ＨＩＶ阻害性３，４−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１】
Ａがピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールを形成し；Ｒ１がハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−イミダゾリル、−ＮＲ８−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２であり；Ｄがピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール及びイソチアゾールを形成し；Ｒ２がＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４及び−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ３がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、キノリン、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニルであり；それらは場合により置換されていることができ；ｍが０、１、２又は３であり；ｎが０、１、２又は３である式（Ｉ）のＨＩＶ阻害性化合物、その塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又は立体異性体；これらの化合物を含有する製薬学的組成物、これらの化合物及び組成物の製造方法。
Ａがピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールを形成し；Ｒ１がハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−イミダゾリル、−ＮＲ８−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２であり；Ｄがピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール及びイソチアゾールを形成し；Ｒ２がＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４及び−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ３がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、キノリン、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニルであり；それらは場合により置換されていることができ；ｍが０、１、２又は３であり；ｎが０、１、２又は３である式（Ｉ）のＨＩＶ阻害性化合物、その塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド又は立体異性体；これらの化合物を含有する製薬学的組成物、これらの化合物及び組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，４−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン誘導体、抗感染薬としてのそれらの使用ならびにこれらの化合物を含有する製薬学的組成物を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因的作用因子（ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）である。２つの異なる型のＨＩＶ、すなわちＨＩＶ−１及びＨＩＶ−３が同定されており、下記ではＨＩＶという用語を用いてこれらの型の両方を包括的に示す。ＡＩＤＳ患者は現在、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ＲＴＩｓ）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）及び侵入阻害剤のような多様な薬剤を用いて処置される。いくつかの種類のＲＴＩｓ、特にヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシバチン（ｚａｌｃｉｂａｔｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）及びラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、例えばネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）及びエファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）ならびにヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）、例えばテノフェビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）が既知である。
【０００３】
抗−ＨＩＶ治療は現在、上記の種類の薬剤の２種もしくはそれより多い薬剤を含んでなる薬剤組み合わせの投与に基づいている。これらの抗レトロウイルス薬を適用して成功してきたという事実にかかわらず、それらは、ＨＩＶ中の標的とされる酵素が突然変異することができ、それは既知の薬剤がこれらの突然変異ＨＩＶウイルスに対して有効性が低下するか又は無効にさえなるようなやり方においてであるという点で共通の限界を有する。ＨＩＶウイルスは利用可能な薬剤に対して常に向上する耐性を生み、この耐性の発現は治療の失敗の主原因である。さらに、耐性ウイルスは新しく感染する患者に持ち越され、これらの薬剤に対して純な患者のための治療の選択肢を重度に制限することが示された。
【０００４】
すべてのＲＴＩｓは耐性を発現させ、特に現在用いられているＮＮＲＴＩｓは、ＮＮＲＴＩ−結合部位の回りのアミノ酸における突然変異の故に、この現象に敏感である。従って、耐性の発現を遅らせることができ、且つ広範囲のＨＩＶの突然変異株に対して有効な、ＨＩＶ逆転写酵素を標的とする新規な型のＨＩＶ阻害剤に対する必要性がある。
【０００５】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４及び特許文献５は、三環式５−置換１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン及びその種々の類似体を記載している。特許文献１の化合物のある種のＨＩＶ阻害剤との組み合わせは、特許文献６に記載されている。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０４／０４６１６３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／１１１０３４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０５／１１１０３５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０５／１１１０４７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０５／１１１０４４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０５／１１０４１１号パンフレット
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、先行技術の化合物と構造的に異なり、野生型ＨＩＶウイルスのみでなく、現在利用可能な逆転写酵素阻害剤に対して耐性を示す突然変異ＨＩＶウイルスを含む多様な突然変異ＨＩＶウイルスに対しても活性を示す新規な系列の化合物を提供する。
【０００８】
かくして、１つの側面において、本発明は式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、
Ａは、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成し；
各Ｒ１は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−イミダゾリル、−ＮＲ８−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基であり；
Ｄは、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール及びイソチアゾールから選ばれる芳香環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４及び−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる基であり；
Ｒ３はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、キノリン、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニルであり；ここで該フェニル、ピリジル又はピリミジニルは、場合によりＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ポリ
ハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＯＲ４；−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；且つ
ここで該イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、キノリン、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニルは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、アミノ及び−ＯＲ４から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
ｍは０、１、２又は３を示し；
ｎは０、１、２又は３を示し；
各Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル又はポリハロＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ７は水素、場合によりヒドロキシ、アリール、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル又はピロリジニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルを形成し；
各Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；
