筋肉収縮を抑制する化合物
一般式（Ｉ）：Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−Ｒ２、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩のペプチド、それらの調合プロセス、それらを含み筋肉収縮によって病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／又はケア用の化粧品及び医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、筋肉収縮を抑制することができるペプチドに関し、皮膚の治療及び／又はケアに有用で、好適には、筋肉収縮、特にアセチルコリン受容体のクラスター化によって生じる病気、疾患及び／疾病の治療及び／又はケアのためのこれらのペプチドを含む化粧品又は医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
筋肉収縮は、筋肉が張力を受け、事前の興奮刺激によって縮んだり伸びたり（又は同じ長さを維持することもできる）する生理学的プロセスである。これらの収縮は、ほぼ全ての高等動物の原動力を生じさせ、例えば、覆われた空洞の中身を移動させ（平滑筋）、環境を介して有機体を移動させ、又は他の対象を移動させる（横紋筋）。
【０００３】
筋肉は、収縮性の多核筋線維（いくつかの筋細胞の融合により得られる融合細胞）によって形成され、神経軸索内のシナプスボタンによって支配される部分を形成して配列される。神経及び筋線維の間の接合を神経筋接合部又はＮＭＪと呼ぶ。ニューロンは、活動電位の形で刺激を伝え、これによりシナプス間隙に神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）を放出させる。ＮＭＪのシナプス後部に、シグナルの受信に関与し筋肉の収縮を誘発する、アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲｓ）が蓄積する。
【０００４】
特定のアゴニストへの結合によって、ＡＣｈＲｓは、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）及びムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）の二つに大きく分類される。ニコチン性アセチルコリン受容体は、ニコチン性アセチルコリン受容体のアルカロイドニコチンへの結合に高い親和性を有することからこの名前が与えられ；一方、ムスカリン性アセチルコリン受容体は、アルカノイドムスカリンに高い親和性を有することからこの名前が与えられる。同様に、ニコチン性アセチルコリン受容体をα−ブンガロトキシンに結合できる又はできないによって分類することがある。ｎＡＣｈＲは、イオンチャネル型受容体であり、つまり、ｎＡＣｈＲは、それらの経路がリガンド結合により開口されるイオンチャネルに連結される。ｍＡＣｈＲｓは、代謝型受容体又はＧタンパク質に連結される受容体であり：これらのケースでは、イオンの循環は、リガンド結合によって引き起こされる一の又はさまざまな代謝経路によって決まる。
【０００５】
神経筋接合部は、古くから一般的な神経伝達モデルとして用いられてきており、その機能は、詳しく述べられている。活動電位が運動ニューロンの終末部に達すると、シナプス前膜にある電位依存性のカルシウムチャネルが開き、これにより細胞内に局在するカルシウムが増加する。Ｃａ２＋イオンは、神経伝達物質ＡＣｈで満たされたシナプス小胞を細胞膜に結びつけるタンパク質に結合する。このケースでは、シナプトブレビンタンパク質は、シンタキシン及びＳＮＡＰ−２５に強く結合し、ＳＮＡＲＥ複合体（シナプトソーム関連タンパク質受容体）を形成して、小胞膜、細胞膜間を融合させ、シナプス間隙へＡＣｈを細胞外放出させる。この神経伝達物質は、シナプス領域に拡散して、シナプス後膜にあるＡＣｈＲに結合する。ＡＣｈ（又はその他のアゴニスト）が結合するとチャネルが開き、これによりナトリウムイオンを細胞内部に循環させて、カリウムを放出させることができる。ナトリウムの流入が、脱分極を引き起こし、脱分極は特異的な領域に到達するまで細胞膜を介して伝播して、カルシウムを小胞体からサイトゾルへ放出させ、筋肉収縮を誘発する。
【０００６】
分子レベルでは、ｎＡＣｈＲｓは、放射相称に配列されて直径２．５ｎｍの孔を形成する、５つのモノマーによって形成された五量体タンパク質である。これらのサブユニットは、一般的に、化学量論（α）２−β−γ−δに見られ、α１乃至α１０と呼ばれる１０種類のα、β１乃至β４と呼ばれる４種類のサブユニットβ、γ、δ、及びεを含む１７種類のサブユニットが見出されている （Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ Ｊ．（１９９７）「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，１５：１９３−２２２）。サブユニットレベルにおける分子構成は、受容体の機能を微細に決定する：神経筋接合部では、例えば、ｎＡＣｈＲｓは、成体の段階では、ヘテロ五量体（α１）２−β１−δ−εであるのに対し、胚の段階では、ヘテロ五量体（α１）２−β１−γ−δである。サブユニットγ乃至εの変化は、神経筋接合部の成熟に関連し、成体の筋肉における構造を維持する（Ｙｕｍｏｔｏ Ｎ．Ｗａｋａｔｕｋｉ Ｓ．及びＳｅｈａｒａ−Ｆｕｊｉｓａｗａ Ａ．（２００５）「Ｔｈｅ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ−ｔｏ−ｅｐｓｉｌｏｎ ｓｗｉｔｃｈ ｏｃｃｕｒｓ ｉｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｅｎｄｐｌａｔｅｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３３１：１５２２−１５２７）。
【０００７】
神経筋接合部は、特異的な構造をしており、この構造の機能は、活動電位の効率的かつ迅速な伝達を確実にして、シナプス後筋肉において脱分極を引き起こすものであり、脱分極は、それ自身を収縮させるのに必要なシグナルである。ニューロンと筋線維間の迅速な情報伝達を達成するために、シナプス後膜を具えるシナプス前域の正確な空間的配置が必要である。ほぼ全ての筋線維のＡＣｈＲｓが、シナプス後部分で濃縮され、高密度で詰め込まれているのに対し、シナプス前部分は、ＡＣｈ小胞の存在により特徴付けられている。複合プロセスにおけるＡＣｈＲｓクラスターは、ＮＭＪの形成及びその維持において重要である（Ｈｏｃｈ Ｗ．（１９９９）「Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ． Ａｇｒｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｎｕｓｕａｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６５：１−１０頁）。
【０００８】
ＡＣｈＲのクラスター化は、さまざまなタンパク質の相互作用を必要とし、このうちの三つ：アグリン、ＭｕＳＫ（筋肉特異的キナーゼ）、及びラプシンを取り上げるべきである。タンパク質アグリンは、経路を誘発して受容体のクラスター化を引き起こす原因であると考えられており（Ｍｉｔｔａｕｄ Ｐ．，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ Ａ．Ａ．，Ｗｉｌｌｍａｎｎ Ｒ．Ｅｒｂ−Ｖｏｇｔｌｉ Ｓ．，Ｂｕｒｄｅｎ Ｓ．Ｊ．及びＦｕｈｒｅｒＣ（２００４）。「Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｐｕｌｓｅ ｏｆ ａｇｒｉｎ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ａ ｐａｔｈｗａｙ ｔｈａｔ ａｃｔｓ ｔｏ ｃｌｕｓｔｅｒ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１８：７８４１−７８５４）、その結果、ＡＣｈＲのリン酸化、クラスター化、及び安定化をもたらす。タンパク質ラプシンは、培養液中でＡＣｈＲのクラスター化を誘導することができ、このことは、ラプシンを欠損する変異体ではＡＣｈＲクラスターの形成が抑制されることを実証する（Ａｐｅｌ Ｅ．Ｄ．Ｒｏｂｅｒｄｓ Ｓ．Ｌ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｋ．Ｐ．及びＭｅｒｌｉｅ Ｊ．Ｐ．（１９９５）「Ｒａｐｓｙｎ ｍａｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓ ａ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ａｇｒｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ」Ｎｅｕｒｏｎ １：１１５−１２６）。アグリンとラプシンを結合する因子は、ＭｕＳＫである（Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ Ｄ．Ｍ．，Ｓｔｉｔｔ Ｔ．Ｎ．，ＤｉＳｔｅｆａｎｏ Ｐ．Ｓ．，Ｒｏｊａｓ Ｅ．，Ｍａｔｔｓｓｏｎ Ｋ．，Ｃｏｍｐｔｏｎ Ｄ．Ｌ，Ｎｕｎｅｚ Ｌ，Ｐａｒｋ Ｊ．Ｓ．，Ｓｔａｒｋ Ｊ．Ｌ，Ｇｉｅｓ Ｄ．Ｒ．，Ｔｈｏｍａｓ Ｓ．，Ｌｅ Ｂｅａｕ Ｍ．Ｍ．，Ｆｅｒｎａｌｄ Ａ．Ａ．，Ｃｏｐｅｌａｎｄ Ｎ．Ｇ．，Ｊｅｎｋｉｎｓ Ｎ．Ａ．，Ｂｕｒｄｅｎ Ｓ．Ｊ．，Ｇｌａｓｓ Ｄ．Ｊ．及びＹａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ Ｇ．Ｄ．（１９９５）「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｌｉｎｅａｇｅ：Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｍｕｓｃｌｅ，ａｔ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｉｎｊｕｒｙ」Ｎｅｕｒｏｎ ３：５７３−５８４）。ＭｕＳＫは、相互作用してタンパク質アグリンをリン酸化するキナーゼ活性を具える受容体であり、このリン酸化は、ＭＡＳＣ（筋肉関連特異性成分）と呼ばれる追加成分を必要とする。このリガンドの結合を介するＭｕＳＫの活性は、それだけではＡＣｈＲクラスター化を引き起こすのに十分ではなく、ＲＡＴＬ（ラプシン関連膜貫通結合分子）と呼ばれる因子によって引き起こされるＭｕＳＫとラプシン間の相互作用が提示され、これを介してＡＣｈＲ−ラプシン複合体は、アグリン−ＭＡＳＣ−ＭｕＳＫ複合体と相互作用することがあり、成熟ＮＭＪｓのシナプス後器官を形成することもある（Ｚｈｏｕ Ｈ．，Ｇｌａｓｓ Ｄ．Ｊ．，Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ Ｇ．Ｄ．及びＳａｎｅｓ Ｊ．Ｒ．（１９９９），「Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｄｏｍａｉｎｓ ｏｆ ＭｕＳＫ ｍｅｄｉａｔｅ ｉｔｓ ａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ａｎｄ ｔｏ ａｓｓｏｃｉａｔｅ ｗｉｔｈ ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ ｓｐｅｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎ」Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４６：１１３３−１１４６）。ＭｕＳＫを体系化する遺伝子が、先天性筋無力症、筋力低下に苦しむ患者における神経伝達の減少が誘発する疾患などの深刻な筋肉疾患において妨げられることがわかっており（Ｃｈｅｖｅｓｓｉｅｒ Ｆ．，Ｆａｒａｕｔ Ｂ．，Ｒａｖｅｌ−Ｃｈａｐｕｉｓ Ａ．，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｐ．，Ｇａｕｄｏｎ Ｋ．，Ｂａｕｃｈｅ Ｓ．，Ｐｒｉｏｌｅａｕ Ｃ．，Ｈｅｒｂｓｔ Ｒ．，Ｇｏｉｌｌｏｔ Ｅ．，ｌｏｏｓ Ｃ．，Ａｚｕｌａｙ Ｊ．Ｐ．，Ａｔｔａｒｉａｎ Ｓ．，Ｌｅｒｏｙ Ｊ．Ｐ．， Ｆｏｕｒｎｉｅｒ Ｅ．，Ｌｅｇａｙ Ｃ．，Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ Ｌ，Ｋｏｅｎｉｇ Ｊ．，Ｆａｒｄｅａｕ Ｍ．，Ｅｙｍａｒｄ Ｂ．，Ｐｏｕｇｅｔ Ｊ．及びＨａｎｔａｉ Ｄ．（２００４）「ＭＵＳＫ，ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｃａｕｓｉｎｇ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１３：３２２９−３２４０）、この疾患におけるＭｕＳＫの関連する役割は、そのキナーゼ領域を欠損し、筋力低下の表現型を示すＭｕＳＫ遺伝子におけるマウスのモデルの確立によって確認された（Ｃｈｅｖｅｓｓｉｅｒ Ｆ．，Ｇｉｒａｒｄ Ｅ．，Ｍｏｌｇｏ Ｊ．，Ｂａｒｔｌｉｎｇ Ｓ．，Ｋｏｅｎｉｇ Ｊ．，Ｈａｎｔａｉ Ｄ．及びＷｉｔｚｅｍａｎｎ Ｖ．（２００８），「Ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｃｏｎｇｅｎｔｉａｌ ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｕｅ ｔｏ ＭｕＳＫ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ」Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１７，３５７７−３５９５）。
【０００９】
筋肉収縮は、中枢神経系により制御され；脊髄は、反射を不随意に制御するのに対し、脳は、収縮を随意に制御する。いずれのプロセスも、調節された神経物質アセチルコリンの放出によって引き起こされる。しかし、さまざまな疾患又は神経疾病は、不随意の筋肉の痙攣又はジストニアによって特徴付けられ、ここでは、筋肉が持続的に過剰に収縮する（Ｆａｈｎ Ｓ（１９８８）「Ｃｏｎｃｅｐｔ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｙｓｔｏｎｉａ」，Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．５０：１−８）。運動の発現は、罹患した筋肉と収縮の強度によって決まる。もっとも深刻な状態では、ジストニアは、機能しない手足の姿勢異常さえも引き起こすのに対し、そのもっとも軽い状態では、ジストニアは、正常だと見なされる動作の単なる誇張であるように見える。影響を受ける体の部分に応じて、ジストニアは、（１）特に、眼周囲の筋肉又は眼瞼のジストニア、頸部ジストニア又は痙性斜頸、喉頭ジストニア又は痙攣性発声障害、顎口腔ジストニア、文筆家又は音楽家の痙攣などの限局性の手のジストニア、又は足のジストニア、歯ぎしり、片側顔面痙攣、チック及び斜視を含む、体の特定の部分に局在化された限局性ジストニア；（２）体のより広い部分又は体全体に影響を及ぼす全身性ジストニア；（３）二又はそれ以上の体の非関連の部分を含む多発性ジストニア；（４）メージュ症候群を含む、二又はそれ以上の体の隣接する部分に影響を及ぼす分節性ジストニア；（５）脳卒中が引き起こすジストニアを含む、同一側の腕と脚を含有するヘミジストニア；（Ｊｉｎｎａｈ Ｈ．Ａ．及びＨｅｓｓ ＥＪ．（２００８）「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ ｄｙｓｔｏｎｉａ」Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ５：１９８−２０９；Ｂｒｏｏｋｅ Ｍ．Ｈ（１９８６）「Ａ ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ ｖｉｅｗ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ 及びＷｉｌｋｉｎｓ；Ｌａｙｚｅｒ Ｒ．Ｂ．（１９８６），筋学における「Ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ，ｃｒａｍｐｓ ａｎｄ ｆａｔｉｇｕｕｅ」ＡＧ，Ｅｎｇｅｌ，ＢＱ Ｂａｎｋｅｒ，ｅｄｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）に分類される。
【００１０】
一方、顔の表情を伝える顔面の筋肉を繰り返し収縮させると、特定の部分で皺になる。年をとると、だいたい３０才から、皺又は表情線がこれらの部分に見られるようになり：これは筋線維の方向と垂直に配列され、これらの部分内の皮膚層の細胞が消失することによって生じる、深い皺、ほぼ線状のものである。これらの深さは、各々の年齢、皺を引き起こす筋肉収縮の頻度と長さによって決まる。表情線の発生に関する主要な筋肉は、目やまつげの周り、おでこ、唇、口、頬、及び首の筋肉の上にある。これらの筋肉は、顔の皮下結合の正面部分に見られ、ここから皮膚に向かって上昇し、真皮層の最も深部に挿入する。それらの収縮は、皮膚の膨張、衰え、収縮、又は遅延運動を引き起こす。皺の初期出現は、年齢と肌の老化の大きな特徴的な兆候である。皮膚の老化は、主に二つの主要な要素を有するプロセスであり：一つは年齢要素であり、これは時間の経過が原因となり、もう一つは光誘起又は紫外線による老化要素であり、これは紫外線放射（ＵＶ）への暴露のレベルによるものである。煙草の煙への暴露、汚染への暴露などの環境要因、及び寒気及び／又は風などの気候条件の総和も、皮膚の老化の一因となる。用語、皮膚の「老化」及び「紫外線による老化」という用語は皮膚の、皺、小皺、肌荒れ、表情線、ストレッチマーク、切れ目、深い皺、弛緩、頬のたるみなどのたるみ、回復力の消失、弾力の消失、弾性線維症、角化症、及び滑らかさの消失といった皮膚に現れ、目に見える変化を言う。
【００１１】
１９９０年代から、毒性ボツリヌス菌（Ａｌｌｅｒｇａｎ社よりＢｏｔｏｘ（登録商標）として市販される）を使用し、筋肉に注射して筋肉収縮を減らし、ジストニア及び又は疼痛などの関連疾患を治療している。神経毒注射はまた、老化及び／又は紫外線による老化の兆候を減少、遅延又は防止させ、及び表情を緩め、皺の形成を減少させ、又はこれらの出現を最小限にし、皮膚を治療及び／又はケアするために用いられてきた。その活性メカニズムは、神経筋接合部内の軸索のシナプス前終末でＡＣｈ放出を遮断することに基づくものであり、このようにして神経伝達及び筋肉収縮を回避する。毒素は、シナプス前膜の受容体へ結合して内部に取り入れられ、細胞質になる。その活性は、３分子のシナプトブレビンＳＮＡＲＥ複合体、ＳＮＡＰ−２５及びシンタキシンの破壊に関与し、シナプス小胞の原形質膜への結合とシナプス間隙へのＡＣｈの放出を回避する。
【００１２】
ボツリヌス神経毒素の効果が永続することが立証されているが、ＳＮＡＲＥ複合体が不可逆的に破壊されてから完全に機能神経支配が回復するには数週間かかるため、その投与にはリスクが伴う。主なリスクは、その毒性であり：５０μｇ未満の投与量であっても、成人の致死量である。ボツリヌス神経毒素は、筋まひを引き起こし、心停止により死亡することもある。従って、物質に内在する危険性のため、専門家によって、並びに筋肉に直接注射する投与方法により、ボツリヌス神経毒素の投与は行われるべきである。ボツリヌス神経毒素を介してのＡＣｈＲレベルの神経伝達の遮断は、筋肉収縮を抑制する特効性はなく、患者にとって望ましくない他の活性を有し、吐き気、疼痛、又は紅斑といった二次的影響を引き起こす。
【００１３】
薬剤の分野では、筋肉収縮を抑制するために他の化合物、バクロフェン又はベンゾジアゼピンなどのガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の調節因子、チザニジン又はクロニジンなどのα２−アドレナリン受容体のアゴニスト、クラーレ由来のアルカロイド類などのＡＣｈＲｓの調節因子、米国特許第６，７８０，４１３Ｂ２号に記載されているＡＣｈＲｓに対する特異抗体、ダントレンなどのリアノジン受容体のアゴニストなどを用いてきた。これらの治療には二次的影響があり、その多くは中枢神経システムレベルで作用するので、目まい、鎮静作用、及び継続的な治療において中毒さえ引き起こす場合がある。
【００１４】
化粧品工業もさまざまな努力をして、表情線を治療する新規な化合物を開発し、その結果、ボツリヌス神経毒素注射後に起こる潜在的な二次的影響を回避し、より安全な局所適用を介して、老化及び／又は紫外線による老化の兆候を減少、遅延、又は防止させることを目的とする皮膚の治療及び／又はケアができるようになった。シナプスレベルでの神経筋接合部の抑制を目的とし、表情線の出現を回避し又は軟化させるさまざまな製品は、先行技術で記載されている。欧州特許第１１８０５２４Ｂ１号及び国際公開公報第９７３４６２０号に、ＳＮＡＲＥ複合体の形成過程でＳＮＡＰ−２５と競合してシナプス前性に作用する、タンパク質ＳＮＡＰ−２５由来のペプチドの使用の記述があり、このペプチドによりＡＣｈの放出を減少させ、ＮＭＪにおける神経伝達を抑制する。欧州特許第１８０９６５２Ａ２号にＡＣｈＲｓのアンタゴニストペプチドの記述があり、このペプチドは、ｗａｇｌｅｒｉｎ−１と類似の作用のメカニズムでシナプス後性に作用して、神経伝達を遮断して皺の出現を防止する。活性化粧品ペンタペプチド−３も、ＡＣｈＲｓを抑制することによりペプチド後性に作用し、ツボクラリンに類似する作用のメカニズムを有して神経伝達を遮断し、皺の出現を防止する。
【００１５】
しかし、化粧品又は薬剤の分野によって開発された化合物はどれも、ボツリヌス毒素の効果と類似する効果を具え、筋肉収縮を抑制することができないが、ある意味リスクを伴わない。従って、ジストニアの治療において、並びに皺、特に表情線の減少及び／又は軟化においてより良い結果を達成し、その結果、老化及び／又は紫外線による老化の兆候を減少、遅延、又は防止させ、皮膚の治療及び／又はケアをするために、既存の薬剤を併用投与し、筋肉収縮を抑制することができる新規な薬剤を同定することがまだ必要である。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
本発明は、上記の問題を解決する。驚くべきことに、本発明の出願人は、特定の合成ペプチドが、ＡＣｈＲのクラスター化を抑制する重要な効果を示し、その結果、これらのペプチドが、筋肉収縮によって生じたそれらの病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／又はケア、特にアセチルコリン受容体のクラスター化、並びに皮膚の治療及び／又はケアに有用であることを見出した。
【００１７】
［定義］
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び表現の意味を本発明の文脈において使用するときに含む。
【００１８】
本発明の文脈内では、「皮膚」を、最外層又は角質層から最下層又は皮下組織まで、その両方を具える層であると解釈する。これらの層は、とりわけケラチン生成細胞、線維芽細胞、メラニン及び／又は脂肪細胞といったさまざまなタイプの細胞で構成される。
【００１９】
本発明の文脈内の「皮膚のケア」は、老化及び／又は紫外線による老化の兆候の予防を含む。
【００２０】
本記述内で使用されるアミノ酸の省略形は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８：９−３７及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）２６４：６３３−６７３）で概説される生化学命名法の規則に基づく、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ連合委員会に従う。
【００２１】
従って、例えば、Ａｓｐは、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨを表し、Ａｓｐ−は、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯ−を表し、−Ａｓｐは、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨを表し、−Ａｓｐ−は、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯ−を表す。従って、ペプチド結合を意味するダッシュを、記号の右側に配置したときは、アミノ酸（非イオン化された従来の形式で、ここに表した）の１−カルボキシル基のＯＨを除去すること、記号の左側に配置したときは、アミノ酸の２−アミノ基のＨを除去することを意味する（表１を参照されたい）。
【００２２】
【表１】
【００２３】
本記述内では、省略形「Ａｃ−」を用いて、アセチル基（ＣＨ３−ＣＯ−）を命名し、省略形「Ｐａｌｍ−」を用いて、「パルミトイル基」（ＣＨ３−（ＣＨ２）１４−ＣＯ−）を命名する。
【００２４】
本発明では、用語「非環状脂肪族基」を用いて、例えば、これらに制限されるものではないが、直鎖又は分岐アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を網羅する。
【００２５】
用語「アルキル基」は、飽和、直鎖又は分岐した基に関するものであり、１乃至２４、好ましくは１乃至１６、さらに好ましくは１乃至１４、より好ましくは１乃至１２、より好ましくは１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りに結合され、これらに制限されるものではないが、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソビチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、５−メチルヘキシル、及び類似物を含む。
【００２６】
用語「アルケニル基」は、直鎖又は分岐した基に関するものであり、２乃至２４、好ましくは２乃至１６、より好ましくは２乃至１４、さらにより好ましくは２乃至１２、さらにより好ましくは２、３、４、５又は６個の炭素原子を有し、一又はそれ以上の炭素−炭素の二重結合を具え、好ましくは１、２又は３個の共役又は非共役炭素−炭素の二重結合を具え、単結合を介して分子の残りに結合され、これらに制限するものではないが、例えば、ビニル、オレイル、リノレイル、及び類似の基を含む。
【００２７】
用語「アルキニル基」は、直鎖又は分岐した基に関するものであり、２乃至２４、好ましくは２乃至１６、より好ましくは２乃至１４、さらに好ましくは２乃至１２、さらにより好ましくは２、３、４、５又は６個の炭素原子を有し、一又はそれ以上の炭素−炭素の三重結合を具え、好ましくは１、２又は３個の共役又は非共役の炭素−炭素の三重結合を具え、単結合を介して分子の残りに結合され、これらに制限するものではないが、例えば、エチニル基、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニルなどのペンチニル、及び類似する基を含む。
【００２８】
本発明では、用語「脂環式基」を使用して、例えば、これらに制限されるものではないが、シクロアルキル又はシクロアルケニル又はシクロアルキニル基を網羅する。
【００２９】
用語「シクロアルキル」は、飽和単環式脂肪族基又は飽和多環式脂肪族基に関するものであり、３乃至２４、好ましくは３乃至１６、より好ましくは３乃至１４、さらにより好ましくは３乃至１２、さらにより好ましくは３、４、５又は６個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の残りに結合し、例えば、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロ−フェナレン、及び類似物を含む。
【００３０】
用語「シクロアルケニル」は、非芳香族単環式脂肪族基又は非芳香族多環式脂肪族基に関するものであり、５乃至２４、好ましくは５乃至１６、より好ましくは５乃至１４、さらにより好ましくは５乃至１２、さらにより好ましくは５又は６個の炭素原子を有し、一又はそれ以上の炭素−炭素の二重結合を具え、好ましくは１、２又は３の共役又は非共役の炭素−炭素の二重結合を具え、単結合を介して分子の残りに結合され、これらに制限されるものではないが、例えば、シクロペント−１−エン−１−イル基及び類似する基を含む。
【００３１】
用語「シクロアルキニル」は、非芳香族単環式脂肪族基又は非芳香族多環式脂肪族基に関するものであり、８乃至２４、好ましくは８乃至１６、より好ましくは８乃至１４、さらに好ましくは８乃至１２、さらに好ましくは８又は９個の炭素原子を有し、一又はそれ以上の炭素−炭素の三重結合、好ましくは１、２又は３個の共役又は非共役の炭素−炭素の二重結合を具え、単結合を介して分子の残りに結合され、これらに制限されるものではないが、例えば、シクロオクト−２−イン−１−イル基及び類似する基を含む。
【００３２】
用語「アリール基」は、芳香族基に関するものであり、６乃至３０、好ましくは６乃至１８、より好ましくは６乃至１０、さらにより好ましくは６又は１０個の炭素原子を有し、１、２、３又は４個の芳香環を具え、炭素−炭素結合又は縮合により結合され、これらに制限されるものではないが、例えば、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリル、若しくは特にアントラニル；又はアラルキル基を含む。
【００３３】
用語「アラルキル基」は、芳香環で置換されたアルキル基に関し、７乃至２４個の炭素原子を具え、これらに制限するものではないが、例えば、−（ＣＨ２）１−６−フェニル、−（ＣＨ２）１−６−（１−ナフチル、−（ＣＨ２）１−６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−ＣＨ（フェニル）２及び類似するものを含む。
【００３４】
用語「ヘテロシクリル基」は、複素環又は３乃至１０員環の炭化水素に関するものであり、一又はそれ以上の環原子であり、１、２又は３個の環炭素原子が好ましく、窒素、酸素、又は硫黄といった炭素とは異なる元素であり、置換又は非置換である。本発明の目的では、複素環は、縮合環系を含む環状、単環、二環又は三環系であり；窒素、炭素又は硫黄原子は、選択的にヘテロシクリルラジカル中で酸化されることがあり；窒素原子は、選択的に四級化されることがあり；ヘテロシクリルラジカルは、部分的に又は完全に飽和される。好ましくは、ヘテロシクリルという用語は、５又は６員環に関する。
【００３５】
用語「アリールアルキル基」は、置換又は非置換の芳香ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基に関するものであり、このアルキル基は、１乃至６個の炭素原子を有し、この芳香ヘテロシクリル基は、２乃至２４個の炭素原子と炭素以外の１乃至３個の原子を有し、これらに制限されるものではないが、例えば、−（ＣＨ２）１−６−イミダゾイル、−（ＣＨ２）１−６−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１−６−チエニル、−（ＣＨ２）１−６−フリル、−（ＣＨ２）１−６−ピロリジニル及び類似するものを含む。
【００３６】
この技術分野で用いられるように、上記の基はある程度置換されることがある。従って、本発明の基のいずれかにおいて、置換される場合がある。本発明の基で置換される基へのこの文書での参照は、指定されたラジカルは、一又はそれ以上の置換基により、一又はそれ以上の利用可能な位置で、好ましくは１、２又は３位置で、より好ましくは１又は２位置で、よりさらに好ましくは１又は２位置で置換されることができることを示す。これらの置換基は、これらに制限されるものではないが、例えば、Ｃ１−Ｃ４のアルキル；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ４のアルコキシル；アミノ；Ｃ１−Ｃ４のアミノアルキル；Ｃ１−Ｃ４のカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４のオキシカルボニル；フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素といったハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；Ｃ１−Ｃ４のアルキルスルホニル；チオール；Ｃ１−Ｃ４のアルキルチオ；フェノキシルなどのアリールオキシル；−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ；を含み、ＲｂとＲｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、Ｃ２−Ｃ４のアルケニル、Ｃ２−Ｃ４のアルキニル、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１８のアリール、Ｃ７−Ｃ１７のアラルキル、３乃至１０員環のヘテロシクリル又はアミノ基の保護基からなる群より独立して選択される。
【００３７】
［本発明の化合物］
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）により定義され、
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−Ｒ２ (Ｉ)
それらの立体異性体、これらの混合物及び／又はこれらの美容的に又は薬学的に許容可能な塩で；
ＡＡ１は、−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−及び−Ｐｒｏ−からなる群から選択され；
ＡＡ２は、−Ａｓｐ−であり；
ＡＡ３は、−Ｔｙｒ−及び−Ａｒｇ−からなる群から選択され；
ＡＡ４は、−Ｐｈｅ−及び−Ｔｙｒ−からなる群から選択され；
ＡＡ５は、−Ａｒｇ−及び−Ｌｙｓ−からなる群から選択され；
ＡＡ６は、−Ｌｅｕ−及び−Ｍｅｔ−からなる群から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、コードされたアミノ酸及びコードされないアミノ酸からなる群より互いに独立して選択され；
ｎ、ｍ、ｐ及びｓは、互いに独立して選択され、０乃至１の値を有し；
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換の非環状脂肪族基、置換又は非置換のアリシクリル、置換又は非置換のヘテトシクリル、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル及びＲ５−ＣＯ−；であり、Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換の非環状脂肪族基、、置換又は非置換のアリシクリル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル及び置換又は非置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３及び−ＳＲ３からなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、置換又は非置換の非環状脂肪族基、置換又は非置換のアリシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のアラルキルからなる群より独立して選択される。
【００３８】
Ｒ１及びＲ２基は、それぞれペプチド配列のアミノ末端（Ｎ末端）、カルボキシ末端（Ｃ末端）に結合される。
【００３９】
本発明の好ましい実施態様によると、Ｒ１は、Ｈ又はＲ５−ＣＯ−からなる群より選択され、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２４の置換又は非置換のアルキルラジカル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換のアルケニル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換のアルキニル、Ｃ３−Ｃ２４の置換又は非置換のシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ３０の置換又は非置換のアリール、Ｃ７−Ｃ２４の置換又は非置換のアラルキル、３乃至１０員環で置換又は非置換のヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、及び２乃至２４個の炭素原子、炭素以外の１乃至３個の原子、１乃至６個の炭素原子のアルキル鎖の置換又は非置換のヘテロアリールアルキルである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｃａｒｂｏｘｙｌ）、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル及びリノレオイルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルである。さらに好ましい実施態様では、Ｒ１は、アセチル又はパルミトイルである。
【００４０】
別の好ましい実施態様では、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３又は−ＳＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２４の置換又は非置換アルキル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換アルキニル、Ｃ３−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ３０の置換又は非置換のアリール、Ｃ７−Ｃ２４の置換又は非置換アラルキル、３乃至１０員環の置換又は非置換のヘテロシクリル、及び２乃至２４個の炭素原子、炭素以外が１乃至３個の原子、１乃至６個の炭素原子のアルキル鎖の置換又は非置換のヘテロアリールアルキルである。選択的に、Ｒ３及びＲ４は、置換又は非置換の炭素−炭素結合を介して結合されることができ、窒素原子と反応してサイクルを形成する。Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、又は−ＯＲ３であるとより好ましく、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２４の置換又は非置換アルキル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０の置換又は非置換シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５の置換又は非置換アリール、３乃至１０員環の置換又は非置換のヘテロシクリル、３乃至１０員環及び１乃至６個の炭素原子のアルキル鎖の置換又は非置換のヘテロアリールアルキルである。Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、又はヘキサデシルから選択されるのがより好ましい。Ｒ３がＨで、Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、又はヘキサデシルからなる群より選択されるのが、さらにより好ましい。さらに好ましい実施態様によると、Ｒ２は、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。
【００４１】
本発明の別の実施態様によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル又はパルミトイルからなる群より選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｔｙｒであり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ２が、−ＯＨ又は−ＮＨ２であるのが好ましい。Ｒ１がアセチル又はパルミトイルであり、Ｒ２が−ＮＨ２であるのが、より好ましい。ｎ、ｍ、ｐ、及びｓが、０であるのがさらに好ましい。
【００４２】
本発明の他の実施態様によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルからなる群より選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ｌｙｓ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ２が−ＯＨ又は−ＮＨ２であるのが、好ましい。Ｒ１がアセチル又はパルミトイルであり、Ｒ２が−ＮＨ２であるのが、より好ましい。ｎ、ｍ、ｐ、及びｓが０であるのがさらに好ましい。
【００４３】
本発明の他の実施態様によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルからなる群より選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ２が−ＯＨ又は−ＮＨ２であることが好ましい。Ｒ１がアセチル又はパルミトイルであり、Ｒ２が−ＮＨ２であるのが、より好ましい。ｎ、ｍ、ｐ、及びｓが０であるのがより好ましい。
【００４４】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルからなる群より選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ4 は -Ｌ-Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ２が、−ＯＨ又は−ＮＨ２であることが好ましい。Ｒ１がアセチル又はパルミトイルであり、Ｒ２が−ＮＨ２であるのが、より好ましい。ｎ、ｍ、ｐ、及びｓが０であるのがより好ましい。
【００４５】
