第ＶＩＩＡ因子阻害剤としての２−（２−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジン誘導体
【課題】血栓塞栓性疾患、癌または関節リウマチを治療または予防する方法の提供。
【解決手段】血栓症の凝固誘発事象を治療・予防する、循環中に見出されるセリンプロテアーゼ第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、特に第VIIa因子の新規阻害剤としての下記化合物。この阻害剤を含む薬学的組成物、およびこれらの阻害剤を使用する方法。さらにこれらの阻害剤を調製する方法。
【解決手段】血栓症の凝固誘発事象を治療・予防する、循環中に見出されるセリンプロテアーゼ第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、特に第VIIa因子の新規阻害剤としての下記化合物。この阻害剤を含む薬学的組成物、およびこれらの阻害剤を使用する方法。さらにこれらの阻害剤を調製する方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
(式中、
X1、X2、X3およびX4は、独立に、-N-または-CR5-であり、R5は水素、アルキルまたはハロであるが、ただし、X1、X2、X3およびX4のうち3つ以下が-N-であり；
R1は水素、アルキル、ハロ、カルボキシまたはアミノカルボニルであり；
R2は水素、アルキルまたはハロであり；
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、オキサリル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO3H、-(アルキレン)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3 NR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10または-(アルキレン)-CHCF3NR9R10(式中、R9は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、アミノアルキルアルコキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、-(OCH2CH2)n-Rb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、-NHCO-(アルキレン)-Ra(式中、Raはヒドロキシ、アルコキシまたは-NR7R8(式中、R7およびR8は上記に定義するとおりである)、-OPO3H2、または-(アルキレン)-OPO3H2であり；
Rxは水素、アルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはニトロであり；
Ryは水素、アルキルまたはハロであり；
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、またはR22およびR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、またはR24およびR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30およびR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり；
R13は水素、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、-C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または-C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アリールまたはハロアルキルである)である)
の化合物ならびに個々の異性体、異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩
（ただし、R3が水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NHSO2R、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、-CONR7R8(式中、R7は水素またはアルキルであり、R8は水素またはアルキルである)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共にピロリジニルを形成する)、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシまたはアミノカルボニルアルキルオキシであり；Rzが水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)、ピロリジニルカルボニル、-SO2NR22R23(式中、R22およびR23はアルキルである)、カルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、ウレイド、-NHC(S)NH2またはヘテロシクロアミノである場合には、Rxはヒドロキシまたはヒドロキシアルキルである）。
【請求項２】
R3が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-CONR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、アルキル、アルコキシアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルカルボニルアミノである)、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミカノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニウムアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9は水素、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、アルキル、アルコキシアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、または-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つ〜6つの基で置換されていてもよく；
Rzが、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)--COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14およびR57は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22とR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24とR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30およびR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり；
R13は水素、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、-C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または-C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールまたはハロアルキルである)である)である、
請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R3が、-CONR7R8、-CH2CONR9R10、または-C(CH3)2CONR9R10(式中：
R7およびR9もしくはR9およびR10は、どちらも水素、カルボキシメチル、2-ヒドロキシエチルもしくは2-ホスホノエチルであるか、または
R7もしくはR9が水素もしくはメチルであり、R8もしくはR10が、それぞれ、アミノカルボニルメチル、1,2-アミノカルボニルエチル、2-アミノカルボニル-1-カルボキシエチル、5-アミノ-5-カルボキシペンチル、2-カルボキシエチル、カルボキシメチル、2-カルボキシ-3-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピル、ジメチルアミノメチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル、1,2-ジカルボキシエチル、メチル、2-[2-(2-メチルアミノエトキシ)エトキシ]エチル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、2-モルホリン-4-イルエチル、2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル、2-ピペラジン-1-イルエチル、2-スルホエチル、3,4,5,6-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル、2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル、2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルカルバモイル-メチル、トリメチルアンモニオエチルもしくは2-ホスホノエチルであるか、またはR7およびR8もしくはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に、2-アミノカルボニルピロリジン-1-イル、2-カルボキシ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルもしくは4-メチルピペラジン-1-イルを形成する)であり；
Rxは、2'-位でヒドロキシであり；
Rzは、5位でアミノスルホニルまたはウレイドメチルである、
請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
薬学的に許容される担体および請求項1記載の化合物の治療的有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項５】
