５−ビフェニル−４−アミノ−２−メチルペンタン酸の製造方法
本発明は、式（１）
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
のピロリジン−２−オンまたはその塩、その製造方法およびＮＥＰ阻害剤の製造における、特にＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の製造におけるその使用に関する。
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
のピロリジン−２−オンまたはその塩、その製造方法およびＮＥＰ阻害剤の製造における、特にＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の製造におけるその使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項２】
立体配置が式（１−ａ）
【化２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
であることを特徴とする、請求項１の化合物、またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、シリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびトリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）から選択される窒素保護基である、請求項１または２の化合物。
【請求項５】
化合物が式（１’）
【化３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１’は水素である〕
のエノール互変異性体であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
式（１’）
【化４】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１’は水素または酸素保護基である〕
の化合物またはその塩。
【請求項７】
式（１”）
【化５】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、アリールまたはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルである〕
に示す構造を有する、請求項６の化合物。
【請求項８】
式（２）
【化６】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、式（１）
【化７】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をメチル化する、
好ましくは式（１−ａ）
【化８】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をメチル化することを含む方法。
【請求項９】
塩基およびメチル化剤で、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を、好ましくは式（１−ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を処理することを含む、請求項８の方法。
【請求項１０】
（ａ）第１に式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を塩基で処理し、次いで式ＹＣＯ２Ｒ（式中、Ｙはハロゲンまたは−ＯＲ’であり、ＲおよびＲ’は独立してアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される）の化合物で処理して、式（２０）
【化９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１１は水素であり、そしてＲ１０はＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）である〕
の化合物またはその塩を得て；
ｂ）得られた式（２０）の化合物を塩基およびメチル化剤と反応させて、式（２０）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１１はメチルであり、そしてＲ１０はＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）である〕
の化合物またはその塩を得て；
ｃ）所望により、式（２０）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１１はメチルであり、そしてＲ１０はＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）である〕の化合物を鹸化剤と反応させて、式（２０）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１１はメチルであり、そしてＲ１０はＯＨである〕の化合物またはその塩を得て；
ｄ）工程（ｂ）または（ｃ）で得られた化合物を脱カルボキシル化条件下で処理して、式（２）の化合物を得る
ことを含む、請求項８の方法。
【請求項１１】
式（２０）の化合物の立体配置が式（２０−ａ）
【化１０】
であることを特徴とする、請求項１０の方法。
【請求項１２】
式（２−ａ）
【化１１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の立体配置を有する化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する、請求項８〜１０のいずれかの方法。
【請求項１３】
式（１−ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を出発物質として用いて、式（２−ａ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩をジアステレオマー比６０：４０以上、好ましくは７０：３０以上で製造される、請求項８の方法。
【請求項１４】
式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が式（１−ａ）の立体配置によって特徴付けられ、そして式（２）の化合物が少なくともジアステレオマー（２−ａ）と（２−ｂ）
【化１２】
の比８０：２０、好ましくは９１：９で製造される、請求項９の方法。
【請求項１５】
式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が式（１−ａ）の立体配置によって特徴付けられ、そして式（２）の化合物が少なくともジアステレオマー（２−ａ）と（２−ｂ）
【化１３】
の比５５：４５で製造される、請求項１０または１１の方法。
【請求項１６】
式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が式（１−ａ）の立体配置によって特徴付けられ、そして式（２）の化合物が少なくともジアステレオマー（２−ａ）と（２−ｂ）
【化１４】
の比２９：７９で製造される、請求項１０または１１の方法。
【請求項１７】
式（３）
【化１５】
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２）
【化１６】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を、開環剤と反応させることを含む方法（ここで、上記両式において、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである）。
【請求項１８】
式（３−ａ）
【化１７】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである〕
の立体配置を有する化合物またはその塩が得られることを特徴とする、請求項１７の方法。
【請求項１９】
式（２）の化合物を請求項８〜１６のいずれかに１つの方法で製造する、請求項１７または１８の方法。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がエチル基である、請求項１７または１８の方法。
【請求項２１】
式（１８）
【化１８】
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
ａ） 式（１−ａ）
【化１９】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｂ） 式（１−ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をメチル化して、式（２−ａ）
【化２０】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｃ）式（２−ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を開環剤と反応させて、（３−ａ）
【化２１】
の化合物またはその塩を得て、
ｄ）式（３−ａ）の化合物またはその塩を反応させて、式（１８）の化合物またはその塩を得る
工程を含む方法（ここで、上記全式において、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである）。
【請求項２２】
式（１）
【化２２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（４）
