特許文献１７】「アネセジオロジー（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）」、２００３年、第９９巻、９５５−９６０
【非特許文献１８】「ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、２００３年、第１４０巻、ｐ．２６１−２６８
【非特許文献１９】「ジャーナル オブ ファーマコロジカル サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００５年、第９８巻、ｐ．７７−８２
【非特許文献２０】「ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、２００５年、第４３４巻、ｐ．７８２−７８６
【非特許文献２１】「プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、２００６年、第１０３巻、６９６−７０１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記の通りＣＢ２選択的リガンドについては、中枢神経系に影響を及ぼさない神経因性疼痛、神経疾患、炎症若しくはアレルギー疾患、自己免疫疾患などの予防及び／または治療剤としての研究が進められているものの、未だ医薬品として成功を収めておらず、その効果的な用途が模索されている。従って、現在でもカンナビノイド選択的リガンド、特にＣＢ２に選択的なリガンドを有効成分とする新規な治療剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、ＣＢ２に結合活性を有する化合物について鋭意研究を重ねた結果、後述する式（Ｉ）の２−チオフェンカルボキサミド化合物若しくはその製薬学上許容される塩が、ＣＢ２に直接結合してその機能を調節する作用を有すること、及び／またはＣＢ２に直接結合して、内因性若しくは外因性ＣＢ２リガンドが結合することを阻害する作用を有することを見出した。また、該化合物若しくは該塩を有効成分として含有することを特徴とするＣＢ２が関与する疾患の新規な予防及び／または治療剤、特に神経疾患、炎症若しくはアレルギー疾患及び自己免疫疾患の新規な予防及び／または治療剤を見出した。
【００１７】
ＣＢ２選択的リガンドは中枢性の副作用を示すことなく、疼痛、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）、自己免疫疾患（強皮症、クローン病、全身性エリテマトーデスなど）、アレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹など）、神経疾患（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など）、心血管系疾患、腎疾患、骨粗鬆症の予防及び／または治療薬としてその有用性が期待される。
ＣＢ２選択的リガンドのうち特にアゴニストは、神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパシー等）および炎症性疼痛（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）に対する鎮痛薬としてその有用性が期待される。また、気道過敏性亢進に基づく咳嗽（気管支炎、かぜ症候群、喘息、閉塞性肺疾患等）に対する鎮咳薬として、あるいは動脈硬化に基づく心血管系疾患（不安定狭心症、心筋梗塞や脳卒中）および骨粗鬆症の予防薬として有用であると考えられる。
更には自己免疫疾患、炎症、腎疾患、他の神経疾患（脳卒中、アルツハイマー、偏頭痛、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）、心血管系疾患（不整脈、高血圧、脳虚血）、アレルギー、癌、消化管疾患、肥満、多発性硬化症、ハンチントン病、掻痒、動脈硬化および他の神経因性疼痛（糖尿病性疼痛など）の予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
またＣＢ２選択的リガンドのうち特にインバースアゴニストは、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹などのアレルギー疾患に対する予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
更にはＴ細胞リンフォーマ、慢性関節リウマチ、アレルギー、強皮症、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、腎虚血、腎炎、脳虚血、脳卒中に対する予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
【００１８】
ヒトＣＢ２受容体結合活性を有する被検物質のアゴニスト／インバースアゴニスト活性を判定する機能アッセイとしては、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合反応が挙げられる（「アッセイ アンド ドラッグ デベロップメント テクノロジーズ（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）」２００３年、第1巻、第２号、ｐ.２７５−２８０）。この系においてＧＴＰの結合量を増加させるＣＢ２リガンドはアゴニスト、低下させるリガンドはインバースアゴニストである。
他の判定法としてはヒトＣＢ２受容体強制発現細胞をフォルスコリンで刺激し、細胞内ｃＡＭＰを測定する系が挙げられる。この系において細胞内ｃＡＭＰ濃度を低下させるリガンドはアゴニスト、上昇させるリガンドはインバースアゴニストである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下に、本発明を詳細に説明する。ここで示されるＲ1、Ｒ2等の各基について一般式（Ｉ）において記される略号及び定義は、他の一般式に記載される場合でも本明細書中共通した範囲を示す。
なお、本明細書において「・」は、「、」の意味で使われることがあるが、文脈中の他の「、」とは別の概念のくくりの中で使われている。
「C1−C6脂肪族炭化水素基」とは、直鎖もしくは分枝鎖の炭素原子数１〜６を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基を示し、例えばC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基等が挙げられる。
「C1−C6アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００２０】
「C2−C6アルケニル基」としては、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチルアリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
「C2−C6アルキニル基」としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
「アリ−ル基」としては６〜１０員環アリール基を表し、例えばフェニル基、αもしくはβナフチル基等が挙げられる。
「脂環式炭化水素基」としては、飽和もしくは部分的に不飽和の炭素数３〜１０の単環式、縮合環式もしくは架橋環式脂環式炭化水素基を表し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ビシクロオクチル基、ノルアダマンチル基、アダマンチル基、αピネン等が挙げられる。
「ヘテロアリ−ル基」としては、窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１〜４個含んでいる５〜１０員ヘテロアリール基を表し、例えばオキサジアゾリル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアジアジニル基、キノリル基、インドリル基等が挙げられる。
【００２１】
「脂環式複素炭化水素基」としては、窒素原子・酸素原子・硫黄原子から任意に選ばれるヘテロ原子を１〜４個含んでおり、環中に部分的に不飽和結合若しくは芳香環を有していてもよい３〜１０員の脂環式複素炭化水基を表し、例えば1−アザ−２−チアシクロペ
ンタン−２，２−ジオン―５−イル基、1−アザ−２−チアシクロペンタン−２，２−ジ
オン―１−イル基、１−チアシクロペンタン−１，１−ジオン−２−イル基、アゼチジニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、チオラニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロキノリル基、デカヒドロキノリル基、
ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
「C1−C6アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロピルオキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチル−２−メチルプロピルオキシ基、１−メチル−２−エチルプロピルオキシ基等が挙げられる。
【００２２】
「C1−C3アルキルスルホニル基」としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基等が挙げられる。
「トリハロメタンスルホニル基」としては、例えばトリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。
「アリールチオ基」としては６−１０員環アリールチオ基を表し、例えばフェニルチオ基、αもしくはβ−ナフチルチオ基等が挙げられる。
「アリールスルホニル基」としては６−１０員環アリールスルホニル基を表し、例えばフェニルスルホニル基、αもしくはβ−ナフチルスルホニル基等が挙げられる。
「C1−C6アルキルカルボニル基」としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、カプロイル基などの炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族飽和カルボン酸から誘導される基、アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基などの炭素数３〜６の直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基等が挙げられる。
「C1−C6アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基等が挙げられる。
「アリールC1−C6アルキル基」としては、例えばベンジル基、フェネチル基、αもしくはβ−ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００２３】
本発明は、新規な２−チオフェンカルボキサミド誘導体もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物に関する。また、２−チオフェンカルボキサミド誘導体もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする新規な医薬組成物に関する。さらに、２−チオフェンカルボキサミド誘導体もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とするカンナビノイド２受容体（以下、ＣＢ２と記載することがある）が関与する疾患の新規な予防及び／または治療剤、特に神経因性疼痛、神経疾患、炎症若しくはアレルギー疾患及び自己免疫疾患の新規な予防及び／または治療剤に関する。
【００２４】
本発明は以下の態様に示される新規化合物、医薬用組成物、若しくはこれらの医薬用途である。
本発明を以下の態様により詳細に説明する。
＜態様１＞
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｖは酸素原子（オキソ基）または水酸基を表し、実線と破線で表される結合は単結合若しくは二重結合を表し、
Ｒ1は、
水素原子、トリハロメチル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C6脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、カルボキシル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基であり、
【００２５】
Ｒ2は、R２a),R２b),R２c)から選ばれ、
R２a)は、
水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基若しくはC3脂環式炭化水素基であり、
R２b)は、
アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC4脂肪族炭化水素基であり、
R２c)は、
アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいアリール基、アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいヘテロアリール基、アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい
アリールC1−C6アルキル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC5−C6脂肪族炭化水素基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいC4−C6の脂環式炭化水素基であり、
【００２６】
Ｒ3は、
C3−C10の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）炭素環、
酸素原子・窒素原子・硫黄原子から任意に選択される１−４個のヘテロ原子を含む３−１０員の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）ヘテロ環、アリールC1−C2アルキル基であり、当該環状基はハロゲン原子・水酸基・トリフルオロメチル基・C1−C3アルキル基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよく、
【００２７】
Ｗは窒素原子或いは硫黄原子を表し、
Ｗが窒素原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5、Ｒ6は同一若しくは異なって、
水素原子、トリハロメタンスルホニル基、C1−C3アルキルスルホニル基、または
水酸基若しくはオキソ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
ただし、Ｒ5とＲ6は同時にトリハロメタンスルホニル基またはC1−C3アルキルスルホニル基であることはなく、
或いはＲ4、Ｒ5、Ｗを構成要素として含む環Ｐとして脂環式複素炭化水素基、若しくはヘテロアリール基を形成し、
或いはＲ5、Ｒ6、Ｗを構成要素として含む環Ｑとして脂環式複素炭化水素基若しくはヘテロアリール基を形成し、
ここで環Ｐがヘテロアリール基であるときは、Ｒ4'及びＲ6は置換基を形成せず、若しく
はＲ6は酸素原子（Ｎ−オキシド）を表すことがあり、
ただし環Ｐと環Ｑは同時には環を形成せず、
【００２８】
Ｗが硫黄原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5は、
