複素環系ＰＫＢ調節剤
本発明は、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）が介在する疾患を治療する上で有用な式Ｉの複素環化合物およびそれの組成物（可変要素は式（Ｉ）について本明細書で提供される定義を有する。）に関するものである。本発明は、異常細胞増殖、癌、炎症および代謝障害関連の疾患状態を治療する上での、そのような化合物およびそれの組成物の治療的使用に関するものでもある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物、立体異性体もしくは混合物
【化１】
［式中、
Ｙは、
【化２】
から選択され、
波線は、Ｘへの結合箇所を示し、
Ｄは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；
Ｅは、ＮまたはＣから選択され；
Ｋは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；
Ｇは、ＮまたはＣから選択され：
Ｊは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；ならびにさらに、
Ｄ、Ｅ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの少なくとも一つがＣ以外であり；
ＤがＮであり、ＥがＣであり、ＧがＣであり、ならびにＪがＣである場合、ＫはＳ以外であり；
ＤがＮであり、ＪがＮであり、ＥがＣであり、ならびにＧがＣである場合、ＫはＳ以外であり；
Ｄ、ＫおよびＪのうちの０または１個がＯまたはＳから選択され；
Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの少なくとも２個がＣであり；
点線は環原子間の第２の結合が存在していても良いことを示し；
環Ａは２個の二重結合を含み；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１０）−または−ＣＲ１０ａＲ１０ｂ−であり；
Ｒ１は、ＪがＯまたはＳである場合は非存在であり；または
Ｒ１は、ＪがＮの場合は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＣＨＲ１２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１１、−ＣＨＲ１２−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルから選択され；またはＪがＮであり、ならびにＪとＧの間の結合またはＪとＤの間の結合のうちのいずれかが二重結合である場合、Ｒ１は非存在であり；または
Ｒ１は、ＪがＣである場合、−Ｈ、ハロ、−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＨＲ１２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１１、−ＣＨＲ１２−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ≡Ｎ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環から選択され；
Ｒ２は、炭素環系であるか複素環系であり；
Ｒ３は、ＫがＳまたはＯである場合は非存在であり；または
Ｒ３は、ＫがＮである場合、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；またはＫがＮであり、ＫとＥの間の結合またはＫとＧの間の結合のいずれかが二重結合である場合、非存在であり；または
Ｒ３は、ＫがＣである場合、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；
Ｒ４は、ＤがＳまたはＯである場合は非存在であり；または
Ｒ４は、ＤがＮである場合は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；またはＤがＮであり、ＤとＥの間の結合またはＤとＪの間の結合のいずれかが二重結合である場合、非存在であり；または
Ｒ４は、ＤがＣである場合−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ、−Ｃ（Ｏ）２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（アリール）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（シクロアルキル）または−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（複素環）であり；
Ｒ６およびＲ１０は各場合で、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＲ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１であり；
Ｒ８は、−ＨまたはＣ−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＲ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１であり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキルまたは複素環から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各場合で独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールから選択され；
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
各ｔは独立に、０、１、２または３から選択され；
ならびにさらには、
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環部分のそれぞれならびに複素環および炭素環は、独立に、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロによって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたは
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１から５個の置換基によって置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ、−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらはそれぞれ、１以上のヘテロ原子によって中断されていても良い。）、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
オキソ、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）複素環または−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）シクロアルキルまたは−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。］。
【請求項２】
化合物が下記式Ｉ′
【化３】
を有する請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｎ（Ｒ１０）−である請求項１または請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＣＲ１０ａＲ１０ｂ−である請求項１または請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの２個がＣであり、ならびにＥ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の３個がＣ以外である請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項６】
Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの３個がＣであり、ならびにＥ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の２個がＣ以外である請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項７】
Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの４個がＣであり、ならびにＥ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の１個がＣ以外である請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項８】
化合物が、
【化３】
から選択される式を有する請求項１から３のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項９】
化合物が式ＩＡを有する請求項８の化合物。
【請求項１０】
化合物が式ＩＢを有する請求項８の化合物。
【請求項１１】
化合物が式ＩＣを有する請求項８の化合物。
【請求項１２】
化合物が式ＩＤを有する請求項８の化合物。
【請求項１３】
化合物が式ＩＥを有する請求項８の化合物。
【請求項１４】
化合物が式ＩＫを有する請求項８の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
【化４】
