本発明は、脳腫瘍および異常脳組織を特徴とする疾患または障害を含む悪性腫瘍の処置または診断のための薬学的組成物、方法およびキットを含む。本発明の一実施形態において、治療剤、予防剤または診断剤を哺乳動物被験体の異常脳領域に供給するための方法が開示される。この方法は、上記異常脳領域の細胞に血液を送達する毛細血管または細動脈の、治療剤、予防剤または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下で、かつ十分な量で、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上のアクチベータをカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上のアクチベータと組み合わせて投与する工程；および上記治療剤または診断剤が異常脳領域の細胞に選択的に送達されるように上記治療剤、予防剤または診断剤を上記被験体に投与する工程による方法である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物被験体において異常脳領域に治療剤、予防剤または診断剤を送達するための方法であって、該方法は、該治療剤、予防剤、または診断剤が該異常脳領域の細胞に選択的に送達されるように、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上のアクチベータをカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上のアクチベータと組み合わせて、該異常脳領域の細胞に血液を送達する毛細血管もしくは細動脈の該治療剤、予防剤または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下で、かつ十分な量を投与する工程；および該治療剤または診断剤を該被験体に投与する工程もまた包含する、方法。
【請求項２】
前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの前記アクチベータが、直接的アゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記直接的アゴニストが、ミノキシジルまたは硫酸ミノキシジルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記直接的アゴニストが、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、リマカリム、ピナシジル、アプリカリム、ピカルタミド、ジアゾキシドまたはニコランジルである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記間接的アクチベータが、アデニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アデニリルシクラーゼのアクチベータが、ホルスコリンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記カルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストが、ＮＳ１６１９、ＮＳ−１６０８、ＮＳ−０４、ＮＳ−０８またはＥＢＩＯである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記間接的アクチベータが、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが、一酸化窒素である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが、可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータが、一酸化炭素、ポルフィリン、金属ポフィリン、ＹＣ−１、ＢＡＹ−２２７２、ＢＡＹ ４１−２２７２、ＢＡＹ ４１−８５４３である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記異常脳領域が腫瘍組織の領域である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記腫瘍組織が悪性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記異常脳領域が、脳卒中によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記異常脳領域が、細菌、ウィルスまたはプリオンの感染によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記異常脳領域が、神経変性によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記異常脳領域が、損傷または外傷によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療剤が抗増殖剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗増殖剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療剤が抗脳卒中剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療剤が、精神安定剤、抗けいれん薬、抗神経変性剤、アドレナリン作動剤、サイトカイン、治療的タンパク質、免疫毒素、免疫抑制薬、ＤＮＡ発現ベクター、ウィルス粒子または治療的オリゴヌクレオチドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療剤または診断剤が、前記アクチベータと実質的に同時に前記哺乳動物被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記アクチベータが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記アクチベータが、頸動脈内注入または頸動脈内注射によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物被験体における異常脳領域に治療剤、予防剤または診断剤を送達するための方法であって、該方法は、該治療剤、予防剤、または診断剤が該異常脳領域の細胞に選択的に送達されるように、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの直接的アゴニストをカルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストと組み合わせてか、またはカルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストと交互に、該異常脳領域の細胞に血液を送達する毛細血管もしくは細動脈の該治療剤、予防剤または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下で、かつ十分な量を投与する工程；および該治療剤または診断剤を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの直接的アゴニストが、ミノキシジルまたは硫酸ミノキシジルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの直接的アゴニストが、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、リマカリム、ピナシジル、アプリカリム、ピカルタミド、ジアゾキシドまたはニコランジルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記カルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストが、ＮＳ１６１９、ＮＳ−１６０８、ＮＳ−０４、ＮＳ−０８またはＥＢＩＯである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記異常脳領域が良性または悪性の腫瘍組織である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記異常脳領域が、脳卒中によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記異常脳領域が、細菌、ウィルスまたはプリオンの感染によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記異常脳領域が、神経変性によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記異常脳領域が、損傷または外傷によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬剤が抗増殖剤である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗増殖剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
