１Ｈ−インドール−５−イル−ピペラジン−１−イル−メタノン誘導体
本発明は、式（１）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、本明細書および特許請求の範囲に定義されたとおりである）で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。該化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１Ｈ−インドール−５−イル−ピペラジン−１−イル−メタノン誘導体、その製造、それを含む医薬組成物、および医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満および他の疾患を処置する際に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８または−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ヘテロシクリルであり、
ここで、ｍは、２または３であり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルもしくは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、または；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６もしくは７員飽和複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、もしくは低級アルキルにより置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子は、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている］で示される化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００５】
式Ｉで示される化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）でのアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体全体（例えば胃腸管）に広く分布するアミン作動性神経伝達物質の一種である（Burks 1994 Johnson L. R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp211-242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動反応、腸炎症反応およびアレルギー反応（Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような消化器の様々な病理生理学的イベントを調節する。ホ乳類の脳では、ヒスタミンは、後部視床下部基底部の結節乳頭核で中心的に見出されるヒスタミン作動性細胞体内で合成される。ヒスタミン作動性細胞体は、そこから様々な脳領域に投射する（Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の異なるヒスタミン受容体：ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４受容体を通して、ＣＮＳおよび末梢両方での作用の全てを仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に局在する。Ｈ３受容体は、自己受容体としては、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成および分泌を構成的に阻害する（Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157）。Ｈ３受容体は、異種受容体としては、中枢神経系および末梢器官（例えば、肺、心臓血管系および胃腸管）両方で、他の神経伝達物質、とりわけ、アセチルコリン、ドパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの放出も調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３受容体は、構成的に活性であり、つまり外来ヒスタミンが存在しなくても、受容体が持続的に活性化される。Ｈ３受容体などの阻害受容体の場合、この本来の活性により、神経伝達物質の放出が持続的に阻害される。それゆえ、Ｈ３Ｒアンタゴニストがインバースアゴニスト活性も有するため、外来ヒスタミン効果が遮断され、そして受容体が構成的活性（阻害）形態から中立状態にシフトされることが、重要となる可能性がある。
【０００９】
ホ乳類ＣＮＳでＨ３受容体が広く分布していることから、この受容体の生理学的役割が示される。それゆえ、様々な適応症における新規な薬物開発目的のために可能性のある医薬として提案された。
【００１０】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストとしてのＨ３Ｒリガンドの投与は、脳および末梢のヒスタミンレベルまたは神経伝達物質の分泌に影響を与える可能性があり、こうして複数の障害の処置に有用となり得る。そのような障害としては、肥満（Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、心臓血管疾患（例えば、急性心筋梗塞）、痴呆および認知障害（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびアルツハイマー病）、神経障害（例えば、統合失調症）、うつ病、てんかん、パーキンソン病、および発作または痙攣、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、薬物中毒および乗り物酔い（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）が挙げられる。
【００１１】
それゆえ、本発明の目的は、選択的で直接作用するＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防において、治療活性物質として有用である。
【００１２】
本明細書において、単独でまたは他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の、分枝鎖または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１３】
単独でまたは一緒に用いられる用語「低級アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ７−アルキル」は、炭素原子１〜７個の直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル基、特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖および分枝鎖Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体およびヘプチル異性体であり、好ましくはメチルおよびエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
単独でまたは一緒に用いられる用語「低級アルケニル」または「Ｃ２〜７−アルケニル」は、オレフィン結合を１個および炭素原子を７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個まで含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１５】
単独でまたは一緒に用いられる用語「低級アルキニル」または「Ｃ２〜７−アルキニル」は、三重結合を１個および炭素原子を７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個まで含む、直鎖または分枝鎖炭化水素残基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニルまたは２−プロピニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。
【００１６】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個含む飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。特に好ましいのは、シクロブチルおよびシクロペンチルである。
【００１７】
用語「アルコキシ」または「低級アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示された意義を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシおよびエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１８】
用語「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、アルコキシ基、好ましくはメトキシまたはエトキシにより置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。とりわけ好ましい低級アルコキシアルキル基は、２−メトキシエチルまたは３−メトキシプロピルである。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００２０】
用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。とりわけ好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチルおよびクロロメチルであり、トリフルオロメチルまたは２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００２１】
用語「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、フェニル基により置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジルまたはフェネチルである。
【００２２】
用語「低級シアノアルキル」または「シアノ−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シアノ基により置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。好ましいシアノアルキル基は、シアノメチルである。
【００２３】
一般に用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される原子を１、２または３個含むことができる、飽和または部分不飽和環を指す。ヘテロシクリル環の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００２４】
用語「Ｎ−複素環」は、窒素原子を少なくとも１個含むヘテロシクリル基を指す。「Ｎ−複素環」の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられるが、更なるカルボニル基を含む環、例えばピロリジン−２−オンも包含する。好ましい「Ｎ−複素環」は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジン−２−オンである。
【００２５】
用語「酸素または硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６または７員飽和複素環を形成する」は、更なる酸素または硫黄原子を場合により含んでいてもよいＮ−複素環、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアゼパニルを指す。該複素環は、非置換であっても、または低級アルキルにより置換されていてもよい。
【００２６】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にも他についても不適切でないそれらの塩を指す。その塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）で形成されている。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加して、製造してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。式Ｉで示される化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましい、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
【００２７】
式Ｉで示される化合物は、溶媒和（例えば、水和）されていてもよい。溶媒和は、例えば、製造工程で実行されてもよいが、または最初は無水の式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として起こってもよい（水和）。用語「薬学的に許容され得る塩」は、生理学的に許容され得る溶媒和物も包含する。
【００２８】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の性質もしくは結合順序、または空間におけるその原子の配列が異なる化合物である。空間におけるその原子の配列が異なり、不斉炭素原子を１個以上有する異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」または場合により光学異性体と呼ぶ。
【００２９】
詳細には、本発明は、一般式：
【００３０】
【化２】
【００３１】
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８または−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ヘテロシクリルであり、
ここで、ｍは、２または３であり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、それらが互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルもしくは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、または；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６もしくは７員飽和複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、もしくは低級アルキルにより置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子は、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている］で示される化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００３２】
好ましいのは、
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３３】
本発明の式Ｉで示される化合物の好ましい群は、
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピロリジンおよびピロリジン−２−オンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、ものである。
【００３４】
特に好ましいのは、
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピロリジン−３−イルであり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３５】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物の別の群は、
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、ものである。
【００３６】
特に好ましいのは、
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピペリジン−３−イルであり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３７】
更に、Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、そのヘテロシクリル基の窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニルからなる群から選択される基により置換されている、本発明の式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００３８】
好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、水素である。
【００３９】
整数：ｎは、０、１、２または３の意義を有する。好ましくは、ｎは、０、１または２である。より好ましくは、ｎは、０または１である。
【００４０】
本発明の式Ｉで示される更に好ましい化合物は、
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり；
Ｒ５が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルもしくは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、または；
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６もしくは７員飽和複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、もしくは低級アルキルにより置換されている、ものである。
【００４１】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物の一群は、
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり；
Ｒ５が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルまたは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、ものである。
【００４２】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物の別の群は、Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり、Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素または硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６または７員飽和複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキルにより置換されている、ものである。
【００４３】
整数：ｍは、２または３の意義を有する。好ましくは、ｍは、２である。
【００４４】
Ｒ５およびＲ６は、好ましくは水素である。
【００４５】
より好ましくは、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり、Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリンおよびチオモルホリンからなる群から選択される複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキルにより置換されている、ものである。
【００４６】
特に好ましいのは、Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２であり、Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼパンからなる群から選択される複素環を形成している、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００４７】
好ましいのは、Ｒ１が、低級アルキルである、本発明の式Ｉで示される更なる化合物であり、Ｒ１が、イソプロピルまたはtert−ブチルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００４８】
同じく好ましいのは、Ｒ１が、シクロアルキルである、本発明の式Ｉで示される化合物であり、Ｒ１が、シクロブチルまたはシクロペンチルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００４９】
つまり、Ｒ１が、イソプロピル、tert−ブチル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される化合物が、特に好ましい。
【００５０】
Ｒ２は、水素またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ２は、水素またはクロロである。
【００５１】
より好ましいのは、Ｒ２が、水素である、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００５２】
Ｒ３は、水素または低級アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【００５３】
より好ましいのは、Ｒ３が、水素である、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００５４】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物は、以下のもの：
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
４−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−オン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
４−［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−オン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−｛２−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（Ｓ）−３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
４−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−｛２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（Ｓ）−３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
４−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
（Ｒ）−２−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（Ｓ）−２−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
