薬剤学的組成物
【課題】エンドテリンの受容体への結合を特異的に抑制する化合物を含有する薬剤学的組成物。
【解決手段】式Ｉ
【化１】
［式中、Ｒ〜Ｒ６、Ｙ及びＺは明細書で記載した意味を有する］のエンドテリン受容体拮抗薬化合物又はその薬剤学的に認容性の塩を含有する薬剤学的組成物。
【解決手段】式Ｉ
【化１】
［式中、Ｒ〜Ｒ６、Ｙ及びＺは明細書で記載した意味を有する］のエンドテリン受容体拮抗薬化合物又はその薬剤学的に認容性の塩を含有する薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンドテリン（Endothelin）は、２１個のアミノ酸から構成され、血管の内皮細胞により合成され、放出されるペプチドである。エンドテリンは、ＥＴ−１，ＥＴ−２及びＥＴ−３の３個のイソ型で存在する。以下のテキストにおいては、"エンドテリン"又は"ＥＴ"は、１又は全てのイソ型のエンドテリンを意味する。エンドテリンは強力な血管収縮剤であり、かつ血管の緊張に強力な作用を有する。この血管収縮は、エンドテリンがその受容体に結合することにより生ずることが知られている（Nature，３３２，（１９８８）４１１−４１５；ＦＥＢＳ Letters，２３１，（１９８８）４４０−４４４ 及び Biochem. Biophys. Res. Commun．，１５４，（１９８８）８６８−８７５）。
【０００３】
増大した又は異常なエンドテリンの放出は、末梢の、腎の及び大脳血管において永続的な血管収縮を生じ、これが疾病につながるかもしれない。エンドテリンの血漿レベルにおける上昇は、高血圧、急性心筋梗塞、肺循環昇圧、レイノー症候群、アテローム性動脈硬化症の患者において、及び喘息の気道において見られることが文献に報告されている（Japan J. Hypertension，１２，（１９８９）７９， J. Vascular Med. Biology ２，（１９９０）２０７， J. Am Med. Association ２６４，（１９９０）２８６８）。
【非特許文献１】Nature，３３２，（１９８８）４１１−４１５
【非特許文献２】ＦＥＢＳ Letters，２３１，（１９８８）４４０−４４４
【非特許文献３】Biochem. Biophys. Res. Commun．，１５４，（１９８８）８６８−８７５
【非特許文献４】Japan J. Hypertension，１２，（１９８９）７９
【非特許文献５】J. Vascular Med. Biology ２，（１９９０）２０７
【非特許文献６】J. Am Med. Association ２６４，（１９９０）２８６８
【非特許文献７】J. Org. Chem. ５９，１９９４，４３７８−４３８０
【非特許文献８】J. March, Advanced Organic Chemistry，第２版，１９８３，第８６２頁及び第７５０頁
【非特許文献９】Tetrahedron Letters ２３，（１９８２）３７５５
【非特許文献１０】H.Suckeら.：Pharmazeutische Technologie，Thieme−Verlag，シュツトガルト，１９９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、エンドテリンの受容体への結合を特異的に抑制する物質は、上述のエンドテリンの種々の生理学的作用に拮抗するはずであり、それゆえ、価値ある薬物となりうるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
我々は、或る種のカルボン酸誘導体がエンドテリン受容体の良好な抑制剤であることを見い出した。
【０００６】
本発明は、次式
【化１】
［式中、Ｒはホルミル、テトラゾール、ニトリル、ＣＯＯＨ基又はＣＯＯＨに加水分解され得る基であり、そして他の置換基は以下の意味を有する：
Ｒ2 水素、水酸基、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜4−アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ又はＣ1〜4−アルキルチオ；
Ｘ 窒素又はＣＲ14、ここで、Ｒ14は水素又はＣ1〜5−アルキル、又はＣＲ14はＣＲ3と一緒になって、１又は２個のＣ1〜4−アルキル基で置換されていてもよい５−又は６−員のアルキレン又はアルケニレン環であり、その際、各場合にメチレン基は酸素、イオウ、−ＮＨ又は−Ｎ・Ｃ1〜4−アルキルで置換されていてよい；
Ｒ3 水素、水酸基、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜4−アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルキルチオを表わすか又はＣＲ3は上記で示したようにＣＲ14に結合して５−又は６−員環を与える；
Ｒ4及びＲ5（同一又は異なるものでよい）：
１又は複数の以下の基で置換されていてよいフェニル又はナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜4−アルキルアミノ又はＣ1〜4−ジアルキルアミノ；又は
オルト位において、直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又はイオウ原子又はＳＯ2−、ＮＨ−又はＮ−アルキル基を介して互いに結合しているフェニル又はナフチル又はＣ3〜7−シクロアルキル；
Ｒ6 水素、Ｃ1〜8−アルキル、Ｃ3〜6−アルケニル、Ｃ3〜6−アルキニル又はＣ3〜8−シクロアルキル、ここでこれらの基はそれぞれ１又は複数の次のものにより置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ3〜6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜4−アルコキシカルボニル、Ｃ3〜8−アルキルカルボニルアルキル、Ｃ1〜4−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜4−アルキルアミノ、フェニル又は１又は複数個、例えば１〜３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ又はＣ1〜4−アルキルチオで置換されているフェニル又はフェノキシ；
フェニル又はナフチル、ここで各々は１又は複数個の以下の基で置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、アミノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、Ｃ1〜4−アルキルアミノ、Ｃ1〜4−ジアルキルアミノ、ジオキソメチレン又はジオキソエチレン；
１〜４個のハロゲン原子及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい１〜３個の窒素原子及び／又は１個のイオウ又は酸素原子を含有する５−又は６−員の複素芳香環基：Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、さらにフェニル基については１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有していてよく：Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ；
但し、Ｚが単結合でない場合にのみ、Ｒ6は水素となり得るという条件を有する；
Ｙ イオウ又は酸素又は単結合；
Ｚ イオウ又は酸素又は単結合。
【０００７】
本発明の化合物、及びこれらを合成するためのＩＶ及びＶＩのような中間体は、１又は複数の不整に置換された炭素原子を有し得る。これらの化合物は純粋な鏡像異性体又は純粋なジアステレオマー又はこれらの混合物の形態で存在し得る。鏡像異性的に純粋な化合物が活性物質として望ましい。
【０００８】
本発明はさらに、上述のカルボン酸誘導体の医薬を製造するための使用、殊にエンドテリン受容体の阻害剤を製造するための上述のカルボン酸誘導体の使用に関する。
【０００９】
本発明は、さらに鏡像体的に純粋な形態にある式ＩＶの化合物の製造方法に関する。２個のフェニル置換基を有するオレフィンの鏡像体的に選択的なエポキシ化は既知である（J. Org. Chem. ５９，１９９４，４３７８−４３８０）。我々は、今や驚くべきことに、これらの系にエステル基が存在してさえも高い光学的純度でエポキシ化を可能とすることを見い出した。
【００１０】
Ｚがイオウ又は酸素である本発明による化合物の製造は、慣用の方法により、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry，第２版，１９８３，第８６２頁及び第７５０頁に記載されているように、ケトンＩＩ又はオレフィンＩＩＩから得られるエポキシドＩＶから出発する：
【化２】
【００１１】
一般式ＶＩのカルボン酸誘導体は、一般式ＩＶのエポキシド（例えば、Ｒ＝ＲＯＯＲ10を有する）を一般式Ｖのアルコール又はチオール（式中、Ｒ6及びＺは請求項１に記載の意味を有する）と反応させることにより製造できる。
【００１２】
【化３】
【００１３】
これを実施するには、一般式ＩＶの化合物を一般式Ｖの化合物と一緒に、約１：１〜１：７のモル比、好適には１〜３モル当量で、５０〜２００℃、好適には８０〜１５０℃に加熱する。
【００１４】
反応は、又、希釈剤の存在下で実施できる。使用する反応成分に不活性であるすべての溶媒をこの目的のために使用できる。
【００１５】
かかる溶媒又は希釈剤の例は、水、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素であり、これらは各々塩素化されていてもよく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、ナフタ、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及びトリクロロエチレンであり、及びジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、プロピレンオキシド、ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン、アセトニトリル及びプロピオニトリルのようなニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール及びエチレングリコールのようなアルコール、酢酸エチル及び酢酸アミルのようなエステル、ジメチルホルムアジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンのようなアミド、ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド及びスルホン、ピリジンのような塩基、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンのような環状ウレアである。
【００１６】
この反応は、好適には、０℃から溶媒又は混合溶媒の沸点までの範囲の温度で実施される。
【００１７】
触媒の存在が好ましいかもしれない。適当な触媒は有機及び無機の強酸、及びルイス酸である。これらの例は、とりわけ硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化硼素エーテル錯化合物及びチタン（ＩＶ）アルコラートである。
【００１８】
Ｒ4及びＲ5がシクロアルキルである式ＶＩの化合物は、Ｒ4及びＲ5がフェニル、ナフチル、又は上述のように置換されたフェニル又はナフチルである式ＶＩの化合物を、核の水素添加をして製造することができる。
【００１９】
式ＶＩの化合物は、式ＩＶの鏡像異性的に純粋な化合物から出発して、これに上述の方法で式Ｖの化合物を反応させることにより、鏡像異性的に純粋な形態で得ることができる。
【００２０】
さらに、式ＶＩのラセミ又はジアステレオマー化合物に、ブルシン、ストリキニン、キニン、キニジン、キンコニジン、キンコニン、ヨヒンビン、モルフィン、デヒドロアビエチルアミン、エフェドリン（−），（＋）、デオキシエフェドリン（＋），（−）、スレオ−２−アミノ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（＋），（−）、スレオ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（＋），（−）、スレオ−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（＋），（−）、α−メチルベンジルアミン（＋），（−）、α−（１−ナフチル）エチルアミン（＋），（−）、α−（２−ナフチル）エチルアミン（＋），（−）、アミノメチルピナン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、４−ニトロフェニルエチルアミン、プソードエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソードエフェドリン、アミノ酸誘導体、ペプチド誘導体のような適当な鏡像異性的に純粋な塩基を使用して、古典的なラセミ分割を実施することにより、式ＶＩの鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。
【００２１】
Ｙが酸素であり、そして残りの基が一般式Ｉの下で述べた意味を有するものである本発明の化合物は、例えば、置換基が上述の意味を有するものである一般式ＶＩのカルボン酸誘導体を一般式ＶＩＩ（式中Ｒ15はハロゲンであるか又はＲ16−ＳＯ2−であり、ここで、Ｒ16はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル又はフェニルであってよい）の化合物を反応させて製造することができる。
【００２２】
【化４】
【００２３】
この反応は、上述の不活性希釈剤の１つにおいて適当な塩基、即ち、中間体ＶＩを脱プロトン化する塩基を添加して、室温から溶媒の沸点までの温度範囲において実施するのが有利である。
【００２４】
式ＶＩＩの化合物は、既知であり、これらのいくつかは購入でき、又は一般に既知の方法で製造できる。
【００２５】
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、例えば炭酸ナトリウム又はカリウムである炭酸のアルカリ金属塩のような炭酸塩、水酸化ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミドを使用することができる。
【００２６】
Ｙがイオウであり、残りの置換基が一般式Ｉで記載したのと同じ意味を有する本発明の化合物は、例えば、一般式ＶＩの化合物から公知方法で得られ、そして置換基が上述の意味を有するものである、一般式ＶＩＩＩのカルボン酸誘導体を、Ｒ2、Ｒ3及びＸが一般式Ｉの下で述べたものと同じ意味を有する、一般式ＩＸの化合物と反応させて製造することができる。
【００２７】
【化５】
【００２８】
この反応は、好適には、上述の不活性希釈剤の１つ中において、室温から溶媒の沸点までの温度において、適当な塩基、即ち中間体ＩＸを脱プロトン化する塩基を添加して行なう。
【００２９】
塩基としては、上述のものに加えて、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール又はジアザビシクロウンデカンのような有機塩基を使用することができる。
【００３０】
式ＶＩａのカルボン酸誘導体（式ＶＩにおいてＺは直接結合である）は、式ＩＶのエポキシドと式ＸＩの銅酸塩を反応させて製造することができる。
【００３１】
【化６】
【００３２】
この銅酸塩は、Tetrahedron Letters ２３，（１９８２）３７５５に記載されているようにして製造できる。
【００３３】
式Ｉの化合物は、また、相応するカルボン酸、即ちＲがＣＯＯＨである式Ｉの化合物から出発して、最初にこれらを慣用の方法でハライド、無水物又はイミダゾリドのような活性型に変換させ、次いで後者を相応する水酸化化合物ＨＯＲ10と反応させることにより製造することもできる。この反応は慣用の溶媒中で実施でき、しばしば塩基の添加を必要とし、その場合には上述のものが適当である。これらの２工程は、また、例えばカルボジイミドのような脱水剤の存在下でカルボン酸を水酸化化合物と反応させることにより簡略化できる。
【００３４】
加えて、式Ｉの化合物は、相応するカルボン酸の塩から、即ち、ＲがＣＯＲ1であり、Ｒ1がＯＭであり、ここでＭがアルカリ金属のカチオン又はそれに当価のアルカリ土類金属カチオンである、式Ｉの化合物から出発して製造することができる。これらの塩は、式Ｒ1−Ａの多くの化合物（式中Ａは慣用の核放出性（nucleofugic）脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン又はトルエンスルホニル及びメチルスルホニルのような未置換の又はハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されたアリール−又はアルキルスルホニル、又は他の均等の脱離しうる基である）と反応させることができる。反応性の置換基Ａを有する式Ｒ1−Ａの化合物は既知であり、一般的な専門知識により容易に得ることができる。この反応は慣用の溶媒中で実施でき、有利には塩基を添加して行なうことができ、その際、上述のものが適当である。
【００３５】
式Ｉの基Ｒは、広範囲に変化し得る。例えば、Ｒは
【化７】
の基であり、ここでＲ1は以下の意味を有する：
ａ） 水素；
ｂ） スクシニルイミドキシ基；
ｃ） ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルのような、窒素原子により結合する５員の複素芳香族基であり、これらは、１又は２個のハロゲン原子、特にフッ素及び塩素及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい：
メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチル；
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及びペンタフルオロエチルのようなＣ1〜4−ハロアルキル、特にＣ1〜2−ハロアルキル；
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ及びペンタフルオロエトキシ、特にトリフルオロメトキシのようなＣ1〜4−ハロアルコキシ、特にＣ1〜2−ハロアルコキシ；
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、特にメトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシのようなＣ1〜4−アルコキシ；
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ、１，１−ジメチルエチルチオ、特にメチルチオ及びエチルチオのようなＣ1〜4−アルキルチオ；
ｄ） Ｒ1はさらに基
【化８】
式中、ｍは０又は１であり、そしてＲ7及びＲ8は同一又は異なって、以下の意味を有する：
水素、
Ｃ1〜8−アルキル、特にＣ1〜4−アルキル；
２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−プロテニル、３−プロテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル及び１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、特に２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル及び３−メチル−２−ペンテニルのようなＣ3〜6−アルケニル；