水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基、トリハロメチル基、C1−C3アルキル基でモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ基であり、
或いはＲ4、Ｒ5、Ｗを構成要素として含む環Ｐとして
３−６員の脂環式複素炭化水素基を形成し、
Ｒ6は、
Ｗ−Ｒ6としてスルフィニル基若しくはスルホニル基である。）
で示される化合物もしくはそれらの製薬学上許容される塩、又はその溶媒和物。
【００２９】
＜態様２＞
式（Ｉ）
【化２】
（式中、
Ｖは酸素原子（オキソ基）または水酸基を表し、実線と破線で表される結合は単結合若しくは二重結合を表し、
Ｒ1は、
水素原子、トリハロメチル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−
C6脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、カルボキシル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基であり、
Ｒ1として好ましくは、
水素原子、トリフルオロメチル基、直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
【００３０】
Ｒ2は、R２a),R２b)から選ばれ、
R２a)は、
水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
R２b)は、
アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC4脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ2として好ましくはR２a)であり、とりわけ
水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
【００３１】
Ｒ3は、
C3−C10の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）炭素環、
酸素原子・窒素原子・硫黄原子から任意に選択される１−４個のヘテロ原子を含む３−１０員の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）ヘテロ環、アリールC1−C2アルキル基であり、当該環状基はハロゲン原子・水酸基・トリフルオロメチル基・C1−C3アルキル基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよく、
Ｒ3として好ましくは、
ハロゲン原子・水酸基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいC3−C10の
単環・二環・三環式（縮合またはスピロ環）炭素環であり、
【００３２】
Ｗは窒素原子或いは硫黄原子を表し、
Ｗが窒素原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
好ましくはｎは０であり、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5、Ｒ6は同一若しくは異なって、
水素原子、トリハロメタンスルホニル基、C1−C3アルキルスルホニル基、または
水酸基若しくはオキソ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
或いは環Ｐとして脂環式複素炭化水素基、若しくはヘテロアリール基を形成し、
或いは環Ｑとして脂環式複素炭化水素基を形成し、
ここで環Ｐがヘテロアリール基であるときは、Ｒ4'及びＲ6は置換基を形成せず、若しく
はＲ6は酸素原子（Ｎ−オキシド）を表すことがあり、
Ｒ5、Ｒ6として好ましくは同一若しくは異なって、
水素原子、トリハロメタンスルホニル基、C1−C3アルキルスルホニル基であり、
ただし、Ｒ5とＲ6は同時にトリハロメタンスルホニル基またはC1−C3アルキルスルホニル
基であることはなく、
環Ｐとして好ましくは３−６員の脂環式複素炭化水素基であり、
ただし環Ｐと環Ｑは同時には環を形成せず、
【００３３】
Ｗが硫黄原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5は、
水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基、トリハロメチル基、C1−C3アルキル基でモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ6は、
Ｗ−Ｒ6としてスルフィニル基若しくはスルホニル基であり、
或いは環Ｐとして３−６員の脂環式複素炭化水素基を形成し、
ただし環Ｐと環Ｑは同時には環を形成しない。）
で示される化合物もしくはそれらの製薬学上許容される塩、又はその溶媒和物。
【００３４】
＜態様３＞
式（Ｉ）
【化３】
（式中、
Ｖは、酸素原子（オキソ基）または水酸基を表し、実線と破線で表される結合は単結合若しくは二重結合を表し、
Ｒ1は、
水素原子、トリハロメチル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C6脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、カルボキシル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基であり、
【００３５】
Ｒ1として好ましくは、
水素原子であり、
Ｒ2は、R２b),R２c)から選ばれ、
R２b)は、
アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC4脂肪族炭化水素基であり、
R２c)は、
アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいアリール基、アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1
−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいヘテロアリール基、アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいアリールC1−C6アルキル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC5−C6脂肪族炭化水素基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいC4−C6員の脂環式炭化水素基であり、
Ｒ2として好ましくは、
アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基、直鎖若しくは分枝鎖のC5−C6脂肪族炭化水素基であり、
【００３６】
Ｒ3は、
C3−C10の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）炭素環、
酸素原子・窒素原子・硫黄原子から任意に選択される１−４個のヘテロ原子を含む３−１０員の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）ヘテロ環、アリールC1−C2アルキル基であり、当該環状基はハロゲン原子・水酸基・トリフルオロメチル基・C1−C3アルキル基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよく、
Ｒ3として好ましくは、
ハロゲン原子・水酸基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいC3−C10の
単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）炭素環であり、
【００３７】
Ｗは窒素原子或いは硫黄原子を表し、
Ｗが窒素原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
好ましくはｎは０であり、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5、Ｒ6は同一若しくは異なって、
水素原子、トリハロメタンスルホニル基、C1−C3アルキルスルホニル基、または
水酸基若しくはオキソ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
或いは環Ｐとして脂環式複素炭化水素基、若しくはヘテロアリール基を形成し、
或いは環Ｑとして脂環式複素炭化水素基を形成し、
ここで環Ｐがヘテロアリール基であるときは、Ｒ4'及びＲ6は置換基を形成せず、若しく
はＲ6は酸素原子（Ｎ−オキシド）を表すことがあり、
Ｒ5、Ｒ6として好ましくは同一若しくは異なって、
水酸基若しくはオキソ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
ただしＲ5とＲ6は同時にトリハロメタンスルホニル基またはC1−C3アルキルスルホニル基であることはなく、
環Ｐとして好ましくは５−６員の脂環式複素炭化水素基であり、
ただし環Ｐと環Ｑは同時には環を形成せず、
【００３８】
Ｗが硫黄原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
好ましくはｎは０であり、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5は、
水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基、トリハロメチル基、C1−C3アルキル基でモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒ6は、
Ｗ−Ｒ6としてスルフィニル基若しくはスルホニル基であり、
或いは環Ｐとして３−６員の脂環式複素炭化水素基を形成し、
ただし環Ｐと環Ｑは同時には環を形成しない。）
で示される化合物もしくはそれらの製薬学上許容される塩、又はその溶媒和物。
【００３９】
以下に、本発明のＣＢ２が関与する疾患の予防及び／または治療剤の有効成分としての式（Ｉ）の化合物における好ましい官能基及び好ましい化合物について説明する。
Ｒ1は、
水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基が好ましい。
Ｒ2は、
水素原子、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
Ｒ3は、
メンチル基、４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル基、インダン−１−イル基、インダン−２−イル基、テトラリン−１−イル基、テトラリン−２−イル基、
ジフルオロシクロヘキシル基、アダマンチル基、３−フルオロアダマンチル基、３,５−
ジフルオロアダマンチル基、３,５,７−トリフルオロアダマンチル基、３−クロロアダマンチル基が好ましい。
より好ましくは、ジフルオロシクロヘキシル基、アダマンチル基、３−フルオロアダマンチル基、３,５−ジフルオロアダマンチル基、３,５,７−トリフルオロアダマンチル基、
３−クロロアダマンチル基である。
【００４０】
【化４】
は、(トリフルオロメチルスルホニルアミノ）メチル基、(メチルスルホニルアミノ)メチ
ル基、（エチルスルホニルアミノ）メチル基、（Ｎ−メチルメチルスルホニルアミノ）メチル基、[Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルスルホニルアミノ]メチル基、（１，１−ジオキシチアゾリジン−２−イル）メチル基、１−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エチル基、１−（メチルスルホニルアミノ）エチル基、２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エチル基、２−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル
アミノ）エチル基、１−トリフルオロメチルスルホニル−２−アジリジニル基、１−メチルスルホニル−２−アジリジニル基、1−メチルスルホニル−２−アゼチジニル基、1−メチルスルホニル−２−ピロリジニル基、（１，１−ジオキシチアゾリジン−３−イル）メチル基、
（メチルスルホニル）メチル基、（トリフルオロメチルスルホニル）メチル基、１−（メチルスルホニル）エチル基、2−ヒドロキシ−１−（メチルスルホニル）エチル基、（１
，１−ジオキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル基、（メチルスルフィニル）メチル基、（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル基、（２−ヒドロキシエチルスルホニル）メチル基、（ジメチルアミノスルホニル）メチル基が好ましい。
【００４１】
さらに特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル］チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−メチル−３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛４−メチル−３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
【００４２】
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−クロロ−３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［５−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（８−キノリル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
【００４３】
Ｎ−［５−（１−ブチル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル］−５−フェニルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（Ｓ）−メチル−２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−（メチルスルホニルアミノ）アセチ
ル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−[３−（Ｎ−メチルスルホニル−（Ｓ）−アジリジン−２−イル）カルボニルチオ
フェン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−メチルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３−クロロアダマンタン−１−カルボキサミド
【００４４】
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−イソプロピルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）プロピル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−メチルチオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
【００４５】
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−イソプロピルチオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−（トリフルオロメ