【化２３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＣＯ−活性化基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｂ） 式（４）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をビフェニル化合物と反応させて、式（５）
【化２４】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、そして
ｃ） 式（５）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法。
【請求項２３】
式（４）
【化２５】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＣＯ−活性化基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（４）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はヒドロキシルである〕の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をヒドロキシベンゾトリアゾールと反応させることを含む方法。
【請求項２４】
式（５）
【化２６】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（４）
【化２７】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＣＯ−活性化基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩とビフェニル化合物を反応させて、式（５）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項２５】
式（１）
【化２８】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（５）
【化２９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項２６】
還元が、水素と触媒による処理を含む、請求項２５の方法。
【請求項２７】
触媒がＰｄ／Ｃである、請求項２６の方法。
【請求項２８】
Ｐｄ／Ｃ触媒が１０％Ｐｄ／ＣタイプＫ−０２１８、１０％タイプＰＤ ＣＰ ４５０５ Ｄ／Ｒ、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３９、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９（７２００）、２０％Ｐｄ／Ｃタイプ９１、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３３８、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４（６０６５）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４（６２４９）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９５、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９５（６００２）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプｍｏｄ（７２５９５）、１５％Ｐｄ／ＣタイプＡ１０１０２３および１５％Ｐｄ／ＣタイプＡ５０２０８５から成る群から選択される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
ＣＯ−活性化基がジメチルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、メチルメトキシアミノ、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、ピバロイルおよびアセチルから選択される、請求項２２〜２４のいずれかの方法。
【請求項３０】
式（４）のＲ４がモルホリニルであり、工程ｂ）で使用するビフェニル化合物がビフェニルマグネシウムハライドであるか、または
式（４）のＲ４が塩素であり、工程ｂ）で使用するビフェニル化合物がビフェニルである、請求項２９の方法。
【請求項３１】
式（４）、（５）および（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩の立体配置が、式（４−ａ）、（５−ａ）および（１−ａ）
【化３０】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＣＯ−活性化基である〕
またはその互変異性体である、請求項２２〜３０のいずれかの方法。
【請求項３２】
式（１）
【化３１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（７）
【化３２】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を得て、
ｂ） 式（７）の化合物またはその塩をWittig反応に付して、式（８）
【化３３】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 式（８）の化合物またはその塩を還元して、式（９）
【化３４】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を得て、
ｄ） 所望により窒素保護基を除去して、式（１０）
【化３５】
〔式中、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を得て、そして
ｅ） 式（１０）〔式中、Ｒ５は水素またはアルキルである〕の化合物またはその塩を閉環条件下で反応させて、式（１）〔式中、Ｒ１が水素である〕の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法。
【請求項３３】
式（８）
【化３６】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（７）
【化３７】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩をWittig反応に付して式（８）の化合物を得る
ことを含む方法。
【請求項３４】
式（９）
【化３８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物を製造する方法であって、
式（８）
【化３９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を還元して、式（９）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３５】
化合物、またはその互変異性体もしくは塩の立体配置が、（１−ａ）またはその互変異性体、および（７−ａ）〜（１０−ａ）
【化４０】
【化４１】
〔上記全式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
である、請求項３２〜３４のいずれかの方法。
【請求項３６】
式（１）
【化４２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（１１）
【化４３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６は脱離基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を、活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物と、好ましくはビフェニルマグネシウムハライドと反応させることを含む方法。
【請求項３７】
式（１１）の化合物と活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物の反応を、Ｆｅ−またはＭｎ−触媒クロスカップリング反応条件下で、好ましくはＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ａｃａｃ）３またはＭｎＣｌ２を用いて行う、請求項３６の方法。
【請求項３８】
式（１１）の化合物と活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物の反応を、金属塩添加剤の存在下で行う、請求項３６の方法。
【請求項３９】
式（１１−ａ）
【化４４】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６は脱離基である〕
の立体配置を有する式（１１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を用いる、請求項３６〜３８のいずれかの方法。
【請求項４０】
式（１）
【化４５】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（１２）
【化４６】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｂ） 化合物（１２）、またはその互変異性体もしくは塩を活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物と反応させて、式（１３）
