複合体のデノボ合成
本発明の１つ以上の実施形態において、医薬的に活性な化合物の複合体を合成する方法が提供され、該方法には、中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、直接、またはリンカー基を介して、少なくとも１つの水溶性オリゴマーを結合させるステップと、医薬的に活性な化合物の複合体を生じるように合成経路を完了させるステップと、を含む。本発明は、水溶性オリゴマー組成物から結果として生じた水溶性オリゴマーの共有結合によって化学修飾される小分子薬の調製方法を提供する。このような薬物は、中間化合物にオリゴマーを結合させるように合成経路を改変し、次いで合成経路を完了させることによって生成される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に活性な化合物の複合体を合成する方法であって、
中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、直接、またはリンカー基を介して、少なくとも１つの水溶性オリゴマーを結合させるステップと、
前記医薬的に活性な化合物の複合体を生じるように合成経路を完了させるステップと、を含む、方法。
【請求項２】
医薬的に活性な化合物の複合体を合成する方法であって、
合成経路を有する医薬的に活性な化合物を選択するステップと、
前記合成経路の１つ以上の中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、直接、またはリンカー基を介して、少なくとも１つのオリゴエチレングリコール残基を結合させることによって前記合成経路を改変するステップと、
前記医薬的に活性な化合物の複合体を生じるように合成経路を完了させるステップと、を含む、方法。
【請求項３】
前記合成経路は、前記医薬的に活性な化合物、または前記医薬的に活性な化合物の保護形態を生じるように反応させる２つの中間化合物を有する収束経路であり、前記合成的に利用可能な位置は、前記２つの中間化合物のうちの少なくとも１つの化合物内にある、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記結合させるステップは、前記２つの中間化合物内の合成的に利用可能な位置で行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記合成経路は、直線経路である、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記水溶性オリゴマーは、オリゴエチレングリコール残基である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記１つ以上の合成的に利用可能な位置は、カルボン酸基であり、前記オリゴエチレングリコール残基は、エステル化によって結合される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記１つ以上の合成的に利用可能な位置は、エステル基であり、前記オリゴエチレングリコール残基は、エステル交換によって結合される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の合成的に利用可能な位置は、ヒドロキシ基であり、前記オリゴエチレングリコール残基は、エーテル化によって結合される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記合成的に利用可能な位置は、アミノ基であり、前記オリゴエチレングリコール残基は、イミン形成によって結合される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
それぞれのオリゴエチレングリコール残基は、１つ以上の合成的に利用可能な位置で、１つ以上の中間化合物を、それぞれ独立して、以下の式を有する１つ以上の化合物と接触させることによって導入され、
【化５６】
式中、
ｎは、２〜５０の値を有する整数であり、
Ｒは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびヒドロキシ保護基から成る群から選択され、
Ｇは、求核離脱基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および活性化したカルボン酸基から成る群から選択される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の中間化合物における、それぞれの合成的に利用可能な位置は、独立して、約２５未満のｐＫａを有する、水素を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
それぞれのオリゴエチレングリコール残基は、１つ以上の合成的に利用可能な位置で、１つ以上の中間化合物を、それぞれ独立して、以下の式を有する１つ以上の化合物と接触させることによって導入され、
【化５７】
式中、
ｍは、２〜５０の値を有する整数であり、
Ｚは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｒ２は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびヒドロキシ保護基から成る群から選択され、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−から成る群から選択され、
Ｇ２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および活性化したカルボン酸基から成る群から選択される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
それぞれのオリゴエチレングリコール残基は独立して、チオエーテル結合、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、炭酸塩結合、カルバメート結合、尿素結合、およびアミノ結合から成る群から選択される、結合を介して１つ以上の中間化合物に結合される、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、前記結合させるステップは、医薬的に活性な化合物において、１つ以上の合成的に利用可能ではない位置に対応する、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法は、前記医薬的に活性な化合物において、１つ以上の官能基を保護せずに実施される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法は、前記医薬的に活性な化合物において、１つ以上の官能基を保護せずに実施される、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬的に活性な化合物は、ニフェジピンであり、１つの中間化合物は、アセト酢酸エチルである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬的に活性な化合物は、ニフェジピンであり、１つの中間化合物は、２−ニトロベンジルアルデヒドである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬的に活性な化合物は、ベラパミルであり、１つの中間化合物は、ホモバニリルアルコールである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬的に活性な化合物は、ベラパミルであり、１つの中間化合物は、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトニトリルである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬的に活性な化合物は、ダントロレンであり、１つの中間化合物は、２−アミノ−５−ニトロフェノールである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬的に活性な化合物は、オキシブチニンであり、１つの中間化合物は、４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル基および離脱基を含む、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記離脱基は、スルホン酸エステルおよびハロゲンから成る群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬的に活性な化合物は、アタザナビルであり、１つの中間化合物は、３−アミノ−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジノ］−ブタン−２−オールである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬的に活性な化合物は、ダルナビルであり、１つの中間化合物は、以下の構造を有する、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【化５８】
【請求項２７】
前記医薬的に活性な化合物は、ダルナビルであり、１つの中間化合物は、以下の構造を有する、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【化５９】
【請求項２８】
前記医薬的に活性な化合物は、チプラナビルであり、１つの中間化合物は、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（３−アミノフェニル）プロピル）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピルピラン−２−オンである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬的に活性な化合物は、ニフェジピン、ベラパミル、ダントロレン、オキシブチニン、ＢＷ３７３Ｕ８６、アタザナビル、ダルナビル、およびチプラナビルから成る群から選択される、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の方法に従って調製される、複合体。
【請求項３１】
請求項２に記載の方法に従って調製される、複合体。
【請求項３２】
請求項３０に記載の複合体を含む、医薬製剤。
【請求項３３】
請求項３１に記載の複合体を含む、医薬製剤。
【請求項１】
医薬的に活性な化合物の複合体を合成する方法であって、
中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、直接、またはリンカー基を介して、少なくとも１つの水溶性オリゴマーを結合させるステップと、
