生体分子部分を含むカルバメート、チオカルバメートまたはカルバミド
本発明は、（ａ）少なくとも２つの重合可能な部分、（ｂ）少なくとも２つのアミン基がカルバメート基、チオカルバメート基またはカルバミド基を形成している少なくとも２つのアミン基を含む、アミノ酸の少なくとも１つのアミノ酸残基、および（ｃ）そのジアミノ酸残基のカルボン酸部分に直接またはスペーサーを介して結合した生体分子部分、または、そのような部分が結合可能なカルボン酸、を含む化合物に関する。本発明は、さらに、そのような化合物から得られるポリマーに関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１種以上のカルバメート基、チオカルバメート基および／またはカルバミド基と、生体分子部分とを含む重合性化合物に関する。本発明は、さらに、そのような化合物の製造方法、前記化合物を１種以上の他の化合物と調合する方法、その化合物の重合方法、並びに、その化合物を含む物品およびそのような物品の製造方法に関する。
【０００２】
最近、組織、特に軟骨、骨または血管系の修復または再生などの医療分野の用途において、合成ポリマーの使用に大きな関心が持たれている。しかしながら、合成ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）やポリアクリル系ポリマーは、一般に、細胞の接着を選択的に促進することも、他の生体特有の機能を促進することもできない。
【０００３】
さらに、ペプチド、タンパク質および糖重合体など、生体分子の中には、熱、プロテアーゼ、溶剤、材料加工条件および／またはインプラントの体内への埋め込み方法により容易に変性するものがある。合成ポリマーおよびそのような生体分子からなる組成物を、その生体分子の活性な形態を維持しながら提供することが課題の１つである。
【０００４】
生物学的に活性な分子をポリマーに結合させることには大きな価値があるであろう。Ｖａｎ Ｈｅｓｔら、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００６、２０２、ｐ．１９−５２に示されているように、ラジカル重合が、タンパク質−ポリマーハイブリッド材料の製造によく使用される方法である。このラジカル重合は、また、縮重合より低温で実施することができ、それにより、高価でかつ製造には合成集約的なタンパク質または生体分子の変性リスクが低減される。例えば、ラジカル光重合が、ヒドロゲルの製造にしばしば使用される。
【０００５】
そのようなタンパク質ポリマーハイブリッドをラジカル重合により製造するには、Ｈｕｂｂｅｌら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、１９９８、３９、ｐ．２６６に示されているように、通常、タンパク質またはペプチドに１つの重合可能な基を付与する。この刊行物に記載されている手法では、単官能性ペプチドがダングリング鎖末端として機能するので、網状欠陥を有するポリマーが生成され得る。その結果、ペプチドが網目に効果的に取り込まれず、かつ、得られた生体材料の機械的特性が悪影響を受ける程度に、得られたポリマーが可塑性されるというリスクを生ずる。この悪影響は、ヒドロゲルにおいて特に顕著である。
【０００６】
Ｊｕｎｍｉｎ Ｚｈｕら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、第３９巻、第４号（２００６）、ｐ．１３０５−１３０７には、細胞接着性ペプチドリガンドを有するポリエチレングリコールジアクリレートマクロマーの合成について記載されている。マクロマーは、ジアミノプロピオン酸のカルボン酸に結合したヘキサペプチドをアクリロイル−ＰＥＧ−無水スクシンアミド（Ａｃｒ−ＰＥＧ−ＮＨＳ）と反応させる（これにより、アミド結合が形成される）ことによって調製される。特に、ジアミノプロピオン酸を、酵素または加水分解による攻撃を受けやすいポリマー中で使用した場合には、この天然には存在しないアミノ酸は望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。
【０００７】
Ｚｈｕの合成アプローチでは、架橋性ペプチドのプレポリマーを作るために、重合可能な構成要素をペプチドに結合させている。しかしながら、本発明者らは、プレポリマーに、ペプチドまたは活性化ペプチドと反応可能な１種以上の反応基を導入し得る経路を提案する。これにより、ポリマー鎖に沿ったペプチドの密度をより良く制御することが可能になり、さらに、プレポリマーを重合し、その後に生体分子、特にペプチドを導入可能な網目を形成することができる。このことは、ポリマーの加工条件が厳しく、例えばセンサーの製造において、加工の最後にペプチドを結合させることが好ましいような場合に、特に有利である。
【０００８】
本発明の目的は、特に、医療用途、センサー、診断用途および／または薬剤搬送用途に使用するための、既知のポリマーまたは物品それぞれに代替可能な新規なポリマーまたは物品を提供することにある。
【０００９】
本発明の目的は、生体内における生体適合性に優れ（免疫応答を殆ど、または全く引き起こさない）、かつ／または、特に生体内において生分解し得る、ポリマーまたは物品を提供することにある。特に、本発明の目的は、生体内の条件下での生分解速度が良好に制御されるポリマーを提供することにある。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、１種以上の官能性ペプチドなどの、１種以上の生物学的に活性な分子を、１より大きい重合性官能価を有するポリマーに効率良く導入する方法を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、良好な分解特性を有する、特に、分解時の酸性度の低いポリマーを提供することにある。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、弾性などの機械的特性の良好な新規のポリマーを提供することにある。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、細胞組織または体液と選択的に相互作用し、特定の生物学的応答を加速、抑制、または均衡させるポリマーまたは物品を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、検出目的用および／または標的薬剤搬送用に適したポリマーマトリックスを提供することにある。
【００１５】
さらなる目的は、ポリマーまたは物品を製造するために使用することができる新規な化合物を提供することにある。
【００１６】
さらなる目的は、生体内で使用することができ、（自己）細胞または特定の生化学成分と相互作用し得る生体分子部分を含むか、またはそのような生体分子部分に共有結合可能な官能基を含む、新規な化合物、ポリマーまたは物品を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、インプラント物品のコーティングに使用可能なポリマーをベースにしたコーティングを含む物品を提供することにある。
【００１８】
本発明により解決し得る１つ以上の他の目的は、以下の記載から明らかになるであろう。
【００１９】
（ａ）少なくとも２つの重合可能な部分、（ｂ）少なくとも２つのアミン基がカルバメート基、チオカルバメート基またはカルバミド基を形成している少なくとも２つのアミン基を含む、アミノ酸の少なくとも１つのアミノ酸残基、および（ｃ）そのジアミノ酸残基のカルボン酸部分に直接またはスペーサーを介して結合した生体分子部分、を含む化合物を提供することにより、本発明の１つまたはそれ以上の目的が達成されることがわかった。
【００２０】
本発明は、特に、式Ｉ
【化１】
（式中、
−Ｇは、少なくともｎ個の官能基を有する多官能性化合物の残基、または部分Ｘであり、
−各Ｘは独立して、重合性基を含む部分を表し、
−各Ｙは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲを表し、
−各Ｒは独立して、水素、または場合により１種以上のヘテロ原子を含有する置換および非置換の炭化水素から選択される基、好ましくは水素、またはＣ１〜Ｃ２０の炭化水素、より好ましくは水素、またはＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表し、
−Ｌは、場合により１種以上のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の炭化水素を表し、
−ｎは、ＧがＸを表す場合は値１を有する整数であり、Ｇが少なくともｎ個の官能基を有する多官能性化合物の残基を表す場合は、ｎは、少なくとも２、好ましくは２〜８であり、
−Ｚは、その化合物の残りの部分に直接またはスペーサーを介して結合した生体分子部分である）
で表される重合性化合物に関する。
【００２１】
本発明において、用語「炭化水素」は、特に断らない限り、置換および非置換の炭化水素、１種以上のヘテロ原子（Ｓ、Ｎ、Ｏ、Ｐなど）を有する炭化水素、または、ヘテロ原子を含まない炭化水素を含むことを意味する。置換基は、具体的には、−ＯＨおよびハロゲン原子（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ）から選択され得る。
【００２２】
用語「アルキル」および「アルキレン」は、特に断らない限り、非置換および置換のアルキル、並びにアルキレンをそれぞれ含むことを意味する。置換基は、具体的には、−ＯＨおよびハロゲン原子（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ）から選択され得る。
【００２３】
原則として、本発明の重合性化合物中の重合性部分（「Ｘ」）は、ポリマーを形成し得る部分であればいかなる部分であってもよい。それは、特に、付加またはラジカル反応による重合が可能な部分から選択される。付加反応は制御が容易かつ良好であることがわかった。さらに、これは、離脱していく基から生成される生成物などの望ましくない副生物を生成せずに実施することができる。
【００２４】
部分はラジカル重合されることが好ましい。これは、重合反応を熱的に開始させる代わりに、光開始剤の存在下、ＵＶ光、可視光、マイクロ波、近赤外線、ガンマ線などの電磁放射線、または電子線によって重合を開始することができるので有利であることがわかっている。これにより、化合物／ポリマーの（部分的な）熱的変性または分解のリスクを全く伴わないか、または少なくとも減じられたリスクの下に急速重合が可能となる。
【００２５】
特に、熱の影響を受ける生物学的部分が存在しない場合、熱重合を採用し得る。例えば、生物学的に活性な部位が重合に必要な高温によって影響されないような、１種以上の短鎖のペプチドおよび／またはタンパク質が存在する場合、熱重合を採用し得る。
【００２６】
重合性基Ｘの好ましい例としては、Ｃ＝Ｃ結合（特に、ビニル基）またはＣ≡Ｃ基（特に、アセチレン基）などの不飽和の炭素−炭素結合を含む基、チオール基、エポキシド、オキセタン、水酸基、エーテル、チオエーテル、ＨＳ−、Ｈ２Ｎ−、−ＣＯＯＨ、ＨＳ−（Ｃ＝Ｏ）−またはこれらの組み合わせ、特に、チオールとＣ＝Ｃ基の組み合わせが挙げられる。
【００２７】
重合性部分Ｘは、特に、アクリレート、メタクリレート、アルキル（メタ）アクリレート、ヒドロキシルアルキル（メタ）アクリレート；ビニルエーテル；アルキルエーテル；イタコネート、不飽和ジエステルおよび不飽和二塩基酸またはその塩（フマレートなど）；ビニルスルホン、ビニルホスフェート、アルケン、不飽和エステル、フマレート、マレエート、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択されることが好ましい。そのような部分Ｘは、容易に入手可能な出発物質から出発して本発明のポリマーに導入することができ、かつ、良好な生体適合性を示すことから、生体内もしくは他の医学的用途に特に有用である。
【００２８】
部分Ｘがヒドロキシエチルアクリレートおよびヒドロキシエチルメタクリレートのとき、特に良好な結果が得られた。
【００２９】
有利な実施形態においては、重合性部分Ｘは、式−Ｒ１Ｒ２Ｃ＝ＣＨ２で表される。式中、
−Ｒ１は、場合により、エステル部分、エーテル部分、チオエステル部分、チオエーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、アミド部分、および１種以上のヘテロ原子、特に、Ｓ、Ｏ、ＰおよびＮから選択される１種以上のヘテロ原子を含む他の部分からなる群から選択される１種以上の部分を含有する、置換および非置換の脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素基からなる群から選択される。Ｒ１は、線状であっても分岐状であってもよい。特に、Ｒ１は、２〜２０個の炭素原子を含んでいてもよく、さらに特に、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０のアルキレン基であってよく、さらに特に、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ１４のアルキレン基であってよい；そして
−Ｒ２は、水素、並びに、場合により、１種以上のヘテロ原子、特に、Ｐ、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択される１種以上のヘテロ原子を含有する置換および非置換のアルキル基からなる群から選択される。Ｒ２は、線状であっても分岐状であってもよい。特に、Ｒ２は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル基であってよく、特に、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３のアルキル基であってよい。
【００３０】
アミノ酸残基（「Ｌ」）は、置換もしくは非置換の炭化水素であり、これはＮ、Ｓ、Ｐおよび／またはＯなどのヘテロ原子を含んでいてもよい。置換炭化水素の場合、置換基は水酸基であってもよい。
【００３１】
アミノ酸残基は、Ｄ−異性体に基づくものであってもＬ−異性体に基づくものであってもよい。Ｌは、好ましくはＣ１〜Ｃ２０の炭化水素であり、より好ましくは、線状または分岐状のＣ１〜Ｃ２０のアルキレン基であり、より一層好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキレン基であり、特に好ましくは、Ｃ３〜Ｃ８のアルキレン基である。ここで、アルキレン基は非置換であっても置換であってもよく、特に、水酸基を有するもの、および／または、場合により１種以上のヘテロ原子を含有するものであってよい。親水性が望ましいという観点では、炭素の数は、８以下のように、比較的少ないことが好ましい。
【００３２】
アミノ酸残基は、リシン、オルニチン、ヒドロキシリシン、Ｎ−アルファ−メチルリシンまたはジアミノブタン酸の残基から選択されることが特に好ましい。
【００３３】
特に、本発明の化合物／ポリマー／物品を医療用途で使用することを意図する場合、さらに特に、生体内で使用することを意図する場合、アミノ酸残基は、天然アミノ酸、通常、Ｌ−異性体、に基づくものであることが好ましい。このことは、化合物／ポリマー／物品が生分解性である場合、特に望ましい。このような観点において、好ましいアミノ酸残基は、Ｌ−リシン、Ｌ−ヒドロキシリシンまたはＮ−アルファ−メチル−リシンの残基である。Ｌ−リシンを使用した場合に、特に好ましい結果が得られた。
【００３４】
本発明の化合物／ポリマーが分解した（例えば体内で）場合、アミノ酸（残基「Ｌ」に対応）が分解生成物の１つであり得る。化合物／ポリマーが分解すると、酸（プロトン、Ｈ３Ｏ＋）が放出される。生体内条件下では、これにより炎症もしくはそれに類似した反応が引き起こされるおそれがある。本発明者らは、アミノ酸が、本発明の生分解性インプラント物品の周辺組織の炎症の防止に寄与し得ると考えている。理論に捉われずに言うならば、アミノ酸は、酸を捕捉し、それによって組織の炎症防止に寄与するものと考えられる。この目的には、リシンが特に適していることがわかった。
【００３５】
Ｌ−ヒドロキシリシンは、付着されるべきペプチドをそのＣ末端を介して付着させるという点で有用である。それは、また、Ｌ−リシンに基づく同等のポリマーより親水性が高いポリマーを提供するためにも使用される。
【００３６】
本発明の化合物／ポリマーが分解する際に生成されるアミノ酸は、傷の治癒に寄与し（Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン）、あるいは、例えばポリマーを含む神経ガイドの場合に神経系に影響を及ぼす（Ｌ−アスパラギン）など、生理学的機能を果たし得る。
【００３７】
上述したように、Ｚは、化合物の残りの部分に直接またはスペーサーを介して結合している生体分子部分である。スペーサーは、生体分子部分の選択性表面またはバルクのパターニングを提供するためのものである。生体分子部分Ｚは、原則的には、アミノ酸残基のカルボン酸基に（直接、またはスペーサーを介して）結合する生物学的に活性な分子であればいかなる分子であってもよい。そのような分子は、天然分子であっても合成分子であってもよい。
【００３８】
生体分子部分Ｚは、細胞シグナリング部分、化合物／ポリマー／物品に対する細胞接着性を改善し得る部分、細胞の増殖を制御（増殖の促進または抑制など）し得る部分、抗血栓性部分、傷の治癒を改善し得る部分、神経系に影響を及ぼし得る部分、特定の組織または細胞タイプに選択的親和性を有する部分、エピトープおよび抗菌部分から選択されることが好ましい。この部分は、化合物／ポリマー／物品の残りの部分に結合しているとき、および／または、化合物から離脱するときに活性を示す。結合時に活性的であることが好ましい。
【００３９】
生物分子部分Ｚは、アミノ酸、環状ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、グリコペプチドなどのペプチド、および糖タンパク質などのタンパク質；モノヌクレオチド、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドなどのヌクレオチド、並びに炭水化物から選択されることが好ましい。
【００４０】
例えば、アミノ酸は、傷の治癒を促進するために（Ｌ−アルギン、Ｌ−グルタミン）、あるいは、神経系の機能を調節するために（Ｌ−アスパラギン）、結合させることができる。
【００４１】
好ましい一実施形態では、生活性部分はペプチド残基、より好ましくはオリゴペプチド残基である。この分野では特定の機能を有するペプチドが知られており、知られている機能に基づいて選択することができる。例えば、ペプチドは、増殖因子や他のホルモン的に活性なペプチドから選択することができる。特に、Ｚは、当業者に知られているアミノ酸から構成されている下記の配列を含むペプチド残基から選択することができる。
【００４２】
【表１】
【００４３】
一実施形態において、Ｚはアンジオテンシンである。アンジオテンシンは、血管収縮、血圧上昇および／または副腎皮質からのアルドステロンの分泌作用を有する。
【００４４】
環状ペプチドの好ましい例は、抗菌剤のグラミシジンＳである。
【００４５】
適切なペプチドの他の例としては、特に、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、形質転換増殖因子Ｂ（ＴＧＦ−Ｂ）、塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、骨形成タンパク質（ＯＰ）、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる。
【００４６】
特に本発明の化合物の一部を構成し得るタンパク質の例としては、増殖因子、ケモカイン、サイトカイン、細胞外基質タンパク質、グリコサミノグリカン、アンジオポイエチン、エフリンおよび抗体が挙げられる。
【００４７】
好ましい炭水化物は、抗血栓剤のヘパリンである。
【００４８】
ヌクレオチドは、特に、遺伝子治療用オリゴヌクレオチドや、細胞タンパク質またはウィルスタンパク質に結合可能なオリゴヌクレオチドなどの治療用オリゴヌクレオチド、好ましくは高い選択性および／または親和性を有するものから選択される。
【００４９】
好ましいオリゴヌクレオチドとしては、アプタマーが挙げられる。ＤＮＡベースのアプタマーおよびＲＭＡベースのアプタマーの例はともに、Ｎｉｍｊｅｅら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２００５、５６、ｐ．５５５−５８３に記載されている。ウィルスＴＡＴタンパク質または細胞タンパク質サイクリンＴ１に結合してＨＩＶ複製を阻止するＲＮＡリガンドＴＡＲ（Ｔｒａｎｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ（トランス活性化応答））は、アプタマーの一例である。さらに、好ましいヌクレオチドとしては、ＶＡ−ＲＮＡおよび、細胞の増殖を調節する転写因子Ｅ２Ｆが挙げられる。
【００５０】
上述したように、生体分子部分はスペーサーを介して結合していてもよい。スペーサーは、原則的には、本発明の化合物／ポリマーのアミノ酸残基のカルボン酸と、共有結合で結合する生体分子の両者に結合し得るものであれば、いかなるものも使用可能である。適切なスペーサーとしては、ＰＥＧなどのポリアルキレングリコール、オリゴマーエステル、または、シグナリング機能を有さないペプチドセグメント、例えば、グリシンなどの１個のアミノ酸をベースとするオリゴペプチドまたはポリペプチドが挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物／ポリマー中に存在する部分Ｇは、−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ−結合を介して部分Ｌと結合し得る、少なくともｎの官能価を有する任意の分子の残基であってもよい。そのような残基は、特に、次の官能基：−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＲＮＨ、−ＳＨ（ここで、Ｒは先に定義した通りである）の１種以上を含む多官能価のポリマーおよびオリゴマーからなる群から選択される。
【００５２】
特に、それぞれ多官能性分子であるＧは、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）；ポリグリコリド（ＰＧＡ）；ポリ（酸無水物）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（オルトエステル）；ポリ（ジオキサノン）；ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）；ポリ（ウレタン）；ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）；ポリアルキレングリコール、好ましくはＰＥＧ；ポリアルキレンオキサイド、好ましくはポリ（エチレンオキサイド）およびポリ（プロピレンオキサイド）から選択されるもの；ポロキサマー；メロキサポール；ポロキサミン；ポリ（ヒドロキシ酸）；ポリカーボネート；ポリアミノカーボネート；ポリ（ビニルピロリドン）；ポリ（エチルオキサゾリン）；カルボキシメチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキル化セルロース；および、ポリペプチド、ポリサッカリド、炭水化物（ポリサッカロース、ヒアルロン酸、デキストランおよびこれらの類似の誘導体、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、アルギン酸塩、並びに、ゼラチン、コラーゲン、アルブミンまたはオボアルブミンなどのタンパク質など）などの天然ポリマー；並びに、これらの任意の部分のコオリゴマー、コポリマー、および混合物から選択される。
【００５３】
部分Ｇは、生安定性／生分解性に基づいて選択してもよい。化合物／ポリマー／物品に高い生安定性を付与するためには、ポリエーテル、ポリチオエーテル、芳香族ポリエステル、芳香族チオエステルが一般に特に適している。生分解性を付与するオリゴマーおよびポリマーの好ましい例としては、脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリチオエステル、脂肪族ポリアミドおよび脂肪族ポリペプチドが挙げられる。
【００５４】
Ｇは、ポリエステル、ポリチオエステル、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリチオエーテル、ポリエーテル、ポリ酸無水物またはポリジオキサノンから選択することが好ましい。なかでもポリアルキレングリコールは、良好な結果が得られ、特に、ＰＥＧは、より良好な結果が得られた。
【００５５】
疎水性ポリマーには、Ｇは、ポリブチレンオキサイドまたはポリ（−メチル−１，４−ブタンジオール）コ（テトラメチレングリコール）（ＰＴＧＬ）などの疎水性ポリエーテルから適切に選択することができる。
【００５６】
本発明の化合物またはポリマーが、タンパク質を含有する体液、例えば血液、血漿、血清または細胞外マトリックスと接触し得るような用途では、ＰＥＧなどのポリアルキレングリコールが有利である。特に、それは、汚染され難い（非特異的タンパク質の吸収が少ない）傾向を示し、かつ／または、生物学的組織の接着に有利な影響を及ぼす。タンパク質などの汚染によってＺ基が遮蔽されるのを避けるには、低汚染性であることが望ましい。
【００５７】
部分Ｇの数平均分子量（Ｍｎ）は、通常、少なくとも２００ｇ／ｍｏｌ、特に、少なくとも５００ｇ／ｍｏｌである。機械的特性を向上させるためには、Ｍｎは少なくとも２０００ｇ／ｍｏｌである。部分Ｇの数平均分子量は、通常、１０００００ｇ／ｍｏｌ以下である。数平均分子量はサイズ排除クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定されるものである。
【００５８】
本発明は、さらに、本発明の化合物を製造する方法であって、まず式ＩＩＩ
【化２】
（式中、Ｒは水素または保護基である）で示される化合物を、式Ｘ−Ｙ−Ｈおよび（もしＧがＸと異なるならば）式Ｇ−Ｙ−Ｈの化合物と反応させて、水素または保護基を選択的に除去し、生体分子部分を直接またはスペーサーを介して、Ｌに結合したカルボン酸部分に共有結合させることを含む方法に関する。
【００５９】
本発明の方法の利点は、望ましくない副生物（離脱する基から生成される分子）を生成せずに実施可能なことである。
【００６０】
適切でかつ好ましい反応条件は、イソシアネートを、アミン、アルコールまたはチオールと反応させる条件としてこの分野で知られている条件をベースにすることができる。所望するならば、この分野で知られた方法で保護基を除去してもよい。例えば、光開裂性基であれば、光を照射することによって除去することができる。アルキル基は、塩基に接触させることにより（例えばメチル基）、あるいは、酸加水分解、例えばトリフルオロ酢酸中での酸加水分解により（例えばｔ−ブチル基）、化学的に除去することができる（例えばメチル基）。
【００６１】
本発明は、また、重合性化合物を含むポリマー、および、重合性化合物を含む物品、特に医療用物品に関する。
【００６２】
本発明は、また、最適な生物学的効果が得られるように、重合性化合物とラジカルまたは付加重合性の化合物とを一定の割合で含むポリマーに関する。ラジカルまたは付加重合性の化合物は、上記の重合性部分Ｘから選択することができる。
【００６３】
本発明のポリマーは、さらに、式ＩＩ
【化３】
（式中、Ｒは水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または金属塩から選択される）で示される化合物を含むことが好ましい。
【００６４】
ここでは、用語「ポリマー」は、低相対分子量の分子から実際または概念的に誘導される複数の繰り返し単位を実質的に含む構造を意味する。そのようなポリマーとしては、ホモポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー、架橋ネットワーク、分岐ポリマーおよび線状ポリマーが挙げられる。オリゴマーはポリマーの一種、すなわち、低相対分子量の分子から実際または概念的に誘導される繰り返し単位が比較的少ないポリマーであると考えられる。
【００６５】
ここでは、用語「プレポリマー」は、１つ以上の重合性官能基、例えばビニル基を含むポリマーを意味する。
【００６６】
ポリマーは、分子量が２００Ｄａ以上、４００Ｄａ以上、８００Ｄａ以上、１０００Ｄａ以上、２０００Ｄａ以上、４０００Ｄａ以上、８０００Ｄａ以上、１００００Ｄａ以上、１０００００Ｄａ以上、または１００００００Ｄａ以上であってもよい。比較的低分子量の、例えば、８０００Ｄａ以下、特に、４０００Ｄａ以下、さらに特に、１０００Ｄａ以下であるポリマーは、オリゴマーと称し得る。
【００６７】
本発明のポリマーまたは物品は、特に、次の特性：低もしくは非アレルギー性であること、生体適合性の高いこと、良好な弾性、破断伸びおよび／または高靭性を有すること、汚染されにくいこと、好ましい細胞接着性を示すこと、細胞のコロニー形成を可能にすること、生分解性または生安定性であること、分解時の酸度が低いこと、生物学的活性部分と効率的に結合すること、および、細胞毒性が低いこと、のなかの１つ以上の特性を示すことがわかった。
【００６８】
さらに特に、例えば、タンパク質を含む体液と接触した際に、非特異的タンパク質の吸収による汚染がないかまたは少なく、かつ／あるいは、生体内および／または生体外での、細胞の接着および／または細胞のコロニー形成を可能にするポリマーを提供可能であることがわかった。
【００６９】
さらに、本発明のポリマーは、熱、プロテアーゼ、溶剤、材料加工条件および／またはポリマーの体内への導入方法（例えば、インプラントとして）による変性の結果引き起こされる活性の喪失などの有害な影響に対して、生体分子部分を少なくともある程度保護し得ると考えられる。
【００７０】
本発明の物品は、チューブ、ミクロスフェア、ナノスフェア、多孔質モノリスワックス、織もしくは不織繊維材料、フィラメント、フィルム、発泡体、インプラント、ゲル、ヒドロゲル、スポンジ、コーティングおよび人工生体組織であってよい。
【００７１】
本発明の重合性化合物またはポリマーは、特に、医療機器、さらに特に、人工器官もしくは他の組織代替物、薬剤搬送デバイス、ミクロスフェア、埋め込み機器、または体外医療機器を提供するために使用することができる。ポリマーは、特に、管状組織を工学的に扱うための生安定性または生分解性のポリマーデバイスを作製するのに適している。これらの組織としては、腸、血管、気管、尿管および神経ガイドが挙げられる。
【００７２】
本発明のポリマーは、また、医療用のコーティング、フィルム、シーラントおよび接着剤の製造に使用される。ポリマーには、また、積層製造プロセスなどの３次元モデリングプロセス（迅速生産としても知られている）により、３次元形状を付与することができる。
【００７３】
本発明は、さらに、式Ｉで示される化合物を重合させることにより、本発明のポリマーを製造する方法に関する。
【００７４】
本発明は、さらに、式ＩＩ
【化４】
（式中、Ｒは水素または保護基から選択される）で示される化合物を重合させることによりポリマーを製造する方法であって、水素または保護基を選択的に除去し、その後、生体分子部分を直接またはスペーサーを介して、Ｌに結合したカルボン酸部分に共有結合させる方法に関する。
【００７５】
生体分子部分は、この分野で知られている方法、特に、アミド化またはエステル化反応を用いて、カルボン酸に共有結合させることができる。
【００７６】
本発明のポリマーは、本発明の化合物の重合性部分を重合させることによって得ることができる。これは、特定の重合性部分に対して、この分野で知られている方法、例えば逐次重合またはラジカル重合の基づいて行うことができる。重合は、低温熱開始剤または光開始剤により開始させることができる。好ましくは、光開始剤により重合を開始させる。
【００７７】
単一の光開始剤または２種またはそれ以上の光開始剤を用いることができる。硬化速度を速めるために、光開始剤の組み合わせを使用することが、特に、着色剤が存在する場合に、有利である。
【００７８】
適切な光開始剤は当業者に良く知られており、ラジカル光開始剤が挙げられる。ラジカル光開始剤は、一般に、開始ラジカルを生成させるプロセスにより２つのクラスに分けられる。
【００７９】
照射により単分子の結合が開裂する化合物はタイプＩ光開始剤と呼ばれる。励起状態の光開始剤が、第２の分子（共開始剤、ＣＯＩ）と相互作用して、２分子反応でラジカルを発生させるならば、その開始系はタイプＩＩ光開始剤と呼ばれる。適切なアルファ開裂の均一ラジカル光開始剤（タイプＩ）の例としては、ベンゾイン誘導体、メチロールベンゾインおよび４−ベンゾイル−１，３−ジオキソラン誘導体、ベンジルケタール、α，α−ジアルコキシアセトフェノン、α−ヒドロキシアルキルフェノン、α−アミノアルキルフェノン、アシルホスフィンオキサイド（その下にあるビスアシルホスフィンオキサイドも）、アシルホシフィンスルフィド、ハロゲン化アセトホスフィン誘導体などがある。
【００８０】
光重合開始剤の他の例としては、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、キサントン、フルオレノン、ベンズアルデヒド、フルオレン、アントラキノン、トリフェニルアミン、カルバゾール、３−メチルアセトフェノン、４−クロロベンゾフェノン、４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、４、４’−ジアミノベンゾフェノン、ミヒラーのケトン、ベンゾインプロピルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンジルメチルケタール、１−（４−イソプロピルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン、チオキサントン、ジエチルチオキサントン、２−イソプロピルチオキサントン、２−クロロチオキサントン、２−メチル−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−モルホリノ−プロパン−１−オン、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、ビス−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４，４−トリメチルペンチルホスフィンオキサイド、ビス−（２，４，６トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキサイド、カンホルキノン、エオシンなどがある。これらの光重合開始剤の混合物も使用し得る。
【００８１】
商業的に入手可能な光重合開始剤の製品の例としは、イルガキュア（ＩＲＧＡＣＵＲＥ）１８４、３６９、６５１、５００、９０７、ＣＧＩ１７００、１７５０、１８５０、８１９、２９５９、ＣＧ２４−６１、ダロキュア（Ｄａｒｏｃｕｒ）１１１６、１１７３（Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．，ＬＴＤ．製）、ルシリン（Ｌｕｃｉｒｉｎ）ＬＲ８７２８（ＢＡＳＦ製）、ウベクリル（Ｕｂｅｃｒｙｌ）Ｐ３６（ＵＣＢ製）などが挙げられる。
【００８２】