チル）チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−メチルチオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチルスルホニル−（Ｓ）−アジリジン−２−イル）メチル］チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミ
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛５−ブロモ−３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチルスルホニル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル］チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミ
Ｎ−［５−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
【００４６】
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［５−（３−アミノフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−プロポキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−プロポキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−プロポキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−ナフチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［５−（２−ビフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［５−（３−ビフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［５−（４−ビフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
である。
【００４７】
＜態様４＞
態様１〜３いずれかの態様の化合物、医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【００４８】
＜態様５＞
態様１〜３いずれかの態様の化合物、医薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とし、ＣＢ２受容体が関与する疾患の予防及び／また
は治療剤。
ＣＢ２が関与する疾患とは、例えば、ＣＢ２が関与して生じる神経疾患、ＣＢ２が関与して生じる炎症若しくはアレルギー疾患、ＣＢ２が関与して生じる自己免疫疾患、ＣＢ２が関与して生じる心血管障害等であり、本発明の態様５の予防及び／または治療剤は、これらの疾患の予防及び／または治療に有効である。式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学上許容される塩は、ＣＢ２に結合してその機能を調節することによって、若しくはＣＢ２に直接結合して、内因性若しくは外因性のＣＢ２リガンドのＣＢ２への結合を阻害することによって予防及び／または治療効果を示す。
本発明で言う「ＣＢ２が関与する神経疾患」とは、帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパシーなどを代表とする神経因性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、腰痛、頭痛、偏頭痛及び歯痛等を含む疼痛疾患、気管支炎、肺炎、自然気胸、かぜ症候群、肺結核及び肺癌等を含む咳嗽疾患、神経退縮症、癲癇、嘔吐、パーキンソン病並びにアルツハイマー病等である。
【００４９】
本発明で言う「ＣＢ２が関与する炎症若しくはアレルギー疾患」とは、炎症性腸疾患、腎炎、胃炎、消化性潰瘍、膵炎、心筋炎、肺炎、肝炎、肝硬変、脳炎、骨関節炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、硬直性脊椎炎、気管支喘息、発熱、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、変形性膝関節症、気道過敏性亢進に基づく咳嗽（気管支炎、かぜ症候群、喘息、閉塞性肺疾患等）等である。
本発明で言う「ＣＢ２が関与する自己免疫疾患」とは、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、難治性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、糸球体腎炎、強皮症、シェーグレン症候群、並びに臓器移植後の組織障害及び拒絶反応等である。
本発明で言う「ＣＢ２が関与する心血管障害」とは、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、脳卒中等である。
本発明の態様５の予防及び／または治療剤が有効な疾患の具体的例示は上記に示したが、ＣＢ２が関与する疾患はこれらに限定されない。
好ましくは、本発明の態様５の予防及び／または治療剤は、ＣＢ２が関与する疾患が、神経疾患、炎症若しくはアレルギー疾患及び自己免疫疾患であることを特徴とする予防及び／または治療剤である。さらに好ましくは、ＣＢ２が関与する疾患が、疼痛疾患であることを特徴とする予防及び／または治療剤である。特に好ましくはＣＢ２が関与する疾患が、神経因性疼痛であることを特徴とする予防及び／または治療剤である。
【００５０】
＜態様６＞
式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学上許容される塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とするＣＢ２の機能調節剤。ＣＢ２の機能調節剤とは、生体内に投与されることにより、ＣＢ２に直接結合してその機能を調節し、ＣＢ２が関与する疾患や、生理作用に対して効果を示す試薬である。また、該ＣＢ２の機能調節剤は生体内に投与する試薬に限定されるものではなく、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＣＢ２リガンドの作用を確認する試験等に対して、ＣＢ２の作用を調節する試薬をも含む。また、第三の試薬として添加されたＣＢ２リガンドの作用を調節する目的としての試薬を含む。
さらにまた、本発明の態様６には、式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学上許容される塩を有効成分とする内因性若しくは外因性ＣＢ２リガンドのＣＢ２への結合阻害剤の態様を含む。ＣＢ２リガンドのＣＢ２への結合阻害剤とは、生体内若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＣＢ２リガンドがＣＢ２への結合することを阻害する試薬である。
ＣＢ２リガンドとは、例えば生理的条件下では内因性のＣＢ２リガンドであり、代表的なものとして２−ＡＧが挙げられる。生体内に投与される外因性のＣＢ２リガンドとしては、大麻成分であるカンナビノイド等が挙げられる。
これらのＣＢ２リガンドがＣＢ２に結合して生体内に悪影響を及ぼすことにより生じた
疾患、例えば神経傷害時にミクログリアや単球系細胞等により産生された２−ＡＧが、ＣＢ２に作用し、痛み（主に神経因性疼痛）、炎症および免疫反応を及ぼすことにより生じた疾患に対して、本発明の結合阻害剤は有効である。また例えば、過剰量摂取した若しくは投与された外因性ＣＢ２リガンドが生体内でＣＢ２に結合した場合等の原因で生じた疾患に対しても有効である。
【００５１】
本発明の予防及び／または治療剤の有効成分として用いられる式（Ｉ）の化合物（以下本発明化合物と記することがある）は不斉炭素を有する場合があり、光学活性若しくは立体異性体（エナンチオマーやジアステレオマー等）が存在しうる。本発明化合物には、幾何異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる幾何異性体の単離、精製は、再結晶やカラムクロマトグラフィーにより、また立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成等により可能で、いずれも当業者が通常の技術により為し得ることができる。
【００５２】
本発明の化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の有機スルホン酸類、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
また、本発明の化合物の塩には、モノ塩、ジ塩等が含まれる。あるいは側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基との塩の両方を形成しうる。さらに本発明の化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も本発明の化合物及び医薬組成物に含まれる。なお、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（Ｉ）で示される２−チオフェンカルボキサミド誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の全てを包含するものである。
【００５３】
[本発明化合物の製造方法]
以下に本発明の２−チオフェンカルボキサミド誘導体（Ｉ）またはその塩の製造方法を示し、各反応工程について説明するが、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
【００５４】
[製造法１]
式（Ｉａ）の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記（反応式１）の方法で製造することができる。
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ6、ｎは前記と同じ意味を表し、Ｒ5’、Ｒ6’は異なってアルキルオキシカルボニル基に代表されるアミノ基の保護基または水素原
子、或いは環を形成した場合、環Ｐ，Ｑを表す。）
【００５５】
＜工程１＞
式（II）の化合物および式（III）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば式（III）の化合物が酸ハライドの場合、[新実験化学講座 １４ 有機化合物の合成と反応[II]、
１１４２頁、１９７７年、丸善]などに記載された方法[酸ハロゲン化物とアミンの縮合反応]に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（IV）の化合物を製造することができる。また式（III）の化合物がカルボン酸の場合、[新実験化学講座 １４ 有機化合物の合成と反応[II]、１１０４頁、１９７７年、丸善]
などに記載された方法[酸ハロゲン化物の合成反応]に準じて、酸ハライドを調製し、上記方法と同様に反応を行うか、[新実験化学講座 １４ 有機化合物の合成と反応[II]、１
１３６頁、１９７７年、丸善]などに記載された方法[カルボン酸とアミンの縮合反応]に
準じて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３'
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（IV）の化合物を製造することができる。
【００５６】
＜工程２＞
式（IV）の化合物を用い、アミノ基の保護基を脱保護した後、文献公知の方法、またはそれに準じて、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド等のアルキルおよびハロメタンスルホン酸クロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のアルキルおよびハロメタンスルホン酸無水物と、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉａ）の化合物を製造することができる。
或いはアミノ基の保護基を脱保護した後、文献公知の方法、またはそれに準じて、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド等のアルキルアルデヒドと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶
媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉａ）の化合物を製造することができる。
【００５７】
（反応式１）の原料となる式（II）の化合物は、文献公知の方法、またはそれに準じて、たとえば下記（反応式２）に従って製造することができる。
【化６】
式（Ｖ）の化合物、式（VI）の化合物、および硫黄もしくはジチアンを用い、文献公知の方法、例えばサブニス（ＳＡＢＮＩＳ）の総説（「サルファー レポート（Ｓｕｌｆｕｒ Ｒｅｐｏｒｔｓ）」、（米国）、１９９４年、第１６巻、ｐ．１−１７）などに記載された方法[ゲワルド合成（ＧＥＷＡＬＤ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）]に準じて、ジエチルアミン、モルホリン、トリエチルアミン等の塩基存在下、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（II）の化合物を製造することができる。
【００５８】
[製造法２]
式（Ｉｂ）の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記（反応式３）の方法でも製造することができる。
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、環Ｐは前記と同じ意味を表し、Ｒ7はメチル
基、エチル基に代表される低級アルキル基を、ｍは１から２の整数を表す。）
【化７】
式（VII）の化合物および式（VIII）の化合物を用い、文献公知の方法、またはそれに
準じて、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−７８℃から０℃で、式（VIII）とｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム等の塩基から生成させたアニオンを、式（VIII）の化合物に−７８℃から室温で加え、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉｂ）の化合物を製造することができる。
【００５９】
（反応式３）の原料となる式（VII）の化合物は、文献公知の方法、またはそれに準じ
て、たとえば下記（反応式４）に従って製造することができる。
【化８】
＜工程１＞
式（IX）の化合物および式（VI）の化合物を用い、[製造法１]の式（II）の化合物の製造法と同様の方法により、式（Ｘ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｘ）の化合物および式（III）の化合物を用い、[製造法１]の＜工程１＞と同様の方
法により、式（VII）の化合物を製造することができる。
【００６０】
[製造法３]
式（Ｉｄ）の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記（反応式５）の方法でも製造することができる。
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、ｎ、環Ｐ、環Ｑは前記と同じ意味