【化４７】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、そして
ｃ） 式（１３）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を還元して式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法。
【請求項４１】
式（１３）
【化４８】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（１２）
【化４９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物と反応させて、式（１３）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項４２】
式（１）
【化５０】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（１３）
【化５１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項４３】
式（１２）および（１３）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が、式（１２−ａ）および（１３−ａ）
【化５２】
〔上記両式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の立体配置、またはその互変異性体を有する、請求項４０〜４２のいずれかの方法。
【請求項４４】
式（１）
【化５３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（１４）
【化５４】
の化合物、またはその塩を得て、
ｂ） 式（１４）の化合物またはその塩と４−ホルミルビフェニルを反応させて、式（１５）
【化５５】
の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 化合物（１５）またはその塩を水素化して、式（１６）
【化５６】
の化合物またはその塩を得て、そして
ｄ） 式（１６）の化合物またはその塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法（ここで、式（１４）〜（１６）において、Ｒ１は水素または窒素保護基である）。
【請求項４５】
式（１６）
【化５７】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（１５）
【化５８】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を水素化して、式（１６）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項４６】
式（１）
【化５９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（１６）
【化６０】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項４７】
式（１）
【化６１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって
式（１５）
【化６２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項４８】
式（１）
【化６３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物を製造する方法であって、式（２１）
【化６４】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項４９】
式（１）
【化６５】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（１４）
【化６６】
の化合物またはその塩を得て、
ｂ） 式（１４）の化合物またはその塩を４−ホルミルビフェニルと反応させて、式（１５）
【化６７】
の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 化合物（１５）またはその塩を還元して、式（２１）
【化６８】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、そして
ｄ） 式（２１）の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法（ここで、式（１４）、（１５）および（１６）において、Ｒ１は水素または窒素保護基である）。
【請求項５０】
式（１）
【化６９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（１４）
【化７０】
の化合物またはその塩を得て、
ｂ） 式（１４）の化合物またはその塩を４−ホルミルビフェニルと反応させて、式（１５）
【化７１】
の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 式（１５）の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法（ここで、式（１４）および（１５）において、Ｒ１は水素または窒素保護基である）。
【請求項５１】
水素化をエナンチオ選択的水素化反応条件下で行う、請求項４４、４５、４７、４８および４９のいずれかの方法。
【請求項５２】
式（１）および（１６）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が、式（１−ａ）および（１６−ａ）
【化７２】
〔上記式において、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の立体配置またはその互変異性体を有する、請求項４４〜５１のいずれかの方法。
【請求項５３】
式（１５）
【化７３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（１４）
【化７４】
の化合物またはその塩を４−ホルミルビフェニルと反応させて、式（１５）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項５４】
式（２１）
【化７５】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（１５）
【化７６】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を還元して、式（２１）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項５５】
式（１６）
【化７７】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（１４）
【化７８】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を、塩基の存在下、好ましくは塩基とキラル相間移動触媒の存在下、式４−ビフェニル−ＣＨ２−Ｘ〔式中、Ｘは脱離基である〕の４−メチルビフェニル化合物と反応させて、式（１６）の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
【請求項５６】
化合物（１６）またはその塩の立体配置が式（１６−ａ）
【化７９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
である、請求項５５の方法。
【請求項５７】
式（１５）
【化８０】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（１７）
【化８１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤と反応させて、式（１５）の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
【請求項５８】
ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの合成における式（１）
【化８２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩の使用。
【請求項５９】
化合物、またはその互変異性体もしくは塩が式（１−ａ）
【化８３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の立体配置を有する、請求項５８の使用。
【請求項６０】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグがＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、請求項５８または５９の使用。
【請求項６１】
式（２）
【化８４】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩、好ましくは式（２−ａ）
【化８５】
の立体配置を有する化合物、その互変異性体もしくは塩。
【請求項６２】
式（２−ａ）において、Ｒ１が水素または、ピバロイルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）から選択される窒素保護基である、請求項６１の化合物。