前記医薬的に活性な化合物の複合体を生じるように合成経路を完了させるステップと、を含む、方法。
【請求項２】
医薬的に活性な化合物の複合体を合成する方法であって、
合成経路を有する医薬的に活性な化合物を選択するステップと、
前記合成経路の１つ以上の中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、直接、またはリンカー基を介して、少なくとも１つのオリゴエチレングリコール残基を結合させることによって前記合成経路を改変するステップと、
前記医薬的に活性な化合物の複合体を生じるように合成経路を完了させるステップと、を含む、方法。
【請求項３】
前記合成経路は、前記医薬的に活性な化合物、または前記医薬的に活性な化合物の保護形態を生じるように反応させる２つの中間化合物を有する収束経路であり、前記合成的に利用可能な位置は、前記２つの中間化合物のうちの少なくとも１つの化合物内にある、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記結合させるステップは、前記２つの中間化合物内の合成的に利用可能な位置で行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記合成経路は、直線経路である、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記水溶性オリゴマーは、オリゴエチレングリコール残基である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記１つ以上の合成的に利用可能な位置は、カルボン酸基であり、前記オリゴエチレングリコール残基は、エステル化によって結合される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記１つ以上の合成的に利用可能な位置は、エステル基であり、前記オリゴエチレングリコール残基は、エステル交換によって結合される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の合成的に利用可能な位置は、ヒドロキシ基であり、前記オリゴエチレングリコール残基は、エーテル化によって結合される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記合成的に利用可能な位置は、アミノ基であり、前記オリゴエチレングリコール残基は、イミン形成によって結合される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
それぞれのオリゴエチレングリコール残基は、１つ以上の合成的に利用可能な位置で、１つ以上の中間化合物を、それぞれ独立して、以下の式を有する１つ以上の化合物と接触させることによって導入され、
【化５６】
式中、
ｎは、２〜５０の値を有する整数であり、
Ｒは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびヒドロキシ保護基から成る群から選択され、
Ｇは、求核離脱基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および活性化したカルボン酸基から成る群から選択される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の中間化合物における、それぞれの合成的に利用可能な位置は、独立して、約２５未満のｐＫａを有する、水素を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
それぞれのオリゴエチレングリコール残基は、１つ以上の合成的に利用可能な位置で、１つ以上の中間化合物を、それぞれ独立して、以下の式を有する１つ以上の化合物と接触させることによって導入され、
【化５７】
式中、
ｍは、２〜５０の値を有する整数であり、
Ｚは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｒ２は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびヒドロキシ保護基から成る群から選択され、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−から成る群から選択され、
Ｇ２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および活性化したカルボン酸基から成る群から選択される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
それぞれのオリゴエチレングリコール残基は独立して、チオエーテル結合、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、炭酸塩結合、カルバメート結合、尿素結合、およびアミノ結合から成る群から選択される、結合を介して１つ以上の中間化合物に結合される、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、前記結合させるステップは、医薬的に活性な化合物において、１つ以上の合成的に利用可能ではない位置に対応する、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法は、前記医薬的に活性な化合物において、１つ以上の官能基を保護せずに実施される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法は、前記医薬的に活性な化合物において、１つ以上の官能基を保護せずに実施される、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬的に活性な化合物は、ニフェジピンであり、１つの中間化合物は、アセト酢酸エチルである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬的に活性な化合物は、ニフェジピンであり、１つの中間化合物は、２−ニトロベンジルアルデヒドである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬的に活性な化合物は、ベラパミルであり、１つの中間化合物は、ホモバニリルアルコールである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬的に活性な化合物は、ベラパミルであり、１つの中間化合物は、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトニトリルである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬的に活性な化合物は、ダントロレンであり、１つの中間化合物は、２−アミノ−５−ニトロフェノールである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬的に活性な化合物は、オキシブチニンであり、１つの中間化合物は、４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル基および離脱基を含む、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記離脱基は、スルホン酸エステルおよびハロゲンから成る群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬的に活性な化合物は、アタザナビルであり、１つの中間化合物は、３−アミノ−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジノ］−ブタン−２−オールである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬的に活性な化合物は、ダルナビルであり、１つの中間化合物は、以下の構造を有する、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【化５８】
【請求項２７】
前記医薬的に活性な化合物は、ダルナビルであり、１つの中間化合物は、以下の構造を有する、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【化５９】
【請求項２８】
前記医薬的に活性な化合物は、チプラナビルであり、１つの中間化合物は、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（３−アミノフェニル）プロピル）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピルピラン−２−オンである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬的に活性な化合物は、ニフェジピン、ベラパミル、ダントロレン、オキシブチニン、ＢＷ３７３Ｕ８６、アタザナビル、ダルナビル、およびチプラナビルから成る群から選択される、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の方法に従って調製される、複合体。
【請求項３１】
請求項２に記載の方法に従って調製される、複合体。
【請求項３２】
請求項３０に記載の複合体を含む、医薬製剤。
【請求項３３】
請求項３１に記載の複合体を含む、医薬製剤。
【公表番号】特表２０１０−５２１４６５（Ｐ２０１０−５２１４６５Ａ）
【公表日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５３６２７（Ｐ２００９−５５３６２７）
【出願日】平成２０年３月１２日（２００８．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００３３５１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１２２８６
【国際公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【出願人】（５０４１７７４０２）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１２日（２００８．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００３３５１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１２２８６
【国際公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【出願人】（５０４１７７４０２）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]