を表す。）
式（Ｉｃ）の化合物（式（Ｉ）のＶがオキソ基である化合物）を用い、文献公知の方法、例えば[新実験化学講座 １４ 酸化と還元[II]、１８３頁、１９７７年、丸善]などに記載された方法[ケトンの還元反応]に準じて、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒等の反応に関与しない溶媒を用いて、−７８℃から室温で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉｄ）の化合物（式（Ｉ）のＶが水酸基である化合物）を製造することができる。
【００６１】
[製造法４]
式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記（反応式６）の方法でも製造することができる。
【化１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、ｎ、環Ｐ、環Ｑは前記と同じ意味を表し、Ｒ2’はアリール基もしくはヘテロアリール基を表す。）
＜工程１＞
式（Ｉｅ）の化合物（式（Ｉ）のＲ2が水素，Ｖがオキソ基である化合物）を用い、文
献公知の方法、例えば[新実験化学講座 １４ 有機化合物の合成と反応[Ｉ]、３０７頁
、１９７７年、丸善]などに記載された方法[ハロゲン化反応]に準じて、Ｎ−クロロコハ
ク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、臭素、ヨウ素、塩化銅等のハロゲン化剤存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、Ｙが塩素、臭素、ヨウ素である式（Ｉｆ）の化合物を製造できる。
【００６２】
＜工程２＞
式（Ｉｆ）の化合物および式（XI）のボロン酸またはボロン酸エステル（Ｒ2’はアリ
ールおよびヘテロアリール基）を用い、文献公知の方法、例えば鈴木（ＳＵＺＵＫＩ）らの総説（「ケミカル レヴュー（ＣＨＥＭ．ＲＥＶ．）」、（米国）、１９９５年、ｐ．２４５７）などに記載された方法[鈴木−宮浦クロスカップリング反応]に準じて、非酸素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、四酢酸パラジウム等のパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、リン酸カリウムおよびその水溶液や、トリエチルアミン、モルホリン等の塩基存在下、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１、２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉｇ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｉｇ）の化合物を用い、[製造法３]と同様の方法により、式（Ｉｈ）の化合物を製造することができる。
【００６３】
上記の各製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各製造工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、（米国）、第３版、１９９９年等の成書に記載の方法により行うことができる。
また、上記の式（III）、式（Ｖ）、式（VI）、式（VIII）、式（IX）で表される化合物
は市販品であるか、または市販化合物から公知の方法で製造することができる。
【００６４】
本発明の第４の態様の予防／治療剤及び医薬組成物（以下、総称して本医薬組成物と記することがある）について説明する。
本医薬組成物は、静脈投与ばかりでなく経口投与においても有効性を示す。このことから本発明の医薬組成物、予防・治療剤は、投与用途に限定されることなくその用途は広いと考えられる。
なお、本発明の医薬組成物、予防／治療剤の有効成分である化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで有効性を十分に示す濃度において毒性がない。すなわち、本発明の医薬組成物、予防・治療剤は安全性にも優れている。
【００６５】
本医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（例；クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、１−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
【００６６】
種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、軟膏剤、パッチ剤、坐剤、注射剤、舌下投与剤、液剤、粉剤、懸濁剤、鼻腔投与剤、徐放化製剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、鼻腔内投与等により患者に投与し得る。
本発明の化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別などを考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり０．００５ｍｇ〜３．０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜２．５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１．５ｇである。これを１回あるいは数回に分けて経口若しくは非経口投与、好ましくは、経口投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。また患者の状態によりその投与期間は1日に限らず連続した数日もしくは数週間になることもある
が、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
【００６７】
＜製剤例＞
以下に、本発明の医薬組成物の製剤例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。特に記載のない％は質量％である。
製剤例１ 錠剤
実施例３化合物 １００ｇ
乳糖 １３７ｇ
結晶セルロース ３０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量１５０mgの錠剤とする。
製剤例２ フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９ｇ
マクロゴール６０００ １ｇ
酸化チタン ２ｇ
上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例１の錠剤３００ｇにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。
製剤例３ カプセル剤
実施例１０化合物 ５０ｇ
乳糖 ４３５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｇ
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇずつ充填し、カプセル剤とする。
製剤例４ カプセル剤
実施例１０化合物 １００ｇ
乳糖 ６３ｇ
トウモロコシデンプン ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
タルク ２ｇ
上記成分を秤量した後、実施例４８化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。
この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量２００mgずつ充填し，カプセル剤とする。
【００６８】
製剤例５ 散剤
実施例１０化合物 ２００ｇ
乳糖 ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
製剤例６ 顆粒剤、細粒剤
実施例１４化合物 １００ｇ
乳糖 ２００ｇ
結晶セルロース １００ｇ
部分α化デンプン ５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
上記成分を秤量した後、実施例２７化合物、乳糖、結晶セルロース，部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
製剤例７ 注射剤
実施例１５化合物 ２ｇ
プロピレングリコール ２００ｇ
注射用蒸留水 適量
上記成分を秤量した後、実施例４８化合物をプロピレングリコールに溶解する。注射用滅菌水を加えて全量を１０００ｍＬとし、濾過滅菌後１０ｍＬアンプルに５ｍＬずつ分注し、熔封して注射剤とする。
製剤例８ 坐剤
実施例１５化合物 １００ｇ
ポリエチレングリコール１５００ １８０ｇ
ポリエチレングリコール４０００ ７２０ｇ
実施例５６化合物を乳鉢にて十分研磨して微細な粉末とした後、溶融法によって１ｇずつの坐剤とする。
【００６９】
＜薬理実験例＞
以下に薬理試験の実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
（実験例１）ヒトＣＢ２受容体結合アッセイ
ヒトＣＢ２受容体強制発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社）を１０％非働化牛胎児血清（ＦＢＳ），４００μｇ／ｍＬネオマイシン（Ｇ−４１８）, １００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび２．５μｇ／ｍＬのファンギソンを含むＨＡＭ‘ｓＦ−１２培地で培養した。 氷冷したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢ
Ｓ）で洗浄後，セルスクレーパーで細胞を剥がして遠心分離で回収した後、結合アッセイ用バッファー（５０ｍＭ トリス／塩酸 ｐＨ７．４, ２．５ｍＭ エチレンジアミン四酢
酸（ＥＤＴＡ）, １００ｍＭ ＮａＣｌ, ０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ））で細胞
１０万個／ｍＬに調製した。
結合アッセイ用バッファーにて放射リガンド［3Ｈ］−ＷＩＮ５５２１２−２の４ｎＭ
溶液，非標識ＷＩＮ５５２１２−２ １０μＭ溶液をそれぞれ調製した。被検物質は、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に終濃度の１０００倍濃度に溶解後、このＤＭＳＯ溶液を１％濃度で結合アッセイバッファーに添加、溶解した。
チューブに結合アッセイ用バッファーを１００μＬずつ添加し、全結合量測定用には１％ＤＭＳＯを含む結合アッセイ用バッファーを ２５μＬ, 非特異結合量測定用には，非
標識ＷＩＮ５５２１２−２ １０μＭを２５μＬ（終濃度 １μＭ），または適当な濃度に調製した被検物質調製溶液を２５μＬ添加した。以上の全チューブに［3Ｈ］−ＷＩＮ５
５２１２−２の４ｎＭ溶液を２５μＬ添加し（終濃度 ０．４ｎＭ）, 細胞液 １００μ
Ｌ添加し（１万個／チューブ, 全液量２５０μＬ, ０．１％ＤＭＳＯ），３０℃で６０分間インキュベートした。
反応液は、インキュベート後直ちにマルチスクリーンＦＣ９６穴プレート(ミリポア社)に添加して吸引し，氷冷した結合アッセイ用バッファー３００μＬで３回洗浄した。洗浄後フィルターをプレートから外し，シンチレーションカクテル（ＡＱＵＡＳＯＬ−２, Ｐａｃｋａｒｄ社）２ｍＬを注入したバイアルに入れた。液体シンチレーションカウンター（ＬＳ６０００ＴＡ, Ｂｅｃｋｍａｎ社）を用い、全サンプルの放射活性を測定した（５分間／サンプル）。各被検物質の放射リガンド結合阻害Ｋｉ値は，解析ソフト Ｓｉｇｍ
ａＰｌｏｔ（ＨＵＬＩＮＫＳ社）を用いて算出した。
【００７０】
各実施例化合物のＫｉ値を表１に示す。本発明のチオフェンカルボキサミド誘導体のＫｉ値は１ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲であり、ＣＢ２受容体に対して良好な結合活性を示した。
【表１】
【００７１】
（実験例２）ヒトＣＢ１受容体結合アッセイ
ヒトＣＢ１受容体強制発現ＨＥＫ細胞膜分画はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社より購入し、
３７℃で溶解後、結合アッセイ用バッファー（５０ｍＭ トリス／塩酸 ｐＨ７．４, ２．５ｍＭ ＥＤＴＡ, ５ｍＭ ＭｇＣｌ2, ０．１％ＢＳＡ）で適当なタンパク濃度に調製し
た。
結合アッセイ用バッファーにて放射リガンド［3Ｈ］−ＣＰ５５,９４０の２ｎＭ溶液，非標識ＣＰ５５,９４０ １０μＭ溶液をそれぞれ調製した。被検物質は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、このＤＭＳＯ溶液を結合アッセイバッファーに添加した。
チューブに結合アッセイ用バッファーを１００μＬずつ添加し、全結合量測定用には１％ＤＭＳＯを含む結合アッセイ用バッファーを ２５μＬ, 非特異結合量測定用には，非
標識ＣＰ５５,９４０ １０μＭを２５μＬ（終濃度 １μＭ），または適当な濃度に調製
した被検物質調製溶液を２５μＬ添加した。以上の全チューブに［3Ｈ］−ＣＰ５５,９４０の２ｎＭ溶液を２５μＬ添加し（終濃度 ０．２ｎＭ）, ＣＢ１膜分画１００μＬ添加し（全液量２５０μＬ, ０．１％ＤＭＳＯ），３０℃で９０分間インキュベートした。
反応液は、インキュベート後直ちにマルチスクリーンＦＣ９６穴プレート(ミリポア社)
に添加して吸引し，氷冷した結合アッセイ用バッファー３００μＬで３回洗浄した。洗浄後フィルターをプレートから外し，シンチレーションカクテル（ＡＱＵＡＳＯＬ−２, Ｐａｃｋａｒｄ社）２ｍＬを注入したバイアルに入れた。液体シンチレーションカウンター（ＬＳ６０００ＴＡ, Ｂｅｃｋｍａｎ社）を用い、全サンプルの放射活性を測定した（５分間／サンプル）。各被検物質の放射リガンド結合阻害Ｋｉ値は，解析ソフト Ｓｉｇｍ
ａＰｌｏｔ（ＨＵＬＩＮＫＳ社）を用いて算出した。
本発明のチオフェンカルボキサミド誘導体のｈＣＢ１受容体結合活性は、実施例化合物１６でＫｉ＝５７３ｎＭ、実施例化合物１９でＫｉ＞１００００ｎＭと、Ｋｉ値が１．０−２０nMであるｈＣＢ２受容体結合活性Ｋｉ値より高値を示し、ｈＣＢ１受容体に対して良好な選択性を示した。
【００７２】
（実験例３）ヒトＣＢ２受容体機能アッセイ１. ＧＴＰ結合アッセイ
ヒトＣＢ２受容体結合活性を有する被検物質のアゴニスト／インバースアゴニスト活性を判定する機能アッセイの一つとして、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合反応系を実施した。
実験例１の方法で培養、回収したヒトＣＢ２受容体強制発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞の沈殿に、０．３２ｍＭのショ糖を含むトリス／ＥＤＴＡバッファー（１０ｍＭ トリス／塩酸ｐ
Ｈ７．５, ０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）を添加し、ホモジナイズした。４℃、１５分間の遠心
分離により得られた上清を超遠心チューブ（３３ＰＣアツチューブクミ、日立製作所）に回収し、超遠心機Ｈｉｍａｃ ＣＰ７０Ｇ（日立製作所、ＲＰ７０Ｔ１７５ ｒｏｔｅｒ使用）にて４５０００ｇ、４℃で３０分間遠心した。得られた沈殿をトリス／ＥＤＴＡバッファーに懸濁し、再び４５０００ｇ、４℃で３０分間遠心した。この沈殿をトリス／ＥＤＴＡバッファーに懸濁し、タンパク定量後に１ｍｇ／ｍLに調製した。 こうして得られた膜分画は、液体窒素中にて瞬間凍結後、−８０℃で使用時まで保存した。