【請求項６３】
式（４）
【化８６】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はモルホリニルである〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩、好ましくは式（４−ａ）
【化８７】
〔式中、Ｒ１およびＲ４は上記式（４）に定義のとおりである〕
の立体配置を有する化合物、その互変異性体もしくは塩。
【請求項６４】
式（８）
【化８８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（８−ａ）
【化８９】
の立体配置を有する化合物。
【請求項６５】
式（９）
【化９０】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（９−ａ）
【化９１】
の立体配置を有する化合物。
【請求項６６】
式（１３）
【化９２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩、好ましくは式（１３−ａ）
【化９３】
の立体配置を有する化合物、またはその互変異性体。
【請求項６７】
式（１５）
【化９４】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩。
【請求項６８】
式（１６）
【化９５】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（１６−ａ）
【化９６】
の立体配置を有する化合物。
【請求項６９】
式（２０）
【化９７】
の化合物またはその塩、好ましくは式（２０−ａ）
【化９８】
の立体配置を有する化合物
〔ここで、上記両式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１０は鹸化され得る基および／または脱カルボキシル化され得る基であり、Ｒ１１は水素またはメチルである〕。
【請求項７０】
結晶形の式（５）
【化９９】
〔式中、Ｒ１は窒素保護基である〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（５−ａ）
【化１００】
の立体配置を有する化合物。
【請求項７１】
式（２１）
【化１０１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項７２】
式（２２）
【化１０２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項７３】
式（７）
【化１０３】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（７−ａ）
【化１０４】
の立体配置を有する化合物。
【請求項７４】
式（１）
【化１０５】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（６）
【化１０６】
の化合物またはその塩を得て、
ｂ）式（６）の化合物またはその塩を４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤と反応させて、式（２２）
【化１０７】
の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 式（２２）の化合物またはその塩を脱水して、式（２１）
【化１０８】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｄ） 化合物（２１）またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法
〔ここで、式（６）、（２２）および（２１）において、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕。
工程を含む方法。
【請求項７５】
式（２２）
【化１０９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（６）
【化１１０】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤と反応させて、式（２２）の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
【請求項７６】
式（２１）
【化１１１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２２）
【化１１２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を脱水して、式（２１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項７７】
水素化をエナンチオ選択的水素化反応条件下で行う、請求項７４の方法。
【請求項７８】
式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が、式（１−ａ）
【化１１３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の立体配置を有するか、またはその互変異性体である、請求項７４または７７の方法。
【請求項７９】
式（１８）
【化１１４】
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
ａ） 式（１）
【化１１５】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｂ） 式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をメチル化して、式（２）
【化１１６】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｃ） 式（２）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を開環剤と反応させて、式（３）
【化１１７】
の化合物またはその塩を得て、
ｄ） 式（３）の化合物またはその塩を反応させて、式（１８）の化合物またはその塩を得る
工程を含む方法
〔ここで、上記全式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである〕。
【請求項８０】
式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を請求項２２、２５、３２、３６、４０、４２、４４、４６、４７、４８、４９、５０または７４のいずれかに定義の方法によって製造する、請求項７９の方法。
【請求項８１】
− 式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を請求項２２、２５、３２、３６、４０、４２、４４、４６、４７、４８、４９、５０または７４のいずれかに定義の方法で製造し、そして
− 式（２）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を８〜１６のいずれかによって製造する、請求項７９の方法。
【請求項８２】
式（１）、（２）および（３）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩の立体配置が式（１−ａ）、（２−ａ）および（３−ａ）
【化１１８】
であるか、またはその互変異性体である、請求項７９〜８１のいずれかの方法。
【請求項８３】
結晶形の式（３）
【化１１９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（３−ａ）
【化１２０】
の立体配置を有する化合物。
【請求項８４】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がアルキルである、請求項８３の化合物。
【請求項８５】
結晶形の式（２）
【化１２１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩、好ましくは式（２−ａ）
【化１２２】
の立体配置を有するか、またはその互変異性体である化合物。
【請求項８６】
溶媒和物形を含む結晶形の、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド。
【請求項８７】
２シータ ＋／−０．２度で測定したとき下記：１７．０、１８．３、２２．２、２２．７および２４．０ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８６の結晶形（修飾Ａ）。
【請求項８８】
溶媒和物形を含む結晶形の、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸ヒドロクロライド。
【請求項８９】
空間群が単斜晶系Ｃ２である、請求項８６の結晶形。
【請求項９０】
結晶形の式（９）
【化１２３】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、好ましくはＲ１およびＲ２は水素であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（９−ａ）
【化１２４】
の立体配置を有する化合物。
【請求項１】
式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項２】
立体配置が式（１−ａ）