タイプＩＩ光開始剤の他の例としては、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−メチルジエタノールアミン、エタノールアミン、４−ジメチルアミノ安息香酸、メチル４−ジメチルアミノベンゾエート、エチル４−ジメチルアミノベンゾエート、イソアミル４−ジメチルアミノベンゾエートなどがある。光増感剤の商業的に入手可能な製品としては、例えば、エベクリル（Ｅｂｅｃｒｙｌ）Ｐ１０２、１０３、１０４および１０５（ＵＣＢ製）が挙げられる。混合物の使用も可能である。
【００８３】
ポリマーに生体分子部分を結合させる場合、重合後にそのような部分を共有結合させてもよい。
【００８４】
上述したように、本発明は、また、本発明のポリマーを含む物品に関する。物品またはその大部分は、本発明のポリマー、またはそのようなポリマーを含む組成物、例えば、生物活性剤、特に、物品から放出され得る薬剤を加えた組成物から作られる。
【００８５】
物品の表面の少なくとも一部は、そのポリマーを含むことが好ましい。
【００８６】
所望するならば、物品の異なる場所に、例えば、表面の異なる部分に、異なる部分Ｚを導入することができる。こうして、異なる所望の効果を、物品の異なる場所（例えば、体内において）で発現させることができる。例えば、これにより、物品が神経ガイドの場合の神経細胞のような、特定の細胞の成長方向を制御することが可能になる。所望するならば、物品の一部分に生体分子部分を導入し、他の部分に保護基を導入し、それによって、物品の標的部分のみに特定の効果を与えることができる。
【００８７】
特に、物品の表面でこのようであることが望まれる。したがって、好ましい実施態様では、物品表面の少なくとも第１の選択領域が、生体分子部分を部分Ｚまたは部分Ｚの一部として含有する第１のポリマーまたはポリマーの第１の部分を含み、少なくとも第２の領域が、前記生体分子部分とは異なる部分、例えば、水素、保護基または異なる生体分子部分を含有する本発明の第２のポリマーまたは同ポリマーの第２の部分を含む。
【００８８】
そのような物品は、特に、
−本発明の化合物またはポリマーを使用して物品を成形し（ここで、Ｒは保護基（好ましくは、光開裂性基）、または水素である）、
−生体分子を結合させる領域の保護（光開裂性）基を選択的に除去し、生体分子部分を直接またはスペーサーを介してカルボン酸部分に結合させる
ことにより製造することができる。
【００８９】
生体分子部分が意図した目的に合わない場合、あるいは、生体分子部分に悪影響を及ぼすおそれのある処理を化合物／ポリマー／物品に対しさらに行う必要がある場合、Ｒは、特に、水素または保護基とすることができる。後者の場合、所望するならば、生体分子部分をそのような処理の後に化合物／ポリマー／物品に結合させることができる。特に、保護基は、カルボン酸が化合物／ポリマー自身の他の反応性部分または他の分子と反応することから保護するために使用することができる。保護基は、また、生体分子部分を特定のパターンで結合させるため、あるいは、そのような結合を促進するために使用することができる。適切な保護基としては、アルキル基、特にメチル基、エチル基およびＣ３〜Ｃ８非置換アルキル基などの非置換アルキル基が挙げられる。メチル基およびＣ３〜Ｃ８アルキル基、特にｔ−ブチル基は、好ましいアルキル基である。
【００９０】
Ｒが保護基の場合、光開裂性基から選択すれば、それらは電磁放射線を使用することによって容易に除去することができるので有利である。そのような基は、また、特定のパターンで、例えば、本発明の物品の表面に、その表面の特定の部分に選択的に照射することによって、容易に除去することができる。光開裂性の基の好ましい例としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎｅ、第３版、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）ＩＳＢＮ ０ ４７１−１６０１９（１９９９）に記載されているものが挙げられる。
【００９１】
酸処理、例えばトリフルオロ酢酸溶液に接触させることによって除去し得る保護基を選択することも可能である。酸により除去可能な保護基の例としては、ｔ−ブチル基がある。
【００９２】
保護基は光開裂性基であることが好ましい。
【００９３】
選択的除去は、ポリマーの表面に電磁放射線を選択的に照射することによって行うことが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】上の行：Ａ）開裂性基を有するゲルの共焦点顕微鏡写真、Ｂ）ゲル上５０μｍ四方の照射、開裂性基は蛍光性である、下の行 Ａ）共焦点顕微鏡で観察されたブランコゲル（Ｂｌａｎｃｏ ｇｅｌ）、Ｂ）ゲル上５０μｍ四方を照射後、蛍光は観察されない、を示す。
【図２】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの分解を示す。
【図３】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの分解を示す。
【図４】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの分解を示す。
【図５】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの分解を示す。
【図６】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの分解を示す。
【図７】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの分解を示す。
【図８】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの酵素による分解を示す。
【図９】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの酵素による分解を示す。
【図１０】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの酵素による分解を示す。
【図１１】引張試験のグラフ表示を示す。
【図１２】ＰＥＧ６００−ＤＡおよびＰＴＧＬ１０００−（Ｔ−Ｈ）２からの抽出可能物を示す。
【図１３】ＰＥＧ６００−ＤＡおよびＰＴＧＬ１０００−（Ｔ−Ｈ）２からの抽出可能物を示す。
【図１４】写真を示す。
【図１５】写真を示す。
【００９５】
以下、本発明を次の実施例により説明するが、これらの実施例に限定されるものではない。
【００９６】
［実施例］
［材料］
ｄｌ−ラクチドおよびグリコリドは、ＰＵＲＡＣから購入した。Ｌ−リシン−ジイソシアネートｔｅｒｔ−ブチルエステルは、Ｓｉｍｏｃｈｅｍ（アイントホーフェン（Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ）、オランダ（Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））から購入した。Ｌ−リシン−ジイソシアネートメチルエステルはＫｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨから提供された。カプロラクトンは、ソルベイカプロラクトン（Ｓｏｌｖａｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）から提供された。Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕおよびＧｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ＯｔＢｕ）２は、Ｃｈｉｒａｌｉｘ（ナイメーヘン（Ｎｉｊｍｅｇｅｎ）、オランダ）から購入した。ＰｍｃおよびｔＢｕは、それぞれ、保護基、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニルおよび第３ブチルの略である。他の薬品は全て、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入した。他に明記しない限り、薬品はそのまま使用した。
【００９７】
［装置］
ＮＭＲ Ａｄｖａｎｃｅ ３００ＭＨｚ スペクトロメータ（Ｂｒｕｋｅｒ））、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｔ ＬＣＭＳ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＳｐｅｃｔｒｕｍおよびＦＴＩＲスペクトロメータを使用し、化学構造および純度を分析した。Ａｃｒｏｓ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ（０．０３５〜０．０７０ｍｍ、細孔径約６ｎｍ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＳＧＣＣ）を実施した。
【００９８】
Ｍｅｒｃｋ Ｐｒｅｃｏａｔｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ−２５４ ｐｌａｔｅ上でＴＬＣを実施した。化合物をＵＶまたはニンヒドリンで可視化した。
【００９９】
層流キャビネット（Ｃｌｅａｎ Ａｉｒ ＤＬＦ／ＲＳ６）、インキュベータ（ＮＡＰＣＯ ｍｏｄｅｌ ６３００）、Ｏｐｔｉｍａｓ画像解析ソフトウェア（ＢｉｏＳｃａｎ Ｏｐｔｉｍａｓ）搭載のコンピュータに連結されたモノクロＣＣＤカメラ（ＡＤＩＭＥＸ Ｉｍａｇｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＸ５）を備えたオリンパス（Ｏｌｙｍｐｕｓ）ＣＫ２マイクロスコープを使用した。
【０１００】
［実施例１：材料の調製］
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１０００ジオール（１）の合成］
ｄｌ−ラクチド（２４．７６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、グリコリド（１９．９４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール（５．３０６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１５０℃で溶融した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（１３．９ｍｇ）を触媒として加えた。１８時間反応させたところで、反応混合物を室温まで冷却して１を得た。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２５−５．１８（ｍ、５．３Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８３−４．７４（ｍ、１０．６Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．３０（ｍ、６．７Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；２．７９（ｂｒｏａｄ、２Ｈ、−ＯＨ）；１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１０２】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１０００−（ｔ−Ｂｕ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（２）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０１２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、イルガノックス（Ｉｒｇａｎｏｘ）１０３５（０．０１２ｇ）のＴＨＦ（１７．４グラム）溶液に、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ、１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、乾燥空気中、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。１８時間後、１（５グラム、５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の２を得た。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．５（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．３（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；５．２５−５．１８（ｍ、Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８３−４．７４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．３０（ｍ、６．７Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．３−４．１（ｍ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）；１．８−１．３（８Ｈ、Ｌｙｓ、１２Ｈ、ｔ−ブチルエステル、ｍ、４Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１０４】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１０００ジアクリレート（３）の合成］
１（５０グラム、５０ｍｍｏｌ）およびトリエチレンアミン（１０．６３ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を１００ｍＬのテロラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解したアクリロイルクロライド（９．５ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を、所定の温度（＜５℃）で滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。全てを２５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ−ＮａＨＣＯ３、塩水で、連続して洗浄した。得られた溶液をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。僅かに黄色に着色した油の３が得られた。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．２５−５．１８（ｍ、９．１Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８３−４．７４（ｍ、１５．９Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．３０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；１．５８（ｍ、３０Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１０６】
［ｐ−（ラクチド−コ−カプロラクトン）１０００ジオール（４）の合成］
ｄｌ−ラクチド（３７．４１ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）、ε−カプロラクトン（２９．６３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール（７．９５９ｇ、７５ｍｍｏｌ）を１５０℃で溶融した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（２１ｍｇ）を触媒として加えた。１８時間反応させたところで、反応混合物を室温まで冷却して４を得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２５−５．１８（ｍ、５Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．４０−４．４（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．４（ｂｒｏａｄ、２Ｈ、−ＯＨ）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ）１．５８（ｍ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ２（ｃａｐ））
【０１０８】
［ｐ−（ラクチド−コ−カプロラクトン）１０００−（ｔ−Ｂｕ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（５）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔｅｒｔ．−ブチル−ＬＤＩ）（５．０８ｇ、２０ｍｏｌ））、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０２３ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、イルガノックス１０３５（０．０２３ｇ）のトルエン（１７．４グラム）溶液に、ヒドロキシエチルアクリレート（２．２３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、乾燥空気中、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。１８時間後、４（１０グラム、５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の５を得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．５（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．３（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；５．２５−５．１８（ｍ、Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．４０（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、６．７Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．３−４．１（ｍ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ） １．５８（ｍ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ２（ｃａｐ））；１．８−１．３（８Ｈ、Ｌｙｓ、１２Ｈ、ｔ−ブチルエステル、ｍ、４Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１１０】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１５００トリオール（６）の合成］
エチルアセテート（２５ｍＬ）中でトリメチロールプロパン（１０グラム）を再結晶させて試料を乾燥させた。ｄｌ−ラクチド（２５．２２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、グリコリド（２０．３１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルプロパン（４．４７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を１５０℃で溶融した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（１４ｍｇ）を触媒として加えた。１８時間反応させたところで、反応混合物を室温まで冷却して６を得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．４−５．０（ｍ、８．２、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８２−４．７０（ｍ、１６．９Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．５−４．０（ｍ、９．０Ｈ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）；３．０（ｂｒｏａｄ、３Ｈ、−ＯＨ）；１．５７（ｍ、３１．６Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）；０．９０（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）
【０１１２】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１５００トリアクリレート（７）の合成］
６（１０グラム、６．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７１グラム、７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解したアクリロイルクロライド（０．６７ｇ、７ｍｍｏｌ）を、所定の温度（＜５℃）で滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒ＴＨＦを蒸発させた。残渣を２５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、Ｈ２Ｏ、０．１ＮのＮａＨＣＯ３、塩水で、連続して洗浄した。得られた溶液をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。僅かに黄色に着色した油の７が得られた。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．４−５．０（ｍ、８．２、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８２−４．７０（ｍ、１６．９Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．５−４．０（ｍ、９．０Ｈ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）；３．０（ｂｒｏａｄ、３Ｈ、−ＯＨ）；１．５７（ｍ、３１．６Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）；０．９０（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）
【０１１４】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１５００−（ｔ−Ｂｕ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）３（８）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５４ｇ、１０ｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０３７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、イルガノックス１０３５（０．０１２ｇ）のテトラヒドロフラン（１７．４グラム）溶液に、ヒドロキシエチルアクリレート（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、乾燥空気中、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。７２時間後、６（１０グラム、５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の８を得た。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．５（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．３（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；５．４−５．０（ｍ、８．２、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８２−４．７０（ｍ、１６．９Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．５−４．０（ｍ、９．０Ｈ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）；４、３−４．１（ｍ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．１（ｍ、６Ｈ、Ｌｙｓ）；１．８−１．３（１２Ｈ、Ｌｙｓ、１８Ｈ、ｔ−ブチルエステル、ｍ、６Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１１６】
［ＰＥＧ６００−（ｔ−Ｂｕ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（９）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（５０ｍｇ）およびイルガノックス１０３５（５０ｍｇ）の溶液に、ヒドロキシエチルアクリレート（４．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。１８時間後、Ｍｎ＝６００のポリエチレングリコール（１２グラム、２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の９を得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．５（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．３（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、４．３−４．１（ｍ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）および（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、３．６（ｓ、ＣＨ２、ＰＥＧ６００および（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）、１．８−１．３（８Ｈ、Ｌｙｓ、１２Ｈ、ｔ−ブチルエステル、ｍ、４Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））
【０１１８】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１０００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（１０）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートメチルエステル（Ｍｅ−ＬＤＩ）（１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、イルガノックス１０３５（０．０６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ、６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、乾燥空気中、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。１８時間後、１（２５グラム、２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の１０を得た。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．５（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．３（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；５．２５−５．１８（ｍ、Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８３−４．７４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．３０（ｍ、６．７Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．３−４．１（ｍ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および３Ｈ、メチルエステル）；３．２（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）；１．８−１．３（８Ｈ、Ｌｙｓ、ｍ、４Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１２０】
［ｐ−（ラクチド−コ−カプロラクトン）１５４５ジオール（１１）の合成］
ｄｌ−ラクチド（５１．９ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、ε−カプロラクトン（４１．２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール（６．８４６ｇ、６４ｍｍｏｌ）を１５０℃で溶融した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（２９ｍｇ）を触媒として加えた。１８時間反応させたところで、反応混合物を室温まで冷却して１１を得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２５−５．１８（ｍ、５Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．４０−４．４（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．４（ｂｒｏａｄ、２Ｈ、−ＯＨ）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ）１．５８（ｍ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ２（ｃａｐ））
【０１２２】
［ｐ−（ラクチド−コ−カプロラクトン）１５４５ジアクリレート（１２）の合成］
１１（１００グラム、６４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチレンアミン（１４．３６グラム、０．１４２ｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したアクリロイルクロライド（１２．８ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を、所定の温度（＜５℃）で滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。全てを２５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ−ＮａＨＣＯ３、塩水で、連続して洗浄した。得られた溶液をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。僅かに黄色に着色した油の１２が得られた。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．２５−５．１８（ｍ、５Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．４０−４．４（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．４（ｂｒｏａｄ、２Ｈ、−ＯＨ）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ）１．５８（ｍ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ２（ｃａｐ））
【０１２４】
［ｐ−（ラクチド−コ−カプロラクトン）１０００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（１３）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートメチルエステル（１０．６ｇ、５０ｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０２１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、イルガノックス１０３５（０．０６０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ２５ｍＬに溶解したヒドロキシエチルアクリレート（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、乾燥空気中、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。１８時間後、５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた４（２５グラム、２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の１３を得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．５（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．３（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；５．２５−５．１８（ｍ、Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．４０（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、６．７Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．３−４．１（ｍ、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓおよび３Ｈ、メチルエステル）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ）１．５８（ｍ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ２（ｃａｐ））；１．８−１．３（８Ｈ、Ｌｙｓ、ｍ、４Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１２６】
［ｔ−Ｂｕ−ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２（１４）の合成］
【化５】