各アリールは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ及びヒドロキシから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるフェニルである］
の化合物を含有する３，４−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン、その立体異性体又は立体異性体混合物、その製薬学的に許容され得る塩、その製薬学的に許容され得る水和物又は溶媒和物、そのＮ−オキシドに関する。
【００１１】
基又は基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピルなどを定義する。基として又は基の一部としての「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに関して定義された基及び１−ペンチル、２−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどを定義する。Ｃ１−６アルキルの中で興味深いのはＣ１−４アルキル基である。
【００１２】
基Ｃ１−４アルキル及びＣ１−６アルキルは、例えば基−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７におけるように、２つの結合を有し得る。そのような２価のＣ１−４アルキル又はＣ１−６アルキルは、他にはＣ１−４アルカンジイル又はＣ１−６アルカンジイルとも呼ばれ得る２価の基を指す。２価のＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルカンジイルという用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和２価炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル又は１，２−エチレン、１，３−プロパンジイル又は１，３−プロピレン、１，２−プロパンジイル又は１，２−プロピレン、１，４−ブタンジイル又は１，４−ブチレン、１，３−ブタンジイル又は１，３−ブチレン、１，２−ブタンジイル又は１，２−ブチレン、１，５−ペンタンジイル又は１，５−ペンチレン、１，６−ヘキサンジイル又は１，６−ヘキシレンなどを定義し、エチリデン、プロピリデンなどのようなアルキリデン基も含む。２価のＣ１−４アルキル
又はＣ１−４アルカンジイルという用語は、１〜４個の炭素原子を有する類似の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和２価炭化水素基を定義する。２価のＣ１−４アルキル又はＣ１−６アルキルが、例えば−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７におけるように、２個のヘテロ原子に結合する場合、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８が水素原子以外でなければ、ヘテロ原子は、好ましくは同じ炭素原子上に結合しない。特に興味深いのは、２価のＣ２−４アルキル又は２価のＣ２−６アルキル基である。
【００１３】
基又は基の一部としての「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の二重結合を有し、且つ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル（又はビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（又はアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなどを定義する。好ましいのは、１個の二重結合を有するＣ２−６アルケニルである。Ｃ２−６アルケニル基の中で興味深いのは、Ｃ２−４アルキル基である。「Ｃ３−６アルケニル」という用語は、Ｃ２−６アルケニルと同じであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に制限される。Ｃ３−６アルケニルがヘテロ原子に結合する場合、ヘテロ原子に結合する炭素原子は、好ましくは飽和している。
【００１４】
基又は基の一部としての「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の三重結合を有し、且つ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ペンチニルなどを定義する。好ましいのは、１個の三重結合を有するＣ２−６アルキニルである。Ｃ２−６アルキニル基の中で興味深いのは、Ｃ２−４アルキル基である。「Ｃ３−６アルキニル」という用語は、Ｃ２−６アルキニルと同じであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に制限される。Ｃ３−６アルキニルがヘテロ原子に結合する場合、ヘテロ原子に結合する炭素原子は、好ましくは飽和している。
【００１５】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの総称である。
【００１６】
基又は基の一部としての、例えばポリハロＣ１−６アルコキシにおける「ポリハロＣ１−６アルキル」という用語は、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１−６アルキル、特に最高で１、２、３、４、５、６又はそれより多くのハロ原子で置換されたＣ１−６アルキル、例えば１個もしくはそれより多いフッ素原子を有するメチル又はエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチルとして定義される。好ましいのはトリフルオロメチルである。ペルフルオロＣ１−６アルキル基も含まれ、それはすべての水素原子がフルオロ原子により置き換えられたＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルである。ポリハロＣ１−６アルキルの定義内で、１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、ハロゲン原子は同じか又は異なることができる。
【００１７】
本明細書及び請求項を通じて用いられる定義内で、種々の複素環の種々の異性体が存在し得ることに注目しなければならない。例えば、オキサジアゾールは１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール又は１，２，３−オキサジアゾールであることができ；チアジアゾールの場合も同様であり、それは１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール又は１，２，３−チアジアゾールであることができ；類似して、ピロールは１Ｈ−ピロール又は２Ｈ−ピロールであることができる。
【００１８】
定義内で用いられるいずれの分子部分の上の基の位置も、そのような部分が化学的に安定である限り、その上のいずれであることもできることにも注目しなければならない。例えばピリジンは２−ピリジン、３−ピリジン及び４−ピリジンを含み；ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを含む。
【００１９】
いずれかの可変項（例えばハロゲン又はＣ１−４アルキル）がいずれかの構成成分中に１回より多く存在する場合、それぞれの定義は独立している。特に、基Ｒ１及びＲ２は不在であることができるか（ｍ又はｎが０である）、あるいは１回（ｍ又はｎが１である）又は複数回（ｍ又はｎが２又は３である）存在することができる。後者の場合、各Ｒ１又は各Ｒ２は同じか又は異なる意味を有することができる。Ｒ１又はＲ２が不在の場合、Ｒ１又はＲ２は水素である。複数回存在し得る他の基、例えばＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、アリールの場合も、それが存在する各回のこれらの基のそれぞれの意味は、そのような基の他の存在と無関係である。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）又はそのサブグループのいずれかの化合物のＮ−オキシドも含む。これらは、１個又は数個の第３級窒素原子がＮ−オキシド形態に酸化されている式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の化合物の特別なＮ−オキシドは、Ｎ−オキシド化された窒素が芳香環系の一部であるものである。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）又はそのサブグループのいずれかの化合物が形成することができる製薬学的に許容され得る付加塩も含む。これらは、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル−硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸などの酸を用いて製造され得る。逆に、適した塩基を用いる処理により、該酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００２２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、製薬学的に許容され得る金属もしくはアミン付加塩基塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。逆に適した酸を用いる処理により、該塩基付加塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）又はそのサブグループのいずれかの化合物の製薬学的に許容され得る溶媒和物も含む。これらは水和物及び製薬学的に許容され得る溶媒付加形態を含む。そのような形態の例はアルコラート、例えばメタノラート、エタノラート、プロパノラートなどである。
【００２４】
本化合物はそれらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、本記述及び請求項中の式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。例えばＡの定義内で、１，２，４−オキサジアゾールは５−位においてヒドロキシで置換されることができ、かくして下記のそのそれぞれの互変異性体との平衡にある。
【００２５】
【化２】
【００２６】
本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、同じ結合の順列により結合した同じ原子で構成されているが、本発明の化合物が有することができる互換不可能な異なる三−次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。ラセミ混合物又はラセミ体を含んで、純粋な形態又は互いとの混合物の両方における本発明の化合物のすべての立体化学的異性体が、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２７】
本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。