【化２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
であることを特徴とする、請求項１の化合物、またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、シリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびトリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）から選択される窒素保護基である、請求項１または２の化合物。
【請求項５】
化合物が式（１’）
【化３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１’は水素である〕
のエノール互変異性体であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
式（１’）
【化４】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１’は水素または酸素保護基である〕
の化合物またはその塩。
【請求項７】
式（１”）
【化５】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、アリールまたはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルである〕
に示す構造を有する、請求項６の化合物。
【請求項８】
式（２）
【化６】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、式（１）
【化７】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をメチル化する、
好ましくは式（１−ａ）
【化８】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をメチル化することを含む方法。
【請求項９】
塩基およびメチル化剤で、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を、好ましくは式（１−ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を処理することを含む、請求項８の方法。
【請求項１０】
（ａ）第１に式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を塩基で処理し、次いで式ＹＣＯ２Ｒ（式中、Ｙはハロゲンまたは−ＯＲ’であり、ＲおよびＲ’は独立してアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される）の化合物で処理して、式（２０）
【化９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１１は水素であり、そしてＲ１０はＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）である〕
の化合物またはその塩を得て；
ｂ）得られた式（２０）の化合物を塩基およびメチル化剤と反応させて、式（２０）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１１はメチルであり、そしてＲ１０はＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）である〕
の化合物またはその塩を得て；
ｃ）所望により、式（２０）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１１はメチルであり、そしてＲ１０はＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）である〕の化合物を鹸化剤と反応させて、式（２０）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１１はメチルであり、そしてＲ１０はＯＨである〕の化合物またはその塩を得て；
ｄ）工程（ｂ）または（ｃ）で得られた化合物を脱カルボキシル化条件下で処理して、式（２）の化合物を得る
ことを含む、請求項８の方法。
【請求項１１】
式（２０）の化合物の立体配置が式（２０−ａ）
【化１０】
であることを特徴とする、請求項１０の方法。
【請求項１２】
式（２−ａ）
【化１１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の立体配置を有する化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する、請求項８〜１０のいずれかの方法。
【請求項１３】
式（１−ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を出発物質として用いて、式（２−ａ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩をジアステレオマー比６０：４０以上、好ましくは７０：３０以上で製造される、請求項８の方法。
【請求項１４】
式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が式（１−ａ）の立体配置によって特徴付けられ、そして式（２）の化合物が少なくともジアステレオマー（２−ａ）と（２−ｂ）
【化１２】
の比８０：２０、好ましくは９１：９で製造される、請求項９の方法。
【請求項１５】
式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が式（１−ａ）の立体配置によって特徴付けられ、そして式（２）の化合物が少なくともジアステレオマー（２−ａ）と（２−ｂ）
【化１３】
の比５５：４５で製造される、請求項１０または１１の方法。
【請求項１６】
式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が式（１−ａ）の立体配置によって特徴付けられ、そして式（２）の化合物が少なくともジアステレオマー（２−ａ）と（２−ｂ）
【化１４】
の比２９：７９で製造される、請求項１０または１１の方法。
【請求項１７】
式（３）
【化１５】
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２）
【化１６】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を、開環剤と反応させることを含む方法（ここで、上記両式において、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである）。
【請求項１８】
式（３−ａ）
【化１７】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである〕
の立体配置を有する化合物またはその塩が得られることを特徴とする、請求項１７の方法。
【請求項１９】
式（２）の化合物を請求項８〜１６のいずれかに１つの方法で製造する、請求項１７または１８の方法。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がエチル基である、請求項１７または１８の方法。
【請求項２１】
式（１８）
【化１８】
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
ａ） 式（１−ａ）
【化１９】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｂ） 式（１−ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をメチル化して、式（２−ａ）
【化２０】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｃ）式（２−ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を開環剤と反応させて、（３−ａ）
【化２１】
の化合物またはその塩を得て、
ｄ）式（３−ａ）の化合物またはその塩を反応させて、式（１８）の化合物またはその塩を得る
工程を含む方法（ここで、上記全式において、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである）。
【請求項２２】
式（１）
【化２２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（４）
【化２３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＣＯ−活性化基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｂ） 式（４）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をビフェニル化合物と反応させて、式（５）
【化２４】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、そして
ｃ） 式（５）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法。
【請求項２３】
式（４）