２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル及び１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、好適には２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル及び１−メチル−２−ブチニル、特に２−プロピニルのようなＣ3〜6−アルキニル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのようなＣ3〜8−シクロアルキル、ここでこれらのアルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基はそれぞれ１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素又は塩素及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい：
Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、上述のようなＣ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ3〜6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜6−アルケニルチオ、Ｃ3〜6−アルキニルオキシ、Ｃ3〜6−アルキニルチオ、ここでこれらの基中に存在するアルケニル及びアルキニルは好適には上述の意味を有する；
特に、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニル、１，１−ジメチルエチルカルボニルのようなＣ1〜4−アルキルカルボニル；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、１−メチルエトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、１−メチルプロピルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニルのようなＣ1〜4−アルコキシカルボニル；
Ｃ3〜6−アルケニルカルボニル、Ｃ3〜6−アルキニルカルボニル、Ｃ3〜6−アルケニルオキシカルボニル及びＣ3〜6−アルキニルオキシカルボニル、ここでアルケニル及びアルキニル基は好適には上記で詳細に定義したとおりである；
フェニル、これは非置換又は１又は複数個、例えば１から３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ又はＣ1〜4−アルキルチオにより置換されたもの、例えば、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロエトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−３−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ニトロ−５−シアノフェニル、２，６−ジフルオロフェニル；
特に、ジメチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−エチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノのようなジ−Ｃ1〜4−アルキルアミノ；
Ｒ7及びＲ8は、さらに、１又は複数の、例えば１〜３個の次の基により置換されていてよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ又は特に上述のようなＣ1〜4−アルキルチオ；
又はＲ7及びＲ8は一緒になって、環を形成するために閉環し、これは非置換又は例えばＣ−原子数１〜４のアルキルで置換されており、そして酸素、イオウ又は窒素から選ばれる複素原子を含有していてよく、例えば −(ＣＨ2)4−、−（ＣＨ2)5−、−(ＣＨ2）6−、−(ＣＨ2)7−、−(ＣＨ2)2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−ＮＨ−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）3−である；
ｅ） Ｒ1は、さらに
【化９】
の基であり、ここで、ｋは０，１及び２であり、ｐは１，２，３及び４であり、そしてＲ9はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ3〜6−アルケニル、Ｃ3〜6−アルキニル又は非置換の又は特に上記したような置換フェニルである。
【００３６】
ｆ） Ｒ1はさらに基ＯＲ10であり、ここでＲ10は以下のものである：
水素、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属カチオン又はカルシウム、マグネシウム及びバリウムのようなアルカリ土類金属又は第三級Ｃ1〜4−アルキルアンモニウムのような環境的に許容し得る有機アンモニウムイオン又はアンモニウムイオン；
１〜３個のＣ1〜4−アルキル基を有していてもよい、上述のようなＣ3〜8−シクロアルキル；
特に、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピルのようなＣ1〜8−アルキルであって、１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素及び塩素及び／又は以下の基を１個有してもよいもの：
Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキルカルボニル、Ｃ3〜8−シクロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェノキシカルボニル、ここでこの芳香族基はそれぞれ１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有することができる：特に、上述のようにニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ；
上述のようなＣ1〜8−アルキル、これは１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素及び／又は塩素を有していてよく、次の基の１つを有していてよい：１〜３個の窒素原子を含有する５員の複素芳香基、又は窒素原子及び酸素原子又はイオウ原子を含有する５員の複素芳香基、これらは１〜４個のハロゲン原子及び／又は１又は２個の以下の基を有することができる：
ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ。
【００３７】
特に以下のものを言及できる：１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ベンゾトリアゾリル、３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル、３−メチル−５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、３−エチル−５−イソオキサゾリル、３−フェニル−５−イソオキサゾリル、３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル；
２の位置に以下の基の１つを有するＣ2〜6−アルキル基：Ｃ1〜4−アルコキシイミノ、Ｃ3〜6−アルキニルオキシイミノ、Ｃ3〜6−ハロアルケニルオキシイミノ又はベンジルオキシイミノ；
Ｃ3〜6−アルケニル又はＣ3〜6−アルキニル基、これらの基は１〜５個のハロゲン原子を有していてよい；
Ｒ10はさらに１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有していてよいフェニル基：
特に上記したとおりのニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ；
窒素原子を介して結合し、１〜３個の窒素原子を有し、そして１又は２個のハロゲン及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい５−員の複素芳香族基：Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ。
【００３８】
特に言及しうるものは次のものでありうる：
１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ベンゾトリアゾリル、３，４−ジクロロ−１−イミダゾリル；
Ｒ10はさらに
【化１０】
の基、
ここでＲ11及びＲ12は、同一又は異なって、次のものである：
Ｃ1〜8−アルキル、Ｃ3〜6−アルケニル、Ｃ3〜6−アルキニル、Ｃ3〜8−シクロアルキル、この際これらの基はＣ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ及び／又は未置換の又は特に上述のとおりに置換されたフェニル基を有していてよい；
１又は複数の、例えば１〜３個の以下の基で置換されていてよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ又はＣ1〜4−アルキルチオ、ここで、これらの基は、特に上述のものである：
又はＲ11及びＲ12は一緒になって、１〜３個のＣ1〜4−アルキル基を有していてよく、酸素、イオウ及び窒素の群からの１個の複素原子を含有する、特にＲ7及びＲ8に対して述べたように、Ｃ3〜12−アルキレンを形成する。
【００３９】
ｇ） Ｒ1はさらに
【化１１】
の基、
（式中、Ｒ13は次のものである：
特に上記したようなＣ1〜4−アルキル、Ｃ3〜6−アルケニル、Ｃ3〜6−アルキニル、Ｃ3〜8−シクロアルキルであり、これらの基は上記したとおりのＣ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ及び／又はフェニル基を有していてよい；
特に上記したとおりの、未置換の又は置換されたフェニル）、
ｈ） Ｒ1は基
【化１２】
であり、
ここでＲ13は上述の意味を有する。
【００４０】
Ｒはさらに次のものでありうる：
テトラゾール又はニトリル。
【００４１】
生物学的効果の観点から、純粋な鏡像異性体及び純粋のジアステレオマー又はこれらの混合物として好ましい一般式Ｉのカルボン酸誘導体は、置換基が次の意味を有するものである：
Ｒ2 水素、水酸基、Ｎ（Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ基及びＲ1に対して詳細に記述したハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ；
Ｘ 窒素又はＣＲ14、ここで、
Ｒ14 は水素又はアルキルであるか、又はＣＲ14はＣＲ3と一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−のような４−又は５員のアルキレン又はアルケニレン環を形成し、それぞれの場合、メチレン基は酸素又はイオウにより置換されていてよく、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−、特には水素、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｏ−又は−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｓである；
Ｒ3 水素、水酸基、Ｎ（Ｃ1〜4−アルキル）2、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ基及びＲ1に対して言及したハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルロメトキシ、トリフルオロメトキシであり、又は上述のようにＲ14に結合して５−又は６−員環を与える；
Ｒ4及びＲ5は１又は複数の、例えば１〜３個の以下の基で置換されていてもよいフェニル又はナフチルである：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、アミノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、Ｃ1〜4−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜4−アルキルアミノ、Ｃ1〜4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜4−アルコキシカルボニル；オルト位において直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又はイオウ原子又はＳＯ2、ＮＨ又はＮ−アルキル基により互いに結合しているフェニル又はナフチル、又はＣ3〜7−シクロアルキル；
Ｒ6 特に上記したとおりのＣ1〜8−アルキル、Ｃ3〜6−アルケニル、Ｃ3〜6−アルキニル又はＣ3〜8−シクロアルキル、ここで、これらの基はそれぞれ、以下のもの１又は複数個により置換されていてよい：
ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ3〜6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜4−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜4−アルキルアミノ又は特に上記したとおりの非置換の又は置換されたフェニル又はフェノキシ；
以下の基の１又は複数個により置換されていてよいフェニル又はナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、特にＲ7及びＲ4に対して述べたようなアミノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、Ｃ1〜4−アルキルアミノ又はＣ1〜4−ジアルキルアミノ；
１〜３個の窒素原子及び／又は１個のイオウ又は酸素原子を有し、そして１〜４個のハロゲン原子及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい５−員又は６−員の複素芳香族基：
Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、ここでフェニル基はさらに１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有していてよく：特にＲ4に対して述べたとおりのＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ；
Ｙ イオウ、酸素又は単結合；
Ｚ イオウ、酸素、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は単結合。
【００４２】
純粋な鏡像異性体及び純粋なジアステレオマー又はこれらの混合物としての、特に好適な式Ｉの化合物は、置換基が次の意味を有するものである。
【００４３】
Ｒ2 Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ
Ｘ 窒素又はＣＲ14、ここで、
Ｒ14 水素又はアルキルであり、又はＣＲ14は ＣＲ3と一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−のような４−又は５−員のアルキレン又はアルケニレン環を形成し、この際、メチレン基が酸素又はイオウにより置換されていてよい−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−のようなもの、特に水素、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ(ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、−Ｃ(ＣＨ3)＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｏ−又は−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｓ；
Ｒ3 Ｒ1に対して言及されたＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ基、又は上述のようにＲ14に結合して５−又は６−員の環を形成するもの；
Ｒ4及びＲ5 （同一又は異なるもので）１又は複数の、例えば１〜３個の以下の基で置換していてよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、水酸基、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ又は
Ｒ4及びＲ5はオルト位において直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又はイオウ原子又はＳＯ2、ＮＨ又はＮ−アルキル基を介して互いに結合しているフェニル基；又は
Ｒ4及びＲ5はＣ3〜7−シクロアルキルである；
Ｒ6 Ｃ1〜8−アルキル、Ｃ3〜6−アルケニル又はＣ3〜8−シクロアルキル、ここでこれらの基はそれぞれ１又は複数個の次のものにより置換されていてもよい：ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ3〜6−アルケニルオキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ；１又は複数の以下の基により置換されていてよいフェニル又はナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、アミノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、Ｃ1〜4−アルキルアミノ又はＣ1〜4−ジアルキルアミノ；
窒素原子及び／又はイオウ又は酸素原子を有し、１〜４個のハロゲン原子及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい５−員又は６−員の複素芳香族基：Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、ここでフェニル基はさらに１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有していてよい：Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ；
Ｙ イオウ、酸素又は単結合；
Ｚ イオウ、酸素、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は単結合。
【００４４】
本発明の化合物は、高血圧、肺循環昇圧、心筋梗塞症、狭心性アンギナ、急性腎障害、腎不全症、大脳血管痙れん、大脳虚血、蜘網膜下出血、片頭痛、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素ショック、内毒素誘引性の器官不全症、血管内凝固、血管形成術後のレステノーシス（restenosis）、良性前立腺肥大、又は高血圧又は虚血又は中毒により引き起こされる腎臓障害の治療のための新規な治療作用を有する。