本発明の他の実施態様によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルからなる群より選択され、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｐｒｏ−、ＡＡ２は、−Ｌ−Ａｓｐ−、ＡＡ３は、−Ｌ−Ｔｙｒ−、ＡＡ４は、−Ｌ−Ｔｙｒ−、ＡＡ５は、−Ｌ−Ａｒｇ−、ＡＡ６は、−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ２が、−ＯＨ又は−ＮＨ２であることが好ましい。Ｒ１がアセチル又はパルミトイルであり、Ｒ２が−ＮＨ２であるのが、より好ましい。ｎ、ｍ、ｐ、及びｓが０であるのがさらにより好ましい。
【００４６】
本発明の他の実施態様によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルからなる群より選択され、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、及びパルミトイルからなる群より選択され、Ｒ２が、−ＯＨ及び−ＮＨ２からなる群より選択されることが好ましい。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は：
その立体異性体、その混合物並びに／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩からなる群より選択されるのが好ましい。
【００４８】
本発明のペプチドは、立体異性体又は立体異性体の混合物として存在し；例えば、立体異性体を形成するアミノ酸は、Ｌ−、Ｄ−立体構造を有することができ、又は互いに独立したラセミ化合物であってもよい。従って、異性体混合物並びにラセミ混合物又はジアステレオマー混合物、又は純ジアステレオマー又はエナンチオマーを得ることができ、不斉炭素の数及びどの異性体又は異性体混合物が存在するかによって決まる。本発明のペプチドのより好ましい構造は、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーである。
【００４９】
例えば、ＡＡ１を、−Ｇｌｕ−と記載するときは、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｇｌｕ−、−Ｄ−Ｇｌｕ−又はこれら両方、ラセミ化合物、又は非ラセミ化合物の混合物から選択されると理解される。同様に、ＡＡ２を−Ａｓｐ−と言うときは、−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｄ−Ａｓｐ−又はこれら両方、ラセミ化合物、又は非ラセミ化合物の混合物であると理解される。ここに記載される調合プロセスにより、当業者は、適切な構造のアミノ酸を選択して、本発明のペプチドのそれぞれの立体異性体を得ることができる。
【００５０】
本発明の文脈において、用語「コードされないアミノ酸」は、遺伝暗号により体系化されない天然又は非天然の任意のアミノ酸、例えば、これらに制限されるものではないが、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、シクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロ−イソロイシン、アロ−トレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、β−アミノ酸又は特にγ−アミノ酸、並びにこれらの誘導体を意味する。非天然アミノ酸のリストはＤ．Ｃ．ＲｏｂｅｒｔｓとＦ．Ｖｅｌｌａｃｃｉｏの「Ｕｎｕｓｕａｌ ａｍｉｎｏ ａｓｉｄｓ ｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、「Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」５巻（１９８３）６章、Ｇｒｏｓｓ Ｅ．とＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ Ｊ．，Ｅｄｓ．，のＡｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡといった記事、あるいは特に、ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｃｈｅｍ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ，Ｃｈｅｍ−ｌｍｐｅｘ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ又は、ＲＳＰ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓなどこの分野を専門とする会社の商業用カタログで見ることができる。
【００５１】
本発明において、ｎ、ｍ、ｐ及び／又はｓが、０ではないとき、Ｗ、Ｘ、Ｙ及び／又はＺの性質は、本発明のペプチドの活性を困難にしないことが明らかであるが、このことはＡＣｈＲのクラスター化の抑制に貢献する、あるいは何の影響も及ぼさない。
【００５２】
本発明において、本発明によって提供されるペプチドの美容的に又は薬学的に許容可能な塩もある。用語「美容に又は薬学的に許容可能な塩」は、動物、より詳しくはヒトに使用するための塩を意味し、塩基付加塩を形成するのに用いられる塩を含み、これらに限定されるものではないが、無機物では例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、又は特にアルミニウム；又はこれらに限定されるものではないが、有機物では例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、又は特にピペラジン；又は酸付加塩を形成する塩で、有機物ではこれらに限定されるものではないが、例えば、アセテート、シトラート、ラクタート、マロナート、マレアート、タルトラート、フマラート、ベンゾアート、アスパルタート、グルタマート、スクシナート、オレアート、トリフルオロアセタート、オキサラート、パモアート、特にグルコナート；無機物ではこれらに限定されるものではないが例えば、塩化物、硫黄、ボラート、又は特にカルボラートを含む。美容的に及び薬学的に許容可能ならば、塩の性質は重要ではない。本発明のペプチドの美容的に及び薬学的に許容可能な塩は、当業者に広く知られている従来の方法で得ることができる（Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．，Ｂｉｇｈｌｅｙ ＬＤ．及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ Ｄ．Ｃ．（１９７７）「薬剤的な塩類」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．科学、６６版：１−１９頁）。
【００５３】
本発明の別の態様は、本発明に記載されるような筋肉収縮、特に、アセチルコリン受容体のクラスター化がもたらした病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／又はケアするための、一般式（Ｉ）、その立体異性体、これらの混合物、及び／又はその美容的に及び薬学的に許容可能な塩のペプチドに関する。
【００５４】
別の特定の態様では、本発明は、本発明に記載されるような筋肉収縮の抑制、特に、アセチルコリン受容体のクラスター化の抑制をする、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物、及び／又はその美容的に及び薬学的に許容可能な塩のペプチドに関する。
【００５５】
別の特定の態様では、治療が必要な筋肉収縮がもたらす疾患及び／又は疾病は、ジストニア、より詳しくは局限性ジストニアであり、これらに限定するものではないが、例えば、眼瞼痙攣、捻転ジストニア、頸部ジストニア、又は斜頸、喉頭ジストニア、又は痙攣性発声障害、顎口腔ジストニア、文筆家又は音楽家の痙攣又は足のジストニアといった四肢のジストニア、歯ぎしり、片側顔面痙攣、チック及び／又は斜視；メージュ症候群、多発性ジストニア、片側失調症、ドーパミン反応性ジストニア及び瀬川ジストニアを含む。
【００５６】
その他の特定の態様では、本発明は、本発明に記載されるような皮膚の治療及び／又はケア、特に顔の治療及び／又はケアをするための、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物、及び／又はその美容的に及び薬学的に許容可能な塩のペプチドに関する。
【００５７】
その他の特定の態様では、皮膚の治療及び／又はケアは、老化及び又は紫外線による老化の兆候の治療及び又は防止を意味する。
【００５８】
その他の特定の態様では、皺及び／又は表情線の影響を受けた皮膚を治療及び／又はケアする、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物、及び／又はその美容的に及び薬学的に許容可能な塩のペプチドに関する。
【００５９】
［調合のプロセス］
本発明のペプチド、それらの立体異性体又はこれらの美容的に及び薬学的に許容可能な塩の合成を、固相ペプチド合成の方法（Ｓｔｅｗａｒｔ Ｊ．Ｍ．及びＹｏｕｎｇ Ｊ．Ｄ．（１９８４），「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ」Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，ロックフォード，イリノイ；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ Ｍ．及びＢｏｄａｎｚｓｋｙ Ａ．（１９８４）「Ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｃｏｒｋ；Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．，Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．及びＧｉｒａｌｔ Ｅ．（１９９７）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」，ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，フロリダ，米国）、溶液中の合成、固相の合成及び溶液合成又は酵素合成の方法の組み合わせ（Ｋｕｌｌｍａｎｎ Ｗ．（１９８０），「Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｆｏｒ ｅｎｚｙｍｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：８２３４−８２３８）など当業者に知られる従来の方法により行った。このペプチドは、遺伝子組み換えが行われている、いないにかかわらず細菌株の発酵によっても得ることができ、動物又は植物由来のタンパク質の加水分解を制御することにより、所望のペプチド配列を生成し、少なくとも所望の配列を含むペプチドフラグメントを放出することができる。
【００６０】
例えば、式（Ｉ）の本発明のペプチドを得る方法は；
−保護されたＮ末端とフリーのＣ末端を有するアミノ酸を、フリーのＮ末端と保護された又は固体の担体に結合されたＣ末端を有するアミノ酸を結合するステップ；
−Ｎ末端の保護基を除去するステップと；
−所望のペプチド配列が得られるまで、結合の配列を繰り返し、Ｎ末端の保護基を除去し；
−Ｃ末端の保護基の除去又は、固体担体から開裂する；ステップを具える。
【００６１】
Ｃ末端が、固体担体に結合し、このプロセスが固体層で行われることが好ましく、従って、このプロセスが、保護されたＮ末端とフリーのＣ末端を有するアミノ酸の、フリーのＮ末端とポリマ担体に結合されたＣ末端への結合；Ｎ末端の保護基の除去；及びこの配列必要なだけ何度も繰り返し、所望な長さのペプチドを得て、続いて合成されたペプチドを当初のポリマ担体から開裂するステップを含む。
【００６２】
アミノ酸の側鎖の官能基は、合成の間中は適切に一時的な又は恒常的な保護基で保護され、一斉に又は直交的にポリマ担体からペプチドを開裂するプロセスへ脱保護される。
【００６３】
代替的に、固相合成を集中的方法により行い、ペプチドをポリマ担体に又はポリマ担体に前もって結合されたアミノ酸に結合する。集中的合成方法は、当業者に広く知られており、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．，Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．及びＧｉｒａｌｔ Ｅ．「Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ４９：１１０６５−１１１３３に記載されている。
【００６４】
このプロセスは、当業者に知られた標準的なプロセス及び条件を用いて、Ｎ末端及びＣ末端の脱保護の追加的な段階及び／又は異なる順番でポリマ担体からのペプチドの開裂を具え、その後、これらの末端の官能基を修正することができる。Ｎ末端及びＣ末端の選択的な修正を、ポリマ担体に結合される式（Ｉ）のペプチドを用いて行うか、又は一旦ポリマ担体から開裂する。
【００６５】
代替的に、Ｒ１は、化合物Ｒ１−Ｊを用いて本発明のペプチドのＮ末端の反応により誘導され、ここで、Ｒ１は上記の通りであり、Ｊは離脱基であり、これに限定されるものではないが、例えば、トシル基、メシル基及び特にハロゲン基であり；求核置換反応を介して、適切なベース及び溶媒の存在下で、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有するフラグメントは、一時的な又は恒常的な保護基で適切に保護される。
【００６６】
選択的に及び／又は追加的に、Ｒ２ラジカルは、化合物ＨＲ２の反応により誘導され、ここで、Ｒ２は−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＳＲ３であり、式（Ｉ）のペプチドと相関する相補的なフラグメントを用いるが、適切な溶媒及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はトリエチルアミンなどのベース又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加剤及びカルボジイミド、ウラン塩、ホスホニウム塩又は特にアミジウム塩などの脱水剤の存在下では、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ２ラジカルは、ハロゲン化アシルの前形成、例えば、塩化チオニルにより誘導され、これにより一般式（Ｉ）の発明によるペプチドを得ることができ、ここで、Ｎ−Ｃ結合の形成に関与しない官能基を有するフラグメントは、一時的な又は永続的な保護基に適切に保護され、又は代替として、他のＲ２ラジカルは、同時取り込みによってポリマ担体から開裂過程のペプチドに導入さる。
【００６７】
当業者は、Ｃ末端及びＮ末端の脱保護／開裂のステップとその後のこれらの誘導体化を、従来技術で知られたプロセスに照らして、異なる方法で行われることを理解するであろう（Ｓｍｉｔｈ Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ Ｊ．（１９９９）「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１）。
【００６８】
用語「保護基」は、有機官能基を遮断して、制御された状態で除去され得る基に関する。不活性を維持する、これらの相対反応性及び状態の保護基が、当業者に知られている。
【００６９】
代表的なアミノ基の保護基の例は、アミドアセテート、アミドベンゾアート、アミドピバレートなどのアミド；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ｄｉｏｘｏｃｙｃｌｏｈｅｘ−１−イリデン）エチル］（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、特に好ましくはＢｏｃ又はＦｍｏｃなどのカルバマートである。
【００７０】
代表的なカルボキシル基の保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（トリチルエステル、Ｔｒｔ）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリエチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、特に４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］ アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）などのエステルであり；本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｘ、Ｂｚｌ、及びＴｒｔエステルである。
【００７１】
Ｎ末端及びＣ末端の基に直交する一時的又は永続的な保護基の合成プロセスの間に、三官能性アミノ酸の側鎖は、保護され得る。
【００７２】
アルギニン側鎖のグアニジン基は、ニトロ基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、パラ−トルエンスルホニル（ｔｏｓｙｌ、Ｔｏｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）又は特に４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）で保護されてもよい。チロシン側鎖のヒドロキシ基は、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基（２−ＢｒＺ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、アリル（Ａｌｌ）、ベンジル（Ｂｚｌ）又は特に２，６−ジクロロベンジル（２，６−ｄｉＣｌＺ）で保護されてもよい。リシン側鎖のアミノ基を保護するために、アミドアセテート、アミドベンゾアート、アミドピバレートなどのアミド；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ｄｉｏｘｏｃｙｃｌｏｈｅｘ−１−イリデン）エチル］（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、特に１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）などのカルバマート；を用いることがある。アスパラギン酸及びグルタミン酸側鎖のカルボキシル基を保護するために、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（トリチルエステル、Ｔｒｔ）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリエチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、特に４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］ アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）などのエステルを用いることがある。メチオニン側鎖は、スルホキシドで保護される又は保護されないこともある。
【００７３】
好ましい実施態様では、用いられた保護基の戦略は、アミノ基をＢｏｃで保護し、カルボキシル基をＢｚｌ、ｃＨｚ又はＡｌｌで保護し、アルギニン側鎖をＴｏｓで保護し、リシン側鎖をＣｌＺ、Ｆｍｏｃ又はＡｌｌｏｃで保護し、アスパラギン酸及びグルタミン酸側鎖をＢｚｌ、ｃＨｘ又はＡｌｌで保護し、チロシン側鎖を２−Ｂｒｔ又はＢｚｌで保護し、メチオニン側鎖を保護しない戦略である。
【００７４】
別の好ましい実施態様では、用いた保護基の戦略は、アミノ基をＦｍｏｃで保護し、カルボキシル基をｔＢｕ、Ａｌｌ又はＴｒｔで保護し、アルギニン側鎖をＰｂｆ又はＰｍｃで保護し、リシン側鎖をＢｏｃ又はＭｔｔで保護し、アスパラギン酸及びグルタミン酸側鎖をｔＢｕ又はＡｌｌで保護し、チロシン側鎖をｔＢｕで保護し、メチオニン側を保護しない戦略である。
【００７５】
これらの及び追加的な保護基の例、保護基の導入及び除去を文献で見ることができる（Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．，（１９９９）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、ニューヨーク；Ａｔｈｅｒｔｏｎ Ｂ．及びＳｈｅｐｐａｒｄ Ｒ．Ｃ．（１９８９）、「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ」ＩＲＬ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）。用語「保護基」は、固相合成で用いるポリマ担体も含む。
【００７６】
固相で全体的に又は部分的に合成が起こるときに、本発明の方法で用いられ得る固体担体は、ポリスチレン担体、ポリスチレンとその類似物に接合されたポリエチレングリコール、これらに限定されるものではないが、例えば、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｍａｔｓｕｅｄａ Ｇ．Ｒ．とＳｔｅｗａｒｔ Ｊ．Ｍ．（１９８１）「改良されたペプチドアミド固相の合成用のｐ−メチルベンズヒドリルアミン」ペプチド２：４５−５０頁）、２−クロロトリチル樹脂（Ｂａｒｌｏｓ Ｋ．，Ｇａｔｏｓ Ｄ．，Ｋａｌｌｉｔｓｉｓ Ｊ．，Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ Ｇ．，Ｓｏｔｉｒｉｕ Ｐ．，Ｗｅｎｑｉｎｇ Ｙ．とＳｃｈａｆｅｒ Ｗ．（１９８９）「Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｒ Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅ ｕｎｔｅｒ Ｅｉｎｓａｔｚ ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−Ｈａｒｚｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３０：３９４３−３９４６頁；Ｂａｒｌｏｓ Ｋ．，Ｇａｔｏｓ Ｄ．，Ｋａｐｏｌｏｓ Ｓ．，Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ Ｇ．，Ｓｃｈａｆｅｒ Ｗ．ａｎｄ Ｗｅｎｑｉｎｇ Ｙ．（１９８９）「Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ ｖｏｎ ｐａｒｔｉｅｌｌ ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｎ Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅｎ ｍｉｔ Ｈａｒｚｅｎ．Ｅｉｎｓａｔｚ ｖｏｎ ２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ ｚｕｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｌｅｕ１ −Ｇａｓｔｒｉｎ Ｉ」 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３０：３９４７−３９５１頁）、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）樹脂（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ ＧｍｂＨ）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）（Ｍａｔｒｉｘ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ）及び５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）バレリアン酸（ＰＡＬ）などの不安定リンカーを含む場合と含まない場合がある類似物（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．，Ｋｎｅｉｂ−Ｃｏｒｄｏｎｉｅｒ Ｎ．，Ｂｉａｎｃａｌａｎａ Ｓ．，Ｇｅｒａ Ｌ．，Ｍａｓａｄａ Ｒ．Ｉ．，Ｈｕｄｓｏｎ Ｄ．及び Ｂａｒａｎｙ Ｇ．（１９９０）、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５−（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ ｐｈｅｎｏｘｙ）ｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ （ＰＡＬ） ｈａｎｄｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ｍｉｌｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：３７３０−３７４３頁）、２−［４−アミノメチル（２，４ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸（ＡＭ）（Ｒｉｎｋ Ｈ． （１９８７） ”Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ ｒｅｓｉｎ” Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２８：３７８７−３７９０）、Ｗａｎｇ（Ｗａｎｇ Ｓ．Ｓ．（１９７３）「ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ Ａｌｃｈｏｌ Ｒｅｓｉｎ ａｎｄ ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ｒｅｓｉｎ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：１３２８−１３３３頁）及び類似物を含み、同時に脱保護させ、ポリマ担体からペプチドを開裂させる。
【００７７】
［化粧品又は医薬組成物］
哺乳類、特にヒトの体内で、それらの作用部位とペプチドの接触を生じさせる任意の方法で、及び組成物がペプチドを含む形式で、本発明のペプチドを投与し、ＡＣｈＲのクラスター化を抑制させる。
【００７８】
この点に関して、本発明のその他の態様は、少なくとも一般式（Ｉ）、その立体異性体、これらの混合物、及び／又は少なくとも一の美容的に又は薬学的に許容可能なアジュバントのペプチドを有し、その美容的に又は薬学的に許容可能な塩を具える化粧品又は医薬組成物である。これらの組成物は、当業者に知られる従来の方法で適用することができる（「Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ」、Ｅｉｇｈｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００） Ｒｉｅｇｅｒ Ｍ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂ．，ニューヨーク，米国；「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）、Ｇｅｎａｒｏ Ａ．Ｒ．，ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，フィラデルフィア、米国）。
【００７９】
本発明のペプチドは、ペプチドの配列の性質又はＮ末端及び／又はＣ末端において修正が可能であるので、可変水中溶解性を有する。従って、本発明のペプチドは、水溶液によって組成物に組み込まれることができ、水中で不溶のペプチドを、美容的に又は薬学的に許容可能な従来の溶媒、これらに限定されるものではないが例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール又はポリエチレングリコール又はこれらの任意の組み合わせ中で可溶化することができる。
【００８０】
本発明のペプチドの美容的に又は薬学的に効果的な投与されるべき量、並びにそれらの投与量は、非常に多くの要因、年齢、患者の状態、治療、ケアを受ける又は防止する病気、疾患、又は疾病の重症度、投与のルート及び頻度、特に用いられるペプチドの性質によって決まる。
【００８１】
「美容的に又は薬学的に効果的な量」は、非毒性を意味するが、望ましい効果を提供するペプチドの十分な量又は本発明のペプチドを意味すると理解される。本発明のペプチドを、美容的に又は薬学的に効果的な濃度で、本発明の化粧品又医薬組成物中で用いて、望ましい効果を達成させるとき；好ましい形態では、対組成物の総重量は、０．０００００００１％（重量で）乃至２０％（重量で）；好ましくは０．０００００１％（重量で）乃至２０％（重量で）；より好ましくは０．０００１％（重量で）乃至１０％（重量で）及びさらにより好ましくは０．０００１％（重量で）乃至５％（重量で）である。
【００８２】
本発明のペプチドを、化粧品又は医薬送達系及び／又は持続放出系に組み込むこともできる。
【００８３】
用語「送達系」は、本発明のペプチドが投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体に関する。これらの化粧品又は医薬担体は、水、油又は界面活性剤などの液体でよく、これらは石油、動物、野菜又は合成物由来のものを含み、これらに限定されるものではないが例えば、ピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテルスルファート、スルファート、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマ、ポリオキシエチレン、ポリエチレン、グリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニン及び類似物である。Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ」に、希釈剤、アジュバント又は賦形剤が、適切な担体として記載されている。
【００８４】
用語「持続放出」は、従来の意味では、ある期間にこの化合物の段階的な放出を提供する化合物の送達系に関するものとして用いられていたが、一定期間にわたる相対的な一定の化合物の放出レベルは必ずしも必要ない。
【００８５】
送達系又は持続放出系の例は、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エソソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子及び固体脂質ナノ粒子、ナノ構造の脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質の混合ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア及びナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル及びナノカプセル、並びにマイクロエマルション及びミリエマルションであり、これらのエマルションを添加して、有効成分をより浸透させ及び／又はその薬物動態及び薬学力的特性を改善する。好ましい送達系又は持続放出系は、リポソーム、界面活性剤−リン脂質の混合ミセル及びマイクロエマルションであり、逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロエマルションがより好ましい。
【００８６】
持続放出系を従来知られている方法で処理し、持続放出系を含む組成物を、例えば、局所投与又は経皮投与により投与し、これらの投与は、接着パッチ、非接着パッチ、閉塞性パッチ及び小型電子部品のパッチを含み、又は例えば、これらに限定されるものではないが経口又は非経口の全身投与により投与し、これらの投与は、特定の体の部分への鼻、直腸、皮下移植又は注入されるものであり、本発明のペプチドの相対的な一定量を放出するのが好ましい。持続放出系に含まれるペプチドの量は、例えば、この組成物がどこに投与するか、動態及び本発明のペプチドの放出期間、並びに、治療、ケアする又は防止する病気、疾患及び／又は疾病の性質によって決まる。
【００８７】
本発明のペプチドは、固体有機ポリマ又は固体無機担体上で、これらに制限されるものではないが例えば、タルク、ベントナイト、シリカ、でんぷん又は特にマルトデキストリン上で吸収されてもよい。
【００８８】
本発明のペプチドを含む組成物は、織物、不織布及び皮膚に直接接触する医療機器に組み込むことができ、従って、布、不織布又は医療機器へ結合するシステムの生分解、又は体の湿気、皮膚のｐＨ又は体温によるこれらと体の摩擦があろうとなかろうと、本発明のペプチドを放出する。さらに、この織物及び不織布は、衣類を作るために用いられ、直接体と接触する。本発明のペプチドを含む織物、不織布及び医療機器を、好ましくは筋肉収縮がもたらしたＡＣｈＲのクラスター化によって生じた病気、疾患及び／又は疾病を治療及び／又はケアするために用いるのが好ましい。
【００８９】
織物、不織布、衣類、医療機器の例と、これらにペプチドを固定化する方法、その中で送達系及び／又は持続放出系が上に記載されており、これらは、文献中でみることができ、従来から知られるものである（Ｓｃｈａａｂ Ｃ．Ｋ． (１９８６)「Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ Ｆａｂｒｉｃｓ Ｗｉｔｈ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ」ＨＡＰＰＩ Ｍａｙ１９８６； Ｎｅｌｓｏｎ Ｇ．（２００２）、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｅｘｔｉｌｅｓ」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２４２：５５−６２頁；「Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｔｅｘｔｉｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ」（２００６）Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．ｖ．３３，Ｈｉｐｌｅｒ Ｕ．Ｃ．及び Ｅｌｓｎｅｒ Ｐ．，ｅｄｓ．Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ ＡＧ，バーセル、スイス；Ｍａｌｃｏｍ Ｒ．Ｋ．；ＭｃＣｕｌｌａｇｈ Ｓ．Ｄ．，Ｗｏｏｌｆｓｏｎ Ａ．Ｄ．，Ｇｏｒｍａｎ Ｓ．Ｐ．，Ｊｏｎｅｓ Ｄ．Ｓ．及び Ｃｕｄｄｙ Ｊ．（２００４）、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａ ｍｏｄｅｌ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｒｕｇ ｆｒｏｍ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ」Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ ９７：３１３−３２０頁）。好ましい織物、不織布、衣類及び医療機器は、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、ドレッシング、ベッドカバー、ワイプ、粘着性パッチ、閉塞性パッチ、小型電子部品のパッチ及び／又はフェイスマスクである。
【００９０】
本発明のペプチドを含む化粧品又は医薬組成物、それらの立体異性体、これらの混合物及び／又はそれらの美容的に又は薬学的に許容可能な塩は、局所的又は全身的な適用のさまざまな組成物として使用することができ、選択的に所望の投与形態を生成するために必要な美容的に又は薬学的に許容できる賦形剤を含む（Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ Ｃ．（１９９３）「Ｔｒａｔａｄｏ ｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅｎｉｃａ」 Ｌｕｚａｎ ５，Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，マドリード）。
【００９１】
局所的な全身的な適用の組成物は、固体、液体又は半固体剤形で生成され、これらに限定されるものではないが、例えばクリームであり、これらに限定されるものではないが、例えば水中油及び／又はシリコーン型エマルション、油中水型及び／又はシリコーン型エマルション、水／油／水又は水／シリコーン／水型エマルション、及び油／水／油又はシリコーン／水／シリコーン型エマルション、無水組成物、水分散液、油、ミルク、バルサム、泡、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、塗布薬、漿液、石けん、シャンプー、コンディショナー、血清、多糖類膜、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、棒、眉墨及びスプレー又はエアゾル（スプレー）などの多重エマルションであり、付けっぱなし及びすすぎ洗う形式のものを含む。これらの局所的な又は全身的な適用形式を、当業者に知られる技術を用いて、これらに限定されるものではないが、例えば、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、整理用ナプキン、ドレッシング、ベッドカバー、ワイプ、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、閉塞性パッチ、小型電子部品のパッチ又はフェイスマスクなどのさまざまな固体の装身具に組み込むことができ；又はそれらを、化粧用ファンデーション、液体ファンデーション及びコンパクトファンデーション、クレンジングローション、クレンジングミルク、目の下用のコンシーラー、アイシャドウ、口紅、リッププロテクター、リップグロス及び特にパウダーなどのさまざまな化粧製品に組み込むことができる。
【００９２】
本 発明の化粧品及び医薬組成物は、本発明のペプチドの経皮吸収を増大させる薬剤、これらに限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エチキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコール又は特にポリエチレングリコールを含む。さらに、本発明の化粧品又は医薬組成物を、イオントフォレシス、ソノフォレシス、エレクトロポレーション、小型電子部品のパッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞性ケア、酸素圧による注入などの圧力をかけるマイクロインジェクション又は針を用いない注入、又はこれらの組み合わせにより、治療される場所に適用して、本発明のペプチドのより高い浸透性を達成させる。適用箇所を、治療及び／又はケアする病気、疾患及び又は疾病の性質により決定する。
【００９３】
さらに、本発明のペプチドを含む化粧品又は医薬組成物、これらの立体異性体及び／又はこれらの美容的に又は薬学的に許容可能な塩を、経口投与用のさまざまなタイプの製剤、好ましくは、経口化粧品又は経口薬の形で、例えば、これらに限定されるものではないが、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセルを含むカプセル、糖衣錠を含む錠剤、粉末、顆粒、チューイングガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、多糖類膜、ゼリー又はゼラチン、及び当業者に知られた形式で用いることがある。特に、本発明のペプチドを、いかなるタイプの機能性食品又は強化食品、例えば、これらに限定されるものではないが、棒状のダイエット食品又はコンパクトパウダー若しくは非コンパクトパウダーに組み込むことができる。これらのパウダーを、水、炭酸水、乳製品、大豆派生物で溶解させ、又は棒状のダイエット食品に組み込むことができる。本発明のペプチドを、経口組成物又は補助食品用の共通の賦形剤及びアジュバント、例えば、これらに限定されるものではないが、食品工業で一般的な脂肪成分、水性成分、保湿剤、防腐剤、粘着防止剤、香味料、アロマ、抗酸化物質及び着色剤でまとめることができる。
【００９４】
本発明のペプチドを含む化粧品又は医薬組成物、これらの異性体、これらの混合物及び／又はこれらの美容的に薬学的に許容可能な塩を、局部的に又は全身的に投与されることができ、並びにその他の適切なルート、例えば、経口ルート又は非経口によっても投与することができ、これらは、所望の投与形式の製剤に必要な薬剤的に許容できる賦形剤を含む。本発明の文脈では、用語「非経口」は、鼻の経路、耳の経路、眼の経路、直腸の経路、尿道の経路、膣の経路、皮下注射法、皮内注射法、血管注射法静脈内くぎ固定、筋肉内くぎ固定、眼球内くぎ固定、硝子体内くぎ固定、角膜内くぎ固定、髄腔内くぎ固定、髄内くぎ固定、頭蓋内（ｉｎｔｒａｃｒａｎｅａｌ）、頸管内、大脳内、髄膜内、関節内、肝内、胸腔内、気管内、髄腔内及び腹腔内、及びその他の類似の注射又は注入方法を含む。それらを得るために必要な活性成分及び賦形剤の投与のさまざまな薬学的な形式の報告を、例えば、「Ｔｒａｔａｄｏ ｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅｎｉｃａ」Ｃ．Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ，１９９３，Ｌｕｚａｎ ５，Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，Ｍａｄｒｉｄで見ることができる。
【００９５】