【化２５】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＣＯ−活性化基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（４）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はヒドロキシルである〕の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をヒドロキシベンゾトリアゾールと反応させることを含む方法。
【請求項２４】
式（５）
【化２６】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（４）
【化２７】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＣＯ−活性化基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩とビフェニル化合物を反応させて、式（５）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項２５】
式（１）
【化２８】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（５）
【化２９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項２６】
還元が、水素と触媒による処理を含む、請求項２５の方法。
【請求項２７】
触媒がＰｄ／Ｃである、請求項２６の方法。
【請求項２８】
Ｐｄ／Ｃ触媒が１０％Ｐｄ／ＣタイプＫ−０２１８、１０％タイプＰＤ ＣＰ ４５０５ Ｄ／Ｒ、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３９、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９（７２００）、２０％Ｐｄ／Ｃタイプ９１、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３３８、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４（６０６５）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４（６２４９）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９５、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９５（６００２）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプｍｏｄ（７２５９５）、１５％Ｐｄ／ＣタイプＡ１０１０２３および１５％Ｐｄ／ＣタイプＡ５０２０８５から成る群から選択される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
ＣＯ−活性化基がジメチルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、メチルメトキシアミノ、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、ピバロイルおよびアセチルから選択される、請求項２２〜２４のいずれかの方法。
【請求項３０】
式（４）のＲ４がモルホリニルであり、工程ｂ）で使用するビフェニル化合物がビフェニルマグネシウムハライドであるか、または
式（４）のＲ４が塩素であり、工程ｂ）で使用するビフェニル化合物がビフェニルである、請求項２９の方法。
【請求項３１】
式（４）、（５）および（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩の立体配置が、式（４−ａ）、（５−ａ）および（１−ａ）
【化３０】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＣＯ−活性化基である〕
またはその互変異性体である、請求項２２〜３０のいずれかの方法。
【請求項３２】
式（１）
【化３１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（７）
【化３２】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を得て、
ｂ） 式（７）の化合物またはその塩をWittig反応に付して、式（８）
【化３３】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 式（８）の化合物またはその塩を還元して、式（９）
【化３４】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を得て、
ｄ） 所望により窒素保護基を除去して、式（１０）
【化３５】
〔式中、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を得て、そして
ｅ） 式（１０）〔式中、Ｒ５は水素またはアルキルである〕の化合物またはその塩を閉環条件下で反応させて、式（１）〔式中、Ｒ１が水素である〕の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法。
【請求項３３】
式（８）
【化３６】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（７）
【化３７】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩をWittig反応に付して式（８）の化合物を得る
ことを含む方法。
【請求項３４】
式（９）
【化３８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物を製造する方法であって、
式（８）
【化３９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を還元して、式（９）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３５】
化合物、またはその互変異性体もしくは塩の立体配置が、（１−ａ）またはその互変異性体、および（７−ａ）〜（１０−ａ）
【化４０】
【化４１】
〔上記全式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
である、請求項３２〜３４のいずれかの方法。
【請求項３６】
式（１）
【化４２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（１１）
【化４３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６は脱離基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を、活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物と、好ましくはビフェニルマグネシウムハライドと反応させることを含む方法。
【請求項３７】
式（１１）の化合物と活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物の反応を、Ｆｅ−またはＭｎ−触媒クロスカップリング反応条件下で、好ましくはＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ａｃａｃ）３またはＭｎＣｌ２を用いて行う、請求項３６の方法。
【請求項３８】
式（１１）の化合物と活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物の反応を、金属塩添加剤の存在下で行う、請求項３６の方法。
【請求項３９】
式（１１−ａ）
【化４４】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６は脱離基である〕
の立体配置を有する式（１１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を用いる、請求項３６〜３８のいずれかの方法。
【請求項４０】
式（１）
【化４５】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（１２）
【化４６】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｂ） 化合物（１２）、またはその互変異性体もしくは塩を活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物と反応させて、式（１３）
【化４７】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、そして
ｃ） 式（１３）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を還元して式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法。
【請求項４１】
式（１３）
【化４８】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（１２）
【化４９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物と反応させて、式（１３）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項４２】
式（１）