Ｌ−リシン−ジイソシアネートｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０８６ｇ）、イルガノックス１０３５（８９ｍｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、トルエン（１５ｍＬ）に溶解したヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ、９．１３ｇ、７８ｍｍｏｌ）を、乾燥雰囲気下、所定の温度（＜５℃）で滴下添加した。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、無色の油の１４を得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．４（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、４．９（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；４．４（ｍ、ＣＨ２、ＨＥＡ）；４．３（ｍ、ＣＨ（Ｌｙｓ）、）；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）；１．８−１．３（６Ｈ、ＣＨ２、Ｌｙｓおよび１２Ｈ、ｔ−ブチルエステル）
【０１２８】
［ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２（１５）の合成］
【化６】
１４（１８．３グラム、３７．６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３６グラム）およびジクロロメタン（１０ｇ）を３５℃で１８時間攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲに基づき（１．３９ｐｐｍにおけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの消失）、脱保護反応を完了させた。反応混合物を２５０ｍＬのジクロロメタンおよび２００ｍＬの水に溶解させた。攪拌しながら、１Ｎ−ＮａＨＣＯ３水溶液により混合物をｐＨ＝２にした。２００ｍＬの水でＣＨ２Ｃｌ２層を６回洗浄した。各抽出時、１Ｎ−ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを２にした。有機相を真空下で濃縮し、無色の油の１５を得た。Ｆ−ＮＭＲ（内部標準４，４’−ジフルオロベンゾフェノン）で確認したところ、ＴＦＡは完全に除去されていた。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．４（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、４．９（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；４．４（ｍ、ＣＨ２、ＨＥＡ、およびｍ、ＣＨ（Ｌｙｓ）、）；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）；１．８−１．３（６Ｈ、ＣＨ２、Ｌｙｓ）
【０１３０】
［ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（１６）の合成］
【化７】
１５（０．３７９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１３１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．１８６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＡｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（０．７０２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を連続して加え、反応混合物を０℃で１時間、および室温で１７時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１０５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に移し、ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝２．５、３×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。１５に対して８５％の収率で、白色固体の不純物を含む形態の１６を得た。この固体を、シリカカラムクロマトグラフィにより、溶出液にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）を用いて精製し、白色粉末の純粋な１６を、１５に対して５３％の収率で得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８−７．２５（３Ｈ、ｍ、ａｒｏｍ．Ｐｍｃ）、６．３２（３Ｈ、ｍ、アクリロイル＋ＮＨ）、６．０８（３Ｈ、ｍ、アクリロイル＋ＮＨ）、５．７４（２Ｈ、ｄ、アクリロイル）、４．６１（１Ｈ、ｍ、Ｃα−ＡｒｇまたはＣα−ＡｓｐまたはＣα−Ｌｙｓ）、４．４９（１Ｈ、ｍ、Ｃα−ＡｒｇまたはＣα−ＡｓｐまたはＣα−Ｌｙｓ）、４．２３（９Ｈ、２×ＣＨ２ＣＨ２ＨＥＡ、Ｃα−ＡｒｇまたはＣα−ＡｓｐまたはＣα−Ｌｙｓ）、３．９２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２−Ｇｌｙ）、３．３３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−Ｎε−ＬｙｓまたはＣＨ２−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ）、３．０７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−Ｎε−ＬｙｓまたはＣＨ２−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ）、２．９０−１．５０（２５Ｈ、ｍ、ＣＨ２−Ａｓｐ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ａｒｇ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌｙｓ、３×ＣＨ３Ｐｍｃ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｍｃ）、１．３５（１８Ｈ、ｓ、６×ＣＨ３ｔＢｕ）、１．２０（６Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｐｍｃ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１３８（計算値）
【０１３２】
［ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（１７）の合成］
【化８】
１６（３．４５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｃｋ）反応器に仕込み、減圧にし、窒素で５回フラッシュした。その後、トリフルオロ酢酸（９５ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。３０分後、反応混合物から一定分量採り出し、ＨＰＬＣにより脱保護が完了していることを分析した。減圧下でＴＦＡを除去し、生成物を沈殿させ、無水ジエチルエーテルで十分に洗浄した。生成物を空気中で乾燥させ、白色固体の純粋な１７を２．２５ｇ得た（１６に対して９８％の収率）。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）６．４３（２Ｈ、ｄ、アクリロイル）、６．２３（１Ｈ、ｄ、アクリロイル）、６．１７（１Ｈ、ｄ、アクリロイル）、５．９１（２Ｈ、ｄ、アクリロイル）、４．８（２Ｈ、ｍ、Ｃα−Ａｒｇ／Ｃα−Ａｓｐ）、４．５−４．２（９Ｈ、２×ＣＨ２ＣＨ２ＨＥＡ、Ｃα−Ｌｙｓ）、３．９３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２−Ｇｌｙ）、３．２３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−Ｎε−Ｌｙｓ）、３．１１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ）、２．９０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ２−Ａｓｐ）、２．０５−１．１５（１０Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ａｒｇ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌｙｓ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５９（計算値）
【０１３４】
［Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯｔＢｕ−ＨＥＡ−６−アミノ−ヘキサノエート（１８）の合成］
【化９】
２２ｍＬのジクロロメタンに５７１ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）のＨＥＡ−６−アミノ−ヘキサノエートを溶解した溶液に、０℃でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド．ＨＣｌ（４４１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３１３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８４μｌ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ａｒｇ−（Ｐｍｃ）−ＯｔＢｕ（１．０９３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、３×２５ｍＬ）および塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（３３％→０％ｎ−ヘプタン）を溶出液に用いて精製した。これにより、白色固体の（１８）を得た（０．４３７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２および１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ、Ｊ＝１７．１および１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３−６．０９（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４および１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２５（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．１１（ｂｓ、２Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．４８（ｍ、１２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）
【０１３６】
［Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯｔＢｕ−ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２（１９）の合成］
【化１０】
３０ｍＬのジクロロメタンに１．２４ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）のＬＤＩ−（ＨＥＡ）２を溶解した溶液に、０℃でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド．ＨＣｌ（６０８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４３９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３２μｌ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ａｒｇ−（Ｐｍｃ）−ＯｔＢｕ（１．５３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、３×３０ｍＬ）および塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（３３％→０％ｎ−ヘプタン）を溶出液に用いて精製した。これにより、白色固体の（１９）を得た（２．０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）。
【０１３７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３および１７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．８１−５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２４（ｍ、８Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（２、３Ｈ）、１．７９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．３５（ｍ、１２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）
【０１３８】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１５５０ジオール（２０）の合成］
ｄｌ−ラクチド（５１．６ｇ、０．３５８ｍｏｌ）、グリコリド（４１．５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール（６．８５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を１５０℃で溶融した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（２９ｍｇ）を触媒として加えた。１８時間反応させたところで、反応混合物を室温まで冷却して２０を得た。
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２５−５．１８（ｍ、５．３Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８３−４．７４（ｍ、１０．６Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．３０（ｍ、６．７Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；２．７９（ｂｒｏａｄ、２Ｈ、−ＯＨ）；１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１４０】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１５５０ジアクリレート（２１）の合成］
２０（１００グラム、６５ｍｍｏｌ）およびトリエチレンアミン（１４．３６ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を１００ｍＬのテロラヒドロフランに溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したアクリロイルクロライド（１２．８ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を、所定の温度（＜５℃）で滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。全てを２５００ｍＬのエチルアセテート中でクエンチした。トリエチルアミン．ＨＣｌ塩は良好に沈澱した。これをろ過により分離した。エチルアセテート層を、１５０ｍＬの塩水で２回、１５０ｍＬのＮａＨＣＯ３、および、１５０ｍＬの水で２回、連続して洗浄した。得られた溶液をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。僅かに黄色に着色した油の２１が得られた。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．２５−５．１８（ｍ、９．１Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８３−４．７４（ｍ、１５．９Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．３０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；１．５８（ｍ、３０Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１４２】
［ｐ−（グリコリド−コ−カプロラクトン）１０００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（２２）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートメチルエステル（１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、イルガノックス１０３５（０．０６０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ、６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、乾燥空気中、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。１８時間後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したｐ−（グリコリド−コ−カプロラクトン）１０００−ジオール（２５グラム、２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいた反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の２２を得た。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．６（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．４（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；４．７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．６（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．１（ｍ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および３Ｈ、メチルエステル））；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ））；１．８−１．３（（ＣＨ２（ｃａｐ））；ｍ、８Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））
【０１４４】
［ｐ−（グリコリド−コ−カプロラクトン）１５５０−ジオール（２３）の合成］
カプロラクトン（４６．２ｇ、０．４１ｍｏｌ）、グリコリド（４６．９ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびジエチレングリコール（６．８４６ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を１５０℃で溶融した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（３２．８ｍｇ）を触媒として加えた。１８時間反応させたところで、反応混合物を室温まで冷却して２３を得た。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝４．７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．６（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．１ＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ））；１．８−１．３（（ＣＨ２（ｃａｐ））
【０１４６】
［ｐ−（グリコリド−コ−カプロラクトン）１５５０−ジアクリレート（２４）の合成］
２４（１００グラム、６５ｍｍｏｌ）およびトリエチレンアミン（１４．３６ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を１００ｍＬのテロラヒドロフランに溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したアクリロイルクロライド（１２．８ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を、所定の温度（＜５℃）で滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。全てを２５００ｍＬのエチルアセテート中でクエンチした。トリエチルアミン．ＨＣｌ塩をデカンテーションにより除去した。エチルアセテート層を２５０ｍＬの塩水、２５０ｍＬのＮａＨＣＯ３、および２５０ｍＬの水で連続して洗浄した。得られた溶液をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。僅かに黄色に着色した油の２４が得られた。
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−５．８（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、４．７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．６（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．１（ＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ））；１．８−１．３（（ＣＨ２（ｃａｐ））
【０１４８】
［（ＭｅＯ−ＰＥＧ７５０）２−ｍ−Ｌｙｓ（２５）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートメチルエステル（１．５ｇ）、イルガノックス１０３５（２ｍｇ）およびスズ（ＩＩ）エチルヘキサノエートを乾燥トルエン（５ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＩＲでλ＝２２４３ｃｍ−１の吸収が消失するまで、１０ｍＬのトルエンに溶解したＭｅＯ−ＰＥＧ７５０−ＯＨ（１０．９ｇ）を滴下添加した。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せずに、２５を得た（１０．８１ｇ）。
【０１４９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．０−１．８（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．１−３．２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．４（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ（Ｐｅｇ））、３．５−３．８（ｍ、１２６Ｈ、ＣＨ２（Ｐｅｇ）、ＯＭｅ（Ｌｙｓ）、４．２（ｍ、４Ｈ、（２×）ＣＨ２−ＯＭｅ（Ｐｅｇ））、４．３（ｍ、１Ｈ、αＨ）４．９（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．４（ｄ、１ＨＮＨ）
【０１５０】
１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；２２．０、２８．９、３１．３、３９．９、５１．５、５１．７、５３．３、５８．４、６０．９、６３．１、６３．６、６８．８、６９．０、６９．６、６９．８、７１．３、７２．１、１５５．２、１５５．８、１７１．９
【０１５１】
［（ＭｅＯ−ＰＥＧ７５０）２−Ｌｙｓ（２６）の合成］
２５（９．８１ｇ）を１０ｍＬのジオキサンに溶解した。この溶液に、７．１ｍＬの１Ｍ−ＮａＯＨを加えた。４０℃で、３０分間の攪拌後、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）基準で反応は完了した。攪拌後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣｌにより酸性にして、ＤＣＭで抽出した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）の後、白色ゲルの２６を９０％の収率（８．５ｇ）で得た。
【０１５２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．０−１．５（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、２．８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．０（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ（Ｐｅｇ））、３．３−３．６（ｍ、１１８Ｈ、ＣＨ２（Ｐｅｇ）、ＯＭｅ（Ｌｙｓ）、４．０（ｍ、５Ｈ、（２×）ＣＨ２−ＯＭｅ（Ｐｅｇ）およびαＨ（Ｌｙｓ））、５．６（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５．８（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）
【０１５３】
１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ；２２．０、２８．９、３１．２、３９．９、５３．０、５３．６、５８．４、６０．７、６３．０、６３．４、６８．９、７１．９、１５５．２、１５５．７、１７２．６
【０１５４】
［Ｂｏｃ−グリシン−ｏ−ニトロベンジル（２７）の合成］
Ｂｏｃ−グリシン（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＤＭＡＰ（１．３９ｇ）およびＯ−ニトロベンジルアルコール（１．７４ｇ、１１．４ｍｏｌ）を加え、最後にＤＣＣ（２．３５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿物をろ過により除去した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに再度溶解した。有機層を１Ｎ−ＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ、１Ｎ−ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後、黄色の固体の２７を９８％の収率（３．５５ｇ）で得た。
【０１５５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．２（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、１．３（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）、４．０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｇｌｙ））、５．０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５．５（ｑ、１Ｈ、ＣＨ（ベンジル））、７．２−７．３（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）
【０１５６】
［ＨＣｌ．ＮＨ２−グリシン−ｏ−ニトロベンジル（２８）の合成］
２７をＥｔＯＡｃに溶解し、過剰のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを加えた。室温で、２時間の攪拌後、ＴＬＣ基準で反応は完了した。沈殿物２８をろ過し、エーテルで洗浄した。その後、ろ過物をｔｅｒｔ−ブタノールで共蒸発させて残留ＨＣｌ塩を除去した。
【０１５７】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．２（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、１．３（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．９（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｇｌｙ））、５．１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．４（ｑ、１Ｈ、ＣＨ（ベンジル）、７．２−７．３（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）
【０１５８】
［（ＭｅＯ−ＰＥＧ７５０）２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ｏ−ニトロベンジル（２９）の合成］
２６（４００ｍｇ、≒０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この混合物２８（２３０ｍｇ）に、３ｍＬのＤＭＦに溶解したＤＩＰＥＡ（１６０μＬ）を加え、次いで、ＤＣＣを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。その後、１０ｍＬのＤＣＭを加え、有機層を１Ｎ−ＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ、１Ｎ−ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により２９を得た。
【０１５９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．０−２．０（ｍ、９Ｈ、ＣＨ３およびＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．４（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ（ＰＥＧ））、３．３−３．９（ｍ、１２０Ｈ、ＣＨ２（Ｐｅｇ）、ＯＭｅ（Ｌｙｓ）、４．０−４．４（ｍ、７Ｈ、（２×）ＣＨ２−ＯＭｅ（Ｐｅｇ）、αＨ（Ｌｙｓ）およびＣＨ２（Ｇｌｙ））、５．１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５．７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、７．０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．４−７．５（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）、７．５−７．７（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）、８．０−８．１（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）
【０１６０】
［（ＭｅＯ−ＰＥＧ７５０）２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ（３０）の合成］
反応管内で２９（２０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、混合物にＵＶ光線（２５４ｎｍ）を照射した。ＴＬＣ（２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応を追跡したところ、２０分後に反応は完了した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その後、水層を１Ｎ−ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭで抽出した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発乾固させた。白色ゲルの化合物３０を定量的収率で得た（１８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）。
【０１６１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．０−２．０（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．４（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ（Ｐｅｇ））、３．３−３．９（ｍ、１２０Ｈ、ＣＨ２（Ｐｅｇ）、４．０−４．４（ｍ、７Ｈ、（２×）ＣＨ２−ＯＭｅ（Ｐｅｇ）、αＨ（Ｌｙｓ）およびＣＨ２（Ｇｌｙ））、５．５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５．７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）
【０１６２】
１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；２１．８、２８．７、３１．５、３９．８、４０．４、５３．２、５４．０、５８．２、６０．７、６２．９、６３．４、６８．６、６９．５、７１．１、１５５．２、１５５．７、１７０．１、１７１．６
【０１６３】
［（ＭｅＯ−ＰＥＧ７５０）２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＮＨ３Ｃｌ）−ＯＭｅ（３１）の合成］
化合物３０（５０ｍｇ、０．０２８）およびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＮＨ３Ｃｌ）−ＯＭｅ（４３ｍｇ、０．１１）をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解した。この混合物にＤＩＰＥＡ（４．８μｌ、）およびＥＤＣ（２１ｍｇ、０．１１）を加えた。２時間後、この混合物に１０ｍＬのＨ２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発乾固させた。白色ゲルの化合物３１を９０％の収率で得た（５４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）。