（Ｒ）−２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（Ｓ）−２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛１−［２−（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛１−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−フェニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［２−（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
｛１−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン、
［１−（２−アジリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−クロロ−１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−クロロ−１−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
｛１−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−プロピル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
｛（Ｒ）−３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
［１−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（Ｓ）−３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
［１−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
および薬学的に許容され得るその塩である。
【００５５】
特に好ましいのは、以下の化合物：
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
および薬学的に許容され得るその塩である。
【００５６】
更に、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩および式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得るエステルは、それぞれが本発明の好ましい実施形態を構成する。
【００５７】
式Ｉで示される化合物は、酸（例えば、従来の薬学的に許容され得る酸）での酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩を形成していてもよい。好ましいのは、塩酸塩である。同じく式Ｉで示される化合物の溶媒和物および水和物、ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００５８】
式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を１個以上有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（asymmetric chromatography）（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００５９】
本発明の一般式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に戻り得る誘導体を与えることは理解されよう。インビボで一般式Ｉで示される親化合物を生成し得る生理学的に許容され得て、代謝により変化し易い誘導体も、本発明の範囲に含まれる。
【００６０】
本発明の更なる態様は、
式II：
【００６１】
【化３】
【００６２】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で式III：
【００６３】
【化４】
【００６４】
（式中、Ｒ１は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示されるピペラジンと反応させて、式IV：
【００６５】
【化５】
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を得て、式Ｉ：
【００６７】
【化６】
【００６８】
（式中、Ｒ４は、本明細書の先に定義された基である）で示される化合物に変換し、所望なら、
得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、先に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法である。
【００６９】
適切なカップリング試薬は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）である。好ましくは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）からなる群から選択されるカップリング試薬が、用いられる。反応は、適切な塩基の存在下、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサン中で実施される。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基が好ましい。
【００７０】
式ＩＢで示される化合物への変換は、式ＩＡで示される化合物を無水条件下、適切な溶媒中の適切な塩基（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）で処理し、中間体のアニオンをアルキル化剤またはアシル化剤：Ｒ４−Ｘ（式中、Ｘは、脱離基、例えばヨージド、ブロミド、メタンスルホナートまたはクロリドを意味する）と反応させて、式ＩＢ（式中、Ｒ３は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルを意味する）で示される化合物を得ることを意味するか、または式ＩＢで示される化合物への変換は、式ＩＡで示される化合物を、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で適切な触媒（例えば酢酸銅（II））および塩基（例えばピリジン）を用いて、場合により置換されたフェニルボロン酸と反応させて、式ＩＢ（式中、Ｒ４は、ヘテロシクリル基を意味する）で示される化合物を得ることを意味する。
【００７１】
より詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法により、実施例に示す方法により、または類似の方法により製造することができる。本発明の式Ｉで示される化合物の製造は、連続的または集中的な合成経路で実施してもよい。反応の実施および得られた生成物の精製に必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の記載で用いられる置換基および指数は、反することが記載されない限り、本明細書の先に記載された意義を有する。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１に示したものに限定されず、出発原料およびそれらの各反応性に応じて、反応ステップの順序を自由に変更することができる。出発原料は、市販されているか、あるいは以下に示す方法と類似の方法により、明細書に引用された参考文献もしくは実施例に記載された方法により、または当該技術分野で公知の方法により製造することができる。
【００７２】
【化７】
【００７３】
ａ）インドール−５−カルボン酸：IIは、市販されているか、または当業者に公知の方法により合成することができる。（そのような反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。しかし、我々は、カップリング試薬を用いることにより、置換ピペラジン（適宜、市販されているか、または参考文献に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）を用いたアミドカップリングを通して、インドール−５−カルボン酸誘導体：II を各ピペラジンアミド：IVに変換することが簡便であることを見出した。その反応は、溶媒および塩基の存在下または非存在下で実施してもよい。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、ここで同等に用いることができる。そのような塩基の例としては、ＮＥｔ３またはＤＩＰＥＡなどが挙げられる。この段階で用いられるカップリング試薬の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれのカップリング試薬も、ここで同等に用いることができる。そのような還元剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、化合物：IVを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００７４】
ｂ）IVにおけるインドール窒素は、多くの方法で、そして当業者に公知の様々な反応条件下で置換することができる。しかし我々は、インドール誘導体：IVを適宜、トシラート、メシラート、ハロゲン化物（適宜、市販されているか、または参考文献に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）のいずれかと反応させることが簡便であることを見出した。その反応は、溶媒および塩基の存在下または非存在下で実施してもよい。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、ここで同等に用いることができる。そのような塩基の例としては、ＫＯｔＢｕまたはＮａＨなどが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、式Ｉで示される化合物を生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００７５】
そのような手順の補足として、インドール誘導体：IVを、カップリング試薬および溶媒の存在下で、適切なアルコール（適宜、市販されているか、または参考文献に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）と反応させてもよい。この段階で用いられるカップリング試薬の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれのカップリング試薬も、ここで同等に用いることができる。そのような還元剤の例としては、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホランまたはシアノメチレントリメチルホスホランなどが挙げられる（文献：ＴＨＬ２００２，４３，２１８７−２１９０）。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒としては、トルエンなどが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、化合物：Ｉを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。しかし、得られた化合物は、窒素原子が非置換であるＮ−複素環を含む式Ｉで示される化合物の誘導体である（Ｒ４中で示されたいずれかの窒素原子から保護基（Ｒ’＝−ＣＯＯＲ９）を除去すると、Ｒ’＝Ｈとする化合物に達する）。これらの誘導体を、多くの可能な反応条件下で連続反応に供する。しかし我々は、適切な条件下でアルキル化または還元アミノ化することにより、前記脱保護された窒素を置換することが簡便であることを見出した。アルキル化は、塩基の存在下または非存在下で、そして溶媒の存在下または非存在下で、いずれかの適切なアルキル化剤を用いて実行することができる。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、ここで同等に用いることができる。そのような塩基の例としては、ＫＯｔＢｕまたはＮａＨなどが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、式Ｉで示される化合物を生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。還元アミノ化は、還元剤を用いて、適切な溶媒の存在下または非存在下、酸性条件下で実施することができる。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノールなどが挙げられる。この段階で用いられる酸の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの酸も、ここで同等に用いることができる。そのような酸の例としては、酢酸などが挙げられる。この段階で用いられる還元剤の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの還元剤も、ここで同等に用いることができる。そのような還元剤の例としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、化合物：Ｉを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００７６】
式Ｉで示される化合物は、不斉中心を複数含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、またはジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。
【００７７】
先に記載されたとおり、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための医薬として用いることができる。
【００７８】
本明細書において、表現「Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患」は、Ｈ３受容体のモジュレーションにより治療および／または予防され得る疾患を意味する。そのような疾患としては、非限定的に、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病などの神経疾患、痴呆、年齢に関係する記憶機能不全、軽度認知障害、認知欠陥、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔い、およびナルコレプシーなどの睡眠障害、ならびに他の疾患、例えばぜん息、アレルギー、アレルギー性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害が挙げられる。
【００７９】
好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患」は、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、および他の摂食障害に関し、肥満が特に好ましい。
【００８０】
それゆえ本発明は、先に定義された化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００８１】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＨ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いられる先に定義された化合物に関する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、治療活性量の式Ｉで示される化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患を治療および／または予防する方法に関する。肥満を治療および／または予防する方法が、好ましい。
【００８３】
本発明は、更に、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００８４】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患を治療および／または予防する医薬を製造するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。肥満を治療および／または予防する医薬を製造するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用が、好ましい。
【００８５】
更に本発明は、リパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである）での処置も受けている患者の肥満を治療および予防する医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００８６】
本発明の更なる好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、肥満または摂食障害の処置のための治療有効量の他の薬物と組み合わせまたは関連させて投与して、効果的な緩和を提供することを含む、肥満または肥満関連障害の治療または予防の方法を提供することである。適切な他の薬物としては、非限定的に、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および体脂肪の代謝を刺激する薬剤が挙げられる。上記薬剤の組み合わせまたは関連付けは、分別投与、連続投与または同時投与を包含してもよい。
【００８７】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ（例えば、胃リパーゼおよび膵リパーゼ）の作用を阻害し得る化合物を指す。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されたオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物由来の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化から得られるものである。他のリパーゼ阻害剤としては、一般にパンクリシンと呼ばれる化合物類が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば、国際特許出願WO99/34786（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されたポリマー結合リパーゼ阻害剤も指す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する基１個以上により置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはテトラヒドロリプスタチンを指す。治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量のテトラヒドロリプスタチンと組み合わせまたは関連させて投与することが、特に好ましい。
【００８８】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満および高脂血症の管理または予防に有用な公知の化合物である。オルリスタットを製造する方法も開示された１９８６年７月１日発行の米国特許第4,598,089号、および適切な医薬組成物が開示された米国特許第6,004,996号を参照されたい。更に適した医薬組成物は、例えば、国際特許出願WO00/09122およびWO00/09123に記載されている。オルリスタットの更なる製造方法は、欧州特許出願公報第0185359号、同第0189577号、同第0443449号、および同第0524495号に開示されている。
【００８９】
本発明の化合物と併用される適切な食欲抑制剤としては、非限定的に、ＡＰＤ３５６、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンゾフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド系植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、およびＴＭ３０３３８、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。
【００９０】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバントおよびフェンテルミンである。
【００９１】
本発明の化合物と併用される適切な選択的セロトニン再取込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびに薬学的に許容され得るその塩が挙げられる。
【００９２】
体脂肪の代謝を刺激する適切な薬剤としては、非限定的に、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられる。
【００９３】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤および体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群から選択される化合物での処置も受けている患者の肥満を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【００９４】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者の肥満を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【００９５】
更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量のリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤が、テトラヒドロリプスタチンである）と組み合わせまたは関連させて投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物およびリパーゼ阻害剤（特に、テトラヒドロリプスタチン）を同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法である。
【００９６】
更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量の抗糖尿病剤と組み合わせまたは関連させて投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防の方法を提供することである。
【００９７】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ピオグリタゾン（アクトス）またはロシグリタゾン（アバンディア）などのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（グルコファージ）などのビグアニド；３）グリベンクラミド、グリメピリド（アマリール）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）などのスルホニル尿素；４）ナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）などの非スルホニル尿素；５）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；６）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サキサグリプチン）またはＧＳＫ２３ＡなどのＤＰＰ−IV阻害剤；７）例えばWO00/58293A1に開示された化合物などのグルコキナーゼ活性剤；８）アカルボース（プレコース）またはミグリトール（グリセット）などのα−グリコシダーゼ阻害剤、からなる群から選択される化合物を指す。