【００４５】
この化合物の良好な作用は、以下の試験で示すことができる。
受容体結合試験
クローン化されたヒトＥＴA受容体−発現ＣＨＯ細胞及びＥＴA受容体に比較して＞６０％ＥＴB受容体を有するモルモットの小脳膜を結合試験のために使用した。
「膜調製」
ＥＴA受容体−発現ＣＨＯ細胞を、１０％の胎児牛血清、１％のグルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン及び０.２％のストレプトマイシンを含有するＦ12媒体（Gibco ＢＲＬ，ガイセルベルグ，ＭＤ，米国）中で増殖させた。４８時間後に、この細胞をＰＢＳで洗い、０．０５％のトリプシン−含有ＰＢＳと共に５分間インキュベートした。次いで、Ｆ12媒体で中和し、３００×ｇで遠心分離して細胞を集めた。この細胞を溶解させるために、ペレットをすばやく溶解緩衝液（５ｍＭのトリス−塩酸、１０％グリセロールでｐＨ７.４にした）で洗い、次いで、１０7細胞／ｍｌ溶解緩衝液の濃度で４℃にて３０分間インキュベートした。この膜を２００００×ｇで１０分間遠心分離し、このペレットを液体窒素中に保存した。
【００４６】
ポッター・エルベージェムホモジナイザー中でモルモットの小脳をホモジナイズし、１０００×ｇで１０分間分画遠心分離し、上澄み液を２０００×ｇで１０分間遠心分離を繰り返して、ＥＴＢ−受容体を有する膜フラクションを得た。
結合アッセイ
ＥＴA及びＥＴB受容体の結合アッセイのために、この膜をアッセイ混合物当たり５０μｇのタンパク質濃度でインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ2、４０μｇ／ｍｌのバシトラシン及び０.２％ＢＳＡを含有し、ｐＨ７.４）中に懸濁させ、２５ｐＭ［１２５Ｉ］−ＥＴ1（ＥＴA受容体アッセイ）又は２５ｐＭ［１２５Ｉ］−ＲＺ3（ＥＴB受容体アッセイ）とともに２５℃で試験物質の存在下又は非存在下にインキュベートした。１０-7Ｍ ＥＴ1を使用して、非特異的結合を測定した。３０分後に、スカットロン細胞収集器（Skatron，Lier，ノールウェー）上で、ＧＦ／Ｂガラスファイバー（Whatman，英国）を通して、遊離の及び結合した放射性リガンドを濾過により分離させ、このフィルターを０.２％ＢＳＡでｐＨ７.４にした氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液で洗った。フィルター上に集められた放射能を、パッカード２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて、定量した。
【００４７】
エンドテリン受容体（サブタイプＡ）拮抗薬を探すための機能的インビトロアッセイシステム
このアッセイシステムは、エンドテリン受容体に関する機能的、細胞ベースのアッセイである。或る種の細胞は、エンドテリン１（ＥＴ１）で刺激されると、細胞内カルシウム濃度の上昇を示す。この上昇は、カルシウム感受性の染料を負荷した無傷の細胞内で測定することができる。
【００４８】
ラットから分離され、そしてその中に内因性のＡサブタイプのエンドテリン受容体が検出されている１−線維芽細胞に、以下のようにして蛍光染料フラ２−アン（Fura ２−an）を添加した：トリプシン処理した後、この細胞を緩衝液Ａ（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍｌ ＫＣｌ、１.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７.４）中に２×１０6／ｍｌの密度になるまで再懸濁させ、フラ ２−アン（２μＭ）、プルロニクス Ｆ−１２７（０.０４％）及びＤＭＳＯ（０.２％）とともに３７℃で暗所にて３０分間インキュベートした。この細胞を、次いで緩衝液Ａで２回洗い、２×１０6／ｍｌで再懸濁させた。
【００４９】
１ｍｌ当たり２×１０5細胞からの蛍光シグナルを、３０℃でＥｘ／Ｅｍ ３８０／５１０で連続的に記録した。試験物質及び、３分間のインキュベートの後で、ＥＴ１を細胞に加えた。これにより蛍光の最大変化を測定した。試験物質を予め添加しないＥＴ１への細胞の応答を対照として使用し、１００％に等しいと設定した。
ＥＴ拮抗薬のインビボでの試験
２５０〜３００ｇの重量の雄ＳＤラットをアモバルビトールで麻酔し、人工的に呼吸させ、迷走神経を切断し、そして脊髄を切断した。頸動脈及び頸静脈にカテーテルをとり付けた。
【００５０】
対照動物において、１μｇ／ｋｇのＥＴ１の静脈内投与は、長時間持続する明白な血圧の上昇をもたらした。
【００５１】
試験動物に、ＥＴ１を投与する５分前に試験化合物（１ｍｌ／ｋｇ）を静脈内（ｉ.ｖ.）注射した。ＥＴ−拮抗作用を測定するために、試験動物における血圧の上昇を、対照動物のそれと対比した。
マウスにおけるエンドテリン−１−誘引性の突然死
この試験の原理は、エンドテリン受容体拮抗薬を予め投与することによる、恐らくは冠血管の収縮により引き起こされるマウスにおけるエンドテリンによりもたらされる突然の心臓死の抑制である。５ｍｌ／体重ｋｇの容量でエンドテリン１０ｎモル／ｋｇを静注すると、２〜３分内に動物を死に至る。
【００５２】
エンドテリン−１の致死量を、各場合ごとに少数の動物でチェックする。試験物質が静脈投与する場合、対照群で致死的であったエンドテリン−１の注射を通常その後５分で行う。他の投与方法において、投与前の時間は適当ならば７時間まで延長される。
【００５３】
生存割合を記録し、エンドテリン−誘引性の心臓死から２４時間以上、５０％の動物を保護する有効量を測定する。
【００５４】
エンドテリン受容体拮抗薬の血管における機能的試験
ウサギの大動脈の切片を、当初の引っ張り力２ｇでクレブス−ヘンゼライト溶液中３７℃及びｐＨ７.３〜７.４にて１時間弛緩させた後に、初めにＫ+で収縮をおこさせる。洗った後で、エンドテリンの用量−作用プロットを最大まで作成する。
【００５５】
エンドテリンの用量−作用プロットを開始する１５分前に、同じ血管の他の調製物に可能性のある（potential）エンドテリン拮抗薬を投与する。エンドテリンの効果をＫ+−誘導収縮の％として換算する。効果的なエンドテリン拮抗薬は、エンドテリンの用量−作用プロットを右方にシフトさせる。
【００５６】
本発明の化合物は、慣用の方法により経口又は非経口的（経皮的、静注、筋肉内投与、腹腔内）に投与されうる。投与は鼻咽腔を通じて蒸気又はスプレーで行うこともできる。
【００５７】
投与量は、患者の年令、状態及び体重及び投与方法に依存する。活性物質の１日当たりの投与量は、一般には、経口投与の場合体重ｋｇ当たり約０.５〜５０ｍｇであり、非経口投与の場合は、体重ｋｇ当たり約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００５８】
新規化合物は、慣用の固体又は液体の医薬剤型、例えばコーティングされていない又は(フィルム−)コーティングされた錠剤、カプセル、粉末、顆粒、座剤、溶液、軟膏、クリーム又はスプレーとして使用できる。これらは慣用の方法で製造できる。この活性物質は、その目的のために、錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動性調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出遅延剤、抗酸化剤及び／又は噴射用ガス(H.Suckeら.：Pharmazeutische Technologie，Thieme−Verlag，シュツトガルト，１９９１を参照）のような慣用の薬剤用助剤を含有することができる。このようにして得られる投与剤形は、通常０.１から９０重量％の活性物質を含有する。
【実施例】
【００５９】
合成例
実施例１
メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート
メチル ３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオネート５ｇ（１９.６ミリモル）を無水メタノール５０ｍｌに溶解させ、０℃で三弗化硼素エーテレート０.１ｍｌを添加した。この混合物を０℃で２時間、さらに室温で１２時間撹拌した。溶媒を留去し、残分を酢酸エチル中に入れ、重炭酸ナトリウム及び水で洗い、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。蒸留により溶媒を除去した後に、淡黄色の油状物５.５ｇ（８８％）が残った。
【００６０】
実施例２
メチル ２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート
メチル ３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオネート５ｇ（１９.６ミリモル）及びフェノール５.６ｇ（６０ミリモル）を一緒に１００℃で６時間加熱した。高度真空下に蒸留により過剰のフェノールを除去し、残分をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチル混合物でクロマトグラフィーにより精製すると淡黄色の油状物４.９ｇ（７７％）が得られた。
【００６１】
実施例３
メチル ２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート
メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート ２.８６ｇ（１０ミリモル）をジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解させ、次に水素化ナトリウム０.３ｇ（１２ミリモル）を添加した。この混合物を１時間撹拌し、次に４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン２.２ｇ（１０ミリモル）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、１０ｍｌの水で注意深く加水分解を行い、酢酸でｐＨを５に調節し、高真空下の蒸留により溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル１００ｍｌ中に入れ、水で洗い、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。残留物をエーテル１０ｍｌと混合し、そして生じた沈澱を吸引濾取した。乾燥後、白色粉末 ３.４８ｇ（８２％）が残留した。融点８１℃。
【００６２】
実施例４
２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸
メチル ２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート ２.１２ｇ（５ミリモル）をジオキサン５０ｍｌ中に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム溶液１０ｍｌを添加し、そしてこの混合物を１００℃で３時間撹拌した。この溶液を水３００ｍｌで希釈し、未反応のエステルを除去するために酢酸エチルで抽出した。次いで、この水層を希塩酸でｐＨ１〜２に調節し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、蒸留して溶媒を除去し、この残分をエーテル／ヘキサン混合物と混合し、そして生じた沈澱を吸引濾過した。乾燥後、白色粉末１.８５ｇ（９０％）が残留した。融点１６７℃。
【００６３】
実施例５
２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルナトリウムプロピオネート
２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸 １.６８ｇ（４ミリモル）を１Ｎ ＮａＯＨ ４ｍｌ及び水１００ｍｌ中に溶解させた。この溶液を凍結乾燥させ、そして使用したカルボン酸のナトリウム塩が定量的に得られた。
【００６４】
メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート １０ｇ（３４.９ミリモル）をメタノール及び氷酢酸それぞれ５０ｍｌ中に溶解させ、ＲｕＯ（ＯＨ）2のジオキサン液１ｍｌを添加し、そして１００℃、１００バールでオートクレーブ中、Ｈ2にて３０時間水素添加を行った。触媒を濾去し、この混合物を濃縮し、エーテルと混合し、ＮａＣｌ溶液で洗い、有機相を乾燥させ、そして濃縮した。メチル ３，３−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピオネート １０.１ｇが油状物として得られた。
【００６５】
実施例７
メチル ２−［（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）チオ］−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート
メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート ７.１６ｇ（２５ミリモル）をジクロロメタン５０ｍｌ中に溶解させ、トリエチルアミン３ｇ（３０ミリモル）を添加し、そしてメタンスルホニルクロリド３.２ｇ（２８ミリモル）を撹拌時滴加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮させた。残分をＤＭＦ中に入れ、０℃で４，６−ジメトキシピリミジン−２−チオール１２.９ｇ（７５ミリモル）及び重炭酸ナトリウム８.４ｇ（１００ミリモル）を含むＤＭＦ１００ｍｌの懸濁液に滴加した。室温で２時間、さらに６０℃で２時間撹拌した後、この混合物を１ｌの氷水中に注ぎ、そして生じた沈澱を吸引濾過した。乾燥させると、白色粉末 ３.１９ｇ（２９％）が残留した。
【００６６】
実施例８
メチル ２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルブチレート
無水エーテル１０ｍｌ中に溶かされたメチル ３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオネート１.５ｇ（５.９ミリモル）を無水エーテル溶液１０ｍｌ中に溶かされた銅（Ｉ）シアニド６３５ｍｇ（７ミリモル）及び１.６Ｎメチルリチウム溶液８.１４ｍｌ（１３ミリモル）から製造され、−７８℃に冷却された銅酸塩溶液に滴加した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで暖めた。続いてエーテル１００ｍｌ及び水１００ｍｌで希釈し、エーテル相を希クエン酸及び重炭酸ナトリウム溶液で洗い、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この粗生成物をシリカゲル上、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色の油状物２５０ｍｇ（１６％）が得られた。
【００６７】
実施例９
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸
ベンゾフェノン９１.１１ｇ（０.５モル）及びナトリウムメトキシド４５.９２ｇ（０.８５モル）を室温でメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ)１５０ｍｌ中に懸濁させた。−１０℃に冷却後、メチルクロロアセテート９２.２４ｇ（０.８５モル）を、外部を−１０℃の浴中で冷却される間に内部温度が４０℃に上昇するようにして、添加した。次に、この混合物を冷却せずに自然発生温度で１時間撹拌した。水２５０ｍｌを添加し、しばらく撹拌した後、水相を分離した。ＭＴＢ相を希食塩水溶液２５０ｍｌで洗った。溶媒をメタノール（２５０ｍｌ）に変えた後で、室温にてメタノール１０ｍｌ中のｐ−トルエンスルホン酸１ｇの溶液を添加した。この混合物を自然発生温度で１時間撹拌し、次いで加熱還流させた。メタノールを留去させながら、１０％濃度の水酸化ナトリウム溶液４００ｇを滴加し、最後に水６０ｍｌを加えた。このメタノールを、底部温度が９７℃になる迄、留出させた。５５℃に冷却後、ＭＴＢ１９０ｍｌを添加し、濃塩酸約７７ｍｌでこの混合物をｐＨ２に酸性化した。室温に冷却後、水相を留去し、有機相をＭＴＢ６０ｍｌを留出して濃縮させた。この生成物はヘプタン５００ｍｌを添加して結晶化させ、徐々に室温まで冷却させた。粗結晶状の固体を吸引濾過して、ヘプタンで洗い、真空オーブン中４０℃で一定重量になる迄乾燥させた。
収率：１０８.９ｇ（８０％）、ＨＰＬＣ＞９９.５％エリア。
【００６８】
実施例１０
Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ｌ−プロリンメチルエステルを用いるラセミ体分割）
３０％濃度のナトリウムメタノレートのメタノール溶液１４８.８ｇ（０.８２６モル）を室温で５７％濃度のＬ−プロリンメチルエステル塩酸のメタノール溶液２４０ｇ（０.８２６モル）に滴加し、そして２.４ｌのＭＴＢ及び２２５ｇ(０.８２６モル）の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸を添加した。室温で２.４ｌのＭＴＢを滴加しながら、同時にＭＴＢ／メタノール混合物２６８０ｍｌを留去させた後、この混合物を室温でゆっくりと冷却し、結晶（Ｒ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸×Ｌ−プロリンメチルエステル）を吸引濾過し、この固体をＭＴＢ１５０ｍｌで洗った。これからＭＴＢ１.５ｌ留去させてこの濾液を濃縮し、そして水１.０ｌを添加した。室温で濃塩酸を添加してｐＨを１.２に調節し、撹拌及び相分離の後に水相を分離し、ＭＴＢ０.４ｌで抽出した。この有機相を合体させたものを水０.４ｌで抽出した。ＭＴＢをストリッピングした後で残分を還流下にトルエン６５０ｍｌ中に溶解させ、そして種を与えて生成物を結晶化させ、ゆっくりと冷却させた。濾液を吸引濾過し、トルエンで洗い、真空オーブンで乾燥させると、Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸７８.７ｇが得られた（収率ラセミ体に基づいて３５％）。
キラル ＨＰＬＣ：１００％純度
ＨＰＬＣ：９９.８％。
【００６９】
実施例１１
Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミンでラセミ体分割）
還流時に（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン３０.５ｇ（０.１８４モル）をアセトン７５０ｍｌとＭＴＢ７５０ｍｌ中の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸１００ｇ（０.３６８モル）に添加し、混合物を還流しながら１時間沸騰させ、そしてゆっくりと室温まで冷却して結晶化させた。結晶（Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸×（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン）を吸引濾過し、ＭＴＢで洗った。この残分を水５００ｍｌ及びＭＴＢ３５０ｍｌ中に懸濁させ、次いで室温で濃塩酸でｐＨを１.２に調節し、撹拌及び相分離の後に、水相を分離させ、ＭＴＢ１５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を水１００ｍｌで抽出した。ＭＴＢ３７０ｍｌを留去させ、次いで、ｎ−ヘプタン３９０ｍｌを還流下に添加し、そしてこの混合物をゆっくりと室温まで冷却させながら、生成物を結晶化させた。吸引濾過、ｎ−ヘプタンでの洗浄及び真空オーブン中での乾燥により、Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸３５.０ｇが得られた（ラセミ体に基づいて３５％の収率）。