第VIIa因子によって媒介される動物の疾患を治療する方法であって、請求項1記載の化合物の治療的有効量および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を、該動物に投与する段階を含む方法。
【請求項６】
疾患が血栓塞栓性疾患である請求項3記載の方法。
【請求項７】
薬学的に許容される担体および請求項1記載の化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物を、トロンビン阻害剤、第IXa因子、第Xa因子阻害剤、Aspirin(登録商標)およびPlavis(登録商標)からなる群から独立に選択される別の抗凝固剤を併用して動物に投与する段階を含む、血栓塞栓性疾患を治療する方法。
【請求項８】
請求項1記載の化合物を投与する段階を含む、生物試料の凝固を阻害する方法。
【請求項９】
式IIの中間体：
(式中：
R1は水素、アルキル、ハロ、カルボキシまたはアミノカルボニルであり；
R2は水素、アルキルまたはハロであり；
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、オキサリル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO3H、-(アルキレン)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3 NR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10または-(アルキレン)-CHCF3NR9R10(式中、R9は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、アミノアルキルオキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、-(OCH2CH2)n-Rb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、-NHCO-(アルキレン)-Ra(式中、Raはヒドロキシ、アルコキシまたは-NR7R8(式中、R7およびR8は上記に定義するとおりである)、-OPO3H2、または-(アルキレン)-OPO3H2であり；
Rxは水素、アルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはニトロであり；
Ryは水素、アルキルまたはハロであり；
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24およびR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27およびR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30およびR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)。
【請求項１０】
式II：
の化合物を
式III：
の化合物
(式中：
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、オキサリル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO3H、-(アルキレン)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3 NR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10または-(アルキレン)-CHCF3NR9R10(式中、R9は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、アミノアルキルアルコキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、-(OCH2CH2)n-Rb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、-NHCO-(アルキレン)-Ra(式中、Raはヒドロキシ、アルコキシまたは-NR7R8(式中、R7およびR8は上記に定義するとおりである)、-OPO3H2、または-(アルキレン)-OPO3H2であり；
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24およびR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27およびR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30およびR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり、
R13は水素である)
と反応させる段階、
(i)任意に、R1、R2、R3、Rx、Ry、RzおよびR13基のいずれかを修飾する段階；
(ii)任意に、個々の異性体を単離する段階；
(iii)任意に、酸付加塩を調製する段階；
(iv)任意に、遊離塩基を調製する段階；
(v)任意に、酸付加塩を調製する段階；ならびに
(vi)任意に、遊離塩基を調製する段階
を含む、X1が-N-である請求項1記載の化合物を調製する方法。
【請求項１】
式I：
(式中、
X1、X2、X3およびX4は、独立に、-N-または-CR5-であり、R5は水素、アルキルまたはハロであるが、ただし、X1、X2、X3およびX4のうち3つ以下が-N-であり；
R1は水素、アルキル、ハロ、カルボキシまたはアミノカルボニルであり；
R2は水素、アルキルまたはハロであり；
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、オキサリル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO3H、-(アルキレン)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3 NR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10または-(アルキレン)-CHCF3NR9R10(式中、R9は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、アミノアルキルアルコキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、-(OCH2CH2)n-Rb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、-NHCO-(アルキレン)-Ra(式中、Raはヒドロキシ、アルコキシまたは-NR7R8(式中、R7およびR8は上記に定義するとおりである)、-OPO3H2、または-(アルキレン)-OPO3H2であり；
Rxは水素、アルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはニトロであり；
Ryは水素、アルキルまたはハロであり；
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、またはR22およびR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、またはR24およびR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30およびR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり；
R13は水素、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、-C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または-C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アリールまたはハロアルキルである)である)
の化合物ならびに個々の異性体、異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩
（ただし、R3が水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NHSO2R、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、-CONR7R8(式中、R7は水素またはアルキルであり、R8は水素またはアルキルである)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共にピロリジニルを形成する)、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシまたはアミノカルボニルアルキルオキシであり；Rzが水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)、ピロリジニルカルボニル、-SO2NR22R23(式中、R22およびR23はアルキルである)、カルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、ウレイド、-NHC(S)NH2またはヘテロシクロアミノである場合には、Rxはヒドロキシまたはヒドロキシアルキルである）。
【請求項２】
R3が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-CONR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、アルキル、アルコキシアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルカルボニルアミノである)、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミカノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニウムアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9は水素、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、アルキル、アルコキシアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、または-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つ〜6つの基で置換されていてもよく；