【００２８】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸又は塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンホスルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００２９】
式（Ｉ）のジアステレオマー的ラセミ体を、通常の方法により別に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００３０】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子のいずれの同位体も含むことが意図されている。例えば水素の同位体にはトリチウム及びジューテリウムが含まれ、炭素の同位体にはＣ−１３及びＣ−１４が含まれる。
【００３１】
上記又は下記で用いられる場合は、常に、「式（Ｉ）の化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」という用語又はいずれかの同等の用語ならびに類似して「式（Ｉ）の化合物のサブグループ」、「本化合物のサブグループ」、「本発明の化合物のサブグループ」
という用語又はいずれかの同等の用語は、その立体異性体もしくは立体異性体混合物又はその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得る溶媒和物もしくはＮ−オキシドを含む一般式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループを含むものとする。
【００３２】
態様Ａは、
（１）ｍが０、１又は２であるか；
（１−ａ）ｍが０又は１であるか；あるいは
（１−ｂ）ｍが２である
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかを含む。
【００３３】
態様Ｂは、
（２）Ａが、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成するか；
（２−ａ）Ａが、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成するか；
（２−ｂ）Ａが、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成するか；
（２−ｃ）Ａが、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成するか；
（２−ｄ）Ａが、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びチアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成する
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａのものを含む。
【００３４】
態様Ｃは、
（３)各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−イミダゾリル、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基であるか；
（３−ａ)各Ｒ１が独立して、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基であるか；
（３−ｂ)各Ｒ１が独立して、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−
Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基であるか；
（３−ｃ)各Ｒ１が独立して、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基であるか；
（３−ｄ)各Ｒ１が独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）２から選ばれる基である
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ又はＢのものを含む。
【００３５】
態様Ｄは、
（４）ｎが０、１又は２であるか；
（４−ａ）ｎが０又は１であるか；
（４−ｂ）ｎが０である
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ又はＣのものを含む。
【００３６】
態様Ｅは、
（５）Ｄが、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、フラン及びチオフェンから選ばれる芳香環を形成するか；
（５−ａ）Ｄが、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、フラン及びチオフェンから選ばれる芳香環を形成するか；
（５−ｂ）Ｄが、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピロール及びチオフェンから選ばれる芳香環を形成するか；
（５−ｃ）Ｄが、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン及びチオフェンから選ばれる芳香環を形成する
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのものを含む。
【００３７】
態様Ｆは、
（６）各Ｒ２が独立して、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４及び−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる基であるか；
（６−ａ）各Ｒ２が独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ及び−ＯＲ４から選ばれる基であるか；
（６−ｂ）各Ｒ２が独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ及びＣ１−４アルコキシから選ばれる基であるか；
（６−ｃ）各Ｒ２が独立して、メチル、エチル、ブロモ及びメトキシから選ばれる基である
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥのものを含む。
【００３８】
態様Ｇは、
（７）Ｒ３がフェニル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニルであり；ここで該フェニル又はピリジルは、場合によりＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＯＲ４から選ば
れる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；且つここで該イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニルは、場合によりＣ１−４アルキル、ハロ、アミノ及び−ＯＲ４から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；
（７−ａ）Ｒ３がフェニル、ピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニルであり；ここで該フェニル又はピリジルは、場合によりＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＯＲ４から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるか；
（７−ｂ）Ｒ３がフェニル、ピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニルであり；ここで該フェニル又はピリジルは、場合によりＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＯＲ４から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるか；
（７−ｃ）Ｒ３がフェニル、ピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニルであり；ここで該フェニル又はピリジルは、場合によりＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−ＯＲ４から選ばれる１、２個の置換基で置換されていることができるか；
（７−ｄ）Ｒ３がフェニル、ピリジルであり；ここで該フェニル又はピリジルは、場合によりＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；
（７−ｅ）Ｒ３がフェニル、ピリジルであり；ここで該フェニル又はピリジルは、場合によりＣ１−６アルキル；ハロ；ニトロから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；
（７−ｇ）Ｒ３がニトロで置換されたフェニル；特に４−ニトロフェニルであるか；
（７−ｈ）Ｒ３がハロで置換されたピリジル；特に２−クロロ−４−ピリジルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦのものを含む。
【００３９】
本発明のさらに別の態様は、各Ｒ６又はＲ７が独立して水素又はＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
【００４０】
態様Ｈは、Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧのものを含む。
【００４１】
本発明の態様Ｉは、Ｒ４が水素又はＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨのものを含む。
【００４２】
態様Ｊは、
（８）アリールが、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニルであるか；あるいは
（８−ａ）アリールが、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選ばれる１個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいは
（８−ｂ）アリールがフェニルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ又はＩのものを含む。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の興味深いサブグループは、式：
【００４４】
【化３】
【００４５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びＲ３は式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りであり；且つＲ３は式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りである］