キラルなＨＰＬＣ：１００％純度
ＨＰＬＣ：９９.８％。
【００７０】
実施例１２
ベンジル ３−メトキシ−２−（４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオネート
３−メトキシ−３，３−ジフェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸 ２４.４８ｇ（９０ミリモル）をＤＭＦ１５０ｍｌ中に溶解させ、そして炭酸カリウム１３.７ｇ(９９ミリモル）を添加した。この懸濁物を室温で３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル１０.７ｍｌ（９０ミリモル）を５分かけて滴加し、この混合物を１時間撹拌すると、この間に温度は３２℃に上昇した。
【００７１】
この混合物に引き続き、Ｋ2ＣＯ3 ２４.８４ｇ（１８０ミリモル）及び２−メタンスルホニル−４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジン２０.５２ｇ（９０ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。
【００７２】
精製のため、フラスコの内容物を約６００ｍｌの水で希釈し、そして濃塩酸で注意深く酸性化し、次いで酢酸エチル２５０ｍｌを添加した。純粋な生成物３１.４ｇが沈澱したので、これを濾取した。
【００７３】
酢酸エチル相を母液から分離し、この水相を再び酢酸エチルで抽出し、集めた有機相を濃縮した。油状の残分をクロマトグラフィーにより精製すると（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）、さらに１０.５ｇの純粋な生成物が得られた。
合計収率：４１.９ｇ（８２.２ミリモル） ９１％
融点 １４３−１４７℃
ＭＳ： ＭＨ+＝５１１。
【００７４】
実施例１３
３−メトキシ−２−（４−メトキシ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸
ベンジル ３−メトキシ−２−（４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオネート４０ｇ（７８.４ミリモル）を４００ｍｌの酢酸エチル／メタノール（４：１）中に溶解させ、パラジウム／活性炭（１０％）約５００ｍｇを添加し、そしてこの混合物をもはや気体がとり込まれなくなる迄水素気体にさらした。触媒を濾過し、溶液を蒸発させ、そして残分をエーテルから結晶化させた。
【００７５】
実施例１４
エチル ２Ｓ−３，３−ジフェニルオキシラン−２−カルボキシレート
エチル ３，３−ジフェニルアクリレート２.５７ｇ（１０.２ミリモル）及び４−フェニルピリジンＮ−オキシド４６４ｍｇを塩化メチレン２４ｍｌ中に溶解させ、（５，５）−（＋）−Ｎ，Ｎ′−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガネーズ(ＩＩＩ)クロリド４３２ｍｇ（６.５モル％）を添加した。氷で冷却しつつ、１２％濃度の次亜塩素酸ナトリウム溶液を添加し、この混合物を氷で冷却しながら３０分間、そして室温で１晩撹拌した。この溶液を水で希釈して２００ｍｌにし、エーテルで抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。無色の油状物２.８５ｇが得られた。ＮＰＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製すると、Ｓ−配置に富み、鏡像体比が約８：１の油状物１.１２ｇが得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3］、
δ＝１.０（ｔ，３Ｈ）；３.９（ｍ，３Ｈ）；７.３（ｍ，１０Ｈ）。
【００７６】
実施例１５
２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オル
ＫＯＨ ２９.６ｇ（５２８ミリモル）を含むメタノール３９６ｍｌに、メチル シクロペンタノン−２−カルボキシレート４６.９ｇ（３３０ミリモル）及び５−メチルイソチオ尿素スルフェート５３.５ｇ（１９２ミリモル）を順次添加し、混合物を室温で１晩撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性化し、水で希釈した。析出した結晶を吸引濾過し、そして乾燥させた。結晶２０ｇが得られた。
【００７７】
実施例１６
スルフェニル ４−クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン
オキシ塩化リン２５５ｍｌを２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール２０ｇ（１１０ミリモル）に添加し、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。オキシ塩化リンを蒸発して除き、この残分に氷を添加し、そして析出した結晶を吸引濾過した。褐色の固体１８.５ｇが得られた。
【００７８】
実施例１７
４−メトキシ−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン
４−クロロ−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン １８.０５ｇ（９０ミリモル）をメタノール２００ｍｌ中に溶解させた。４５℃でナトリウムメトキシド（メタノール中３０％濃度の溶液として）１６.７ｇを滴加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、酢酸エチル中に入れ、そして希塩酸で酸性化し、さらに酢酸エチル抽出物を蒸発させた。油状物１５.５ｇが残留した。
1Ｈ−ＮＭＲ［ＤＭＳＯ］、
δ＝２.１（クインテット，２Ｈ）；２.５（ｓ，３Ｈ）；２.８（ｄｔ，４Ｈ）；３.９（ｓ，３Ｈ）ppm。
【００７９】
実施例１８
２−メチルスルホニル−４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン
４−メトキシ−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン １５ｇ（７６.２ミリモル）を氷酢酸／塩化メチレン（１：１）１６０ｍｌ中に溶解させ、１.３ｇのタングステン酸ナトリウム１.３ｇを添加した。３５℃で３０％濃度のＨ2Ｏ2 溶液１７.５ｍｌ（１７０ｍｌ）を滴下して添加した。この混合物を、次に水５００ｍｌ及び塩化メチレン１００ｍｌで希釈し、この有機相を分離し、乾燥及び蒸発させた。油状物１４ｇが残留し、エーテルから結晶させた。
1Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3］、
δ＝２.２（クインテット，２Ｈ）；３.０（ｄｔ，４Ｈ）；３.３（ｓ，３Ｈ）；４.１（ｓ，３Ｈ）ppm。
【００８０】
実施例１９
１−ベンゼンスルホニル−３−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシ−４，４−ジフェニル−２−ブタノン
フェニルメタンスルホン０.３７ｇ（２.４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ１０ｍｌに溶解させ、次に、−７０℃で２規定のブチルリチウム（２.９４ｍｌ；１.６モルのヘキサン溶液）を滴加した。−７０℃で１時間の後、ＴＨＦ５ｍｌ中のメチル ２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピノネート１ｇ（２.４ミリモル）を滴加した。次に反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、さらに−１０℃で１時間撹拌した後、室温に加温した。精製のため、約１０ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を滴加し、酢酸エチルで抽出を行い、集めた有機相を飽和ＮａＣｌ−溶液で振出し、引続きＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。乾燥及び濃縮後に得られた残分をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１５％→３０％）、次いで、ＲＰシリカゲル上でＭＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋ＴＦＡ）精製を行った；白色の非晶質の粉末０.３ｇが生成物として得られた。
【００８１】
実施例２０
３，３−ジフェニルオキシラム−２−カルボニトリル
ナトリウムメトキシド３.１ｇ（５４.９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中に懸濁し、次に、−１０℃でベンゾフェノン５ｇ（２７.４ミリモル）とクロロアセトニトリル４.２ｇ（５４.９ミリモル）の混合物を滴加した。
【００８２】
反応混合物を−１０℃で２時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させ、この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーで精製した（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）。
収率：１.２ｇ（２０％）
1Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3］、
δ＝３.９（ｓ，１Ｈ）；７.４−７.５（ｍ，１０Ｈ）ppm。
【００８３】
実施例２１
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオニトリル
６.５ｇ（２９.４ミリモル）の３，３−ジフェニルオキシラン−２−カルボニトリルをメタノール６０ｍｌに溶解させ、０℃で三弗化硼素エーテル錯化合物溶液約２ｍｌを添加した。この混合物を０℃で１時間更に撹拌し、次に室温で１晩撹拌した。精製のため、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。この残留物は白色の無定形の粉末７.３ｇを含み、これはそのまま次の反応に使用された。
1Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3］、
δ＝２.９５（ブロード ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、５.３（ｓ，１Ｈ）、７.３−７.５（ｍ，１０Ｈ）ppm。
【００８４】
実施例２２
２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオニトリル
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオニトリル７.３ｇ（２８.８ミリモル）をＤＭＦ９０ｍｌ中に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3 ４ｇ(２８.８ミリモル）及び２−メタンスルホニル−４，６−ジメトキシピリミジン６.３ｇ（２８ミリモル）を添加した。この混合物を室温で約１２時間撹拌し、次に水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を、再びＨ2Ｏで洗い、乾燥させ、そして濃縮させた。こうして得られた残分を、次いで、シリカゲル上（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）クロマトグラフィーにより精製した。
収率：白色の無定形の粉末６.９ｇ
ＦＡＢ−ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3］、
δ＝３.３（ｓ，３Ｈ）；４.９５（ｓ，６Ｈ）；５.８５（ｓ，１Ｈ）；６.３（ｓ，１Ｈ）；７.３−７.５（ｍ，１０Ｈ）ppm。
【００８５】
実施例２３
５−［２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル）−プロピル］−１Ｈ−テトラゾール
トルエン１０ｍｌ中にニトリル０.５ｇ（１.３ミリモル）を溶解させ、順次ＮａＮ3 ８５ｍｇ（１.３ミリモル）及びＢｕ3ＳｎＣｌ ４６０ｍｇ(１.４ミリモル）を添加し、次いでこの混合物を４０時間還流させた。冷却後、酢酸エチルで希釈し、１０％のＫＦ水溶液で洗い、次いでＮａＣｌ溶液で洗った。ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、濃縮すると、黄色の油状物１.０ｇが残り、これをシリカゲル上（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）でクロマトグラフィーにより精製した。
【００８６】
このフラクションを濃縮させると、１Ｈ−テトラゾール６０ｍｇ及び１−メチルテトラゾール１１０ｍｇ（これらは各々無定形の白色固体であった）が得られた。
【００８７】
５−［２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル）−プロピル］−１Ｈ−テトラゾール
エレクトロスプレーＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ（ppm）３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，６Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、７.２５〜７.４０（ｍ，１０Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
５−［２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル）−プロピル］−１−メチルテトラゾール
エレクトロスプレーＭＳ；４７１（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ（ppm）３.０（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，６Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、７.３０−７.４０（ｍ，１１Ｈ）。
【００８９】
実施例２４
２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルフィニル−３，３−ジフェニルプロピオン酸
２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルホニル−３，３−ジフェニルプロピオン酸１.２g(２.９ミリモル) を０℃で氷酢酸１５ｍｌ中に導入し、３０％濃度のＨ2Ｏ2 ２９４μｌを滴加した。この混合物を室温で１晩撹拌し、水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、チオ硫酸ナトリウム及び塩水で洗った。乾燥後、１ｇの物質が白色の泡状物として分離された。
【００９０】
実施例２５
２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルホニル−３，３−ジフェニルプロピオン酸
２−(４,６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルホニル−３，３−ジフェニルプロピオン酸０.６ｇ（１.４５ミリモル）を室温で氷酢酸１５ｍｌ中に導入し、３０％濃度のＨ2Ｏ2 ２９４μｌを滴加した。この混合物を室温で１晩撹拌し、さらに５０℃で３時間加熱し、水中に注ぎ、チオ硫酸ナトリウム溶液及び塩水で洗った。乾燥後、白色固体として４００ｍｇが分離された。
【００９１】
第１表に記載された化合物が同様にして製造できる。
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
【００９４】
【表３】
【００９５】
【表４】
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】
【表７】
【００９９】
【表８】
【０１００】
【表９】
【０１０１】
【表１０】
【０１０２】
実施例３５
受容体結合データを、以下に記載する化合物について上述の結合アッセイにより測定した。結果を第２表に示す。
【０１０３】
【表１１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンドテリン（Endothelin）は、２１個のアミノ酸から構成され、血管の内皮細胞により合成され、放出されるペプチドである。エンドテリンは、ＥＴ−１，ＥＴ−２及びＥＴ−３の３個のイソ型で存在する。以下のテキストにおいては、"エンドテリン"又は"ＥＴ"は、１又は全てのイソ型のエンドテリンを意味する。エンドテリンは強力な血管収縮剤であり、かつ血管の緊張に強力な作用を有する。この血管収縮は、エンドテリンがその受容体に結合することにより生ずることが知られている（Nature，３３２，（１９８８）４１１−４１５；ＦＥＢＳ Letters，２３１，（１９８８）４４０−４４４ 及び Biochem. Biophys. Res. Commun．，１５４，（１９８８）８６８−８７５）。
【０００３】
増大した又は異常なエンドテリンの放出は、末梢の、腎の及び大脳血管において永続的な血管収縮を生じ、これが疾病につながるかもしれない。エンドテリンの血漿レベルにおける上昇は、高血圧、急性心筋梗塞、肺循環昇圧、レイノー症候群、アテローム性動脈硬化症の患者において、及び喘息の気道において見られることが文献に報告されている（Japan J. Hypertension，１２，（１９８９）７９， J. Vascular Med. Biology ２，（１９９０）２０７， J. Am Med. Association ２６４，（１９９０）２８６８）。
【非特許文献１】Nature，３３２，（１９８８）４１１−４１５
【非特許文献２】ＦＥＢＳ Letters，２３１，（１９８８）４４０−４４４
【非特許文献３】Biochem. Biophys. Res. Commun．，１５４，（１９８８）８６８−８７５
【非特許文献４】Japan J. Hypertension，１２，（１９８９）７９
【非特許文献５】J. Vascular Med. Biology ２，（１９９０）２０７
【非特許文献６】J. Am Med. Association ２６４，（１９９０）２８６８
【非特許文献７】J. Org. Chem. ５９，１９９４，４３７８−４３８０
【非特許文献８】J. March, Advanced Organic Chemistry，第２版，１９８３，第８６２頁及び第７５０頁
【非特許文献９】Tetrahedron Letters ２３，（１９８２）３７５５
