縮合複素環化合物
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基、シアノまたはアシル；Ｒ２は置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基；Ｘは酸素、硫黄または−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素（ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の窒素は１個以下）；Ｚは結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ａｌｋ−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−（式中、ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）である］で示される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含む、ＣＲＦレセプターアンタゴニストを提供する。
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基、シアノまたはアシル；Ｒ２は置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基；Ｘは酸素、硫黄または−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素（ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の窒素は１個以下）；Ｚは結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ａｌｋ−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−（式中、ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）である］で示される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含む、ＣＲＦレセプターアンタゴニストを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基またはアシル（ただし、メチルおよびトリフルオロメチルは除く）；
Ｒ２は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基（ただし、２−［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニルオキシ］−３−ピリジニルは除く）；
Ｘは、酸素、硫黄または−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素（ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の窒素は１個以下）；および
Ｚは、結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ａｌｋ−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−（式中、ａｌｋは、置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４は、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）である］で示される化合物（ただし、
（i）Ｘが−ＮＨ−であり、かつＲ２が置換されていてもよいチオフェン環である化合物、
（ii）Ｒ１がシアノであり、かつＹ３が３個の置換基（一つがアシルであり、他の二つが環を形成していてもよい）で置換されたメチルにより置換された炭素である化合物、
（iii）a）６−アミノ−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
b）６−アミノ−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、および
c）６−｛［（アリルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
（iv）４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
（v）Ｒ３が、置換された芳香族複素環基−メチルであり、かつＲ２が１位に置換基を有する４−ピペリジニルである化合物、
（vi）Ｒ２が置換された８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−７−イルである化合物、および
（vii）７−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンおよび７−エテニル−１−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンを除く）；
またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が置換されていてもよい非環式分枝Ｃ３−１１炭化水素基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ６−１０アリールである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていてもよい炭素原子で結合した５〜１４員の複素環基または窒素原子で結合した５〜１０員の芳香族複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は請求項１記載と同意義である）である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ１がＣＲ３ａ、Ｙ２がＣＲ３ｂ、およびＹ３がＣＲ３ｃ（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基オキシ、置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基チオ、置換されていてもよいアミノまたは４個までの炭素原子を含有するアシルである）である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ａが水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、または置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、Ｒ３ｂが水素、およびＲ３ｃが水素である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａが塩素、臭素、メトキシまたはメチルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の一つが窒素である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよい５〜８員の複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、２，４，６−三置換、２，４，５−三置換または２，４−二置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は請求項１記載と同意義である）、または酸素である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、もしくは
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはこれらの塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化２】
［式中、Ｌはハロゲン原子、スルホニルオキシ基およびアシルオキシ基から選択される脱離基であり、他の記号は請求項１記載と同意義である］で示される化合物を、式：
【化３】
［式中、各記号は請求項１記載と同意義である］で示される化合物と反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ’）：
【化４】
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基、シアノまたはアシル；
Ｒ２は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基；
Ｘは、酸素、硫黄または−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素（ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の窒素は１個以下である）；
Ｚは、結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ａｌｋ−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−（式中、ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）である］で示される化合物またはその塩であるＣＲＦレセプターアンタゴニスト。
【請求項２０】
請求項１９記載のＣＲＦレセプターアンタゴニストの有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とするＣＲＦレセプターが関与する疾患の治療または予防方法。
【請求項２１】
治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる請求項２０記載の治療または予防方法。
【請求項２２】
ＣＲＦレセプターが関与する疾患の予防または治療薬を製造するための請求項１９記載のＣＲＦレセプターアンタゴニストの使用。
【請求項２３】
治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
請求項１９記載のＣＲＦレセプターアンタゴニストを含有するＣＲＦレセプターが関与する疾患の予防または治療用の医薬組成物。
【請求項２５】
治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基またはアシル（ただし、メチルおよびトリフルオロメチルは除く）；
Ｒ２は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基（ただし、２−［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニルオキシ］−３−ピリジニルは除く）；
Ｘは、酸素、硫黄または−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素（ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の窒素は１個以下）；および
Ｚは、結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ａｌｋ−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−（式中、ａｌｋは、置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４は、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）である］で示される化合物（ただし、
（i）Ｘが−ＮＨ−であり、かつＲ２が置換されていてもよいチオフェン環である化合物、
（ii）Ｒ１がシアノであり、かつＹ３が３個の置換基（一つがアシルであり、他の二つが環を形成していてもよい）で置換されたメチルにより置換された炭素である化合物、
（iii）a）６−アミノ−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
b）６−アミノ−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、および
c）６−｛［（アリルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
（iv）４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
（v）Ｒ３が、置換された芳香族複素環基−メチルであり、かつＲ２が１位に置換基を有する４−ピペリジニルである化合物、
（vi）Ｒ２が置換された８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−７−イルである化合物、および
（vii）７−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンおよび７−エテニル−１−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンを除く）；
またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が置換されていてもよい非環式分枝Ｃ３−１１炭化水素基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ６−１０アリールである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていてもよい炭素原子で結合した５〜１４員の複素環基または窒素原子で結合した５〜１０員の芳香族複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は請求項１記載と同意義である）である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ１がＣＲ３ａ、Ｙ２がＣＲ３ｂ、およびＹ３がＣＲ３ｃ（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基オキシ、置換されていてもよいＣ１−４炭化水素基チオ、置換されていてもよいアミノまたは４個までの炭素原子を含有するアシルである）である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ａが水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、または置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、Ｒ３ｂが水素、およびＲ３ｃが水素である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａが塩素、臭素、メトキシまたはメチルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の一つが窒素である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよい５〜８員の複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、２，４，６−三置換、２，４，５−三置換または２，４−二置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は請求項１記載と同意義である）、または酸素である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（２−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、もしくは
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−７−（１−エチルプロピル）−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはこれらの塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化２】
［式中、Ｌはハロゲン原子、スルホニルオキシ基およびアシルオキシ基から選択される脱離基であり、他の記号は請求項１記載と同意義である］で示される化合物を、式：
【化３】
［式中、各記号は請求項１記載と同意義である］で示される化合物と反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ’）：
【化４】
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基、シアノまたはアシル；
Ｒ２は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基；
Ｘは、酸素、硫黄または−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素（ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の窒素は１個以下である）；
Ｚは、結合手、−ＣＯ−、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ａｌｋ−、−ＣＯＮＲ４−または−ＮＲ４ＣＯ−（式中、ａｌｋは置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであり、Ｒ４は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである）である］で示される化合物またはその塩であるＣＲＦレセプターアンタゴニスト。
【請求項２０】
請求項１９記載のＣＲＦレセプターアンタゴニストの有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とするＣＲＦレセプターが関与する疾患の治療または予防方法。
【請求項２１】
治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる請求項２０記載の治療または予防方法。
【請求項２２】
ＣＲＦレセプターが関与する疾患の予防または治療薬を製造するための請求項１９記載のＣＲＦレセプターアンタゴニストの使用。
【請求項２３】
治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
請求項１９記載のＣＲＦレセプターアンタゴニストを含有するＣＲＦレセプターが関与する疾患の予防または治療用の医薬組成物。
【請求項２５】
治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる請求項２４記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００８−５３９２４７（Ｐ２００８−５３９２４７Ａ）
【公表日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０９０４５（Ｐ２００８−５０９０４５）
【出願日】平成１８年４月２６日（２００６．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１５６４６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１６４１２
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２６日（２００６．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１５６４６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１６４１２
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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