【００９８】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および治療有効量の抗糖尿病剤を同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法である。
【００９９】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者のII型糖尿病を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１００】
更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量の脂質低下剤と組み合わせまたは関連させて投与することを含む、ヒトの脂質異常症の治療または予防の方法を提供することである。
【０１０１】
用語「脂質低下剤」は、１）コレスチラミン（クエストラン）、コレスチポール（コレスチド）などの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）などのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート、ゲムフィブロジル（ロピド）、フェノフィブラート（リピジル）、ベザフィブラート（ベザリップ）などのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；および７）ニコチン酸などのナイアシン受容体アゴニスト、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１０２】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および治療有効量の脂質低下剤を同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法である。
【０１０３】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０４】
更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量の抗高血圧剤と組み合わせまたは関連させて投与することを含む、ヒトの高血圧の治療または予防の方法を提供することである。
【０１０５】
用語「抗高血圧剤」または「血圧降下剤」は、１）ベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム（coversum））、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビク）などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）；２）カンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク（micadisc））、バルサルタン（ディオバン）などのアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト；３）アドレナリン遮断薬（末梢または中枢）、例えば、アセブトロール（セクトロール（sectrol））、アテノロール（テノーミン）、ベタキソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール（cartrol））、メトロプロロール（ロプレッサー：トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロカドレン）などのβ−アドレナリン遮断薬；例えば、カルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモジン）などのα／β−アドレナリン遮断薬；例えば、プラゾシン（ミニプレス）、ドキサゾシン（カルデュラ）、テラゾシン（ヒトリン）、フェノキシベンザミン（ジベンジリン）などのα−１アドレナリン遮断薬；例えば、グアナドレル（ヒロレル（hylorel））、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）などの末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；例えば、α−メチルドパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ワイテンシン（wytensin））、グアンファシン（テネクス（tenex））などのα２アドレナリン遮断薬；４）ヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン（lonitren））、クロニジン（カタプレス）などの血管拡張薬；５）アムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ダイナシルク）、ニカルジピン（カルジンsr（cardine sr））、ニフェジピン（プロカルジア、アダラート）、ニソルジピン（スラー（sular））、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）などのカルシウムチャネルブロッカー；６）利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド（microzide））、クロロチアジド（ジウリル）、クロルタリドン（ハイグロトン）、インダパミド（ロゾール（lozol））、メトラゾン（ミクロクス）などのチアジドおよびチアジド様薬剤；ブメタニド（ブメックス）、フロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）などのループ利尿薬；例えば、アミロライド（ミダモール（midamor））、トリアムテレン（ディレニウム（dyrenium））、スピロノラクトン（アルダクトン）、およびチアメニジン（シムコール）などのカリウム保持性利尿薬；７）メチロシン（デムセル（demser））などのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；８）ＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、ＵＫ−７９３００（サムパトリラート）などの中性エンドペプチダーゼ阻害剤；ならびに９）テゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などのエンドセリンアンタゴニスト、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１０６】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および治療有効量の抗高血圧剤を同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法である。
【０１０７】
抗高血圧剤での処置も受けている患者の高血圧を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０８】
上記のとおり、式Ｉで示される化合物および薬学的に許容され得るその塩は、有益な薬理学的特性を保有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであることが見出された。
【０１０９】
式（Ｉ）で示される化合物の活性を測定するために、以下のテストを実施した。
【０１１０】
３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いた結合アッセイ
【０１１１】
Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載されたとおり調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて、飽和結合実験を実施した。
【０１１２】
適切な量の膜（６０〜８０μg蛋白質／ウェル）を、増加する濃度の３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を用いて、非特異的結合を測定した。室温でインキュベーションを実施した（ディープウェルプレートで３時間振とう）。各ウェルの最終容積は、２５０μlであった。インキュベーションの後、ＧＦ／Ｂフィルター（Ｔｒｉｓ ５０mM中の０．５％ＰＥＩ １００μlと共に２００回転で２時間振とうして予浸）で急速にろ過した。細胞採取装置を用いてろ過を行い、その後、０．５Ｍ ＮａＣｌを含む氷冷した洗浄緩衝液で、ろ過プレートを５回洗浄した。採取した後、プレートを５５℃で６０分間乾燥させ、その後、シンチレーション液を添加して（Microscint 40、各ウェルに４０ミクロール（microl））、プレートを室温で２００回転で２時間振とうした後、フィルター上の放射能の量をパッカードトップカウンタで測定した。
【０１１３】
結合緩衝液：５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ pH７．４および５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ pH７．４。洗浄緩衝液：５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ pH７．４、５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏおよび０．５Ｍ ＮａＣｌ pH７．４。
【０１１４】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和力の間接的測定：ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を利用して、常時、１２種の増加する濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択された化合物を、競合結合実験でテストした。適切な量の蛋白質（例えば、KdでのＲＡＭＨの結合が約５００cpm）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下、９６穴プレート中の最終容積２５０μl中で、室温で１時間インキュベートした（最終濃度１nM＝Kd）。２００倍過剰の低温（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて、非特異的結合を測定した。
【０１１５】
化合物は全て、一濃度を二重測定でテストした。５０％を超える［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示す化合物を再度テストして、系列希釈実験でIC50を決定した。Kiは、Cheng Prusoff式に基づくIC50から計算した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１１６】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nM、最も好ましくは約１nM〜約２０nMの範囲内のKi値を示した。以下の表は、本発明の選択された幾つかの化合物の測定値を示す。
【０１１７】
【表１】
【０１１８】
本発明の化合物の更なる生物活性の実証を、当該技術分野で周知のインビトロ、エクスビボ、およびインビボアッセイで実行してもよい。例えば、肥満関連障害（例えば、糖尿病、シンドロームＸ、またはアテローム性硬化症）および関連障害（例えば、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症）を処置する薬剤の有効性を実証するために、以下のアッセイを用いてもよい。
【０１１９】
血糖値を測定する方法
【０１２０】
db/dbマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る）を、採血して（眼または尾静脈から）、同等の平均血糖値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中で胃管強制投与による）。この時点で、動物の眼または尾静脈から再度、採血し、血糖値を測定する。
【０１２１】
トリグリセリド値を測定する方法
【０１２２】
hApoAlマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る）を、採血して（眼または尾静脈から）、同等の平均血清トリグリセリド値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中で胃管強制投与による）。その後、動物の眼または尾静脈から再度、採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
【０１２３】
ＨＤＬ−コレステロール値を測定する方法
【０１２４】
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、hApoA1マウスを採血して、同等の平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値により群分けする。マウスに担体または試験化合物を１日１回７〜１４日間経口投与し、その後、翌日に採血する。血漿のＨＤＬ−コレステロールを分析する。
【０１２５】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびエステルは、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いることができる。それらは、例えば、経口投与（例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で）、経直腸投与（例えば、坐剤の形態で）、非経口投与（例えば、注射液または輸液の形態で）、または局所投与（例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で）を行うことができる。
【０１２６】
該医薬製剤の製造は、式（Ｉ）で示される上記の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を、適切な非毒性で不活性の治療適合性固体または液体担体材料、および所望なら通常の医薬佐剤と共に生薬投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行することができる。
【０１２７】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料でもある。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コート錠、糖衣錠、およびハードゼラチンカプセル剤用の担体材料として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル剤用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪ならびに半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質にもよるが、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体は必要とならない）。液剤およびシロップの製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、および植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１２８】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１２９】
式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢および各条件、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、日用量 約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgが、考慮される。投与量に応じて、日用量を複数の用量単位で投与することが簡便である。
【０１３０】
該医薬製剤は、簡便には、式（Ｉ）で示される化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含む。
【０１３１】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしそれらは、その範囲を限定するものではない。
【０１３２】
実施例
中間体１
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＦ ５０mL中のインドール−５−カルボン酸（市販）３．２３ｇ（２０mmol）、１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）３．０７ｇ（２４mmol）、ＴＢＴＵ ８．０３ｇ（２５mmol）及びＤＩＰＥＡ１０．３mL（６０mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。すべての揮発物を蒸発した後、残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した。続いて、残留物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分を蒸発した後、標記化合物５．１ｇ（９４％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．３（ＭＨ＋）。
【０１３３】
中間体２
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物をインドール−５−カルボン酸（市販）及び１−シクロブチル−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．０（ＭＨ＋）。
【０１３４】
中間体３
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物をインドール−５−カルボン酸（市販）及び１−シクロペンチル−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．５（ＭＨ＋）。
【０１３５】
中間体４
（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物をインドール−５−カルボン酸（市販）及び１−tert．−ブチル−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．１（ＭＨ＋）。
【０１３６】
中間体５
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（市販）及び１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５８．３（ＭＨ＋−ｉ−プロピル−ピペラジン）。
【０１３７】
中間体６
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル
ＤＣＭ ３０mL中の１−メチル−３−ピペリジンメタノール２．０７ｇ（１６mmol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３．３５ｇ（１８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン０．５８ｇ（５mmol）及びＮＥｔ３ ２．２３mL（１６mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、蒸発乾固して、標記化合物４．５ｇ（９９％）を黄色の油状物として得、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１（ＭＨ＋）。
【０１３８】
中間体７
トルエン−４−スルホン酸 １−イソプロピル−ピロリジン−３−イルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を１−イソプロピル−３−ピロリジノール（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．０（ＭＨ＋）。
【０１３９】
中間体８
トルエン−４−スルホン酸 １−エチル−ピロリジン−３−イルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を１−エチル−ピロリジン−３−オール（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０．０（ＭＨ＋）。
【０１４０】
中間体９
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピロリジン−３−イルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を１−メチル−ピロリジン−３−オール（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６（ＭＨ＋）。
【０１４１】
中間体１０
トルエン−４−スルホン酸 １−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を１−ベンジル−ピロリジン−３−オール（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２（ＭＨ＋）。
【０１４２】
中間体１１
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（ＭＨ＋）。
【０１４３】
中間体１２
トルエン−４−スルホン酸 １−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチルエステル
ａ）工程１：３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１４４】
ｂ）工程２：トルエン−４−スルホン酸 ピペリジン−３−イルメチルエステル、塩酸塩
ジオキサン３０mL中の３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル８．５ｇ（２３mmol）とジオキサン中の４N ＨＣｌ ２８．７mL（１１５mmol）の混合物を蒸発乾固した。これにより標記化合物７．５７ｇ（９７％）を粘性で黄色の油状物として得、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（ＭＨ＋）。
【０１４５】
ｃ）工程３：トルエン−４−スルホン酸 １−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチルエステル
ＴＨＦ ２５mL中のトルエン−４−スルホン酸 ピペリジン−３−イルメチルエステル塩酸塩１．４ｇ（４．６mmol）、ベンズアルデヒド（市販）２．４３ｇ（２３mmol）、酢酸２．６２mL（４６mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．９ｇ（１４mmol）の混合物を、９０℃に加熱した。揮発物を蒸発した後、isoluteを加え、続いてＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分を蒸発した後、標記化合物１．０３ｇ（５０％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０（ＭＨ＋）。
【０１４６】
中間体１３
トルエン−４−スルホン酸 １−エチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル
アセトニトリル２０mL中のトルエン−４−スルホン酸 ピペリジン−３−イルメチルエステル、塩酸塩１ｇ（３．２mmol）、ヨウ化エチル（市販）１．０２ｇ（７mmol）及び炭酸ナトリウム０．６ｇ（１０mmol）の混合物を、６５℃で一晩振とうした。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を蒸発乾固して、残留物を精製しアセトニトリル／水／ＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発して、標記化合物４０mg（４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８（ＭＨ＋）。
【０１４７】
中間体１４
トルエン−４−スルホン酸 ３−モルホリン−４−イル−プロピルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を２−モルホリン−４−イル−エタノール（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．１（ＭＨ＋）。
【０１４８】
中間体１５
（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ａ）工程１：３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
メタノール４０mL中の１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル１．４ｇ（８mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド１．２８ｇ（９．６mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭに取り、１N ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物１．０５ｇ（６２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１０．１（ＭＨ＋）。
【０１４９】
ｂ）工程２：（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＴＨＦ、メタノール、水中の３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル１．０５ｇ（５mmol）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ １．０５ｇ（２５mmol）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、対応する酸を更に精製しないで次の工程に使用した。１−（２−プロピル）−ピペラジン０．７７ｇ（６mmol）、ＴＢＴＵ ２．４ｇ（７．５mmol）、ＮＥｔ３ ２．５ｇ（２５mmol）及びＤＭＦ ２０mLを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。１N ＮａＨＣＯ３を加えて、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発した。残留物を、ヘプタン、酢酸エチル、メタノール及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発して、標記化合物０．６７ｇ（４４％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６．３（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例１
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン
ＴＨＦ ２０mL中の（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）１．０６ｇ（３．９mmol）；ＫＯｔＢｕ ０．４８４ｇ（４．３mmol）及びトルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）１．３３ｇ（４．７mmol）の混合物を、６０℃で３時間振とうした。混合物のすべての揮発物を蒸発した後、酢酸エチルを加えて、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール、ＮＥｔ３から形成した溶媒混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発して、標記化合物１．４４ｇ（９１％）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．５（ＭＨ＋）。
【０１５１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン（実施例１）の合成に関する記載の手順と同様にして、更にインドール誘導体を、表１に記載したそれらの対応する出発物質から合成した。あるいは化合物の精製は、アセトニトリル、水、ＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣ精製により達成できた。実施例を表１に示し、実施例２〜実施例２１を含む。
【０１５２】
【表２】
【０１５３】
実施例２２
３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン１．５mL中の（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）２１．７mg（０．０８mmol）、３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（市販）２４．１mg（０．１２mmol）、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン３８．６mg（０．１６mmol）の混合物を、長時間、１１０℃に加熱した。蒸発した後、残留物をアセトニトリル／水／ＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発して、標記化合物１４．３mgを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．４（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例２２の合成に関する記載の手順と同様にして、更にインドール誘導体を表２に記載したようにそれらの対応する出発物質から調製した。実施例を表２に示して、実施例２２〜８４を含む。
【０１５５】
【表３】
【０１５６】
実施例８５
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例２６）を、ジオキサン中の４N ＨＣｌで処理して、蒸発乾固した。残留物を、更に精製しないで次の工程で使用した。残留物をＴＨＦに溶解し、ＫＯｔＢｕで処理した。ヨウ化プロピルを加えて、６０℃に加熱した。蒸発乾固した後、残留物をメタノール／ＤＭＦに溶解し、アセトニトリル／水／ＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣによる精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．３（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例８６
｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル
実施例８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例２６）及びヨードアセトニトリル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．３（ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例８７
｛１−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例２６）及び２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例８８
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−プロピル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン
実施例８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例４７）及びヨウ化プロピル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．５（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例８９
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン
実施例８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例４７）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．３（ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例９０
｛（Ｒ）−３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトニトリル
実施例２２及び８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（市販）及びヨードアセトニトリル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０．４（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例９１
［１−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例２２及び８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（市販）およびヨウ化エチル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９．４（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例９２
｛（Ｓ）−３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトニトリル
実施例２２及び８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（市販）及びヨードアセトニトリル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０．４（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例９３
［１−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、（Ｓ）−３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（市販）から実施例２２の合成に関する記載の手順と同様にして入手可能）から合成し、続いて保護基を開裂し、シクロペンタノン（市販）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで標準の還元的アミノ化して、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣで反応混合物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．４（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例９４
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン
実施例９１の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例４７）及びアセトン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．５（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１６７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１６８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１６９】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１７０】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ ７を得るため
注射用水 全量を１．０mLにする量
【０１７１】
実施例Ｄ
下記の成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
【０１７２】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさのソフトゼラチンカプセルに充填する。充填されたソフトゼラチンカプセルを、当該技術で使用される通常の手順に従って処理する。
【０１７３】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０１７４】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１Ｈ−インドール−５−イル−ピペラジン−１−イル−メタノン誘導体、その製造、それを含む医薬組成物、および医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満および他の疾患を処置する際に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８または−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ヘテロシクリルであり、
ここで、ｍは、２または３であり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルもしくは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、または；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６もしくは７員飽和複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、もしくは低級アルキルにより置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子は、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている］で示される化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００５】
式Ｉで示される化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）でのアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体全体（例えば胃腸管）に広く分布するアミン作動性神経伝達物質の一種である（Burks 1994 Johnson L. R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp211-242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動反応、腸炎症反応およびアレルギー反応（Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような消化器の様々な病理生理学的イベントを調節する。ホ乳類の脳では、ヒスタミンは、後部視床下部基底部の結節乳頭核で中心的に見出されるヒスタミン作動性細胞体内で合成される。ヒスタミン作動性細胞体は、そこから様々な脳領域に投射する（Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の異なるヒスタミン受容体：ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４受容体を通して、ＣＮＳおよび末梢両方での作用の全てを仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に局在する。Ｈ３受容体は、自己受容体としては、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成および分泌を構成的に阻害する（Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157）。Ｈ３受容体は、異種受容体としては、中枢神経系および末梢器官（例えば、肺、心臓血管系および胃腸管）両方で、他の神経伝達物質、とりわけ、アセチルコリン、ドパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの放出も調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３受容体は、構成的に活性であり、つまり外来ヒスタミンが存在しなくても、受容体が持続的に活性化される。Ｈ３受容体などの阻害受容体の場合、この本来の活性により、神経伝達物質の放出が持続的に阻害される。それゆえ、Ｈ３Ｒアンタゴニストがインバースアゴニスト活性も有するため、外来ヒスタミン効果が遮断され、そして受容体が構成的活性（阻害）形態から中立状態にシフトされることが、重要となる可能性がある。
【０００９】
ホ乳類ＣＮＳでＨ３受容体が広く分布していることから、この受容体の生理学的役割が示される。それゆえ、様々な適応症における新規な薬物開発目的のために可能性のある医薬として提案された。
【００１０】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストとしてのＨ３Ｒリガンドの投与は、脳および末梢のヒスタミンレベルまたは神経伝達物質の分泌に影響を与える可能性があり、こうして複数の障害の処置に有用となり得る。そのような障害としては、肥満（Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、心臓血管疾患（例えば、急性心筋梗塞）、痴呆および認知障害（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびアルツハイマー病）、神経障害（例えば、統合失調症）、うつ病、てんかん、パーキンソン病、および発作または痙攣、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、薬物中毒および乗り物酔い（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）が挙げられる。
【００１１】
それゆえ、本発明の目的は、選択的で直接作用するＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防において、治療活性物質として有用である。
【００１２】
本明細書において、単独でまたは他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の、分枝鎖または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１３】
単独でまたは一緒に用いられる用語「低級アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ７−アルキル」は、炭素原子１〜７個の直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル基、特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖および分枝鎖Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体およびヘプチル異性体であり、好ましくはメチルおよびエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
単独でまたは一緒に用いられる用語「低級アルケニル」または「Ｃ２〜７−アルケニル」は、オレフィン結合を１個および炭素原子を７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個まで含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１５】
単独でまたは一緒に用いられる用語「低級アルキニル」または「Ｃ２〜７−アルキニル」は、三重結合を１個および炭素原子を７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個まで含む、直鎖または分枝鎖炭化水素残基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニルまたは２−プロピニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。
【００１６】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個含む飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。特に好ましいのは、シクロブチルおよびシクロペンチルである。
【００１７】
用語「アルコキシ」または「低級アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示された意義を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシおよびエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１８】
用語「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、アルコキシ基、好ましくはメトキシまたはエトキシにより置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。とりわけ好ましい低級アルコキシアルキル基は、２−メトキシエチルまたは３−メトキシプロピルである。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００２０】