【化５０】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（１３）
【化５１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項４３】
式（１２）および（１３）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が、式（１２−ａ）および（１３−ａ）
【化５２】
〔上記両式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の立体配置、またはその互変異性体を有する、請求項４０〜４２のいずれかの方法。
【請求項４４】
式（１）
【化５３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（１４）
【化５４】
の化合物、またはその塩を得て、
ｂ） 式（１４）の化合物またはその塩と４−ホルミルビフェニルを反応させて、式（１５）
【化５５】
の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 化合物（１５）またはその塩を水素化して、式（１６）
【化５６】
の化合物またはその塩を得て、そして
ｄ） 式（１６）の化合物またはその塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法（ここで、式（１４）〜（１６）において、Ｒ１は水素または窒素保護基である）。
【請求項４５】
式（１６）
【化５７】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（１５）
【化５８】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を水素化して、式（１６）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項４６】
式（１）
【化５９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（１６）
【化６０】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項４７】
式（１）
【化６１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって
式（１５）
【化６２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項４８】
式（１）
【化６３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物を製造する方法であって、式（２１）
【化６４】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項４９】
式（１）
【化６５】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（１４）
【化６６】
の化合物またはその塩を得て、
ｂ） 式（１４）の化合物またはその塩を４−ホルミルビフェニルと反応させて、式（１５）
【化６７】
の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 化合物（１５）またはその塩を還元して、式（２１）
【化６８】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、そして
ｄ） 式（２１）の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法（ここで、式（１４）、（１５）および（１６）において、Ｒ１は水素または窒素保護基である）。
【請求項５０】
式（１）
【化６９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（１４）
【化７０】
の化合物またはその塩を得て、
ｂ） 式（１４）の化合物またはその塩を４−ホルミルビフェニルと反応させて、式（１５）
【化７１】
の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 式（１５）の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法（ここで、式（１４）および（１５）において、Ｒ１は水素または窒素保護基である）。
【請求項５１】
水素化をエナンチオ選択的水素化反応条件下で行う、請求項４４、４５、４７、４８および４９のいずれかの方法。
【請求項５２】
式（１）および（１６）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が、式（１−ａ）および（１６−ａ）
【化７２】
〔上記式において、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の立体配置またはその互変異性体を有する、請求項４４〜５１のいずれかの方法。
【請求項５３】
式（１５）
【化７３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（１４）
【化７４】
の化合物またはその塩を４−ホルミルビフェニルと反応させて、式（１５）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項５４】
式（２１）
【化７５】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（１５）
【化７６】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を還元して、式（２１）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項５５】
式（１６）
【化７７】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（１４）
【化７８】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を、塩基の存在下、好ましくは塩基とキラル相間移動触媒の存在下、式４−ビフェニル−ＣＨ２−Ｘ〔式中、Ｘは脱離基である〕の４−メチルビフェニル化合物と反応させて、式（１６）の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
【請求項５６】
化合物（１６）またはその塩の立体配置が式（１６−ａ）
【化７９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
である、請求項５５の方法。
【請求項５７】
式（１５）
【化８０】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（１７）
【化８１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤と反応させて、式（１５）の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
【請求項５８】
ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの合成における式（１）
【化８２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩の使用。
【請求項５９】
化合物、またはその互変異性体もしくは塩が式（１−ａ）
【化８３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の立体配置を有する、請求項５８の使用。
【請求項６０】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグがＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、請求項５８または５９の使用。
【請求項６１】
式（２）
【化８４】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩、好ましくは式（２−ａ）
【化８５】
の立体配置を有する化合物、その互変異性体もしくは塩。
【請求項６２】
式（２−ａ）において、Ｒ１が水素または、ピバロイルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）から選択される窒素保護基である、請求項６１の化合物。
【請求項６３】
式（４）
【化８６】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はモルホリニルである〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩、好ましくは式（４−ａ）
【化８７】
〔式中、Ｒ１およびＲ４は上記式（４）に定義のとおりである〕
の立体配置を有する化合物、その互変異性体もしくは塩。
【請求項６４】
式（８）
【化８８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（８−ａ）
【化８９】
の立体配置を有する化合物。
【請求項６５】
式（９）
【化９０】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（９−ａ）
【化９１】
の立体配置を有する化合物。
【請求項６６】
式（１３）