【０１６４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．０−２．０（ｍ、１２ＨＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．４（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ（Ｐｅｇ））、３．３−３．９（ｍ、１２６Ｈ、ＣＨ２（Ｐｅｇ）、ＯＭｅ（Ｌｙｓ））、４．０−４．４（ｍ、１１Ｈ、（２×）ＣＨ２−ＯＭｅ（Ｐｅｇ）、（２×）αＨ（Ｌｙｓ）およびＣＨ２（Ｇｌｙ）、ＣＨ（Ｆｍｏｃ）およびＣＨ２（Ｆｍｏｃ））、ｂｓ（１Ｈ、ＮＨ）、６．０（ｂｓ、２Ｈ、（２×）ＮＨ）、７．１−８．４（ｍ、１１Ｈ、（３×）ＮＨ、ａｒｏｍ−Ｈ（Ｆｍｏｃ））
【０１６５】
［ＵＶマスキング基を有するＰＥＧ６００（ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（３２）の合成］
ゲル（硬化ＰＥＧ６００（ＬＤＩ−ＨＥＡ）２）を乾燥させ、秤量して（８４．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＨ２Ｏとともにシリンジに注入した。シリンジをアルミニウム箔で覆って反応混合物を暗く保持した。２８（６６ｍｇ、４当量）、ＤＩＰＥＡ（５４μｌ、４当量）およびＥＤＣ（５９ｍｇ、４当量）を加えた。室温で一夜、振盪後、過剰の試薬を水で洗い流した。ゲルを乾燥させたところ、９２．３ｍｇの小さな破片状のゲルが得られた（９２％）。
【０１６６】
［ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ＯｔＢｕ）２（３３）の合成］
【化１１】
１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した２．４０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のＬＤＩ−（ＨＥＡ）２の冷却溶液（０℃）に、０．９６ｇ（５．０ｍｍｏｌ、０．９当量）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、０．６８ｇ（５．０ｍｍｏｌ；０．９当量）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾーレおよび０．８７ｍＬ（０．６４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、０．９当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）を加えた。次いで、４．６２ｇ（５．０ｍｍｏｌ、０．９当量）のＧｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ＯｔＢｕ）２を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５／５（ｖ／ｖ）を溶出液に用いて精製して、白色固体の純粋な３３を得た（２．８ｇ、収率４２％）。生成物をＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより分析した。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、ＮＨ）、８．２１−８．１２（３Ｈ、ｍ、３×ＮＨ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＮＨ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＮＨ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＮＨ）、７．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＮＨ）、６．９２（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、６．５２（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、６．３７（２Ｈ、ｍ、アクリロイル）、６．２０（２Ｈ、ｍ、アクリロイル）、５．９８（２Ｈ、ｍ、アクリロイル）、４．７３（１Ｈ、ｑ、Ｃα−Ａｓｐ）、４．３３−４．２４（６Ｈ、ｍ、２×Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ＋Ｃα−Ｓｅｒ＋Ｃα−Ａｒｇ）、４．２３−４．１６（４Ｈ、ｍ、２×Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）、３．９４（１Ｈ、ｑ、Ｃα−Ｌｙｓ）、３．８０−３．７１（６Ｈ、ｍ、２×Ｃα−Ｇｌｙ＋Ｃβ−Ｓｅｒ）、３．０５（２Ｈ、ｑ、Ｃε−Ｌｙｓ）、２．９６（２Ｈ、ｑ、Ｃδ−Ａｒｇ）、２．７０−２．５６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｍｃ）、２．４９（ｓ、６Ｈ、２×ＣＨ３Ｐｍｃ）、２．０６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｐｍｃ）、１．８０（２Ｈ、ｔ、Ｃβ−Ａｓｐ）、１．７３−１．４３（１０Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ａｒｇ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌｙｓ）、１．４２（６Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｐｍｃ）、１．３９（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）、１．２８（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）、１．１３（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）
【０１６８】
［ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（３４）の合成］
【化１２】
窒素雰囲気下、室温で、ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ＯｔＢｕ）２（３３）（０．７６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を密封シュレンク反応器に仕込んだ。反応器を１００ｍｂａｒに減圧した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、５．５５ｍＬ）、次いで０．４５ｍＬの１，３−ジメトキシベンゼン（捕捉剤として作用）をシリンジにより加え、反応混合物を室温で攪拌した。溶液は無色からピンク色に変わった。２時間後、反応混合物から一定分量採り出し、ＨＰＬＣで分析したところ、脱保護反応が完了していないことがわかった。続いて、追加のＴＦＡを８．８ｍＬ加え、１００ｍｂａｒの減圧下で反応混合物をさらに２時間攪拌し、減圧下でＴＦＡを除去した。得られた残渣を２．２ｍＬのＭｅＯＨに溶解した溶液に２００ｍＬのｎ−ヘプタンを加え、得られた白色沈殿物をろ過により分離し、白色固体の純粋な３４を得た（０．５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３３に対して９９％の収率）。生成物の同一性を１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣ−ＭＳ（計算値では［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０２）により確認した。
【０１６９】
脱保護反応を監視するＨＰＬＣ法：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（長さ１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ）カラムを使用し、４０℃で、ＨＰ１０９０液体クロマトグラフによるＨＰＬＣ分析を実施した。ＵＶＶＩＳ２０４リニアスペクトロメータを使用して２２０ｎｍのＵＶ検出を行った。勾配プログラムは：０〜２０分が５％〜９８％バッファーＢの直線勾配；２０．１〜２５．０分が９８％のバッファーＢ；２５．１〜３０分が５％のバッファーＢであった。バッファーＡ：０．５ｍＬ／Ｌのメタンスルホン酸（ＭＳＡ）のＨ２Ｏ水溶液；バッファーＢ：０．５ｍＬ／ＬのＭＳＡのアセトニトリル溶液。流量は、０〜２５．１分が１ｍＬ／ｍｉｎ、２５．２〜２９．８分が２ｍＬ／ｍｉｎ、および２９．８〜３０分が１ｍＬ／ｍｉｎとした。注入容量は２０μＬとした。ＨＰＬＣ−ＭＳは、ＨＰＬＣ分析と同じカラムおよび同じ流量条件を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズシステムで行った。保持時間：ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ＯｔＢｕ）２：２３．９８分；ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ：９．１１分。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．５（２Ｈ、ｂｓ、２×ＣＯＯＨ）、８．３０−８．１７（２Ｈ、ｍ、２×ＮＨ）、８．１３（１Ｈ、ｔ、ＮＨ）、８．００−７．９１（２Ｈ、ｍ、２×ＮＨ）、７．４９−７．３８（２Ｈ、ｍ、２×ＮＨ）、７．２３（１Ｈ、ｔ、ＮＨ）、６．９５（３Ｈ、ｂｓ、３×ＮＨ）、６．３８（２Ｈ、ｄ、アクリロイル）、６．１９（２Ｈ、ｍ、アクリロイル）、５．９８（２Ｈ、ｄ、アクリロイル）、５．０１−４．９５（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）、４．６７（１Ｈ、ｑ、Ｃα−Ａｓｐ）、４．３６−４．２３（６Ｈ、ｍ、２×Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ＋Ｃα−Ｓｅｒ＋Ｃα−Ａｒｇ）、４．２３−４．１４（４Ｈ、ｍ、２×Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）、３．９２（１Ｈ、ｑ、Ｃα−Ｌｙｓ）、３．８２−３．５７（６Ｈ、ｍ、２×Ｃα−Ｇｌｙ＋Ｃβ−Ｓｅｒ）、３．１０（２Ｈ、ｑ、Ｃε−Ｌｙｓ）、２．９４（２Ｈ、ｑ、Ｃδ−Ａｒｇ）、１．８０−１．６９（２Ｈ、ｍ、Ｃβ−Ａｓｐ）、１．６９−１．４４（１０Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ａｒｇ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌｙｓ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０２（計算値）
【０１７１】
［実施例２］
［ＵＶマスキング基を有するＰＥＧ６００（ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（３２）のフォトリソグラフィパターニング］
ゲル３２を２枚のガラスカバースリップの間に置き、水で覆った。共焦点顕微鏡の４０５ｎｍレーザーを使用し、１００％のレーザー強度で５０μｍ四方を２０回照射した。その後、ゲルをフラスコ中で、ＭｔＯＨかまたはＥｔＯＨと共に２４時間振盪してニトロソベンズアセトン（ｎｉｔｒｏｓｏｂｅｎｚｅａｃｅｔｏｎｅ）を除去した。
【０１７２】
図１は、
上の行：Ａ）開裂性基を有するゲルの共焦点顕微鏡写真、Ｂ）ゲル上５０μｍ四方の照射、開裂性基は蛍光性である。
下の行 Ａ）共焦点顕微鏡で観察されたブランコゲル（Ｂｌａｎｃｏ ｇｅｌ）、Ｂ）ゲル上５０μｍ四方を照射後、蛍光は観察されない。
を示す。
【０１７３】
［実施例３］
［分解実験（シリーズＩ）］
下表に示したオリゴマーのＴＨＦ中における透明な７５重量％調合物
【０１７４】
【表２】
【０１７５】
［コーティングの調製］
１００μｍ厚さの湿潤コーティングが形成されるように設計されたコーティング用ドクターブレードを使用して、スズフロートガラスプレート上に調合物を塗布した。Ｄ−バルブからのＵＶ（１Ｊ／ｃｍ２）を使用し、速度２０ｍ／ｓ、２２℃で、この湿潤被膜を硬化させた。真空乾燥器（２００ｍｂａｒ）内で、６０℃で４時間、コーティングを乾燥させた。得られた硬化乾燥コーティングの膜厚は５０〜６０μｍである。このコーティングをそのまま使用した。
【０１７６】
［ＲＶＳスチール製篩における重量減少試験用試料の調製］
硬化膜（約２００ｍｇ）をメッシュサイズ３５０〜３７０μｍの篩に入れた。これらのコーティングのゲル部分を、クロロホルムで洗浄することによって決定した。続いて、このコーティングを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：０．２ｇのＫＣｌ、０．２ｇのＫＨ２ＰＯ４、８ｇのＮａＣｌおよび１．１５ｇのＮａＨＰＯ４を１リットルの水に溶解、ｐＨ７．４）中、３７℃で分解させた。２〜３日毎に緩衝液を新しい緩衝液に取り替えた。新しい緩衝液を加える前に、１５ｍＬの水で篩を２回洗浄し、６０℃で終夜乾燥させ、秤量した。図２〜４に示すように、分解に続いて重量減少を測定した。
【０１７７】
［実施例４］
［分解実験（シリーズＩＩ）］
下表に示したオリゴマーのＴＨＦ中における透明な９０重量％調合物
【０１７８】
【表３】
【０１７９】
［コーティングの調製］
２００μｍ厚さの湿潤コーティングが形成されるように設計されたコーティング用ドクターブレードを使用して、スズフロートガラスプレート上に調合物を塗布した。Ｄ−バルブからのＵＶ（２Ｊ／ｃｍ２）を使用し、速度２０ｍ／ｓ、２２℃で、この湿潤被膜を硬化させた。真空乾燥器（２００ｍｂａｒ）内で、６０℃で４時間、コーティングを乾燥させた。得られた硬化乾燥コーティングの膜厚は１５０μｍである。このコーティングをそのまま使用した。
【０１８０】
［ＲＶＳスチール製篩中で行う重量減少実験用試料の調製］
硬化フィルム（約２００ｍｇ）を、メッシュサイズ３５０〜３７０μｍの篩に入れた。これらのコーティングのゲル部分をクロロホルムで洗浄することによって決定した。続いて、このコーティングを、リン酸緩衝生理食塩水または酵素リン酸緩衝液（ＰＢＳ：０．２ｇのＫＣｌ、０．２ｇのＫＨ２ＰＯ４、８ｇのＮａＣｌおよび１．１５ｇのＮａＨＰＯ４を１リットルの水に溶解、ｐＨ７．４、酵素ＰＢＳ：２８．６ｍｇのコレステロールエステラーゼを１０００ｍＬのＰＢＳ緩衝液に溶解）中、３７℃で分解させた。
【０１８１】
２〜３日毎に緩衝液を新しい緩衝液に取り替えた。新しい緩衝液を加える前に、１５ｍＬの水で篩を３回洗浄し、６０℃で終夜乾燥させ、秤量した。図５〜１０に示すように、分解に続いて重量減少を監視した。
【０１８２】
［実施例５］
［コーティングの引張特性の動的機械測定］
材料をガラスプレート上に膜として配置した。測定用試料をその膜から打ち抜いた。その厚みを、目盛付きのハイデンハイン（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ）製厚さ測定器により測定した。動的機械測定は、ＡＳＴＭ Ｄ５０２６に準拠して、ＲＳＡ−ＩＩＩ（Ｒｅｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｏｌｉｄ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＩＩＩ）と称するレオメトリックス（Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ）社の装置を使用し、５℃／ｍｉｎの加熱速度で−１３０〜２５０℃の温度範囲にわたって周波数１Ｈｚで行った。測定では、貯蔵弾性率（Ｅ’）、損失弾性率（Ｅ’’）およびタンジェントデルタ（ｔａｎδ）を温度の関数として求めた。
【０１８３】
ＡＳＴＭ Ｄ５０２６との相異点：
・±２℃の温度変動を容認（標準では±１℃）
・±２％の荷重変動を容認（ノルム標準では±１％）
・±２％の周波数変動の容認（標準では±１％）
・加熱速度５℃／ｍｉｎ（標準では１〜２℃／ｍｉｎ）
【０１８４】
［引張試験条件：］
【０１８５】
【表４】
【０１８６】
［機械的特性（シリーズＩＩ）］
下表に示したオリゴマーの透明な調合物を調製した。
【０１８７】
【表５】
【０１８８】
［コーティングの調製］
２００μｍ厚さのコーティングが形成されるように設計されたコーティング用ドクターブレードを使用して、スズフロートガラスプレート上に調合物を塗布した。Ｄ−バルブからのＵＶ（１Ｊ／ｃｍ２）を使用し、速度２０ｍ／ｓ、２２℃で、この被膜を硬化させた。得られた硬化コーティングの膜厚は１８０〜２００μｍである。このコーティングをそのまま使用した。
【０１８９】
［ＤＭＡの結果］
【０１９０】
【表６】
【０１９１】
図１１は引張試験のグラフ表示を示す。
【０１９２】
［実施例６］
下に示すように、Ｈ−Ａｒｇ（ＰＭＣ）−ＯｔＢｕ−ヘキサノエート−ＨＥＡ（１８、モノアクリレート、ＭＡ）およびＨ−Ａｒｇ（ＰＭＣ）−ＯｔＢｕ−ヘキサノエート−ＬＤＩ−ＨＥＡ２（１９、ジアクリレート、ＤＡ）を、ＰＴＧＬ１０００−（ＴＤＩ−ＨＥＡ）２およびＰＥＧ６００−ジアクリレートに配合した。
【０１９３】
【表７】
【０１９４】
［コーティングの調製］
１００μｍ厚さの湿潤コーティングが形成されるように設計されたコーティング用ドクターブレードを使用して、スズフロートガラスプレート上に調合物を塗布した。Ｄ−バルブからのＵＶを使用し、速度１７．５ｍ／ｓ、２２℃で、この湿潤被膜を硬化させた。アクリレートの異なる転化率を得るために、異なる強度を使用した。調合物１〜４は、０．０４Ｊ／ｃｍ２、０．２０Ｊ／ｃｍ２および２．０Ｊ／ｃｍ２の強度で硬化させた。調合物５〜８は、０．０９Ｊ／ｃｍ２、０．４４Ｊ／ｃｍ２および２．０Ｊ／ｃｍ２の強度で硬化させた。このコーティングをそのまま使用した。コーティング１〜８をアセトニトリルと共にバイアルに入れた。１時間後、ＨＰＬＣにより、抽出可能物を測定した。結果を図１２および１３に示す。
【０１９５】
［実施例７］
下表に示したオリゴマーのＭｅＯＨ中における透明な５０重量％調合物
【０１９６】
【表８】
【０１９７】
ガラスカバースリップ上のＰＴＧＬ１０００−（ＴＤＩ−ＨＥＡ）２対照およびＰＴＧＬ１０００−（ＴＤＩ−ＨＥＡ）２／ＲＧＤ−ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２のコーティングは、殺菌条件（７０％ＥｔＯＨを使用）に耐えられないため、細胞培養実験に使用することができなかった。プラスチックカバースリップ上のポリマーのコーティングは非常に良好であった。スピンコーティング（１０秒、２８ｒｐｍ）により、Ｔｈｅｒｍａｎｏｘ（登録商標）ＰＥＴカバースリップ（直径１３ｍｍ）上に調合物を塗布した。Ｄ−バルブからのＵＶ（２Ｊ／ｃｍ２）を使用し、速度２０ｍ／ｓ、２２℃で、これらのカバースリップを硬化させた。これらのカバースリップおよびコーティングをそのまま使用した。
【０１９８】
全ての実験は、ヒトの包皮の繊維芽細胞を使用して実施した。２４ウエル培養プレートはコーニング／コスター（Ｃｏｒｎｉｎｇ／Ｃｏｓｔｅｒ．）より購入した（ｃａｔ＃ ３５２４）。ｔｈｅｒｍａｎｏｘプラスチックカバースリップは、ＮＵＮＣから購入した（ｃａｔ＃ １７４９５０）。対照として、室温で１時間インキュベートしたゼラチン、１％（ｗ／ｖ）水、±２００μｌ／２ｃｍ２（メルク、ｃａｔ＃ １０４０７０）を使用した。環状ＲＧＤ：シクロ（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）はＢａｃｈｅｍから購入し（ｃａｔ＃ Ｈ−２５７４）、殺菌水に溶解した（１０ｍｇ／）。血清フリーの培養液は、Ｍ１９９ Ｃａｍｂｒｅｘ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、ｃａｔ＃ ＢＥ１２−１１７Ｆ、１００ＩＵ／ペニシリン、１００μｇ／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃ １５１４０−１２２）を含有している。
【０１９９】
プラスチックカバースリップは、ガラスカバースリップと対照的に培養液中で浮き上がる傾向がある。したがって、カバースリップをウエルの底にパラフィンで「接着」しなければならなかった：溶融パラフィンを１滴（または２滴）、カバースリップに半分とウエルの底に半分塗布した（これは木製の棒を使用して行った）。パラフィンを室温、３０分間で固化させた。その後、０．５ｍＬの７０％（ｖ／ｖ）エタノールをウエルに加え、室温で３０分間インキュベートした。その後、この時点では殺菌されたカバースリップを１ｍＬのＭ１９９培養液（＋ペニシリン／ストレプトマイシン）で５回洗浄した（１回につき、室温で１時間放置した）。これで、コーティングを備えたカバースリップは使用できる状態になった。
【０２００】
ここで、コーティングしていないカバースリップをゼラチンまたはビトロネクチンと共にインキュベートし（１時間、室温）、その後、もう１度洗浄した。
【０２０１】
細胞を３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気、加湿環境下で培養した。細胞を約１００００個／ウエルという「高密度」で植え付けた（０．５ｍｌ／ウエル）。繊維芽細胞は、Ｍ１９９のみ、またはペニシリン／ストレプトマイシンのみを含有するＭ１９９（血清フリー培養液）に植え付けた（後者の場合、植え付け前に血清フリー培養液で１度洗浄した）。細胞付着時に環状ＲＧＤが存在するように、細胞の半分に環状ＲＧＤを加えた（最終濃度５０μｇ／ｍｌ）。約１６時間（１晩）後、写真を撮った。
【０２０２】
ｃ−ＲＧＤの影響を調べるために、細胞を植え付ける前に細胞にこのペプチドを加えた（５０μｇ／ｍｌ）（したがって、細胞付着時に環状ＲＧＤが存在した）。細胞を３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気、加湿環境下で培養した。
【０２０３】
血清フリー条件下での実験は、繊維芽細胞を使用してのみ行った。ＰＴＧＬ１０００−（ＴＤＩ−ＨＥＡ）２／ＲＧＤ−ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２コーティングは、対照のポリマーと比べると、かなり良好な細胞付着性を示し、これにより、ポリマーのＲＧＤ部分は細胞と相互作用し、付着性を向上させることができることが示唆された。ＰＴＧＬ１０００−（ＴＤＩ−ＨＥＡ）２／ＲＧＤ−ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２コーティング上で増殖した細胞の形態は、ＰＴＧＬ１０００−（ＴＤＩ−ＨＥＡ）２コーティング上で増殖した細胞の形態より良好であった。図１４はこのことを示す写真である。
【０２０４】
［実施例８］
ＴＨＦ中のオリゴマーの透明な５０重量％調合物を下表に示す。
【０２０５】
【表９】
【０２０６】
スピンコーティング（５秒、３０００ｒｐｍ）により、Ｔｈｅｒｍａｎｏｘ（登録商標）ＰＥＴカバースリップ（直径１３ｍｍ、Ｔｈｅｒｍａｎｏｘ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｎｕｎｃ、ｃａｔ＃ １７４９５０）上に、ＰＥＧ６００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２およびＰＥＧ６００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２／ＧＲＧＤＳ−ＬＤＩ−（ＨＥＭＡ）２調合物を塗布した。Ｄ−バルブからのＵＶ（５Ｊ／ｃｍ２）を使用し、窒素雰囲気下、速度１８ｍ／ｓ、２２℃で、これらのカバースリップを硬化させた。これらのカバースリップおよびコーティングをそのまま使用した。
【０２０７】
全ての実験は、ヒトの包皮の繊維芽細胞を使用して実施した。２４ウエル培養プレートはコーニング／コスターより購入した（ｃａｔ＃ ３５２４）。Ｔｈｅｒｍａｎｏｘプラスチックカバースリップは、（ＮＵＮＣ、ｃａｔ＃ １７４９５０）から購入した。対照として、室温で１時間インキュベートしたゼラチン、１％（ｗ／ｖ）水、±２００μｌ／２ ｃｍ２（メルク、ｃａｔ＃ １０４０７０）を使用した。環状ＲＧＤ：シクロ（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）（Ｂａｃｈｅｍ、ｃａｔ＃ Ｈ−２５７４）を殺菌水（１０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、そのまま使用した。血清フリーの培養液は、Ｍ１９９ Ｃａｍｂｒｅｘ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、ｃａｔ＃ ＢＥ１２−１１７Ｆ、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃ １５１４０−１２２）を含有している。血清を含有する培養液は、１９９（Ｃａｍｂｒｅｘ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、ｃａｔ＃ ＢＥ１２−１１７Ｆ）、１０％のヒト血清、１０％の新生小牛血清（ＮＢＣＳ）、１５０μｇ／ｍｌのＥＣＦＧ（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ（内皮細胞増殖因子））、２ｍＭのＬ−グルタミン、５Ｕ／ｍｌのヘパリン、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含有している。固定剤として、水に溶解した２％ホルムアルデヒド＋０．２％のグルタルアルデヒドを使用した。
【０２０８】
カバースリップをウエルの底にパラフィンで「接着」した。パラフィンを溶融し、３〜４滴を、カバースリップに半分とウエルの底に半分塗布した（これは木製の棒を使用して行った）。パラフィンを室温、３０分間で固化させた。その後、０．５ｍＬの７０％（ｖ／ｖ）エタノールをウエルに加え、室温で３０分間インキュベートした。その後、この時点では殺菌されたカバースリップを１ｍｌのＭ１９９培養液（＋ペニシリン／ストレプトマイシン）で３回洗浄した（１回につき、室温で１時間放置した）。
【０２０９】
このコーティングしたカバースリップを１時間インキュベートする間、コーティングしていないカバースリップをゼラチンまたはビトロネクチンと共にインキュベートし（１時間、室温）、その後、全てのカバースリップをもう１度洗浄した。これで、カバースリップは使用できる状態になった。
【０２１０】
細胞を３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気、加湿環境下で培養した。細胞を約３００００個／ウエルという「高密度」で植え付けた（０．５ｍｌ／ウエル）。繊維芽細胞は、Ｍ１９９のみ、またはペニシリン／ストレプトマイシンのみを含有するＭ１９９（血清フリー培養液）に植え付けた（後者の場合、植え付け前に血清フリー培養液で１度洗浄した）。細胞付着時に環状ＲＧＤが存在するように、細胞の半分に環状ＲＧＤを加えた（最終濃度５０μｇ／ｍｌ）。約１６時間（１晩）後、写真を撮った。
【０２１１】
ＰＥＧ６００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２／ＧＲＧＤＳ−（ＬＤＩ−ＨＥＡ）２コーティングは、対照のポリマーＰＥＧ６００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２と比べると、血清フリーおよび血清含有条件下でかなり良好な細胞付着性を示し、これにより、ポリマーのＧＲＧＤＳ部分は細胞と相互作用し、付着性を向上させることができることが示唆された。図１５はこのことを示す写真である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１種以上のカルバメート基、チオカルバメート基および／またはカルバミド基と、生体分子部分とを含む重合性化合物に関する。本発明は、さらに、そのような化合物の製造方法、前記化合物を１種以上の他の化合物と調合する方法、その化合物の重合方法、並びに、その化合物を含む物品およびそのような物品の製造方法に関する。
【０００２】
最近、組織、特に軟骨、骨または血管系の修復または再生などの医療分野の用途において、合成ポリマーの使用に大きな関心が持たれている。しかしながら、合成ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）やポリアクリル系ポリマーは、一般に、細胞の接着を選択的に促進することも、他の生体特有の機能を促進することもできない。
【０００３】
さらに、ペプチド、タンパク質および糖重合体など、生体分子の中には、熱、プロテアーゼ、溶剤、材料加工条件および／またはインプラントの体内への埋め込み方法により容易に変性するものがある。合成ポリマーおよびそのような生体分子からなる組成物を、その生体分子の活性な形態を維持しながら提供することが課題の１つである。
【０００４】
生物学的に活性な分子をポリマーに結合させることには大きな価値があるであろう。Ｖａｎ Ｈｅｓｔら、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００６、２０２、ｐ．１９−５２に示されているように、ラジカル重合が、タンパク質−ポリマーハイブリッド材料の製造によく使用される方法である。このラジカル重合は、また、縮重合より低温で実施することができ、それにより、高価でかつ製造には合成集約的なタンパク質または生体分子の変性リスクが低減される。例えば、ラジカル光重合が、ヒドロゲルの製造にしばしば使用される。
【０００５】
そのようなタンパク質ポリマーハイブリッドをラジカル重合により製造するには、Ｈｕｂｂｅｌら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、１９９８、３９、ｐ．２６６に示されているように、通常、タンパク質またはペプチドに１つの重合可能な基を付与する。この刊行物に記載されている手法では、単官能性ペプチドがダングリング鎖末端として機能するので、網状欠陥を有するポリマーが生成され得る。その結果、ペプチドが網目に効果的に取り込まれず、かつ、得られた生体材料の機械的特性が悪影響を受ける程度に、得られたポリマーが可塑性されるというリスクを生ずる。この悪影響は、ヒドロゲルにおいて特に顕著である。
【０００６】
Ｊｕｎｍｉｎ Ｚｈｕら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、第３９巻、第４号（２００６）、ｐ．１３０５−１３０７には、細胞接着性ペプチドリガンドを有するポリエチレングリコールジアクリレートマクロマーの合成について記載されている。マクロマーは、ジアミノプロピオン酸のカルボン酸に結合したヘキサペプチドをアクリロイル−ＰＥＧ−無水スクシンアミド（Ａｃｒ−ＰＥＧ−ＮＨＳ）と反応させる（これにより、アミド結合が形成される）ことによって調製される。特に、ジアミノプロピオン酸を、酵素または加水分解による攻撃を受けやすいポリマー中で使用した場合には、この天然には存在しないアミノ酸は望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。
【０００７】
Ｚｈｕの合成アプローチでは、架橋性ペプチドのプレポリマーを作るために、重合可能な構成要素をペプチドに結合させている。しかしながら、本発明者らは、プレポリマーに、ペプチドまたは活性化ペプチドと反応可能な１種以上の反応基を導入し得る経路を提案する。これにより、ポリマー鎖に沿ったペプチドの密度をより良く制御することが可能になり、さらに、プレポリマーを重合し、その後に生体分子、特にペプチドを導入可能な網目を形成することができる。このことは、ポリマーの加工条件が厳しく、例えばセンサーの製造において、加工の最後にペプチドを結合させることが好ましいような場合に、特に有利である。
【０００８】
本発明の目的は、特に、医療用途、センサー、診断用途および／または薬剤搬送用途に使用するための、既知のポリマーまたは物品それぞれに代替可能な新規なポリマーまたは物品を提供することにある。
【０００９】
本発明の目的は、生体内における生体適合性に優れ（免疫応答を殆ど、または全く引き起こさない）、かつ／または、特に生体内において生分解し得る、ポリマーまたは物品を提供することにある。特に、本発明の目的は、生体内の条件下での生分解速度が良好に制御されるポリマーを提供することにある。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、１種以上の官能性ペプチドなどの、１種以上の生物学的に活性な分子を、１より大きい重合性官能価を有するポリマーに効率良く導入する方法を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、良好な分解特性を有する、特に、分解時の酸性度の低いポリマーを提供することにある。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、弾性などの機械的特性の良好な新規のポリマーを提供することにある。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、細胞組織または体液と選択的に相互作用し、特定の生物学的応答を加速、抑制、または均衡させるポリマーまたは物品を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、検出目的用および／または標的薬剤搬送用に適したポリマーマトリックスを提供することにある。
【００１５】
さらなる目的は、ポリマーまたは物品を製造するために使用することができる新規な化合物を提供することにある。
【００１６】
さらなる目的は、生体内で使用することができ、（自己）細胞または特定の生化学成分と相互作用し得る生体分子部分を含むか、またはそのような生体分子部分に共有結合可能な官能基を含む、新規な化合物、ポリマーまたは物品を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、インプラント物品のコーティングに使用可能なポリマーをベースにしたコーティングを含む物品を提供することにある。
【００１８】
本発明により解決し得る１つ以上の他の目的は、以下の記載から明らかになるであろう。
【００１９】
（ａ）少なくとも２つの重合可能な部分、（ｂ）少なくとも２つのアミン基がカルバメート基、チオカルバメート基またはカルバミド基を形成している少なくとも２つのアミン基を含む、アミノ酸の少なくとも１つのアミノ酸残基、および（ｃ）そのジアミノ酸残基のカルボン酸部分に直接またはスペーサーを介して結合した生体分子部分、を含む化合物を提供することにより、本発明の１つまたはそれ以上の目的が達成されることがわかった。
【００２０】
本発明は、特に、式Ｉ
【化１】
（式中、
−Ｇは、少なくともｎ個の官能基を有する多官能性化合物の残基、または部分Ｘであり、
−各Ｘは独立して、重合性基を含む部分を表し、
−各Ｙは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲを表し、
−各Ｒは独立して、水素、または場合により１種以上のヘテロ原子を含有する置換および非置換の炭化水素から選択される基、好ましくは水素、またはＣ１〜Ｃ２０の炭化水素、より好ましくは水素、またはＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表し、