Rzが、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)--COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14およびR57は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22とR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24とR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30およびR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり；
R13は水素、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、-C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または-C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールまたはハロアルキルである)である)である、
請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R3が、-CONR7R8、-CH2CONR9R10、または-C(CH3)2CONR9R10(式中：
R7およびR9もしくはR9およびR10は、どちらも水素、カルボキシメチル、2-ヒドロキシエチルもしくは2-ホスホノエチルであるか、または
R7もしくはR9が水素もしくはメチルであり、R8もしくはR10が、それぞれ、アミノカルボニルメチル、1,2-アミノカルボニルエチル、2-アミノカルボニル-1-カルボキシエチル、5-アミノ-5-カルボキシペンチル、2-カルボキシエチル、カルボキシメチル、2-カルボキシ-3-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピル、ジメチルアミノメチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル、1,2-ジカルボキシエチル、メチル、2-[2-(2-メチルアミノエトキシ)エトキシ]エチル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、2-モルホリン-4-イルエチル、2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル、2-ピペラジン-1-イルエチル、2-スルホエチル、3,4,5,6-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル、2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル、2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルカルバモイル-メチル、トリメチルアンモニオエチルもしくは2-ホスホノエチルであるか、またはR7およびR8もしくはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と共に、2-アミノカルボニルピロリジン-1-イル、2-カルボキシ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルもしくは4-メチルピペラジン-1-イルを形成する)であり；
Rxは、2'-位でヒドロキシであり；
Rzは、5位でアミノスルホニルまたはウレイドメチルである、
請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
薬学的に許容される担体および請求項1記載の化合物の治療的有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項５】
第VIIa因子によって媒介される動物の疾患を治療する方法であって、請求項1記載の化合物の治療的有効量および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を、該動物に投与する段階を含む方法。
【請求項６】
疾患が血栓塞栓性疾患である請求項3記載の方法。
【請求項７】
薬学的に許容される担体および請求項1記載の化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物を、トロンビン阻害剤、第IXa因子、第Xa因子阻害剤、Aspirin(登録商標)およびPlavis(登録商標)からなる群から独立に選択される別の抗凝固剤を併用して動物に投与する段階を含む、血栓塞栓性疾患を治療する方法。
【請求項８】
請求項1記載の化合物を投与する段階を含む、生物試料の凝固を阻害する方法。
【請求項９】
式IIの中間体：
(式中：
R1は水素、アルキル、ハロ、カルボキシまたはアミノカルボニルであり；
R2は水素、アルキルまたはハロであり；
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、オキサリル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO3H、-(アルキレン)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3 NR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10または-(アルキレン)-CHCF3NR9R10(式中、R9は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、アミノアルキルオキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、-(OCH2CH2)n-Rb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、-NHCO-(アルキレン)-Ra(式中、Raはヒドロキシ、アルコキシまたは-NR7R8(式中、R7およびR8は上記に定義するとおりである)、-OPO3H2、または-(アルキレン)-OPO3H2であり；
Rxは水素、アルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはニトロであり；
Ryは水素、アルキルまたはハロであり；
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24およびR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27およびR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30およびR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)。
【請求項１０】
式II：
の化合物を
式III：
の化合物
(式中：
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、オキサリル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO3H、-(アルキレン)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3 NR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10または-(アルキレン)-CHCF3NR9R10(式中、R9は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、アミノアルキルアルコキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、-(OCH2CH2)n-Rb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、-NHCO-(アルキレン)-Ra(式中、Raはヒドロキシ、アルコキシまたは-NR7R8(式中、R7およびR8は上記に定義するとおりである)、-OPO3H2、または-(アルキレン)-OPO3H2であり；
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24およびR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27およびR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30およびR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり、
R13は水素である)
と反応させる段階、
(i)任意に、R1、R2、R3、Rx、Ry、RzおよびR13基のいずれかを修飾する段階；
(ii)任意に、個々の異性体を単離する段階；
(iii)任意に、酸付加塩を調製する段階；
(iv)任意に、遊離塩基を調製する段階；
(v)任意に、酸付加塩を調製する段階；ならびに
(vi)任意に、遊離塩基を調製する段階
を含む、X1が-N-である請求項1記載の化合物を調製する方法。
【公開番号】特開２０１１−１５７３６２（Ｐ２０１１−１５７３６２Ａ）
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−３９６４１（Ｐ２０１１−３９６４１）
【出願日】平成２３年２月２５日（２０１１．２．２５）
【分割の表示】特願２００４−５５７６０２（Ｐ２００４−５５７６０２）の分割
【原出願日】平成１５年１２月３日（２００３．１２．３）
【出願人】（５１０３２６４１８）ファーマサイクリックス インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月２５日（２０１１．２．２５）
【分割の表示】特願２００４−５５７６０２（Ｐ２００４−５５７６０２）の分割
【原出願日】平成１５年１２月３日（２００３．１２．３）
【出願人】（５１０３２６４１８）ファーマサイクリックス インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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