本発明に記載された化粧品又は医薬組成物に含まれる美容的に又は薬学的に許容できるアジュバントは、これらが、組成物の他の成分と物理的に又は化学的に互換性を有し、特に本発明の組成物中に含まれる一般式（Ｉ）のペプチドと互換性を有するものは、一般的に皮膚の治療及び／又はケア用の組成物内で用いられる追加的な成分、例えば、これらに限定されるものではないが、その他のＡＣｈＲクラスター化抑制剤、筋肉収縮抑制剤、抗コリン剤、エラスターゼ抑制剤、マトリクスメタロプロテアーゼ抑制剤、メラニン合成刺激剤又はメラニン合成抑制剤、白色剤又は脱色剤、色素促進剤、セルフタンニング剤、アンチエイジング剤、ＮＯ合成酵素抑制剤、５α−還元酵素抑制剤、リシル−及び／又はプロリル水酸化酵素抑制剤、抗酸化物質、フリーラジカル捕捉剤及び／又は対大気汚染剤、反応性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、抗嘔吐剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体推進剤、保水剤などの皮膚用コンディショナー、水分を保つ物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、表皮加水分解酵素、ビタミン、顔料又は着色剤、染料、ゲル化ポリマ、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、皺取り剤、目に下のたるみを減らし又は治療できる薬剤、角質除去剤剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、コラーゲン合成促進剤などの真皮又は表皮の高分子を促進する薬剤及び／又はこれらの分解を抑制又は防止する薬剤、エラスチン合成促進剤、デコリン合成促進剤、ラミニン合成促進剤、デフェンシン合成促進剤、シャペロン合成促進剤、アクアポリン合成促進剤、ヒアルロン酸合成促進剤、フィブロネクチン合成促進剤、サーチュイン合成促進剤、脂質及び角質層（セラミド、脂肪酸など）の合成を促進する薬剤、コラーゲン分解を抑制する薬剤、その他のエラスチン分解を抑制する薬剤、カプテシンＧなどのセリンプロテアーゼを抑制する薬剤、線維芽細胞の増殖を促進する薬剤、ケラチン生成細胞の増殖を促進する薬剤、脂肪細胞の増殖を促進する薬剤、メラニン細胞の増殖を促進する薬剤、ケラチン生成細胞の分化を促進する薬剤、脂肪細胞の分化を促進する薬剤、アセチルコリンエステラーゼを抑制する薬剤、皮膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成促進剤、抗過角化剤、コメド溶解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護材、安定化剤、痒み止め剤、敏感肌を治療及び／又はケアする薬剤、安定剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂生成を調節する薬剤、脂肪分解剤又は脂肪分解を促進する薬剤、抗セルライト剤、制汗剤、治癒を促進する薬剤、治癒薬剤の補助薬剤、再上皮化を促進する薬剤、再上皮化剤の補助薬剤、サイトカイン増殖因子、鎮静剤、抗炎症剤及び／又は鎮痛剤、麻酔剤、毛細血管循環及び／又は微小循環に作用する薬剤、血管形成を促進する薬剤、血管透過性を抑制する薬剤、静脈治療剤、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−上皮接合部を改善する薬剤、発毛を誘導する薬剤、発毛抑制剤又は遅延剤、防腐剤、香料、キレート剤、野菜抽出物、精油、海産抽出物、発酵工程から得られる薬剤、無機塩、特に細胞抽出物及び日焼け止め剤（紫外線Ａ及び／又はＢ波に対抗する活性有機又は無機光防護剤）を含む。さらに、これらの追加的な成分の性質が、本発明のペプチドの利益を受け入れられない形で変えるべきではない。これらの追加的な成分の性質は、野菜抽出物、又は発酵工程から得られる若しくは人工的な工程及び発酵工程の組み合わせから得られる人工物又は天然物である。追加的な例は、ＣＴＦＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ＆ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１２ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００８）に記載されている。本発明の文脈では、発酵工程は、活性の主要分又はその一部分を、有機体内で又はその一部分で生成する工程であると解釈する。
【００９６】
本発明の追加的な態様は、一般式（Ｉ）、その立体異性体、これらの混合物及び／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩による、少なくとも一のペプチドを美容的に又は薬学的に効果的な量を含み、及び皺取り剤及び／又はアンチエイジング剤である少なくとも一の抽出物を美容的に又は薬学的に効果的な量含む、化粧品又は医薬組成物に関するものであり、ここで、抽出物は、これらに限定されるものではないが、例えば、ビニフェラ種、ローザカニーナ、クルクマロンガ、アイリスパリダ、テオブロマカカオ、ギンゴビロバ、レオントポディウムアルピヌム又は特にドナリエラ、又は少なくとも一の合成化合物又は皺取り剤及び／又はアンチエイジングの発酵生成物であり、ここで、皺取り剤及び／又はアンチエイジングの発酵生成物は、これらに限定されるものではないが、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ： パルミトイルペンタペプチド−４）、Ｍａｔｒｉｘｙｌ３０００（登録商標）（ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−７，パルミトイルオリゴペプチド）、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）（ＩＮＣＩ：カルシウムヒドロキシメチオニン）、Ｒｅｎｏｖａｇｅ（ＩＮＣＩ：テプレノン）又はＳｅｄｅｒｍａが発売するＤｅｒｍａｘｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド）、Ｖｉａｌｏｘ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３）、Ｓｙｎ（登録商標）−Ａｋｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート）、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ（ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５）、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ（ＩＮＣＩ：Ｌｏｃｕｓｔ Ｂｅａｎ（セラトニアシリクワ）ゴム）又はＰｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭ が発売するＰｒｅｒｅｇｅｎ（登録商標）（ＩＮＣＩ：グリシンソジャ（大豆）、タンパク質、オキシドレダクターゼ）、Ｍｙｏｘｉｎｏｌ（商標）（ＩＮＣＩ：加水分解ハイビスカスエスキュレンタス抽出物）、Ｓｙｎｉｏｒａｇｅ（商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１１）、Ｄｅｒｍｉｃａｎ（商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−９）又はＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓが発売するＤＮ−ＡＧＥ（商標）ＬＳ（ＩＮＣＩ：カッシアアラタの葉の抽出物）、Ａｌｇｉｓｕｍ Ｃ（登録商標）（ＩＮＣＩ：メチルシラノールマンヌロナート）又はＥｘｓｙｍｏｌが発売するＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ ＣＮ（登録商標）（ＩＮＣＩ：メチルシラノールヒドロキシプロリンアスパラギン酸）、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８）、ＳＮＡＰ−７（ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４）、ＳＮＡＰ−８（ＩＮＣＩ：アセチルオクタペプチド−３）、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−１８）、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：加水分解（Ｈｙｄｒｏｌｉｚｅｄ）小麦タンパク質、加水分解（ｈｙｄｒｏｌｉｚｅｄ）大豆タンパク質、トリペプチド−１）、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（商標）（ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３）、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（商標）（ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン）、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）（ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス発酵抽出物、加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１）、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−５）、Ｐｅｐｔｉｄｅ ＡＣ２９（ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリン）、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６（ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール）、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（商標）（ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマニルパルミテート）、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ： シュードアルテロモナス発酵抽出物）、Ｖｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：リシンＨＣｌ、レクチン、トリペプチド−１０シトルリン）、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓが発売するアセチル−アルギニル−フェニルグリシル−トリプトフィル−フェニルグリシン、アセチル−アルギニル−フェニルグリシル−バリル−グリシン又はアセチル−アルギニル−フェニルグリシル−バリル−フェニルグリシン、ｌｎｓｔｉｔｕｔ Ｅｕｒｏｐｅｅｎ ｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅが発売するＫｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）（ＩＮＣＩ：トリペプチド−１、デキストラン）、Ｃｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ（ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９）、Ｌａｍｉｎｉｘｙｌ ＩＳ（商標）（ＩＮＣＩ：ヘプタペプチド）、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商標）ＧＬ（ＩＮＣＩ：オリザサティバ（コメ）抽出物）、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉｎｅ（商標）ＩＳ（ＩＮＣＩ：フォエニクスダクティリフェーラ（デーツ）種子抽出物）、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：アインコルン（トリティクムモノコッカム）抽出物）又はＶｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰが発売するＱｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）ＩＳ（ＩＮＣＩ：ジペプチド−４）、ｌｎｆｉｎｉｔｅｃ Ａｃｔｉｖｏｓが発売するＢＯＮＴ−Ｌ−Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１９）、Ｄｅｅｐａｌｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解小麦タンパク質）又はＳｅｐｐｉｃが発売するＳｅｐｉｌｉｆｔ（登録商標）ＤＰＨＰ（ＩＮＣＩ：ジパルミトイルヒドロキシプロリン）、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＩＮＣＩ：アクメラオレラセア抽出物）、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｉｎ−Ｔｅｎｓｅ（ＩＮＣＩ：Ｓｐｉｌａｎｔｈｅｓ Ａｃｍｅｌｌａ Ｆｌｏｗｅｒ Ｅｘｔｒａｃｔスピランテスアクメラ花抽出物）又はＧａｔｔｅｆｏｓｓｅが発売するＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ａｇｅ Ｄｅｆｅｎｓｅ ２（ＩＮＣＩ：ジュグランスレジア（クルミ）（種子抽出物））Ｂｉｏｔｅｃｈｍａｒｉｎｅが販売するＴｈａｌａｓｓｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：アルジー抽出物）、ＣｈｒｏＮＯＩｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：カプロオイルテトラペプチド−３）又はＡｔｒｉｕｍ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ Ｇｒｏｕｐが発売するＴｈｙｍｕｌｅｎ−４（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２）、ＥｑｕｉＳｔａｔ（ＩＮＣＩ：ピルスマルスフルーツ抽出物、グリシンソジャ種子抽出物）又はＣｏｌｅｔｉｃａが発売するＪｕｖｅｎｅｓｃｅ（ＩＮＣＩ：エトキシジグリコール及びカプリリックトリグリセリド、レチノール、ウルソール酸、フィトナジオン、ロマスタット）、Ａｍｅｌｉｏｘ（ＩＮＣＩ：カルニシン、トコフェロール、シリバムマリアナムフルーツ抽出物）又はＭｉｂｅｌｌｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙが発売するＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ マルスドメスティカ（ＩＮＣＩ：マルスドメスティカフルーツ細胞培養）、Ｓｉｌａｂが発売するＢｉｏｘｉｌｉｆｔ（ＩＮＣＩ：ピンピネラアニスム抽出物）又はＳＭＳ Ａｎｔｉ−Ｗｒｉｎｋｌｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アノナスカモサ種子抽出物）、Ｃａ２＋チャネルのアンタゴニストであり、Ｃａ２＋チャネルのアンタゴニストは、これらに限定されるものではないが、アルベリン、マンガン塩又はマグネシウム塩、特定の第二又は第三アミン、レチノール及びその誘導体、イデベノン及びその誘導体、コエンザイムＱ１０及びその誘導体、ボスウェル酸及びその誘導体、ＧＨＫ及びその誘導体及び／又はその塩、カルノシン及びその誘導体であり、ＤＮＡ修復酵素であり、このＤＮＡ修復酵素は、これらに限定されるものではないが、ホトリアーゼ又はＴ４エンドヌクレアーゼＶ、又は特に塩素チャネルアゴニストである。
【００９７】
本発明の追加的な態様は、化粧品又は医薬組成物に関するものであり、この組成物は、少なくとも一の美容的に又は薬学的に効果的な量の、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩のペプチドと、さらに、ＡＣｈＲクラスター化を抑制する薬剤及び／又は筋肉収縮抑制剤及び／又はこれらに限定されるものではないが、アトロパベラドンナ、ヒヨスシアムスニゲル、マンドラゴラオフィシナムル、コンドロデンドロントメントスム、ブルグマンシアジーナス、又は特にダチュラジーナスなどの抗コリン剤、及び少なくとも一の合成化合物又はＡＣｈＲクラスター化を抑制する薬剤及び／又は筋肉収縮抑制剤及び／又は抗コリン剤である発酵生成物、ここで抗コリン剤は、これらに限定されるものではないが、クロストリディウムボツリヌムトキシン、ＳＮＡＰ−２５タンパク質に由来するペプチド、バクロフェン、カルビドパ、レボドパ、ブロモクリプチン、クロルフェネシン、クロルゾキサン、ドネペジル、メフェノキサロン、レセルピン、テトラベナジン、ダントレン、チオコルチコシド、チザニジン、クロニジン、プロシクリジン、グリコピロレート、アトロピン、ヒヨスチアミン、ベンズトロピン、スコポラミン、プロメタジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジシクロミン、シクロベンザプリン、オルフェナドリン、フラボキサナート、シクロペントラート、イプラトロピウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、チオトロピウム、トリヘキシフェニジル、トルテロジン、トロピカミド、ソリフェナシン、ダリフェナシン、メベベリン、トリメタファン、アトラクリウム、シスアトラクリウム、ドキサクリウム、ファザジニウム、メトクリン、ミバクリウム、パンクロニウム、ピペクロニウム、ラパクロニウム、ツボクラリン、ジメチルツボクラリン、ロクロニウム、ベクロニウム、スキサメトニウム、１８−メトキシコロナリジン、カリソプロドール、フェバルバマート、メプロバマート、メトカルバモール、フェンプロバマート、ｔｉｂａｍａｔｅであり、レベチラセタム、スチリペントール、フェノバルビタール、メチルフェノルバルビタール、ペントバルビタール、メタルビタール、バルベキサクロン、プリミドン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピンなどの抗痙攣剤、これらに限定するものではないが例えば、クロナゼパム、クロキサゾラム、クロラゼパート、ジアゼパム、フルトプラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ニメタゼパム、フェナゼパム、テマゼパム、テトラゼパム又は特にクロバザムなどのベンゾジアゼピンを含む。
【００９８】
本発明の追加的な態様は、医薬組成物に関するものであり、この組成物は、一般式（Ｉ）、その立体異性体、この混合物及び／又はその薬学的に許容できる塩の少なくとも一のペプチドの薬学的に効果的な量、及び抗炎症剤及び／又はこれらに限定されるものではないが例えば、マデカッソシド、エキナセナ、アマランスオイル、サンダルウッドオイル、桃の葉抽出物、アロエベラ抽出物、アルニカモンタナ、アルテミシアブルガリス、アサルムマキシマム、カレンデュラオフィシナリス、キャプシカム、センティペダクニングハミ、カモミラレクティタ、クリナムアジアティカム、ハマメリスバージニアナ、ハルパゴフィッツムプロカムベンス、ハイペリカムパーフォラタム、リリウムカンディダム、マルバシルベストリス、メラレウカアルテルニフォリア、オリガヌムマジョラナ、オリガヌムバルガレ、プルナスラウロセラス、ロスマリナスオフィシナリス（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉａｌｉｓ）、サリックスアルバ、シリバムマリアヌム、タナセツムパルセニウム、タイムスバルガリス、ウンカリアギアネンシス、又は特にバクシニウムミルティルスなどの鎮痛剤、又は少なくとも一の合成化合物又は抗炎症剤及び／又はこれらに限定するものではないが例えば、モメタゾンフロアート及びプレドニゾロンの鎮痛剤である発酵生成物、シクロキシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼ抑制剤、ベンジダミン、アセチルサリチル酸、ロスマリン酸、ウルソール酸、グリチルリチン酸の誘導体、α−ビサボロール、アズレン及び類似物、セリコサイド、ルスコゲニン、エスシン、スコリン、ルチン及び類似物、ヒドロコルチゾン、クロベタゾール、デキサメタゾン、プレドニゾン、パラセタモル、アモキシプリン、ベノリラート、サリチル酸コリン、ジフルニサル、ファイスラミン、メチルサリシレート、マグネシウムサリシレート、サルサレート、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ミロプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナマート、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ナブメトン、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、ナプロクスシノッド、フルプロクアゾン又は、リコフェロンなどの非ステロイド性抗炎症剤、モルフィン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ディアモルフィン、ペチジン、トラマドール、ブプレノルフィン、ベンゾカイン、リドカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、プロカイン、トリサクリックアンチディブレサント、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、パンテノール、ビオチン、ジナトリウムラウリミノジプロピオナートトコフェリルホスファート、シクロピオキソラミン、ノルジヒドログアイアレチン酸、Ａｔｒｉｕｍ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ Ｇｒｏｕｐが発売するＮｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）（ＩＮＣＩ：水、ブチレングリコール、デキストラン、パルミトイルトリペプチド−８）、ｌｎｓｔｉｔｕｔ Ｅｕｒｏｐｅｅｎ ｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐｅｘ Ｇｒｏｕｐが発売するＭｅｌｉｐｒｅｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘプタペプチド−１）、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓが発売するＳｋｉｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１５）、特にコエンザイムＱ１０又はアルキルグリセリルを含む。
【００９９】
[適用]
本発明のその他の態様は、筋肉収縮、好ましくはアセチルコリン受容体クラスター化による病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／ケア用の化粧品又は医薬組成物を調合する、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はこの美容的に又は薬学的に許容可能な塩のペプチドの少なくとも一つの使用に関する。
【０１００】
本発明のその他の態様は、筋肉収縮、好ましくはアセチルコリン受容体クラスター化を抑制するための化粧品又は医薬組成物を調合する、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はこの美容的に又は薬学的に許容可能な塩のペプチドの少なくとも一の使用に関する。
【０１０１】
筋肉収縮によりもたらされ治療されるべき疾患及び／又は疾病は、ジストニアであるのが好ましく、より具体的には、これらに限定されるものではないが例えば、眼瞼痙攣、捻転性ジストニア、頚部ジストニア又は斜頚、喉頭ジストニア又は痙攣性発声障害、顎口腔ジストニアなどの限局性ジストニア、文筆家又は音楽家の痙攣又は足のジストニアなどの四肢のジストニア、歯ぎしり、片側顔面痙攣、チック及び／又は斜視；分節性ジストニア、メージュ症候群、多発性ジストニア、片側性ジストニア、ドーパミン反応性ジストニア及び瀬川ジストニアである。
【０１０２】
本発明のその他の態様は、皮膚、特に顔の皮膚の治療及び／ケア用の化粧品又は医薬組成物を調合する、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はこの美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくとも一のペプチドの使用に関する。
【０１０３】
好ましい実施形態によれば、皮膚の治療及び／又はケアは、老化および／又は紫外線による老化の徴候の治療及び／又は防止である。
【０１０４】
その他の好ましい実施形態によれば、本発明は、皺及び／又は表情線により引き起こされる皮膚の治療及び／ケア用の化粧品又は医薬組成物を調合する、一般式（Ｉ）、その立体異性体、これらの混合物及び／又はこの美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくとも一つのペプチドの使用に関する。
【０１０５】
皮膚及び／又は体の治療及び／又はケア用の化粧品又は医薬組成物の例は、クリーム、これらに限定されるものではないが例えば、水中油型及び／又はシリコーン型エマルション、油中水型及び／又はシリコーン型エマルション、水／油／水又は水／シリコーン／水型エマルション多重エマルション及び油／水／油又はシリコーン／水／シリコーン型エマルション、無水組成物、水分散液、オイル、ミルク、バルサム、泡、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、塗布薬、美容液、石鹸、シャンプー、コンディショナー、セラム、多糖類膜、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、付けたままにしておく及び洗い流せる処方の眉墨及びスプレー又はエアロゾル（スプレー）、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、ドレッシング、ベッドカバー、ワイプ、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、閉塞性パッチ、小型電子部品のパッチ又はフェイスマスク、例えば液体ファンデーション及びコンパクトファンデーションなどの化粧用ファンデーションといった化粧用製品、クレンジングローション、クレンジングミルク、目の下用のコンシーラー、アイシャドウ、口紅、リッププロテクター、リップグロス及び特にパウダーである。
【０１０６】
本発明のペプチドを含む組成物を、皮膚に塗布することがあり、又は病気、疾患及び／疾患を治療及び／又はケアするのに必要に応じて経口投与若しくは非経口投与することがある。
【０１０７】
本発明の化粧品又は医薬組成物を、イオンフォレシス、ソノフォレシス、エレクトロポレーション、小型電子部品のパッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞性ケア、酸素圧による注入などの圧力をかけるマイクロインジェクション又は針を用いない注入、又はこれらの組み合わせにより皮膚に適用して、本発明のペプチドのより高い浸透性を達成する。
【０１０８】
本発明のさらなる態様は、哺乳類の、好ましくはヒトの病気、疾患及び／又は疾病を治療及び／又はケアする方法に関するものであり、病気等は、筋肉収縮、ＡＣｈＲのクラスター化によるものが好ましく、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はこの美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくとも一のペプチドを、好ましくはこれらを含む化粧品又は医薬組成物の形式で、効果的な量投与するステップを具える。
【０１０９】
本発明の他の態様は、哺乳類の、好ましくはヒトの病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／又はケアの方法に関し、この方法は、筋肉収縮、好ましくはアセチルコリン受容体のクラスター化を抑制するものであり、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はこの美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくとも一のペプチドを、好ましくはこれらを含む化粧品又は医薬組成物の形式で、効果的な量投与するステップを具える。
【０１１０】
特定の実施形態によると、治療されるべき疾患及び／又は疾病は、ジストニア、より具体的には、これらに限定されるものではないが例えば、眼瞼痙攣、捻転ジストニア、頸部ジストニア、又は斜頸、喉頭ジストニア、又は痙攣性発声障害、顎口腔ジストニア、文筆家又は音楽家の痙攣又は足のジストニアといった四肢のジストニア、歯ぎしり、片側顔面痙攣、チック及び／又は斜視；メージュ症候群、多発性ジストニア、片側失調症、ドーパミン反応性ジストニア及び瀬川ジストニアなどの限局性ジストニアの群から選択される。
【０１１１】
本発明の他の態様は、皮膚、好ましくは顔の皮膚の治療及び／又はケア方法を提供し、この方法は、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくともの一ペプチドを、好ましくはそれらを含む化粧品又は医薬組成物の形式で、効果的な量を美容的に又は薬学的に投与するステップを具える。
【０１１２】
特定の実施形態によると、皮膚の治療及び／又はケアは、皮膚の老化及び／又は紫外線による老化の徴候の治療及び／又は防止である。
【０１１３】
その他の特定の実施形態によると、本発明は、皺及び／又は表情線により引き起こされた皮膚の治療及び／又はケアの方法を提供し、これらの方法は、一般式（Ｉ）、この立体異性体、その混合物及び／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくとも一のペプチドを、好ましくはそれらを含む化粧品的に又は薬剤的に組成物の形式で、効果的な量を美容的に又は薬学的に投与するステップを具える。
【０１１４】
その他の特定の実施形態によると、本発明は、筋肉収縮が引き起こす病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／又はケアの方法を提供し、これらの方法は、本発明の、その立体異性体、これらの混合物及び／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくとも一のペプチドを含む化粧品又は医薬組成物を皮膚又は経口又は非経口投与する、局所的な又は経皮的な適用を含む。
【０１１５】
その他の特定の態様では、本発明の治療及び／又はケアは、局所的又は経皮的適用により行われ、この局所的な又は経皮的な適用は、圧力、小型電子部品のパッチ又はこれらの組み合わせを用いてイオントフォレシス、ソノフォレシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞性ケア、マイクロインジェクション、針を用いない注入により行われることが好ましい。
【０１１６】
その他の特定の態様では、治療及び／又はケアは、経口投与により行われる。
【０１１７】
その他の特定の態様では、治療及び／又はケアは、非経口投与により行われる。
【０１１８】
適用又は投与の頻度は、各対象の必要性及び治療又はケアされるべき病気、疾患又は疾患の重症度に応じて大きく変えることができ、１ヶ月に１回乃至１日に１０回の適用又は投与範囲を推奨するが、１週間に１回乃至１日に４回が好ましく、１週間に３回乃至１日に３回がさらに好ましく、１日に１回又は２回がさらになお好ましい。
【０１１９】
本明細書で提供する以下の具体的な実施例は、本発明の性質を説明する。これらの実施例は、説明用としてのみ含まれるものであり、ここで主張する発明と解釈すべきではない。
【０１２０】
［実施例］
［一般的手法］
すべての試薬及び溶媒は、合成的な品質を有するので、追加的な治療を必要とせずに用いられる。
【０１２１】
［略記］
用いたアミノ酸の略記は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８：９−３７及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）２６４：６３３−６７３で概説される、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ合同委員会の生化学命名法の規則に従う。
【０１２２】
（Ｒ）は樹脂であり、２，６−ｄｉＣｌＺは２，６−ジクロロベンジルであり、２−ＢｒＺは２−ブロモベンジルオキシカルボニルであり、Ａｃはアセチルであり、ＡＣｈはアセチルコリンであり、ＡＣｈＲｓはアセチルコリン受容体であり、Ａｄｐｏｃは１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニルでありＡｌｌはアリルであり、Ａｌｌｏｃはアリルオキシカルボニルであり、ＡＭは２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸であり、ＤＮＡはデオキシリボ核酸であり、Ａｒｇはアルギニンであり、Ａｓｐはアスパラギン酸であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｂｚｌはベンジルであり、ＣｂＺはベンジルオキシカルボニルであり、ｃＨｘはシクロヘキシルであり、ＣＩＴｒｔ−（Ｒ）は２−クロロトリチル樹脂であり、ｃｐｓはセンチポイズであり、Ｃ末端はカルボキシル末端であり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤｄｅはＮ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル］であり、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＩＰＣＤＩはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドであり、Ｄｍａｂは４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジルであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、Ｄｎｐは２，４−ジニトロフェノールであり、ＤＰＰＣはジパルミトイルホスファチジルコリンであり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、ｅｑｕｉｖは当量であり、ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレイイオン化質量分析であり、Ｆｍはフルオレニルメチルであり、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルであり、Ｇｌｕはグルタミン酸であり、ＨＯＡｔは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＩＮＣＩは化粧品成分の国際命名法であり、ｉｖＤｄｅは１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン−３−メチル−ブチルであり、Ｌｅｕはロイシンであり、Ｌｙｓはリシンであり、ｍＡＣｈＲはムスカリンアセチルコリン受容体であり、ＭＡＳＣはＭｕＳＫ−副成分特異性成分であり、ＭＢＨＡはｐ−メチルベズヒドリルアミンであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、Ｍｅｔはメチオニンであり、ＭＬＶは多層小胞であり、Ｍｔｒは４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニルであり、Ｍｔｔはメトキシトリチル又はメチルトリチルであり、ＭｕＳＫは筋特異的キナーゼであり、ｎＡＣｈＲはアセチルコリン受容体であり、ＮＭＪは神経筋接合部であり、Ｎ末端はアミノ末端であり、ＰＡＬは５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸であり、Ｐａｌｍはパルミトイルであり、Ｐｂｆは２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニルであり、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水であり、Ｐｈｅはフェニルアラニンであり、Ｐｍｃは２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニルであり、ｐＮＺはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルであり、Ｐｒｏはプロリンであり、ｑ．ｓ．は十分な数量であり、ｑ．ｓ．ｐは十分な数量であり、ＲＡＴＬはラプシン関連膜貫通結合分子であり、ＳＮＡＲＥは可溶性ＮＳＦ付着タンパク質受容体であり、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｔｅｏｃは２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニルであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＩＳはトリイソピルシランであり、Ｔｏｓはｐ−トルエンスルホニル又はトシルであり、Ｔｒｏｃは２，２，２−トリクロロエチルオコシカルボニルであり、Ｔｒｔはトリチルであり、Ｔｙｒはチロシンであり、ＵＬＶは単層小胞であり、ＵＶは紫外線であり、Ｚはベンジルオキシカルボニルである。
【０１２３】
［化学合成］
すべての合成プロセスを、多孔質のポリエチレンのディスクが装着されたポリプロピレンの注射器又は多孔板が装着されたＰｙｒｅｘ（登録商標）反応装置内で行なう。溶媒及び可溶性試薬を吸引により除去した。Ｆｍｏｃ基を、ピペリジン−ＤＭＦ（２：８、容量／容量）（１×１分、１×５分、５ｍＬ／ｇ樹脂）で除去した（Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．，Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．及びＧｉｒａｌｔ Ｅ．（１９９７）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」ＣＲＣ、ボカラトン、フロリダ、米国）。脱保護、カップリング、及び再度の脱保護の段階の間にする洗浄を、それぞれＤＭＦ（３×１分）とともに１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂を用いて行った。カップリング反応を３ｍＬ溶媒／ｇ樹脂を用いて行った。ニンヒドリン試験（Ｋａｉｓｅｒ Ｅ．，Ｃｏｌｅｓｃｏｔｔ Ｒ．Ｌ．，Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ Ｃ．Ｄ．及びＣｏｏｋ Ｐ．Ｉ．（１９７０）「Ｃｏｌｏｒ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒｅｅ ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４：５９５−５９８）又は、クロルニアル試験（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｔ．（１９７９）「Ａ ｑｕａｌｉｔｉｔａｔｉｖｅ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｔｅｎｅｓｓ ｉｎ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｕｓｉｎｇ ｃｈｌｏｒａｎｉｌ」Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．３３Ｂ：７６３−７６６）を行うことによりカップリングの制御を行った。すべての合成反応及び洗浄を室温で行った。
【０１２４】
ＨＰＬＣクロマトグラフ分析を、３０℃に温度を自動調節した逆相カラム（２５０×４．０ｍｍ、ＫｒｏｍａｓｉｌＣ８、５μｍ、Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ社、スウェーデン）を用いて島津の装置（京都、日本）で行った。１ｍＬ／分の流速で、水中（＋０．１％のＴＦＡ）にてアセトニトリル（＋０．０７％のＴＦＡ）の勾配を用いて溶出を行い、２２０ｎｍで検出した。
【実施例１】
【０１２５】
［Ｆｍｏｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−Ｏ−２−ＣＩＴｒｔ−（Ｒ）の取得、ここでＡＡ１は−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｌ−Ｇｌｕ−又は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり；ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり；ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−又は−Ｌ−Ａｒｇ−であり；ＡＡ４は−Ｌ−Ｐｈｅ−又は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり；ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−又は−Ｌ−Ｌｙｓ−であり；ＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−又は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり；ｙ ｎ、ｍ、ｐ及びｓは０である］。