前記治療剤または診断剤が、前記直接的アゴニストと実質的に同時に前記哺乳動物被験体に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４２】
前記直接的アゴニストが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって前記哺乳動物被験体に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４３】
前記直接的アゴニストが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって前記哺乳動物被験体に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４４】
哺乳動物被験体における悪性腫瘍に治療剤、予防剤または診断剤を送達するための方法であって、該方法は、該治療剤、予防剤、または診断剤が異常脳領域の細胞に選択的に送達されるように、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上のアクチベータをカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上のアクチベータと組み合わせて、該悪性腫瘍の細胞に血液を送達する毛細血管もしくは細動脈の該治療剤、予防剤または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下で、かつ十分な量を投与する工程；および該治療剤または診断剤を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
前記悪性腫瘍が脳に局在する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記悪性腫瘍が、前記哺乳動物被験体の乳房、骨、前立腺、肝臓、肺、喉頭、胆嚢、頭部、頚部、胃、腎臓、皮膚、子宮頚部、結合組織、副腎、膵臓、脊柱、胸郭、腹膜、腸、結腸、直腸、またはリンパ系に局在する請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記直接的アゴニストが、ミノキシジルまたは硫酸ミノキシジルである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記直接的アゴニストが、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、リマカリム、ピナシジル、アプリカリム、ピカルタミド、ジアゾキシドまたはニコランジルである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
前記直接的アゴニストがＮＳ１６１９、ＮＳ−１６０８、ＮＳ−０４、ＮＳ−０８またはＥＢＩＯである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
前記間接的アクチベータが、アデニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記アデニリルシクラーゼのアクチベータがホルスコリンである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５７】
前記間接的アクチベータが、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが、一酸化窒素である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータがＮＯ非依存性可溶性グアニリルシクラーゼアクチベータである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータが、一酸化炭素、ポルフィリン、金属ポフィリン、ＹＣ−１、ＢＡＹ−２２７２、ＢＡＹ ４１−２２７２、ＢＡＹ ４１−８５４３である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記薬剤が抗増殖剤である、請求項４４に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗増殖剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記治療剤または診断剤が、前記アクチベータと実質的に同時に前記哺乳動物被験体に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項６４】
前記アクチベータが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって前記哺乳動物被験体に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項６５】
前記アクチベータが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって前記哺乳動物被験体に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項６６】
哺乳動物における異常脳領域に治療剤、予防剤または診断剤を送達するために、該異常脳領域の細胞に血液を送達する毛細血管もしくは細動脈の該治療剤、予防剤、または診断剤に対する透過性を高めるのに十分な条件下で、かつ十分な量での、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上のアクチベータのカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上のアクチベータと組み合わせた使用であって、該治療剤、予防剤または診断剤が該異常脳領域の細胞に選択的に送達される、使用。
【請求項６７】
前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記直接的アゴニストが、ミノキシジルまたは硫酸ミノキシジルである、請求項６６に記載の使用。
【請求項６９】
前記直接的アゴニストが、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、リマカリム、ピナシジル、アプリカリム、ピカルタミド、ジアゾキシドまたはニコランジルである、請求項６６に記載の使用。
【請求項７０】
前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項６６に記載の使用。
【請求項７１】
前記間接的アクチベータが、アデニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項７０に記載の使用。
【請求項７２】
前記アデニリルシクラーゼのアクチベータが、ホルスコリンである、請求項７０に記載の使用。
【請求項７３】
前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項６６に記載の使用。
【請求項７４】
前記カルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストが、ＮＳ１６１９、ＮＳ−１６０８、ＮＳ−０４、ＮＳ−０８またはＥＢＩＯである、請求項６６に記載の使用。
【請求項７５】
前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項６６に記載の使用。
【請求項７６】
前記間接的アクチベータが、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが、一酸化窒素である、請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータである、請求項７７に記載の使用。
【請求項７９】
前記可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータが、一酸化炭素、ポルフィリン、金属ポフィリン、ＹＣ−１、ＢＡＹ−２２７２、ＢＡＹ ４１−２２７２、ＢＡＹ ４１−８５４３である、請求項７８に記載の使用。