用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。とりわけ好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチルおよびクロロメチルであり、トリフルオロメチルまたは２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００２１】
用語「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、フェニル基により置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジルまたはフェネチルである。
【００２２】
用語「低級シアノアルキル」または「シアノ−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シアノ基により置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。好ましいシアノアルキル基は、シアノメチルである。
【００２３】
一般に用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される原子を１、２または３個含むことができる、飽和または部分不飽和環を指す。ヘテロシクリル環の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００２４】
用語「Ｎ−複素環」は、窒素原子を少なくとも１個含むヘテロシクリル基を指す。「Ｎ−複素環」の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられるが、更なるカルボニル基を含む環、例えばピロリジン−２−オンも包含する。好ましい「Ｎ−複素環」は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジン−２−オンである。
【００２５】
用語「酸素または硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６または７員飽和複素環を形成する」は、更なる酸素または硫黄原子を場合により含んでいてもよいＮ−複素環、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアゼパニルを指す。該複素環は、非置換であっても、または低級アルキルにより置換されていてもよい。
【００２６】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にも他についても不適切でないそれらの塩を指す。その塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）で形成されている。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加して、製造してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。式Ｉで示される化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましい、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
【００２７】
式Ｉで示される化合物は、溶媒和（例えば、水和）されていてもよい。溶媒和は、例えば、製造工程で実行されてもよいが、または最初は無水の式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として起こってもよい（水和）。用語「薬学的に許容され得る塩」は、生理学的に許容され得る溶媒和物も包含する。
【００２８】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の性質もしくは結合順序、または空間におけるその原子の配列が異なる化合物である。空間におけるその原子の配列が異なり、不斉炭素原子を１個以上有する異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」または場合により光学異性体と呼ぶ。
【００２９】
詳細には、本発明は、一般式：
【００３０】
【化２】
【００３１】
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８または−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ヘテロシクリルであり、
ここで、ｍは、２または３であり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、それらが互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルもしくは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、または；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６もしくは７員飽和複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、もしくは低級アルキルにより置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子は、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている］で示される化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００３２】
好ましいのは、
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３３】
本発明の式Ｉで示される化合物の好ましい群は、
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピロリジンおよびピロリジン−２−オンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、ものである。
【００３４】
特に好ましいのは、
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピロリジン−３−イルであり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３５】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物の別の群は、
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、ものである。
【００３６】
特に好ましいのは、
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピペリジン−３−イルであり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００３７】
更に、Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、そのヘテロシクリル基の窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニルからなる群から選択される基により置換されている、本発明の式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００３８】
好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、水素である。
【００３９】
整数：ｎは、０、１、２または３の意義を有する。好ましくは、ｎは、０、１または２である。より好ましくは、ｎは、０または１である。
【００４０】
本発明の式Ｉで示される更に好ましい化合物は、
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり；
Ｒ５が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルもしくは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、または；
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６もしくは７員飽和複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、もしくは低級アルキルにより置換されている、ものである。
【００４１】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物の一群は、
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり；
Ｒ５が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルまたは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、ものである。
【００４２】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物の別の群は、Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり、Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素または硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６または７員飽和複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキルにより置換されている、ものである。
【００４３】
整数：ｍは、２または３の意義を有する。好ましくは、ｍは、２である。
【００４４】
Ｒ５およびＲ６は、好ましくは水素である。
【００４５】
より好ましくは、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり、Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリンおよびチオモルホリンからなる群から選択される複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキルにより置換されている、ものである。
【００４６】
特に好ましいのは、Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２であり、Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼパンからなる群から選択される複素環を形成している、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００４７】
好ましいのは、Ｒ１が、低級アルキルである、本発明の式Ｉで示される更なる化合物であり、Ｒ１が、イソプロピルまたはtert−ブチルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００４８】
同じく好ましいのは、Ｒ１が、シクロアルキルである、本発明の式Ｉで示される化合物であり、Ｒ１が、シクロブチルまたはシクロペンチルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００４９】
つまり、Ｒ１が、イソプロピル、tert−ブチル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される化合物が、特に好ましい。
【００５０】
Ｒ２は、水素またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ２は、水素またはクロロである。
【００５１】
より好ましいのは、Ｒ２が、水素である、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００５２】
Ｒ３は、水素または低級アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【００５３】
より好ましいのは、Ｒ３が、水素である、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００５４】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物は、以下のもの：
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
４−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−オン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
４−［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−オン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−｛２−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（Ｓ）−３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
４−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−｛２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（Ｓ）−３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
４−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
（Ｒ）−２−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（Ｓ）−２−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
（Ｒ）−２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（Ｓ）−２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛１−［２−（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛１−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−フェニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［２−（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
｛１−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン、
［１−（２−アジリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−クロロ−１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［３−クロロ−１−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
｛１−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−プロピル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
｛（Ｒ）−３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
［１−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（Ｓ）−３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
［１−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
および薬学的に許容され得るその塩である。
【００５５】
特に好ましいのは、以下の化合物：
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
および薬学的に許容され得るその塩である。
【００５６】
更に、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩および式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得るエステルは、それぞれが本発明の好ましい実施形態を構成する。
【００５７】
式Ｉで示される化合物は、酸（例えば、従来の薬学的に許容され得る酸）での酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩を形成していてもよい。好ましいのは、塩酸塩である。同じく式Ｉで示される化合物の溶媒和物および水和物、ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００５８】
式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を１個以上有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（asymmetric chromatography）（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００５９】
本発明の一般式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に戻り得る誘導体を与えることは理解されよう。インビボで一般式Ｉで示される親化合物を生成し得る生理学的に許容され得て、代謝により変化し易い誘導体も、本発明の範囲に含まれる。
【００６０】
本発明の更なる態様は、
式II：
【００６１】
【化３】
【００６２】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で式III：
【００６３】
【化４】
【００６４】
（式中、Ｒ１は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示されるピペラジンと反応させて、式IV：
【００６５】
【化５】
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を得て、式Ｉ：
【００６７】
【化６】
【００６８】
（式中、Ｒ４は、本明細書の先に定義された基である）で示される化合物に変換し、所望なら、
得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、先に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法である。
【００６９】
適切なカップリング試薬は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）である。好ましくは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）からなる群から選択されるカップリング試薬が、用いられる。反応は、適切な塩基の存在下、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサン中で実施される。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基が好ましい。
【００７０】
式ＩＢで示される化合物への変換は、式ＩＡで示される化合物を無水条件下、適切な溶媒中の適切な塩基（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）で処理し、中間体のアニオンをアルキル化剤またはアシル化剤：Ｒ４−Ｘ（式中、Ｘは、脱離基、例えばヨージド、ブロミド、メタンスルホナートまたはクロリドを意味する）と反応させて、式ＩＢ（式中、Ｒ３は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルを意味する）で示される化合物を得ることを意味するか、または式ＩＢで示される化合物への変換は、式ＩＡで示される化合物を、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で適切な触媒（例えば酢酸銅（II））および塩基（例えばピリジン）を用いて、場合により置換されたフェニルボロン酸と反応させて、式ＩＢ（式中、Ｒ４は、ヘテロシクリル基を意味する）で示される化合物を得ることを意味する。
【００７１】
より詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法により、実施例に示す方法により、または類似の方法により製造することができる。本発明の式Ｉで示される化合物の製造は、連続的または集中的な合成経路で実施してもよい。反応の実施および得られた生成物の精製に必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の記載で用いられる置換基および指数は、反することが記載されない限り、本明細書の先に記載された意義を有する。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１に示したものに限定されず、出発原料およびそれらの各反応性に応じて、反応ステップの順序を自由に変更することができる。出発原料は、市販されているか、あるいは以下に示す方法と類似の方法により、明細書に引用された参考文献もしくは実施例に記載された方法により、または当該技術分野で公知の方法により製造することができる。
【００７２】
【化７】
【００７３】
ａ）インドール−５−カルボン酸：IIは、市販されているか、または当業者に公知の方法により合成することができる。（そのような反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。しかし、我々は、カップリング試薬を用いることにより、置換ピペラジン（適宜、市販されているか、または参考文献に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）を用いたアミドカップリングを通して、インドール−５−カルボン酸誘導体：II を各ピペラジンアミド：IVに変換することが簡便であることを見出した。その反応は、溶媒および塩基の存在下または非存在下で実施してもよい。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、ここで同等に用いることができる。そのような塩基の例としては、ＮＥｔ３またはＤＩＰＥＡなどが挙げられる。この段階で用いられるカップリング試薬の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれのカップリング試薬も、ここで同等に用いることができる。そのような還元剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、化合物：IVを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００７４】