により示され得る本発明の化合物を含む。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の別の興味深いサブグループは、式：
【００４７】
【化４】
【００４８】
［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれか中の基Ｒ１の定義において規定される通りであり；且つＲ３は式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りである］
により示され得る本発明の化合物を含む。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の別の興味深いサブグループは、式：
【００５０】
【化５】
【００５１】
［式中、Ｒ１ｃは、式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれか中の基Ｒ１の定義において規定される通りであり；且つＲ３は式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りである］
により示され得る化合物を含む。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の他の興味深いサブグループは、式：
【００５３】
【化６】
【００５４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りである］
により示され得る本発明の化合物を含む。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の興味深いサブグループは、式：
【００５６】
【化７】
【００５７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りである］
により示され得る本発明の化合物、特に式
【００５８】
【化８】
【００５９】
［式中、Ｒ１ａは、式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれか中の基Ｒ１の定義において規定される通りであり；且つＲ３は式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りである］
により示されるものを含む。
【００６０】
化合物の興味深いサブグループは、ｎが０である、すなわちＲ２が水素である式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）又は（Ｉ−ｈ−１）のものである。
【００６１】
本発明の化合物の特別なサブグループは、式（Ｉ）の化合物が酸−付加塩形態として存在する式（Ｉ）の化合物又は本明細書に規定されるサブグループのいずれかであり、ここで塩は好ましくはトリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩及びクエン酸塩から選ばれる。
【００６２】
興味深い化合物は、実験部分に続く表１〜４に挙げられる化合物番号１、１０、７６、８２、８８、１１０、１２２及び１８８、特に化合物１ならびにその塩及び可能な立体異性体である。
【００６３】
本発明の化合物は抗レトロウイルス活性を示し、特にそれらはＨＩＶに対して活性である。特に式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤である。一般に本発明の化合物は、ＥＣ５０対ＣＣ５０の比により測定される優れた選択性を有し、耐性突然変異株に対して、多剤耐性株に対してさえ優れた活性を示す。現在用いられているＨＩＶ逆転写酵素（「ＲＴ」）阻害剤は、ＲＴ酵素において変化を引き起こす突然変異の故に有効性を失う。これは阻害剤とＲＴ酵素の有効な相互作用を低下させ、それによりウイルスはＲＴ阻害剤に対して「感受性」が低下する。ＲＴ阻害剤がもはや有効でない突然変異株は、「耐性突然変異株」と呼ばれる。「多剤耐性」は、突然変異株が複数の他のＨＩＶ ＲＴ阻害剤に耐性である場合である。特定のＨＩＶ ＲＴ阻害剤への突然変異株の耐性は、突然変異ＨＩＶ ＲＴを用いて測定されるＨＩＶ ＲＴ阻害剤のＥＣ５０対野生型ＨＩＶ ＲＴを用いて測定される同じＨＩＶ ＲＴ阻害剤のＥＣ５０の比により表される。この比は、耐性における「フォールド変化（ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）」（ＦＲ）とも呼ばれる。
【００６４】
臨床において存在する突然変異株の多くは、ネビラピン、エファビレンツ、デラビルジンのような商業的に入手可能なＨＩＶ ＮＮＲＴＩｓに対して１００もしくはそれより高いフォールド耐性（ｆｏｌｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を有する。臨床的に関連するＨＩＶ逆転写酵素の突然変異株は、コドン位置１００、１０３及び１８１における突然変異により特徴付けられ得る。本明細書で用いられる場合、コドン位置は、タンパク質配列中のアミノ酸の位置を意味する。位置１００、１０３及び１８１における突然変異は、非−ヌクレオシドＲＴ阻害剤に関連する。
【００６５】
興味深いのは、少なくとも１種の突然変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して０．０１〜１００
、特に０．１〜３０、さらに特定的に０．１〜２０又はさらにもっと特定的に０．１〜１０の範囲のフォールド耐性を有する式（Ｉ）の化合物である。興味深いのは、１００、１０３及び１８１から選ばれる位置において、野生型配列と比較してＨＩＶ逆転写酵素のアミノ酸配列中に少なくとも１つ又は少なくとも２つの突然変異を有するＨＩＶ種に対して、０．０１〜１００、特に０．１〜３０、さらに特定的に０．１〜２０又はさらにもっと特定的に０．１〜１０の範囲内のフォールド耐性を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
一般に式（Ｉ）の化合物は、ネビラピン、エファビレンツ、デラビルジンのような現在入手可能なＮＮＲＴＩｓに対して耐性を示す突然変異株に対して活性である。本発明の化合物は、それらが競合的ＲＴ阻害剤であるという点で、独特の作用機構を介して相互作用し、さらにＡＴＰのようなヌクレオシドリン酸と共−投与されると、向上した活性を示す。従って、本発明の化合物はＨＩＶ薬組み合わせにおいて、特に１種、２種又はそれより多いＨＩＶ阻害剤を含有する組み合わせにおいて用途を見出すことができる。
【００６７】
本発明の化合物を、ＨＩＶ感染の故に出現する他の疾患の処置に用いることができ、それには血小板減少症、カポージ肉腫ならびに進行性脱髄を特徴として痴呆及び進行性構語障害、運動失調及び見当識障害のような症状を生ずる中枢神経系の感染が含まれる。本発明の化合物と関連し、それを用いて処置することができるさらに別の疾患は、末梢ニューロパシー、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）及びＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）を含む。
【００６８】
さらなる側面において、本発明は、特に上記の疾患に対するあるいはその予防における薬剤として使用するための式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物に関する。他の側面において、本発明は、ＨＩＶ感染又はＨＩＶ感染と関連する疾患の予防、処置又は防除用の薬剤の製造のための式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物の使用に関する。あるいは本発明は、ＨＩＶ、特に突然変異ＨＩＶ逆転写酵素、さらに特定的に多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶの複製を阻害するために有用な薬剤の製造のための式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物の使用に関する。あるいは本発明は、ＨＩＶウイルスの逆転写酵素が突然変異、特に多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆転写酵素であるＨＩＶ感染と関連する疾患の予防、処置又は防除に有用な薬剤の製造における式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明はさらに、式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物の有効量を人間に投与することを含んでなる、該人間におけるＨＩＶ感染又はＨＩＶ感染と関連する疾患の予防、処置又は防除方法に関する。他の側面において本発明は、式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物の有効量を、突然変異ＨＩＶウイルス又は多剤耐性ＨＩＶウイルスに感染した人間に投与することを含んでなる、該人間の感染又は感染と関連する疾患の予防、処置又は防除方法に関する。
【００７０】
さらに別の側面において、本発明は、ＨＩＶウイルス、特に突然変異ＨＩＶ逆転写酵素、さらに特定的に多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルスの、それに感染した人間における複製を阻害するための方法に関し、該方法は、必要のある人間に式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物の有効量を投与することを含んでなる。
【００７１】
該薬剤としての使用又は処置方法は、ＨＩＶ感染と関連する状態の防除のために有効な量をＨＩＶ−感染患者に全身的に投与することを含んでなる。
【００７２】
本発明の化合物は、ＨＩＶを含有するか又はＨＩＶへの暴露が予想される生体外試料におけるＨＩＶの阻害においても用途を見出すことができる。従って、ＨＩＶを含有するか、あるいは含有するか又はそれに暴露されると思われる体液試料中に存在するＨＩＶを阻
害するために、本化合物を用いることができる。
【００７３】
本発明の化合物の製造のための複数の合成法を下記に記載する。これらの方法において、例えば抽出、結晶化、磨砕及びクロマトグラフィーのような、当該技術分野において一般的に既知の方法に従って反応生成物を単離し、必要ならさらに精製することができる。
【００７４】
以下のスキームに概述する通りに式（Ｉ）の化合物を製造することができる。このスキーム中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは上記で定義した通りである。
【００７５】
【化９】
【００７６】
環状アミン（ＩＩ）を、環化反応においてイソシアニド（ＩＩＩ）及び環状アルデヒドエステル（ＩＶ）と縮合させ、最終的生成物（Ｉ）を与える。この反応は、好ましくは２−段階法として行なわれる。第１段階に、出発材料（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を、特に三成分Ｕｇｉ反応において縮合させ、そこで二環式誘導体（ＩＶ−ａ）が生成すると仮定され、それを第２段階に環化する：