【０１２６】
３．１１ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ又は５５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた３．２７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ（８．８ｍｍｏｌ；１ｅｑｕｉｖ）を１．３ｍＬのＤＩＥＡ（７．６ｍｍｏｌ；０．８６ｅｑｕｉｖ）に添加し、これらを乾燥２−クロロトリチル（５．５ｇ；８．８ｍｍｏｌ）に結合した。それらを５分間撹拌し、その後２．５ｍＬのＤＩＥＡを添加した（１４．６ｍｍｏｌ；１．６６ｅｑｕｉｖ）。この混合物を４０分間反応させた。残存するクロリド基を４．４ｍＬのＭｅＯＨで処理し、遮断した。
【０１２７】
Ｎ末端のＦｍｏｃ基を、一般的な方法で記載したように脱保護し、１４．２７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ又は１０．３１ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）を、ＤＩＰＣＤＩ（３．３９ｍＬ；２２ｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）及びＨＯＢｔ（３．３７ｇ；２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）の存在下で、１時間ＤＭＦを溶媒として用いながら、ペプチジル樹脂に結合した。それからこの樹脂を一般的な方法に記載したように洗浄して、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返し、隣接するアミノ酸に結合した。プロトコルに従い、下記のものを順番に結合した：８．５２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ又は１０．１１ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）；１４．２７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ又は１０．１１ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）；９．０５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）、その後に７．４３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ、３．３７ｇのＨＯＢｔ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）及び３．３９ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）のカップリング各々に存在する９．７５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ又は９．０５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）。
【０１２８】
合成の後に、このペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（５×３分）、窒素気流で乾燥させた。
【実施例２】
【０１２９】
［Ｆｍｏｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−ＡＭ−ＭＢＨＡ−（Ｒ）の取得、ここでＡＡ１は−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｌ−Ｇｌｕ−又は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり；ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり；ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−又は−Ｌ−Ａｒｇ−であり；ＡＡ４は−Ｌ−Ｐｈｅ−又は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり；ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−又は−Ｌ−Ｌｙｓ−であり；ＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−又は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり；ｎ、ｍ、ｐ及びｓは０である。］
【０１３０】
０．７３ｍｍｏｌ／ｇ（５ｍｍｏｌ）の官能基化を具える６．８５ｇのＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂を、記載した一般的なプロトコルに従いピペリジン−ＤＭＦで処理し、Ｆｍｏｃ基を除去した。８．８４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ又は９．２９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）を脱保護した樹脂に、ＤＩＰＣＤＩ（３．８５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）及びＨＯＢｔ（３．８５ｇ、２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）の存在下で、１時間かけてＤＭＦを溶媒として用いて組み込んだ。
【０１３１】
それからこの樹脂を一般的な方法で記載したように洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返して隣接するアミノ酸に結合させた。前述のプロトコルに従い、１１．７２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを又は１６．２２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）；１１．４９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ又は９．６９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）；１１．４９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ又は１６．２２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）；１０．２９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）；続いて８．４４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ、１０．２９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−ＯＨを又は１１．０９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）を連続して結合させ、各々の結合を３．８５ｇのＨＯＢｔ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）及び３．８５ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）の存在下で行った。
【０１３２】
合成の後、レプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（５×３分）、窒素気流で乾燥させた。
【実施例３】
【０１３３】
［ＦｍｏｃのＮ末端の保護基を除去する一般的なプロセス］
【０１３４】
実施例１及び２で得たペプチジル樹脂のＮ末端のＦｍｏｃ基を、一般的な方法で記載したように脱保護した（ＤＭＦ中２０％ピペリジン、１×５分＋１×２０分）。このペプチジル樹脂を、ＤＭＦで（５×１分）、ＤＣＭで（４×１分）、ジエチルエーテルで（４×１分）洗浄し、真空下で乾燥させた。
【実施例４】
【０１３５】
［実施例３で得たＲ１パルミトイル基を、ペプチジル樹脂に導入するプロセス］
【０１３６】
１．５３ｇのＨＯＢｔ（１０ｍｍｏｌ；１０ｅｑｕｉｖ）及び１．５４ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（１０ｍｍｏｌ；１０ｅｑｕｉｖ）の存在下で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に予め溶解させた２．５６ｇのパルミチン酸（１０ｍｍｏｌ；１０ｅｑｕｉｖ）を、実施例３で得た１ｍｍｏｌのペプチジル樹脂に添加した。それらを１５時間反応させ、その後この樹脂をＴＨＦで（５×１分）、ＤＣＭで（５×１分）、ＤＭＦで（５×１分）、ＭｅＯＨで（５×１分）、ＤＭＦで（５×１分）、ＴＨＦで（５×１分）、ＤＭＦで（５×１分）、ＤＣＭで（４×１分）、エーテルで（３×１分）洗浄し、真空下で乾燥させた。
【実施例５】
【０１３７】
［実施例３で得たＲ１アセチル基を、ペプチジル樹脂に導入するプロセス］
【０１３８】
実施例３で得た１ｍｍｏｌのペプチジル樹脂を、５ｍＬのＤＭＦを溶媒として用いながら２５ｅｑｕｉｖのＤＩＥＡの存在下で、２５ｅｑｕｉｖの無水酢酸で処理した。それらを３０分間反応させて、その後ペプチジル樹脂をＤＭＦで（５×１分）、ＤＣＭで（４×１分）、ジエチルエーテルで（４×１分）洗浄し、真空下で乾燥させた。
【実施例６】
【０１３９】
［実施例３、４及び５で得たペプチジル樹脂をポリマ担体から開裂するプロセス］
【０１４０】
実施例３、４及び５で得た２００ｍｇの乾燥ペプチジル樹脂を、２時間室温で撹拌し、５ｍＬのＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ（９０：５：５）で処理した。濾過した液体を、５０ｍＬの冷ジエチルエーテル上に回収し、それらを多孔性ポリエチレンディスクを装着したポリプロピレンの注射器で濾過し、５０ｍＬのジエチルエーテルで５回洗浄した。最終沈殿物を真空下で乾燥させた。
【０１４１】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配を用いて得たペプチドのＨＰＬＣ分析は、すべてのケースで８０％を超える純度を示した。得られたペプチドの同定をＥＳ−ＭＳにより行った。
【実施例７】
【０１４２】
［ポリマ担体の開裂プロセスとＲ２置換アミンによる官能基化：Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３の取得、ここではＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−又は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり；ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−又は−Ｌ−Ｌｙｓ−であり；ＡＡ４は−Ｌ−Ｐｈｅ−又は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり；ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−又は−Ｌ−Ａｒｇ−であり；ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり；ＡＡ１は−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｌ−Ｇｌｕ−又は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり；ｎ、ｍ、ｐ及びｓは０である。］
【０１４３】
完全に保護された側鎖を有するペプチドＡｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−ＯＨは、実施例５のペプチジル樹脂Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）１５０ｍｇを、ＫＯＨ存在下で、ＤＣＭ中の３ｍＬの３％のＴＦＡ溶液とともに５分間予め乾燥させ、処理することにより得た。濾過した液体を、５０ｍＬの冷ジエチルエーテル上に回収し、この処理を３回繰り返した。エーテル溶液を減圧及び室温にて蒸発乾固させ、沈殿物をＨ２Ｏ中の５０％のＭｅＣＮに溶解させて、凍結乾燥させた。フラスコ中の得られた粗ペプチド１０ｍｇの重さを量り、３当量のヘキサデシルアミン及び２５ｍＬの無水ＤＭＦを添加した。２当量のＤＩＰＣＤＩを添加し、そのままにして４７℃で磁気的に撹拌し、反応させた。最初の生成物が消失するまで、反応をＨＰＬＣで観察したところ、生成物は２４乃至４８時間後に完全に消失した。溶媒を蒸発乾固させて、ＤＣＭで２回共蒸発させた。得られた残留物［完全に保護された側鎖を有するＡｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３］を、２５ｍＬのＴＦＡ：ＤＣＭ：アニソール（４９：４９：２）の混合物中に再溶解させ、室温で３０分間そのままにして反応させる。２５０ｍＬの冷ジエチルエーテルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させて、エーテルを用いた共蒸発を２回行った。残留物をＨ２Ｏ中の５０％のＭｅＣＮの混合物に溶解させ、凍結乾燥させた。
【０１４４】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配を用いて得たペプチドのＨＰＬＣ分析は、すべてのケースで６０％を超える純度を示した。得られたペプチドの同定をＥＳ−ＭＳにより行った。
【実施例８】
【０１４５】
［ＡＣｈＲクラスター化抑制試験］
【０１４６】
０．５％のＤＭＳＯが存在する水中でペプチドを再懸濁した。１０４個のマウスの筋芽細胞を１２ウェルプレートに蒔いて、筋芽細胞が形成されるまで区分培地中で４乃至６日間培養した。区分培地を除去して、細胞を５ＭのＮａＣｌで１６時間インキュベートし、その後この培地を除去して、この細胞を０．１ｍＭのペプチドで２４時間インキュベートした。この後、ＰＢＳ（＋０．１％のＢＳＡ）中に溶解させた５μｇ／ｍＬのＣ末端のアグリンを添加して、３７℃で５分間インキュベートした。
【０１４７】
細胞を固定し、テトラメチルローダミンに共役するα−ブンガロトキシンを用いて免疫細胞化学を行ってＡＣｈＲｓを視覚化した。筋芽細胞を、１０ｎＭの毒素溶液とともに３０分間室温にて光を当てずにインキュベートした。この後、毒素を除去し、筋芽細胞を洗浄して、乾燥させ封入剤とともにスライドに置いた。
【０１４８】
４０倍の液浸対物レンズを用いて共焦点顕微鏡で写真を撮り、画像処理用ソフトウェアを用いてＡＣｈＲのクラスター化を定量化した。
【０１４９】
表２は、２０％を超えるクラスター化抑制値を示すペプチドの詳細を提供する。抑制値を、培地の抑制の基底値に関して標準化した。
【０１５０】
表２．ＡＣｈＲのクラスター化抑制率
【表２】
【実施例９】
【０１５１】
［Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を含む化粧品組成物］
【実施例１０】
【０１５２】
［Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を含むリポソームの調合］
【０１５３】
ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）の重さを量り、クロロホルムに溶解させた。リン脂質の細かい層を得るまで、溶媒を真空下で蒸発させ、この細かい層を所望の濃度（防腐剤Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）を含む）で、ペプチドの水溶液を用いて、５５℃で処理することにより水和させ、ＭＬＶリポソームを得た。ＭＬＶリポソームを５５℃の超音波洗浄機に５分間隔で、２分間８サイクル浸水させて、ＵＬＶリポソームを得た。ＵＬＶリポソームのサイズを、高圧力押し出しシステムにＵＬＶリポソームを通すことによって減少させた。
【実施例１１】
【０１５４】
［Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を含む顔用クリームの組成物］
【実施例１２】
【０１５５】
［Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を含むリポソームゲルの形式での組成物の調合］
【０１５６】
実施例１１のリポソームを、軽く撹拌しながら、防腐剤（ＥＤＴＡ、イミダゾリジニル尿素及びＰｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標））を用いて拡散させた。Ｈｉｓｐａｇｅｌ（商標）２００［ＩＮＣＩ：アクア（水）、グリセリン、グリセリルポリアクリラート］を添加し、均質な混合物を得るまで軽く撹拌した。
【実施例１３】
【０１５７】
［Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２を含むマイクロエマルションの組成物］
【実施例１４】
【０１５８】
［Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を含む混合ミセルの組成物の調合］
【０１５９】
相Ａの成分の重さを量り、約３０℃まで少し温めて、完成したサンプルに適する容器内の防腐剤の一部を溶解させるのを促した。次に、相Ｂ成分を添加して、軽く撹拌して均質にした。
【０１６０】
次いで、相Ｃを絶えず撹拌しながら添加し、その後、相Ｄを泡立てないようにゆっくりと撹拌しながら添加した。
【０１６１】
ｐＨを５．５乃至６．５に調整した。
【実施例１５】
【０１６２】
［Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を含むクリームの組成物］
【実施例１６】
【０１６３】
［皺を緩和する実施例１５の組成物の効果］
【０１６４】
本発明の実施例１５の組成物の有効性を評価するために、平均年齢４５才の２０人のボランティアの一団に、実施例１５の組成物を１日に２回片方の目の眼窩周囲の領域に１ヶ月間塗布し、本発明のペプチドを有さない以外は実施例１５のクリームと同じ組成物であるプラシーボクリームを、もう一方の目の眼窩周囲の領域に塗布した。Ｐｒｉｍｏｓ光学３Ｄ技術を用いた治療の前と後で皺の深さを評価し、皺取り効果をプラシーボクリームが示す効果と関連させて計算した。プラシーボクリームに対して、ボランティアの皺の深さの平均的な減少が、４４．７％増加した結果を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、筋肉収縮を抑制することができるペプチドに関し、皮膚の治療及び／又はケアに有用で、好適には、筋肉収縮、特にアセチルコリン受容体のクラスター化によって生じる病気、疾患及び／疾病の治療及び／又はケアのためのこれらのペプチドを含む化粧品又は医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
筋肉収縮は、筋肉が張力を受け、事前の興奮刺激によって縮んだり伸びたり（又は同じ長さを維持することもできる）する生理学的プロセスである。これらの収縮は、ほぼ全ての高等動物の原動力を生じさせ、例えば、覆われた空洞の中身を移動させ（平滑筋）、環境を介して有機体を移動させ、又は他の対象を移動させる（横紋筋）。
【０００３】
筋肉は、収縮性の多核筋線維（いくつかの筋細胞の融合により得られる融合細胞）によって形成され、神経軸索内のシナプスボタンによって支配される部分を形成して配列される。神経及び筋線維の間の接合を神経筋接合部又はＮＭＪと呼ぶ。ニューロンは、活動電位の形で刺激を伝え、これによりシナプス間隙に神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）を放出させる。ＮＭＪのシナプス後部に、シグナルの受信に関与し筋肉の収縮を誘発する、アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲｓ）が蓄積する。
【０００４】
特定のアゴニストへの結合によって、ＡＣｈＲｓは、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）及びムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）の二つに大きく分類される。ニコチン性アセチルコリン受容体は、ニコチン性アセチルコリン受容体のアルカロイドニコチンへの結合に高い親和性を有することからこの名前が与えられ；一方、ムスカリン性アセチルコリン受容体は、アルカノイドムスカリンに高い親和性を有することからこの名前が与えられる。同様に、ニコチン性アセチルコリン受容体をα−ブンガロトキシンに結合できる又はできないによって分類することがある。ｎＡＣｈＲは、イオンチャネル型受容体であり、つまり、ｎＡＣｈＲは、それらの経路がリガンド結合により開口されるイオンチャネルに連結される。ｍＡＣｈＲｓは、代謝型受容体又はＧタンパク質に連結される受容体であり：これらのケースでは、イオンの循環は、リガンド結合によって引き起こされる一の又はさまざまな代謝経路によって決まる。
【０００５】
神経筋接合部は、古くから一般的な神経伝達モデルとして用いられてきており、その機能は、詳しく述べられている。活動電位が運動ニューロンの終末部に達すると、シナプス前膜にある電位依存性のカルシウムチャネルが開き、これにより細胞内に局在するカルシウムが増加する。Ｃａ２＋イオンは、神経伝達物質ＡＣｈで満たされたシナプス小胞を細胞膜に結びつけるタンパク質に結合する。このケースでは、シナプトブレビンタンパク質は、シンタキシン及びＳＮＡＰ−２５に強く結合し、ＳＮＡＲＥ複合体（シナプトソーム関連タンパク質受容体）を形成して、小胞膜、細胞膜間を融合させ、シナプス間隙へＡＣｈを細胞外放出させる。この神経伝達物質は、シナプス領域に拡散して、シナプス後膜にあるＡＣｈＲに結合する。ＡＣｈ（又はその他のアゴニスト）が結合するとチャネルが開き、これによりナトリウムイオンを細胞内部に循環させて、カリウムを放出させることができる。ナトリウムの流入が、脱分極を引き起こし、脱分極は特異的な領域に到達するまで細胞膜を介して伝播して、カルシウムを小胞体からサイトゾルへ放出させ、筋肉収縮を誘発する。
【０００６】
分子レベルでは、ｎＡＣｈＲｓは、放射相称に配列されて直径２．５ｎｍの孔を形成する、５つのモノマーによって形成された五量体タンパク質である。これらのサブユニットは、一般的に、化学量論（α）２−β−γ−δに見られ、α１乃至α１０と呼ばれる１０種類のα、β１乃至β４と呼ばれる４種類のサブユニットβ、γ、δ、及びεを含む１７種類のサブユニットが見出されている （Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ Ｊ．（１９９７）「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，１５：１９３−２２２）。サブユニットレベルにおける分子構成は、受容体の機能を微細に決定する：神経筋接合部では、例えば、ｎＡＣｈＲｓは、成体の段階では、ヘテロ五量体（α１）２−β１−δ−εであるのに対し、胚の段階では、ヘテロ五量体（α１）２−β１−γ−δである。サブユニットγ乃至εの変化は、神経筋接合部の成熟に関連し、成体の筋肉における構造を維持する（Ｙｕｍｏｔｏ Ｎ．Ｗａｋａｔｕｋｉ Ｓ．及びＳｅｈａｒａ−Ｆｕｊｉｓａｗａ Ａ．（２００５）「Ｔｈｅ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ−ｔｏ−ｅｐｓｉｌｏｎ ｓｗｉｔｃｈ ｏｃｃｕｒｓ ｉｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｅｎｄｐｌａｔｅｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３３１：１５２２−１５２７）。
【０００７】
神経筋接合部は、特異的な構造をしており、この構造の機能は、活動電位の効率的かつ迅速な伝達を確実にして、シナプス後筋肉において脱分極を引き起こすものであり、脱分極は、それ自身を収縮させるのに必要なシグナルである。ニューロンと筋線維間の迅速な情報伝達を達成するために、シナプス後膜を具えるシナプス前域の正確な空間的配置が必要である。ほぼ全ての筋線維のＡＣｈＲｓが、シナプス後部分で濃縮され、高密度で詰め込まれているのに対し、シナプス前部分は、ＡＣｈ小胞の存在により特徴付けられている。複合プロセスにおけるＡＣｈＲｓクラスターは、ＮＭＪの形成及びその維持において重要である（Ｈｏｃｈ Ｗ．（１９９９）「Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ． Ａｇｒｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｎｕｓｕａｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６５：１−１０頁）。
【０００８】
ＡＣｈＲのクラスター化は、さまざまなタンパク質の相互作用を必要とし、このうちの三つ：アグリン、ＭｕＳＫ（筋肉特異的キナーゼ）、及びラプシンを取り上げるべきである。タンパク質アグリンは、経路を誘発して受容体のクラスター化を引き起こす原因であると考えられており（Ｍｉｔｔａｕｄ Ｐ．，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ Ａ．Ａ．，Ｗｉｌｌｍａｎｎ Ｒ．Ｅｒｂ−Ｖｏｇｔｌｉ Ｓ．，Ｂｕｒｄｅｎ Ｓ．Ｊ．及びＦｕｈｒｅｒＣ（２００４）。「Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｐｕｌｓｅ ｏｆ ａｇｒｉｎ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ａ ｐａｔｈｗａｙ ｔｈａｔ ａｃｔｓ ｔｏ ｃｌｕｓｔｅｒ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１８：７８４１−７８５４）、その結果、ＡＣｈＲのリン酸化、クラスター化、及び安定化をもたらす。タンパク質ラプシンは、培養液中でＡＣｈＲのクラスター化を誘導することができ、このことは、ラプシンを欠損する変異体ではＡＣｈＲクラスターの形成が抑制されることを実証する（Ａｐｅｌ Ｅ．Ｄ．Ｒｏｂｅｒｄｓ Ｓ．Ｌ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｋ．Ｐ．及びＭｅｒｌｉｅ Ｊ．Ｐ．（１９９５）「Ｒａｐｓｙｎ ｍａｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓ ａ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ａｇｒｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ」Ｎｅｕｒｏｎ １：１１５−１２６）。アグリンとラプシンを結合する因子は、ＭｕＳＫである（Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ Ｄ．Ｍ．，Ｓｔｉｔｔ Ｔ．Ｎ．，ＤｉＳｔｅｆａｎｏ Ｐ．Ｓ．，Ｒｏｊａｓ Ｅ．，Ｍａｔｔｓｓｏｎ Ｋ．，Ｃｏｍｐｔｏｎ Ｄ．Ｌ，Ｎｕｎｅｚ Ｌ，Ｐａｒｋ Ｊ．Ｓ．，Ｓｔａｒｋ Ｊ．Ｌ，Ｇｉｅｓ Ｄ．Ｒ．，Ｔｈｏｍａｓ Ｓ．，Ｌｅ Ｂｅａｕ Ｍ．Ｍ．，Ｆｅｒｎａｌｄ Ａ．Ａ．，Ｃｏｐｅｌａｎｄ Ｎ．Ｇ．，Ｊｅｎｋｉｎｓ Ｎ．Ａ．，Ｂｕｒｄｅｎ Ｓ．Ｊ．，Ｇｌａｓｓ Ｄ．Ｊ．及びＹａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ Ｇ．Ｄ．（１９９５）「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｌｉｎｅａｇｅ：Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｍｕｓｃｌｅ，ａｔ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｉｎｊｕｒｙ」Ｎｅｕｒｏｎ ３：５７３−５８４）。ＭｕＳＫは、相互作用してタンパク質アグリンをリン酸化するキナーゼ活性を具える受容体であり、このリン酸化は、ＭＡＳＣ（筋肉関連特異性成分）と呼ばれる追加成分を必要とする。このリガンドの結合を介するＭｕＳＫの活性は、それだけではＡＣｈＲクラスター化を引き起こすのに十分ではなく、ＲＡＴＬ（ラプシン関連膜貫通結合分子）と呼ばれる因子によって引き起こされるＭｕＳＫとラプシン間の相互作用が提示され、これを介してＡＣｈＲ−ラプシン複合体は、アグリン−ＭＡＳＣ−ＭｕＳＫ複合体と相互作用することがあり、成熟ＮＭＪｓのシナプス後器官を形成することもある（Ｚｈｏｕ Ｈ．，Ｇｌａｓｓ Ｄ．Ｊ．，Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ Ｇ．Ｄ．及びＳａｎｅｓ Ｊ．Ｒ．（１９９９），「Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｄｏｍａｉｎｓ ｏｆ ＭｕＳＫ ｍｅｄｉａｔｅ ｉｔｓ ａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ａｎｄ ｔｏ ａｓｓｏｃｉａｔｅ ｗｉｔｈ ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ ｓｐｅｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎ」Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４６：１１３３−１１４６）。ＭｕＳＫを体系化する遺伝子が、先天性筋無力症、筋力低下に苦しむ患者における神経伝達の減少が誘発する疾患などの深刻な筋肉疾患において妨げられることがわかっており（Ｃｈｅｖｅｓｓｉｅｒ Ｆ．，Ｆａｒａｕｔ Ｂ．，Ｒａｖｅｌ−Ｃｈａｐｕｉｓ Ａ．，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｐ．，Ｇａｕｄｏｎ Ｋ．，Ｂａｕｃｈｅ Ｓ．，Ｐｒｉｏｌｅａｕ Ｃ．，Ｈｅｒｂｓｔ Ｒ．，Ｇｏｉｌｌｏｔ Ｅ．，ｌｏｏｓ Ｃ．，Ａｚｕｌａｙ Ｊ．Ｐ．，Ａｔｔａｒｉａｎ Ｓ．，Ｌｅｒｏｙ Ｊ．Ｐ．， Ｆｏｕｒｎｉｅｒ Ｅ．，Ｌｅｇａｙ Ｃ．，Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ Ｌ，Ｋｏｅｎｉｇ Ｊ．，Ｆａｒｄｅａｕ Ｍ．，Ｅｙｍａｒｄ Ｂ．，Ｐｏｕｇｅｔ Ｊ．及びＨａｎｔａｉ Ｄ．（２００４）「ＭＵＳＫ，ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｃａｕｓｉｎｇ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１３：３２２９−３２４０）、この疾患におけるＭｕＳＫの関連する役割は、そのキナーゼ領域を欠損し、筋力低下の表現型を示すＭｕＳＫ遺伝子におけるマウスのモデルの確立によって確認された（Ｃｈｅｖｅｓｓｉｅｒ Ｆ．，Ｇｉｒａｒｄ Ｅ．，Ｍｏｌｇｏ Ｊ．，Ｂａｒｔｌｉｎｇ Ｓ．，Ｋｏｅｎｉｇ Ｊ．，Ｈａｎｔａｉ Ｄ．及びＷｉｔｚｅｍａｎｎ Ｖ．（２００８），「Ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｃｏｎｇｅｎｔｉａｌ ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｕｅ ｔｏ ＭｕＳＫ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ」Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１７，３５７７−３５９５）。
【０００９】
筋肉収縮は、中枢神経系により制御され；脊髄は、反射を不随意に制御するのに対し、脳は、収縮を随意に制御する。いずれのプロセスも、調節された神経物質アセチルコリンの放出によって引き起こされる。しかし、さまざまな疾患又は神経疾病は、不随意の筋肉の痙攣又はジストニアによって特徴付けられ、ここでは、筋肉が持続的に過剰に収縮する（Ｆａｈｎ Ｓ（１９８８）「Ｃｏｎｃｅｐｔ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｙｓｔｏｎｉａ」，Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．５０：１−８）。運動の発現は、罹患した筋肉と収縮の強度によって決まる。もっとも深刻な状態では、ジストニアは、機能しない手足の姿勢異常さえも引き起こすのに対し、そのもっとも軽い状態では、ジストニアは、正常だと見なされる動作の単なる誇張であるように見える。影響を受ける体の部分に応じて、ジストニアは、（１）特に、眼周囲の筋肉又は眼瞼のジストニア、頸部ジストニア又は痙性斜頸、喉頭ジストニア又は痙攣性発声障害、顎口腔ジストニア、文筆家又は音楽家の痙攣などの限局性の手のジストニア、又は足のジストニア、歯ぎしり、片側顔面痙攣、チック及び斜視を含む、体の特定の部分に局在化された限局性ジストニア；（２）体のより広い部分又は体全体に影響を及ぼす全身性ジストニア；（３）二又はそれ以上の体の非関連の部分を含む多発性ジストニア；（４）メージュ症候群を含む、二又はそれ以上の体の隣接する部分に影響を及ぼす分節性ジストニア；（５）脳卒中が引き起こすジストニアを含む、同一側の腕と脚を含有するヘミジストニア；（Ｊｉｎｎａｈ Ｈ．Ａ．及びＨｅｓｓ ＥＪ．（２００８）「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ ｄｙｓｔｏｎｉａ」Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ５：１９８−２０９；Ｂｒｏｏｋｅ Ｍ．Ｈ（１９８６）「Ａ ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ ｖｉｅｗ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ 及びＷｉｌｋｉｎｓ；Ｌａｙｚｅｒ Ｒ．Ｂ．（１９８６），筋学における「Ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ，ｃｒａｍｐｓ ａｎｄ ｆａｔｉｇｕｕｅ」ＡＧ，Ｅｎｇｅｌ，ＢＱ Ｂａｎｋｅｒ，ｅｄｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）に分類される。
【００１０】
一方、顔の表情を伝える顔面の筋肉を繰り返し収縮させると、特定の部分で皺になる。年をとると、だいたい３０才から、皺又は表情線がこれらの部分に見られるようになり：これは筋線維の方向と垂直に配列され、これらの部分内の皮膚層の細胞が消失することによって生じる、深い皺、ほぼ線状のものである。これらの深さは、各々の年齢、皺を引き起こす筋肉収縮の頻度と長さによって決まる。表情線の発生に関する主要な筋肉は、目やまつげの周り、おでこ、唇、口、頬、及び首の筋肉の上にある。これらの筋肉は、顔の皮下結合の正面部分に見られ、ここから皮膚に向かって上昇し、真皮層の最も深部に挿入する。それらの収縮は、皮膚の膨張、衰え、収縮、又は遅延運動を引き起こす。皺の初期出現は、年齢と肌の老化の大きな特徴的な兆候である。皮膚の老化は、主に二つの主要な要素を有するプロセスであり：一つは年齢要素であり、これは時間の経過が原因となり、もう一つは光誘起又は紫外線による老化要素であり、これは紫外線放射（ＵＶ）への暴露のレベルによるものである。煙草の煙への暴露、汚染への暴露などの環境要因、及び寒気及び／又は風などの気候条件の総和も、皮膚の老化の一因となる。用語、皮膚の「老化」及び「紫外線による老化」という用語は皮膚の、皺、小皺、肌荒れ、表情線、ストレッチマーク、切れ目、深い皺、弛緩、頬のたるみなどのたるみ、回復力の消失、弾力の消失、弾性線維症、角化症、及び滑らかさの消失といった皮膚に現れ、目に見える変化を言う。
【００１１】
１９９０年代から、毒性ボツリヌス菌（Ａｌｌｅｒｇａｎ社よりＢｏｔｏｘ（登録商標）として市販される）を使用し、筋肉に注射して筋肉収縮を減らし、ジストニア及び又は疼痛などの関連疾患を治療している。神経毒注射はまた、老化及び／又は紫外線による老化の兆候を減少、遅延又は防止させ、及び表情を緩め、皺の形成を減少させ、又はこれらの出現を最小限にし、皮膚を治療及び／又はケアするために用いられてきた。その活性メカニズムは、神経筋接合部内の軸索のシナプス前終末でＡＣｈ放出を遮断することに基づくものであり、このようにして神経伝達及び筋肉収縮を回避する。毒素は、シナプス前膜の受容体へ結合して内部に取り入れられ、細胞質になる。その活性は、３分子のシナプトブレビンＳＮＡＲＥ複合体、ＳＮＡＰ−２５及びシンタキシンの破壊に関与し、シナプス小胞の原形質膜への結合とシナプス間隙へのＡＣｈの放出を回避する。
【００１２】
ボツリヌス神経毒素の効果が永続することが立証されているが、ＳＮＡＲＥ複合体が不可逆的に破壊されてから完全に機能神経支配が回復するには数週間かかるため、その投与にはリスクが伴う。主なリスクは、その毒性であり：５０μｇ未満の投与量であっても、成人の致死量である。ボツリヌス神経毒素は、筋まひを引き起こし、心停止により死亡することもある。従って、物質に内在する危険性のため、専門家によって、並びに筋肉に直接注射する投与方法により、ボツリヌス神経毒素の投与は行われるべきである。ボツリヌス神経毒素を介してのＡＣｈＲレベルの神経伝達の遮断は、筋肉収縮を抑制する特効性はなく、患者にとって望ましくない他の活性を有し、吐き気、疼痛、又は紅斑といった二次的影響を引き起こす。
【００１３】
薬剤の分野では、筋肉収縮を抑制するために他の化合物、バクロフェン又はベンゾジアゼピンなどのガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の調節因子、チザニジン又はクロニジンなどのα２−アドレナリン受容体のアゴニスト、クラーレ由来のアルカロイド類などのＡＣｈＲｓの調節因子、米国特許第６，７８０，４１３Ｂ２号に記載されているＡＣｈＲｓに対する特異抗体、ダントレンなどのリアノジン受容体のアゴニストなどを用いてきた。これらの治療には二次的影響があり、その多くは中枢神経システムレベルで作用するので、目まい、鎮静作用、及び継続的な治療において中毒さえ引き起こす場合がある。
【００１４】
化粧品工業もさまざまな努力をして、表情線を治療する新規な化合物を開発し、その結果、ボツリヌス神経毒素注射後に起こる潜在的な二次的影響を回避し、より安全な局所適用を介して、老化及び／又は紫外線による老化の兆候を減少、遅延、又は防止させることを目的とする皮膚の治療及び／又はケアができるようになった。シナプスレベルでの神経筋接合部の抑制を目的とし、表情線の出現を回避し又は軟化させるさまざまな製品は、先行技術で記載されている。欧州特許第１１８０５２４Ｂ１号及び国際公開公報第９７３４６２０号に、ＳＮＡＲＥ複合体の形成過程でＳＮＡＰ−２５と競合してシナプス前性に作用する、タンパク質ＳＮＡＰ−２５由来のペプチドの使用の記述があり、このペプチドによりＡＣｈの放出を減少させ、ＮＭＪにおける神経伝達を抑制する。欧州特許第１８０９６５２Ａ２号にＡＣｈＲｓのアンタゴニストペプチドの記述があり、このペプチドは、ｗａｇｌｅｒｉｎ−１と類似の作用のメカニズムでシナプス後性に作用して、神経伝達を遮断して皺の出現を防止する。活性化粧品ペンタペプチド−３も、ＡＣｈＲｓを抑制することによりペプチド後性に作用し、ツボクラリンに類似する作用のメカニズムを有して神経伝達を遮断し、皺の出現を防止する。
【００１５】
しかし、化粧品又は薬剤の分野によって開発された化合物はどれも、ボツリヌス毒素の効果と類似する効果を具え、筋肉収縮を抑制することができないが、ある意味リスクを伴わない。従って、ジストニアの治療において、並びに皺、特に表情線の減少及び／又は軟化においてより良い結果を達成し、その結果、老化及び／又は紫外線による老化の兆候を減少、遅延、又は防止させ、皮膚の治療及び／又はケアをするために、既存の薬剤を併用投与し、筋肉収縮を抑制することができる新規な薬剤を同定することがまだ必要である。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
本発明は、上記の問題を解決する。驚くべきことに、本発明の出願人は、特定の合成ペプチドが、ＡＣｈＲのクラスター化を抑制する重要な効果を示し、その結果、これらのペプチドが、筋肉収縮によって生じたそれらの病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／又はケア、特にアセチルコリン受容体のクラスター化、並びに皮膚の治療及び／又はケアに有用であることを見出した。
【００１７】
［定義］
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び表現の意味を本発明の文脈において使用するときに含む。
【００１８】
本発明の文脈内では、「皮膚」を、最外層又は角質層から最下層又は皮下組織まで、その両方を具える層であると解釈する。これらの層は、とりわけケラチン生成細胞、線維芽細胞、メラニン及び／又は脂肪細胞といったさまざまなタイプの細胞で構成される。
【００１９】
本発明の文脈内の「皮膚のケア」は、老化及び／又は紫外線による老化の兆候の予防を含む。
【００２０】