被検物質のＧＴＰ結合におよぼす影響は、ＤＥＬＦＩＡ(ＧＴＰ‐ｂｉｎｄｉｎｇ Ｋｉｔ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を用いて測定した。ポリプロピレン製９６ｗｅｌｌ丸底プレートの各ｗｅｌｌに、７．５μＭ グアノシン二リン酸（ＧＤＰ）, ０．１％ＢＳ
Ａ, , １２５ｍＭ ＮａＣｌ, ７．５ｍＭ ＭｇＣｌ2 を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッフ
ァー４０μＬと、５００μｇ／ｍＬのサポニンを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー２
０μＬを添加した。この各ｗｅｌｌに被験薬物、溶媒（ＤＭＳＯ終濃度０．１％）あるいはＧＴＰ−γ―ｓ（終濃度１０μＭ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファーを２０μＬ
ずつに添加した。上記膜画分は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファーにて４倍希釈し、各ｗｅ
ｌｌに２０μＬ添加して (終濃度 ５０μｇタンパク／ｍＬ)、室温で３０分間攪拌しながらインキュベートした。
インキュベート後、１００ｎＭのヨーロピウム標識ＧＴＰ（ＧＴＰ−Ｅｕ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファーを１０μＬずつ添加し、室温で３０分間攪拌しながらインキ
ュベートした。この反応液全量を９６ｗｅｌｌフィルターに移し、吸引しながら洗浄液を３００μＬ×３回添加した。このプレートをＡＲＶＯプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ社）に入れ、６１５ｎｍでＧＴＰ−Ｅｕ量をカウントした。各ｗｅｌｌのカウント値からＧＴＰ−γ―ｓ添加ｗｅｌｌのカウント値を非特異的結合として引いた値をＧＴＰ−Ｅｕ結合量とし、溶媒（０．１％ＤＭＳＯ）添加ｗｅｌｌの結合量からの増減を％で計算した。
このＧＴＰ結合アッセイ系において、ＧＴＰ−Ｅｕの結合量を増加させるＣＢ２リガンドはアゴニスト、低下させるリガンドはインバースアゴニストである。アゴニストの対照物質としてはＨＵ２１０（Ｓｉｇｍａ）をインバースアゴニストの対照物質としてはＳＲ１４４５２８を用いた。
【００７３】
本発明のチオフェンカルボキサミド誘導体のうち、実施例化合物１６および１９のＧＴＰ結合反応に及ぼす影響を図１および図２にそれぞれ示す。実施例化合物１６は濃度依存的にＧＴＰ―Ｅｕ結合量を増加させ、ＨＵ２１０と同様なアゴニスト活性を示した。一方
、実施例化合物１９は濃度依存的にＧＴＰ―Ｅｕ結合量を減少させ、ＳＲ１４４５２８と同様なインバースアゴニスト活性を示した。
【００７４】
（実験例４）ヒトＣＢ２受容体機能アッセイ２. 細胞内ｃＡＭＰ濃度測定系
ヒトＣＢ２受容体結合活性を有する被検物質のアゴニスト／インバースアゴニスト活性を判定する機能アッセイの一つとして、細胞内ｃＡＭＰ濃度測定系を実施する。ｃＡＭＰ濃度の定量には、ＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰ ３８４ Ｋｉｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いる。
実験例１で述べた方法でヒトＣＢ２発現細胞を培養後、氷冷したＨａｎｋｓ-ｂａｌａ
ｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）を添加し、セルスクレーパーで細胞を剥がして遠心分離で回収する。得られる細胞懸濁液をＨＢＳＳで２回洗浄後、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎバッファー（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ, ０．１％ＢＳＡ, ０．５ｍＭ ＩＢＭＸを含むｐＨ７．４のＨＢＳＳ）にて細胞１０万個／ｍＬに調製する。これにＫｉｔ添付のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７−抗ｃＡＭＰ抗体を細胞懸濁液量の１／１００
量添加する。
９６ ｗｅｌｌ ハーフエリアプレート（Ｃｏａｓｔｅｒ）にＦｏｒｓｋｏｌiｎ（終濃
度３Ｍ）と適当な濃度範囲の被検物質（溶媒：ＤＭＳＯ 終濃度０．１％）を含むＳｔｉ
ｍｕｌａｔｉｏｎバッファーを２４μＬ添加し、同量の上記細胞懸濁液を添加後、攪拌しながら室温で３０分間インキュベートする。インキュベート後、ユーロピウム標識ストレプトアビジン、ビオチン標識ｃＡＭＰ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2、０．３５％Ｔｉｔｏｎ Ｘ
１００を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファーｐＨ７．４を４８μＬ添加し、攪拌しなが
ら室温で６０分間インキュベートする。Ｋｉｔ添付のｃＡＭＰ標準液は適宜希釈し、細胞、被検物質などを含まない条件で上記と同様にｗｅｌｌに添加し、ｃＡＭＰ濃度検量線作成に用いる。インキュベート後、被検物質および標準液の全ｗｅｌｌについて、ｗａｌｌａｃ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて励起波長 ３２０ｎｍ, 蛍
光波長６６５ｎｍ、参照波長６１５ｎｍにて測定を行い、ｃＡＭＰ濃度を定量する。
この細胞内ｃＡＭＰ濃度測定系において、ｃＡＭＰ濃度を低下させるＣＢ２リガンドはアゴニスト、増加させるリガンドはインバースアゴニストである。アゴニストの対照物質としてはＨＵ２１０およびＣＰ５５，９４０を、インバースアゴニストの対照物質としてはＳＲ１４４５２８を用いる。
【００７５】
（実験例５）ラットカラゲニン誘発疼痛モデル
全ての実験手順は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔ
ｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎに記載された倫理規定（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｍ．， １９８３． Ｐａｉｎ １６巻，１０９ページ）に従って行い得る。５週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラットを日本エスエルシーより購入し、室温２１〜２５℃、湿度４５〜５５％、１２時間昼夜サイクルに保たれた部屋で飼育する。馴化期間中は自由に摂餌摂水させる。動物は６週齢で実験に供し、測定前日より１８時間以上の絶食を行う。
被験物質は２％濃度のカルボキシメチルセルロースＮａ（和光純薬）溶液に溶解または懸濁し、１０ｍＬ／ｋｇの容量にてラットに強制経口投与する。被験物質投与1時間後に
動物の右側後肢足蹠皮下に１ｗ／ｖ％に懸濁したカラゲニン（逗子化学）生理食塩液０．１ｍＬを投与し、炎症を誘発する。被験物質の鎮痛作用はＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法（Ｒａｎｄａｌｌ，Ｌ．Ｏ． ａｎｄ Ｓｅｌｉｔｔｏ，Ｊ．Ｊ．， １９５７． Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ， １１１巻， ４０９ページ）を用いて検討する。即ち、カラゲニン投与後３ないし４時間後にラットの右後肢足にＡｎａｌｇｅｓｙ ｍ
ｅｔｅｒ（ＴＫ−２０１, ユニコム）によって圧刺激を加え，動物が肢の引き抜き行動を起こす際の圧力を疼痛閾値として測定する。
本モデル動物において、本発明のチオフェンカルボキサミド誘導体の一つは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの経口投与で用量依存的に疼痛閾値を上昇せしめ、鎮痛作用を示した。以上により、本発明の化合物は、炎症性疼痛における鎮痛剤として有用であることが確認できる。
【００７６】
（実験例６）ストレプトゾトシン誘発ラット糖尿病性疼痛モデル
全ての実験手順は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎの倫理規定（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｍ．， １９８３．
Ｐａｉｎ １６巻，１０９ページ）に従って行った。５０ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシ
ンを腹腔内に投与した雄性Ｓｐｌａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを日本エスエルシーより購入し、室温２１〜２５℃、湿度４５〜５５％、１２時間昼夜サイクルに保たれた部屋で飼育した。馴化期間中は自由に摂餌摂水させた。動物はストレプトゾトシン投与３週間以上経過してから実験に供し、測定前日より１８時間以上の絶食を行った。
被験物質は０．５％濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースＮａ溶液に溶解または懸濁し、１０ｍＬ／ｋｇの容量にてラットに強制経口投与した。神経因性疼痛で特徴的に認められるアロディニアの測定は、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（１９９０． Ｐａｉｎ ４３巻，２０５ページ）に従って行った。即ち、網の上に置いたプラスチックケージ中に動物を置き、一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙ Ｆｉｌａｍｅｎｔ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ）をラット後肢足蹠に押し当て、素早く足を引っ込めた際に用いたｆｉｌａｍｅｎｔ径より閾値（ｇ）を測定した。
本モデル動物において、本発明実施例７の化合物は、１０〜３０ｍｇ／ｋｇの経口投与で用量依存的に閾値を上昇せしめ、抗アロディニア作用を示した。以上により、本発明の代表化合物は、神経因性疼痛における鎮痛剤として有用であることが確認できた。
これら薬理実験例の結果から、本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＢ２結合活性を示すのみならず、生体内への投与によりＣＢ２が関与する疾患の予防及び／治療剤となることが確認される。
【００７７】
＜合成実施例＞
次に、本発明をさらに詳細に説明するために合成実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオルＪＮＭ−ＬＡ３００（ＪＥＯＬ
ＪＮＭ−ＬＡ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）またはジェオルＪＮＭ−ＥＸ２７０（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ２７０）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。
【００７８】
（実施例１）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞２−（１−アダマンタンカルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸エチルの合成
２−アミノチオフェン−３−カルボン酸エチル（８．３０ｇ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１１．７６ｍＬ）、１−アダマンタンカルボニルクロリド（１４．４５ｇ）を順次加えた後、１時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を０．５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）で精製し、得られた固体をｎ−へキサンで洗浄して標記化合物（１０．４ｇ）を無色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛３−［２−（メチルスルホニル）アセチル]チオフェン−２−イル｝ア
ダマンタン−１−カルボキサミドの合成
ジメチルスルホン（３９．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２００ｍＬ １．５８Ｍ ｎ−ヘキサン溶液）を滴下し、滴下後室温に戻した後、１時間加熱還流した。この反応液に工程１で得られた化合物（８．００ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を室温で滴下し、１０分間撹拌した。反応液に氷冷下水を加え、１規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物（８．００ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
工程２で得られた化合物（０．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（８１．８ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）で精製し、標記化合物（０．４６ｇ）を無色アモルファスとして得た。
【００７９】
（実施例２）
Ｎ−｛５−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル］チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛５−クロロ−３−［２−（メチルスルホニル）アセチル］チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程２＞で得られた化合物（０．２０ｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（７７ｍｇ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１００：０〜２：１）で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物（９３ｍｇ）を白色粉末として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛５−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル］チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（６５ｍｇ）を白色粉末として得た。
【００８０】
（実施例３）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞２−（３−フルオロアダマンタン−１−カルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸エチルの合成
実施例１＜工程１＞と同様の方法で、２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（４００ｍｇ）および欧州特許第８７０７５７号パンフレットに記載の方法に準じて合成した３−フルオロ−１−アダマンタンカルボン酸（７１７ｍｇ）より調製した３−フルオロ−１−アダマンタンカルボニルクロリドを用いて、標記化合物（６９４ｍｇ）を白色粉末として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛３−［２−（メチルスルホニル）アセチル]チオフェン−２−イル｝３