−Ｌは、場合により１種以上のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の炭化水素を表し、
−ｎは、ＧがＸを表す場合は値１を有する整数であり、Ｇが少なくともｎ個の官能基を有する多官能性化合物の残基を表す場合は、ｎは、少なくとも２、好ましくは２〜８であり、
−Ｚは、その化合物の残りの部分に直接またはスペーサーを介して結合した生体分子部分である）
で表される重合性化合物に関する。
【００２１】
本発明において、用語「炭化水素」は、特に断らない限り、置換および非置換の炭化水素、１種以上のヘテロ原子（Ｓ、Ｎ、Ｏ、Ｐなど）を有する炭化水素、または、ヘテロ原子を含まない炭化水素を含むことを意味する。置換基は、具体的には、−ＯＨおよびハロゲン原子（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ）から選択され得る。
【００２２】
用語「アルキル」および「アルキレン」は、特に断らない限り、非置換および置換のアルキル、並びにアルキレンをそれぞれ含むことを意味する。置換基は、具体的には、−ＯＨおよびハロゲン原子（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ）から選択され得る。
【００２３】
原則として、本発明の重合性化合物中の重合性部分（「Ｘ」）は、ポリマーを形成し得る部分であればいかなる部分であってもよい。それは、特に、付加またはラジカル反応による重合が可能な部分から選択される。付加反応は制御が容易かつ良好であることがわかった。さらに、これは、離脱していく基から生成される生成物などの望ましくない副生物を生成せずに実施することができる。
【００２４】
部分はラジカル重合されることが好ましい。これは、重合反応を熱的に開始させる代わりに、光開始剤の存在下、ＵＶ光、可視光、マイクロ波、近赤外線、ガンマ線などの電磁放射線、または電子線によって重合を開始することができるので有利であることがわかっている。これにより、化合物／ポリマーの（部分的な）熱的変性または分解のリスクを全く伴わないか、または少なくとも減じられたリスクの下に急速重合が可能となる。
【００２５】
特に、熱の影響を受ける生物学的部分が存在しない場合、熱重合を採用し得る。例えば、生物学的に活性な部位が重合に必要な高温によって影響されないような、１種以上の短鎖のペプチドおよび／またはタンパク質が存在する場合、熱重合を採用し得る。
【００２６】
重合性基Ｘの好ましい例としては、Ｃ＝Ｃ結合（特に、ビニル基）またはＣ≡Ｃ基（特に、アセチレン基）などの不飽和の炭素−炭素結合を含む基、チオール基、エポキシド、オキセタン、水酸基、エーテル、チオエーテル、ＨＳ−、Ｈ２Ｎ−、−ＣＯＯＨ、ＨＳ−（Ｃ＝Ｏ）−またはこれらの組み合わせ、特に、チオールとＣ＝Ｃ基の組み合わせが挙げられる。
【００２７】
重合性部分Ｘは、特に、アクリレート、メタクリレート、アルキル（メタ）アクリレート、ヒドロキシルアルキル（メタ）アクリレート；ビニルエーテル；アルキルエーテル；イタコネート、不飽和ジエステルおよび不飽和二塩基酸またはその塩（フマレートなど）；ビニルスルホン、ビニルホスフェート、アルケン、不飽和エステル、フマレート、マレエート、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択されることが好ましい。そのような部分Ｘは、容易に入手可能な出発物質から出発して本発明のポリマーに導入することができ、かつ、良好な生体適合性を示すことから、生体内もしくは他の医学的用途に特に有用である。
【００２８】
部分Ｘがヒドロキシエチルアクリレートおよびヒドロキシエチルメタクリレートのとき、特に良好な結果が得られた。
【００２９】
有利な実施形態においては、重合性部分Ｘは、式−Ｒ１Ｒ２Ｃ＝ＣＨ２で表される。式中、
−Ｒ１は、場合により、エステル部分、エーテル部分、チオエステル部分、チオエーテル部分、カルバメート部分、チオカルバメート部分、アミド部分、および１種以上のヘテロ原子、特に、Ｓ、Ｏ、ＰおよびＮから選択される１種以上のヘテロ原子を含む他の部分からなる群から選択される１種以上の部分を含有する、置換および非置換の脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素基からなる群から選択される。Ｒ１は、線状であっても分岐状であってもよい。特に、Ｒ１は、２〜２０個の炭素原子を含んでいてもよく、さらに特に、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２０のアルキレン基であってよく、さらに特に、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ１４のアルキレン基であってよい；そして
−Ｒ２は、水素、並びに、場合により、１種以上のヘテロ原子、特に、Ｐ、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択される１種以上のヘテロ原子を含有する置換および非置換のアルキル基からなる群から選択される。Ｒ２は、線状であっても分岐状であってもよい。特に、Ｒ２は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル基であってよく、特に、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３のアルキル基であってよい。
【００３０】
アミノ酸残基（「Ｌ」）は、置換もしくは非置換の炭化水素であり、これはＮ、Ｓ、Ｐおよび／またはＯなどのヘテロ原子を含んでいてもよい。置換炭化水素の場合、置換基は水酸基であってもよい。
【００３１】
アミノ酸残基は、Ｄ−異性体に基づくものであってもＬ−異性体に基づくものであってもよい。Ｌは、好ましくはＣ１〜Ｃ２０の炭化水素であり、より好ましくは、線状または分岐状のＣ１〜Ｃ２０のアルキレン基であり、より一層好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキレン基であり、特に好ましくは、Ｃ３〜Ｃ８のアルキレン基である。ここで、アルキレン基は非置換であっても置換であってもよく、特に、水酸基を有するもの、および／または、場合により１種以上のヘテロ原子を含有するものであってよい。親水性が望ましいという観点では、炭素の数は、８以下のように、比較的少ないことが好ましい。
【００３２】
アミノ酸残基は、リシン、オルニチン、ヒドロキシリシン、Ｎ−アルファ−メチルリシンまたはジアミノブタン酸の残基から選択されることが特に好ましい。
【００３３】
特に、本発明の化合物／ポリマー／物品を医療用途で使用することを意図する場合、さらに特に、生体内で使用することを意図する場合、アミノ酸残基は、天然アミノ酸、通常、Ｌ−異性体、に基づくものであることが好ましい。このことは、化合物／ポリマー／物品が生分解性である場合、特に望ましい。このような観点において、好ましいアミノ酸残基は、Ｌ−リシン、Ｌ−ヒドロキシリシンまたはＮ−アルファ−メチル−リシンの残基である。Ｌ−リシンを使用した場合に、特に好ましい結果が得られた。
【００３４】
本発明の化合物／ポリマーが分解した（例えば体内で）場合、アミノ酸（残基「Ｌ」に対応）が分解生成物の１つであり得る。化合物／ポリマーが分解すると、酸（プロトン、Ｈ３Ｏ＋）が放出される。生体内条件下では、これにより炎症もしくはそれに類似した反応が引き起こされるおそれがある。本発明者らは、アミノ酸が、本発明の生分解性インプラント物品の周辺組織の炎症の防止に寄与し得ると考えている。理論に捉われずに言うならば、アミノ酸は、酸を捕捉し、それによって組織の炎症防止に寄与するものと考えられる。この目的には、リシンが特に適していることがわかった。
【００３５】
Ｌ−ヒドロキシリシンは、付着されるべきペプチドをそのＣ末端を介して付着させるという点で有用である。それは、また、Ｌ−リシンに基づく同等のポリマーより親水性が高いポリマーを提供するためにも使用される。
【００３６】
本発明の化合物／ポリマーが分解する際に生成されるアミノ酸は、傷の治癒に寄与し（Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン）、あるいは、例えばポリマーを含む神経ガイドの場合に神経系に影響を及ぼす（Ｌ−アスパラギン）など、生理学的機能を果たし得る。
【００３７】
上述したように、Ｚは、化合物の残りの部分に直接またはスペーサーを介して結合している生体分子部分である。スペーサーは、生体分子部分の選択性表面またはバルクのパターニングを提供するためのものである。生体分子部分Ｚは、原則的には、アミノ酸残基のカルボン酸基に（直接、またはスペーサーを介して）結合する生物学的に活性な分子であればいかなる分子であってもよい。そのような分子は、天然分子であっても合成分子であってもよい。
【００３８】
生体分子部分Ｚは、細胞シグナリング部分、化合物／ポリマー／物品に対する細胞接着性を改善し得る部分、細胞の増殖を制御（増殖の促進または抑制など）し得る部分、抗血栓性部分、傷の治癒を改善し得る部分、神経系に影響を及ぼし得る部分、特定の組織または細胞タイプに選択的親和性を有する部分、エピトープおよび抗菌部分から選択されることが好ましい。この部分は、化合物／ポリマー／物品の残りの部分に結合しているとき、および／または、化合物から離脱するときに活性を示す。結合時に活性的であることが好ましい。
【００３９】
生物分子部分Ｚは、アミノ酸、環状ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、グリコペプチドなどのペプチド、および糖タンパク質などのタンパク質；モノヌクレオチド、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドなどのヌクレオチド、並びに炭水化物から選択されることが好ましい。
【００４０】
例えば、アミノ酸は、傷の治癒を促進するために（Ｌ−アルギン、Ｌ−グルタミン）、あるいは、神経系の機能を調節するために（Ｌ−アスパラギン）、結合させることができる。
【００４１】
好ましい一実施形態では、生活性部分はペプチド残基、より好ましくはオリゴペプチド残基である。この分野では特定の機能を有するペプチドが知られており、知られている機能に基づいて選択することができる。例えば、ペプチドは、増殖因子や他のホルモン的に活性なペプチドから選択することができる。特に、Ｚは、当業者に知られているアミノ酸から構成されている下記の配列を含むペプチド残基から選択することができる。
【００４２】
【表１】
【００４３】
一実施形態において、Ｚはアンジオテンシンである。アンジオテンシンは、血管収縮、血圧上昇および／または副腎皮質からのアルドステロンの分泌作用を有する。
【００４４】
環状ペプチドの好ましい例は、抗菌剤のグラミシジンＳである。
【００４５】
適切なペプチドの他の例としては、特に、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、形質転換増殖因子Ｂ（ＴＧＦ−Ｂ）、塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、骨形成タンパク質（ＯＰ）、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる。
【００４６】
特に本発明の化合物の一部を構成し得るタンパク質の例としては、増殖因子、ケモカイン、サイトカイン、細胞外基質タンパク質、グリコサミノグリカン、アンジオポイエチン、エフリンおよび抗体が挙げられる。
【００４７】
好ましい炭水化物は、抗血栓剤のヘパリンである。
【００４８】
ヌクレオチドは、特に、遺伝子治療用オリゴヌクレオチドや、細胞タンパク質またはウィルスタンパク質に結合可能なオリゴヌクレオチドなどの治療用オリゴヌクレオチド、好ましくは高い選択性および／または親和性を有するものから選択される。
【００４９】
好ましいオリゴヌクレオチドとしては、アプタマーが挙げられる。ＤＮＡベースのアプタマーおよびＲＭＡベースのアプタマーの例はともに、Ｎｉｍｊｅｅら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２００５、５６、ｐ．５５５−５８３に記載されている。ウィルスＴＡＴタンパク質または細胞タンパク質サイクリンＴ１に結合してＨＩＶ複製を阻止するＲＮＡリガンドＴＡＲ（Ｔｒａｎｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ（トランス活性化応答））は、アプタマーの一例である。さらに、好ましいヌクレオチドとしては、ＶＡ−ＲＮＡおよび、細胞の増殖を調節する転写因子Ｅ２Ｆが挙げられる。
【００５０】
上述したように、生体分子部分はスペーサーを介して結合していてもよい。スペーサーは、原則的には、本発明の化合物／ポリマーのアミノ酸残基のカルボン酸と、共有結合で結合する生体分子の両者に結合し得るものであれば、いかなるものも使用可能である。適切なスペーサーとしては、ＰＥＧなどのポリアルキレングリコール、オリゴマーエステル、または、シグナリング機能を有さないペプチドセグメント、例えば、グリシンなどの１個のアミノ酸をベースとするオリゴペプチドまたはポリペプチドが挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物／ポリマー中に存在する部分Ｇは、−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ−結合を介して部分Ｌと結合し得る、少なくともｎの官能価を有する任意の分子の残基であってもよい。そのような残基は、特に、次の官能基：−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＲＮＨ、−ＳＨ（ここで、Ｒは先に定義した通りである）の１種以上を含む多官能価のポリマーおよびオリゴマーからなる群から選択される。
【００５２】
特に、それぞれ多官能性分子であるＧは、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）；ポリグリコリド（ＰＧＡ）；ポリ（酸無水物）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（オルトエステル）；ポリ（ジオキサノン）；ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）；ポリ（ウレタン）；ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）；ポリアルキレングリコール、好ましくはＰＥＧ；ポリアルキレンオキサイド、好ましくはポリ（エチレンオキサイド）およびポリ（プロピレンオキサイド）から選択されるもの；ポロキサマー；メロキサポール；ポロキサミン；ポリ（ヒドロキシ酸）；ポリカーボネート；ポリアミノカーボネート；ポリ（ビニルピロリドン）；ポリ（エチルオキサゾリン）；カルボキシメチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキル化セルロース；および、ポリペプチド、ポリサッカリド、炭水化物（ポリサッカロース、ヒアルロン酸、デキストランおよびこれらの類似の誘導体、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、アルギン酸塩、並びに、ゼラチン、コラーゲン、アルブミンまたはオボアルブミンなどのタンパク質など）などの天然ポリマー；並びに、これらの任意の部分のコオリゴマー、コポリマー、および混合物から選択される。
【００５３】
部分Ｇは、生安定性／生分解性に基づいて選択してもよい。化合物／ポリマー／物品に高い生安定性を付与するためには、ポリエーテル、ポリチオエーテル、芳香族ポリエステル、芳香族チオエステルが一般に特に適している。生分解性を付与するオリゴマーおよびポリマーの好ましい例としては、脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリチオエステル、脂肪族ポリアミドおよび脂肪族ポリペプチドが挙げられる。
【００５４】
Ｇは、ポリエステル、ポリチオエステル、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリチオエーテル、ポリエーテル、ポリ酸無水物またはポリジオキサノンから選択することが好ましい。なかでもポリアルキレングリコールは、良好な結果が得られ、特に、ＰＥＧは、より良好な結果が得られた。
【００５５】
疎水性ポリマーには、Ｇは、ポリブチレンオキサイドまたはポリ（−メチル−１，４−ブタンジオール）コ（テトラメチレングリコール）（ＰＴＧＬ）などの疎水性ポリエーテルから適切に選択することができる。
【００５６】
本発明の化合物またはポリマーが、タンパク質を含有する体液、例えば血液、血漿、血清または細胞外マトリックスと接触し得るような用途では、ＰＥＧなどのポリアルキレングリコールが有利である。特に、それは、汚染され難い（非特異的タンパク質の吸収が少ない）傾向を示し、かつ／または、生物学的組織の接着に有利な影響を及ぼす。タンパク質などの汚染によってＺ基が遮蔽されるのを避けるには、低汚染性であることが望ましい。
【００５７】
部分Ｇの数平均分子量（Ｍｎ）は、通常、少なくとも２００ｇ／ｍｏｌ、特に、少なくとも５００ｇ／ｍｏｌである。機械的特性を向上させるためには、Ｍｎは少なくとも２０００ｇ／ｍｏｌである。部分Ｇの数平均分子量は、通常、１０００００ｇ／ｍｏｌ以下である。数平均分子量はサイズ排除クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定されるものである。
【００５８】
本発明は、さらに、本発明の化合物を製造する方法であって、まず式ＩＩＩ
【化２】
（式中、Ｒは水素または保護基である）で示される化合物を、式Ｘ−Ｙ−Ｈおよび（もしＧがＸと異なるならば）式Ｇ−Ｙ−Ｈの化合物と反応させて、水素または保護基を選択的に除去し、生体分子部分を直接またはスペーサーを介して、Ｌに結合したカルボン酸部分に共有結合させることを含む方法に関する。
【００５９】
本発明の方法の利点は、望ましくない副生物（離脱する基から生成される分子）を生成せずに実施可能なことである。
【００６０】
適切でかつ好ましい反応条件は、イソシアネートを、アミン、アルコールまたはチオールと反応させる条件としてこの分野で知られている条件をベースにすることができる。所望するならば、この分野で知られた方法で保護基を除去してもよい。例えば、光開裂性基であれば、光を照射することによって除去することができる。アルキル基は、塩基に接触させることにより（例えばメチル基）、あるいは、酸加水分解、例えばトリフルオロ酢酸中での酸加水分解により（例えばｔ−ブチル基）、化学的に除去することができる（例えばメチル基）。
【００６１】
本発明は、また、重合性化合物を含むポリマー、および、重合性化合物を含む物品、特に医療用物品に関する。
【００６２】
本発明は、また、最適な生物学的効果が得られるように、重合性化合物とラジカルまたは付加重合性の化合物とを一定の割合で含むポリマーに関する。ラジカルまたは付加重合性の化合物は、上記の重合性部分Ｘから選択することができる。
【００６３】
本発明のポリマーは、さらに、式ＩＩ
【化３】
（式中、Ｒは水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または金属塩から選択される）で示される化合物を含むことが好ましい。
【００６４】
ここでは、用語「ポリマー」は、低相対分子量の分子から実際または概念的に誘導される複数の繰り返し単位を実質的に含む構造を意味する。そのようなポリマーとしては、ホモポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー、架橋ネットワーク、分岐ポリマーおよび線状ポリマーが挙げられる。オリゴマーはポリマーの一種、すなわち、低相対分子量の分子から実際または概念的に誘導される繰り返し単位が比較的少ないポリマーであると考えられる。
【００６５】
ここでは、用語「プレポリマー」は、１つ以上の重合性官能基、例えばビニル基を含むポリマーを意味する。
【００６６】
ポリマーは、分子量が２００Ｄａ以上、４００Ｄａ以上、８００Ｄａ以上、１０００Ｄａ以上、２０００Ｄａ以上、４０００Ｄａ以上、８０００Ｄａ以上、１００００Ｄａ以上、１０００００Ｄａ以上、または１００００００Ｄａ以上であってもよい。比較的低分子量の、例えば、８０００Ｄａ以下、特に、４０００Ｄａ以下、さらに特に、１０００Ｄａ以下であるポリマーは、オリゴマーと称し得る。
【００６７】
本発明のポリマーまたは物品は、特に、次の特性：低もしくは非アレルギー性であること、生体適合性の高いこと、良好な弾性、破断伸びおよび／または高靭性を有すること、汚染されにくいこと、好ましい細胞接着性を示すこと、細胞のコロニー形成を可能にすること、生分解性または生安定性であること、分解時の酸度が低いこと、生物学的活性部分と効率的に結合すること、および、細胞毒性が低いこと、のなかの１つ以上の特性を示すことがわかった。
【００６８】
さらに特に、例えば、タンパク質を含む体液と接触した際に、非特異的タンパク質の吸収による汚染がないかまたは少なく、かつ／あるいは、生体内および／または生体外での、細胞の接着および／または細胞のコロニー形成を可能にするポリマーを提供可能であることがわかった。
【００６９】
さらに、本発明のポリマーは、熱、プロテアーゼ、溶剤、材料加工条件および／またはポリマーの体内への導入方法（例えば、インプラントとして）による変性の結果引き起こされる活性の喪失などの有害な影響に対して、生体分子部分を少なくともある程度保護し得ると考えられる。
【００７０】
本発明の物品は、チューブ、ミクロスフェア、ナノスフェア、多孔質モノリスワックス、織もしくは不織繊維材料、フィラメント、フィルム、発泡体、インプラント、ゲル、ヒドロゲル、スポンジ、コーティングおよび人工生体組織であってよい。
【００７１】
本発明の重合性化合物またはポリマーは、特に、医療機器、さらに特に、人工器官もしくは他の組織代替物、薬剤搬送デバイス、ミクロスフェア、埋め込み機器、または体外医療機器を提供するために使用することができる。ポリマーは、特に、管状組織を工学的に扱うための生安定性または生分解性のポリマーデバイスを作製するのに適している。これらの組織としては、腸、血管、気管、尿管および神経ガイドが挙げられる。
【００７２】
本発明のポリマーは、また、医療用のコーティング、フィルム、シーラントおよび接着剤の製造に使用される。ポリマーには、また、積層製造プロセスなどの３次元モデリングプロセス（迅速生産としても知られている）により、３次元形状を付与することができる。
【００７３】
本発明は、さらに、式Ｉで示される化合物を重合させることにより、本発明のポリマーを製造する方法に関する。
【００７４】
本発明は、さらに、式ＩＩ
【化４】
（式中、Ｒは水素または保護基から選択される）で示される化合物を重合させることによりポリマーを製造する方法であって、水素または保護基を選択的に除去し、その後、生体分子部分を直接またはスペーサーを介して、Ｌに結合したカルボン酸部分に共有結合させる方法に関する。
【００７５】
生体分子部分は、この分野で知られている方法、特に、アミド化またはエステル化反応を用いて、カルボン酸に共有結合させることができる。
【００７６】
本発明のポリマーは、本発明の化合物の重合性部分を重合させることによって得ることができる。これは、特定の重合性部分に対して、この分野で知られている方法、例えば逐次重合またはラジカル重合の基づいて行うことができる。重合は、低温熱開始剤または光開始剤により開始させることができる。好ましくは、光開始剤により重合を開始させる。
【００７７】
単一の光開始剤または２種またはそれ以上の光開始剤を用いることができる。硬化速度を速めるために、光開始剤の組み合わせを使用することが、特に、着色剤が存在する場合に、有利である。
【００７８】
適切な光開始剤は当業者に良く知られており、ラジカル光開始剤が挙げられる。ラジカル光開始剤は、一般に、開始ラジカルを生成させるプロセスにより２つのクラスに分けられる。
【００７９】
照射により単分子の結合が開裂する化合物はタイプＩ光開始剤と呼ばれる。励起状態の光開始剤が、第２の分子（共開始剤、ＣＯＩ）と相互作用して、２分子反応でラジカルを発生させるならば、その開始系はタイプＩＩ光開始剤と呼ばれる。適切なアルファ開裂の均一ラジカル光開始剤（タイプＩ）の例としては、ベンゾイン誘導体、メチロールベンゾインおよび４−ベンゾイル−１，３−ジオキソラン誘導体、ベンジルケタール、α，α−ジアルコキシアセトフェノン、α−ヒドロキシアルキルフェノン、α−アミノアルキルフェノン、アシルホスフィンオキサイド（その下にあるビスアシルホスフィンオキサイドも）、アシルホシフィンスルフィド、ハロゲン化アセトホスフィン誘導体などがある。
【００８０】
光重合開始剤の他の例としては、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、キサントン、フルオレノン、ベンズアルデヒド、フルオレン、アントラキノン、トリフェニルアミン、カルバゾール、３−メチルアセトフェノン、４−クロロベンゾフェノン、４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、４、４’−ジアミノベンゾフェノン、ミヒラーのケトン、ベンゾインプロピルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンジルメチルケタール、１−（４−イソプロピルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン、チオキサントン、ジエチルチオキサントン、２−イソプロピルチオキサントン、２−クロロチオキサントン、２−メチル−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−モルホリノ−プロパン−１−オン、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、ビス−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４，４−トリメチルペンチルホスフィンオキサイド、ビス−（２，４，６トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキサイド、カンホルキノン、エオシンなどがある。これらの光重合開始剤の混合物も使用し得る。
【００８１】
商業的に入手可能な光重合開始剤の製品の例としは、イルガキュア（ＩＲＧＡＣＵＲＥ）１８４、３６９、６５１、５００、９０７、ＣＧＩ１７００、１７５０、１８５０、８１９、２９５９、ＣＧ２４−６１、ダロキュア（Ｄａｒｏｃｕｒ）１１１６、１１７３（Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．，ＬＴＤ．製）、ルシリン（Ｌｕｃｉｒｉｎ）ＬＲ８７２８（ＢＡＳＦ製）、ウベクリル（Ｕｂｅｃｒｙｌ）Ｐ３６（ＵＣＢ製）などが挙げられる。
【００８２】
タイプＩＩ光開始剤の他の例としては、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−メチルジエタノールアミン、エタノールアミン、４−ジメチルアミノ安息香酸、メチル４−ジメチルアミノベンゾエート、エチル４−ジメチルアミノベンゾエート、イソアミル４−ジメチルアミノベンゾエートなどがある。光増感剤の商業的に入手可能な製品としては、例えば、エベクリル（Ｅｂｅｃｒｙｌ）Ｐ１０２、１０３、１０４および１０５（ＵＣＢ製）が挙げられる。混合物の使用も可能である。
【００８３】
ポリマーに生体分子部分を結合させる場合、重合後にそのような部分を共有結合させてもよい。
【００８４】
上述したように、本発明は、また、本発明のポリマーを含む物品に関する。物品またはその大部分は、本発明のポリマー、またはそのようなポリマーを含む組成物、例えば、生物活性剤、特に、物品から放出され得る薬剤を加えた組成物から作られる。
【００８５】
物品の表面の少なくとも一部は、そのポリマーを含むことが好ましい。
【００８６】
所望するならば、物品の異なる場所に、例えば、表面の異なる部分に、異なる部分Ｚを導入することができる。こうして、異なる所望の効果を、物品の異なる場所（例えば、体内において）で発現させることができる。例えば、これにより、物品が神経ガイドの場合の神経細胞のような、特定の細胞の成長方向を制御することが可能になる。所望するならば、物品の一部分に生体分子部分を導入し、他の部分に保護基を導入し、それによって、物品の標的部分のみに特定の効果を与えることができる。
【００８７】
特に、物品の表面でこのようであることが望まれる。したがって、好ましい実施態様では、物品表面の少なくとも第１の選択領域が、生体分子部分を部分Ｚまたは部分Ｚの一部として含有する第１のポリマーまたはポリマーの第１の部分を含み、少なくとも第２の領域が、前記生体分子部分とは異なる部分、例えば、水素、保護基または異なる生体分子部分を含有する本発明の第２のポリマーまたは同ポリマーの第２の部分を含む。
【００８８】
そのような物品は、特に、
−本発明の化合物またはポリマーを使用して物品を成形し（ここで、Ｒは保護基（好ましくは、光開裂性基）、または水素である）、
−生体分子を結合させる領域の保護（光開裂性）基を選択的に除去し、生体分子部分を直接またはスペーサーを介してカルボン酸部分に結合させる
ことにより製造することができる。
【００８９】
生体分子部分が意図した目的に合わない場合、あるいは、生体分子部分に悪影響を及ぼすおそれのある処理を化合物／ポリマー／物品に対しさらに行う必要がある場合、Ｒは、特に、水素または保護基とすることができる。後者の場合、所望するならば、生体分子部分をそのような処理の後に化合物／ポリマー／物品に結合させることができる。特に、保護基は、カルボン酸が化合物／ポリマー自身の他の反応性部分または他の分子と反応することから保護するために使用することができる。保護基は、また、生体分子部分を特定のパターンで結合させるため、あるいは、そのような結合を促進するために使用することができる。適切な保護基としては、アルキル基、特にメチル基、エチル基およびＣ３〜Ｃ８非置換アルキル基などの非置換アルキル基が挙げられる。メチル基およびＣ３〜Ｃ８アルキル基、特にｔ−ブチル基は、好ましいアルキル基である。
【００９０】
Ｒが保護基の場合、光開裂性基から選択すれば、それらは電磁放射線を使用することによって容易に除去することができるので有利である。そのような基は、また、特定のパターンで、例えば、本発明の物品の表面に、その表面の特定の部分に選択的に照射することによって、容易に除去することができる。光開裂性の基の好ましい例としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎｅ、第３版、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）ＩＳＢＮ ０ ４７１−１６０１９（１９９９）に記載されているものが挙げられる。
【００９１】
酸処理、例えばトリフルオロ酢酸溶液に接触させることによって除去し得る保護基を選択することも可能である。酸により除去可能な保護基の例としては、ｔ−ブチル基がある。
【００９２】
保護基は光開裂性基であることが好ましい。
【００９３】
選択的除去は、ポリマーの表面に電磁放射線を選択的に照射することによって行うことが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】上の行：Ａ）開裂性基を有するゲルの共焦点顕微鏡写真、Ｂ）ゲル上５０μｍ四方の照射、開裂性基は蛍光性である、下の行 Ａ）共焦点顕微鏡で観察されたブランコゲル（Ｂｌａｎｃｏ ｇｅｌ）、Ｂ）ゲル上５０μｍ四方を照射後、蛍光は観察されない、を示す。
【図２】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの分解を示す。
【図３】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの分解を示す。
【図４】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの分解を示す。
【図５】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの分解を示す。
【図６】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの分解を示す。
【図７】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの分解を示す。
【図８】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの酵素による分解を示す。
【図９】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの酵素による分解を示す。
【図１０】リン酸緩衝生理食塩水中、３７℃におけるコーティングの酵素による分解を示す。
【図１１】引張試験のグラフ表示を示す。
【図１２】ＰＥＧ６００−ＤＡおよびＰＴＧＬ１０００−（Ｔ−Ｈ）２からの抽出可能物を示す。
【図１３】ＰＥＧ６００−ＤＡおよびＰＴＧＬ１０００−（Ｔ−Ｈ）２からの抽出可能物を示す。
【図１４】写真を示す。
【図１５】写真を示す。
【００９５】
以下、本発明を次の実施例により説明するが、これらの実施例に限定されるものではない。
【００９６】
［実施例］
［材料］
ｄｌ−ラクチドおよびグリコリドは、ＰＵＲＡＣから購入した。Ｌ−リシン−ジイソシアネートｔｅｒｔ−ブチルエステルは、Ｓｉｍｏｃｈｅｍ（アイントホーフェン（Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ）、オランダ（Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））から購入した。Ｌ−リシン−ジイソシアネートメチルエステルはＫｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨから提供された。カプロラクトンは、ソルベイカプロラクトン（Ｓｏｌｖａｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）から提供された。Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕおよびＧｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ＯｔＢｕ）２は、Ｃｈｉｒａｌｉｘ（ナイメーヘン（Ｎｉｊｍｅｇｅｎ）、オランダ）から購入した。ＰｍｃおよびｔＢｕは、それぞれ、保護基、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニルおよび第３ブチルの略である。他の薬品は全て、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入した。他に明記しない限り、薬品はそのまま使用した。
【００９７】
［装置］
ＮＭＲ Ａｄｖａｎｃｅ ３００ＭＨｚ スペクトロメータ（Ｂｒｕｋｅｒ））、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｔ ＬＣＭＳ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＳｐｅｃｔｒｕｍおよびＦＴＩＲスペクトロメータを使用し、化学構造および純度を分析した。Ａｃｒｏｓ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ（０．０３５〜０．０７０ｍｍ、細孔径約６ｎｍ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＳＧＣＣ）を実施した。