本記述内で使用されるアミノ酸の省略形は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８：９−３７及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）２６４：６３３−６７３）で概説される生化学命名法の規則に基づく、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ連合委員会に従う。
【００２１】
従って、例えば、Ａｓｐは、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨを表し、Ａｓｐ−は、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯ−を表し、−Ａｓｐは、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨを表し、−Ａｓｐ−は、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＯ−を表す。従って、ペプチド結合を意味するダッシュを、記号の右側に配置したときは、アミノ酸（非イオン化された従来の形式で、ここに表した）の１−カルボキシル基のＯＨを除去すること、記号の左側に配置したときは、アミノ酸の２−アミノ基のＨを除去することを意味する（表１を参照されたい）。
【００２２】
【表１】
【００２３】
本記述内では、省略形「Ａｃ−」を用いて、アセチル基（ＣＨ３−ＣＯ−）を命名し、省略形「Ｐａｌｍ−」を用いて、「パルミトイル基」（ＣＨ３−（ＣＨ２）１４−ＣＯ−）を命名する。
【００２４】
本発明では、用語「非環状脂肪族基」を用いて、例えば、これらに制限されるものではないが、直鎖又は分岐アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を網羅する。
【００２５】
用語「アルキル基」は、飽和、直鎖又は分岐した基に関するものであり、１乃至２４、好ましくは１乃至１６、さらに好ましくは１乃至１４、より好ましくは１乃至１２、より好ましくは１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りに結合され、これらに制限されるものではないが、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソビチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、５−メチルヘキシル、及び類似物を含む。
【００２６】
用語「アルケニル基」は、直鎖又は分岐した基に関するものであり、２乃至２４、好ましくは２乃至１６、より好ましくは２乃至１４、さらにより好ましくは２乃至１２、さらにより好ましくは２、３、４、５又は６個の炭素原子を有し、一又はそれ以上の炭素−炭素の二重結合を具え、好ましくは１、２又は３個の共役又は非共役炭素−炭素の二重結合を具え、単結合を介して分子の残りに結合され、これらに制限するものではないが、例えば、ビニル、オレイル、リノレイル、及び類似の基を含む。
【００２７】
用語「アルキニル基」は、直鎖又は分岐した基に関するものであり、２乃至２４、好ましくは２乃至１６、より好ましくは２乃至１４、さらに好ましくは２乃至１２、さらにより好ましくは２、３、４、５又は６個の炭素原子を有し、一又はそれ以上の炭素−炭素の三重結合を具え、好ましくは１、２又は３個の共役又は非共役の炭素−炭素の三重結合を具え、単結合を介して分子の残りに結合され、これらに制限するものではないが、例えば、エチニル基、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニルなどのペンチニル、及び類似する基を含む。
【００２８】
本発明では、用語「脂環式基」を使用して、例えば、これらに制限されるものではないが、シクロアルキル又はシクロアルケニル又はシクロアルキニル基を網羅する。
【００２９】
用語「シクロアルキル」は、飽和単環式脂肪族基又は飽和多環式脂肪族基に関するものであり、３乃至２４、好ましくは３乃至１６、より好ましくは３乃至１４、さらにより好ましくは３乃至１２、さらにより好ましくは３、４、５又は６個の炭素原子を有し、単結合を介して分子の残りに結合し、例えば、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロ−フェナレン、及び類似物を含む。
【００３０】
用語「シクロアルケニル」は、非芳香族単環式脂肪族基又は非芳香族多環式脂肪族基に関するものであり、５乃至２４、好ましくは５乃至１６、より好ましくは５乃至１４、さらにより好ましくは５乃至１２、さらにより好ましくは５又は６個の炭素原子を有し、一又はそれ以上の炭素−炭素の二重結合を具え、好ましくは１、２又は３の共役又は非共役の炭素−炭素の二重結合を具え、単結合を介して分子の残りに結合され、これらに制限されるものではないが、例えば、シクロペント−１−エン−１−イル基及び類似する基を含む。
【００３１】
用語「シクロアルキニル」は、非芳香族単環式脂肪族基又は非芳香族多環式脂肪族基に関するものであり、８乃至２４、好ましくは８乃至１６、より好ましくは８乃至１４、さらに好ましくは８乃至１２、さらに好ましくは８又は９個の炭素原子を有し、一又はそれ以上の炭素−炭素の三重結合、好ましくは１、２又は３個の共役又は非共役の炭素−炭素の二重結合を具え、単結合を介して分子の残りに結合され、これらに制限されるものではないが、例えば、シクロオクト−２−イン−１−イル基及び類似する基を含む。
【００３２】
用語「アリール基」は、芳香族基に関するものであり、６乃至３０、好ましくは６乃至１８、より好ましくは６乃至１０、さらにより好ましくは６又は１０個の炭素原子を有し、１、２、３又は４個の芳香環を具え、炭素−炭素結合又は縮合により結合され、これらに制限されるものではないが、例えば、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリル、若しくは特にアントラニル；又はアラルキル基を含む。
【００３３】
用語「アラルキル基」は、芳香環で置換されたアルキル基に関し、７乃至２４個の炭素原子を具え、これらに制限するものではないが、例えば、−（ＣＨ２）１−６−フェニル、−（ＣＨ２）１−６−（１−ナフチル、−（ＣＨ２）１−６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−ＣＨ（フェニル）２及び類似するものを含む。
【００３４】
用語「ヘテロシクリル基」は、複素環又は３乃至１０員環の炭化水素に関するものであり、一又はそれ以上の環原子であり、１、２又は３個の環炭素原子が好ましく、窒素、酸素、又は硫黄といった炭素とは異なる元素であり、置換又は非置換である。本発明の目的では、複素環は、縮合環系を含む環状、単環、二環又は三環系であり；窒素、炭素又は硫黄原子は、選択的にヘテロシクリルラジカル中で酸化されることがあり；窒素原子は、選択的に四級化されることがあり；ヘテロシクリルラジカルは、部分的に又は完全に飽和される。好ましくは、ヘテロシクリルという用語は、５又は６員環に関する。
【００３５】
用語「アリールアルキル基」は、置換又は非置換の芳香ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基に関するものであり、このアルキル基は、１乃至６個の炭素原子を有し、この芳香ヘテロシクリル基は、２乃至２４個の炭素原子と炭素以外の１乃至３個の原子を有し、これらに制限されるものではないが、例えば、−（ＣＨ２）１−６−イミダゾイル、−（ＣＨ２）１−６−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１−６−チエニル、−（ＣＨ２）１−６−フリル、−（ＣＨ２）１−６−ピロリジニル及び類似するものを含む。
【００３６】
この技術分野で用いられるように、上記の基はある程度置換されることがある。従って、本発明の基のいずれかにおいて、置換される場合がある。本発明の基で置換される基へのこの文書での参照は、指定されたラジカルは、一又はそれ以上の置換基により、一又はそれ以上の利用可能な位置で、好ましくは１、２又は３位置で、より好ましくは１又は２位置で、よりさらに好ましくは１又は２位置で置換されることができることを示す。これらの置換基は、これらに制限されるものではないが、例えば、Ｃ１−Ｃ４のアルキル；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ４のアルコキシル；アミノ；Ｃ１−Ｃ４のアミノアルキル；Ｃ１−Ｃ４のカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４のオキシカルボニル；フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素といったハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；Ｃ１−Ｃ４のアルキルスルホニル；チオール；Ｃ１−Ｃ４のアルキルチオ；フェノキシルなどのアリールオキシル；−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ；を含み、ＲｂとＲｃは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル、Ｃ２−Ｃ４のアルケニル、Ｃ２−Ｃ４のアルキニル、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１８のアリール、Ｃ７−Ｃ１７のアラルキル、３乃至１０員環のヘテロシクリル又はアミノ基の保護基からなる群より独立して選択される。
【００３７】
［本発明の化合物］
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）により定義され、
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−Ｒ２ (Ｉ)
それらの立体異性体、これらの混合物及び／又はこれらの美容的に又は薬学的に許容可能な塩で；
ＡＡ１は、−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−及び−Ｐｒｏ−からなる群から選択され；
ＡＡ２は、−Ａｓｐ−であり；
ＡＡ３は、−Ｔｙｒ−及び−Ａｒｇ−からなる群から選択され；
ＡＡ４は、−Ｐｈｅ−及び−Ｔｙｒ−からなる群から選択され；
ＡＡ５は、−Ａｒｇ−及び−Ｌｙｓ−からなる群から選択され；
ＡＡ６は、−Ｌｅｕ−及び−Ｍｅｔ−からなる群から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、コードされたアミノ酸及びコードされないアミノ酸からなる群より互いに独立して選択され；
ｎ、ｍ、ｐ及びｓは、互いに独立して選択され、０乃至１の値を有し；
Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換の非環状脂肪族基、置換又は非置換のアリシクリル、置換又は非置換のヘテトシクリル、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル及びＲ５−ＣＯ−；であり、Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換の非環状脂肪族基、、置換又は非置換のアリシクリル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル及び置換又は非置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３及び−ＳＲ３からなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、置換又は非置換の非環状脂肪族基、置換又は非置換のアリシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のアラルキルからなる群より独立して選択される。
【００３８】
Ｒ１及びＲ２基は、それぞれペプチド配列のアミノ末端（Ｎ末端）、カルボキシ末端（Ｃ末端）に結合される。
【００３９】
本発明の好ましい実施態様によると、Ｒ１は、Ｈ又はＲ５−ＣＯ−からなる群より選択され、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２４の置換又は非置換のアルキルラジカル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換のアルケニル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換のアルキニル、Ｃ３−Ｃ２４の置換又は非置換のシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ３０の置換又は非置換のアリール、Ｃ７−Ｃ２４の置換又は非置換のアラルキル、３乃至１０員環で置換又は非置換のヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、及び２乃至２４個の炭素原子、炭素以外の１乃至３個の原子、１乃至６個の炭素原子のアルキル鎖の置換又は非置換のヘテロアリールアルキルである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｃａｒｂｏｘｙｌ）、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル及びリノレオイルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルである。さらに好ましい実施態様では、Ｒ１は、アセチル又はパルミトイルである。
【００４０】
別の好ましい実施態様では、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３又は−ＳＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２４の置換又は非置換アルキル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換アルキニル、Ｃ３−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ３０の置換又は非置換のアリール、Ｃ７−Ｃ２４の置換又は非置換アラルキル、３乃至１０員環の置換又は非置換のヘテロシクリル、及び２乃至２４個の炭素原子、炭素以外が１乃至３個の原子、１乃至６個の炭素原子のアルキル鎖の置換又は非置換のヘテロアリールアルキルである。選択的に、Ｒ３及びＲ４は、置換又は非置換の炭素−炭素結合を介して結合されることができ、窒素原子と反応してサイクルを形成する。Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、又は−ＯＲ３であるとより好ましく、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２４の置換又は非置換アルキル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０の置換又は非置換シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５の置換又は非置換アリール、３乃至１０員環の置換又は非置換のヘテロシクリル、３乃至１０員環及び１乃至６個の炭素原子のアルキル鎖の置換又は非置換のヘテロアリールアルキルである。Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、又はヘキサデシルから選択されるのがより好ましい。Ｒ３がＨで、Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、又はヘキサデシルからなる群より選択されるのが、さらにより好ましい。さらに好ましい実施態様によると、Ｒ２は、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。
【００４１】
本発明の別の実施態様によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル又はパルミトイルからなる群より選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｔｙｒであり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ２が、−ＯＨ又は−ＮＨ２であるのが好ましい。Ｒ１がアセチル又はパルミトイルであり、Ｒ２が−ＮＨ２であるのが、より好ましい。ｎ、ｍ、ｐ、及びｓが、０であるのがさらに好ましい。
【００４２】
本発明の他の実施態様によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルからなる群より選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ｌｙｓ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ２が−ＯＨ又は−ＮＨ２であるのが、好ましい。Ｒ１がアセチル又はパルミトイルであり、Ｒ２が−ＮＨ２であるのが、より好ましい。ｎ、ｍ、ｐ、及びｓが０であるのがさらに好ましい。
【００４３】
本発明の他の実施態様によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルからなる群より選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ２が−ＯＨ又は−ＮＨ２であることが好ましい。Ｒ１がアセチル又はパルミトイルであり、Ｒ２が−ＮＨ２であるのが、より好ましい。ｎ、ｍ、ｐ、及びｓが０であるのがより好ましい。
【００４４】
本発明の他の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルからなる群より選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ4 は -Ｌ-Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ２が、−ＯＨ又は−ＮＨ２であることが好ましい。Ｒ１がアセチル又はパルミトイルであり、Ｒ２が−ＮＨ２であるのが、より好ましい。ｎ、ｍ、ｐ、及びｓが０であるのがより好ましい。
【００４５】
本発明の他の実施態様によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルからなる群より選択され、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｐｒｏ−、ＡＡ２は、−Ｌ−Ａｓｐ−、ＡＡ３は、−Ｌ−Ｔｙｒ−、ＡＡ４は、−Ｌ−Ｔｙｒ−、ＡＡ５は、−Ｌ−Ａｒｇ−、ＡＡ６は、−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ２が、−ＯＨ又は−ＮＨ２であることが好ましい。Ｒ１がアセチル又はパルミトイルであり、Ｒ２が−ＮＨ２であるのが、より好ましい。ｎ、ｍ、ｐ、及びｓが０であるのがさらにより好ましい。
【００４６】
本発明の他の実施態様によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルからなる群より選択され、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、及びパルミトイルからなる群より選択され、Ｒ２が、−ＯＨ及び−ＮＨ２からなる群より選択されることが好ましい。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は：
その立体異性体、その混合物並びに／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩からなる群より選択されるのが好ましい。
【００４８】
本発明のペプチドは、立体異性体又は立体異性体の混合物として存在し；例えば、立体異性体を形成するアミノ酸は、Ｌ−、Ｄ−立体構造を有することができ、又は互いに独立したラセミ化合物であってもよい。従って、異性体混合物並びにラセミ混合物又はジアステレオマー混合物、又は純ジアステレオマー又はエナンチオマーを得ることができ、不斉炭素の数及びどの異性体又は異性体混合物が存在するかによって決まる。本発明のペプチドのより好ましい構造は、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーである。
【００４９】
例えば、ＡＡ１を、−Ｇｌｕ−と記載するときは、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｇｌｕ−、−Ｄ−Ｇｌｕ−又はこれら両方、ラセミ化合物、又は非ラセミ化合物の混合物から選択されると理解される。同様に、ＡＡ２を−Ａｓｐ−と言うときは、−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｄ−Ａｓｐ−又はこれら両方、ラセミ化合物、又は非ラセミ化合物の混合物であると理解される。ここに記載される調合プロセスにより、当業者は、適切な構造のアミノ酸を選択して、本発明のペプチドのそれぞれの立体異性体を得ることができる。
【００５０】
本発明の文脈において、用語「コードされないアミノ酸」は、遺伝暗号により体系化されない天然又は非天然の任意のアミノ酸、例えば、これらに制限されるものではないが、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、シクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロ−イソロイシン、アロ−トレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、β−アミノ酸又は特にγ−アミノ酸、並びにこれらの誘導体を意味する。非天然アミノ酸のリストはＤ．Ｃ．ＲｏｂｅｒｔｓとＦ．Ｖｅｌｌａｃｃｉｏの「Ｕｎｕｓｕａｌ ａｍｉｎｏ ａｓｉｄｓ ｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、「Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」５巻（１９８３）６章、Ｇｒｏｓｓ Ｅ．とＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ Ｊ．，Ｅｄｓ．，のＡｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡといった記事、あるいは特に、ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｃｈｅｍ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ，Ｃｈｅｍ−ｌｍｐｅｘ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ又は、ＲＳＰ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓなどこの分野を専門とする会社の商業用カタログで見ることができる。
【００５１】
本発明において、ｎ、ｍ、ｐ及び／又はｓが、０ではないとき、Ｗ、Ｘ、Ｙ及び／又はＺの性質は、本発明のペプチドの活性を困難にしないことが明らかであるが、このことはＡＣｈＲのクラスター化の抑制に貢献する、あるいは何の影響も及ぼさない。
【００５２】
本発明において、本発明によって提供されるペプチドの美容的に又は薬学的に許容可能な塩もある。用語「美容に又は薬学的に許容可能な塩」は、動物、より詳しくはヒトに使用するための塩を意味し、塩基付加塩を形成するのに用いられる塩を含み、これらに限定されるものではないが、無機物では例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、又は特にアルミニウム；又はこれらに限定されるものではないが、有機物では例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、又は特にピペラジン；又は酸付加塩を形成する塩で、有機物ではこれらに限定されるものではないが、例えば、アセテート、シトラート、ラクタート、マロナート、マレアート、タルトラート、フマラート、ベンゾアート、アスパルタート、グルタマート、スクシナート、オレアート、トリフルオロアセタート、オキサラート、パモアート、特にグルコナート；無機物ではこれらに限定されるものではないが例えば、塩化物、硫黄、ボラート、又は特にカルボラートを含む。美容的に及び薬学的に許容可能ならば、塩の性質は重要ではない。本発明のペプチドの美容的に及び薬学的に許容可能な塩は、当業者に広く知られている従来の方法で得ることができる（Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．，Ｂｉｇｈｌｅｙ ＬＤ．及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ Ｄ．Ｃ．（１９７７）「薬剤的な塩類」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．科学、６６版：１−１９頁）。
【００５３】
本発明の別の態様は、本発明に記載されるような筋肉収縮、特に、アセチルコリン受容体のクラスター化がもたらした病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／又はケアするための、一般式（Ｉ）、その立体異性体、これらの混合物、及び／又はその美容的に及び薬学的に許容可能な塩のペプチドに関する。
【００５４】
別の特定の態様では、本発明は、本発明に記載されるような筋肉収縮の抑制、特に、アセチルコリン受容体のクラスター化の抑制をする、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物、及び／又はその美容的に及び薬学的に許容可能な塩のペプチドに関する。
【００５５】
別の特定の態様では、治療が必要な筋肉収縮がもたらす疾患及び／又は疾病は、ジストニア、より詳しくは局限性ジストニアであり、これらに限定するものではないが、例えば、眼瞼痙攣、捻転ジストニア、頸部ジストニア、又は斜頸、喉頭ジストニア、又は痙攣性発声障害、顎口腔ジストニア、文筆家又は音楽家の痙攣又は足のジストニアといった四肢のジストニア、歯ぎしり、片側顔面痙攣、チック及び／又は斜視；メージュ症候群、多発性ジストニア、片側失調症、ドーパミン反応性ジストニア及び瀬川ジストニアを含む。
【００５６】
その他の特定の態様では、本発明は、本発明に記載されるような皮膚の治療及び／又はケア、特に顔の治療及び／又はケアをするための、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物、及び／又はその美容的に及び薬学的に許容可能な塩のペプチドに関する。
【００５７】
その他の特定の態様では、皮膚の治療及び／又はケアは、老化及び又は紫外線による老化の兆候の治療及び又は防止を意味する。
【００５８】
その他の特定の態様では、皺及び／又は表情線の影響を受けた皮膚を治療及び／又はケアする、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物、及び／又はその美容的に及び薬学的に許容可能な塩のペプチドに関する。
【００５９】
［調合のプロセス］
本発明のペプチド、それらの立体異性体又はこれらの美容的に及び薬学的に許容可能な塩の合成を、固相ペプチド合成の方法（Ｓｔｅｗａｒｔ Ｊ．Ｍ．及びＹｏｕｎｇ Ｊ．Ｄ．（１９８４），「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ」Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，ロックフォード，イリノイ；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ Ｍ．及びＢｏｄａｎｚｓｋｙ Ａ．（１９８４）「Ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｃｏｒｋ；Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．，Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．及びＧｉｒａｌｔ Ｅ．（１９９７）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」，ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，フロリダ，米国）、溶液中の合成、固相の合成及び溶液合成又は酵素合成の方法の組み合わせ（Ｋｕｌｌｍａｎｎ Ｗ．（１９８０），「Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｆｏｒ ｅｎｚｙｍｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：８２３４−８２３８）など当業者に知られる従来の方法により行った。このペプチドは、遺伝子組み換えが行われている、いないにかかわらず細菌株の発酵によっても得ることができ、動物又は植物由来のタンパク質の加水分解を制御することにより、所望のペプチド配列を生成し、少なくとも所望の配列を含むペプチドフラグメントを放出することができる。
【００６０】
例えば、式（Ｉ）の本発明のペプチドを得る方法は；
−保護されたＮ末端とフリーのＣ末端を有するアミノ酸を、フリーのＮ末端と保護された又は固体の担体に結合されたＣ末端を有するアミノ酸を結合するステップ；
−Ｎ末端の保護基を除去するステップと；
−所望のペプチド配列が得られるまで、結合の配列を繰り返し、Ｎ末端の保護基を除去し；
−Ｃ末端の保護基の除去又は、固体担体から開裂する；ステップを具える。
【００６１】
Ｃ末端が、固体担体に結合し、このプロセスが固体層で行われることが好ましく、従って、このプロセスが、保護されたＮ末端とフリーのＣ末端を有するアミノ酸の、フリーのＮ末端とポリマ担体に結合されたＣ末端への結合；Ｎ末端の保護基の除去；及びこの配列必要なだけ何度も繰り返し、所望な長さのペプチドを得て、続いて合成されたペプチドを当初のポリマ担体から開裂するステップを含む。
【００６２】
アミノ酸の側鎖の官能基は、合成の間中は適切に一時的な又は恒常的な保護基で保護され、一斉に又は直交的にポリマ担体からペプチドを開裂するプロセスへ脱保護される。
【００６３】
代替的に、固相合成を集中的方法により行い、ペプチドをポリマ担体に又はポリマ担体に前もって結合されたアミノ酸に結合する。集中的合成方法は、当業者に広く知られており、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．，Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．及びＧｉｒａｌｔ Ｅ．「Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ４９：１１０６５−１１１３３に記載されている。
【００６４】
このプロセスは、当業者に知られた標準的なプロセス及び条件を用いて、Ｎ末端及びＣ末端の脱保護の追加的な段階及び／又は異なる順番でポリマ担体からのペプチドの開裂を具え、その後、これらの末端の官能基を修正することができる。Ｎ末端及びＣ末端の選択的な修正を、ポリマ担体に結合される式（Ｉ）のペプチドを用いて行うか、又は一旦ポリマ担体から開裂する。
【００６５】
代替的に、Ｒ１は、化合物Ｒ１−Ｊを用いて本発明のペプチドのＮ末端の反応により誘導され、ここで、Ｒ１は上記の通りであり、Ｊは離脱基であり、これに限定されるものではないが、例えば、トシル基、メシル基及び特にハロゲン基であり；求核置換反応を介して、適切なベース及び溶媒の存在下で、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有するフラグメントは、一時的な又は恒常的な保護基で適切に保護される。
【００６６】
選択的に及び／又は追加的に、Ｒ２ラジカルは、化合物ＨＲ２の反応により誘導され、ここで、Ｒ２は−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＳＲ３であり、式（Ｉ）のペプチドと相関する相補的なフラグメントを用いるが、適切な溶媒及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はトリエチルアミンなどのベース又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加剤及びカルボジイミド、ウラン塩、ホスホニウム塩又は特にアミジウム塩などの脱水剤の存在下では、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ２ラジカルは、ハロゲン化アシルの前形成、例えば、塩化チオニルにより誘導され、これにより一般式（Ｉ）の発明によるペプチドを得ることができ、ここで、Ｎ−Ｃ結合の形成に関与しない官能基を有するフラグメントは、一時的な又は永続的な保護基に適切に保護され、又は代替として、他のＲ２ラジカルは、同時取り込みによってポリマ担体から開裂過程のペプチドに導入さる。
【００６７】
当業者は、Ｃ末端及びＮ末端の脱保護／開裂のステップとその後のこれらの誘導体化を、従来技術で知られたプロセスに照らして、異なる方法で行われることを理解するであろう（Ｓｍｉｔｈ Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ Ｊ．（１９９９）「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１）。
【００６８】
用語「保護基」は、有機官能基を遮断して、制御された状態で除去され得る基に関する。不活性を維持する、これらの相対反応性及び状態の保護基が、当業者に知られている。
【００６９】
代表的なアミノ基の保護基の例は、アミドアセテート、アミドベンゾアート、アミドピバレートなどのアミド；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ｄｉｏｘｏｃｙｃｌｏｈｅｘ−１−イリデン）エチル］（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、特に好ましくはＢｏｃ又はＦｍｏｃなどのカルバマートである。
【００７０】
代表的なカルボキシル基の保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（トリチルエステル、Ｔｒｔ）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリエチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、特に４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］ アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）などのエステルであり；本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｘ、Ｂｚｌ、及びＴｒｔエステルである。
【００７１】
Ｎ末端及びＣ末端の基に直交する一時的又は永続的な保護基の合成プロセスの間に、三官能性アミノ酸の側鎖は、保護され得る。
【００７２】
アルギニン側鎖のグアニジン基は、ニトロ基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、パラ−トルエンスルホニル（ｔｏｓｙｌ、Ｔｏｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）又は特に４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）で保護されてもよい。チロシン側鎖のヒドロキシ基は、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基（２−ＢｒＺ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、アリル（Ａｌｌ）、ベンジル（Ｂｚｌ）又は特に２，６−ジクロロベンジル（２，６−ｄｉＣｌＺ）で保護されてもよい。リシン側鎖のアミノ基を保護するために、アミドアセテート、アミドベンゾアート、アミドピバレートなどのアミド；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ｄｉｏｘｏｃｙｃｌｏｈｅｘ−１−イリデン）エチル］（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、特に１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）などのカルバマート；を用いることがある。アスパラギン酸及びグルタミン酸側鎖のカルボキシル基を保護するために、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（トリチルエステル、Ｔｒｔ）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリエチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、特に４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］ アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）などのエステルを用いることがある。メチオニン側鎖は、スルホキシドで保護される又は保護されないこともある。
【００７３】
好ましい実施態様では、用いられた保護基の戦略は、アミノ基をＢｏｃで保護し、カルボキシル基をＢｚｌ、ｃＨｚ又はＡｌｌで保護し、アルギニン側鎖をＴｏｓで保護し、リシン側鎖をＣｌＺ、Ｆｍｏｃ又はＡｌｌｏｃで保護し、アスパラギン酸及びグルタミン酸側鎖をＢｚｌ、ｃＨｘ又はＡｌｌで保護し、チロシン側鎖を２−Ｂｒｔ又はＢｚｌで保護し、メチオニン側鎖を保護しない戦略である。
【００７４】
別の好ましい実施態様では、用いた保護基の戦略は、アミノ基をＦｍｏｃで保護し、カルボキシル基をｔＢｕ、Ａｌｌ又はＴｒｔで保護し、アルギニン側鎖をＰｂｆ又はＰｍｃで保護し、リシン側鎖をＢｏｃ又はＭｔｔで保護し、アスパラギン酸及びグルタミン酸側鎖をｔＢｕ又はＡｌｌで保護し、チロシン側鎖をｔＢｕで保護し、メチオニン側を保護しない戦略である。
【００７５】
これらの及び追加的な保護基の例、保護基の導入及び除去を文献で見ることができる（Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．，（１９９９）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、ニューヨーク；Ａｔｈｅｒｔｏｎ Ｂ．及びＳｈｅｐｐａｒｄ Ｒ．Ｃ．（１９８９）、「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ」ＩＲＬ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）。用語「保護基」は、固相合成で用いるポリマ担体も含む。
【００７６】