ｂ）IVにおけるインドール窒素は、多くの方法で、そして当業者に公知の様々な反応条件下で置換することができる。しかし我々は、インドール誘導体：IVを適宜、トシラート、メシラート、ハロゲン化物（適宜、市販されているか、または参考文献に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）のいずれかと反応させることが簡便であることを見出した。その反応は、溶媒および塩基の存在下または非存在下で実施してもよい。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、ここで同等に用いることができる。そのような塩基の例としては、ＫＯｔＢｕまたはＮａＨなどが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、式Ｉで示される化合物を生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００７５】
そのような手順の補足として、インドール誘導体：IVを、カップリング試薬および溶媒の存在下で、適切なアルコール（適宜、市販されているか、または参考文献に記載された方法もしくは当該技術分野で公知の方法により入手できる）と反応させてもよい。この段階で用いられるカップリング試薬の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれのカップリング試薬も、ここで同等に用いることができる。そのような還元剤の例としては、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホランまたはシアノメチレントリメチルホスホランなどが挙げられる（文献：ＴＨＬ２００２，４３，２１８７−２１９０）。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒としては、トルエンなどが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、化合物：Ｉを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。しかし、得られた化合物は、窒素原子が非置換であるＮ−複素環を含む式Ｉで示される化合物の誘導体である（Ｒ４中で示されたいずれかの窒素原子から保護基（Ｒ’＝−ＣＯＯＲ９）を除去すると、Ｒ’＝Ｈとする化合物に達する）。これらの誘導体を、多くの可能な反応条件下で連続反応に供する。しかし我々は、適切な条件下でアルキル化または還元アミノ化することにより、前記脱保護された窒素を置換することが簡便であることを見出した。アルキル化は、塩基の存在下または非存在下で、そして溶媒の存在下または非存在下で、いずれかの適切なアルキル化剤を用いて実行することができる。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、ここで同等に用いることができる。そのような塩基の例としては、ＫＯｔＢｕまたはＮａＨなどが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、式Ｉで示される化合物を生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。還元アミノ化は、還元剤を用いて、適切な溶媒の存在下または非存在下、酸性条件下で実施することができる。用いられる溶媒が、関わる反応または試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノールなどが挙げられる。この段階で用いられる酸の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの酸も、ここで同等に用いることができる。そのような酸の例としては、酢酸などが挙げられる。この段階で用いられる還元剤の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの還元剤も、ここで同等に用いることができる。そのような還元剤の例としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から還流まで加熱することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、化合物：Ｉを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００７６】
式Ｉで示される化合物は、不斉中心を複数含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、またはジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。
【００７７】
先に記載されたとおり、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための医薬として用いることができる。
【００７８】
本明細書において、表現「Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患」は、Ｈ３受容体のモジュレーションにより治療および／または予防され得る疾患を意味する。そのような疾患としては、非限定的に、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病などの神経疾患、痴呆、年齢に関係する記憶機能不全、軽度認知障害、認知欠陥、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔い、およびナルコレプシーなどの睡眠障害、ならびに他の疾患、例えばぜん息、アレルギー、アレルギー性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害が挙げられる。
【００７９】
好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患」は、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、および他の摂食障害に関し、肥満が特に好ましい。
【００８０】
それゆえ本発明は、先に定義された化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００８１】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＨ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いられる先に定義された化合物に関する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、治療活性量の式Ｉで示される化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患を治療および／または予防する方法に関する。肥満を治療および／または予防する方法が、好ましい。
【００８３】
本発明は、更に、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００８４】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患を治療および／または予防する医薬を製造するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。肥満を治療および／または予防する医薬を製造するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用が、好ましい。
【００８５】
更に本発明は、リパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである）での処置も受けている患者の肥満を治療および予防する医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００８６】
本発明の更なる好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、肥満または摂食障害の処置のための治療有効量の他の薬物と組み合わせまたは関連させて投与して、効果的な緩和を提供することを含む、肥満または肥満関連障害の治療または予防の方法を提供することである。適切な他の薬物としては、非限定的に、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および体脂肪の代謝を刺激する薬剤が挙げられる。上記薬剤の組み合わせまたは関連付けは、分別投与、連続投与または同時投与を包含してもよい。
【００８７】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ（例えば、胃リパーゼおよび膵リパーゼ）の作用を阻害し得る化合物を指す。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されたオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物由来の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化から得られるものである。他のリパーゼ阻害剤としては、一般にパンクリシンと呼ばれる化合物類が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば、国際特許出願WO99/34786（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されたポリマー結合リパーゼ阻害剤も指す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する基１個以上により置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはテトラヒドロリプスタチンを指す。治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量のテトラヒドロリプスタチンと組み合わせまたは関連させて投与することが、特に好ましい。
【００８８】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満および高脂血症の管理または予防に有用な公知の化合物である。オルリスタットを製造する方法も開示された１９８６年７月１日発行の米国特許第4,598,089号、および適切な医薬組成物が開示された米国特許第6,004,996号を参照されたい。更に適した医薬組成物は、例えば、国際特許出願WO00/09122およびWO00/09123に記載されている。オルリスタットの更なる製造方法は、欧州特許出願公報第0185359号、同第0189577号、同第0443449号、および同第0524495号に開示されている。
【００８９】
本発明の化合物と併用される適切な食欲抑制剤としては、非限定的に、ＡＰＤ３５６、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンゾフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド系植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、およびＴＭ３０３３８、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。
【００９０】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバントおよびフェンテルミンである。
【００９１】
本発明の化合物と併用される適切な選択的セロトニン再取込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびに薬学的に許容され得るその塩が挙げられる。
【００９２】
体脂肪の代謝を刺激する適切な薬剤としては、非限定的に、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられる。
【００９３】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤および体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群から選択される化合物での処置も受けている患者の肥満を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【００９４】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者の肥満を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【００９５】
更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量のリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤が、テトラヒドロリプスタチンである）と組み合わせまたは関連させて投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物およびリパーゼ阻害剤（特に、テトラヒドロリプスタチン）を同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法である。
【００９６】
更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量の抗糖尿病剤と組み合わせまたは関連させて投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防の方法を提供することである。
【００９７】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ピオグリタゾン（アクトス）またはロシグリタゾン（アバンディア）などのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（グルコファージ）などのビグアニド；３）グリベンクラミド、グリメピリド（アマリール）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）などのスルホニル尿素；４）ナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）などの非スルホニル尿素；５）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；６）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サキサグリプチン）またはＧＳＫ２３ＡなどのＤＰＰ−IV阻害剤；７）例えばWO00/58293A1に開示された化合物などのグルコキナーゼ活性剤；８）アカルボース（プレコース）またはミグリトール（グリセット）などのα−グリコシダーゼ阻害剤、からなる群から選択される化合物を指す。
【００９８】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および治療有効量の抗糖尿病剤を同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法である。
【００９９】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者のII型糖尿病を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１００】
更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量の脂質低下剤と組み合わせまたは関連させて投与することを含む、ヒトの脂質異常症の治療または予防の方法を提供することである。
【０１０１】
用語「脂質低下剤」は、１）コレスチラミン（クエストラン）、コレスチポール（コレスチド）などの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）などのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート、ゲムフィブロジル（ロピド）、フェノフィブラート（リピジル）、ベザフィブラート（ベザリップ）などのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；および７）ニコチン酸などのナイアシン受容体アゴニスト、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１０２】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および治療有効量の脂質低下剤を同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法である。
【０１０３】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０４】
更に好ましい目的は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を、治療有効量の抗高血圧剤と組み合わせまたは関連させて投与することを含む、ヒトの高血圧の治療または予防の方法を提供することである。
【０１０５】
用語「抗高血圧剤」または「血圧降下剤」は、１）ベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム（coversum））、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビク）などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）；２）カンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク（micadisc））、バルサルタン（ディオバン）などのアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト；３）アドレナリン遮断薬（末梢または中枢）、例えば、アセブトロール（セクトロール（sectrol））、アテノロール（テノーミン）、ベタキソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール（cartrol））、メトロプロロール（ロプレッサー：トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロカドレン）などのβ−アドレナリン遮断薬；例えば、カルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモジン）などのα／β−アドレナリン遮断薬；例えば、プラゾシン（ミニプレス）、ドキサゾシン（カルデュラ）、テラゾシン（ヒトリン）、フェノキシベンザミン（ジベンジリン）などのα−１アドレナリン遮断薬；例えば、グアナドレル（ヒロレル（hylorel））、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）などの末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；例えば、α−メチルドパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ワイテンシン（wytensin））、グアンファシン（テネクス（tenex））などのα２アドレナリン遮断薬；４）ヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン（lonitren））、クロニジン（カタプレス）などの血管拡張薬；５）アムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ダイナシルク）、ニカルジピン（カルジンsr（cardine sr））、ニフェジピン（プロカルジア、アダラート）、ニソルジピン（スラー（sular））、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）などのカルシウムチャネルブロッカー；６）利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド（microzide））、クロロチアジド（ジウリル）、クロルタリドン（ハイグロトン）、インダパミド（ロゾール（lozol））、メトラゾン（ミクロクス）などのチアジドおよびチアジド様薬剤；ブメタニド（ブメックス）、フロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）などのループ利尿薬；例えば、アミロライド（ミダモール（midamor））、トリアムテレン（ディレニウム（dyrenium））、スピロノラクトン（アルダクトン）、およびチアメニジン（シムコール）などのカリウム保持性利尿薬；７）メチロシン（デムセル（demser））などのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；８）ＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、ＵＫ−７９３００（サムパトリラート）などの中性エンドペプチダーゼ阻害剤；ならびに９）テゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などのエンドセリンアンタゴニスト、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１０６】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および治療有効量の抗高血圧剤を同時投与、分別投与または連続投与するための、上記の方法である。
【０１０７】
抗高血圧剤での処置も受けている患者の高血圧を治療および予防する医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０８】
上記のとおり、式Ｉで示される化合物および薬学的に許容され得るその塩は、有益な薬理学的特性を保有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであることが見出された。
【０１０９】
式（Ｉ）で示される化合物の活性を測定するために、以下のテストを実施した。
【０１１０】
３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いた結合アッセイ
【０１１１】
Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載されたとおり調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて、飽和結合実験を実施した。
【０１１２】
適切な量の膜（６０〜８０μg蛋白質／ウェル）を、増加する濃度の３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を用いて、非特異的結合を測定した。室温でインキュベーションを実施した（ディープウェルプレートで３時間振とう）。各ウェルの最終容積は、２５０μlであった。インキュベーションの後、ＧＦ／Ｂフィルター（Ｔｒｉｓ ５０mM中の０．５％ＰＥＩ １００μlと共に２００回転で２時間振とうして予浸）で急速にろ過した。細胞採取装置を用いてろ過を行い、その後、０．５Ｍ ＮａＣｌを含む氷冷した洗浄緩衝液で、ろ過プレートを５回洗浄した。採取した後、プレートを５５℃で６０分間乾燥させ、その後、シンチレーション液を添加して（Microscint 40、各ウェルに４０ミクロール（microl））、プレートを室温で２００回転で２時間振とうした後、フィルター上の放射能の量をパッカードトップカウンタで測定した。
【０１１３】