【００９８】
Ｍｅｒｃｋ Ｐｒｅｃｏａｔｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ−２５４ ｐｌａｔｅ上でＴＬＣを実施した。化合物をＵＶまたはニンヒドリンで可視化した。
【００９９】
層流キャビネット（Ｃｌｅａｎ Ａｉｒ ＤＬＦ／ＲＳ６）、インキュベータ（ＮＡＰＣＯ ｍｏｄｅｌ ６３００）、Ｏｐｔｉｍａｓ画像解析ソフトウェア（ＢｉｏＳｃａｎ Ｏｐｔｉｍａｓ）搭載のコンピュータに連結されたモノクロＣＣＤカメラ（ＡＤＩＭＥＸ Ｉｍａｇｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＸ５）を備えたオリンパス（Ｏｌｙｍｐｕｓ）ＣＫ２マイクロスコープを使用した。
【０１００】
［実施例１：材料の調製］
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１０００ジオール（１）の合成］
ｄｌ−ラクチド（２４．７６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、グリコリド（１９．９４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール（５．３０６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１５０℃で溶融した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（１３．９ｍｇ）を触媒として加えた。１８時間反応させたところで、反応混合物を室温まで冷却して１を得た。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２５−５．１８（ｍ、５．３Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８３−４．７４（ｍ、１０．６Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．３０（ｍ、６．７Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；２．７９（ｂｒｏａｄ、２Ｈ、−ＯＨ）；１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１０２】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１０００−（ｔ−Ｂｕ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（２）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０１２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、イルガノックス（Ｉｒｇａｎｏｘ）１０３５（０．０１２ｇ）のＴＨＦ（１７．４グラム）溶液に、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ、１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、乾燥空気中、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。１８時間後、１（５グラム、５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の２を得た。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．５（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．３（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；５．２５−５．１８（ｍ、Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８３−４．７４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．３０（ｍ、６．７Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．３−４．１（ｍ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）；１．８−１．３（８Ｈ、Ｌｙｓ、１２Ｈ、ｔ−ブチルエステル、ｍ、４Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１０４】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１０００ジアクリレート（３）の合成］
１（５０グラム、５０ｍｍｏｌ）およびトリエチレンアミン（１０．６３ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を１００ｍＬのテロラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解したアクリロイルクロライド（９．５ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を、所定の温度（＜５℃）で滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。全てを２５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ−ＮａＨＣＯ３、塩水で、連続して洗浄した。得られた溶液をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。僅かに黄色に着色した油の３が得られた。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．２５−５．１８（ｍ、９．１Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８３−４．７４（ｍ、１５．９Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．３０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；１．５８（ｍ、３０Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１０６】
［ｐ−（ラクチド−コ−カプロラクトン）１０００ジオール（４）の合成］
ｄｌ−ラクチド（３７．４１ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）、ε−カプロラクトン（２９．６３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール（７．９５９ｇ、７５ｍｍｏｌ）を１５０℃で溶融した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（２１ｍｇ）を触媒として加えた。１８時間反応させたところで、反応混合物を室温まで冷却して４を得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２５−５．１８（ｍ、５Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．４０−４．４（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．４（ｂｒｏａｄ、２Ｈ、−ＯＨ）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ）１．５８（ｍ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ２（ｃａｐ））
【０１０８】
［ｐ−（ラクチド−コ−カプロラクトン）１０００−（ｔ−Ｂｕ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（５）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔｅｒｔ．−ブチル−ＬＤＩ）（５．０８ｇ、２０ｍｏｌ））、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０２３ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、イルガノックス１０３５（０．０２３ｇ）のトルエン（１７．４グラム）溶液に、ヒドロキシエチルアクリレート（２．２３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、乾燥空気中、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。１８時間後、４（１０グラム、５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の５を得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．５（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．３（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；５．２５−５．１８（ｍ、Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．４０（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、６．７Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．３−４．１（ｍ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ） １．５８（ｍ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ２（ｃａｐ））；１．８−１．３（８Ｈ、Ｌｙｓ、１２Ｈ、ｔ−ブチルエステル、ｍ、４Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１１０】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１５００トリオール（６）の合成］
エチルアセテート（２５ｍＬ）中でトリメチロールプロパン（１０グラム）を再結晶させて試料を乾燥させた。ｄｌ−ラクチド（２５．２２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、グリコリド（２０．３１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルプロパン（４．４７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を１５０℃で溶融した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（１４ｍｇ）を触媒として加えた。１８時間反応させたところで、反応混合物を室温まで冷却して６を得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．４−５．０（ｍ、８．２、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８２−４．７０（ｍ、１６．９Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．５−４．０（ｍ、９．０Ｈ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）；３．０（ｂｒｏａｄ、３Ｈ、−ＯＨ）；１．５７（ｍ、３１．６Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）；０．９０（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）
【０１１２】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１５００トリアクリレート（７）の合成］
６（１０グラム、６．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７１グラム、７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解したアクリロイルクロライド（０．６７ｇ、７ｍｍｏｌ）を、所定の温度（＜５℃）で滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒ＴＨＦを蒸発させた。残渣を２５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、Ｈ２Ｏ、０．１ＮのＮａＨＣＯ３、塩水で、連続して洗浄した。得られた溶液をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。僅かに黄色に着色した油の７が得られた。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．４−５．０（ｍ、８．２、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８２−４．７０（ｍ、１６．９Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．５−４．０（ｍ、９．０Ｈ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）；３．０（ｂｒｏａｄ、３Ｈ、−ＯＨ）；１．５７（ｍ、３１．６Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）；０．９０（ｔ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）
【０１１４】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１５００−（ｔ−Ｂｕ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）３（８）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５４ｇ、１０ｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０３７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、イルガノックス１０３５（０．０１２ｇ）のテトラヒドロフラン（１７．４グラム）溶液に、ヒドロキシエチルアクリレート（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、乾燥空気中、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。７２時間後、６（１０グラム、５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の８を得た。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．５（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．３（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；５．４−５．０（ｍ、８．２、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８２−４．７０（ｍ、１６．９Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．５−４．０（ｍ、９．０Ｈ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２Ｏ−）３）；４、３−４．１（ｍ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．１（ｍ、６Ｈ、Ｌｙｓ）；１．８−１．３（１２Ｈ、Ｌｙｓ、１８Ｈ、ｔ−ブチルエステル、ｍ、６Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１１６】
［ＰＥＧ６００−（ｔ−Ｂｕ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（９）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（５０ｍｇ）およびイルガノックス１０３５（５０ｍｇ）の溶液に、ヒドロキシエチルアクリレート（４．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。１８時間後、Ｍｎ＝６００のポリエチレングリコール（１２グラム、２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の９を得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．５（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．３（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、４．３−４．１（ｍ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）および（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、３．６（ｓ、ＣＨ２、ＰＥＧ６００および（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）、１．８−１．３（８Ｈ、Ｌｙｓ、１２Ｈ、ｔ−ブチルエステル、ｍ、４Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））
【０１１８】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１０００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（１０）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートメチルエステル（Ｍｅ−ＬＤＩ）（１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、イルガノックス１０３５（０．０６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ、６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、乾燥空気中、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。１８時間後、１（２５グラム、２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の１０を得た。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．５（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．３（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；５．２５−５．１８（ｍ、Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８３−４．７４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．３０（ｍ、６．７Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．３−４．１（ｍ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および３Ｈ、メチルエステル）；３．２（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）；１．８−１．３（８Ｈ、Ｌｙｓ、ｍ、４Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１２０】
［ｐ−（ラクチド−コ−カプロラクトン）１５４５ジオール（１１）の合成］
ｄｌ−ラクチド（５１．９ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、ε−カプロラクトン（４１．２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール（６．８４６ｇ、６４ｍｍｏｌ）を１５０℃で溶融した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（２９ｍｇ）を触媒として加えた。１８時間反応させたところで、反応混合物を室温まで冷却して１１を得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２５−５．１８（ｍ、５Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．４０−４．４（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．４（ｂｒｏａｄ、２Ｈ、−ＯＨ）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ）１．５８（ｍ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ２（ｃａｐ））
【０１２２】
［ｐ−（ラクチド−コ−カプロラクトン）１５４５ジアクリレート（１２）の合成］
１１（１００グラム、６４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチレンアミン（１４．３６グラム、０．１４２ｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したアクリロイルクロライド（１２．８ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を、所定の温度（＜５℃）で滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。全てを２５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ−ＮａＨＣＯ３、塩水で、連続して洗浄した。得られた溶液をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。僅かに黄色に着色した油の１２が得られた。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．２５−５．１８（ｍ、５Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．４０−４．４（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．４（ｂｒｏａｄ、２Ｈ、−ＯＨ）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ）１．５８（ｍ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ２（ｃａｐ））
【０１２４】
［ｐ−（ラクチド−コ−カプロラクトン）１０００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（１３）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートメチルエステル（１０．６ｇ、５０ｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０２１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、イルガノックス１０３５（０．０６０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ２５ｍＬに溶解したヒドロキシエチルアクリレート（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、乾燥空気中、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。１８時間後、５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた４（２５グラム、２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の１３を得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．５（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．３（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；５．２５−５．１８（ｍ、Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．４０（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、６．７Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．３−４．１（ｍ、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓおよび３Ｈ、メチルエステル）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ）１．５８（ｍ、ＣＨ３（ｌａｃ）およびＣＨ２（ｃａｐ））；１．８−１．３（８Ｈ、Ｌｙｓ、ｍ、４Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１２６】
［ｔ−Ｂｕ−ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２（１４）の合成］
【化５】
Ｌ−リシン−ジイソシアネートｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０８６ｇ）、イルガノックス１０３５（８９ｍｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、トルエン（１５ｍＬ）に溶解したヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ、９．１３ｇ、７８ｍｍｏｌ）を、乾燥雰囲気下、所定の温度（＜５℃）で滴下添加した。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、無色の油の１４を得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．４（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、４．９（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；４．４（ｍ、ＣＨ２、ＨＥＡ）；４．３（ｍ、ＣＨ（Ｌｙｓ）、）；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）；１．８−１．３（６Ｈ、ＣＨ２、Ｌｙｓおよび１２Ｈ、ｔ−ブチルエステル）
【０１２８】
［ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２（１５）の合成］
【化６】
１４（１８．３グラム、３７．６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３６グラム）およびジクロロメタン（１０ｇ）を３５℃で１８時間攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲに基づき（１．３９ｐｐｍにおけるｔｅｒｔ−ブチルエステルの消失）、脱保護反応を完了させた。反応混合物を２５０ｍＬのジクロロメタンおよび２００ｍＬの水に溶解させた。攪拌しながら、１Ｎ−ＮａＨＣＯ３水溶液により混合物をｐＨ＝２にした。２００ｍＬの水でＣＨ２Ｃｌ２層を６回洗浄した。各抽出時、１Ｎ−ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを２にした。有機相を真空下で濃縮し、無色の油の１５を得た。Ｆ−ＮＭＲ（内部標準４，４’−ジフルオロベンゾフェノン）で確認したところ、ＴＦＡは完全に除去されていた。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．４（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、４．９（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；４．４（ｍ、ＣＨ２、ＨＥＡ、およびｍ、ＣＨ（Ｌｙｓ）、）；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）；１．８−１．３（６Ｈ、ＣＨ２、Ｌｙｓ）
【０１３０】
［ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（１６）の合成］
【化７】
１５（０．３７９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１３１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．１８６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＡｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ（０．７０２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を連続して加え、反応混合物を０℃で１時間、および室温で１７時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１０５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に移し、ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝２．５、３×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。１５に対して８５％の収率で、白色固体の不純物を含む形態の１６を得た。この固体を、シリカカラムクロマトグラフィにより、溶出液にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）を用いて精製し、白色粉末の純粋な１６を、１５に対して５３％の収率で得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．８−７．２５（３Ｈ、ｍ、ａｒｏｍ．Ｐｍｃ）、６．３２（３Ｈ、ｍ、アクリロイル＋ＮＨ）、６．０８（３Ｈ、ｍ、アクリロイル＋ＮＨ）、５．７４（２Ｈ、ｄ、アクリロイル）、４．６１（１Ｈ、ｍ、Ｃα−ＡｒｇまたはＣα−ＡｓｐまたはＣα−Ｌｙｓ）、４．４９（１Ｈ、ｍ、Ｃα−ＡｒｇまたはＣα−ＡｓｐまたはＣα−Ｌｙｓ）、４．２３（９Ｈ、２×ＣＨ２ＣＨ２ＨＥＡ、Ｃα−ＡｒｇまたはＣα−ＡｓｐまたはＣα−Ｌｙｓ）、３．９２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２−Ｇｌｙ）、３．３３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−Ｎε−ＬｙｓまたはＣＨ２−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ）、３．０７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−Ｎε−ＬｙｓまたはＣＨ２−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ）、２．９０−１．５０（２５Ｈ、ｍ、ＣＨ２−Ａｓｐ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ａｒｇ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌｙｓ、３×ＣＨ３Ｐｍｃ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｍｃ）、１．３５（１８Ｈ、ｓ、６×ＣＨ３ｔＢｕ）、１．２０（６Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｐｍｃ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１３８（計算値）
【０１３２】
［ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（１７）の合成］
【化８】
１６（３．４５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｃｋ）反応器に仕込み、減圧にし、窒素で５回フラッシュした。その後、トリフルオロ酢酸（９５ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。３０分後、反応混合物から一定分量採り出し、ＨＰＬＣにより脱保護が完了していることを分析した。減圧下でＴＦＡを除去し、生成物を沈殿させ、無水ジエチルエーテルで十分に洗浄した。生成物を空気中で乾燥させ、白色固体の純粋な１７を２．２５ｇ得た（１６に対して９８％の収率）。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）６．４３（２Ｈ、ｄ、アクリロイル）、６．２３（１Ｈ、ｄ、アクリロイル）、６．１７（１Ｈ、ｄ、アクリロイル）、５．９１（２Ｈ、ｄ、アクリロイル）、４．８（２Ｈ、ｍ、Ｃα−Ａｒｇ／Ｃα−Ａｓｐ）、４．５−４．２（９Ｈ、２×ＣＨ２ＣＨ２ＨＥＡ、Ｃα−Ｌｙｓ）、３．９３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２−Ｇｌｙ）、３．２３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−Ｎε−Ｌｙｓ）、３．１１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ）、２．９０（２Ｈ、ｄ、ＣＨ２−Ａｓｐ）、２．０５−１．１５（１０Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ａｒｇ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌｙｓ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５９（計算値）