固相で全体的に又は部分的に合成が起こるときに、本発明の方法で用いられ得る固体担体は、ポリスチレン担体、ポリスチレンとその類似物に接合されたポリエチレングリコール、これらに限定されるものではないが、例えば、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｍａｔｓｕｅｄａ Ｇ．Ｒ．とＳｔｅｗａｒｔ Ｊ．Ｍ．（１９８１）「改良されたペプチドアミド固相の合成用のｐ−メチルベンズヒドリルアミン」ペプチド２：４５−５０頁）、２−クロロトリチル樹脂（Ｂａｒｌｏｓ Ｋ．，Ｇａｔｏｓ Ｄ．，Ｋａｌｌｉｔｓｉｓ Ｊ．，Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ Ｇ．，Ｓｏｔｉｒｉｕ Ｐ．，Ｗｅｎｑｉｎｇ Ｙ．とＳｃｈａｆｅｒ Ｗ．（１９８９）「Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｒ Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅ ｕｎｔｅｒ Ｅｉｎｓａｔｚ ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−Ｈａｒｚｅ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３０：３９４３−３９４６頁；Ｂａｒｌｏｓ Ｋ．，Ｇａｔｏｓ Ｄ．，Ｋａｐｏｌｏｓ Ｓ．，Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ Ｇ．，Ｓｃｈａｆｅｒ Ｗ．ａｎｄ Ｗｅｎｑｉｎｇ Ｙ．（１９８９）「Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ ｖｏｎ ｐａｒｔｉｅｌｌ ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｎ Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅｎ ｍｉｔ Ｈａｒｚｅｎ．Ｅｉｎｓａｔｚ ｖｏｎ ２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ ｚｕｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｌｅｕ１ −Ｇａｓｔｒｉｎ Ｉ」 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３０：３９４７−３９５１頁）、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）樹脂（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ ＧｍｂＨ）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）（Ｍａｔｒｉｘ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ）及び５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）バレリアン酸（ＰＡＬ）などの不安定リンカーを含む場合と含まない場合がある類似物（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．，Ｋｎｅｉｂ−Ｃｏｒｄｏｎｉｅｒ Ｎ．，Ｂｉａｎｃａｌａｎａ Ｓ．，Ｇｅｒａ Ｌ．，Ｍａｓａｄａ Ｒ．Ｉ．，Ｈｕｄｓｏｎ Ｄ．及び Ｂａｒａｎｙ Ｇ．（１９９０）、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５−（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ ｐｈｅｎｏｘｙ）ｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ （ＰＡＬ） ｈａｎｄｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ｍｉｌｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：３７３０−３７４３頁）、２−［４−アミノメチル（２，４ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸（ＡＭ）（Ｒｉｎｋ Ｈ． （１９８７） ”Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ ｒｅｓｉｎ” Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２８：３７８７−３７９０）、Ｗａｎｇ（Ｗａｎｇ Ｓ．Ｓ．（１９７３）「ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ Ａｌｃｈｏｌ Ｒｅｓｉｎ ａｎｄ ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ｒｅｓｉｎ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：１３２８−１３３３頁）及び類似物を含み、同時に脱保護させ、ポリマ担体からペプチドを開裂させる。
【００７７】
［化粧品又は医薬組成物］
哺乳類、特にヒトの体内で、それらの作用部位とペプチドの接触を生じさせる任意の方法で、及び組成物がペプチドを含む形式で、本発明のペプチドを投与し、ＡＣｈＲのクラスター化を抑制させる。
【００７８】
この点に関して、本発明のその他の態様は、少なくとも一般式（Ｉ）、その立体異性体、これらの混合物、及び／又は少なくとも一の美容的に又は薬学的に許容可能なアジュバントのペプチドを有し、その美容的に又は薬学的に許容可能な塩を具える化粧品又は医薬組成物である。これらの組成物は、当業者に知られる従来の方法で適用することができる（「Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ」、Ｅｉｇｈｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００） Ｒｉｅｇｅｒ Ｍ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂ．，ニューヨーク，米国；「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）、Ｇｅｎａｒｏ Ａ．Ｒ．，ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，フィラデルフィア、米国）。
【００７９】
本発明のペプチドは、ペプチドの配列の性質又はＮ末端及び／又はＣ末端において修正が可能であるので、可変水中溶解性を有する。従って、本発明のペプチドは、水溶液によって組成物に組み込まれることができ、水中で不溶のペプチドを、美容的に又は薬学的に許容可能な従来の溶媒、これらに限定されるものではないが例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール又はポリエチレングリコール又はこれらの任意の組み合わせ中で可溶化することができる。
【００８０】
本発明のペプチドの美容的に又は薬学的に効果的な投与されるべき量、並びにそれらの投与量は、非常に多くの要因、年齢、患者の状態、治療、ケアを受ける又は防止する病気、疾患、又は疾病の重症度、投与のルート及び頻度、特に用いられるペプチドの性質によって決まる。
【００８１】
「美容的に又は薬学的に効果的な量」は、非毒性を意味するが、望ましい効果を提供するペプチドの十分な量又は本発明のペプチドを意味すると理解される。本発明のペプチドを、美容的に又は薬学的に効果的な濃度で、本発明の化粧品又医薬組成物中で用いて、望ましい効果を達成させるとき；好ましい形態では、対組成物の総重量は、０．０００００００１％（重量で）乃至２０％（重量で）；好ましくは０．０００００１％（重量で）乃至２０％（重量で）；より好ましくは０．０００１％（重量で）乃至１０％（重量で）及びさらにより好ましくは０．０００１％（重量で）乃至５％（重量で）である。
【００８２】
本発明のペプチドを、化粧品又は医薬送達系及び／又は持続放出系に組み込むこともできる。
【００８３】
用語「送達系」は、本発明のペプチドが投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体に関する。これらの化粧品又は医薬担体は、水、油又は界面活性剤などの液体でよく、これらは石油、動物、野菜又は合成物由来のものを含み、これらに限定されるものではないが例えば、ピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテルスルファート、スルファート、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマ、ポリオキシエチレン、ポリエチレン、グリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニン及び類似物である。Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ」に、希釈剤、アジュバント又は賦形剤が、適切な担体として記載されている。
【００８４】
用語「持続放出」は、従来の意味では、ある期間にこの化合物の段階的な放出を提供する化合物の送達系に関するものとして用いられていたが、一定期間にわたる相対的な一定の化合物の放出レベルは必ずしも必要ない。
【００８５】
送達系又は持続放出系の例は、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エソソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子及び固体脂質ナノ粒子、ナノ構造の脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質の混合ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア及びナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル及びナノカプセル、並びにマイクロエマルション及びミリエマルションであり、これらのエマルションを添加して、有効成分をより浸透させ及び／又はその薬物動態及び薬学力的特性を改善する。好ましい送達系又は持続放出系は、リポソーム、界面活性剤−リン脂質の混合ミセル及びマイクロエマルションであり、逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロエマルションがより好ましい。
【００８６】
持続放出系を従来知られている方法で処理し、持続放出系を含む組成物を、例えば、局所投与又は経皮投与により投与し、これらの投与は、接着パッチ、非接着パッチ、閉塞性パッチ及び小型電子部品のパッチを含み、又は例えば、これらに限定されるものではないが経口又は非経口の全身投与により投与し、これらの投与は、特定の体の部分への鼻、直腸、皮下移植又は注入されるものであり、本発明のペプチドの相対的な一定量を放出するのが好ましい。持続放出系に含まれるペプチドの量は、例えば、この組成物がどこに投与するか、動態及び本発明のペプチドの放出期間、並びに、治療、ケアする又は防止する病気、疾患及び／又は疾病の性質によって決まる。
【００８７】
本発明のペプチドは、固体有機ポリマ又は固体無機担体上で、これらに制限されるものではないが例えば、タルク、ベントナイト、シリカ、でんぷん又は特にマルトデキストリン上で吸収されてもよい。
【００８８】
本発明のペプチドを含む組成物は、織物、不織布及び皮膚に直接接触する医療機器に組み込むことができ、従って、布、不織布又は医療機器へ結合するシステムの生分解、又は体の湿気、皮膚のｐＨ又は体温によるこれらと体の摩擦があろうとなかろうと、本発明のペプチドを放出する。さらに、この織物及び不織布は、衣類を作るために用いられ、直接体と接触する。本発明のペプチドを含む織物、不織布及び医療機器を、好ましくは筋肉収縮がもたらしたＡＣｈＲのクラスター化によって生じた病気、疾患及び／又は疾病を治療及び／又はケアするために用いるのが好ましい。
【００８９】
織物、不織布、衣類、医療機器の例と、これらにペプチドを固定化する方法、その中で送達系及び／又は持続放出系が上に記載されており、これらは、文献中でみることができ、従来から知られるものである（Ｓｃｈａａｂ Ｃ．Ｋ． (１９８６)「Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ Ｆａｂｒｉｃｓ Ｗｉｔｈ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ」ＨＡＰＰＩ Ｍａｙ１９８６； Ｎｅｌｓｏｎ Ｇ．（２００２）、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｅｘｔｉｌｅｓ」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２４２：５５−６２頁；「Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｔｅｘｔｉｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ」（２００６）Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．ｖ．３３，Ｈｉｐｌｅｒ Ｕ．Ｃ．及び Ｅｌｓｎｅｒ Ｐ．，ｅｄｓ．Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ ＡＧ，バーセル、スイス；Ｍａｌｃｏｍ Ｒ．Ｋ．；ＭｃＣｕｌｌａｇｈ Ｓ．Ｄ．，Ｗｏｏｌｆｓｏｎ Ａ．Ｄ．，Ｇｏｒｍａｎ Ｓ．Ｐ．，Ｊｏｎｅｓ Ｄ．Ｓ．及び Ｃｕｄｄｙ Ｊ．（２００４）、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａ ｍｏｄｅｌ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｒｕｇ ｆｒｏｍ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ」Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ ９７：３１３−３２０頁）。好ましい織物、不織布、衣類及び医療機器は、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、ドレッシング、ベッドカバー、ワイプ、粘着性パッチ、閉塞性パッチ、小型電子部品のパッチ及び／又はフェイスマスクである。
【００９０】
本発明のペプチドを含む化粧品又は医薬組成物、それらの立体異性体、これらの混合物及び／又はそれらの美容的に又は薬学的に許容可能な塩は、局所的又は全身的な適用のさまざまな組成物として使用することができ、選択的に所望の投与形態を生成するために必要な美容的に又は薬学的に許容できる賦形剤を含む（Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ Ｃ．（１９９３）「Ｔｒａｔａｄｏ ｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅｎｉｃａ」 Ｌｕｚａｎ ５，Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，マドリード）。
【００９１】
局所的な全身的な適用の組成物は、固体、液体又は半固体剤形で生成され、これらに限定されるものではないが、例えばクリームであり、これらに限定されるものではないが、例えば水中油及び／又はシリコーン型エマルション、油中水型及び／又はシリコーン型エマルション、水／油／水又は水／シリコーン／水型エマルション、及び油／水／油又はシリコーン／水／シリコーン型エマルション、無水組成物、水分散液、油、ミルク、バルサム、泡、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、塗布薬、漿液、石けん、シャンプー、コンディショナー、血清、多糖類膜、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、棒、眉墨及びスプレー又はエアゾル（スプレー）などの多重エマルションであり、付けっぱなし及びすすぎ洗う形式のものを含む。これらの局所的な又は全身的な適用形式を、当業者に知られる技術を用いて、これらに限定されるものではないが、例えば、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、整理用ナプキン、ドレッシング、ベッドカバー、ワイプ、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、閉塞性パッチ、小型電子部品のパッチ又はフェイスマスクなどのさまざまな固体の装身具に組み込むことができ；又はそれらを、化粧用ファンデーション、液体ファンデーション及びコンパクトファンデーション、クレンジングローション、クレンジングミルク、目の下用のコンシーラー、アイシャドウ、口紅、リッププロテクター、リップグロス及び特にパウダーなどのさまざまな化粧製品に組み込むことができる。
【００９２】
本 発明の化粧品及び医薬組成物は、本発明のペプチドの経皮吸収を増大させる薬剤、これらに限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エチキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコール又は特にポリエチレングリコールを含む。さらに、本発明の化粧品又は医薬組成物を、イオントフォレシス、ソノフォレシス、エレクトロポレーション、小型電子部品のパッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞性ケア、酸素圧による注入などの圧力をかけるマイクロインジェクション又は針を用いない注入、又はこれらの組み合わせにより、治療される場所に適用して、本発明のペプチドのより高い浸透性を達成させる。適用箇所を、治療及び／又はケアする病気、疾患及び又は疾病の性質により決定する。
【００９３】
さらに、本発明のペプチドを含む化粧品又は医薬組成物、これらの立体異性体及び／又はこれらの美容的に又は薬学的に許容可能な塩を、経口投与用のさまざまなタイプの製剤、好ましくは、経口化粧品又は経口薬の形で、例えば、これらに限定されるものではないが、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセルを含むカプセル、糖衣錠を含む錠剤、粉末、顆粒、チューイングガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、多糖類膜、ゼリー又はゼラチン、及び当業者に知られた形式で用いることがある。特に、本発明のペプチドを、いかなるタイプの機能性食品又は強化食品、例えば、これらに限定されるものではないが、棒状のダイエット食品又はコンパクトパウダー若しくは非コンパクトパウダーに組み込むことができる。これらのパウダーを、水、炭酸水、乳製品、大豆派生物で溶解させ、又は棒状のダイエット食品に組み込むことができる。本発明のペプチドを、経口組成物又は補助食品用の共通の賦形剤及びアジュバント、例えば、これらに限定されるものではないが、食品工業で一般的な脂肪成分、水性成分、保湿剤、防腐剤、粘着防止剤、香味料、アロマ、抗酸化物質及び着色剤でまとめることができる。
【００９４】
本発明のペプチドを含む化粧品又は医薬組成物、これらの異性体、これらの混合物及び／又はこれらの美容的に薬学的に許容可能な塩を、局部的に又は全身的に投与されることができ、並びにその他の適切なルート、例えば、経口ルート又は非経口によっても投与することができ、これらは、所望の投与形式の製剤に必要な薬剤的に許容できる賦形剤を含む。本発明の文脈では、用語「非経口」は、鼻の経路、耳の経路、眼の経路、直腸の経路、尿道の経路、膣の経路、皮下注射法、皮内注射法、血管注射法静脈内くぎ固定、筋肉内くぎ固定、眼球内くぎ固定、硝子体内くぎ固定、角膜内くぎ固定、髄腔内くぎ固定、髄内くぎ固定、頭蓋内（ｉｎｔｒａｃｒａｎｅａｌ）、頸管内、大脳内、髄膜内、関節内、肝内、胸腔内、気管内、髄腔内及び腹腔内、及びその他の類似の注射又は注入方法を含む。それらを得るために必要な活性成分及び賦形剤の投与のさまざまな薬学的な形式の報告を、例えば、「Ｔｒａｔａｄｏ ｄｅ Ｆａｒｍａｃｉａ Ｇａｌｅｎｉｃａ」Ｃ．Ｆａｕｌｉ ｉ Ｔｒｉｌｌｏ，１９９３，Ｌｕｚａｎ ５，Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，Ｍａｄｒｉｄで見ることができる。
【００９５】
本発明に記載された化粧品又は医薬組成物に含まれる美容的に又は薬学的に許容できるアジュバントは、これらが、組成物の他の成分と物理的に又は化学的に互換性を有し、特に本発明の組成物中に含まれる一般式（Ｉ）のペプチドと互換性を有するものは、一般的に皮膚の治療及び／又はケア用の組成物内で用いられる追加的な成分、例えば、これらに限定されるものではないが、その他のＡＣｈＲクラスター化抑制剤、筋肉収縮抑制剤、抗コリン剤、エラスターゼ抑制剤、マトリクスメタロプロテアーゼ抑制剤、メラニン合成刺激剤又はメラニン合成抑制剤、白色剤又は脱色剤、色素促進剤、セルフタンニング剤、アンチエイジング剤、ＮＯ合成酵素抑制剤、５α−還元酵素抑制剤、リシル−及び／又はプロリル水酸化酵素抑制剤、抗酸化物質、フリーラジカル捕捉剤及び／又は対大気汚染剤、反応性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、抗嘔吐剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体推進剤、保水剤などの皮膚用コンディショナー、水分を保つ物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、表皮加水分解酵素、ビタミン、顔料又は着色剤、染料、ゲル化ポリマ、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、皺取り剤、目に下のたるみを減らし又は治療できる薬剤、角質除去剤剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、コラーゲン合成促進剤などの真皮又は表皮の高分子を促進する薬剤及び／又はこれらの分解を抑制又は防止する薬剤、エラスチン合成促進剤、デコリン合成促進剤、ラミニン合成促進剤、デフェンシン合成促進剤、シャペロン合成促進剤、アクアポリン合成促進剤、ヒアルロン酸合成促進剤、フィブロネクチン合成促進剤、サーチュイン合成促進剤、脂質及び角質層（セラミド、脂肪酸など）の合成を促進する薬剤、コラーゲン分解を抑制する薬剤、その他のエラスチン分解を抑制する薬剤、カプテシンＧなどのセリンプロテアーゼを抑制する薬剤、線維芽細胞の増殖を促進する薬剤、ケラチン生成細胞の増殖を促進する薬剤、脂肪細胞の増殖を促進する薬剤、メラニン細胞の増殖を促進する薬剤、ケラチン生成細胞の分化を促進する薬剤、脂肪細胞の分化を促進する薬剤、アセチルコリンエステラーゼを抑制する薬剤、皮膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成促進剤、抗過角化剤、コメド溶解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護材、安定化剤、痒み止め剤、敏感肌を治療及び／又はケアする薬剤、安定剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂生成を調節する薬剤、脂肪分解剤又は脂肪分解を促進する薬剤、抗セルライト剤、制汗剤、治癒を促進する薬剤、治癒薬剤の補助薬剤、再上皮化を促進する薬剤、再上皮化剤の補助薬剤、サイトカイン増殖因子、鎮静剤、抗炎症剤及び／又は鎮痛剤、麻酔剤、毛細血管循環及び／又は微小循環に作用する薬剤、血管形成を促進する薬剤、血管透過性を抑制する薬剤、静脈治療剤、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−上皮接合部を改善する薬剤、発毛を誘導する薬剤、発毛抑制剤又は遅延剤、防腐剤、香料、キレート剤、野菜抽出物、精油、海産抽出物、発酵工程から得られる薬剤、無機塩、特に細胞抽出物及び日焼け止め剤（紫外線Ａ及び／又はＢ波に対抗する活性有機又は無機光防護剤）を含む。さらに、これらの追加的な成分の性質が、本発明のペプチドの利益を受け入れられない形で変えるべきではない。これらの追加的な成分の性質は、野菜抽出物、又は発酵工程から得られる若しくは人工的な工程及び発酵工程の組み合わせから得られる人工物又は天然物である。追加的な例は、ＣＴＦＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ＆ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１２ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００８）に記載されている。本発明の文脈では、発酵工程は、活性の主要分又はその一部分を、有機体内で又はその一部分で生成する工程であると解釈する。
【００９６】
本発明の追加的な態様は、一般式（Ｉ）、その立体異性体、これらの混合物及び／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩による、少なくとも一のペプチドを美容的に又は薬学的に効果的な量を含み、及び皺取り剤及び／又はアンチエイジング剤である少なくとも一の抽出物を美容的に又は薬学的に効果的な量含む、化粧品又は医薬組成物に関するものであり、ここで、抽出物は、これらに限定されるものではないが、例えば、ビニフェラ種、ローザカニーナ、クルクマロンガ、アイリスパリダ、テオブロマカカオ、ギンゴビロバ、レオントポディウムアルピヌム又は特にドナリエラ、又は少なくとも一の合成化合物又は皺取り剤及び／又はアンチエイジングの発酵生成物であり、ここで、皺取り剤及び／又はアンチエイジングの発酵生成物は、これらに限定されるものではないが、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ： パルミトイルペンタペプチド−４）、Ｍａｔｒｉｘｙｌ３０００（登録商標）（ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−７，パルミトイルオリゴペプチド）、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）（ＩＮＣＩ：カルシウムヒドロキシメチオニン）、Ｒｅｎｏｖａｇｅ（ＩＮＣＩ：テプレノン）又はＳｅｄｅｒｍａが発売するＤｅｒｍａｘｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド）、Ｖｉａｌｏｘ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３）、Ｓｙｎ（登録商標）−Ａｋｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート）、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ（ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５）、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ（ＩＮＣＩ：Ｌｏｃｕｓｔ Ｂｅａｎ（セラトニアシリクワ）ゴム）又はＰｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭ が発売するＰｒｅｒｅｇｅｎ（登録商標）（ＩＮＣＩ：グリシンソジャ（大豆）、タンパク質、オキシドレダクターゼ）、Ｍｙｏｘｉｎｏｌ（商標）（ＩＮＣＩ：加水分解ハイビスカスエスキュレンタス抽出物）、Ｓｙｎｉｏｒａｇｅ（商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１１）、Ｄｅｒｍｉｃａｎ（商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−９）又はＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓが発売するＤＮ−ＡＧＥ（商標）ＬＳ（ＩＮＣＩ：カッシアアラタの葉の抽出物）、Ａｌｇｉｓｕｍ Ｃ（登録商標）（ＩＮＣＩ：メチルシラノールマンヌロナート）又はＥｘｓｙｍｏｌが発売するＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ ＣＮ（登録商標）（ＩＮＣＩ：メチルシラノールヒドロキシプロリンアスパラギン酸）、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８）、ＳＮＡＰ−７（ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４）、ＳＮＡＰ−８（ＩＮＣＩ：アセチルオクタペプチド−３）、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−１８）、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：加水分解（Ｈｙｄｒｏｌｉｚｅｄ）小麦タンパク質、加水分解（ｈｙｄｒｏｌｉｚｅｄ）大豆タンパク質、トリペプチド−１）、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（商標）（ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３）、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（商標）（ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン）、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）（ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス発酵抽出物、加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１）、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−５）、Ｐｅｐｔｉｄｅ ＡＣ２９（ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリン）、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６（ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール）、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（商標）（ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマニルパルミテート）、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ： シュードアルテロモナス発酵抽出物）、Ｖｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：リシンＨＣｌ、レクチン、トリペプチド−１０シトルリン）、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓが発売するアセチル−アルギニル−フェニルグリシル−トリプトフィル−フェニルグリシン、アセチル−アルギニル−フェニルグリシル−バリル−グリシン又はアセチル−アルギニル−フェニルグリシル−バリル−フェニルグリシン、ｌｎｓｔｉｔｕｔ Ｅｕｒｏｐｅｅｎ ｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅが発売するＫｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）（ＩＮＣＩ：トリペプチド−１、デキストラン）、Ｃｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ（ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９）、Ｌａｍｉｎｉｘｙｌ ＩＳ（商標）（ＩＮＣＩ：ヘプタペプチド）、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商標）ＧＬ（ＩＮＣＩ：オリザサティバ（コメ）抽出物）、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉｎｅ（商標）ＩＳ（ＩＮＣＩ：フォエニクスダクティリフェーラ（デーツ）種子抽出物）、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：アインコルン（トリティクムモノコッカム）抽出物）又はＶｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰが発売するＱｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）ＩＳ（ＩＮＣＩ：ジペプチド−４）、ｌｎｆｉｎｉｔｅｃ Ａｃｔｉｖｏｓが発売するＢＯＮＴ−Ｌ−Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１９）、Ｄｅｅｐａｌｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解小麦タンパク質）又はＳｅｐｐｉｃが発売するＳｅｐｉｌｉｆｔ（登録商標）ＤＰＨＰ（ＩＮＣＩ：ジパルミトイルヒドロキシプロリン）、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＩＮＣＩ：アクメラオレラセア抽出物）、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｉｎ−Ｔｅｎｓｅ（ＩＮＣＩ：Ｓｐｉｌａｎｔｈｅｓ Ａｃｍｅｌｌａ Ｆｌｏｗｅｒ Ｅｘｔｒａｃｔスピランテスアクメラ花抽出物）又はＧａｔｔｅｆｏｓｓｅが発売するＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ａｇｅ Ｄｅｆｅｎｓｅ ２（ＩＮＣＩ：ジュグランスレジア（クルミ）（種子抽出物））Ｂｉｏｔｅｃｈｍａｒｉｎｅが販売するＴｈａｌａｓｓｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：アルジー抽出物）、ＣｈｒｏＮＯＩｉｎｅ（商標）（ＩＮＣＩ：カプロオイルテトラペプチド−３）又はＡｔｒｉｕｍ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ Ｇｒｏｕｐが発売するＴｈｙｍｕｌｅｎ−４（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２）、ＥｑｕｉＳｔａｔ（ＩＮＣＩ：ピルスマルスフルーツ抽出物、グリシンソジャ種子抽出物）又はＣｏｌｅｔｉｃａが発売するＪｕｖｅｎｅｓｃｅ（ＩＮＣＩ：エトキシジグリコール及びカプリリックトリグリセリド、レチノール、ウルソール酸、フィトナジオン、ロマスタット）、Ａｍｅｌｉｏｘ（ＩＮＣＩ：カルニシン、トコフェロール、シリバムマリアナムフルーツ抽出物）又はＭｉｂｅｌｌｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙが発売するＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ マルスドメスティカ（ＩＮＣＩ：マルスドメスティカフルーツ細胞培養）、Ｓｉｌａｂが発売するＢｉｏｘｉｌｉｆｔ（ＩＮＣＩ：ピンピネラアニスム抽出物）又はＳＭＳ Ａｎｔｉ−Ｗｒｉｎｋｌｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：アノナスカモサ種子抽出物）、Ｃａ２＋チャネルのアンタゴニストであり、Ｃａ２＋チャネルのアンタゴニストは、これらに限定されるものではないが、アルベリン、マンガン塩又はマグネシウム塩、特定の第二又は第三アミン、レチノール及びその誘導体、イデベノン及びその誘導体、コエンザイムＱ１０及びその誘導体、ボスウェル酸及びその誘導体、ＧＨＫ及びその誘導体及び／又はその塩、カルノシン及びその誘導体であり、ＤＮＡ修復酵素であり、このＤＮＡ修復酵素は、これらに限定されるものではないが、ホトリアーゼ又はＴ４エンドヌクレアーゼＶ、又は特に塩素チャネルアゴニストである。
【００９７】
本発明の追加的な態様は、化粧品又は医薬組成物に関するものであり、この組成物は、少なくとも一の美容的に又は薬学的に効果的な量の、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩のペプチドと、さらに、ＡＣｈＲクラスター化を抑制する薬剤及び／又は筋肉収縮抑制剤及び／又はこれらに限定されるものではないが、アトロパベラドンナ、ヒヨスシアムスニゲル、マンドラゴラオフィシナムル、コンドロデンドロントメントスム、ブルグマンシアジーナス、又は特にダチュラジーナスなどの抗コリン剤、及び少なくとも一の合成化合物又はＡＣｈＲクラスター化を抑制する薬剤及び／又は筋肉収縮抑制剤及び／又は抗コリン剤である発酵生成物、ここで抗コリン剤は、これらに限定されるものではないが、クロストリディウムボツリヌムトキシン、ＳＮＡＰ−２５タンパク質に由来するペプチド、バクロフェン、カルビドパ、レボドパ、ブロモクリプチン、クロルフェネシン、クロルゾキサン、ドネペジル、メフェノキサロン、レセルピン、テトラベナジン、ダントレン、チオコルチコシド、チザニジン、クロニジン、プロシクリジン、グリコピロレート、アトロピン、ヒヨスチアミン、ベンズトロピン、スコポラミン、プロメタジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジシクロミン、シクロベンザプリン、オルフェナドリン、フラボキサナート、シクロペントラート、イプラトロピウム、オキシブチニン、ピレンゼピン、チオトロピウム、トリヘキシフェニジル、トルテロジン、トロピカミド、ソリフェナシン、ダリフェナシン、メベベリン、トリメタファン、アトラクリウム、シスアトラクリウム、ドキサクリウム、ファザジニウム、メトクリン、ミバクリウム、パンクロニウム、ピペクロニウム、ラパクロニウム、ツボクラリン、ジメチルツボクラリン、ロクロニウム、ベクロニウム、スキサメトニウム、１８−メトキシコロナリジン、カリソプロドール、フェバルバマート、メプロバマート、メトカルバモール、フェンプロバマート、ｔｉｂａｍａｔｅであり、レベチラセタム、スチリペントール、フェノバルビタール、メチルフェノルバルビタール、ペントバルビタール、メタルビタール、バルベキサクロン、プリミドン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピンなどの抗痙攣剤、これらに限定するものではないが例えば、クロナゼパム、クロキサゾラム、クロラゼパート、ジアゼパム、フルトプラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ニメタゼパム、フェナゼパム、テマゼパム、テトラゼパム又は特にクロバザムなどのベンゾジアゼピンを含む。
【００９８】
本発明の追加的な態様は、医薬組成物に関するものであり、この組成物は、一般式（Ｉ）、その立体異性体、この混合物及び／又はその薬学的に許容できる塩の少なくとも一のペプチドの薬学的に効果的な量、及び抗炎症剤及び／又はこれらに限定されるものではないが例えば、マデカッソシド、エキナセナ、アマランスオイル、サンダルウッドオイル、桃の葉抽出物、アロエベラ抽出物、アルニカモンタナ、アルテミシアブルガリス、アサルムマキシマム、カレンデュラオフィシナリス、キャプシカム、センティペダクニングハミ、カモミラレクティタ、クリナムアジアティカム、ハマメリスバージニアナ、ハルパゴフィッツムプロカムベンス、ハイペリカムパーフォラタム、リリウムカンディダム、マルバシルベストリス、メラレウカアルテルニフォリア、オリガヌムマジョラナ、オリガヌムバルガレ、プルナスラウロセラス、ロスマリナスオフィシナリス（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉａｌｉｓ）、サリックスアルバ、シリバムマリアヌム、タナセツムパルセニウム、タイムスバルガリス、ウンカリアギアネンシス、又は特にバクシニウムミルティルスなどの鎮痛剤、又は少なくとも一の合成化合物又は抗炎症剤及び／又はこれらに限定するものではないが例えば、モメタゾンフロアート及びプレドニゾロンの鎮痛剤である発酵生成物、シクロキシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼ抑制剤、ベンジダミン、アセチルサリチル酸、ロスマリン酸、ウルソール酸、グリチルリチン酸の誘導体、α−ビサボロール、アズレン及び類似物、セリコサイド、ルスコゲニン、エスシン、スコリン、ルチン及び類似物、ヒドロコルチゾン、クロベタゾール、デキサメタゾン、プレドニゾン、パラセタモル、アモキシプリン、ベノリラート、サリチル酸コリン、ジフルニサル、ファイスラミン、メチルサリシレート、マグネシウムサリシレート、サルサレート、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ミロプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナマート、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ナブメトン、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、ナプロクスシノッド、フルプロクアゾン又は、リコフェロンなどの非ステロイド性抗炎症剤、モルフィン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ディアモルフィン、ペチジン、トラマドール、ブプレノルフィン、ベンゾカイン、リドカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、プロカイン、トリサクリックアンチディブレサント、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、パンテノール、ビオチン、ジナトリウムラウリミノジプロピオナートトコフェリルホスファート、シクロピオキソラミン、ノルジヒドログアイアレチン酸、Ａｔｒｉｕｍ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ Ｇｒｏｕｐが発売するＮｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）（ＩＮＣＩ：水、ブチレングリコール、デキストラン、パルミトイルトリペプチド−８）、ｌｎｓｔｉｔｕｔ Ｅｕｒｏｐｅｅｎ ｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐｅｘ Ｇｒｏｕｐが発売するＭｅｌｉｐｒｅｎｅ（登録商標）（ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘプタペプチド−１）、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓが発売するＳｋｉｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）（ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１５）、特にコエンザイムＱ１０又はアルキルグリセリルを含む。
【００９９】
[適用]
本発明のその他の態様は、筋肉収縮、好ましくはアセチルコリン受容体クラスター化による病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／ケア用の化粧品又は医薬組成物を調合する、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はこの美容的に又は薬学的に許容可能な塩のペプチドの少なくとも一つの使用に関する。
【０１００】