【００７７】
【化１０】
【００７８】
第１段階に、出発材料（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を、ハロゲン化水素酸、特に塩酸又は臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などのような強酸の存在下で反応させる。第２段階に、仮定中間体（ＩＶ−ａ）の化合物（Ｉ）へのさらなる環化が起こる。第２段階は、アルコキシド、特にアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシド、エトキシド、イソプロピルオキシド、ｔ．ブトキシドなど、又はトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしく
はカリウム、炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムのような強塩基の存在下で行なわれる。中間体（ＩＶ）及び（ＩＶ−ａ）において、基−ＣＯＯＲは適したアルコールから、特にＣ１−６アルカノール、例えばメタノール、エタノールなどから誘導されるエステルである。好ましくは、Ｒはメチル基である。２つの段階を異なる溶媒中で行なうことができるが、好ましくは同じ溶媒を用いる。この反応に適した溶媒は、例えばアルコール類、例えば低級アルカノール類、特にメタノール、エタノール、ｎ．プロパノール、イソプロパノール；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はクロロホルム；エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン；双極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル；などのような溶媒を含む。
【００７９】
基Ｒ１及び／又はＲ２を保護し、環化反応後に保護基を除去するのが望ましいかも知れない。これは、Ｒ１及び／又はＲ２がヒドロキシ又はヒドロキシ置換された基あるいはアミノ又はアミノ置換された基である場合に、推奨され得る。アミノのための適した保護基はベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ−カルボニルを含み；ヒドロキシのための適した保護基はベンジル、ｔ．ブチル又はエステルもしくはアミド基を含む。酸又は塩基を用いる加水分解によるか、あるいは接触水素化により保護基を除去することができる。
【００８０】
別の合成経路において、芳香族アミン及びＲがＨである化合物（ＩＶ）である式（ＩＶ−ａ）の化合物を縮合させて中間体（Ｖ）とし、それをアルカリ金属シアニド、例えばＫＣＮのような金属シアニドと反応させ、三環式化合物（ＶＩ）を与える。後者を、Ｒ３が上記で規定した通りであり、Ｗがハロ基、特にクロロもしくはブロモのような適した離脱基である試薬Ｒ３−Ｗを用いてアリール化する。後者の場合に、ヨウ化銅（Ｉ）のような触媒を加えることができる。通常、反応は適した溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ジクロロメタン中で、塩基の存在下において行なわれる。特別な場合、ボロン酸（すなわちＷが−Ｂ（ＯＨ）２である）又はボレートエステル（すなわちＷが−Ｂ（ＯＲ）２であり、ここでＲはアルキル又はアルキレンである、例えばＲはメチル、エチル又はエチレンである）のような特殊な基を有する複素環を用いることができ、反応は典型的には銅塩、特に酢酸銅（ＩＩ）の存在下で行なわれ、ピリジンのような適したクエンチング剤を反応混合物に加えることができる。
【００８１】
【化１１】
【００８２】
当該技術分野において既知の変換法を用い、式（Ｉ）の化合物を異なる置換を有する他
の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、ニトロである芳香族置換基を有する式（Ｉ）の化合物を対応するアミノ類似体に還元することができ、それを今度はさらに誘導体化することができる。
【００８３】
Ｒ３がハロで置換された芳香族部分である式（Ｉ）の化合物を、出発材料を適したシアノ求核試薬、例えば銅（Ｉ）シアニドと反応させることにより、対応するシアノ化合物に転換することができる。Ｒ１又はＲ２がヒドロキシ又はアミノである式（Ｉ）の化合物を、適したアルキル化剤を用いてアルキル化することができる。Ｒ１がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、ジアルキルホスホルアミダイトとの反応、生成するジアルキルホスファイトの例えば過酸化物を用いるジアルキルホスフェートへの酸化及び例えば酸を用いるアルキル基の除去により、Ｒ１が−Ｏ−ＰＯ−（ＯＨ）２である対応する化合物に転換することができる。
【００８４】
三−置換された窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の製造において用いられる出発材料は既知の化合物又はその類似体であり、それらは商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法により製造することができる。
【００８６】
本発明の化合物はそのまま用いられ得るが、好ましくは、製薬学的組成物の形態で用いられる。かくしてさらに別の側面において、本発明は、通常の製薬学的に無毒の賦形剤及び助剤を含むことができる担体の他に、活性成分として式（Ｉ）の化合物の有効用量を含有する製薬学的組成物に関する。製薬学的組成物は通常０．１〜９０重量％の式（Ｉ）の化合物を含有する。製薬学的組成物は、当該技術分野における熟練者にそれ自体既知の方法で調製することができる。この目的のために、式（Ｉ）の化合物を、製薬学的賦形剤及び／又は助剤を含むことができる１種もしくはそれより多い固体もしくは液体担体と一緒に、且つ望ましいなら他の製薬学的活性化合物と組み合わせて、適した投与形態物又は投薬形態物に転換することができる。
【００８７】
本発明に従う化合物を含有する薬剤は、経口的に、非経口的に、例えば静脈内に、直腸的に、吸入により、又は局所的に投与することができ、好ましい投与は個々の事例に、例えば処置されるべき障害の特定の経過に依存する。経口的投与が好ましい。
【００８８】
当該技術分野における熟練者は彼の専門的知識に基づき、所望の製薬学的調剤に適した助剤に慣れている。溶媒の他に、ゲル−形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物担体、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、緩衝物質又は着色剤も有用である。
【００８９】
１種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物及び式（Ｉ）の化合物の組
み合わせを薬剤として用いることもできる。かくして本発明は、抗−ＨＩＶ処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物を含有する製品にも関する。種々の薬剤を、製薬学的に許容され得る担体と一緒に単一の調製物において組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス性化合物は、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）、チモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デキストラン（デキストランサルフェート）、フォスカルネト−ナトリウム（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ−ｓｏｄｉｕｍ）（ホスホノギ酸三ナトリウム）；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ｄｄＣ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＦＴＣ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ＡＶＸ ７５４（（−）−ｄＯＴＣ）、フォジブジン チドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）（ＦＺＴ）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ＨＤＰ−９９０００３、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（ＰＳＩ−５００４）、ＵＣ−７８１など；非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、例えばデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）（ＤＬＶ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＥＦＶ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＮＶＰ）、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ２７８）、ＤＰＣ−０８２、（＋）−カラノリド Ａ（（＋）−Ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ Ａ）、ＢＩＬＲ−３５５など；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）、例えばテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）（（Ｒ）−ＰＭＰＡ）及びテノフォビル ジソプロキシル フマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）（ＴＤＦ）など；ヌクレオチド−競合性逆転写酵素阻害剤（ＮｃＲＴＩｓ）、例えば国際公開第２００４／０４６１４３号パンフレットに記載されている化合物；トランス−活性化タンパク質の阻害剤、例えばＴＡＴ−阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１など；ＲＥＶ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＲＴＶ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）（ＳＱＶ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８又はＬＰＶ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＩＤＶ）、アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ１２６、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ ２３２，６３２）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（ＴＭＣ１１４）、フォサムプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＧＷ４３３９０８又はＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）（ＧＷ−６４０３８５，ＶＸ−３８５）、Ｐ−１９４６、ＰＬ−３３７、ＰＬ−１００、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＡＧ−１８５９、ＡＧ−１７７６、Ｒｏ−０３３４６４９など；融合阻害剤（例えばエンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｔ−２０））、結合阻害剤及び共−受容体阻害剤を含む侵入阻害剤であって、後者はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばアンクリビロク（ａｎｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０））及びＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０、ＫＲＨ−２７３１５）を含み、その例がＰＲＯ−５４２、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−４８８，０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲＴＭ、ＦＰ ２１３９９、ｈＮＭ０１、ノナカイン（ｎｏｎａｋｉｎｅ）、ＶＧＶ−１である侵入阻害剤；成熟阻害剤、例えばＰＡ−４５７；ウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばＭＫ−０５１８、ＪＴＫ−３０３（ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８，１５８；リボザイ
ム；イムノモジュレーター；モノクローナル抗体；遺伝子治療；ワクチン；ｓｉＲＮＡｓ；アンチセンスＲＮＡｓ；殺微生物剤；亜鉛−フィンガー阻害剤のようないずれの既知の抗レトロウイルス性化合物であることもできる。
【００９０】
本発明の化合物をイムノモジュレーター（例えばブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニン エンケファリン、インターフェロン アルファ及びナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ））、抗生物質（例えばペンタミジン イソチオレート）、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカインのモジュレーター、ケモカイン又はケモカインのモジュレーター、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４）、ケモカイン受容体のモジュレーターあるいはホルモン（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与し、ＨＩＶ感染及びその症状を改善するか、防除するか、もしくは除去することもできる。異なる調剤中におけるそのような組み合わせ治療を同時に、逐次的に、又は互いに独立して施すことができる。あるいはまた、そのような組み合わせを単一の調剤として投与することができ、それにより活性成分は調剤から同時に又は個別に放出される。
【００９１】
本発明の化合物を、患者への薬剤の適用に続く代謝のモジュレーターと組み合わせて投与することもできる。これらのモジュレーターには、シトクロム Ｐ４５０のようなシトクロムにおける代謝を妨げる化合物が含まれる。シトクロム Ｐ４５０のいくつかのイソ酵素が存在することが既知であり、その１つはシトクロム Ｐ４５０ ３Ａ４である。リトナビルは、シトクロム Ｐ４５０を介する代謝のモジュレーターの例である。異なる調剤中におけるそのような組み合わせ治療を同時に、逐次的に、又は互いに独立して施すことができる。あるいはまた、そのような組み合わせを単一の調剤として投与することができ、それにより活性成分は調剤から同時に又は個別に放出される。そのようなモジュレーターを本発明の化合物と同じか又は異なる比率で投与することができる。好ましくは、そのようなモジュレーター対本発明の化合物の重量比（モジュレーター：本発明の化合物）は１：１又はそれより低く、より好ましくは、比は１：３又はそれより低く、適切には、比は１：１０又はそれより低く、より適切には、比は１：３０又はそれより低い。
【００９２】
経口的投与形態物のために、本発明の化合物は適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤と混合され、通常の方法により適した投与形態物、例えば錠剤、コーティング錠、硬質カプセル、水性、アルコール性もしくは油性溶液にされる。適した不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合、乾燥及び湿潤顆粒の両方として調製を行なうことができる。適した油性賦形剤もしくは溶媒は、植物油又は動物油、例えばひまわり油又は肝油である。水性もしくはアルコール性溶液のための適した溶媒は水、エタノール、糖溶液又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール類及びポリプロピレングリコール類も他の投与形態物のためのさらなる助剤として有用である。
【００９３】
皮下又は静脈内投与のために、活性化合物は、望ましいなら可溶化剤、乳化剤又は他の助剤のような物質と一緒に、溶液、懸濁剤又は乳剤にされる。化合物を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射もしくは輸液調製物の調製に用いることもできる。適した溶媒は、例えば水、生理食塩水又はアルコール類、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトール溶液、あるいはそれらの混合物である。
【００９４】
エアゾール又はスプレーの形態における投与のために適した製薬学的調剤は、例えば製薬学的に許容され得る溶媒、例えばエタノール又は水あるいはそのような溶媒の混合物中の本発明の化合物の溶液、懸濁剤又は乳剤である。必要なら、調剤はさらに他の製薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤ならびにプロペラントを含有することもでき
る。そのような調製物は通常、約０．１〜５０重量％、特に約０．３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００９５】
製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を増強するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。アルコールのような補助−溶媒も製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本化合物の付加塩は、それらの向上した水溶性のために、明らかにより適している。
【００９６】
適したシクロデキストリンは、シクロデキストリンの無水グルコース単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれより多くがＣ１−６アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピルで置換されているα−、β−もしくはγ−シクロデキストリン（ＣＤｓ）又はそれらのエーテル類及び混合エーテル類、例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシル−エチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルもしくはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されているものである。錯体化剤及び／又は可溶化剤として特に注目すべきなのはβ−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤならびに特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００９７】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基で、例えばヒドロキシプロピル及びヒドロキシエチルでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【００９８】
シクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせて本化合物を調製する興味深い方法は、欧州特許出願第７２１，３３１号明細書に記載されている。そこに記載されている調剤は、抗菌・カビ性活性成分を用いるものであるが、それらは等しく本発明の化合物の調製のために興味深い。そこに記載されている調剤は経口的投与に特に適しており、活性成分としての抗菌・カビ剤、可溶化剤として十分な量のシクロデキストリンもしくはその誘導体、バルク（ｂｕｌｋ）液体担体としての水性酸性媒体及び組成物の調製を非常に簡単にするアルコール性補助溶媒を含んでなる。製薬学的に許容され得る甘味料及び／又は風味料を加えることにより、該調剤をより口に合うものとすることもできる。
【００９９】
製薬学的組成物中における本発明の化合物の溶解性を増強する他の簡単な方法は、国際公開第９４／０５２６３号パンフレット、国際公開第９８／４２３１８号パンフレット、欧州特許出願第４９９，２９９号明細書及び国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載されており、引用することによりそれらのすべての記載事項は本明細書の内容となる。
【０１００】
さらに特定的に、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含んでなる固体分散系から成る粒子の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物において、本化合物を調製することができる。
【０１０１】
「固体分散系」という用語は、少なくとも２種の成分を含んでなり、ここで一つの成分が単数もしくは複数の他の成分全体に多少均一に分散されている固体状態（液体又は気体
状態に対して）における系を定義している。該成分の分散系が、系が化学的及び物理的に全体を通じて均一又は均質であるか、あるいは熱力学で定義される１つの相から成るようなものである場合、そのような固体分散系は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が通常それらが投与される生物にとって容易に生物利用性となる故に、好ましい物理的系である。
【０１０２】