【非特許文献１０】H.Suckeら.：Pharmazeutische Technologie，Thieme−Verlag，シュツトガルト，１９９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、エンドテリンの受容体への結合を特異的に抑制する物質は、上述のエンドテリンの種々の生理学的作用に拮抗するはずであり、それゆえ、価値ある薬物となりうるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
我々は、或る種のカルボン酸誘導体がエンドテリン受容体の良好な抑制剤であることを見い出した。
【０００６】
本発明は、次式
【化１】
［式中、Ｒはホルミル、テトラゾール、ニトリル、ＣＯＯＨ基又はＣＯＯＨに加水分解され得る基であり、そして他の置換基は以下の意味を有する：
Ｒ2 水素、水酸基、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜4−アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ又はＣ1〜4−アルキルチオ；
Ｘ 窒素又はＣＲ14、ここで、Ｒ14は水素又はＣ1〜5−アルキル、又はＣＲ14はＣＲ3と一緒になって、１又は２個のＣ1〜4−アルキル基で置換されていてもよい５−又は６−員のアルキレン又はアルケニレン環であり、その際、各場合にメチレン基は酸素、イオウ、−ＮＨ又は−Ｎ・Ｃ1〜4−アルキルで置換されていてよい；
Ｒ3 水素、水酸基、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜4−アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルキルチオを表わすか又はＣＲ3は上記で示したようにＣＲ14に結合して５−又は６−員環を与える；
Ｒ4及びＲ5（同一又は異なるものでよい）：
１又は複数の以下の基で置換されていてよいフェニル又はナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜4−アルキルアミノ又はＣ1〜4−ジアルキルアミノ；又は
オルト位において、直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又はイオウ原子又はＳＯ2−、ＮＨ−又はＮ−アルキル基を介して互いに結合しているフェニル又はナフチル又はＣ3〜7−シクロアルキル；
Ｒ6 水素、Ｃ1〜8−アルキル、Ｃ3〜6−アルケニル、Ｃ3〜6−アルキニル又はＣ3〜8−シクロアルキル、ここでこれらの基はそれぞれ１又は複数の次のものにより置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ3〜6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜4−アルコキシカルボニル、Ｃ3〜8−アルキルカルボニルアルキル、Ｃ1〜4−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜4−アルキルアミノ、フェニル又は１又は複数個、例えば１〜３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ又はＣ1〜4−アルキルチオで置換されているフェニル又はフェノキシ；
フェニル又はナフチル、ここで各々は１又は複数個の以下の基で置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、アミノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、Ｃ1〜4−アルキルアミノ、Ｃ1〜4−ジアルキルアミノ、ジオキソメチレン又はジオキソエチレン；
１〜４個のハロゲン原子及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい１〜３個の窒素原子及び／又は１個のイオウ又は酸素原子を含有する５−又は６−員の複素芳香環基：Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、さらにフェニル基については１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有していてよく：Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ；
但し、Ｚが単結合でない場合にのみ、Ｒ6は水素となり得るという条件を有する；
Ｙ イオウ又は酸素又は単結合；
Ｚ イオウ又は酸素又は単結合。
【０００７】
本発明の化合物、及びこれらを合成するためのＩＶ及びＶＩのような中間体は、１又は複数の不整に置換された炭素原子を有し得る。これらの化合物は純粋な鏡像異性体又は純粋なジアステレオマー又はこれらの混合物の形態で存在し得る。鏡像異性的に純粋な化合物が活性物質として望ましい。
【０００８】
本発明はさらに、上述のカルボン酸誘導体の医薬を製造するための使用、殊にエンドテリン受容体の阻害剤を製造するための上述のカルボン酸誘導体の使用に関する。
【０００９】
本発明は、さらに鏡像体的に純粋な形態にある式ＩＶの化合物の製造方法に関する。２個のフェニル置換基を有するオレフィンの鏡像体的に選択的なエポキシ化は既知である（J. Org. Chem. ５９，１９９４，４３７８−４３８０）。我々は、今や驚くべきことに、これらの系にエステル基が存在してさえも高い光学的純度でエポキシ化を可能とすることを見い出した。
【００１０】
Ｚがイオウ又は酸素である本発明による化合物の製造は、慣用の方法により、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry，第２版，１９８３，第８６２頁及び第７５０頁に記載されているように、ケトンＩＩ又はオレフィンＩＩＩから得られるエポキシドＩＶから出発する：
【化２】
【００１１】
一般式ＶＩのカルボン酸誘導体は、一般式ＩＶのエポキシド（例えば、Ｒ＝ＲＯＯＲ10を有する）を一般式Ｖのアルコール又はチオール（式中、Ｒ6及びＺは請求項１に記載の意味を有する）と反応させることにより製造できる。
【００１２】
【化３】
【００１３】
これを実施するには、一般式ＩＶの化合物を一般式Ｖの化合物と一緒に、約１：１〜１：７のモル比、好適には１〜３モル当量で、５０〜２００℃、好適には８０〜１５０℃に加熱する。
【００１４】
反応は、又、希釈剤の存在下で実施できる。使用する反応成分に不活性であるすべての溶媒をこの目的のために使用できる。
【００１５】
かかる溶媒又は希釈剤の例は、水、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素であり、これらは各々塩素化されていてもよく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、ナフタ、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及びトリクロロエチレンであり、及びジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、プロピレンオキシド、ジオキサン及びテトラヒドロフランのようなエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン、アセトニトリル及びプロピオニトリルのようなニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール及びエチレングリコールのようなアルコール、酢酸エチル及び酢酸アミルのようなエステル、ジメチルホルムアジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンのようなアミド、ジメチルスルホキシド及びスルホランのようなスルホキシド及びスルホン、ピリジンのような塩基、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンのような環状ウレアである。
【００１６】
この反応は、好適には、０℃から溶媒又は混合溶媒の沸点までの範囲の温度で実施される。
【００１７】
触媒の存在が好ましいかもしれない。適当な触媒は有機及び無機の強酸、及びルイス酸である。これらの例は、とりわけ硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化硼素エーテル錯化合物及びチタン（ＩＶ）アルコラートである。
【００１８】
Ｒ4及びＲ5がシクロアルキルである式ＶＩの化合物は、Ｒ4及びＲ5がフェニル、ナフチル、又は上述のように置換されたフェニル又はナフチルである式ＶＩの化合物を、核の水素添加をして製造することができる。
【００１９】
式ＶＩの化合物は、式ＩＶの鏡像異性的に純粋な化合物から出発して、これに上述の方法で式Ｖの化合物を反応させることにより、鏡像異性的に純粋な形態で得ることができる。
【００２０】
さらに、式ＶＩのラセミ又はジアステレオマー化合物に、ブルシン、ストリキニン、キニン、キニジン、キンコニジン、キンコニン、ヨヒンビン、モルフィン、デヒドロアビエチルアミン、エフェドリン（−），（＋）、デオキシエフェドリン（＋），（−）、スレオ−２−アミノ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（＋），（−）、スレオ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（ｐ−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（＋），（−）、スレオ−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（＋），（−）、α−メチルベンジルアミン（＋），（−）、α−（１−ナフチル）エチルアミン（＋），（−）、α−（２−ナフチル）エチルアミン（＋），（−）、アミノメチルピナン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、４−ニトロフェニルエチルアミン、プソードエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソードエフェドリン、アミノ酸誘導体、ペプチド誘導体のような適当な鏡像異性的に純粋な塩基を使用して、古典的なラセミ分割を実施することにより、式ＶＩの鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。
【００２１】
Ｙが酸素であり、そして残りの基が一般式Ｉの下で述べた意味を有するものである本発明の化合物は、例えば、置換基が上述の意味を有するものである一般式ＶＩのカルボン酸誘導体を一般式ＶＩＩ（式中Ｒ15はハロゲンであるか又はＲ16−ＳＯ2−であり、ここで、Ｒ16はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル又はフェニルであってよい）の化合物を反応させて製造することができる。
【００２２】
【化４】
【００２３】
この反応は、上述の不活性希釈剤の１つにおいて適当な塩基、即ち、中間体ＶＩを脱プロトン化する塩基を添加して、室温から溶媒の沸点までの温度範囲において実施するのが有利である。
【００２４】
式ＶＩＩの化合物は、既知であり、これらのいくつかは購入でき、又は一般に既知の方法で製造できる。
【００２５】
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、例えば炭酸ナトリウム又はカリウムである炭酸のアルカリ金属塩のような炭酸塩、水酸化ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミドを使用することができる。
【００２６】
Ｙがイオウであり、残りの置換基が一般式Ｉで記載したのと同じ意味を有する本発明の化合物は、例えば、一般式ＶＩの化合物から公知方法で得られ、そして置換基が上述の意味を有するものである、一般式ＶＩＩＩのカルボン酸誘導体を、Ｒ2、Ｒ3及びＸが一般式Ｉの下で述べたものと同じ意味を有する、一般式ＩＸの化合物と反応させて製造することができる。
【００２７】
【化５】
【００２８】
この反応は、好適には、上述の不活性希釈剤の１つ中において、室温から溶媒の沸点までの温度において、適当な塩基、即ち中間体ＩＸを脱プロトン化する塩基を添加して行なう。
【００２９】
塩基としては、上述のものに加えて、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール又はジアザビシクロウンデカンのような有機塩基を使用することができる。
【００３０】
式ＶＩａのカルボン酸誘導体（式ＶＩにおいてＺは直接結合である）は、式ＩＶのエポキシドと式ＸＩの銅酸塩を反応させて製造することができる。
【００３１】
【化６】
【００３２】
この銅酸塩は、Tetrahedron Letters ２３，（１９８２）３７５５に記載されているようにして製造できる。
【００３３】
式Ｉの化合物は、また、相応するカルボン酸、即ちＲがＣＯＯＨである式Ｉの化合物から出発して、最初にこれらを慣用の方法でハライド、無水物又はイミダゾリドのような活性型に変換させ、次いで後者を相応する水酸化化合物ＨＯＲ10と反応させることにより製造することもできる。この反応は慣用の溶媒中で実施でき、しばしば塩基の添加を必要とし、その場合には上述のものが適当である。これらの２工程は、また、例えばカルボジイミドのような脱水剤の存在下でカルボン酸を水酸化化合物と反応させることにより簡略化できる。
【００３４】
加えて、式Ｉの化合物は、相応するカルボン酸の塩から、即ち、ＲがＣＯＲ1であり、Ｒ1がＯＭであり、ここでＭがアルカリ金属のカチオン又はそれに当価のアルカリ土類金属カチオンである、式Ｉの化合物から出発して製造することができる。これらの塩は、式Ｒ1−Ａの多くの化合物（式中Ａは慣用の核放出性（nucleofugic）脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン又はトルエンスルホニル及びメチルスルホニルのような未置換の又はハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されたアリール−又はアルキルスルホニル、又は他の均等の脱離しうる基である）と反応させることができる。反応性の置換基Ａを有する式Ｒ1−Ａの化合物は既知であり、一般的な専門知識により容易に得ることができる。この反応は慣用の溶媒中で実施でき、有利には塩基を添加して行なうことができ、その際、上述のものが適当である。
【００３５】
式Ｉの基Ｒは、広範囲に変化し得る。例えば、Ｒは
【化７】
の基であり、ここでＲ1は以下の意味を有する：
ａ） 水素；
ｂ） スクシニルイミドキシ基；
ｃ） ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルのような、窒素原子により結合する５員の複素芳香族基であり、これらは、１又は２個のハロゲン原子、特にフッ素及び塩素及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい：
メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチル；
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及びペンタフルオロエチルのようなＣ1〜4−ハロアルキル、特にＣ1〜2−ハロアルキル；
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ及びペンタフルオロエトキシ、特にトリフルオロメトキシのようなＣ1〜4−ハロアルコキシ、特にＣ1〜2−ハロアルコキシ；
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、特にメトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシのようなＣ1〜4−アルコキシ；
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ、１，１−ジメチルエチルチオ、特にメチルチオ及びエチルチオのようなＣ1〜4−アルキルチオ；
ｄ） Ｒ1はさらに基
【化８】
式中、ｍは０又は１であり、そしてＲ7及びＲ8は同一又は異なって、以下の意味を有する：
水素、
Ｃ1〜8−アルキル、特にＣ1〜4−アルキル；
２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−プロテニル、３−プロテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル及び１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、特に２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル及び３−メチル−２−ペンテニルのようなＣ3〜6−アルケニル；
２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル及び１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、好適には２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル及び１−メチル−２−ブチニル、特に２−プロピニルのようなＣ3〜6−アルキニル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのようなＣ3〜8−シクロアルキル、ここでこれらのアルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基はそれぞれ１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素又は塩素及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい：
Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、上述のようなＣ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ3〜6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜6−アルケニルチオ、Ｃ3〜6−アルキニルオキシ、Ｃ3〜6−アルキニルチオ、ここでこれらの基中に存在するアルケニル及びアルキニルは好適には上述の意味を有する；
特に、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニル、１，１−ジメチルエチルカルボニルのようなＣ1〜4−アルキルカルボニル；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、１−メチルエトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、１−メチルプロピルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニルのようなＣ1〜4−アルコキシカルボニル；
Ｃ3〜6−アルケニルカルボニル、Ｃ3〜6−アルキニルカルボニル、Ｃ3〜6−アルケニルオキシカルボニル及びＣ3〜6−アルキニルオキシカルボニル、ここでアルケニル及びアルキニル基は好適には上記で詳細に定義したとおりである；