本発明のその他の態様は、筋肉収縮、好ましくはアセチルコリン受容体クラスター化を抑制するための化粧品又は医薬組成物を調合する、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はこの美容的に又は薬学的に許容可能な塩のペプチドの少なくとも一の使用に関する。
【０１０１】
筋肉収縮によりもたらされ治療されるべき疾患及び／又は疾病は、ジストニアであるのが好ましく、より具体的には、これらに限定されるものではないが例えば、眼瞼痙攣、捻転性ジストニア、頚部ジストニア又は斜頚、喉頭ジストニア又は痙攣性発声障害、顎口腔ジストニアなどの限局性ジストニア、文筆家又は音楽家の痙攣又は足のジストニアなどの四肢のジストニア、歯ぎしり、片側顔面痙攣、チック及び／又は斜視；分節性ジストニア、メージュ症候群、多発性ジストニア、片側性ジストニア、ドーパミン反応性ジストニア及び瀬川ジストニアである。
【０１０２】
本発明のその他の態様は、皮膚、特に顔の皮膚の治療及び／ケア用の化粧品又は医薬組成物を調合する、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はこの美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくとも一のペプチドの使用に関する。
【０１０３】
好ましい実施形態によれば、皮膚の治療及び／又はケアは、老化および／又は紫外線による老化の徴候の治療及び／又は防止である。
【０１０４】
その他の好ましい実施形態によれば、本発明は、皺及び／又は表情線により引き起こされる皮膚の治療及び／ケア用の化粧品又は医薬組成物を調合する、一般式（Ｉ）、その立体異性体、これらの混合物及び／又はこの美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくとも一つのペプチドの使用に関する。
【０１０５】
皮膚及び／又は体の治療及び／又はケア用の化粧品又は医薬組成物の例は、クリーム、これらに限定されるものではないが例えば、水中油型及び／又はシリコーン型エマルション、油中水型及び／又はシリコーン型エマルション、水／油／水又は水／シリコーン／水型エマルション多重エマルション及び油／水／油又はシリコーン／水／シリコーン型エマルション、無水組成物、水分散液、オイル、ミルク、バルサム、泡、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、塗布薬、美容液、石鹸、シャンプー、コンディショナー、セラム、多糖類膜、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、付けたままにしておく及び洗い流せる処方の眉墨及びスプレー又はエアロゾル（スプレー）、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、ドレッシング、ベッドカバー、ワイプ、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、閉塞性パッチ、小型電子部品のパッチ又はフェイスマスク、例えば液体ファンデーション及びコンパクトファンデーションなどの化粧用ファンデーションといった化粧用製品、クレンジングローション、クレンジングミルク、目の下用のコンシーラー、アイシャドウ、口紅、リッププロテクター、リップグロス及び特にパウダーである。
【０１０６】
本発明のペプチドを含む組成物を、皮膚に塗布することがあり、又は病気、疾患及び／疾患を治療及び／又はケアするのに必要に応じて経口投与若しくは非経口投与することがある。
【０１０７】
本発明の化粧品又は医薬組成物を、イオンフォレシス、ソノフォレシス、エレクトロポレーション、小型電子部品のパッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞性ケア、酸素圧による注入などの圧力をかけるマイクロインジェクション又は針を用いない注入、又はこれらの組み合わせにより皮膚に適用して、本発明のペプチドのより高い浸透性を達成する。
【０１０８】
本発明のさらなる態様は、哺乳類の、好ましくはヒトの病気、疾患及び／又は疾病を治療及び／又はケアする方法に関するものであり、病気等は、筋肉収縮、ＡＣｈＲのクラスター化によるものが好ましく、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はこの美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくとも一のペプチドを、好ましくはこれらを含む化粧品又は医薬組成物の形式で、効果的な量投与するステップを具える。
【０１０９】
本発明の他の態様は、哺乳類の、好ましくはヒトの病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／又はケアの方法に関し、この方法は、筋肉収縮、好ましくはアセチルコリン受容体のクラスター化を抑制するものであり、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はこの美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくとも一のペプチドを、好ましくはこれらを含む化粧品又は医薬組成物の形式で、効果的な量投与するステップを具える。
【０１１０】
特定の実施形態によると、治療されるべき疾患及び／又は疾病は、ジストニア、より具体的には、これらに限定されるものではないが例えば、眼瞼痙攣、捻転ジストニア、頸部ジストニア、又は斜頸、喉頭ジストニア、又は痙攣性発声障害、顎口腔ジストニア、文筆家又は音楽家の痙攣又は足のジストニアといった四肢のジストニア、歯ぎしり、片側顔面痙攣、チック及び／又は斜視；メージュ症候群、多発性ジストニア、片側失調症、ドーパミン反応性ジストニア及び瀬川ジストニアなどの限局性ジストニアの群から選択される。
【０１１１】
本発明の他の態様は、皮膚、好ましくは顔の皮膚の治療及び／又はケア方法を提供し、この方法は、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくともの一ペプチドを、好ましくはそれらを含む化粧品又は医薬組成物の形式で、効果的な量を美容的に又は薬学的に投与するステップを具える。
【０１１２】
特定の実施形態によると、皮膚の治療及び／又はケアは、皮膚の老化及び／又は紫外線による老化の徴候の治療及び／又は防止である。
【０１１３】
その他の特定の実施形態によると、本発明は、皺及び／又は表情線により引き起こされた皮膚の治療及び／又はケアの方法を提供し、これらの方法は、一般式（Ｉ）、この立体異性体、その混合物及び／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくとも一のペプチドを、好ましくはそれらを含む化粧品的に又は薬剤的に組成物の形式で、効果的な量を美容的に又は薬学的に投与するステップを具える。
【０１１４】
その他の特定の実施形態によると、本発明は、筋肉収縮が引き起こす病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／又はケアの方法を提供し、これらの方法は、本発明の、その立体異性体、これらの混合物及び／又はその美容的に又は薬学的に許容可能な塩の少なくとも一のペプチドを含む化粧品又は医薬組成物を皮膚又は経口又は非経口投与する、局所的な又は経皮的な適用を含む。
【０１１５】
その他の特定の態様では、本発明の治療及び／又はケアは、局所的又は経皮的適用により行われ、この局所的な又は経皮的な適用は、圧力、小型電子部品のパッチ又はこれらの組み合わせを用いてイオントフォレシス、ソノフォレシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞性ケア、マイクロインジェクション、針を用いない注入により行われることが好ましい。
【０１１６】
その他の特定の態様では、治療及び／又はケアは、経口投与により行われる。
【０１１７】
その他の特定の態様では、治療及び／又はケアは、非経口投与により行われる。
【０１１８】
適用又は投与の頻度は、各対象の必要性及び治療又はケアされるべき病気、疾患又は疾患の重症度に応じて大きく変えることができ、１ヶ月に１回乃至１日に１０回の適用又は投与範囲を推奨するが、１週間に１回乃至１日に４回が好ましく、１週間に３回乃至１日に３回がさらに好ましく、１日に１回又は２回がさらになお好ましい。
【０１１９】
本明細書で提供する以下の具体的な実施例は、本発明の性質を説明する。これらの実施例は、説明用としてのみ含まれるものであり、ここで主張する発明と解釈すべきではない。
【０１２０】
［実施例］
［一般的手法］
すべての試薬及び溶媒は、合成的な品質を有するので、追加的な治療を必要とせずに用いられる。
【０１２１】
［略記］
用いたアミノ酸の略記は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８：９−３７及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）２６４：６３３−６７３で概説される、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ合同委員会の生化学命名法の規則に従う。
【０１２２】
（Ｒ）は樹脂であり、２，６−ｄｉＣｌＺは２，６−ジクロロベンジルであり、２−ＢｒＺは２−ブロモベンジルオキシカルボニルであり、Ａｃはアセチルであり、ＡＣｈはアセチルコリンであり、ＡＣｈＲｓはアセチルコリン受容体であり、Ａｄｐｏｃは１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニルでありＡｌｌはアリルであり、Ａｌｌｏｃはアリルオキシカルボニルであり、ＡＭは２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸であり、ＤＮＡはデオキシリボ核酸であり、Ａｒｇはアルギニンであり、Ａｓｐはアスパラギン酸であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｂｚｌはベンジルであり、ＣｂＺはベンジルオキシカルボニルであり、ｃＨｘはシクロヘキシルであり、ＣＩＴｒｔ−（Ｒ）は２−クロロトリチル樹脂であり、ｃｐｓはセンチポイズであり、Ｃ末端はカルボキシル末端であり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤｄｅはＮ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル］であり、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＩＰＣＤＩはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドであり、Ｄｍａｂは４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジルであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、Ｄｎｐは２，４−ジニトロフェノールであり、ＤＰＰＣはジパルミトイルホスファチジルコリンであり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、ｅｑｕｉｖは当量であり、ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレイイオン化質量分析であり、Ｆｍはフルオレニルメチルであり、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルであり、Ｇｌｕはグルタミン酸であり、ＨＯＡｔは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＩＮＣＩは化粧品成分の国際命名法であり、ｉｖＤｄｅは１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン−３−メチル−ブチルであり、Ｌｅｕはロイシンであり、Ｌｙｓはリシンであり、ｍＡＣｈＲはムスカリンアセチルコリン受容体であり、ＭＡＳＣはＭｕＳＫ−副成分特異性成分であり、ＭＢＨＡはｐ−メチルベズヒドリルアミンであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、Ｍｅｔはメチオニンであり、ＭＬＶは多層小胞であり、Ｍｔｒは４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニルであり、Ｍｔｔはメトキシトリチル又はメチルトリチルであり、ＭｕＳＫは筋特異的キナーゼであり、ｎＡＣｈＲはアセチルコリン受容体であり、ＮＭＪは神経筋接合部であり、Ｎ末端はアミノ末端であり、ＰＡＬは５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸であり、Ｐａｌｍはパルミトイルであり、Ｐｂｆは２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニルであり、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水であり、Ｐｈｅはフェニルアラニンであり、Ｐｍｃは２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニルであり、ｐＮＺはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルであり、Ｐｒｏはプロリンであり、ｑ．ｓ．は十分な数量であり、ｑ．ｓ．ｐは十分な数量であり、ＲＡＴＬはラプシン関連膜貫通結合分子であり、ＳＮＡＲＥは可溶性ＮＳＦ付着タンパク質受容体であり、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｔｅｏｃは２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニルであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＩＳはトリイソピルシランであり、Ｔｏｓはｐ−トルエンスルホニル又はトシルであり、Ｔｒｏｃは２，２，２−トリクロロエチルオコシカルボニルであり、Ｔｒｔはトリチルであり、Ｔｙｒはチロシンであり、ＵＬＶは単層小胞であり、ＵＶは紫外線であり、Ｚはベンジルオキシカルボニルである。
【０１２３】
［化学合成］
すべての合成プロセスを、多孔質のポリエチレンのディスクが装着されたポリプロピレンの注射器又は多孔板が装着されたＰｙｒｅｘ（登録商標）反応装置内で行なう。溶媒及び可溶性試薬を吸引により除去した。Ｆｍｏｃ基を、ピペリジン−ＤＭＦ（２：８、容量／容量）（１×１分、１×５分、５ｍＬ／ｇ樹脂）で除去した（Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ．，Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ Ｆ．及びＧｉｒａｌｔ Ｅ．（１９９７）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」ＣＲＣ、ボカラトン、フロリダ、米国）。脱保護、カップリング、及び再度の脱保護の段階の間にする洗浄を、それぞれＤＭＦ（３×１分）とともに１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂を用いて行った。カップリング反応を３ｍＬ溶媒／ｇ樹脂を用いて行った。ニンヒドリン試験（Ｋａｉｓｅｒ Ｅ．，Ｃｏｌｅｓｃｏｔｔ Ｒ．Ｌ．，Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ Ｃ．Ｄ．及びＣｏｏｋ Ｐ．Ｉ．（１９７０）「Ｃｏｌｏｒ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒｅｅ ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４：５９５−５９８）又は、クロルニアル試験（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｔ．（１９７９）「Ａ ｑｕａｌｉｔｉｔａｔｉｖｅ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｔｅｎｅｓｓ ｉｎ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｕｓｉｎｇ ｃｈｌｏｒａｎｉｌ」Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．３３Ｂ：７６３−７６６）を行うことによりカップリングの制御を行った。すべての合成反応及び洗浄を室温で行った。
【０１２４】
ＨＰＬＣクロマトグラフ分析を、３０℃に温度を自動調節した逆相カラム（２５０×４．０ｍｍ、ＫｒｏｍａｓｉｌＣ８、５μｍ、Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ社、スウェーデン）を用いて島津の装置（京都、日本）で行った。１ｍＬ／分の流速で、水中（＋０．１％のＴＦＡ）にてアセトニトリル（＋０．０７％のＴＦＡ）の勾配を用いて溶出を行い、２２０ｎｍで検出した。
【実施例１】
【０１２５】
［Ｆｍｏｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−Ｏ−２−ＣＩＴｒｔ−（Ｒ）の取得、ここでＡＡ１は−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｌ−Ｇｌｕ−又は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり；ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり；ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−又は−Ｌ−Ａｒｇ−であり；ＡＡ４は−Ｌ−Ｐｈｅ−又は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり；ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−又は−Ｌ−Ｌｙｓ−であり；ＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−又は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり；ｙ ｎ、ｍ、ｐ及びｓは０である］。
【０１２６】
３．１１ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ又は５５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた３．２７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ（８．８ｍｍｏｌ；１ｅｑｕｉｖ）を１．３ｍＬのＤＩＥＡ（７．６ｍｍｏｌ；０．８６ｅｑｕｉｖ）に添加し、これらを乾燥２−クロロトリチル（５．５ｇ；８．８ｍｍｏｌ）に結合した。それらを５分間撹拌し、その後２．５ｍＬのＤＩＥＡを添加した（１４．６ｍｍｏｌ；１．６６ｅｑｕｉｖ）。この混合物を４０分間反応させた。残存するクロリド基を４．４ｍＬのＭｅＯＨで処理し、遮断した。
【０１２７】
Ｎ末端のＦｍｏｃ基を、一般的な方法で記載したように脱保護し、１４．２７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ又は１０．３１ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）を、ＤＩＰＣＤＩ（３．３９ｍＬ；２２ｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）及びＨＯＢｔ（３．３７ｇ；２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）の存在下で、１時間ＤＭＦを溶媒として用いながら、ペプチジル樹脂に結合した。それからこの樹脂を一般的な方法に記載したように洗浄して、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返し、隣接するアミノ酸に結合した。プロトコルに従い、下記のものを順番に結合した：８．５２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ又は１０．１１ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）；１４．２７ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ又は１０．１１ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）；９．０５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）、その後に７．４３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ、３．３７ｇのＨＯＢｔ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）及び３．３９ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）のカップリング各々に存在する９．７５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ又は９．０５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ）。
【０１２８】
合成の後に、このペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（５×３分）、窒素気流で乾燥させた。
【実施例２】
【０１２９】
［Ｆｍｏｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−ＡＭ−ＭＢＨＡ−（Ｒ）の取得、ここでＡＡ１は−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｌ−Ｇｌｕ−又は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり；ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり；ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−又は−Ｌ−Ａｒｇ−であり；ＡＡ４は−Ｌ−Ｐｈｅ−又は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり；ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−又は−Ｌ−Ｌｙｓ−であり；ＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−又は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり；ｎ、ｍ、ｐ及びｓは０である。］
【０１３０】
０．７３ｍｍｏｌ／ｇ（５ｍｍｏｌ）の官能基化を具える６．８５ｇのＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂を、記載した一般的なプロトコルに従いピペリジン−ＤＭＦで処理し、Ｆｍｏｃ基を除去した。８．８４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ又は９．２９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）を脱保護した樹脂に、ＤＩＰＣＤＩ（３．８５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）及びＨＯＢｔ（３．８５ｇ、２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）の存在下で、１時間かけてＤＭＦを溶媒として用いて組み込んだ。
【０１３１】
それからこの樹脂を一般的な方法で記載したように洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返して隣接するアミノ酸に結合させた。前述のプロトコルに従い、１１．７２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを又は１６．２２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）；１１．４９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ又は９．６９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）；１１．４９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ又は１６．２２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）；１０．２９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）；続いて８．４４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ、１０．２９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）−ＯＨを又は１１．０９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）を連続して結合させ、各々の結合を３．８５ｇのＨＯＢｔ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）及び３．８５ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）の存在下で行った。
【０１３２】
合成の後、レプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（５×３分）、窒素気流で乾燥させた。
【実施例３】
【０１３３】
［ＦｍｏｃのＮ末端の保護基を除去する一般的なプロセス］
【０１３４】
実施例１及び２で得たペプチジル樹脂のＮ末端のＦｍｏｃ基を、一般的な方法で記載したように脱保護した（ＤＭＦ中２０％ピペリジン、１×５分＋１×２０分）。このペプチジル樹脂を、ＤＭＦで（５×１分）、ＤＣＭで（４×１分）、ジエチルエーテルで（４×１分）洗浄し、真空下で乾燥させた。
【実施例４】
【０１３５】
［実施例３で得たＲ１パルミトイル基を、ペプチジル樹脂に導入するプロセス］
【０１３６】
１．５３ｇのＨＯＢｔ（１０ｍｍｏｌ；１０ｅｑｕｉｖ）及び１．５４ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（１０ｍｍｏｌ；１０ｅｑｕｉｖ）の存在下で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に予め溶解させた２．５６ｇのパルミチン酸（１０ｍｍｏｌ；１０ｅｑｕｉｖ）を、実施例３で得た１ｍｍｏｌのペプチジル樹脂に添加した。それらを１５時間反応させ、その後この樹脂をＴＨＦで（５×１分）、ＤＣＭで（５×１分）、ＤＭＦで（５×１分）、ＭｅＯＨで（５×１分）、ＤＭＦで（５×１分）、ＴＨＦで（５×１分）、ＤＭＦで（５×１分）、ＤＣＭで（４×１分）、エーテルで（３×１分）洗浄し、真空下で乾燥させた。
【実施例５】
【０１３７】
［実施例３で得たＲ１アセチル基を、ペプチジル樹脂に導入するプロセス］
【０１３８】
実施例３で得た１ｍｍｏｌのペプチジル樹脂を、５ｍＬのＤＭＦを溶媒として用いながら２５ｅｑｕｉｖのＤＩＥＡの存在下で、２５ｅｑｕｉｖの無水酢酸で処理した。それらを３０分間反応させて、その後ペプチジル樹脂をＤＭＦで（５×１分）、ＤＣＭで（４×１分）、ジエチルエーテルで（４×１分）洗浄し、真空下で乾燥させた。
【実施例６】
【０１３９】
［実施例３、４及び５で得たペプチジル樹脂をポリマ担体から開裂するプロセス］
【０１４０】
実施例３、４及び５で得た２００ｍｇの乾燥ペプチジル樹脂を、２時間室温で撹拌し、５ｍＬのＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ（９０：５：５）で処理した。濾過した液体を、５０ｍＬの冷ジエチルエーテル上に回収し、それらを多孔性ポリエチレンディスクを装着したポリプロピレンの注射器で濾過し、５０ｍＬのジエチルエーテルで５回洗浄した。最終沈殿物を真空下で乾燥させた。
【０１４１】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配を用いて得たペプチドのＨＰＬＣ分析は、すべてのケースで８０％を超える純度を示した。得られたペプチドの同定をＥＳ−ＭＳにより行った。
【実施例７】
【０１４２】
［ポリマ担体の開裂プロセスとＲ２置換アミンによる官能基化：Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３の取得、ここではＡＡ６は−Ｌ−Ｌｅｕ−又は−Ｌ−Ｍｅｔ−であり；ＡＡ５は−Ｌ−Ａｒｇ−又は−Ｌ−Ｌｙｓ−であり；ＡＡ４は−Ｌ−Ｐｈｅ−又は−Ｌ−Ｔｙｒ−であり；ＡＡ３は−Ｌ−Ｔｙｒ−又は−Ｌ−Ａｒｇ−であり；ＡＡ２は−Ｌ−Ａｓｐ−であり；ＡＡ１は−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｌ−Ｇｌｕ−又は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり；ｎ、ｍ、ｐ及びｓは０である。］
【０１４３】
完全に保護された側鎖を有するペプチドＡｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−ＯＨは、実施例５のペプチジル樹脂Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）１５０ｍｇを、ＫＯＨ存在下で、ＤＣＭ中の３ｍＬの３％のＴＦＡ溶液とともに５分間予め乾燥させ、処理することにより得た。濾過した液体を、５０ｍＬの冷ジエチルエーテル上に回収し、この処理を３回繰り返した。エーテル溶液を減圧及び室温にて蒸発乾固させ、沈殿物をＨ２Ｏ中の５０％のＭｅＣＮに溶解させて、凍結乾燥させた。フラスコ中の得られた粗ペプチド１０ｍｇの重さを量り、３当量のヘキサデシルアミン及び２５ｍＬの無水ＤＭＦを添加した。２当量のＤＩＰＣＤＩを添加し、そのままにして４７℃で磁気的に撹拌し、反応させた。最初の生成物が消失するまで、反応をＨＰＬＣで観察したところ、生成物は２４乃至４８時間後に完全に消失した。溶媒を蒸発乾固させて、ＤＣＭで２回共蒸発させた。得られた残留物［完全に保護された側鎖を有するＡｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３］を、２５ｍＬのＴＦＡ：ＤＣＭ：アニソール（４９：４９：２）の混合物中に再溶解させ、室温で３０分間そのままにして反応させる。２５０ｍＬの冷ジエチルエーテルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させて、エーテルを用いた共蒸発を２回行った。残留物をＨ２Ｏ中の５０％のＭｅＣＮの混合物に溶解させ、凍結乾燥させた。
【０１４４】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配を用いて得たペプチドのＨＰＬＣ分析は、すべてのケースで６０％を超える純度を示した。得られたペプチドの同定をＥＳ−ＭＳにより行った。
【実施例８】
【０１４５】
［ＡＣｈＲクラスター化抑制試験］
【０１４６】
０．５％のＤＭＳＯが存在する水中でペプチドを再懸濁した。１０４個のマウスの筋芽細胞を１２ウェルプレートに蒔いて、筋芽細胞が形成されるまで区分培地中で４乃至６日間培養した。区分培地を除去して、細胞を５ＭのＮａＣｌで１６時間インキュベートし、その後この培地を除去して、この細胞を０．１ｍＭのペプチドで２４時間インキュベートした。この後、ＰＢＳ（＋０．１％のＢＳＡ）中に溶解させた５μｇ／ｍＬのＣ末端のアグリンを添加して、３７℃で５分間インキュベートした。
【０１４７】
細胞を固定し、テトラメチルローダミンに共役するα−ブンガロトキシンを用いて免疫細胞化学を行ってＡＣｈＲｓを視覚化した。筋芽細胞を、１０ｎＭの毒素溶液とともに３０分間室温にて光を当てずにインキュベートした。この後、毒素を除去し、筋芽細胞を洗浄して、乾燥させ封入剤とともにスライドに置いた。
【０１４８】
４０倍の液浸対物レンズを用いて共焦点顕微鏡で写真を撮り、画像処理用ソフトウェアを用いてＡＣｈＲのクラスター化を定量化した。
【０１４９】
表２は、２０％を超えるクラスター化抑制値を示すペプチドの詳細を提供する。抑制値を、培地の抑制の基底値に関して標準化した。
【０１５０】
表２．ＡＣｈＲのクラスター化抑制率
【表２】
【実施例９】
【０１５１】
［Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を含む化粧品組成物］
【実施例１０】
【０１５２】
［Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を含むリポソームの調合］
【０１５３】
ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）の重さを量り、クロロホルムに溶解させた。リン脂質の細かい層を得るまで、溶媒を真空下で蒸発させ、この細かい層を所望の濃度（防腐剤Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）を含む）で、ペプチドの水溶液を用いて、５５℃で処理することにより水和させ、ＭＬＶリポソームを得た。ＭＬＶリポソームを５５℃の超音波洗浄機に５分間隔で、２分間８サイクル浸水させて、ＵＬＶリポソームを得た。ＵＬＶリポソームのサイズを、高圧力押し出しシステムにＵＬＶリポソームを通すことによって減少させた。
【実施例１１】
【０１５４】
［Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を含む顔用クリームの組成物］
【実施例１２】
【０１５５】
［Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を含むリポソームゲルの形式での組成物の調合］
【０１５６】
実施例１１のリポソームを、軽く撹拌しながら、防腐剤（ＥＤＴＡ、イミダゾリジニル尿素及びＰｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標））を用いて拡散させた。Ｈｉｓｐａｇｅｌ（商標）２００［ＩＮＣＩ：アクア（水）、グリセリン、グリセリルポリアクリラート］を添加し、均質な混合物を得るまで軽く撹拌した。
【実施例１３】
【０１５７】
［Ｐａｌｍ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＮＨ２を含むマイクロエマルションの組成物］
【実施例１４】
【０１５８】
［Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を含む混合ミセルの組成物の調合］
【０１５９】
相Ａの成分の重さを量り、約３０℃まで少し温めて、完成したサンプルに適する容器内の防腐剤の一部を溶解させるのを促した。次に、相Ｂ成分を添加して、軽く撹拌して均質にした。
【０１６０】
次いで、相Ｃを絶えず撹拌しながら添加し、その後、相Ｄを泡立てないようにゆっくりと撹拌しながら添加した。
【０１６１】
ｐＨを５．５乃至６．５に調整した。
【実施例１５】
【０１６２】
［Ａｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を含むクリームの組成物］
【実施例１６】
【０１６３】
［皺を緩和する実施例１５の組成物の効果］
【０１６４】
本発明の実施例１５の組成物の有効性を評価するために、平均年齢４５才の２０人のボランティアの一団に、実施例１５の組成物を１日に２回片方の目の眼窩周囲の領域に１ヶ月間塗布し、本発明のペプチドを有さない以外は実施例１５のクリームと同じ組成物であるプラシーボクリームを、もう一方の目の眼窩周囲の領域に塗布した。Ｐｒｉｍｏｓ光学３Ｄ技術を用いた治療の前と後で皺の深さを評価し、皺取り効果をプラシーボクリームが示す効果と関連させて計算した。プラシーボクリームに対して、ボランティアの皺の深さの平均的な減少が、４４．７％増加した結果を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−Ｒ２
（Ｉ）
その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩のペプチドであって：
ＡＡ１が、−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−及び−Ｐｒｏ−から成る群より選択され；
ＡＡ２が、−Ａｓｐ−であり；
ＡＡ３が、−Ｔｙｒ−及び−Ａｒｇ−から成る群より選択され；
ＡＡ４が、−Ｐｈｅ−及び−Ｔｙｒ−から成る群より選択され；
ＡＡ５が、−Ａｒｇ−及び−Ｌｙｓ−から成る群より選択され；
ＡＡ６が、−Ｌｅｕ−及び−Ｍｅｔ−から成る群より選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、コードされたアミノ酸及びコードされないアミノ酸から成る群から互いに独立して選択され；
ｎ、ｍ、ｐ及びｓが、互いに独立して選択され、０乃至１の値を有し；
Ｒ１が、Ｈ、置換又は非置換の非環状脂肪族基、置換又は非置換のアリシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル及びＲ５−ＣＯ−であり、Ｒ５が、Ｈ、置換又は非置換の非環状脂肪族基、置換又は非置換のアリシクリル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３及び−ＳＲ３からなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４が独立であり、Ｈ、置換又は非置換の非環状脂肪族基、置換又は非置換のアリシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキルである；
ことを特徴とするペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ及びＲ５−ＣＯ−から成る群より選択され、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ２４の置換又は非置換のアルキル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換のアルケニル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換のアルキニル、Ｃ３−Ｃ２４の置換又は非置換のシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ２４の置換又は非置換のシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ２４の置換又は非置換のシクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ３０の置換又は非置換のアリール、Ｃ７−Ｃ２４の置換又は非置換のアラルキル、３乃至１０員環の置換又は非置換のヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）であり、２乃至２４個の炭素原子の及び炭素以外の１乃至３個の原子及び１乃至６個の炭素原子のアルキル鎖の置換又は非置換のヘテロアリールアルキルであることを特徴とするペプチド。
【請求項３】
請求項２に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル及びリノレオイルから成る群より選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項４】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２４の置換又は非置換アルキル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換アルキニル、Ｃ３−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ３０の置換又は非置換アリール、Ｃ７−Ｃ２４の置換又は非置換アラルキル、３乃至１０員環を有する置換又は非置換ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）であり、２乃至２４個の炭素原子及び炭素以外の１乃至３個の原子及び１乃至６個の炭素原子のアルキル鎖であることを特徴とするペプチド。
【請求項５】