「固体分散系」という用語は、固溶体より全体を通じて均一でない分散系も含む。そのような分散系は化学的及び物理的に全体を通じて均一でないか、あるいは１つより多い相を含む。
【０１０３】
粒子中の水溶性ポリマーは簡便には、２０℃の溶液で２％水溶液において溶解される時に、１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。
【０１０４】
好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般的に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシ−プロピルモル置換は、セルロース分子のそれぞれの無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。
【０１０５】
上記で定義した粒子は、最初に成分の固体分散系を調製し、次いで場合によりその分散系を粉砕又は磨砕することにより調製することができる。固体分散系の調製のために、溶融−押出し、噴霧−乾燥及び溶液−蒸発を含む種々の方法があり、溶融−押出しが好ましい。
【０１０６】
１０００ｎｍ未満の有効平均粒度を保持するのに十分な量で表面改質剤がその表面上に吸着しているナノ粒子の形態で本化合物を調製するのはさらに簡便であり得る。有用な表面改質剤には、抗レトロウイルス剤の表面に物理的に接着するが抗レトロウイルス剤に化学的に結合しないものが含まれると思われる。
【０１０７】
適した表面改質剤は、好ましくは既知の有機及び無機製薬学的賦形剤から選ばれることができる。そのような賦形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が含まれる。好ましい表面改質剤には非イオン性及びアニオン性界面活性剤が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物を親水性ポリマー中に導入し、この混合物を小ビーズ上のコートフィルムとして適用することができる。１つの態様において、これらのビーズは中心の丸い、又は球状の芯、親水性ポリマー及び抗レトロウイルス剤のコーティングフィルムならびにシール−コーティングポリマー層を含む。ビーズ中の芯として用いるのに適した材料はマニホールドであり、但し該材料は製薬学的に許容され得、且つ適した寸法及び堅さを有する。そのような材料の例はポリマー、無機物質、有機物質ならびに糖類及びそれらの誘導体である。かくして得られるコーティングされたビーズは、優れたバイオアベイラビリティーを有し、且つ経口的投薬形態物の調製に適している。
【０１０９】
投与されるべき本発明の化合物の投薬量はそれぞれの事例に依存し、通常通り、最適効果のためにそれぞれの事例の状態に適応させるべきである。かくしてそれは投与の頻度ならびに治療もしくは予防のためにそれぞれの場合に用いられる化合物の力価及び作用の持続時間に依存するが、感染及び症状の性質及び重度ならびに処置されるべき人間又は動物の性別、年齢、体重、共−投薬（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）及びそれぞれの応答性、ならびに治療が緊急であるか又は予防的であるかにも依存する。通常、体重が約７５ｋｇ
の患者への投与の場合、式（Ｉ）の化合物の毎日の投薬量は１ｍｇ〜３ｇ、好ましくは３ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは５ｍｇ〜０．５ｇである。投薬量をそれぞれの投薬量の形態で投与することができるか、又は数回、例えば２、３、４回のそれぞれの投薬量に分けることができる。
【実施例】
【０１１０】
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物、その製造及び薬理学的性質を例示し、本発明の範囲の制限とみなされるべきではない。
【０１１１】
下記で、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドとして定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義される。
【０１１２】
実施例１：スキームＡ：一般的Ｕｇｉ法
【化１２】
【０１１３】
メタノール（２５ｍｌ）中の２−アミノピリジン（Ｉ１）（１．０当量，５．３０ミリモル，０．５００ｇ）、４−ニトロフェニルイソシアニド（Ｉ２）（１．１当量，５．８０ミリモル，０．８７０ｇ）、２−ホルミル安息香酸メチル（Ｉ３）（１．１当量，５．８０ミリモル，０．９６０ｇ）及び過塩素酸（０．１当量，０．５３ミリモル，０．０５３ｇ）の混合物を、出発材料が残らなくなるまで室温で攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の進行を監視した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量，５．８０ミリモル，０．６６０ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間さらに攪拌した。得られる沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで洗浄し、６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ−［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（１）（１．２０ｇ，収率＝６３％，純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１１４】
実施例２：スキームＡ１
【化１３】
【０１１５】
メタノール中の６−アミノニコチン酸（１．０当量，７．２４ミリモル，１．００ｇ）及び硫酸（６．００当量，６５．１６ミリモル，６．３９ｇ）の混合物を２４時間還流させた。室温に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりアルカリ性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮して６−アミノ−ピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｉ５）（０．７０ｇ，収率＝６４％）を白色の結晶性の生成物として与えた。
【０１１６】
実施例１に記載した通りに一般的Ｕｇｉ法に従って化合物１１を製造した。この目的のために、メタノール（５ｍｌ）中のＩ５（１．０当量，０．８５ミリモル，０．１３０ｇ）、４−ニトロフェニルイソシアニド（１．１当量，０．９４ミリモル，０．１３９ｇ）、２−ホルミル安息香酸メチル（１．１当量，０．９４ミリモル，０．１５４ｇ）及び過塩素酸（０．２当量，０．１７ミリモル，０．０１７ｇ）の混合物を、４０℃で終夜攪拌した。室温に冷ました後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量，１．０２ミリモル，０．１１４ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間さらに攪拌した。得られる沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−カルボン酸メチル（１１）（０．０９４ｇ，収率＝２７％，純度（ＬＣ）＝９９％）を与えた。
【０１１７】
乾燥ＴＨＦ（１７ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（３．００当量，１１．８３ミリモル，０．４４９ｇ）の懸濁液に、化合物Ｉ５（１．０当量，３．９４ミリモル，０．６００ｇ）を０℃で分けて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。メタノールの添加（氷上で冷却しながら）により過剰のＬｉＡｌＨ４を破壊し、反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ７５：２５）により精製し、６−アミノ−３−ピリジンメタノール（Ｉ６）（０．３３０ｇ，収率＝６７％）を白色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤ３ＯＤ）：４．４３（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝８．５，
【数１】
２Ｈｚ）７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
【数２】
２Ｈｚ）
【０１１８】
１１に関して記載した通りにＵｇｉ法を用い、９−ヒドロキシメチル−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（６）を製造した（収率＝６６％，純度（ＬＣ）＝９８％）。
【０１１９】
実施例３：スキームＡ２
【化１４】
【０１２０】
濃ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）中の化合物１１（１．０当量，０．０６０ミリモル，０．０２５ｇ）の懸濁液を６０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−カルボン酸（７１）の塩酸塩を与え、それを高真空下でさらに乾燥した（０．０２４ｇ，収率＝９１％，純度（ＬＣ）＝９８％）。
【０１２１】
実施例４：スキームＡ３
【化１５】
【０１２２】
濃ＨＢｒ水溶液（５ｍｌ）中の９−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−ピリミド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ７）（０．２６ミリモル，０．１００ｇ）の懸濁液を終夜還流させた。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフィルター上に持ってきて、メタノール、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−ヒドロキシ−６−（４−ニトロフェニル
）−ピリミド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（９７）の臭化水素塩を与えた（０．０２５ｇ，収率＝８％，純度（ＬＣ）＝９０％）。
【０１２３】
実施例５：スキームＡ４
【化１６】
【０１２４】
オーブン乾燥されたパイレックススクリュー−管に、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ）（０．３当量，０．１３８ミリモル，０．０８６ｇ）、Ｐｄ２（ジベンジリデン−アセトン）３（Ｐｄ２ｄｂａ３）（０．１当量，０．０４６ミリモル，０．０４２ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４当量，０．６４３ミリモル，０．２１０ｇ）を装入した。乾燥ジオキサン（１ｍｌ）を加え、スクリュー−管をＡｒでパージした。反応混合物を８０℃で３０分間加熱し、その後それを室温に冷ました。９−ブロモ−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ８）（１．０当量，０．４６０ミリモル，０．２００ｇ）及びピロリジンエタナミン（１．０当量，０．４６０ミリモル，０．０５２ｇ）を加え、反応混合物を１００℃で、出発材料が残らなくなるまで攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の進行を監視した。減圧下における溶媒の除去、続く得られる残留物のカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール ９：１）は、６−（４−ニトロフェニル）−９−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（６７）（０．０５５ｇ，収率＝２６％，純度（ＬＣ）＝９７％）を与えた。