−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程２＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（２００ｍｇ）から標記化合物（３２２ｍｇ）を白色粉末として得た。
＜工程３＞Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−
２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（１５５ｍｇ）から標記化合物（９１ｍｇ）を無色結晶として得た。
【００８１】
（実施例４）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞２−（３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸エチルの合成
実施例１＜工程１＞と同様の方法で、２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（９３ｍｇ）および欧州特許第８７０７５７号パンフレットに記載の方法に準じて合成した３，５，７−トリフルオロ−１−アダマンタンカルボン酸（１８０ｍｇ）より調製した３，５，７−トリフルオロ−１−アダマンタンカルボニルクロリドを用いて、標記化合物（１２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニル）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程２＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１１０ｍｇ）から標記化合物（２００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（２００ｍｇ）から標記化合物（９０ｍｇ）を無色固体として得た。
【００８２】
（実施例５）
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−シアノアセチル）カーバメイトの合成
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に、−６０℃以下でｎ−ブチルリチウム（１３６ｍＬ
１．５６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液）を加えた後、この溶液にアセト二トリル（１２．４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−６５℃以下で滴下した。この反応液を同温で１０分間撹拌後、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンメチルエステルのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−６５℃以下で滴下した。滴下後1時間かけて−
３５℃まで昇温した後、同温にて更に２時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（２５０ｍＬ）を一気に加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物（１４．４９ｇ）を淡赤色油状物として得た。
＜工程２＞２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェンの合成
工程１で得られた化合物（１３．０ｇ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン（１２．０ｇ）を加え、５０℃まで加熱した後、トリエチルアミン（２１．９ｍＬ）を一気に加え、６０〜７０℃で３０分間撹拌した。放冷後、不溶物をろ別した後、ろ液を約１００ｍＬ程度まで濃縮した。この濃縮液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物（７．５ｇ）を淡黄色固体として得た。
【００８３】
＜工程３＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
工程２で得られた化合物（７．０ｇ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液に、ピリジン（４．７３ｍＬ）、１−アダマンタンカルボニルクロリド（８．３ｇ）を順次加えた後、
室温で２時間、４０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、１規定水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を希塩酸（ｐＨ３〜４）、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝９：１〜６：４）で精製して標記化合物（６．６６ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程４＞Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
工程３で得られた化合物（０．１ｇ）に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、室温で３０分間、５０℃で３０分間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え、１規定水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５７μＬ）、ピリジン（６８μＬ）を順次加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製して標記化合物（４７ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００８４】
（実施例６）
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、実施例５＜工程３＞で得られた化合物（０．４０ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（９６μＬ）からから標記化合物（０．２４ｍｇ）を白色粉末として得た。
【００８５】
（実施例７）
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、実施例５＜工程２＞で得られた化合物（１．２ｇ）および３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸（１．３２ｇ）から調製した３−フルオロアダマンタン−１−カルボニルクロリドを用いて、標記化合物（１．４５ｇ）を無色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１．３ｇ）から、標記化合物（８８０ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００８６】
（実施例８）
Ｎ−｛５−メチル−３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−５−メチルチオフェンの合成
実施例５＜工程２＞と同様の方法で、実施例５＜工程１＞で得られた化合物（５．０ｇ）、プロピオンアルデヒド（２．２ｍＬ）、および硫黄粉末（８０６ｍｇ）から標記化合物（３１７ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
＜工程2＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−５−
メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（３００ｍｇ）および３−フルオロ−１−アダマンタンカルボニルクロリド（３８０ｍｇ）を用いて、標記化合物（４４５ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞Ｎ−｛５−メチル−３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセ
チル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（０．３９ｇ）から、標記化合物（０．１７ｇ）を淡橙色固体として得た。
【００８７】
（実施例９）
Ｎ−｛４−メチル−３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−４−メチルチオフェンの合成
実施例５＜工程２＞と同様の方法で、実施例５＜工程１＞で得られた化合物（５．０ｇ）、アセトン（３７ｍＬ）、および硫黄粉末（８０６ｍｇ）から標記化合物（８１８ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程2＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−４−
メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（０．２０ｇ）および３−フルオロ−１−アダマンタンカルボニルクロリド（０．２４ｇ）を用いて、標記化合物（０．１９ｇ）を無色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−｛４−メチル−３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセ
チル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（０．１８ｇ）から、標記化合物（０．１２ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００８８】
（実施例１０）
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェン−２−イル｝３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、実施例５＜工程２＞で得られた化合物（１３７ｍｇ）および欧州特許第８７０７５７号パンフレットに記載の方法に準じて合成した３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸（１７３ｍｇ）から調製した３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボニルクロリドを用いて、標記化合物（１６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１６０ｍｇ）から、標記化合物（９３ｍｇ）を黄色固体として得た。
【００８９】
（実施例１１）
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、実施例５＜工程２＞で得られた化合物（０．１６ｇ）および３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボニルクロリド（０．２０ｇ）を用いて、標記化合物（０．１６ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
＜工程２＞Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル
｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（７２ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（２４μＬ）から、標記化合物（３８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【００９０】
（実施例１２）
Ｎ−｛３−[２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、実施例１１＜工程１＞で得られた化合物（５１ｍｇ）から、標記化合物（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【００９１】
（実施例１３）
Ｎ−｛５−クロロ−３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛５−クロロ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例２＜工程１＞と同様の方法で、実施例１１＜工程１＞で得られた化合物（８０ｍｇ）から、標記化合物（８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−｛５−クロロ−３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程４＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（７３ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（２２μＬ）から、標記化合物（３９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【００９２】
（実施例１４）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、実施例６＜工程４＞で得られた化合物（０．１０ｇ）から、標記化合物（９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
（実施例１５）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、実施例１２で得られた化合物（２０ｍｇ）から、標記化合物（１４ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００９３】
（実施例１６）
Ｎ−［５−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛５−ブロモ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例２＜工程１＞と同様の方法で、実施例５＜工程３＞で得られた化合物（６．３ｇ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（２．６８ｇ）から、標記化合物（７．０５ｇ）を薄茶色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−［５−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノアセチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で2時間撹拌した。４規定塩酸−酢酸エチル溶液（
３ｍＬ）を追加し、室温で2時間撹拌後、更に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を
追加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去後、１規定水酸化ナトリウムでアルカリ性と
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３７％ホルムアルデヒド液（０．６９ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（０．５４ｇ）を順次加え、氷冷下で２時間撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物（０．３６ｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞Ｎ−［５−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（０．１０ｇ）から、標記化合物（４４ｍｇ）を無色固体として得た。