【０１３４】
［Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯｔＢｕ−ＨＥＡ−６−アミノ−ヘキサノエート（１８）の合成］
【化９】
２２ｍＬのジクロロメタンに５７１ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）のＨＥＡ−６−アミノ−ヘキサノエートを溶解した溶液に、０℃でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド．ＨＣｌ（４４１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３１３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８４μｌ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ａｒｇ−（Ｐｍｃ）−ＯｔＢｕ（１．０９３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、３×２５ｍＬ）および塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（３３％→０％ｎ−ヘプタン）を溶出液に用いて精製した。これにより、白色固体の（１８）を得た（０．４３７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２および１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ、Ｊ＝１７．１および１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３−６．０９（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４および１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２５（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．１１（ｂｓ、２Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．４８（ｍ、１２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）
【０１３６】
［Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯｔＢｕ−ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２（１９）の合成］
【化１０】
３０ｍＬのジクロロメタンに１．２４ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）のＬＤＩ−（ＨＥＡ）２を溶解した溶液に、０℃でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド．ＨＣｌ（６０８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４３９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３２μｌ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ａｒｇ−（Ｐｍｃ）−ＯｔＢｕ（１．５３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、３×３０ｍＬ）および塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（３３％→０％ｎ−ヘプタン）を溶出液に用いて精製した。これにより、白色固体の（１９）を得た（２．０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）。
【０１３７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３および１７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．８１−５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２４（ｍ、８Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（２、３Ｈ）、１．７９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．３５（ｍ、１２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）
【０１３８】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１５５０ジオール（２０）の合成］
ｄｌ−ラクチド（５１．６ｇ、０．３５８ｍｏｌ）、グリコリド（４１．５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコール（６．８５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を１５０℃で溶融した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（２９ｍｇ）を触媒として加えた。１８時間反応させたところで、反応混合物を室温まで冷却して２０を得た。
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝５．２５−５．１８（ｍ、５．３Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８３−４．７４（ｍ、１０．６Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．３０（ｍ、６．７Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；２．７９（ｂｒｏａｄ、２Ｈ、−ＯＨ）；１．５８（ｍ、１９．１Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１４０】
［ｐ−（ラクチド−コ−グリコリド）１５５０ジアクリレート（２１）の合成］
２０（１００グラム、６５ｍｍｏｌ）およびトリエチレンアミン（１４．３６ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を１００ｍＬのテロラヒドロフランに溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したアクリロイルクロライド（１２．８ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を、所定の温度（＜５℃）で滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。全てを２５００ｍＬのエチルアセテート中でクエンチした。トリエチルアミン．ＨＣｌ塩は良好に沈澱した。これをろ過により分離した。エチルアセテート層を、１５０ｍＬの塩水で２回、１５０ｍＬのＮａＨＣＯ３、および、１５０ｍＬの水で２回、連続して洗浄した。得られた溶液をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。僅かに黄色に着色した油の２１が得られた。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．２５−５．１８（ｍ、９．１Ｈ、ＣＨ（ｌａｃ））；４．８３−４．７４（ｍ、１５．９Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．３０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；１．５８（ｍ、３０Ｈ、ＣＨ３（ｌａｃ））
【０１４２】
［ｐ−（グリコリド−コ−カプロラクトン）１０００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（２２）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートメチルエステル（１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、スズ−（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、イルガノックス１０３５（０．０６０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ、６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、乾燥空気中、所定の温度（＜２０℃）で滴下添加した。ＨＥＡの存在に対するＧＰＣにより反応を監視した。１８時間後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したｐ−（グリコリド−コ−カプロラクトン）１０００−ジオール（２５グラム、２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。温度を、ｖ＝２２６０ｃｍ−１におけるＮＣＯ基のＩＲ伸縮振動が消滅する６０℃まで徐々に上昇させた。ＩＲの測定に基づいた反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せず、僅かに黄色に着色した油の２２を得た。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−６．０（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、５．６（２Ｈ、ＮＨＣＯ）、５．４（２Ｈ、ＮＨＣＯ）；４．７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．６（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．１（ｍ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｌｙｓ）、およびＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および３Ｈ、メチルエステル））；３．１（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ））；１．８−１．３（（ＣＨ２（ｃａｐ））；ｍ、８Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））
【０１４４】
［ｐ−（グリコリド−コ−カプロラクトン）１５５０−ジオール（２３）の合成］
カプロラクトン（４６．２ｇ、０．４１ｍｏｌ）、グリコリド（４６．９ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびジエチレングリコール（６．８４６ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を１５０℃で溶融した。スズ（ＩＩ）−エチルヘキサノエート（３２．８ｍｇ）を触媒として加えた。１８時間反応させたところで、反応混合物を室温まで冷却して２３を得た。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝４．７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．６（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．１ＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ））；１．８−１．３（（ＣＨ２（ｃａｐ））
【０１４６】
［ｐ−（グリコリド−コ−カプロラクトン）１５５０−ジアクリレート（２４）の合成］
２４（１００グラム、６５ｍｍｏｌ）およびトリエチレンアミン（１４．３６ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を１００ｍＬのテロラヒドロフランに溶解した。この溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したアクリロイルクロライド（１２．８ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を、所定の温度（＜５℃）で滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。全てを２５００ｍＬのエチルアセテート中でクエンチした。トリエチルアミン．ＨＣｌ塩をデカンテーションにより除去した。エチルアセテート層を２５０ｍＬの塩水、２５０ｍＬのＮａＨＣＯ３、および２５０ｍＬの水で連続して洗浄した。得られた溶液をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。僅かに黄色に着色した油の２４が得られた。
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２２℃、ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）＝６．５−５．８（６Ｈ、ＣＨ、アクリレート）、４．７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（ｇｌｙ））；４．６（ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２（ｃａｐ））；４．３０（ｍ、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）；４．１（ＣＨ２、ＨＥＡ）；３．７０（ｍ、４Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）；２．４（ｍ、ＣＨ２（ｃａｐ））；１．８−１．３（（ＣＨ２（ｃａｐ））
【０１４８】
［（ＭｅＯ−ＰＥＧ７５０）２−ｍ−Ｌｙｓ（２５）の合成］
Ｌ−リシン−ジイソシアネートメチルエステル（１．５ｇ）、イルガノックス１０３５（２ｍｇ）およびスズ（ＩＩ）エチルヘキサノエートを乾燥トルエン（５ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＩＲでλ＝２２４３ｃｍ−１の吸収が消失するまで、１０ｍＬのトルエンに溶解したＭｅＯ−ＰＥＧ７５０−ＯＨ（１０．９ｇ）を滴下添加した。ＩＲの測定に基づいて反応が完了した時点で、溶媒を蒸発させた。それ以上精製せずに、２５を得た（１０．８１ｇ）。
【０１４９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．０−１．８（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．１−３．２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．４（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ（Ｐｅｇ））、３．５−３．８（ｍ、１２６Ｈ、ＣＨ２（Ｐｅｇ）、ＯＭｅ（Ｌｙｓ）、４．２（ｍ、４Ｈ、（２×）ＣＨ２−ＯＭｅ（Ｐｅｇ））、４．３（ｍ、１Ｈ、αＨ）４．９（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．４（ｄ、１ＨＮＨ）
【０１５０】
１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；２２．０、２８．９、３１．３、３９．９、５１．５、５１．７、５３．３、５８．４、６０．９、６３．１、６３．６、６８．８、６９．０、６９．６、６９．８、７１．３、７２．１、１５５．２、１５５．８、１７１．９
【０１５１】
［（ＭｅＯ−ＰＥＧ７５０）２−Ｌｙｓ（２６）の合成］
２５（９．８１ｇ）を１０ｍＬのジオキサンに溶解した。この溶液に、７．１ｍＬの１Ｍ−ＮａＯＨを加えた。４０℃で、３０分間の攪拌後、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）基準で反応は完了した。攪拌後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣｌにより酸性にして、ＤＣＭで抽出した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）の後、白色ゲルの２６を９０％の収率（８．５ｇ）で得た。
【０１５２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．０−１．５（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、２．８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．０（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ（Ｐｅｇ））、３．３−３．６（ｍ、１１８Ｈ、ＣＨ２（Ｐｅｇ）、ＯＭｅ（Ｌｙｓ）、４．０（ｍ、５Ｈ、（２×）ＣＨ２−ＯＭｅ（Ｐｅｇ）およびαＨ（Ｌｙｓ））、５．６（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５．８（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）
【０１５３】
１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ；２２．０、２８．９、３１．２、３９．９、５３．０、５３．６、５８．４、６０．７、６３．０、６３．４、６８．９、７１．９、１５５．２、１５５．７、１７２．６
【０１５４】
［Ｂｏｃ−グリシン−ｏ−ニトロベンジル（２７）の合成］
Ｂｏｃ−グリシン（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＤＭＡＰ（１．３９ｇ）およびＯ−ニトロベンジルアルコール（１．７４ｇ、１１．４ｍｏｌ）を加え、最後にＤＣＣ（２．３５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿物をろ過により除去した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに再度溶解した。有機層を１Ｎ−ＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ、１Ｎ−ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後、黄色の固体の２７を９８％の収率（３．５５ｇ）で得た。
【０１５５】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．２（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、１．３（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）、４．０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｇｌｙ））、５．０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５．５（ｑ、１Ｈ、ＣＨ（ベンジル））、７．２−７．３（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）
【０１５６】
［ＨＣｌ．ＮＨ２−グリシン−ｏ−ニトロベンジル（２８）の合成］
２７をＥｔＯＡｃに溶解し、過剰のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを加えた。室温で、２時間の攪拌後、ＴＬＣ基準で反応は完了した。沈殿物２８をろ過し、エーテルで洗浄した。その後、ろ過物をｔｅｒｔ−ブタノールで共蒸発させて残留ＨＣｌ塩を除去した。
【０１５７】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．２（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、１．３（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．９（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｇｌｙ））、５．１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．４（ｑ、１Ｈ、ＣＨ（ベンジル）、７．２−７．３（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）
【０１５８】
［（ＭｅＯ−ＰＥＧ７５０）２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ｏ−ニトロベンジル（２９）の合成］
２６（４００ｍｇ、≒０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この混合物２８（２３０ｍｇ）に、３ｍＬのＤＭＦに溶解したＤＩＰＥＡ（１６０μＬ）を加え、次いで、ＤＣＣを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。その後、１０ｍＬのＤＣＭを加え、有機層を１Ｎ−ＫＨＳＯ４、Ｈ２Ｏ、１Ｎ−ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により２９を得た。
【０１５９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．０−２．０（ｍ、９Ｈ、ＣＨ３およびＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．４（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ（ＰＥＧ））、３．３−３．９（ｍ、１２０Ｈ、ＣＨ２（Ｐｅｇ）、ＯＭｅ（Ｌｙｓ）、４．０−４．４（ｍ、７Ｈ、（２×）ＣＨ２−ＯＭｅ（Ｐｅｇ）、αＨ（Ｌｙｓ）およびＣＨ２（Ｇｌｙ））、５．１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５．７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、７．０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．４−７．５（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）、７．５−７．７（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）、８．０−８．１（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ−Ｈ）
【０１６０】
［（ＭｅＯ−ＰＥＧ７５０）２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ（３０）の合成］
反応管内で２９（２０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、混合物にＵＶ光線（２５４ｎｍ）を照射した。ＴＬＣ（２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応を追跡したところ、２０分後に反応は完了した。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その後、水層を１Ｎ−ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭで抽出した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発乾固させた。白色ゲルの化合物３０を定量的収率で得た（１８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）。
【０１６１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．０−２．０（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．４（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ（Ｐｅｇ））、３．３−３．９（ｍ、１２０Ｈ、ＣＨ２（Ｐｅｇ）、４．０−４．４（ｍ、７Ｈ、（２×）ＣＨ２−ＯＭｅ（Ｐｅｇ）、αＨ（Ｌｙｓ）およびＣＨ２（Ｇｌｙ））、５．５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、５．７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）
【０１６２】
１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；２１．８、２８．７、３１．５、３９．８、４０．４、５３．２、５４．０、５８．２、６０．７、６２．９、６３．４、６８．６、６９．５、７１．１、１５５．２、１５５．７、１７０．１、１７１．６
【０１６３】
［（ＭｅＯ−ＰＥＧ７５０）２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＮＨ３Ｃｌ）−ＯＭｅ（３１）の合成］
化合物３０（５０ｍｇ、０．０２８）およびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＮＨ３Ｃｌ）−ＯＭｅ（４３ｍｇ、０．１１）をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解した。この混合物にＤＩＰＥＡ（４．８μｌ、）およびＥＤＣ（２１ｍｇ、０．１１）を加えた。２時間後、この混合物に１０ｍＬのＨ２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発乾固させた。白色ゲルの化合物３１を９０％の収率で得た（５４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）。
【０１６４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ；１．０−２．０（ｍ、１２ＨＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（Ｌｙｓ））、３．４（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ（Ｐｅｇ））、３．３−３．９（ｍ、１２６Ｈ、ＣＨ２（Ｐｅｇ）、ＯＭｅ（Ｌｙｓ））、４．０−４．４（ｍ、１１Ｈ、（２×）ＣＨ２−ＯＭｅ（Ｐｅｇ）、（２×）αＨ（Ｌｙｓ）およびＣＨ２（Ｇｌｙ）、ＣＨ（Ｆｍｏｃ）およびＣＨ２（Ｆｍｏｃ））、ｂｓ（１Ｈ、ＮＨ）、６．０（ｂｓ、２Ｈ、（２×）ＮＨ）、７．１−８．４（ｍ、１１Ｈ、（３×）ＮＨ、ａｒｏｍ−Ｈ（Ｆｍｏｃ））
【０１６５】
［ＵＶマスキング基を有するＰＥＧ６００（ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（３２）の合成］
ゲル（硬化ＰＥＧ６００（ＬＤＩ−ＨＥＡ）２）を乾燥させ、秤量して（８４．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＨ２Ｏとともにシリンジに注入した。シリンジをアルミニウム箔で覆って反応混合物を暗く保持した。２８（６６ｍｇ、４当量）、ＤＩＰＥＡ（５４μｌ、４当量）およびＥＤＣ（５９ｍｇ、４当量）を加えた。室温で一夜、振盪後、過剰の試薬を水で洗い流した。ゲルを乾燥させたところ、９２．３ｍｇの小さな破片状のゲルが得られた（９２％）。
【０１６６】
［ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ＯｔＢｕ）２（３３）の合成］
【化１１】
１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した２．４０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のＬＤＩ−（ＨＥＡ）２の冷却溶液（０℃）に、０．９６ｇ（５．０ｍｍｏｌ、０．９当量）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、０．６８ｇ（５．０ｍｍｏｌ；０．９当量）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾーレおよび０．８７ｍＬ（０．６４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、０．９当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）を加えた。次いで、４．６２ｇ（５．０ｍｍｏｌ、０．９当量）のＧｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ＯｔＢｕ）２を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５／５（ｖ／ｖ）を溶出液に用いて精製して、白色固体の純粋な３３を得た（２．８ｇ、収率４２％）。生成物をＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより分析した。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、ＮＨ）、８．２１−８．１２（３Ｈ、ｍ、３×ＮＨ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＮＨ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＮＨ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＮＨ）、７．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＮＨ）、６．９２（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、６．５２（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、６．３７（２Ｈ、ｍ、アクリロイル）、６．２０（２Ｈ、ｍ、アクリロイル）、５．９８（２Ｈ、ｍ、アクリロイル）、４．７３（１Ｈ、ｑ、Ｃα−Ａｓｐ）、４．３３−４．２４（６Ｈ、ｍ、２×Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ＋Ｃα−Ｓｅｒ＋Ｃα−Ａｒｇ）、４．２３−４．１６（４Ｈ、ｍ、２×Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）、３．９４（１Ｈ、ｑ、Ｃα−Ｌｙｓ）、３．８０−３．７１（６Ｈ、ｍ、２×Ｃα−Ｇｌｙ＋Ｃβ−Ｓｅｒ）、３．０５（２Ｈ、ｑ、Ｃε−Ｌｙｓ）、２．９６（２Ｈ、ｑ、Ｃδ−Ａｒｇ）、２．７０−２．５６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｍｃ）、２．４９（ｓ、６Ｈ、２×ＣＨ３Ｐｍｃ）、２．０６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｐｍｃ）、１．８０（２Ｈ、ｔ、Ｃβ−Ａｓｐ）、１．７３−１．４３（１０Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ａｒｇ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌｙｓ）、１．４２（６Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｐｍｃ）、１．３９（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）、１．２８（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）、１．１３（９Ｈ、ｓ、ｔＢｕ）
【０１６８】
［ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（３４）の合成］
【化１２】
窒素雰囲気下、室温で、ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ＯｔＢｕ）２（３３）（０．７６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を密封シュレンク反応器に仕込んだ。反応器を１００ｍｂａｒに減圧した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、５．５５ｍＬ）、次いで０．４５ｍＬの１，３−ジメトキシベンゼン（捕捉剤として作用）をシリンジにより加え、反応混合物を室温で攪拌した。溶液は無色からピンク色に変わった。２時間後、反応混合物から一定分量採り出し、ＨＰＬＣで分析したところ、脱保護反応が完了していないことがわかった。続いて、追加のＴＦＡを８．８ｍＬ加え、１００ｍｂａｒの減圧下で反応混合物をさらに２時間攪拌し、減圧下でＴＦＡを除去した。得られた残渣を２．２ｍＬのＭｅＯＨに溶解した溶液に２００ｍＬのｎ−ヘプタンを加え、得られた白色沈殿物をろ過により分離し、白色固体の純粋な３４を得た（０．５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３３に対して９９％の収率）。生成物の同一性を１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣ−ＭＳ（計算値では［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０２）により確認した。
【０１６９】