から選択される式を有する請求項１から３のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＡ
【化５】
を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＢ
【化６】
を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＣ
【化７】
を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＤ
【化８】
を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２０】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＥ
【化９】
を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が−Ｈである請求項１の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７が−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１から２１のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７が−Ｈまたはメチルである請求項２２の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が−Ｈである請求項１から２３のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９が−Ｈである請求項１から２４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９が−ＯＲ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１である請求項１から２４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９が−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、１−ヒドロキシエチルまたはメトキシメトキシから選択される請求項１から２４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２８】
Ｚが置換されていても良いフェニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピリジルまたは置換されていても良いチオフェニルから選択される請求項１から２７のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２９】
Ｚがフェニル、インドリル、ナフチル、ピリジルまたはチオフェニルであり、それらがそれぞれ−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃｌ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い請求項２８の化合物。
【請求項３０】
Ｚが、フェニル、インドリル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−（３−クロロプロポキシ）フェニル、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニルにより４位で置換されているフェニルから選択される請求項２８の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１０がＨである請求項１から３および請求項５から３０のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである請求項１から３１のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ８が−Ｈであり、ならびにＲ９が−Ｈ、−ＯＲ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１である請求項１から３のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項３４】
Ｒ９が−ＯＲ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１である請求項３３の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０がいずれもＨである請求項３４の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２の炭素環系または複素環系が少なくとも１個の芳香環を有する請求項１から３５のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、置換されていても良いフェニル、ピリジル、インダゾリル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、ベンゾチアゾロニル、ジヒドロキノリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、インドリノニル、ベンゾイミダゾロニル、フタラジニル、ナフチリジニル、チエノピリジニル、ベンゾジオキソリル、イソインドリノニル、キナゾリニルまたはシンノリニルから選択される請求項１から３５のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、下記の基のいずれかから選択される請求項１から３５のうちのいずれか一項の化合物
【化１０】
（基は置換されていても良く、ならびに波線は環Ａへの結合箇所を示す。）。
【請求項３９】
Ｒ２が、下記の基のいずれかから選択される請求項１から３５のうちのいずれか一項の化合物
【化１１】
（波線は環Ａへの結合箇所を示す。）。
【請求項４０】
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、フラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、ピリジル、オキサゾリル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または下記の基のいずれかから選択される基から選択される請求項１から３９のうちのいずれか一項の化合物
【化１２】
（波線は環Ａへの結合箇所を示す。）。
【請求項４１】
製薬上許容される担体および請求項１から４０のうちのいずれか一項の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４２】
少なくとも１種類の別の治療薬をさらに含む請求項４１の組成物。
【請求項４３】
治療上有効量の請求項１から４０のうちのいずれか一項の化合物または請求項４１もしくは請求項４２の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物でのキナーゼ介在障害の治療方法。
【請求項４４】
障害にＩＧＦ−ＩＲ、インシュリン受容体、ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、ＥＧＦＲ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＦＫＨＲ、ＴＳＣ１／２、ＳＧＫ、ＬＣＫ、ＢＴＫ、Ｅｒｋ、ＭＳＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ、ｐ３８、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＲＯＣＫ２、ＧＳＫ３またはＣＤＫ複合体が介在する請求項４３の方法。
【請求項４５】
障害にＰＫＢが介在する請求項４３の方法。
【請求項４６】
方法がＰＫＢの選択的阻害を含む請求項４５の方法。
【請求項４７】
方法がＰＫＢαの選択的阻害を含む請求項４３の方法。
【請求項４８】
障害が癌である請求項４３の方法。
【請求項４９】
治療上有効量の請求項１から４０のうちのいずれか一項の化合物または請求項４１もしくは請求項４２の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物での増殖関連障害の治療方法。
【請求項５０】
障害が異常細胞増殖である請求項４９の方法。
【請求項５１】
障害が炎症または炎症関連障害である請求項４９の方法。
【請求項５２】
障害が代謝疾患である請求項４９の方法。
【請求項５３】
代謝疾患が糖尿病である請求項５２の方法。
【請求項５４】
障害が癌である請求項４９の方法。
【請求項５５】
癌が固形腫瘍である請求項５４の方法。
【請求項５６】
ＰＫＢが介在する疾患を治療するための医薬製造における請求項１から４０のうちのいずれか一項の化合物の使用。
【請求項５７】
疾患にＰＫＢαが介在する請求項５６の使用。
【請求項５８】
疾患が癌である請求項５６の使用。
【請求項５９】
癌が固形腫瘍である請求項５８の使用。
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物、立体異性体もしくは混合物
【化１】
［式中、
Ｙは、
【化２】
から選択され、
波線は、Ｘへの結合箇所を示し、
Ｄは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；
Ｅは、ＮまたはＣから選択され；
Ｋは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；
Ｇは、ＮまたはＣから選択され：
Ｊは、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され；ならびにさらに、