【００９４】
（実施例１７）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）］−５−フェニルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１６＜工程１＞で得られた化合物（０．３０ｇ）とフェニルホウ酸（９３ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．２ｍＬ）懸濁液を脱気した後、窒素雰囲気下、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ）を順次加え、８０℃で１時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、有機層を１規定水酸化ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製し、得られた固体をｎ−へキサンで洗浄して標記化合物（０．２０ｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−[３−（２−ジメチルアミノアセチル）−５−フェニルチオフェン−２−
イル]アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１６＜工程２＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（０．２３ｇ）から、標記化合物（０．１４ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（０．１４ｇ）から、標記化合物（８９ｍｇ）を無色固体として得た。
【００９５】
（実施例１８）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）］−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１７＜工程１＞と同様の方法で、実施例１６＜工程１＞で得られた化合物（１５０ｍｇ）および３−ピリジルホウ酸（３７ｍｇ）から、標記化合物（１２４ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程２＞Ｎ−[３−（２−ジメチルアミノアセチル）−５−（３−ピリジル）チオフェ
ン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１６＜工程２＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１２４ｍｇ）から、標記化合物（８７ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（６７ｍｇ）から、標記化合物（４９ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００９６】
（実施例１９）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−[３−（２−ジメチルアミノアセチル）−５−（２−ヒドロキシフェニル
）チオフェン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１７＜工程１＞と同様の方法で、実施例１６＜工程２＞で得られた化合物（７６０ｍｇ）および２−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４７２ｍｇ）から、標記化合物（４６２ｍｇ）を橙黄色固体として得た。
＜工程２＞Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（４５０ｍｇ）から、標記化合物（３０６ｍｇ）を白色粉末として得た。
【００９７】
（実施例２０）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（８−キノリル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−[３−（２−ジメチルアミノアセチル）−５−（８−キノリル）チオフェ
ン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１７＜工程１＞と同様の方法で、実施例１６＜工程２＞で得られた化合物（１００ｍｇ）および８−キノリルホウ酸（４９ｍｇ）から、標記化合物（３５ｍｇ）を黄色結晶として得た。
＜工程２＞Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（８−キノリル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（３０ｍｇ）から、標記化合物（２５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
【００９８】
（実施例２１）
Ｎ−［５−（１−ブチル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞２−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−５−（１−ブチル）チオフェンの合成
実施例５＜工程２＞と同様の方法で、実施例５＜工程１＞で得られた化合物（４００ｍｇ）、ヘキサナール（０．２４ｍＬ）、および硫黄粉末（８３ｍｇ）から標記化合物（１５３ｍｇ）を褐色アモルファスとして得た。
＜工程2＞Ｎ−｛３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−５−
（１−ブチル）チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１５３ｍｇ）および１−アダマンタンカルボニルクロリド（１４６ｍｇ）を用いて、標記化合物（１４２ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程３＞Ｎ−［５−（１−ブチル）−３−（２−ジメチルアミノアセチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１６＜工程２＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（９３ｍｇ）から、標記化合物（５４ｍｇ）を淡橙色アモルファスとして得た。
＜工程４＞Ｎ−［５−（１−ブチル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程３で得られた化合物（５１ｍｇ）から、標記化合物（４２ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
【００９９】
（実施例２２）
Ｎ−｛３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル］−５−フェニルチオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−シアノアセチル）−（Ｓ）−ピロリジンの合成
実施例５＜工程１＞と同様の方法で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリンメチルエステル（９．００ｇ）から標記化合物（５．４６ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞２−アミノ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アセチル−５−フェニルチオフェンの合成
実施例５＜工程２＞と同様の方法で、工程１で得られた化合物（１．０ｇ）、フェニルアセトアルデヒド（０．５５ｍＬ）、および硫黄粉末（１３４ｍｇ）から標記化合物（１．４３ｇ）を黄土色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ−[３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−ピロリジン−２−
イル）カルボニル−５−フェニルチオフェン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサ
ミドの合成
実施例５＜工程３＞と同様の方法で、工程２で得られた化合物（１．０ｇ）および１−アダマンタンカルボニルクロリド（８００ｍｇ）を用いて、標記化合物（１．２６ｇ）を黄色固体として得た。
【０１００】
＜工程４＞Ｎ−[５−フェニル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）カルボニルチオ
フェン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
工程３で得られた化合物（１．０ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４４ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２５％アンモニア水を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（８１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程５＞Ｎ−[３−（Ｎ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）カルボニル−５−
フェニルチオフェン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
工程４で得られた化合物（１２０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド液（１３６μＬ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（８８ｍｇ）を順次加え、氷冷下で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒で洗浄して、標記化合物（１０７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
＜工程６＞Ｎ−｛３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル］−５−フェニルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミドの合成
実施例１＜工程３＞と同様の方法で、工程５で得られた化合物（１００ｍｇ）から、標記化合物の低極性ジアステレオマー（３０ｍｇ）と高極性ジアステレオマー（３８ｍｇ）をそれぞれ無色固体として得た。
【０１０１】
以下の実施例２３から実施例６１までの化合物を、上記記載と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で合成した。
（実施例２３）
Ｎ−｛５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２４）
Ｎ−｛３−[２−（Ｓ）−メチル−２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２５）
Ｎ−｛３−[２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２６）
Ｎ−[３−（Ｎ−メチルスルホニル−（Ｓ）−アジリジン−２−イル）カルボニルチオフ
ェン−２−イル]アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２７）
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例２８）
Ｎ−｛３−[２−（メチルスルホニルアミノ）アセチル]チオフェン−２−イル｝４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボキサミド
（実施例２９）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−メチルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３０）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３−クロロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３１）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−イソプロピルチオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３２）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
【０１０２】
（実施例３３）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）プロピル]チオフェン−２−イル｝アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３４）
Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３５）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３６）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３７）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３８）
Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−メチルチオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例３９）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４０）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−メチルチオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４１）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−イソプロピルチオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４２）
Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
【０１０３】
（実施例４３）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４４）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４５）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エチル]−４−メチルチオフェン−２−イル｝３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４６）
Ｎ−｛３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチルスルホニル−（Ｓ）−アジリジン−２−イル）メチル］チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミ
（実施例４７）
Ｎ−｛３−[１−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]チオフェン−２−イル｝３−フルオロアダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例４８）
Ｎ−｛５−ブロモ−３−［ヒドロキシ（Ｎ−メチルスルホニル−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル］チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミ
（実施例４９）
Ｎ−［５−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５０）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５１）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５２）
Ｎ−［５−（３−アミノフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
【０１０４】
（実施例５３）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−プロポキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５４）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（３−プロポキシフェニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５５）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（４−プロポキシフェ
ニル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５６）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５７）
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−（２−ナフチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５８）
Ｎ−［５−（２−ビフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例５９）
Ｎ−［５−（３−ビフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例６０）
Ｎ−［５−（４−ビフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
（実施例６１）
Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］アダマンタン−１−カルボキサミド
【０１０５】
上記の実施例１から実施例６１で合成した化合物の構造を表２に示す。
また、これら実施例１〜２２のＮＭＲスペクトルデータを表３に示す。尚、表１の中で用いた置換基の略号において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはｎ−プロピル基、Ｂｕはｎ−ブチル基、Ｐｈはフェニル基を表す。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
【表４】
【０１０９】
【表５】
【０１１０】
【表６】
【０１１１】
【表７】
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明が供給するＣＢ２リガンドは、各種疼痛、炎症性疾患（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）、自己免疫疾患（強皮症、クローン病、全身性エリテマトーデスなど）、アレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹など）、神経疾患（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など）、心血管系疾患、腎疾患、骨粗鬆症の治療薬として使用できる。
本発明が供給するＣＢ２リガンドのうち特にインバースアゴニストはアレルギー性喘息、
アトピー性皮膚炎および蕁麻疹などのアレルギー疾患に対する治療薬として使用できる。
一方、本発明が供給するＣＢ２リガンドのうち特にアゴニストは、神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパシー等）および炎症性疼痛（慢性関節リウマチ、変形性膝関節症など）に対する鎮痛薬として使用できる。また、気道過敏性亢進に基づく咳嗽（気管支炎、かぜ症候群、喘息、閉塞性肺疾患等）に対する鎮咳薬として使用できる。また、動脈硬化に基づく心血管系疾患（不安定狭心症、心筋梗塞や脳卒中）および骨粗鬆症の予防薬として使用できる。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】実施例化合物１６のＧＴＰ結合反応に及ぼす影響を示すグラフである。
【図２】実施例化合物１９のＧＴＰ結合反応に及ぼす影響を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｖは、酸素原子（オキソ基）または水酸基を表し、実線と破線で表される結合は単結合若しくは二重結合を表し、
Ｒ1は、
水素原子、トリハロメチル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C6脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、カルボキシル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基であり、
Ｒ2は、R２a),R２b),R２c)から選ばれ、
R２a)は、
水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基若しくはC3脂環式炭化水素基であり、
R２b)は、
アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC4脂肪族炭化水素基であり、
R２c)は、
アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいアリール基、アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいヘテロアリール基、アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいアリールC1−C6アルキル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC5−C6脂肪族炭化水素基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいC4−C6員の脂環式炭化水素基であり、
Ｒ3は、
C3−C10の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）炭素環、
酸素原子・窒素原子・硫黄原子から任意に選択される１−４個のヘテロ原子を含む３−１０員の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）ヘテロ環、アリールC1−C2アルキル基であり、当該環状基はハロゲン原子・水酸基・トリフルオロメチル基・C1−C3アルキル基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよく、
Ｗは窒素原子或いは硫黄原子を表し、
Ｗが窒素原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5、Ｒ6は同一若しくは異なって、
水素原子、トリハロメタンスルホニル基、C1−C3アルキルスルホニル基、または
水酸基若しくはオキソ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
ただし、Ｒ5とＲ6は同時にトリハロメタンスルホニル基またはC1−C3アルキルスルホニル基であることはなく、
或いはＲ4、Ｒ5、Ｗを構成要素として含む環Ｐとして脂環式複素炭化水素基、若しくはヘテロアリール基を形成し、
或いはＲ5、Ｒ6、Ｗを構成要素として含む環Ｑとして脂環式複素炭化水素基若しくはヘテロアリール基を形成し、
ここで環Ｐがヘテロアリール基であるときは、Ｒ4'及びＲ6は置換基を形成せず、若しく
はＲ6は酸素原子（Ｎ−オキシド）を表すことがあり、
ただし環Ｐと環Ｑは同時には環を形成せず、
Ｗが硫黄原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5は、
水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基、トリハロメチル基、C1−C3アルキル基でモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ基であり、
或いはＲ4、Ｒ5、Ｗを構成要素として含む環Ｐとして３−６員の脂環式複素炭化水素基を形成し、
Ｒ6は、
Ｗ−Ｒ6としてスルフィニル基若しくはスルホニル基である。）
で示される化合物もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物若しくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物若しくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とするカンナビノイド２受容体（ＣＢ２）が関与する疾患の予防及び／または治療剤。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｖは、酸素原子（オキソ基）または水酸基を表し、実線と破線で表される結合は単結合若しくは二重結合を表し、
Ｒ1は、
水素原子、トリハロメチル基、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C6脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、カルボキシル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基であり、
Ｒ2は、R２a),R２b),R２c)から選ばれ、
R２a)は、
水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基若しくはC3脂環式炭化水素基であり、
R２b)は、
アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC4脂肪族炭化水素基であり、
R２c)は、
アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいアリール基、アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいヘテロアリール基、アミノ基・水酸基・ハロゲン原子・C1−C6アルキル基・C1−C6アルコキシ基・カルボキシル基・C1−C6アルコキシカルボニル基・アリール基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいアリールC1−C6アルキル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC5−C6脂肪族炭化水素基、アミノ基・水酸基・オキソ基・ハロゲン原子から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよいC4−C6員の脂環式炭化水素基であり、
Ｒ3は、
C3−C10の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）炭素環、
酸素原子・窒素原子・硫黄原子から任意に選択される１−４個のヘテロ原子を含む３−１０員の単環・二環（縮合またはスピロ環）・三環式（縮合またはスピロ環）ヘテロ環、アリールC1−C2アルキル基であり、当該環状基はハロゲン原子・水酸基・トリフルオロメチル基・C1−C3アルキル基から任意に選ばれる基で１−３個置換されていてもよく、
Ｗは窒素原子或いは硫黄原子を表し、
Ｗが窒素原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5、Ｒ6は同一若しくは異なって、
水素原子、トリハロメタンスルホニル基、C1−C3アルキルスルホニル基、または
水酸基若しくはオキソ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
ただし、Ｒ5とＲ6は同時にトリハロメタンスルホニル基またはC1−C3アルキルスルホニル基であることはなく、
或いはＲ4、Ｒ5、Ｗを構成要素として含む環Ｐとして脂環式複素炭化水素基、若しくはヘテロアリール基を形成し、
或いはＲ5、Ｒ6、Ｗを構成要素として含む環Ｑとして脂環式複素炭化水素基若しくはヘテロアリール基を形成し、
ここで環Ｐがヘテロアリール基であるときは、Ｒ4'及びＲ6は置換基を形成せず、若しく
はＲ6は酸素原子（Ｎ−オキシド）を表すことがあり、
ただし環Ｐと環Ｑは同時には環を形成せず、
Ｗが硫黄原子であるとき、
ｎは０−２の整数を表し、
Ｒ4、Ｒ4'は同一若しくは異なって、
水素原子、水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基であり、
Ｒ5は、
水酸基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のC1−C3脂肪族炭化水素基、トリハロメチル基、C1−C3アルキル基でモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノ基であり、
或いはＲ4、Ｒ5、Ｗを構成要素として含む環Ｐとして３−６員の脂環式複素炭化水素基を形成し、
Ｒ6は、
Ｗ−Ｒ6としてスルフィニル基若しくはスルホニル基である。）
で示される化合物もしくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物若しくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物若しくはその製薬学上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とするカンナビノイド２受容体（ＣＢ２）が関与する疾患の予防及び／または治療剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００７−２６２０２２（Ｐ２００７−２６２０２２Ａ）
【公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−９２００８（Ｐ２００６−９２００８）
【出願日】平成１８年３月２９日（２００６．３．２９）
【出願人】（０００１８１１４７）持田製薬株式会社 (62)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２９日（２００６．３．２９）
【出願人】（０００１８１１４７）持田製薬株式会社 (62)
【Ｆターム（参考）】
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