脱保護反応を監視するＨＰＬＣ法：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（長さ１５０ｍｍ、内径４．６ｍｍ）カラムを使用し、４０℃で、ＨＰ１０９０液体クロマトグラフによるＨＰＬＣ分析を実施した。ＵＶＶＩＳ２０４リニアスペクトロメータを使用して２２０ｎｍのＵＶ検出を行った。勾配プログラムは：０〜２０分が５％〜９８％バッファーＢの直線勾配；２０．１〜２５．０分が９８％のバッファーＢ；２５．１〜３０分が５％のバッファーＢであった。バッファーＡ：０．５ｍＬ／Ｌのメタンスルホン酸（ＭＳＡ）のＨ２Ｏ水溶液；バッファーＢ：０．５ｍＬ／ＬのＭＳＡのアセトニトリル溶液。流量は、０〜２５．１分が１ｍＬ／ｍｉｎ、２５．２〜２９．８分が２ｍＬ／ｍｉｎ、および２９．８〜３０分が１ｍＬ／ｍｉｎとした。注入容量は２０μＬとした。ＨＰＬＣ−ＭＳは、ＨＰＬＣ分析と同じカラムおよび同じ流量条件を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズシステムで行った。保持時間：ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ−（ＯｔＢｕ）２：２３．９８分；ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ：９．１１分。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１２．５（２Ｈ、ｂｓ、２×ＣＯＯＨ）、８．３０−８．１７（２Ｈ、ｍ、２×ＮＨ）、８．１３（１Ｈ、ｔ、ＮＨ）、８．００−７．９１（２Ｈ、ｍ、２×ＮＨ）、７．４９−７．３８（２Ｈ、ｍ、２×ＮＨ）、７．２３（１Ｈ、ｔ、ＮＨ）、６．９５（３Ｈ、ｂｓ、３×ＮＨ）、６．３８（２Ｈ、ｄ、アクリロイル）、６．１９（２Ｈ、ｍ、アクリロイル）、５．９８（２Ｈ、ｄ、アクリロイル）、５．０１−４．９５（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）、４．６７（１Ｈ、ｑ、Ｃα−Ａｓｐ）、４．３６−４．２３（６Ｈ、ｍ、２×Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ＋Ｃα−Ｓｅｒ＋Ｃα−Ａｒｇ）、４．２３−４．１４（４Ｈ、ｍ、２×Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）、３．９２（１Ｈ、ｑ、Ｃα−Ｌｙｓ）、３．８２−３．５７（６Ｈ、ｍ、２×Ｃα−Ｇｌｙ＋Ｃβ−Ｓｅｒ）、３．１０（２Ｈ、ｑ、Ｃε−Ｌｙｓ）、２．９４（２Ｈ、ｑ、Ｃδ−Ａｒｇ）、１．８０−１．６９（２Ｈ、ｍ、Ｃβ−Ａｓｐ）、１．６９−１．４４（１０Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ａｒｇ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｌｙｓ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０２（計算値）
【０１７１】
［実施例２］
［ＵＶマスキング基を有するＰＥＧ６００（ＬＤＩ−ＨＥＡ）２（３２）のフォトリソグラフィパターニング］
ゲル３２を２枚のガラスカバースリップの間に置き、水で覆った。共焦点顕微鏡の４０５ｎｍレーザーを使用し、１００％のレーザー強度で５０μｍ四方を２０回照射した。その後、ゲルをフラスコ中で、ＭｔＯＨかまたはＥｔＯＨと共に２４時間振盪してニトロソベンズアセトン（ｎｉｔｒｏｓｏｂｅｎｚｅａｃｅｔｏｎｅ）を除去した。
【０１７２】
図１は、
上の行：Ａ）開裂性基を有するゲルの共焦点顕微鏡写真、Ｂ）ゲル上５０μｍ四方の照射、開裂性基は蛍光性である。
下の行 Ａ）共焦点顕微鏡で観察されたブランコゲル（Ｂｌａｎｃｏ ｇｅｌ）、Ｂ）ゲル上５０μｍ四方を照射後、蛍光は観察されない。
を示す。
【０１７３】
［実施例３］
［分解実験（シリーズＩ）］
下表に示したオリゴマーのＴＨＦ中における透明な７５重量％調合物
【０１７４】
【表２】
【０１７５】
［コーティングの調製］
１００μｍ厚さの湿潤コーティングが形成されるように設計されたコーティング用ドクターブレードを使用して、スズフロートガラスプレート上に調合物を塗布した。Ｄ−バルブからのＵＶ（１Ｊ／ｃｍ２）を使用し、速度２０ｍ／ｓ、２２℃で、この湿潤被膜を硬化させた。真空乾燥器（２００ｍｂａｒ）内で、６０℃で４時間、コーティングを乾燥させた。得られた硬化乾燥コーティングの膜厚は５０〜６０μｍである。このコーティングをそのまま使用した。
【０１７６】
［ＲＶＳスチール製篩における重量減少試験用試料の調製］
硬化膜（約２００ｍｇ）をメッシュサイズ３５０〜３７０μｍの篩に入れた。これらのコーティングのゲル部分を、クロロホルムで洗浄することによって決定した。続いて、このコーティングを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ：０．２ｇのＫＣｌ、０．２ｇのＫＨ２ＰＯ４、８ｇのＮａＣｌおよび１．１５ｇのＮａＨＰＯ４を１リットルの水に溶解、ｐＨ７．４）中、３７℃で分解させた。２〜３日毎に緩衝液を新しい緩衝液に取り替えた。新しい緩衝液を加える前に、１５ｍＬの水で篩を２回洗浄し、６０℃で終夜乾燥させ、秤量した。図２〜４に示すように、分解に続いて重量減少を測定した。
【０１７７】
［実施例４］
［分解実験（シリーズＩＩ）］
下表に示したオリゴマーのＴＨＦ中における透明な９０重量％調合物
【０１７８】
【表３】
【０１７９】
［コーティングの調製］
２００μｍ厚さの湿潤コーティングが形成されるように設計されたコーティング用ドクターブレードを使用して、スズフロートガラスプレート上に調合物を塗布した。Ｄ−バルブからのＵＶ（２Ｊ／ｃｍ２）を使用し、速度２０ｍ／ｓ、２２℃で、この湿潤被膜を硬化させた。真空乾燥器（２００ｍｂａｒ）内で、６０℃で４時間、コーティングを乾燥させた。得られた硬化乾燥コーティングの膜厚は１５０μｍである。このコーティングをそのまま使用した。
【０１８０】
［ＲＶＳスチール製篩中で行う重量減少実験用試料の調製］
硬化フィルム（約２００ｍｇ）を、メッシュサイズ３５０〜３７０μｍの篩に入れた。これらのコーティングのゲル部分をクロロホルムで洗浄することによって決定した。続いて、このコーティングを、リン酸緩衝生理食塩水または酵素リン酸緩衝液（ＰＢＳ：０．２ｇのＫＣｌ、０．２ｇのＫＨ２ＰＯ４、８ｇのＮａＣｌおよび１．１５ｇのＮａＨＰＯ４を１リットルの水に溶解、ｐＨ７．４、酵素ＰＢＳ：２８．６ｍｇのコレステロールエステラーゼを１０００ｍＬのＰＢＳ緩衝液に溶解）中、３７℃で分解させた。
【０１８１】
２〜３日毎に緩衝液を新しい緩衝液に取り替えた。新しい緩衝液を加える前に、１５ｍＬの水で篩を３回洗浄し、６０℃で終夜乾燥させ、秤量した。図５〜１０に示すように、分解に続いて重量減少を監視した。
【０１８２】
［実施例５］
［コーティングの引張特性の動的機械測定］
材料をガラスプレート上に膜として配置した。測定用試料をその膜から打ち抜いた。その厚みを、目盛付きのハイデンハイン（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ）製厚さ測定器により測定した。動的機械測定は、ＡＳＴＭ Ｄ５０２６に準拠して、ＲＳＡ−ＩＩＩ（Ｒｅｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｏｌｉｄ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＩＩＩ）と称するレオメトリックス（Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ）社の装置を使用し、５℃／ｍｉｎの加熱速度で−１３０〜２５０℃の温度範囲にわたって周波数１Ｈｚで行った。測定では、貯蔵弾性率（Ｅ’）、損失弾性率（Ｅ’’）およびタンジェントデルタ（ｔａｎδ）を温度の関数として求めた。
【０１８３】
ＡＳＴＭ Ｄ５０２６との相異点：
・±２℃の温度変動を容認（標準では±１℃）
・±２％の荷重変動を容認（ノルム標準では±１％）
・±２％の周波数変動の容認（標準では±１％）
・加熱速度５℃／ｍｉｎ（標準では１〜２℃／ｍｉｎ）
【０１８４】
［引張試験条件：］
【０１８５】
【表４】
【０１８６】
［機械的特性（シリーズＩＩ）］
下表に示したオリゴマーの透明な調合物を調製した。
【０１８７】
【表５】
【０１８８】
［コーティングの調製］
２００μｍ厚さのコーティングが形成されるように設計されたコーティング用ドクターブレードを使用して、スズフロートガラスプレート上に調合物を塗布した。Ｄ−バルブからのＵＶ（１Ｊ／ｃｍ２）を使用し、速度２０ｍ／ｓ、２２℃で、この被膜を硬化させた。得られた硬化コーティングの膜厚は１８０〜２００μｍである。このコーティングをそのまま使用した。
【０１８９】
［ＤＭＡの結果］
【０１９０】
【表６】
【０１９１】
図１１は引張試験のグラフ表示を示す。
【０１９２】
［実施例６］
下に示すように、Ｈ−Ａｒｇ（ＰＭＣ）−ＯｔＢｕ−ヘキサノエート−ＨＥＡ（１８、モノアクリレート、ＭＡ）およびＨ−Ａｒｇ（ＰＭＣ）−ＯｔＢｕ−ヘキサノエート−ＬＤＩ−ＨＥＡ２（１９、ジアクリレート、ＤＡ）を、ＰＴＧＬ１０００−（ＴＤＩ−ＨＥＡ）２およびＰＥＧ６００−ジアクリレートに配合した。
【０１９３】
【表７】
【０１９４】
［コーティングの調製］
１００μｍ厚さの湿潤コーティングが形成されるように設計されたコーティング用ドクターブレードを使用して、スズフロートガラスプレート上に調合物を塗布した。Ｄ−バルブからのＵＶを使用し、速度１７．５ｍ／ｓ、２２℃で、この湿潤被膜を硬化させた。アクリレートの異なる転化率を得るために、異なる強度を使用した。調合物１〜４は、０．０４Ｊ／ｃｍ２、０．２０Ｊ／ｃｍ２および２．０Ｊ／ｃｍ２の強度で硬化させた。調合物５〜８は、０．０９Ｊ／ｃｍ２、０．４４Ｊ／ｃｍ２および２．０Ｊ／ｃｍ２の強度で硬化させた。このコーティングをそのまま使用した。コーティング１〜８をアセトニトリルと共にバイアルに入れた。１時間後、ＨＰＬＣにより、抽出可能物を測定した。結果を図１２および１３に示す。
【０１９５】
［実施例７］
下表に示したオリゴマーのＭｅＯＨ中における透明な５０重量％調合物
【０１９６】
【表８】
【０１９７】
ガラスカバースリップ上のＰＴＧＬ１０００−（ＴＤＩ−ＨＥＡ）２対照およびＰＴＧＬ１０００−（ＴＤＩ−ＨＥＡ）２／ＲＧＤ−ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２のコーティングは、殺菌条件（７０％ＥｔＯＨを使用）に耐えられないため、細胞培養実験に使用することができなかった。プラスチックカバースリップ上のポリマーのコーティングは非常に良好であった。スピンコーティング（１０秒、２８ｒｐｍ）により、Ｔｈｅｒｍａｎｏｘ（登録商標）ＰＥＴカバースリップ（直径１３ｍｍ）上に調合物を塗布した。Ｄ−バルブからのＵＶ（２Ｊ／ｃｍ２）を使用し、速度２０ｍ／ｓ、２２℃で、これらのカバースリップを硬化させた。これらのカバースリップおよびコーティングをそのまま使用した。
【０１９８】
全ての実験は、ヒトの包皮の繊維芽細胞を使用して実施した。２４ウエル培養プレートはコーニング／コスター（Ｃｏｒｎｉｎｇ／Ｃｏｓｔｅｒ．）より購入した（ｃａｔ＃ ３５２４）。ｔｈｅｒｍａｎｏｘプラスチックカバースリップは、ＮＵＮＣから購入した（ｃａｔ＃ １７４９５０）。対照として、室温で１時間インキュベートしたゼラチン、１％（ｗ／ｖ）水、±２００μｌ／２ｃｍ２（メルク、ｃａｔ＃ １０４０７０）を使用した。環状ＲＧＤ：シクロ（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）はＢａｃｈｅｍから購入し（ｃａｔ＃ Ｈ−２５７４）、殺菌水に溶解した（１０ｍｇ／）。血清フリーの培養液は、Ｍ１９９ Ｃａｍｂｒｅｘ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、ｃａｔ＃ ＢＥ１２−１１７Ｆ、１００ＩＵ／ペニシリン、１００μｇ／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃ １５１４０−１２２）を含有している。
【０１９９】
プラスチックカバースリップは、ガラスカバースリップと対照的に培養液中で浮き上がる傾向がある。したがって、カバースリップをウエルの底にパラフィンで「接着」しなければならなかった：溶融パラフィンを１滴（または２滴）、カバースリップに半分とウエルの底に半分塗布した（これは木製の棒を使用して行った）。パラフィンを室温、３０分間で固化させた。その後、０．５ｍＬの７０％（ｖ／ｖ）エタノールをウエルに加え、室温で３０分間インキュベートした。その後、この時点では殺菌されたカバースリップを１ｍＬのＭ１９９培養液（＋ペニシリン／ストレプトマイシン）で５回洗浄した（１回につき、室温で１時間放置した）。これで、コーティングを備えたカバースリップは使用できる状態になった。
【０２００】
ここで、コーティングしていないカバースリップをゼラチンまたはビトロネクチンと共にインキュベートし（１時間、室温）、その後、もう１度洗浄した。
【０２０１】
細胞を３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気、加湿環境下で培養した。細胞を約１００００個／ウエルという「高密度」で植え付けた（０．５ｍｌ／ウエル）。繊維芽細胞は、Ｍ１９９のみ、またはペニシリン／ストレプトマイシンのみを含有するＭ１９９（血清フリー培養液）に植え付けた（後者の場合、植え付け前に血清フリー培養液で１度洗浄した）。細胞付着時に環状ＲＧＤが存在するように、細胞の半分に環状ＲＧＤを加えた（最終濃度５０μｇ／ｍｌ）。約１６時間（１晩）後、写真を撮った。
【０２０２】
ｃ−ＲＧＤの影響を調べるために、細胞を植え付ける前に細胞にこのペプチドを加えた（５０μｇ／ｍｌ）（したがって、細胞付着時に環状ＲＧＤが存在した）。細胞を３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気、加湿環境下で培養した。
【０２０３】
血清フリー条件下での実験は、繊維芽細胞を使用してのみ行った。ＰＴＧＬ１０００−（ＴＤＩ−ＨＥＡ）２／ＲＧＤ−ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２コーティングは、対照のポリマーと比べると、かなり良好な細胞付着性を示し、これにより、ポリマーのＲＧＤ部分は細胞と相互作用し、付着性を向上させることができることが示唆された。ＰＴＧＬ１０００−（ＴＤＩ−ＨＥＡ）２／ＲＧＤ−ＬＤＩ−（ＨＥＡ）２コーティング上で増殖した細胞の形態は、ＰＴＧＬ１０００−（ＴＤＩ−ＨＥＡ）２コーティング上で増殖した細胞の形態より良好であった。図１４はこのことを示す写真である。
【０２０４】
［実施例８］
ＴＨＦ中のオリゴマーの透明な５０重量％調合物を下表に示す。
【０２０５】
【表９】
【０２０６】
スピンコーティング（５秒、３０００ｒｐｍ）により、Ｔｈｅｒｍａｎｏｘ（登録商標）ＰＥＴカバースリップ（直径１３ｍｍ、Ｔｈｅｒｍａｎｏｘ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｎｕｎｃ、ｃａｔ＃ １７４９５０）上に、ＰＥＧ６００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２およびＰＥＧ６００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２／ＧＲＧＤＳ−ＬＤＩ−（ＨＥＭＡ）２調合物を塗布した。Ｄ−バルブからのＵＶ（５Ｊ／ｃｍ２）を使用し、窒素雰囲気下、速度１８ｍ／ｓ、２２℃で、これらのカバースリップを硬化させた。これらのカバースリップおよびコーティングをそのまま使用した。
【０２０７】
全ての実験は、ヒトの包皮の繊維芽細胞を使用して実施した。２４ウエル培養プレートはコーニング／コスターより購入した（ｃａｔ＃ ３５２４）。Ｔｈｅｒｍａｎｏｘプラスチックカバースリップは、（ＮＵＮＣ、ｃａｔ＃ １７４９５０）から購入した。対照として、室温で１時間インキュベートしたゼラチン、１％（ｗ／ｖ）水、±２００μｌ／２ ｃｍ２（メルク、ｃａｔ＃ １０４０７０）を使用した。環状ＲＧＤ：シクロ（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）（Ｂａｃｈｅｍ、ｃａｔ＃ Ｈ−２５７４）を殺菌水（１０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、そのまま使用した。血清フリーの培養液は、Ｍ１９９ Ｃａｍｂｒｅｘ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、ｃａｔ＃ ＢＥ１２−１１７Ｆ、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ＃ １５１４０−１２２）を含有している。血清を含有する培養液は、１９９（Ｃａｍｂｒｅｘ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、ｃａｔ＃ ＢＥ１２−１１７Ｆ）、１０％のヒト血清、１０％の新生小牛血清（ＮＢＣＳ）、１５０μｇ／ｍｌのＥＣＦＧ（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ（内皮細胞増殖因子））、２ｍＭのＬ−グルタミン、５Ｕ／ｍｌのヘパリン、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含有している。固定剤として、水に溶解した２％ホルムアルデヒド＋０．２％のグルタルアルデヒドを使用した。
【０２０８】
カバースリップをウエルの底にパラフィンで「接着」した。パラフィンを溶融し、３〜４滴を、カバースリップに半分とウエルの底に半分塗布した（これは木製の棒を使用して行った）。パラフィンを室温、３０分間で固化させた。その後、０．５ｍＬの７０％（ｖ／ｖ）エタノールをウエルに加え、室温で３０分間インキュベートした。その後、この時点では殺菌されたカバースリップを１ｍｌのＭ１９９培養液（＋ペニシリン／ストレプトマイシン）で３回洗浄した（１回につき、室温で１時間放置した）。
【０２０９】
このコーティングしたカバースリップを１時間インキュベートする間、コーティングしていないカバースリップをゼラチンまたはビトロネクチンと共にインキュベートし（１時間、室温）、その後、全てのカバースリップをもう１度洗浄した。これで、カバースリップは使用できる状態になった。
【０２１０】
細胞を３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気、加湿環境下で培養した。細胞を約３００００個／ウエルという「高密度」で植え付けた（０．５ｍｌ／ウエル）。繊維芽細胞は、Ｍ１９９のみ、またはペニシリン／ストレプトマイシンのみを含有するＭ１９９（血清フリー培養液）に植え付けた（後者の場合、植え付け前に血清フリー培養液で１度洗浄した）。細胞付着時に環状ＲＧＤが存在するように、細胞の半分に環状ＲＧＤを加えた（最終濃度５０μｇ／ｍｌ）。約１６時間（１晩）後、写真を撮った。
【０２１１】
ＰＥＧ６００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２／ＧＲＧＤＳ−（ＬＤＩ−ＨＥＡ）２コーティングは、対照のポリマーＰＥＧ６００−（ｍ−ＬＤＩ−ＨＥＡ）２と比べると、血清フリーおよび血清含有条件下でかなり良好な細胞付着性を示し、これにより、ポリマーのＧＲＧＤＳ部分は細胞と相互作用し、付着性を向上させることができることが示唆された。図１５はこのことを示す写真である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）少なくとも２つの重合可能な部分、（ｂ）少なくとも２つのアミン基がカルバメート基、チオカルバメート基またはカルバミド基を形成している少なくとも２つのアミン基を含む、アミノ酸の少なくとも１つのアミノ酸残基、および（ｃ）そのジアミノ酸残基のカルボン酸部分に直接またはスペーサーを介して結合した生体分子部分、を含む化合物。
【請求項２】
式Ｉ
【化１】
（式中、
−Ｇは、少なくともｎ個の官能基を有する多官能性化合物の残基、または部分Ｘであり、
−各Ｘは独立して、重合性基を含む部分を表し、
−各Ｙは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲを表し、
−各Ｒは独立して、水素、または場合により１種以上のヘテロ原子を含有する置換および非置換の炭化水素から選択される基、好ましくは水素、またはＣ１〜Ｃ２０の炭化水素、より好ましくは水素、またはＣ１〜Ｃ２０のアルキル基を表し、
−Ｌは、場合により１種以上のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の炭化水素を表し、
−ｎは、ＧがＸを表す場合は値１を有する整数であり、Ｇが少なくともｎ個の官能基を有する多官能性化合物の残基を表す場合は、少なくとも２であり、
−Ｚは、前記化合物の残りの部分に直接またはスペーサーを介して結合した生体分子部分である）
で表される化合物。
【請求項３】
Ｇが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＲＮＨまたは−ＳＨ多官能性の、好ましくはポリエステル、ポリチオエステル、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリチオエーテルおよびポリエーテルから選択される、より好ましくは、ポリアルキレングリコールからなる群から選択される、ポリマーまたはオリゴマーの残基である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
重合性部分Ｘが、付加またはラジカル反応により重合可能な部分からなる群から選択される請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、アクリレート、アルキルアクリレート、メタクリレート、アルキルメタクリレート、ビニルエーテル、アルキルエーテル、フマレート、イタコネートおよびビニルスルホン、並びに、これらの組み合わせからなる群から選択される請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、アミノ酸残基；ペプチド残基；炭水化物残基またはヌクレオチド残基からなる群から選択される請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、細胞シグナリング部分、化合物に対する細胞接着性を促進する部分、細胞の増殖を制御する部分、抗血栓性部分、傷の治癒の促進体、神経系への刺激体または抗菌部分から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが、線状または分岐状のＣ３〜Ｃ８アルキル基を表す請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩのＮＲ−Ｌ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ部分が、リシン部分、ジアミノプロピオン酸部分、ヒドロキシルリシン部分、Ｎ−アルファ−メチル化リシンまたはジアミノブタン酸部分を表す請求項２〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含むポリマー。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物とラジカルまたは付加重合性化合物とを一定の割合で含むポリマー。
【請求項１２】
式ＩＩ
【化２】
（式中、Ｒは水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または金属塩から選択される）で示される化合物をさらに含む請求項１０または１１に記載のポリマー。
【請求項１３】
請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、まず式ＩＩＩ
【化３】
（式中、Ｒは水素または保護基である）で示される化合物を、式Ｘ−Ｙ−Ｈおよび（もしＧがＸと異なるならば）式Ｇ−Ｙ−Ｈの化合物と反応させて、水素または保護基を選択的に除去し、生体分子部分を直接またはスペーサーを介して、Ｌに結合したカルボン酸部分に共有結合させることを含む方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載のポリマーの製造方法であって、請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物を重合させることを含む方法。
【請求項１５】
式ＩＩ（式中、Ｒは水素または保護基から選択される）で示される化合物を重合させることにより請求項１０に記載のポリマーを製造する方法であって、水素または保護基を選択的に除去し、その後、生体分子部分を直接またはスペーサーを介して、Ｌに結合したカルボン酸部分に共有結合させる方法。
【化４】
【請求項１６】
請求項１１に記載のポリマーの製造方法であって、請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物を、重合性化合物と共重合させることを含む方法。
【請求項１７】
請求項１０または１２のいずれか一項に記載のポリマーを含む物品。
【請求項１８】
請求項１０または１２のいずれか一項に記載のポリマーを含む物品であって、異なる生体分子部分が存在する物品。
【請求項１９】
チューブ、ミクロスフェア、ナノスフェア、フィルム、発泡体、インプラント、ゲル、ヒドロゲル、スポンジ、コーティングおよび人工生体組織からなる群から選択される請求項１７または１８に記載の物品。
【請求項２０】
物品が、口、腸、神経、血管、尿管、眼、筋肉、骨格、皮下および気管の用途から選択される用途での使用に適したものである請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の物品。
【請求項２１】
物品の表面の少なくとも１部が、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のポリマーを含む請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の物品。
【請求項２２】
表面の少なくとも第１の選択領域が請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の第１のポリマーを含み、少なくとも第２の領域が、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の第２のポリマーを含む請求項２１に記載の物品。
【請求項２３】
第１および第２のポリマーが同一または異なる生体分子部分を含んでもよい請求項２２に記載の物品。
【請求項２４】
請求項１７に記載の物品を製造する方法であって、
−式ＩＩ（式中、Ｒは保護基または水素である）で示される化合物を使用して物品を成形することと、
−生体分子部分を結合させる領域の水素または保護基を選択的に除去することと、
−生体分子部分を直接またはスペーサーを介してカルボン酸部分に共有結合させることとを含む方法。
【請求項２５】
保護基が光開裂性基であり、選択的除去が電磁放射線でポリマーの表面を選択的に照射することによって行われる請求項２４に記載の方法。
【請求項１】
（ａ）少なくとも２つの重合可能な部分、（ｂ）少なくとも２つのアミン基がカルバメート基、チオカルバメート基またはカルバミド基を形成している少なくとも２つのアミン基を含む、アミノ酸の少なくとも１つのアミノ酸残基、および（ｃ）そのジアミノ酸残基のカルボン酸部分に直接またはスペーサーを介して結合した生体分子部分、を含む化合物。
【請求項２】
式Ｉ
【化１】
（式中、
−Ｇは、少なくともｎ個の官能基を有する多官能性化合物の残基、または部分Ｘであり、
−各Ｘは独立して、重合性基を含む部分を表し、
−各Ｙは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲを表し、
−各Ｒは独立して、水素、または場合により１種以上のヘテロ原子を含有する置換および非置換の炭化水素から選択される基、好ましくは水素、またはＣ１〜Ｃ２０の炭化水素、より好ましくは水素、またはＣ１〜Ｃ２０のアルキル基を表し、
−Ｌは、場合により１種以上のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の炭化水素を表し、
−ｎは、ＧがＸを表す場合は値１を有する整数であり、Ｇが少なくともｎ個の官能基を有する多官能性化合物の残基を表す場合は、少なくとも２であり、
−Ｚは、前記化合物の残りの部分に直接またはスペーサーを介して結合した生体分子部分である）
で表される化合物。
【請求項３】
Ｇが、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＲＮＨまたは−ＳＨ多官能性の、好ましくはポリエステル、ポリチオエステル、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリチオエーテルおよびポリエーテルから選択される、より好ましくは、ポリアルキレングリコールからなる群から選択される、ポリマーまたはオリゴマーの残基である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
重合性部分Ｘが、付加またはラジカル反応により重合可能な部分からなる群から選択される請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、アクリレート、アルキルアクリレート、メタクリレート、アルキルメタクリレート、ビニルエーテル、アルキルエーテル、フマレート、イタコネートおよびビニルスルホン、並びに、これらの組み合わせからなる群から選択される請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、アミノ酸残基；ペプチド残基；炭水化物残基またはヌクレオチド残基からなる群から選択される請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、細胞シグナリング部分、化合物に対する細胞接着性を促進する部分、細胞の増殖を制御する部分、抗血栓性部分、傷の治癒の促進体、神経系への刺激体または抗菌部分から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが、線状または分岐状のＣ３〜Ｃ８アルキル基を表す請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩのＮＲ−Ｌ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ部分が、リシン部分、ジアミノプロピオン酸部分、ヒドロキシルリシン部分、Ｎ−アルファ−メチル化リシンまたはジアミノブタン酸部分を表す請求項２〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含むポリマー。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物とラジカルまたは付加重合性化合物とを一定の割合で含むポリマー。
【請求項１２】
式ＩＩ
【化２】
（式中、Ｒは水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または金属塩から選択される）で示される化合物をさらに含む請求項１０または１１に記載のポリマー。
【請求項１３】
請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、まず式ＩＩＩ
【化３】
（式中、Ｒは水素または保護基である）で示される化合物を、式Ｘ−Ｙ−Ｈおよび（もしＧがＸと異なるならば）式Ｇ−Ｙ−Ｈの化合物と反応させて、水素または保護基を選択的に除去し、生体分子部分を直接またはスペーサーを介して、Ｌに結合したカルボン酸部分に共有結合させることを含む方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載のポリマーの製造方法であって、請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物を重合させることを含む方法。
【請求項１５】
式ＩＩ（式中、Ｒは水素または保護基から選択される）で示される化合物を重合させることにより請求項１０に記載のポリマーを製造する方法であって、水素または保護基を選択的に除去し、その後、生体分子部分を直接またはスペーサーを介して、Ｌに結合したカルボン酸部分に共有結合させる方法。
【化４】
【請求項１６】
請求項１１に記載のポリマーの製造方法であって、請求項２〜９のいずれか一項に記載の化合物を、重合性化合物と共重合させることを含む方法。
【請求項１７】
請求項１０または１２のいずれか一項に記載のポリマーを含む物品。
【請求項１８】
請求項１０または１２のいずれか一項に記載のポリマーを含む物品であって、異なる生体分子部分が存在する物品。
【請求項１９】
チューブ、ミクロスフェア、ナノスフェア、フィルム、発泡体、インプラント、ゲル、ヒドロゲル、スポンジ、コーティングおよび人工生体組織からなる群から選択される請求項１７または１８に記載の物品。
【請求項２０】
物品が、口、腸、神経、血管、尿管、眼、筋肉、骨格、皮下および気管の用途から選択される用途での使用に適したものである請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の物品。
【請求項２１】
物品の表面の少なくとも１部が、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のポリマーを含む請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の物品。
【請求項２２】
表面の少なくとも第１の選択領域が請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の第１のポリマーを含み、少なくとも第２の領域が、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の第２のポリマーを含む請求項２１に記載の物品。
【請求項２３】
第１および第２のポリマーが同一または異なる生体分子部分を含んでもよい請求項２２に記載の物品。
【請求項２４】
請求項１７に記載の物品を製造する方法であって、
−式ＩＩ（式中、Ｒは保護基または水素である）で示される化合物を使用して物品を成形することと、
−生体分子部分を結合させる領域の水素または保護基を選択的に除去することと、
−生体分子部分を直接またはスペーサーを介してカルボン酸部分に共有結合させることとを含む方法。
【請求項２５】
保護基が光開裂性基であり、選択的除去が電磁放射線でポリマーの表面を選択的に照射することによって行われる請求項２４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公表番号】特表２０１０−５０８４２８（Ｐ２０１０−５０８４２８Ａ）
【公表日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３５６２０（Ｐ２００９−５３５６２０）
【出願日】平成１９年１１月７日（２００７．１１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００９６３７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５５６６６
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月７日（２００７．１１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００９６３７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５５６６６
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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