フェニル、これは非置換又は１又は複数個、例えば１から３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ又はＣ1〜4−アルキルチオにより置換されたもの、例えば、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロエトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−３−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ニトロ−５−シアノフェニル、２，６−ジフルオロフェニル；
特に、ジメチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−エチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノのようなジ−Ｃ1〜4−アルキルアミノ；
Ｒ7及びＲ8は、さらに、１又は複数の、例えば１〜３個の次の基により置換されていてよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ又は特に上述のようなＣ1〜4−アルキルチオ；
又はＲ7及びＲ8は一緒になって、環を形成するために閉環し、これは非置換又は例えばＣ−原子数１〜４のアルキルで置換されており、そして酸素、イオウ又は窒素から選ばれる複素原子を含有していてよく、例えば −(ＣＨ2)4−、−（ＣＨ2)5−、−(ＣＨ2）6−、−(ＣＨ2)7−、−(ＣＨ2)2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−ＮＨ−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）3−である；
ｅ） Ｒ1は、さらに
【化９】
の基であり、ここで、ｋは０，１及び２であり、ｐは１，２，３及び４であり、そしてＲ9はＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ3〜6−アルケニル、Ｃ3〜6−アルキニル又は非置換の又は特に上記したような置換フェニルである。
【００３６】
ｆ） Ｒ1はさらに基ＯＲ10であり、ここでＲ10は以下のものである：
水素、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属カチオン又はカルシウム、マグネシウム及びバリウムのようなアルカリ土類金属又は第三級Ｃ1〜4−アルキルアンモニウムのような環境的に許容し得る有機アンモニウムイオン又はアンモニウムイオン；
１〜３個のＣ1〜4−アルキル基を有していてもよい、上述のようなＣ3〜8−シクロアルキル；
特に、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピルのようなＣ1〜8−アルキルであって、１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素及び塩素及び／又は以下の基を１個有してもよいもの：
Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキルカルボニル、Ｃ3〜8−シクロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェノキシカルボニル、ここでこの芳香族基はそれぞれ１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有することができる：特に、上述のようにニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ；
上述のようなＣ1〜8−アルキル、これは１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素及び／又は塩素を有していてよく、次の基の１つを有していてよい：１〜３個の窒素原子を含有する５員の複素芳香基、又は窒素原子及び酸素原子又はイオウ原子を含有する５員の複素芳香基、これらは１〜４個のハロゲン原子及び／又は１又は２個の以下の基を有することができる：
ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ。
【００３７】
特に以下のものを言及できる：１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ベンゾトリアゾリル、３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル、３−メチル−５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、３−エチル−５−イソオキサゾリル、３−フェニル−５−イソオキサゾリル、３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル；
２の位置に以下の基の１つを有するＣ2〜6−アルキル基：Ｃ1〜4−アルコキシイミノ、Ｃ3〜6−アルキニルオキシイミノ、Ｃ3〜6−ハロアルケニルオキシイミノ又はベンジルオキシイミノ；
Ｃ3〜6−アルケニル又はＣ3〜6−アルキニル基、これらの基は１〜５個のハロゲン原子を有していてよい；
Ｒ10はさらに１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有していてよいフェニル基：
特に上記したとおりのニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ；
窒素原子を介して結合し、１〜３個の窒素原子を有し、そして１又は２個のハロゲン及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい５−員の複素芳香族基：Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ。
【００３８】
特に言及しうるものは次のものでありうる：
１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ベンゾトリアゾリル、３，４−ジクロロ−１−イミダゾリル；
Ｒ10はさらに
【化１０】
の基、
ここでＲ11及びＲ12は、同一又は異なって、次のものである：
Ｃ1〜8−アルキル、Ｃ3〜6−アルケニル、Ｃ3〜6−アルキニル、Ｃ3〜8−シクロアルキル、この際これらの基はＣ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ及び／又は未置換の又は特に上述のとおりに置換されたフェニル基を有していてよい；
１又は複数の、例えば１〜３個の以下の基で置換されていてよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ又はＣ1〜4−アルキルチオ、ここで、これらの基は、特に上述のものである：
又はＲ11及びＲ12は一緒になって、１〜３個のＣ1〜4−アルキル基を有していてよく、酸素、イオウ及び窒素の群からの１個の複素原子を含有する、特にＲ7及びＲ8に対して述べたように、Ｃ3〜12−アルキレンを形成する。
【００３９】
ｇ） Ｒ1はさらに
【化１１】
の基、
（式中、Ｒ13は次のものである：
特に上記したようなＣ1〜4−アルキル、Ｃ3〜6−アルケニル、Ｃ3〜6−アルキニル、Ｃ3〜8−シクロアルキルであり、これらの基は上記したとおりのＣ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ及び／又はフェニル基を有していてよい；
特に上記したとおりの、未置換の又は置換されたフェニル）、
ｈ） Ｒ1は基
【化１２】
であり、
ここでＲ13は上述の意味を有する。
【００４０】
Ｒはさらに次のものでありうる：
テトラゾール又はニトリル。
【００４１】
生物学的効果の観点から、純粋な鏡像異性体及び純粋のジアステレオマー又はこれらの混合物として好ましい一般式Ｉのカルボン酸誘導体は、置換基が次の意味を有するものである：
Ｒ2 水素、水酸基、Ｎ（Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ基及びＲ1に対して詳細に記述したハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ；
Ｘ 窒素又はＣＲ14、ここで、
Ｒ14 は水素又はアルキルであるか、又はＣＲ14はＣＲ3と一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−のような４−又は５員のアルキレン又はアルケニレン環を形成し、それぞれの場合、メチレン基は酸素又はイオウにより置換されていてよく、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−、特には水素、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｏ−又は−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｓである；
Ｒ3 水素、水酸基、Ｎ（Ｃ1〜4−アルキル）2、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ基及びＲ1に対して言及したハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルロメトキシ、トリフルオロメトキシであり、又は上述のようにＲ14に結合して５−又は６−員環を与える；
Ｒ4及びＲ5は１又は複数の、例えば１〜３個の以下の基で置換されていてもよいフェニル又はナフチルである：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、アミノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、Ｃ1〜4−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜4−アルキルアミノ、Ｃ1〜4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜4−アルコキシカルボニル；オルト位において直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又はイオウ原子又はＳＯ2、ＮＨ又はＮ−アルキル基により互いに結合しているフェニル又はナフチル、又はＣ3〜7−シクロアルキル；
Ｒ6 特に上記したとおりのＣ1〜8−アルキル、Ｃ3〜6−アルケニル、Ｃ3〜6−アルキニル又はＣ3〜8−シクロアルキル、ここで、これらの基はそれぞれ、以下のもの１又は複数個により置換されていてよい：
ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ3〜6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1〜4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜4−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜4−アルキルアミノ又は特に上記したとおりの非置換の又は置換されたフェニル又はフェノキシ；
以下の基の１又は複数個により置換されていてよいフェニル又はナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、特にＲ7及びＲ4に対して述べたようなアミノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、Ｃ1〜4−アルキルアミノ又はＣ1〜4−ジアルキルアミノ；
１〜３個の窒素原子及び／又は１個のイオウ又は酸素原子を有し、そして１〜４個のハロゲン原子及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい５−員又は６−員の複素芳香族基：
Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、ここでフェニル基はさらに１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有していてよく：特にＲ4に対して述べたとおりのＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ；
Ｙ イオウ、酸素又は単結合；
Ｚ イオウ、酸素、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は単結合。
【００４２】
純粋な鏡像異性体及び純粋なジアステレオマー又はこれらの混合物としての、特に好適な式Ｉの化合物は、置換基が次の意味を有するものである。
【００４３】
Ｒ2 Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ
Ｘ 窒素又はＣＲ14、ここで、
Ｒ14 水素又はアルキルであり、又はＣＲ14は ＣＲ3と一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−のような４−又は５−員のアルキレン又はアルケニレン環を形成し、この際、メチレン基が酸素又はイオウにより置換されていてよい−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−のようなもの、特に水素、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ(ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、−Ｃ(ＣＨ3)＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｏ−又は−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｓ；
Ｒ3 Ｒ1に対して言及されたＣ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ基、又は上述のようにＲ14に結合して５−又は６−員の環を形成するもの；
Ｒ4及びＲ5 （同一又は異なるもので）１又は複数の、例えば１〜３個の以下の基で置換していてよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、水酸基、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ又は
Ｒ4及びＲ5はオルト位において直接結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又はイオウ原子又はＳＯ2、ＮＨ又はＮ−アルキル基を介して互いに結合しているフェニル基；又は
Ｒ4及びＲ5はＣ3〜7−シクロアルキルである；
Ｒ6 Ｃ1〜8−アルキル、Ｃ3〜6−アルケニル又はＣ3〜8−シクロアルキル、ここでこれらの基はそれぞれ１又は複数個の次のものにより置換されていてもよい：ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ3〜6−アルケニルオキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ；１又は複数の以下の基により置換されていてよいフェニル又はナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、アミノ、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、Ｃ1〜4−アルキルアミノ又はＣ1〜4−ジアルキルアミノ；
窒素原子及び／又はイオウ又は酸素原子を有し、１〜４個のハロゲン原子及び／又は１又は２個の以下の基を有していてよい５−員又は６−員の複素芳香族基：Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、Ｃ1〜4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、ここでフェニル基はさらに１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基を有していてよい：Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−ハロアルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ及び／又はＣ1〜4−アルキルチオ；
Ｙ イオウ、酸素又は単結合；
Ｚ イオウ、酸素、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は単結合。
【００４４】
本発明の化合物は、高血圧、肺循環昇圧、心筋梗塞症、狭心性アンギナ、急性腎障害、腎不全症、大脳血管痙れん、大脳虚血、蜘網膜下出血、片頭痛、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素ショック、内毒素誘引性の器官不全症、血管内凝固、血管形成術後のレステノーシス（restenosis）、良性前立腺肥大、又は高血圧又は虚血又は中毒により引き起こされる腎臓障害の治療のための新規な治療作用を有する。
【００４５】
この化合物の良好な作用は、以下の試験で示すことができる。
受容体結合試験
クローン化されたヒトＥＴA受容体−発現ＣＨＯ細胞及びＥＴA受容体に比較して＞６０％ＥＴB受容体を有するモルモットの小脳膜を結合試験のために使用した。
「膜調製」
ＥＴA受容体−発現ＣＨＯ細胞を、１０％の胎児牛血清、１％のグルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン及び０.２％のストレプトマイシンを含有するＦ12媒体（Gibco ＢＲＬ，ガイセルベルグ，ＭＤ，米国）中で増殖させた。４８時間後に、この細胞をＰＢＳで洗い、０．０５％のトリプシン−含有ＰＢＳと共に５分間インキュベートした。次いで、Ｆ12媒体で中和し、３００×ｇで遠心分離して細胞を集めた。この細胞を溶解させるために、ペレットをすばやく溶解緩衝液（５ｍＭのトリス−塩酸、１０％グリセロールでｐＨ７.４にした）で洗い、次いで、１０7細胞／ｍｌ溶解緩衝液の濃度で４℃にて３０分間インキュベートした。この膜を２００００×ｇで１０分間遠心分離し、このペレットを液体窒素中に保存した。
【００４６】
ポッター・エルベージェムホモジナイザー中でモルモットの小脳をホモジナイズし、１０００×ｇで１０分間分画遠心分離し、上澄み液を２０００×ｇで１０分間遠心分離を繰り返して、ＥＴＢ−受容体を有する膜フラクションを得た。
結合アッセイ
ＥＴA及びＥＴB受容体の結合アッセイのために、この膜をアッセイ混合物当たり５０μｇのタンパク質濃度でインキュベーション緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｎＣｌ2、４０μｇ／ｍｌのバシトラシン及び０.２％ＢＳＡを含有し、ｐＨ７.４）中に懸濁させ、２５ｐＭ［１２５Ｉ］−ＥＴ1（ＥＴA受容体アッセイ）又は２５ｐＭ［１２５Ｉ］−ＲＺ3（ＥＴB受容体アッセイ）とともに２５℃で試験物質の存在下又は非存在下にインキュベートした。１０-7Ｍ ＥＴ1を使用して、非特異的結合を測定した。３０分後に、スカットロン細胞収集器（Skatron，Lier，ノールウェー）上で、ＧＦ／Ｂガラスファイバー（Whatman，英国）を通して、遊離の及び結合した放射性リガンドを濾過により分離させ、このフィルターを０.２％ＢＳＡでｐＨ７.４にした氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液で洗った。フィルター上に集められた放射能を、パッカード２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて、定量した。