Ｄ、Ｅ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの少なくとも一つがＣ以外であり；
ＤがＮであり、ＥがＣであり、ＧがＣであり、ならびにＪがＣである場合、ＫはＳ以外であり；
ＤがＮであり、ＪがＮであり、ＥがＣであり、ならびにＧがＣである場合、ＫはＳ以外であり；
Ｄ、ＫおよびＪのうちの０または１個がＯまたはＳから選択され；
Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの少なくとも２個がＣであり；
点線は環原子間の第２の結合が存在していても良いことを示し；
環Ａは２個の二重結合を含み；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１０）−または−ＣＲ１０ａＲ１０ｂ−であり；
Ｒ１は、ＪがＯまたはＳである場合は非存在であり；または
Ｒ１は、ＪがＮの場合は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＣＨＲ１２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１１、−ＣＨＲ１２−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルから選択され；またはＪがＮであり、ならびにＪとＧの間の結合またはＪとＤの間の結合のうちのいずれかが二重結合である場合、Ｒ１は非存在であり；または
Ｒ１は、ＪがＣである場合、−Ｈ、ハロ、−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ１０）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＨＲ１２−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１１、−ＣＨＲ１２−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ≡Ｎ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環から選択され；
Ｒ２は、炭素環系であるか複素環系であり；
Ｒ３は、ＫがＳまたはＯである場合は非存在であり；または
Ｒ３は、ＫがＮである場合、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；またはＫがＮであり、ＫとＥの間の結合またはＫとＧの間の結合のいずれかが二重結合である場合、非存在であり；または
Ｒ３は、ＫがＣである場合、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；
Ｒ４は、ＤがＳまたはＯである場合は非存在であり；または
Ｒ４は、ＤがＮである場合は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；またはＤがＮであり、ＤとＥの間の結合またはＤとＪの間の結合のいずれかが二重結合である場合、非存在であり；または
Ｒ４は、ＤがＣである場合−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールまたはアリールから選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ、−Ｃ（Ｏ）２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（アリール）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（シクロアルキル）または−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（複素環）であり；
Ｒ６およびＲ１０は各場合で、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＲ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１であり；
Ｒ８は、−ＨまたはＣ−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｈ、−ＯＲ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１であり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、ＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキルまたは複素環から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各場合で独立に、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールから選択され；
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
各ｔは独立に、０、１、２または３から選択され；
ならびにさらには、
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環部分のそれぞれならびに複素環および炭素環は、独立に、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロによって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたは
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１から５個の置換基によって置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ、−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらはそれぞれ、１以上のヘテロ原子によって中断されていても良い。）、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
オキソ、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）複素環または−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）シクロアルキルまたは−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。］。
【請求項２】
化合物が下記式Ｉ′
【化３】
を有する請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｎ（Ｒ１０）−である請求項１または請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＣＲ１０ａＲ１０ｂ−である請求項１または請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの２個がＣであり、ならびにＥ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の３個がＣ以外である請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項６】
Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの３個がＣであり、ならびにＥ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の２個がＣ以外である請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項７】
Ｅ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの４個がＣであり、ならびにＥ、Ｄ、Ｋ、ＧおよびＪのうちの他の１個がＣ以外である請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項８】
化合物が、
【化３】
から選択される式を有する請求項１から３のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項９】
化合物が式ＩＡを有する請求項８の化合物。
【請求項１０】
化合物が式ＩＢを有する請求項８の化合物。
【請求項１１】
化合物が式ＩＣを有する請求項８の化合物。
【請求項１２】
化合物が式ＩＤを有する請求項８の化合物。
【請求項１３】
化合物が式ＩＥを有する請求項８の化合物。
【請求項１４】
化合物が式ＩＫを有する請求項８の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
【化４】
から選択される式を有する請求項１から３のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＡ
【化５】
を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＢ
【化６】
を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＣ
【化７】
を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＤ
【化８】
を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２０】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩＥ
【化９】