請求項４に記載のペプチドにおいて、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから成る群より独立して選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項６】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルから成る群より選択され、ＡＡ１が−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２が−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５が−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６が−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから独立して選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項７】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルから成る群より選択され、ＡＡ１が−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ２が−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５が−Ｌ−Ｌｙｓ−であり、ＡＡ６が−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから独立して選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項８】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルから成る群より選択され、ＡＡ１が−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２が−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５が−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６が−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから独立して選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項９】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルから成る群より選択され、ＡＡ１が−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２が−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５が−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６が−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから独立して選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項１０】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルから成る群より選択され、ＡＡ１が−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ２が−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５が−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６が−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから独立して選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項１１】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル及びパルミトイルから成る群より選択され、Ｒ２が、−ＯＨ及び−ＮＨ２から成る群より選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項１２】
請求項１に記載のペプチドにおいて、ｎ、ｍ、ｐ及びｓが０であることを特徴とするペプチド。
【請求項１３】
筋肉収縮によって生じる病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／又はケア用の請求項１乃至１２のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１４】
請求項１３に記載のペプチドにおいて、前記病気、疾患及び／又は疾患が、アセチルコリン受容体のクラスター化によって生じることを特徴とするペプチド。
【請求項１５】
皮膚の治療及び／又はケア用の請求項１乃至１２のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１６】
請求項１５に記載のペプチドにおいて、前記皮膚の治療及び／又はケアが、老化及び又は紫外線による老化の兆候の治療及び／又は予防であることを特徴とするペプチド。
【請求項１７】
皺及び／又は表情線の影響を受けた皮膚の治療及び／又はケア用の請求項１３乃至１６のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１８】
請求項１３又は１４に記載のペプチドにおいて、前記疾患及び／又は疾病が、ジストニアであることを特徴とするペプチド。
【請求項１９】
請求項１３乃至１８に記載のペプチドにおいて、前記治療及び／又はケアが、前記ペプチドを局所、経皮性、経口又は非経口適用することにより行われることを特徴とするペプチド。
【請求項２０】
請求項１９に記載のペプチドにおいて、前記局所又は経皮性適用が、イオントフォレシス、ソノフォレシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞性ケア、マイクロインジェクション、圧力を介する針を用いない注入、小型電子部品のパッチを介する用いない注入、又はこれらの組み合わせにより行われることを特徴とするペプチド。
【請求項２１】
請求項１乃至１２のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的又は薬学的に許容可能な塩のペプチドの調合プロセスが、固相又は溶液中で行われることを特徴とするプロセス。
【請求項２２】
請求項１乃至１２のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的又は薬学的に許容可能な塩のペプチドの調合プロセスにおいて、前記遊離アミノ基の前記保護基が、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｔ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｍｔｔ、Ｚ、ＣｌＺ、Ｄｎｐ、Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅ、及びＡｄｐｏｃから成る群より選択され、前記遊離カルボキシル基の前記保護基が、ｔＢｕ、Ｂｚｌ、ｃＨｘ、Ａｌｌ、Ｄｍａｂ、２−フェニルイソプロピル、Ｆｍ及びＴｒｔエステルから成る群より選択され、前記アルギニン側鎖が、Ｔｏｓ、Ｐｂｆ、及びＰｍｃから成る群より選択される保護基で保護され、前記リシン側鎖が、ＣｌＺ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｍｔｔ及びＡｌｌｏｃから成る群より選択される保護基で保護され、前記アスパラギン酸及びグルタミン酸側鎖が、Ｂｚｌ、ｃＨｘ、ｔＢｕ及びＡｌｌから成る群より選択される保護基で保護され、前記チロシン側鎖が、２−ＢｒＺ、Ｂｚｌ及びｔＢｕから成る群より選択される保護基で保護され、前記メチオニン側鎖が、非保護で用いられることを特徴とするプロセス。
【請求項２３】
美容用又は医薬用の組成物であって：
請求項１乃至１２のいずれかに記載の、少なくとも一の美容的又は薬学的に許容可能な有効量の、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩のペプチドと；
少なくとも一の美容的に又は薬学的に許容可能な賦形剤又はアジュバントと；
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の組成物において、前記一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的又は薬学的に許容可能な塩のペプチドが、前記組成物の総重量に対して、重量において０．０００００１％乃至２０％の濃度になることを特徴とする組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物において、前記一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的又は薬学的に許容可能な塩のペプチドが、前記組成物の総重量に対して、重量において０．０００１％乃至５％の濃度になることを特徴とする組成物。
【請求項２６】
請求項２３乃至２５のいずれかに記載の組成物において、前記一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容若しくは薬学的に許容可能な塩のペプチドが、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エソソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤のリン脂質の混合ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、リポスフェア、マイクロエマルション、ナノエマルション、ミニ粒子、ミリ粒子、微粒子、ナノ粒子、固体液体ナノ粒子及びナノ構造の液体担体から成る群より選択される美容的若しくは薬学的な送達系及び／又は持続性放出系に組み込まれることを特徴とする組成物。
【請求項２７】
請求項２３乃至２６のいずれかに記載の組成物において、前記一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的又は薬学的に許容可能な塩のペプチドが、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプン及びマルトデキストリンから成る群より選択される美容的又は薬学的に許容可能な固体有機ポリマ又は固体無機物担体に吸着するようになることを特徴とする組成物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の組成物において、前記マイクロエマルションが、逆ミセルの内部構造を有する油中水滴型エマルションであることを特徴とする組成物。
【請求項２９】
請求項２３乃至２８のいずれかに記載の組成物において、クリーム、多重エマルション、無水組成物、水分散液、油、ミルク、バルサム、泡、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、塗布薬、漿液（ｓｅｒａ）、石けん、シャンプー、コンディショナー、血清、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、棒、眉墨、スプレー、エアゾル、カプセル、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、チューイングガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、多糖類膜、ゼリー及びゼラチンから成る群より選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３０】
請求項２３乃至２９のいずれかに記載の組成物において、前記組成物が、目の下用のコンシーラー、化粧用ファンデーション、クレンジングローション、クレンジングミルク、アイシャドウ、口紅、リップグロス、リッププロテクター及びパウダーから成る群より選択される生成物に組み込まれるようになることを特徴とする組成物。
【請求項３１】
請求項２３乃至２７のいずれかに記載の組成物において、前記一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的又は薬学的に許容可能な塩のペプチドが、織物、不織布又は医療機器に組み込まれることを特徴とする組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の組成物において、前記織物、不織布又は医療機器が、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、タイツ、靴下、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、ドレッシング、ベッドカバー、ワイプ、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、閉塞性パッチ、小型電子部品のパッチ及び／又はフェイスマスクから成る群より選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３３】
請求項２３乃至３２のいずれかに記載の組成物において、該組成物が、アセチルコリン受容体クラスター化を抑制するその他の薬剤、筋肉収縮を抑制するその他の薬剤、抗アセチルコリン剤、エラスターゼ抑制剤、マトリクスメタロプロテアーゼ抑制剤、メラニン合成刺激剤及び抑制剤、漂白又は脱色剤、顔料分散促進剤、セルフタンニング剤、アンチエイジング剤、ＮＯシンターゼ抑制剤、５α−レダクターゼ抑制剤、リシル−及び／又はプロリルヒドロキシラーゼ抑制剤、抗酸化物質、大気汚染に備えたフリーラジカル捕捉剤及び／又は薬剤、反応性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、抗嘔吐剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体推進剤、皮膚用コンディショナー、保水剤、水分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、表皮性加水分解酵素、ビタミン、顔料若しくは着色剤、染料、ゲル化ポリマ、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、皺取り剤、目の下のたるみを低減又は治療できる薬剤、角質除去剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮又は表皮の高分子の合成を刺激し、かつ／あるいは高分子の分解を抑制又は防止できる薬剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、アクアポリン合成刺激剤、ヒアルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、脂質及び角質層の成分の合成を刺激する薬剤、セラミドの合成を刺激する薬剤、コラーゲン分解を抑制する薬剤、エラスチン分解を抑制する薬剤、カテプシンＧなどのセリンプロテアーゼを抑制する薬剤、線維芽細胞の増殖を刺激する薬剤、ケラチン生成細胞の増殖を刺激する薬剤、脂肪細胞の増殖を刺激する薬剤、メラニン細胞の増殖を刺激する薬剤、ケラチン生成細胞の分化を刺激する薬剤、脂肪細胞の分化を刺激する薬剤、アセチルコリンエステラーゼを抑制する薬剤、皮膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化剤、コメド溶解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定化剤、痒み止め剤、敏感肌を治療及び／若しくはケアする薬剤、安定剤、抗ストレッチマーク剤、収斂剤、皮脂生成を調節する薬剤、脂肪分解剤若しくは脂肪分解を刺激する薬剤、抗セルライト剤、制汗剤、治癒を刺激する薬剤、補助的な治癒薬剤、再上皮化を刺激する薬剤、補助的な再上皮化剤、サイトカイン増殖因子、鎮静剤、抗炎症剤及び／又は鎮痛剤、麻酔剤、毛細血管循環及び／又は微小循環に作用する薬剤、血管形成を刺激する薬剤、血管透過性を抑制する薬剤、静脈治療剤、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−上皮接合部を改善する薬剤、発毛を誘導する薬剤、発毛抑制剤又は遅延剤、防腐剤、香料、キレート剤、野菜抽出物、精油、海産抽出物、発酵工程から得られる薬剤、無機塩、細胞抽出物、日焼け止め剤、紫外線Ａ及び／又はＢ波に備える活性有機剤若しくは無機光防護剤、その組み合わせの群より選択される美容的又は薬学的に有効な量の少なくとも一のアジュバントを含むことを特徴とする組成物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の組成物において、前記アジュバントが、元来合成物質であり又は野菜抽出物であり又は生物工学的なプロセス由来又は合成プロセス及び生物工学的プロセスの組み合わせから得られるものであることを特徴とする組成物。
【請求項３５】
請求項３３又は３４に記載の組成物において、前記アジュバントが、皺取り剤及び／又はアンチエイジング剤から成る群より選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の組成物において、前記皺取り剤及び／又はアンチエイジング剤が、ペンタペプチド−１８、アセチルヘキサペプチド−８、アセチルヘプタペプチド−４、アセチルオクタペプチド−３、アセチルテトラペプチド−５、トリペプチド−１０シトルリン、アセチルトリペプチド−３０シトルリン、ジメチルメトキシクロマノール、ジメチルメトキシクロマニルパルミテート、ジアミノプロピオニルトリペプチド−３３、シュードアルテロモナス発酵抽出物、アセチル−アルギニル−フェニルグリシル−トリプトフィル−フェニルグリシン、アセチル−アルギニル−フェニルグリシル−バリル−グリシン、アセチル−アルギニル−フェニルグリシル−バリル−フェニルグリシン、加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質及びトリペプチド−１の混合物、リシンＨＣｌ、レシチン及びトリペプチド−１０シチルリンの混合物、及びシュードアルテロモナス発酵抽出物、加水分解小麦タンパク質、トリペプチド−１０シトルリン及びトリペプチド−１の混合物から成る群より選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｓ−Ｒ２
（Ｉ）
その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩のペプチドであって：
ＡＡ１が、−Ａｓｐ−、−Ｇｌｕ−及び−Ｐｒｏ−から成る群より選択され；
ＡＡ２が、−Ａｓｐ−であり；
ＡＡ３が、−Ｔｙｒ−及び−Ａｒｇ−から成る群より選択され；
ＡＡ４が、−Ｐｈｅ−及び−Ｔｙｒ−から成る群より選択され；
ＡＡ５が、−Ａｒｇ−及び−Ｌｙｓ−から成る群より選択され；
ＡＡ６が、−Ｌｅｕ−及び−Ｍｅｔ−から成る群より選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、コードされたアミノ酸及びコードされないアミノ酸から成る群から互いに独立して選択され；
ｎ、ｍ、ｐ及びｓが、互いに独立して選択され、０乃至１の値を有し；
Ｒ１が、Ｈ、置換又は非置換の非環状脂肪族基、置換又は非置換のアリシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル及びＲ５−ＣＯ−であり、Ｒ５が、Ｈ、置換又は非置換の非環状脂肪族基、置換又は非置換のアリシクリル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３及び−ＳＲ３からなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４が独立であり、Ｈ、置換又は非置換の非環状脂肪族基、置換又は非置換のアリシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキルである；
ことを特徴とするペプチド。
【請求項２】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ及びＲ５−ＣＯ−から成る群より選択され、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ２４の置換又は非置換のアルキル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換のアルケニル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換のアルキニル、Ｃ３−Ｃ２４の置換又は非置換のシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ２４の置換又は非置換のシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ２４の置換又は非置換のシクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ３０の置換又は非置換のアリール、Ｃ７−Ｃ２４の置換又は非置換のアラルキル、３乃至１０員環の置換又は非置換のヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）であり、２乃至２４個の炭素原子の及び炭素以外の１乃至３個の原子及び１乃至６個の炭素原子のアルキル鎖の置換又は非置換のヘテロアリールアルキルであることを特徴とするペプチド。
【請求項３】
請求項２に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル及びリノレオイルから成る群より選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項４】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２４の置換又は非置換アルキル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換アルケニル、Ｃ２−Ｃ２４の置換又は非置換アルキニル、Ｃ３−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ２４の置換又は非置換シクロアルキニル、Ｃ６−Ｃ３０の置換又は非置換アリール、Ｃ７−Ｃ２４の置換又は非置換アラルキル、３乃至１０員環を有する置換又は非置換ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）であり、２乃至２４個の炭素原子及び炭素以外の１乃至３個の原子及び１乃至６個の炭素原子のアルキル鎖であることを特徴とするペプチド。
【請求項５】
請求項４に記載のペプチドにおいて、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから成る群より独立して選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項６】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルから成る群より選択され、ＡＡ１が−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２が−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５が−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６が−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから独立して選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項７】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルから成る群より選択され、ＡＡ１が−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ２が−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５が−Ｌ−Ｌｙｓ−であり、ＡＡ６が−Ｌ−Ｌｅｕ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから独立して選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項８】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルから成る群より選択され、ＡＡ１が−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２が−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５が−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６が−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから独立して選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項９】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルから成る群より選択され、ＡＡ１が−Ｌ−Ｇｌｕ−であり、ＡＡ２が−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５が−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６が−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから独立して選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項１０】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル及びパルミトイルから成る群より選択され、ＡＡ１が−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ２が−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｔｙｒ−であり、ＡＡ５が−Ｌ−Ａｒｇ−であり、ＡＡ６が−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルから独立して選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項１１】
請求項１に記載のペプチドにおいて、Ｒ１が、Ｈ、アセチル及びパルミトイルから成る群より選択され、Ｒ２が、−ＯＨ及び−ＮＨ２から成る群より選択されることを特徴とするペプチド。
【請求項１２】
請求項１に記載のペプチドにおいて、ｎ、ｍ、ｐ及びｓが０であることを特徴とするペプチド。
【請求項１３】
筋肉収縮によって生じる病気、疾患及び／又は疾病の治療及び／又はケア用の請求項１乃至１２のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１４】
請求項１３に記載のペプチドにおいて、前記病気、疾患及び／又は疾患が、アセチルコリン受容体のクラスター化によって生じることを特徴とするペプチド。
【請求項１５】
皮膚の治療及び／又はケア用の請求項１乃至１２のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１６】
請求項１５に記載のペプチドにおいて、前記皮膚の治療及び／又はケアが、老化及び又は紫外線による老化の兆候の治療及び／又は予防であることを特徴とするペプチド。
【請求項１７】
皺及び／又は表情線の影響を受けた皮膚の治療及び／又はケア用の請求項１３乃至１６のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１８】
請求項１３又は１４に記載のペプチドにおいて、前記疾患及び／又は疾病が、ジストニアであることを特徴とするペプチド。
【請求項１９】
請求項１３乃至１８に記載のペプチドにおいて、前記治療及び／又はケアが、前記ペプチドを局所、経皮性、経口又は非経口適用することにより行われることを特徴とするペプチド。
【請求項２０】
請求項１９に記載のペプチドにおいて、前記局所又は経皮性適用が、イオントフォレシス、ソノフォレシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞性ケア、マイクロインジェクション、圧力を介する針を用いない注入、小型電子部品のパッチを介する用いない注入、又はこれらの組み合わせにより行われることを特徴とするペプチド。
【請求項２１】
請求項１乃至１２のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的又は薬学的に許容可能な塩のペプチドの調合プロセスが、固相又は溶液中で行われることを特徴とするプロセス。
【請求項２２】
請求項１乃至１２のいずれかに記載の、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的又は薬学的に許容可能な塩のペプチドの調合プロセスにおいて、前記遊離アミノ基の前記保護基が、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｔ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｍｔｔ、Ｚ、ＣｌＺ、Ｄｎｐ、Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅ、及びＡｄｐｏｃから成る群より選択され、前記遊離カルボキシル基の前記保護基が、ｔＢｕ、Ｂｚｌ、ｃＨｘ、Ａｌｌ、Ｄｍａｂ、２−フェニルイソプロピル、Ｆｍ及びＴｒｔエステルから成る群より選択され、前記アルギニン側鎖が、Ｔｏｓ、Ｐｂｆ、及びＰｍｃから成る群より選択される保護基で保護され、前記リシン側鎖が、ＣｌＺ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｍｔｔ及びＡｌｌｏｃから成る群より選択される保護基で保護され、前記アスパラギン酸及びグルタミン酸側鎖が、Ｂｚｌ、ｃＨｘ、ｔＢｕ及びＡｌｌから成る群より選択される保護基で保護され、前記チロシン側鎖が、２−ＢｒＺ、Ｂｚｌ及びｔＢｕから成る群より選択される保護基で保護され、前記メチオニン側鎖が、非保護で用いられることを特徴とするプロセス。
【請求項２３】
美容用又は医薬用の組成物であって：
請求項１乃至１２のいずれかに記載の、少なくとも一の美容的又は薬学的に許容可能な有効量の、一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的若しくは薬学的に許容可能な塩のペプチドと；
少なくとも一の美容的に又は薬学的に許容可能な賦形剤又はアジュバントと；
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の組成物において、前記一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的又は薬学的に許容可能な塩のペプチドが、前記組成物の総重量に対して、重量において０．０００００１％乃至２０％の濃度になることを特徴とする組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物において、前記一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的又は薬学的に許容可能な塩のペプチドが、前記組成物の総重量に対して、重量において０．０００１％乃至５％の濃度になることを特徴とする組成物。
【請求項２６】
請求項２３乃至２５のいずれかに記載の組成物において、前記一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容若しくは薬学的に許容可能な塩のペプチドが、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エソソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤のリン脂質の混合ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、リポスフェア、マイクロエマルション、ナノエマルション、ミニ粒子、ミリ粒子、微粒子、ナノ粒子、固体液体ナノ粒子及びナノ構造の液体担体から成る群より選択される美容的若しくは薬学的な送達系及び／又は持続性放出系に組み込まれることを特徴とする組成物。
【請求項２７】
請求項２３乃至２６のいずれかに記載の組成物において、前記一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的又は薬学的に許容可能な塩のペプチドが、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプン及びマルトデキストリンから成る群より選択される美容的又は薬学的に許容可能な固体有機ポリマ又は固体無機物担体に吸着するようになることを特徴とする組成物。
【請求項２８】
請求項２６に記載の組成物において、前記マイクロエマルションが、逆ミセルの内部構造を有する油中水滴型エマルションであることを特徴とする組成物。
【請求項２９】
請求項２３乃至２８のいずれかに記載の組成物において、クリーム、多重エマルション、無水組成物、水分散液、油、ミルク、バルサム、泡、ローション、ゲル、クリームゲル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ヒドロゲル、塗布薬、漿液（ｓｅｒａ）、石けん、シャンプー、コンディショナー、血清、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、棒、眉墨、スプレー、エアゾル、カプセル、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、チューイングガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、多糖類膜、ゼリー及びゼラチンから成る群より選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３０】
請求項２３乃至２９のいずれかに記載の組成物において、前記組成物が、目の下用のコンシーラー、化粧用ファンデーション、クレンジングローション、クレンジングミルク、アイシャドウ、口紅、リップグロス、リッププロテクター及びパウダーから成る群より選択される生成物に組み込まれるようになることを特徴とする組成物。
【請求項３１】
請求項２３乃至２７のいずれかに記載の組成物において、前記一般式（Ｉ）、その立体異性体、その混合物及び／又はその美容的又は薬学的に許容可能な塩のペプチドが、織物、不織布又は医療機器に組み込まれることを特徴とする組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の組成物において、前記織物、不織布又は医療機器が、包帯、ガーゼ、Ｔシャツ、タイツ、靴下、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、ドレッシング、ベッドカバー、ワイプ、粘着性パッチ、非粘着性パッチ、閉塞性パッチ、小型電子部品のパッチ及び／又はフェイスマスクから成る群より選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３３】
請求項２３乃至３２のいずれかに記載の組成物において、該組成物が、アセチルコリン受容体クラスター化を抑制するその他の薬剤、筋肉収縮を抑制するその他の薬剤、抗アセチルコリン剤、エラスターゼ抑制剤、マトリクスメタロプロテアーゼ抑制剤、メラニン合成刺激剤及び抑制剤、漂白又は脱色剤、顔料分散促進剤、セルフタンニング剤、アンチエイジング剤、ＮＯシンターゼ抑制剤、５α−レダクターゼ抑制剤、リシル−及び／又はプロリルヒドロキシラーゼ抑制剤、抗酸化物質、大気汚染に備えたフリーラジカル捕捉剤及び／又は薬剤、反応性カルボニル種捕捉剤、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、抗嘔吐剤、抗ウイルス剤、駆虫剤、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体推進剤、皮膚用コンディショナー、保水剤、水分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、表皮性加水分解酵素、ビタミン、顔料若しくは着色剤、染料、ゲル化ポリマ、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、皺取り剤、目の下のたるみを低減又は治療できる薬剤、角質除去剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮又は表皮の高分子の合成を刺激し、かつ／あるいは高分子の分解を抑制又は防止できる薬剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、アクアポリン合成刺激剤、ヒアルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、脂質及び角質層の成分の合成を刺激する薬剤、セラミドの合成を刺激する薬剤、コラーゲン分解を抑制する薬剤、エラスチン分解を抑制する薬剤、カテプシンＧなどのセリンプロテアーゼを抑制する薬剤、線維芽細胞の増殖を刺激する薬剤、ケラチン生成細胞の増殖を刺激する薬剤、脂肪細胞の増殖を刺激する薬剤、メラニン細胞の増殖を刺激する薬剤、ケラチン生成細胞の分化を刺激する薬剤、脂肪細胞の分化を刺激する薬剤、アセチルコリンエステラーゼを抑制する薬剤、皮膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化剤、コメド溶解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定化剤、痒み止め剤、敏感肌を治療及び／若しくはケアする薬剤、安定剤、抗ストレッチマーク剤、収斂剤、皮脂生成を調節する薬剤、脂肪分解剤若しくは脂肪分解を刺激する薬剤、抗セルライト剤、制汗剤、治癒を刺激する薬剤、補助的な治癒薬剤、再上皮化を刺激する薬剤、補助的な再上皮化剤、サイトカイン増殖因子、鎮静剤、抗炎症剤及び／又は鎮痛剤、麻酔剤、毛細血管循環及び／又は微小循環に作用する薬剤、血管形成を刺激する薬剤、血管透過性を抑制する薬剤、静脈治療剤、細胞代謝に作用する薬剤、真皮−上皮接合部を改善する薬剤、発毛を誘導する薬剤、発毛抑制剤又は遅延剤、防腐剤、香料、キレート剤、野菜抽出物、精油、海産抽出物、発酵工程から得られる薬剤、無機塩、細胞抽出物、日焼け止め剤、紫外線Ａ及び／又はＢ波に備える活性有機剤若しくは無機光防護剤、その組み合わせの群より選択される美容的又は薬学的に有効な量の少なくとも一のアジュバントを含むことを特徴とする組成物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の組成物において、前記アジュバントが、元来合成物質であり又は野菜抽出物であり又は生物工学的なプロセス由来又は合成プロセス及び生物工学的プロセスの組み合わせから得られるものであることを特徴とする組成物。
【請求項３５】
請求項３３又は３４に記載の組成物において、前記アジュバントが、皺取り剤及び／又はアンチエイジング剤から成る群より選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の組成物において、前記皺取り剤及び／又はアンチエイジング剤が、ペンタペプチド−１８、アセチルヘキサペプチド−８、アセチルヘプタペプチド−４、アセチルオクタペプチド−３、アセチルテトラペプチド−５、トリペプチド−１０シトルリン、アセチルトリペプチド−３０シトルリン、ジメチルメトキシクロマノール、ジメチルメトキシクロマニルパルミテート、ジアミノプロピオニルトリペプチド−３３、シュードアルテロモナス発酵抽出物、アセチル−アルギニル−フェニルグリシル−トリプトフィル−フェニルグリシン、アセチル−アルギニル−フェニルグリシル−バリル−グリシン、アセチル−アルギニル−フェニルグリシル−バリル−フェニルグリシン、加水分解小麦タンパク質、加水分解大豆タンパク質及びトリペプチド−１の混合物、リシンＨＣｌ、レシチン及びトリペプチド−１０シチルリンの混合物、及びシュードアルテロモナス発酵抽出物、加水分解小麦タンパク質、トリペプチド−１０シトルリン及びトリペプチド−１の混合物から成る群より選択されることを特徴とする組成物。
【公表番号】特表２０１３−５００２４５（Ｐ２０１３−５００２４５Ａ）
【公表日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２０９６０（Ｐ２０１２−５２０９６０）
【出願日】平成２２年７月２３日（２０１０．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４５３０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００９６２６
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５１０２３０２１８）
【氏名又は名称原語表記】ＬＩＰＯＴＥＣ，Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２３日（２０１０．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４５３０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００９６２６
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５１０２３０２１８）
【氏名又は名称原語表記】ＬＩＰＯＴＥＣ，Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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