【００４７】
エンドテリン受容体（サブタイプＡ）拮抗薬を探すための機能的インビトロアッセイシステム
このアッセイシステムは、エンドテリン受容体に関する機能的、細胞ベースのアッセイである。或る種の細胞は、エンドテリン１（ＥＴ１）で刺激されると、細胞内カルシウム濃度の上昇を示す。この上昇は、カルシウム感受性の染料を負荷した無傷の細胞内で測定することができる。
【００４８】
ラットから分離され、そしてその中に内因性のＡサブタイプのエンドテリン受容体が検出されている１−線維芽細胞に、以下のようにして蛍光染料フラ２−アン（Fura ２−an）を添加した：トリプシン処理した後、この細胞を緩衝液Ａ（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍｌ ＫＣｌ、１.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７.４）中に２×１０6／ｍｌの密度になるまで再懸濁させ、フラ ２−アン（２μＭ）、プルロニクス Ｆ−１２７（０.０４％）及びＤＭＳＯ（０.２％）とともに３７℃で暗所にて３０分間インキュベートした。この細胞を、次いで緩衝液Ａで２回洗い、２×１０6／ｍｌで再懸濁させた。
【００４９】
１ｍｌ当たり２×１０5細胞からの蛍光シグナルを、３０℃でＥｘ／Ｅｍ ３８０／５１０で連続的に記録した。試験物質及び、３分間のインキュベートの後で、ＥＴ１を細胞に加えた。これにより蛍光の最大変化を測定した。試験物質を予め添加しないＥＴ１への細胞の応答を対照として使用し、１００％に等しいと設定した。
ＥＴ拮抗薬のインビボでの試験
２５０〜３００ｇの重量の雄ＳＤラットをアモバルビトールで麻酔し、人工的に呼吸させ、迷走神経を切断し、そして脊髄を切断した。頸動脈及び頸静脈にカテーテルをとり付けた。
【００５０】
対照動物において、１μｇ／ｋｇのＥＴ１の静脈内投与は、長時間持続する明白な血圧の上昇をもたらした。
【００５１】
試験動物に、ＥＴ１を投与する５分前に試験化合物（１ｍｌ／ｋｇ）を静脈内（ｉ.ｖ.）注射した。ＥＴ−拮抗作用を測定するために、試験動物における血圧の上昇を、対照動物のそれと対比した。
マウスにおけるエンドテリン−１−誘引性の突然死
この試験の原理は、エンドテリン受容体拮抗薬を予め投与することによる、恐らくは冠血管の収縮により引き起こされるマウスにおけるエンドテリンによりもたらされる突然の心臓死の抑制である。５ｍｌ／体重ｋｇの容量でエンドテリン１０ｎモル／ｋｇを静注すると、２〜３分内に動物を死に至る。
【００５２】
エンドテリン−１の致死量を、各場合ごとに少数の動物でチェックする。試験物質が静脈投与する場合、対照群で致死的であったエンドテリン−１の注射を通常その後５分で行う。他の投与方法において、投与前の時間は適当ならば７時間まで延長される。
【００５３】
生存割合を記録し、エンドテリン−誘引性の心臓死から２４時間以上、５０％の動物を保護する有効量を測定する。
【００５４】
エンドテリン受容体拮抗薬の血管における機能的試験
ウサギの大動脈の切片を、当初の引っ張り力２ｇでクレブス−ヘンゼライト溶液中３７℃及びｐＨ７.３〜７.４にて１時間弛緩させた後に、初めにＫ+で収縮をおこさせる。洗った後で、エンドテリンの用量−作用プロットを最大まで作成する。
【００５５】
エンドテリンの用量−作用プロットを開始する１５分前に、同じ血管の他の調製物に可能性のある（potential）エンドテリン拮抗薬を投与する。エンドテリンの効果をＫ+−誘導収縮の％として換算する。効果的なエンドテリン拮抗薬は、エンドテリンの用量−作用プロットを右方にシフトさせる。
【００５６】
本発明の化合物は、慣用の方法により経口又は非経口的（経皮的、静注、筋肉内投与、腹腔内）に投与されうる。投与は鼻咽腔を通じて蒸気又はスプレーで行うこともできる。
【００５７】
投与量は、患者の年令、状態及び体重及び投与方法に依存する。活性物質の１日当たりの投与量は、一般には、経口投与の場合体重ｋｇ当たり約０.５〜５０ｍｇであり、非経口投与の場合は、体重ｋｇ当たり約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００５８】
新規化合物は、慣用の固体又は液体の医薬剤型、例えばコーティングされていない又は(フィルム−)コーティングされた錠剤、カプセル、粉末、顆粒、座剤、溶液、軟膏、クリーム又はスプレーとして使用できる。これらは慣用の方法で製造できる。この活性物質は、その目的のために、錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動性調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出遅延剤、抗酸化剤及び／又は噴射用ガス(H.Suckeら.：Pharmazeutische Technologie，Thieme−Verlag，シュツトガルト，１９９１を参照）のような慣用の薬剤用助剤を含有することができる。このようにして得られる投与剤形は、通常０.１から９０重量％の活性物質を含有する。
【実施例】
【００５９】
合成例
実施例１
メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート
メチル ３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオネート５ｇ（１９.６ミリモル）を無水メタノール５０ｍｌに溶解させ、０℃で三弗化硼素エーテレート０.１ｍｌを添加した。この混合物を０℃で２時間、さらに室温で１２時間撹拌した。溶媒を留去し、残分を酢酸エチル中に入れ、重炭酸ナトリウム及び水で洗い、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。蒸留により溶媒を除去した後に、淡黄色の油状物５.５ｇ（８８％）が残った。
【００６０】
実施例２
メチル ２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート
メチル ３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオネート５ｇ（１９.６ミリモル）及びフェノール５.６ｇ（６０ミリモル）を一緒に１００℃で６時間加熱した。高度真空下に蒸留により過剰のフェノールを除去し、残分をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチル混合物でクロマトグラフィーにより精製すると淡黄色の油状物４.９ｇ（７７％）が得られた。
【００６１】
実施例３
メチル ２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート
メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート ２.８６ｇ（１０ミリモル）をジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解させ、次に水素化ナトリウム０.３ｇ（１２ミリモル）を添加した。この混合物を１時間撹拌し、次に４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン２.２ｇ（１０ミリモル）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、１０ｍｌの水で注意深く加水分解を行い、酢酸でｐＨを５に調節し、高真空下の蒸留により溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル１００ｍｌ中に入れ、水で洗い、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去した。残留物をエーテル１０ｍｌと混合し、そして生じた沈澱を吸引濾取した。乾燥後、白色粉末 ３.４８ｇ（８２％）が残留した。融点８１℃。
【００６２】
実施例４
２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸
メチル ２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート ２.１２ｇ（５ミリモル）をジオキサン５０ｍｌ中に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム溶液１０ｍｌを添加し、そしてこの混合物を１００℃で３時間撹拌した。この溶液を水３００ｍｌで希釈し、未反応のエステルを除去するために酢酸エチルで抽出した。次いで、この水層を希塩酸でｐＨ１〜２に調節し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、蒸留して溶媒を除去し、この残分をエーテル／ヘキサン混合物と混合し、そして生じた沈澱を吸引濾過した。乾燥後、白色粉末１.８５ｇ（９０％）が残留した。融点１６７℃。
【００６３】
実施例５
２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルナトリウムプロピオネート
２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸 １.６８ｇ（４ミリモル）を１Ｎ ＮａＯＨ ４ｍｌ及び水１００ｍｌ中に溶解させた。この溶液を凍結乾燥させ、そして使用したカルボン酸のナトリウム塩が定量的に得られた。
【００６４】
メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート １０ｇ（３４.９ミリモル）をメタノール及び氷酢酸それぞれ５０ｍｌ中に溶解させ、ＲｕＯ（ＯＨ）2のジオキサン液１ｍｌを添加し、そして１００℃、１００バールでオートクレーブ中、Ｈ2にて３０時間水素添加を行った。触媒を濾去し、この混合物を濃縮し、エーテルと混合し、ＮａＣｌ溶液で洗い、有機相を乾燥させ、そして濃縮した。メチル ３，３−ジシクロヘキシル−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピオネート １０.１ｇが油状物として得られた。
【００６５】
実施例７
メチル ２−［（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）チオ］−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート
メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート ７.１６ｇ（２５ミリモル）をジクロロメタン５０ｍｌ中に溶解させ、トリエチルアミン３ｇ（３０ミリモル）を添加し、そしてメタンスルホニルクロリド３.２ｇ（２８ミリモル）を撹拌時滴加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮させた。残分をＤＭＦ中に入れ、０℃で４，６−ジメトキシピリミジン−２−チオール１２.９ｇ（７５ミリモル）及び重炭酸ナトリウム８.４ｇ（１００ミリモル）を含むＤＭＦ１００ｍｌの懸濁液に滴加した。室温で２時間、さらに６０℃で２時間撹拌した後、この混合物を１ｌの氷水中に注ぎ、そして生じた沈澱を吸引濾過した。乾燥させると、白色粉末 ３.１９ｇ（２９％）が残留した。
【００６６】
実施例８
メチル ２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルブチレート
無水エーテル１０ｍｌ中に溶かされたメチル ３，３−ジフェニル−２，３−エポキシプロピオネート１.５ｇ（５.９ミリモル）を無水エーテル溶液１０ｍｌ中に溶かされた銅（Ｉ）シアニド６３５ｍｇ（７ミリモル）及び１.６Ｎメチルリチウム溶液８.１４ｍｌ（１３ミリモル）から製造され、−７８℃に冷却された銅酸塩溶液に滴加した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで暖めた。続いてエーテル１００ｍｌ及び水１００ｍｌで希釈し、エーテル相を希クエン酸及び重炭酸ナトリウム溶液で洗い、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この粗生成物をシリカゲル上、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色の油状物２５０ｍｇ（１６％）が得られた。
【００６７】
実施例９
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸
ベンゾフェノン９１.１１ｇ（０.５モル）及びナトリウムメトキシド４５.９２ｇ（０.８５モル）を室温でメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ)１５０ｍｌ中に懸濁させた。−１０℃に冷却後、メチルクロロアセテート９２.２４ｇ（０.８５モル）を、外部を−１０℃の浴中で冷却される間に内部温度が４０℃に上昇するようにして、添加した。次に、この混合物を冷却せずに自然発生温度で１時間撹拌した。水２５０ｍｌを添加し、しばらく撹拌した後、水相を分離した。ＭＴＢ相を希食塩水溶液２５０ｍｌで洗った。溶媒をメタノール（２５０ｍｌ）に変えた後で、室温にてメタノール１０ｍｌ中のｐ−トルエンスルホン酸１ｇの溶液を添加した。この混合物を自然発生温度で１時間撹拌し、次いで加熱還流させた。メタノールを留去させながら、１０％濃度の水酸化ナトリウム溶液４００ｇを滴加し、最後に水６０ｍｌを加えた。このメタノールを、底部温度が９７℃になる迄、留出させた。５５℃に冷却後、ＭＴＢ１９０ｍｌを添加し、濃塩酸約７７ｍｌでこの混合物をｐＨ２に酸性化した。室温に冷却後、水相を留去し、有機相をＭＴＢ６０ｍｌを留出して濃縮させた。この生成物はヘプタン５００ｍｌを添加して結晶化させ、徐々に室温まで冷却させた。粗結晶状の固体を吸引濾過して、ヘプタンで洗い、真空オーブン中４０℃で一定重量になる迄乾燥させた。
収率：１０８.９ｇ（８０％）、ＨＰＬＣ＞９９.５％エリア。
【００６８】
実施例１０
Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ｌ−プロリンメチルエステルを用いるラセミ体分割）
３０％濃度のナトリウムメタノレートのメタノール溶液１４８.８ｇ（０.８２６モル）を室温で５７％濃度のＬ−プロリンメチルエステル塩酸のメタノール溶液２４０ｇ（０.８２６モル）に滴加し、そして２.４ｌのＭＴＢ及び２２５ｇ(０.８２６モル）の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸を添加した。室温で２.４ｌのＭＴＢを滴加しながら、同時にＭＴＢ／メタノール混合物２６８０ｍｌを留去させた後、この混合物を室温でゆっくりと冷却し、結晶（Ｒ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸×Ｌ−プロリンメチルエステル）を吸引濾過し、この固体をＭＴＢ１５０ｍｌで洗った。これからＭＴＢ１.５ｌ留去させてこの濾液を濃縮し、そして水１.０ｌを添加した。室温で濃塩酸を添加してｐＨを１.２に調節し、撹拌及び相分離の後に水相を分離し、ＭＴＢ０.４ｌで抽出した。この有機相を合体させたものを水０.４ｌで抽出した。ＭＴＢをストリッピングした後で残分を還流下にトルエン６５０ｍｌ中に溶解させ、そして種を与えて生成物を結晶化させ、ゆっくりと冷却させた。濾液を吸引濾過し、トルエンで洗い、真空オーブンで乾燥させると、Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸７８.７ｇが得られた（収率ラセミ体に基づいて３５％）。
キラル ＨＰＬＣ：１００％純度
ＨＰＬＣ：９９.８％。
【００６９】
実施例１１
Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミンでラセミ体分割）
還流時に（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン３０.５ｇ（０.１８４モル）をアセトン７５０ｍｌとＭＴＢ７５０ｍｌ中の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸１００ｇ（０.３６８モル）に添加し、混合物を還流しながら１時間沸騰させ、そしてゆっくりと室温まで冷却して結晶化させた。結晶（Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸×（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン）を吸引濾過し、ＭＴＢで洗った。この残分を水５００ｍｌ及びＭＴＢ３５０ｍｌ中に懸濁させ、次いで室温で濃塩酸でｐＨを１.２に調節し、撹拌及び相分離の後に、水相を分離させ、ＭＴＢ１５０ｍｌで抽出した。集めた有機相を水１００ｍｌで抽出した。ＭＴＢ３７０ｍｌを留去させ、次いで、ｎ−ヘプタン３９０ｍｌを還流下に添加し、そしてこの混合物をゆっくりと室温まで冷却させながら、生成物を結晶化させた。吸引濾過、ｎ−ヘプタンでの洗浄及び真空オーブン中での乾燥により、Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸３５.０ｇが得られた（ラセミ体に基づいて３５％の収率）。
キラルなＨＰＬＣ：１００％純度
ＨＰＬＣ：９９.８％。
【００７０】
実施例１２
ベンジル ３−メトキシ−２−（４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオネート
３−メトキシ−３，３−ジフェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸 ２４.４８ｇ（９０ミリモル）をＤＭＦ１５０ｍｌ中に溶解させ、そして炭酸カリウム１３.７ｇ(９９ミリモル）を添加した。この懸濁物を室温で３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル１０.７ｍｌ（９０ミリモル）を５分かけて滴加し、この混合物を１時間撹拌すると、この間に温度は３２℃に上昇した。
【００７１】
この混合物に引き続き、Ｋ2ＣＯ3 ２４.８４ｇ（１８０ミリモル）及び２−メタンスルホニル−４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジン２０.５２ｇ（９０ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。
【００７２】
精製のため、フラスコの内容物を約６００ｍｌの水で希釈し、そして濃塩酸で注意深く酸性化し、次いで酢酸エチル２５０ｍｌを添加した。純粋な生成物３１.４ｇが沈澱したので、これを濾取した。
【００７３】
酢酸エチル相を母液から分離し、この水相を再び酢酸エチルで抽出し、集めた有機相を濃縮した。油状の残分をクロマトグラフィーにより精製すると（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）、さらに１０.５ｇの純粋な生成物が得られた。
合計収率：４１.９ｇ（８２.２ミリモル） ９１％
融点 １４３−１４７℃
ＭＳ： ＭＨ+＝５１１。
【００７４】
実施例１３
３−メトキシ−２−（４−メトキシ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸
ベンジル ３−メトキシ−２−（４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルプロピオネート４０ｇ（７８.４ミリモル）を４００ｍｌの酢酸エチル／メタノール（４：１）中に溶解させ、パラジウム／活性炭（１０％）約５００ｍｇを添加し、そしてこの混合物をもはや気体がとり込まれなくなる迄水素気体にさらした。触媒を濾過し、溶液を蒸発させ、そして残分をエーテルから結晶化させた。
【００７５】
実施例１４
エチル ２Ｓ−３，３−ジフェニルオキシラン−２−カルボキシレート
エチル ３，３−ジフェニルアクリレート２.５７ｇ（１０.２ミリモル）及び４−フェニルピリジンＮ−オキシド４６４ｍｇを塩化メチレン２４ｍｌ中に溶解させ、（５，５）−（＋）−Ｎ，Ｎ′−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガネーズ(ＩＩＩ)クロリド４３２ｍｇ（６.５モル％）を添加した。氷で冷却しつつ、１２％濃度の次亜塩素酸ナトリウム溶液を添加し、この混合物を氷で冷却しながら３０分間、そして室温で１晩撹拌した。この溶液を水で希釈して２００ｍｌにし、エーテルで抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。無色の油状物２.８５ｇが得られた。ＮＰＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製すると、Ｓ−配置に富み、鏡像体比が約８：１の油状物１.１２ｇが得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3］、
δ＝１.０（ｔ，３Ｈ）；３.９（ｍ，３Ｈ）；７.３（ｍ，１０Ｈ）。
【００７６】
実施例１５
２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オル
ＫＯＨ ２９.６ｇ（５２８ミリモル）を含むメタノール３９６ｍｌに、メチル シクロペンタノン−２−カルボキシレート４６.９ｇ（３３０ミリモル）及び５−メチルイソチオ尿素スルフェート５３.５ｇ（１９２ミリモル）を順次添加し、混合物を室温で１晩撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性化し、水で希釈した。析出した結晶を吸引濾過し、そして乾燥させた。結晶２０ｇが得られた。
【００７７】
実施例１６
スルフェニル ４−クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン
オキシ塩化リン２５５ｍｌを２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール２０ｇ（１１０ミリモル）に添加し、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。オキシ塩化リンを蒸発して除き、この残分に氷を添加し、そして析出した結晶を吸引濾過した。褐色の固体１８.５ｇが得られた。
【００７８】
実施例１７
４−メトキシ−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン
４−クロロ−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン １８.０５ｇ（９０ミリモル）をメタノール２００ｍｌ中に溶解させた。４５℃でナトリウムメトキシド（メタノール中３０％濃度の溶液として）１６.７ｇを滴加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、酢酸エチル中に入れ、そして希塩酸で酸性化し、さらに酢酸エチル抽出物を蒸発させた。油状物１５.５ｇが残留した。
1Ｈ−ＮＭＲ［ＤＭＳＯ］、
δ＝２.１（クインテット，２Ｈ）；２.５（ｓ，３Ｈ）；２.８（ｄｔ，４Ｈ）；３.９（ｓ，３Ｈ）ppm。
【００７９】
実施例１８
２−メチルスルホニル−４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン
４−メトキシ−２−メチルスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン １５ｇ（７６.２ミリモル）を氷酢酸／塩化メチレン（１：１）１６０ｍｌ中に溶解させ、１.３ｇのタングステン酸ナトリウム１.３ｇを添加した。３５℃で３０％濃度のＨ2Ｏ2 溶液１７.５ｍｌ（１７０ｍｌ）を滴下して添加した。この混合物を、次に水５００ｍｌ及び塩化メチレン１００ｍｌで希釈し、この有機相を分離し、乾燥及び蒸発させた。油状物１４ｇが残留し、エーテルから結晶させた。
1Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3］、
δ＝２.２（クインテット，２Ｈ）；３.０（ｄｔ，４Ｈ）；３.３（ｓ，３Ｈ）；４.１（ｓ，３Ｈ）ppm。
【００８０】
実施例１９
１−ベンゼンスルホニル−３−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−４−メトキシ−４，４−ジフェニル−２−ブタノン
フェニルメタンスルホン０.３７ｇ（２.４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ１０ｍｌに溶解させ、次に、−７０℃で２規定のブチルリチウム（２.９４ｍｌ；１.６モルのヘキサン溶液）を滴加した。−７０℃で１時間の後、ＴＨＦ５ｍｌ中のメチル ２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピノネート１ｇ（２.４ミリモル）を滴加した。次に反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、さらに−１０℃で１時間撹拌した後、室温に加温した。精製のため、約１０ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を滴加し、酢酸エチルで抽出を行い、集めた有機相を飽和ＮａＣｌ−溶液で振出し、引続きＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。乾燥及び濃縮後に得られた残分をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１５％→３０％）、次いで、ＲＰシリカゲル上でＭＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋ＴＦＡ）精製を行った；白色の非晶質の粉末０.３ｇが生成物として得られた。
【００８１】
実施例２０
３，３−ジフェニルオキシラム−２−カルボニトリル
ナトリウムメトキシド３.１ｇ（５４.９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中に懸濁し、次に、−１０℃でベンゾフェノン５ｇ（２７.４ミリモル）とクロロアセトニトリル４.２ｇ（５４.９ミリモル）の混合物を滴加した。
【００８２】
反応混合物を−１０℃で２時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させ、この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーで精製した（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）。
収率：１.２ｇ（２０％）
1Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3］、
δ＝３.９（ｓ，１Ｈ）；７.４−７.５（ｍ，１０Ｈ）ppm。
【００８３】
実施例２１
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオニトリル
６.５ｇ（２９.４ミリモル）の３，３−ジフェニルオキシラン−２−カルボニトリルをメタノール６０ｍｌに溶解させ、０℃で三弗化硼素エーテル錯化合物溶液約２ｍｌを添加した。この混合物を０℃で１時間更に撹拌し、次に室温で１晩撹拌した。精製のため、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。この残留物は白色の無定形の粉末７.３ｇを含み、これはそのまま次の反応に使用された。
1Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3］、
δ＝２.９５（ブロード ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、５.３（ｓ，１Ｈ）、７.３−７.５（ｍ，１０Ｈ）ppm。
【００８４】
実施例２２
２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオニトリル
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオニトリル７.３ｇ（２８.８ミリモル）をＤＭＦ９０ｍｌ中に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3 ４ｇ(２８.８ミリモル）及び２−メタンスルホニル−４，６−ジメトキシピリミジン６.３ｇ（２８ミリモル）を添加した。この混合物を室温で約１２時間撹拌し、次に水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を、再びＨ2Ｏで洗い、乾燥させ、そして濃縮させた。こうして得られた残分を、次いで、シリカゲル上（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）クロマトグラフィーにより精製した。
収率：白色の無定形の粉末６.９ｇ
ＦＡＢ−ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3］、
δ＝３.３（ｓ，３Ｈ）；４.９５（ｓ，６Ｈ）；５.８５（ｓ，１Ｈ）；６.３（ｓ，１Ｈ）；７.３−７.５（ｍ，１０Ｈ）ppm。
【００８５】
実施例２３
５−［２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル）−プロピル］−１Ｈ−テトラゾール
トルエン１０ｍｌ中にニトリル０.５ｇ（１.３ミリモル）を溶解させ、順次ＮａＮ3 ８５ｍｇ（１.３ミリモル）及びＢｕ3ＳｎＣｌ ４６０ｍｇ(１.４ミリモル）を添加し、次いでこの混合物を４０時間還流させた。冷却後、酢酸エチルで希釈し、１０％のＫＦ水溶液で洗い、次いでＮａＣｌ溶液で洗った。ＭｇＳＯ4上で乾燥した後、濃縮すると、黄色の油状物１.０ｇが残り、これをシリカゲル上（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）でクロマトグラフィーにより精製した。
【００８６】
このフラクションを濃縮させると、１Ｈ−テトラゾール６０ｍｇ及び１−メチルテトラゾール１１０ｍｇ（これらは各々無定形の白色固体であった）が得られた。
【００８７】
５−［２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル）−プロピル］−１Ｈ−テトラゾール
エレクトロスプレーＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ（ppm）３.２８（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，６Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、７.２５〜７.４０（ｍ，１０Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
５−［２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル）−プロピル］−１−メチルテトラゾール
エレクトロスプレーＭＳ；４７１（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ（ppm）３.０（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，６Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、７.３０−７.４０（ｍ，１１Ｈ）。
【００８９】
実施例２４
２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルフィニル−３，３−ジフェニルプロピオン酸
２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルホニル−３，３−ジフェニルプロピオン酸１.２g(２.９ミリモル) を０℃で氷酢酸１５ｍｌ中に導入し、３０％濃度のＨ2Ｏ2 ２９４μｌを滴加した。この混合物を室温で１晩撹拌し、水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、チオ硫酸ナトリウム及び塩水で洗った。乾燥後、１ｇの物質が白色の泡状物として分離された。
【００９０】
実施例２５
２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルホニル−３，３−ジフェニルプロピオン酸
２−(４,６−ジメトキシ−２−ピリミジニルオキシ）−３−メチルスルホニル−３，３−ジフェニルプロピオン酸０.６ｇ（１.４５ミリモル）を室温で氷酢酸１５ｍｌ中に導入し、３０％濃度のＨ2Ｏ2 ２９４μｌを滴加した。この混合物を室温で１晩撹拌し、さらに５０℃で３時間加熱し、水中に注ぎ、チオ硫酸ナトリウム溶液及び塩水で洗った。乾燥後、白色固体として４００ｍｇが分離された。
【００９１】
第１表に記載された化合物が同様にして製造できる。
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
【００９４】
【表３】
【００９５】
【表４】
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】
【表７】
【００９９】
【表８】
【０１００】
【表９】
【０１０１】
【表１０】
【０１０２】
実施例３５
受容体結合データを、以下に記載する化合物について上述の結合アッセイにより測定した。結果を第２表に示す。
【０１０３】
【表１１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｙは酸素であり、
Ｚは酸素であり、
ＲはＣＯＯＨであり、
Ｒ2はＣ1〜4−アルキルであり、
Ｒ3はＣ1〜4−アルキルであり、
Ｒ4は置換されていないフェニルであり、
Ｒ5は置換されていないフェニルであり、
Ｒ6はＣ1〜8−アルキルである］のエンドテリン受容体拮抗薬化合物又はその薬剤学的に認容性の塩を含有する、薬剤学的組成物。
【請求項２】
エンドテリン受容体拮抗薬化合物が、
【化２】
又はその薬剤学的に認容性の塩である、請求項１記載の薬剤学的組成物。
【請求項３】
組成物が、エンドテリン受容体へのエンドテリンの結合を抑制することにより媒介される疾患を治療するために使用される、請求項２記載の薬剤学的組成物。
【請求項４】
エンドテリン受容体拮抗薬化合物又はその塩が、エンドテリンタイプＡ受容体に選択的である、請求項３記載の薬剤学的組成物。
【請求項５】
組成物が、肺循環昇圧を治療するために使用される、請求項４記載の薬剤学的組成物。
【請求項６】
組成物が治療上有効な量で毎日投与される、請求項５記載の薬剤学的組成物。
【請求項７】
組成物が経口投与される、請求項６記載の薬剤学的組成物。
【請求項８】
組成物が、フィルム−コーティングされた錠剤として投与される、請求項７記載の薬剤学的組成物。
【請求項９】
フィルム−コーティングされた錠剤が、少なくとも１つの薬剤用助剤を含有している、請求項８記載の薬剤学的組成物。
【請求項１０】
組成物が、フィルム−コーティングされた錠剤の治療上有効な量の毎日の経口投与を通じて肺循環昇圧を治療するために使用され、前記錠剤が、少なくとも１つの薬剤用助剤及びエンドテリン受容体拮抗薬化合物
【化３】
を含有しており、前記化合物はエンドテリンタイプＡ受容体に選択的である、請求項１記載の薬剤学的組成物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｙは酸素であり、
Ｚは酸素であり、
ＲはＣＯＯＨであり、
Ｒ2はＣ1〜4−アルキルであり、
Ｒ3はＣ1〜4−アルキルであり、
Ｒ4は置換されていないフェニルであり、
Ｒ5は置換されていないフェニルであり、
Ｒ6はＣ1〜8−アルキルである］のエンドテリン受容体拮抗薬化合物又はその薬剤学的に認容性の塩を含有する、薬剤学的組成物。
【請求項２】
エンドテリン受容体拮抗薬化合物が、
【化２】
又はその薬剤学的に認容性の塩である、請求項１記載の薬剤学的組成物。
【請求項３】
組成物が、エンドテリン受容体へのエンドテリンの結合を抑制することにより媒介される疾患を治療するために使用される、請求項２記載の薬剤学的組成物。
【請求項４】
エンドテリン受容体拮抗薬化合物又はその塩が、エンドテリンタイプＡ受容体に選択的である、請求項３記載の薬剤学的組成物。
【請求項５】
組成物が、肺循環昇圧を治療するために使用される、請求項４記載の薬剤学的組成物。
【請求項６】
組成物が治療上有効な量で毎日投与される、請求項５記載の薬剤学的組成物。
【請求項７】
組成物が経口投与される、請求項６記載の薬剤学的組成物。
【請求項８】
組成物が、フィルム−コーティングされた錠剤として投与される、請求項７記載の薬剤学的組成物。
【請求項９】
フィルム−コーティングされた錠剤が、少なくとも１つの薬剤用助剤を含有している、請求項８記載の薬剤学的組成物。
【請求項１０】
組成物が、フィルム−コーティングされた錠剤の治療上有効な量の毎日の経口投与を通じて肺循環昇圧を治療するために使用され、前記錠剤が、少なくとも１つの薬剤用助剤及びエンドテリン受容体拮抗薬化合物
【化３】
を含有しており、前記化合物はエンドテリンタイプＡ受容体に選択的である、請求項１記載の薬剤学的組成物。
【公開番号】特開２００７−１６９２９５（Ｐ２００７−１６９２９５Ａ）
【公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−４０７５８（Ｐ２００７−４０７５８）
【出願日】平成１９年２月２１日（２００７．２．２１）
【分割の表示】特願平８−５１２９１１の分割
【原出願日】平成７年１０月７日（１９９５．１０．７）
【出願人】（５０２１５９３４３）アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト (24)
【氏名又は名称原語表記】Ａｂｂｏｔｔ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ
【住所又は居所原語表記】Ｍａｘ−Ｐｌａｎｃｋ−Ｒｉｎｇ ２， Ｄ−６５２０５ Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２１日（２００７．２．２１）
【分割の表示】特願平８−５１２９１１の分割
【原出願日】平成７年１０月７日（１９９５．１０．７）
【出願人】（５０２１５９３４３）アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト (24)
【氏名又は名称原語表記】Ａｂｂｏｔｔ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ
【住所又は居所原語表記】Ｍａｘ−Ｐｌａｎｃｋ−Ｒｉｎｇ ２， Ｄ−６５２０５ Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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