を有する請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が−Ｈである請求項１の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７が−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１から２１のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７が−Ｈまたはメチルである請求項２２の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が−Ｈである請求項１から２３のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９が−Ｈである請求項１から２４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９が−ＯＲ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１である請求項１から２４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９が−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、１−ヒドロキシエチルまたはメトキシメトキシから選択される請求項１から２４のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２８】
Ｚが置換されていても良いフェニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いピリジルまたは置換されていても良いチオフェニルから選択される請求項１から２７のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項２９】
Ｚがフェニル、インドリル、ナフチル、ピリジルまたはチオフェニルであり、それらがそれぞれ−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃｌ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールまたは−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い請求項２８の化合物。
【請求項３０】
Ｚが、フェニル、インドリル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−（３−クロロプロポキシ）フェニル、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニルにより４位で置換されているフェニルから選択される請求項２８の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１０がＨである請求項１から３および請求項５から３０のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである請求項１から３１のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ８が−Ｈであり、ならびにＲ９が−Ｈ、−ＯＲ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１である請求項１から３のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項３４】
Ｒ９が−ＯＲ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ１１または−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１である請求項３３の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０がいずれもＨである請求項３４の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２の炭素環系または複素環系が少なくとも１個の芳香環を有する請求項１から３５のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、置換されていても良いフェニル、ピリジル、インダゾリル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、ベンゾチアゾロニル、ジヒドロキノリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、インドリノニル、ベンゾイミダゾロニル、フタラジニル、ナフチリジニル、チエノピリジニル、ベンゾジオキソリル、イソインドリノニル、キナゾリニルまたはシンノリニルから選択される請求項１から３５のうちのいずれか一項の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、下記の基のいずれかから選択される請求項１から３５のうちのいずれか一項の化合物
【化１０】
（基は置換されていても良く、ならびに波線は環Ａへの結合箇所を示す。）。
【請求項３９】
Ｒ２が、下記の基のいずれかから選択される請求項１から３５のうちのいずれか一項の化合物
【化１１】
（波線は環Ａへの結合箇所を示す。）。
【請求項４０】
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、フラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、ピリジル、オキサゾリル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または下記の基のいずれかから選択される基から選択される請求項１から３９のうちのいずれか一項の化合物
【化１２】
（波線は環Ａへの結合箇所を示す。）。
【請求項４１】
製薬上許容される担体および請求項１から４０のうちのいずれか一項の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４２】
少なくとも１種類の別の治療薬をさらに含む請求項４１の組成物。
【請求項４３】
治療上有効量の請求項１から４０のうちのいずれか一項の化合物または請求項４１もしくは請求項４２の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物でのキナーゼ介在障害の治療方法。
【請求項４４】
障害にＩＧＦ−ＩＲ、インシュリン受容体、ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、ＥＧＦＲ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＦＫＨＲ、ＴＳＣ１／２、ＳＧＫ、ＬＣＫ、ＢＴＫ、Ｅｒｋ、ＭＳＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ、ｐ３８、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＲＯＣＫ２、ＧＳＫ３またはＣＤＫ複合体が介在する請求項４３の方法。
【請求項４５】
障害にＰＫＢが介在する請求項４３の方法。
【請求項４６】
方法がＰＫＢの選択的阻害を含む請求項４５の方法。
【請求項４７】
方法がＰＫＢαの選択的阻害を含む請求項４３の方法。
【請求項４８】
障害が癌である請求項４３の方法。
【請求項４９】
治療上有効量の請求項１から４０のうちのいずれか一項の化合物または請求項４１もしくは請求項４２の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物での増殖関連障害の治療方法。
【請求項５０】
障害が異常細胞増殖である請求項４９の方法。
【請求項５１】
障害が炎症または炎症関連障害である請求項４９の方法。
【請求項５２】
障害が代謝疾患である請求項４９の方法。
【請求項５３】
代謝疾患が糖尿病である請求項５２の方法。
【請求項５４】
障害が癌である請求項４９の方法。
【請求項５５】
癌が固形腫瘍である請求項５４の方法。
【請求項５６】
ＰＫＢが介在する疾患を治療するための医薬製造における請求項１から４０のうちのいずれか一項の化合物の使用。
【請求項５７】
疾患にＰＫＢαが介在する請求項５６の使用。
【請求項５８】
疾患が癌である請求項５６の使用。
【請求項５９】
癌が固形腫瘍である請求項５８の使用。
【公表番号】特表２０１０−５３３７１５（Ｐ２０１０−５３３７１５Ａ）
【公表日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１７０１４（Ｐ２０１０−５１７０１４）
【出願日】平成２０年７月１６日（２００８．７．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８７２３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１１８８０
【国際公開日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１６日（２００８．７．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８７２３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１１８８０
【国際公開日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
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