【化９２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩、好ましくは式（１３−ａ）
【化９３】
の立体配置を有する化合物、またはその互変異性体。
【請求項６７】
式（１５）
【化９４】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩。
【請求項６８】
式（１６）
【化９５】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（１６−ａ）
【化９６】
の立体配置を有する化合物。
【請求項６９】
式（２０）
【化９７】
の化合物またはその塩、好ましくは式（２０−ａ）
【化９８】
の立体配置を有する化合物
〔ここで、上記両式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１０は鹸化され得る基および／または脱カルボキシル化され得る基であり、Ｒ１１は水素またはメチルである〕。
【請求項７０】
結晶形の式（５）
【化９９】
〔式中、Ｒ１は窒素保護基である〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（５−ａ）
【化１００】
の立体配置を有する化合物。
【請求項７１】
式（２１）
【化１０１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項７２】
式（２２）
【化１０２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩。
【請求項７３】
式（７）
【化１０３】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（７−ａ）
【化１０４】
の立体配置を有する化合物。
【請求項７４】
式（１）
【化１０５】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
ａ） 式（６）
【化１０６】
の化合物またはその塩を得て、
ｂ）式（６）の化合物またはその塩を４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤と反応させて、式（２２）
【化１０７】
の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 式（２２）の化合物またはその塩を脱水して、式（２１）
【化１０８】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｄ） 化合物（２１）またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法
〔ここで、式（６）、（２２）および（２１）において、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕。
工程を含む方法。
【請求項７５】
式（２２）
【化１０９】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（６）
【化１１０】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤と反応させて、式（２２）の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
【請求項７６】
式（２１）
【化１１１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２２）
【化１１２】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を脱水して、式（２１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項７７】
水素化をエナンチオ選択的水素化反応条件下で行う、請求項７４の方法。
【請求項７８】
式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が、式（１−ａ）
【化１１３】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の立体配置を有するか、またはその互変異性体である、請求項７４または７７の方法。
【請求項７９】
式（１８）
【化１１４】
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
ａ） 式（１）
【化１１５】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｂ） 式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をメチル化して、式（２）
【化１１６】
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
ｃ） 式（２）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を開環剤と反応させて、式（３）
【化１１７】
の化合物またはその塩を得て、
ｄ） 式（３）の化合物またはその塩を反応させて、式（１８）の化合物またはその塩を得る
工程を含む方法
〔ここで、上記全式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである〕。
【請求項８０】
式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を請求項２２、２５、３２、３６、４０、４２、４４、４６、４７、４８、４９、５０または７４のいずれかに定義の方法によって製造する、請求項７９の方法。
【請求項８１】
− 式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を請求項２２、２５、３２、３６、４０、４２、４４、４６、４７、４８、４９、５０または７４のいずれかに定義の方法で製造し、そして
− 式（２）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を８〜１６のいずれかによって製造する、請求項７９の方法。
【請求項８２】
式（１）、（２）および（３）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩の立体配置が式（１−ａ）、（２−ａ）および（３−ａ）
【化１１８】
であるか、またはその互変異性体である、請求項７９〜８１のいずれかの方法。
【請求項８３】
結晶形の式（３）
【化１１９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（３−ａ）
【化１２０】
の立体配置を有する化合物。
【請求項８４】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がアルキルである、請求項８３の化合物。
【請求項８５】
結晶形の式（２）
【化１２１】
〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
の化合物、またはその互変異性体もしくは塩、好ましくは式（２−ａ）
【化１２２】
の立体配置を有するか、またはその互変異性体である化合物。
【請求項８６】
溶媒和物形を含む結晶形の、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド。
【請求項８７】
２シータ ＋／−０．２度で測定したとき下記：１７．０、１８．３、２２．２、２２．７および２４．０ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８６の結晶形（修飾Ａ）。
【請求項８８】
溶媒和物形を含む結晶形の、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸ヒドロクロライド。
【請求項８９】
空間群が単斜晶系Ｃ２である、請求項８６の結晶形。
【請求項９０】
結晶形の式（９）
【化１２３】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、好ましくはＲ１およびＲ２は水素であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（９−ａ）
【化１２４】
の立体配置を有する化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２０１０−５１５６９８（Ｐ２０１０−５１５６９８Ａ）
【公表日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４５１４３（Ｐ２００９−５４５１４３）
【出願日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０００１４２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８３９６７
【国際公開日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０００１４２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８３９６７
【国際公開日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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