【請求項８０】
前記異常脳領域が腫瘍組織の領域である、請求項６６に記載の使用。
【請求項８１】
前記腫瘍組織が悪性である、請求項６６に記載の使用。
【請求項８２】
前記異常脳領域が、脳卒中によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項６６に記載の使用。
【請求項８３】
前記異常脳領域が、細菌、ウィルスまたはプリオンの感染によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項６６に記載の使用。
【請求項８４】
前記異常脳領域が、神経変性によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項６６に記載の使用。
【請求項８５】
前記異常脳領域が、損傷または外傷によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項６６に記載の使用。
【請求項８６】
前記治療剤が抗増殖剤である、請求項６６に記載の使用。
【請求項８７】
前記抗増殖剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項６６に記載の使用。
【請求項８８】
前記治療剤が抗脳卒中剤である、請求項６６に記載の使用。
【請求項８９】
前記治療剤が、精神安定剤、抗けいれん薬、抗神経変性剤、アドレナリン作動剤、サイトカイン、治療的タンパク質、免疫毒素、免疫抑制薬、ＤＮＡ発現ベクター、ウィルス粒子または治療的オリゴヌクレオチドである、請求項６６に記載の使用。
【請求項８９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６６に記載の使用。
【請求項９０】
前記治療剤または診断剤が、前記アクチベータと実質的に同時に前記哺乳動物被験体に投与される、請求項６６に記載の使用。
【請求項９１】
前記アクチベータが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって投与される、請求項６６に記載の使用。
【請求項９２】
前記アクチベータが、頸動脈内注入または頸動脈内注射によって投与される、請求項６６に記載の使用。
【請求項９３】
哺乳動物における異常脳領域に治療剤、予防剤または診断剤を送達するために、該異常脳領域の細胞に血液を送達する毛細血管もしくは細動脈の該治療剤、予防剤、または診断剤に対する透過性を高める薬剤の製造において十分な条件下で、かつ十分な量での、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの１種以上のアクチベータのカルシウム活性化カリウムチャネルの１種以上のアクチベータと組み合わせた使用であって、該治療剤、予防剤または診断剤が該異常脳領域の細胞に選択的に送達される、使用。
【請求項９４】
前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
前記直接的アゴニストが、ミノキシジルまたは硫酸ミノキシジルである、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
前記直接的アゴニストが、クロマカリム、レブクロマカリム、エマカリム、ビマカリム、セリカリム、リマカリム、ピナシジル、アプリカリム、ピカルタミド、ジアゾキシドまたはニコランジルである、請求項９４に記載の使用。
【請求項９７】
前記ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項９４に記載の使用。
【請求項９８】
前記間接的アクチベータが、アデニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項９７に記載の使用。
【請求項９９】
前記アデニリルシクラーゼのアクチベータが、ホルスコリンである、請求項９８に記載の使用。
【請求項１００】
前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、直接的アゴニストである、請求項９４に記載の使用。
【請求項１０１】
前記カルシウム活性化カリウムチャネルの直接的アゴニストが、ＮＳ１６１９、ＮＳ−１６０８、ＮＳ−０４、ＮＳ−０８またはＥＢＩＯである、請求項９４に記載の使用。
【請求項１０２】
前記カルシウム活性化カリウムチャネルのアクチベータが、間接的アクチベータである、請求項９４に記載の使用。
【請求項１０３】
前記間接的アクチベータが、可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータである、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０４】
前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが、一酸化窒素である、請求項１０３に記載の使用。
【請求項１０５】
前記可溶性グアニリルシクラーゼのアクチベータが、可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータである、請求項１０４に記載の使用。
【請求項１０６】
前記可溶性グアニリルシクラーゼのＮＯ非依存性アクチベータが、一酸化炭素、ポルフィリン、金属ポフィリン、ＹＣ−１、ＢＡＹ−２２７２、ＢＡＹ ４１−２２７２、ＢＡＹ ４１−８５４３である、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０７】
前記異常脳領域が腫瘍組織の領域である、請求項９４に記載の使用。
【請求項１０８】
前記腫瘍組織が悪性である、請求項９４に記載の使用。
【請求項１０９】
前記異常脳領域が、脳卒中によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項９４に記載の使用。
【請求項１１０】
前記異常脳領域が、細菌、ウィルスまたはプリオンの感染によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項９４に記載の使用。
【請求項１１１】
前記異常脳領域が、神経変性によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項９４に記載の使用。
【請求項１１２】
前記異常脳領域が、損傷または外傷によって生理学的に侵された脳組織の領域である、請求項９４に記載の使用。
【請求項１１３】
前記治療剤が抗増殖剤である、請求項９４に記載の使用。
【請求項１１４】
前記抗増殖剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、請求項９４に記載の使用。
【請求項１１５】
前記治療剤が抗脳卒中剤である、請求項９４に記載の使用。
【請求項１１６】
前記治療剤が、精神安定剤、抗けいれん薬、抗神経変性剤、アドレナリン作動剤、サイトカイン、治療的タンパク質、免疫毒素、免疫抑制薬、ＤＮＡ発現ベクター、ウィルス粒子または治療的オリゴヌクレオチドである、請求項９４に記載の使用。
【請求項１１７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項９４に記載の使用。
【請求項１１８】
前記治療剤または診断剤が、前記アクチベータと実質的に同時に前記哺乳動物被験体に投与される、請求項９４に記載の使用。
【請求項１１９】
前記アクチベータが、静脈内注入もしくは動脈内注入または静脈内注射もしくは動脈内注射によって投与される、請求項９４に記載の使用。
【請求項１２０】
前記アクチベータが、頸動脈内注入または頸動脈内注射によって投与される、請求項９４に記載の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【公表番号】特表２００７−５０５１４２（Ｐ２００７−５０５１４２Ａ）
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６３６２（Ｐ２００６−５２６３６２）
【出願日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９７８７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２５５１１
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（３９８０６２１４９）セダーズ−シナイ　メディカル　センター (34)
【Ｆターム（参考）】