結合緩衝液：５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ pH７．４および５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ pH７．４。洗浄緩衝液：５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ pH７．４、５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏおよび０．５Ｍ ＮａＣｌ pH７．４。
【０１１４】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和力の間接的測定：ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を利用して、常時、１２種の増加する濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択された化合物を、競合結合実験でテストした。適切な量の蛋白質（例えば、KdでのＲＡＭＨの結合が約５００cpm）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下、９６穴プレート中の最終容積２５０μl中で、室温で１時間インキュベートした（最終濃度１nM＝Kd）。２００倍過剰の低温（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて、非特異的結合を測定した。
【０１１５】
化合物は全て、一濃度を二重測定でテストした。５０％を超える［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示す化合物を再度テストして、系列希釈実験でIC50を決定した。Kiは、Cheng Prusoff式に基づくIC50から計算した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１１６】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nM、最も好ましくは約１nM〜約２０nMの範囲内のKi値を示した。以下の表は、本発明の選択された幾つかの化合物の測定値を示す。
【０１１７】
【表１】
【０１１８】
本発明の化合物の更なる生物活性の実証を、当該技術分野で周知のインビトロ、エクスビボ、およびインビボアッセイで実行してもよい。例えば、肥満関連障害（例えば、糖尿病、シンドロームＸ、またはアテローム性硬化症）および関連障害（例えば、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症）を処置する薬剤の有効性を実証するために、以下のアッセイを用いてもよい。
【０１１９】
血糖値を測定する方法
【０１２０】
db/dbマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る）を、採血して（眼または尾静脈から）、同等の平均血糖値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中で胃管強制投与による）。この時点で、動物の眼または尾静脈から再度、採血し、血糖値を測定する。
【０１２１】
トリグリセリド値を測定する方法
【０１２２】
hApoAlマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る）を、採血して（眼または尾静脈から）、同等の平均血清トリグリセリド値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中で胃管強制投与による）。その後、動物の眼または尾静脈から再度、採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
【０１２３】
ＨＤＬ−コレステロール値を測定する方法
【０１２４】
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、hApoA1マウスを採血して、同等の平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値により群分けする。マウスに担体または試験化合物を１日１回７〜１４日間経口投与し、その後、翌日に採血する。血漿のＨＤＬ−コレステロールを分析する。
【０１２５】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびエステルは、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いることができる。それらは、例えば、経口投与（例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で）、経直腸投与（例えば、坐剤の形態で）、非経口投与（例えば、注射液または輸液の形態で）、または局所投与（例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で）を行うことができる。
【０１２６】
該医薬製剤の製造は、式（Ｉ）で示される上記の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を、適切な非毒性で不活性の治療適合性固体または液体担体材料、および所望なら通常の医薬佐剤と共に生薬投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行することができる。
【０１２７】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料でもある。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コート錠、糖衣錠、およびハードゼラチンカプセル剤用の担体材料として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル剤用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪ならびに半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質にもよるが、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体は必要とならない）。液剤およびシロップの製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、および植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１２８】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１２９】
式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢および各条件、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、日用量 約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgが、考慮される。投与量に応じて、日用量を複数の用量単位で投与することが簡便である。
【０１３０】
該医薬製剤は、簡便には、式（Ｉ）で示される化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含む。
【０１３１】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしそれらは、その範囲を限定するものではない。
【０１３２】
実施例
中間体１
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＦ ５０mL中のインドール−５−カルボン酸（市販）３．２３ｇ（２０mmol）、１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）３．０７ｇ（２４mmol）、ＴＢＴＵ ８．０３ｇ（２５mmol）及びＤＩＰＥＡ１０．３mL（６０mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。すべての揮発物を蒸発した後、残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した。続いて、残留物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分を蒸発した後、標記化合物５．１ｇ（９４％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．３（ＭＨ＋）。
【０１３３】
中間体２
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物をインドール−５−カルボン酸（市販）及び１−シクロブチル−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．０（ＭＨ＋）。
【０１３４】
中間体３
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物をインドール−５−カルボン酸（市販）及び１−シクロペンチル−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．５（ＭＨ＋）。
【０１３５】
中間体４
（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物をインドール−５−カルボン酸（市販）及び１−tert．−ブチル−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．１（ＭＨ＋）。
【０１３６】
中間体５
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（市販）及び１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５８．３（ＭＨ＋−ｉ−プロピル−ピペラジン）。
【０１３７】
中間体６
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル
ＤＣＭ ３０mL中の１−メチル−３−ピペリジンメタノール２．０７ｇ（１６mmol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３．３５ｇ（１８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン０．５８ｇ（５mmol）及びＮＥｔ３ ２．２３mL（１６mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、蒸発乾固して、標記化合物４．５ｇ（９９％）を黄色の油状物として得、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１（ＭＨ＋）。
【０１３８】
中間体７
トルエン−４−スルホン酸 １−イソプロピル−ピロリジン−３−イルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を１−イソプロピル−３−ピロリジノール（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．０（ＭＨ＋）。
【０１３９】
中間体８
トルエン−４−スルホン酸 １−エチル−ピロリジン−３−イルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を１−エチル−ピロリジン−３−オール（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０．０（ＭＨ＋）。
【０１４０】
中間体９
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピロリジン−３−イルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を１−メチル−ピロリジン−３−オール（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６（ＭＨ＋）。
【０１４１】
中間体１０
トルエン−４−スルホン酸 １−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を１−ベンジル−ピロリジン−３−オール（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２（ＭＨ＋）。
【０１４２】
中間体１１
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−イルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（ＭＨ＋）。
【０１４３】
中間体１２
トルエン−４−スルホン酸 １−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチルエステル
ａ）工程１：３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１４４】
ｂ）工程２：トルエン−４−スルホン酸 ピペリジン−３−イルメチルエステル、塩酸塩
ジオキサン３０mL中の３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル８．５ｇ（２３mmol）とジオキサン中の４N ＨＣｌ ２８．７mL（１１５mmol）の混合物を蒸発乾固した。これにより標記化合物７．５７ｇ（９７％）を粘性で黄色の油状物として得、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（ＭＨ＋）。
【０１４５】
ｃ）工程３：トルエン−４−スルホン酸 １−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチルエステル
ＴＨＦ ２５mL中のトルエン−４−スルホン酸 ピペリジン−３−イルメチルエステル塩酸塩１．４ｇ（４．６mmol）、ベンズアルデヒド（市販）２．４３ｇ（２３mmol）、酢酸２．６２mL（４６mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．９ｇ（１４mmol）の混合物を、９０℃に加熱した。揮発物を蒸発した後、isoluteを加え、続いてＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びＮＨ３水溶液から形成した混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分を蒸発した後、標記化合物１．０３ｇ（５０％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０（ＭＨ＋）。
【０１４６】
中間体１３
トルエン−４−スルホン酸 １−エチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル
アセトニトリル２０mL中のトルエン−４−スルホン酸 ピペリジン−３−イルメチルエステル、塩酸塩１ｇ（３．２mmol）、ヨウ化エチル（市販）１．０２ｇ（７mmol）及び炭酸ナトリウム０．６ｇ（１０mmol）の混合物を、６５℃で一晩振とうした。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を蒸発乾固して、残留物を精製しアセトニトリル／水／ＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発して、標記化合物４０mg（４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８（ＭＨ＋）。
【０１４７】
中間体１４
トルエン−４−スルホン酸 ３−モルホリン−４−イル−プロピルエステル
トルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）の合成に関する記載の手順に従って、標記化合物を２−モルホリン−４−イル−エタノール（市販）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．１（ＭＨ＋）。
【０１４８】
中間体１５
（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ａ）工程１：３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
メタノール４０mL中の１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル１．４ｇ（８mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド１．２８ｇ（９．６mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭに取り、１N ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物１．０５ｇ（６２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１０．１（ＭＨ＋）。
【０１４９】
ｂ）工程２：（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＴＨＦ、メタノール、水中の３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル１．０５ｇ（５mmol）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ １．０５ｇ（２５mmol）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、対応する酸を更に精製しないで次の工程に使用した。１−（２−プロピル）−ピペラジン０．７７ｇ（６mmol）、ＴＢＴＵ ２．４ｇ（７．５mmol）、ＮＥｔ３ ２．５ｇ（２５mmol）及びＤＭＦ ２０mLを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。１N ＮａＨＣＯ３を加えて、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発した。残留物を、ヘプタン、酢酸エチル、メタノール及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発して、標記化合物０．６７ｇ（４４％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６．３（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例１
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン
ＴＨＦ ２０mL中の（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）１．０６ｇ（３．９mmol）；ＫＯｔＢｕ ０．４８４ｇ（４．３mmol）及びトルエン−４−スルホン酸 １−メチル−ピペリジン−３−イルメチルエステル（中間体６）１．３３ｇ（４．７mmol）の混合物を、６０℃で３時間振とうした。混合物のすべての揮発物を蒸発した後、酢酸エチルを加えて、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール、ＮＥｔ３から形成した溶媒混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発して、標記化合物１．４４ｇ（９１％）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．５（ＭＨ＋）。
【０１５１】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン（実施例１）の合成に関する記載の手順と同様にして、更にインドール誘導体を、表１に記載したそれらの対応する出発物質から合成した。あるいは化合物の精製は、アセトニトリル、水、ＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣ精製により達成できた。実施例を表１に示し、実施例２〜実施例２１を含む。
【０１５２】
【表２】
【０１５３】
実施例２２
３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン１．５mL中の（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）２１．７mg（０．０８mmol）、３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（市販）２４．１mg（０．１２mmol）、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン３８．６mg（０．１６mmol）の混合物を、長時間、１１０℃に加熱した。蒸発した後、残留物をアセトニトリル／水／ＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発して、標記化合物１４．３mgを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．４（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例２２の合成に関する記載の手順と同様にして、更にインドール誘導体を表２に記載したようにそれらの対応する出発物質から調製した。実施例を表２に示して、実施例２２〜８４を含む。
【０１５５】
【表３】
【０１５６】
実施例８５
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例２６）を、ジオキサン中の４N ＨＣｌで処理して、蒸発乾固した。残留物を、更に精製しないで次の工程で使用した。残留物をＴＨＦに溶解し、ＫＯｔＢｕで処理した。ヨウ化プロピルを加えて、６０℃に加熱した。蒸発乾固した後、残留物をメタノール／ＤＭＦに溶解し、アセトニトリル／水／ＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣによる精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．３（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例８６
｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル
実施例８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例２６）及びヨードアセトニトリル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．３（ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例８７
｛１−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例２６）及び２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例８８
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−プロピル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン
実施例８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例４７）及びヨウ化プロピル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．５（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例８９
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン
実施例８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例４７）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．３（ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例９０
｛（Ｒ）−３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトニトリル
実施例２２及び８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（市販）及びヨードアセトニトリル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０．４（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例９１
［１−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例２２及び８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（市販）およびヨウ化エチル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９．４（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例９２
｛（Ｓ）−３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトニトリル
実施例２２及び８３の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（市販）及びヨードアセトニトリル（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０．４（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例９３
［１−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、（Ｓ）−３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（市販）から実施例２２の合成に関する記載の手順と同様にして入手可能）から合成し、続いて保護基を開裂し、シクロペンタノン（市販）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで標準の還元的アミノ化して、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣで反応混合物を精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．４（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例９４
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン
実施例９１の合成に関する記載の手順と同様にして、標記化合物を、出発物質として３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（実施例４７）及びアセトン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．５（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１６７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１６８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１６９】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１７０】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ ７を得るため
注射用水 全量を１．０mLにする量
【０１７１】
実施例Ｄ
下記の成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
【０１７２】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさのソフトゼラチンカプセルに充填する。充填されたソフトゼラチンカプセルを、当該技術で使用される通常の手順に従って処理する。
【０１７３】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０１７４】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化８】
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８または−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、
ここで、ｍは、２または３であり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルもしくは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、または；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６もしくは７員飽和複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、もしくは低級アルキルにより置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ９は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子は、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている］で示される化合物および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピロリジンおよびピロリジン−２−オンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピロリジン−３−イルであり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピペリジン−３−イルであり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリル基の窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニルからなる群から選択される基により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ９およびＲ１０が、水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
ｎが、０または１である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり；
Ｒ５が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルもしくは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、または；
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６もしくは７員飽和複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、もしくは低級アルキルにより置換されている、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり；
Ｒ５が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルまたは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１または１０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり、Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素または硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６または７員飽和複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキルにより置換されている、請求項１または１０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり、Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリンおよびチオモルホリンからなる群から選択される複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキルにより置換されている、請求項１、１０および１２のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２であり、Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼパンからなる群から選択される複素環を形成している、請求項１、１０、１２および１３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、低級アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、イソプロピルまたはtert−ブチルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、シクロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２１】
式II：
【化９】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で式III：
【化１０】
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義されたとおりである）で示されるピペラジンと反応させて、式IV：
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を得て、式Ｉ：
【化１２】
（式中、Ｒ４は、請求項１に定義された基である）で示される化合物に変換し、そして所望なら、
得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療活性物質として用いられる、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いられる、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の治療活性量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与するステップを含む、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項２８】
Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
肥満の治療および／または予防のための、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の治療有効量を、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群から選択される化合物の治療有効量と組み合わせまたは関連させて投与することを含む、ヒトまたは動物の肥満を治療または予防する方法。
【請求項３１】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の治療有効量を、抗糖尿病薬の治療有効量と組み合わせまたは関連させて投与することを含む、ヒトまたは動物のII型糖尿病を治療または予防する方法。
【請求項３２】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３３】
抗糖尿病薬での処置も受けている患者のII型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３４】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３５】
実質的に本明細書に記載された、新規な化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。
【請求項１】
一般式：
【化８】
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８または−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、
ここで、ｍは、２または３であり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルもしくは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、または；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６もしくは７員飽和複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、もしくは低級アルキルにより置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ９は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子は、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている］で示される化合物および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピロリジンおよびピロリジン−２−オンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピロリジン−３−イルであり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピペリジンおよびモルホリンから選択されるＮ−複素環であり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ９が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アルキルであり；
ヘテロシクリルが、ピペリジン−３−イルであり、その窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニル、ならびに−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、低級アルキルである）からなる群から選択される基により置換されている、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリル基の窒素原子が、低級アルキル、シクロアルキル、低級フェニルアルキル、低級シアノアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、非置換フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される基１〜３個により置換されたフェニルからなる群から選択される基により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ９およびＲ１０が、水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
ｎが、０または１である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり；
Ｒ５が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルもしくは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、または；
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６もしくは７員飽和複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、もしくは低級アルキルにより置換されている、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり；
Ｒ５が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、低級アルキル、非置換フェニルまたは低級アルキルにより置換されたフェニル、低級フェニルアルキルおよび低級ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１または１０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり、Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素または硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む３、４、５、６または７員飽和複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキルにより置換されている、請求項１または１０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２または３であり、Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリンおよびチオモルホリンからなる群から選択される複素環を形成しており、前記複素環が、非置換であるか、または低級アルキルにより置換されている、請求項１、１０および１２のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、ｍが、２であり、Ｒ５およびＲ６が、水素であり、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼパンからなる群から選択される複素環を形成している、請求項１、１０、１２および１３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、低級アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、イソプロピルまたはtert−ブチルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、シクロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン、
［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２１】
式II：
【化９】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で式III：
【化１０】
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義されたとおりである）で示されるピペラジンと反応させて、式IV：
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を得て、式Ｉ：
【化１２】
（式中、Ｒ４は、請求項１に定義された基である）で示される化合物に変換し、そして所望なら、
得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療活性物質として用いられる、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として用いられる、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の治療活性量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与するステップを含む、Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項２８】
Ｈ３受容体のモジュレーションに関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
肥満の治療および／または予防のための、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の治療有効量を、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群から選択される化合物の治療有効量と組み合わせまたは関連させて投与することを含む、ヒトまたは動物の肥満を治療または予防する方法。
【請求項３１】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の治療有効量を、抗糖尿病薬の治療有効量と組み合わせまたは関連させて投与することを含む、ヒトまたは動物のII型糖尿病を治療または予防する方法。
【請求項３２】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３３】
抗糖尿病薬での処置も受けている患者のII型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３４】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３５】
実質的に本明細書に記載された、新規な化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５３７４７２（Ｐ２００９−５３７４７２Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１０４０６（Ｐ２００９−５１０４０６）
【出願日】平成１９年５月８日（２００７．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４４１５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３１９０７
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月８日（２００７．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４４１５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３１９０７
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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