【０１２５】
実施例６：スキームＡ５
【化１７】
【０１２６】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２当量，０．３５８ミリモル，０．０６１ｇ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１（１．０当量，０．２９５ミリモル，０．１０５ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。水を加え、得られる沈殿を濾過により単離し、
水、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、３−ブロモ−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（１０１）（０．０５０ｇ，収率＝３６％，純度（ＬＣ）＝９３％）を与えた。
【０１２７】
実施例７：スキームＡ６
【化１８】
【０１２８】
ＣｕＩ（０．２当量，０．２５６ミリモル，０．０４９ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．１当量，０．１３ミリモル，０．０９０ｇ）、トリエチルアミン（１．０当量，１．２８ミリモル，０．１２９ｇ）、（トリメチルシリル）アセチレン（１０．０当量，１２．８ミリモル，１．２６ｇ）及びＫＩ（１０．０当量，１２．８ミリモル，２．１２ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（２１）（１．０当量，１．２８ミリモル，０．５０ｇ）の混合物に加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下に、室温で２４時間攪拌した。第２の分のＣｕＩ（０．２０当量，０．２５６ミリモル，０．０４９ｇ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．１当量，０．１３ミリモル，０．０９０ｇ）の添加後、反応混合物を６０℃で１７時間さらに攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ペースト状の残留物をジクロロメタンと混合し、水で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン ６０：４０）により精製し、６−［６−［（トリメチルシラニル）エチニル］−ピリジン−３−イル］−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ９）（０．５０ｇ，収率＝９６％，純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１２９】
メタノール（５０ｍｌ）中の化合物Ｉ９（０．５１４ミリモル，０．２１０ｇ）の混合物に、ＫＯＨ（１．１当量，０．５６５ミリモル，０．０３２ｇ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下に、室温で１時間攪拌した。ＨＣｌの０．５Ｍ水溶液（１．１当量，０．５６５ミリモル，１．１３ｍｌ）を加え、得られる混合物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタ
ン ６０：４０）により精製し、６−（６−エチニル−ピリジン−３−イル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ１０）（０．１５０ｇ，収率８７％）を与えた。
【０１３０】
アセトン／水（８：２，２ｍｌ）中の化合物Ｉ１０（１．０当量，０．２２ミリモル，７３ｍｇ）の溶液を、アセトン／水（８：２，２ｍｌ）中の酢酸水銀（ＩＩ）（１．０当量，０．２２ミリモル，６９ｍｇ）及び硫酸（２．０当量，０．４３ミリモル，４３．０ｍｇ）の混合物に４０℃で加えた。反応混合物を４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させてほとんど乾固させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製し（酢酸エチル／ジクロロメタン ２５：７５）、６−［６−（１−オキシエチル）−ピリジン−３−イル］−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（２８）（３８ｍｇ，収率＝４９％，純度（ＬＣ）＝９９％）を与えた。
【０１３１】
メタノール（１５０ｍｌ）中の化合物Ｉ１０（１．０当量，０．０８ミリモル，２７ｍｇ）の溶液に、パラジウム／カーボン（０．０５０ｇ，１０％ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ）及びチオフェン（１．２当量，０．０９６ミリモル，０．２０ｍｌ，イソプロピルエーテル中の４％）を加えた。反応混合物をＨ２下に、室温で１０分間攪拌した。濾過された反応混合物を減圧下で蒸発させ、６−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（２７）（１２．２ｍｇ，収率＝４５％，純度（ＬＣ）＝１００％）を与えた。
【０１３２】
実施例８：スキームＡ７
【化１９】
【０１３３】
化合物２１（１．０当量，０．５８３ミリモル，０．２２８ｇ）及び２−アミノ−１−プロパノール（１．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で５０分間攪拌した（マイクロ波設定：温度＝１８０℃，最大圧力＝１７バール，最大出力＝２００Ｗ）。反応混合物を水（１０ｍｌ）と混合し、室温で５分間攪拌した。得られる沈殿を濾過し、続いて水及びテトラヒドロフランで洗浄し、６−［６−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）アミノ］−ピリジン−３−イル］−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ１１）（０．１５０ｇ，収率＝６７％，純度（ＬＣ）＝９６％）を与えた。
【０１３４】
ＤＭＳＯ（２．１当量，０．８１２ミリモル，０．０６３ｇ）及びジクロロメタン（１．５ｍｌ）の混合物を、乾燥密封管中でＮ２雰囲気下に、−７８℃に冷却した。ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中の塩化オキサリル（２．０当量，０．７７３ミリモル，０．０９８ｇ）の溶液を加え、得られる反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。次に、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中のＩ１１（１．０当量，０．３８７ミリモル，０．１４９ｇ）の溶液を加え、反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。トリエチルアミン（４．２５当量，１．
６４ミリモル，０．１６６ｇ）を加え、−７８℃で攪拌を１０分間続けた。反応混合物が室温に温まるのを許し、続いてイソプロパノール（２００μｌ）を用いてクエンチングし、その後、得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９９：１）により精製し、６−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（７５）（２．５ｍｇ，収率＝１．８％，純度（ＬＣ）＝８１％）を与えた。
【０１３５】
実施例９：スキームＡ８
【化２０】
【０１３６】
触媒の調製：トリフェニルホスフィン（０．３当量，０．１１５ミリモル，０．０３０ｇ）及び塩化パラジウム（０．１当量，０．０３８ミリモル，０．００７ｇ）を、Ａｒ雰囲気下に乾燥ピリジン（１ｍｌ）中で混合した。混合物を６０℃で１５分間攪拌した。
【０１３７】
Ａｒ雰囲気下に、乾燥ピリジン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（１．２当量，０．４６０ミリモル，０．０６５ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（２．２当量，０．８４４ミリモル，０．０３４ｇ（６０％））を加えた。触媒−上記の通りに調製された−を注入し、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで化合物２１（１．０当量，０．３８３ミリモル，０．１５０ｇ）を加え、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。メタノールを用いて過剰の水素化ナトリウムを破壊した後、溶媒を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（７Ｍ ＮＨ３） ９５：５）により精製し、５−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−６−イル］−α−シアノ−２−ピリジン酢酸ジメチルエチル（Ｉ１２）（０．０７８ｇ，収率＝４５％）を与えた。
【０１３８】
乾燥トルエン及び１滴の過塩素酸中のＩ１２（１．０当量，０．１７２ミリモル，０．０７８ｇ）の懸濁液を、脱カルボキシル化が完了するまで８５℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗反応生成物をフィルター上に持ってきて、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、５−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−６−イル］−２−ピリジンアセトニトリル（３３）（０．０２７ｇ，収率＝４５％，純度（ＬＣ）＝９０％）を与えた。
【０１３９】
実施例１０：スキームＡ９
【化２１】
【０１４０】
触媒の調製：トリフェニルホスフィン（０．３当量，０．１１４ミリモル，０．０３０ｇ）及び塩化パラジウム（０．１当量，０．０３８ミリモル，０．００６ｇ）を、Ａｒ雰囲気下に乾燥ピリジン（１ｍｌ）中で混合した。混合物を６０℃で１５分間攪拌した。
【０１４１】
Ａｒ雰囲気下に、乾燥ピリジン（１ｍｌ）中のマロニトリル（１．２当量，０．４５６ミリモル，０．０３０ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（２．５当量，０．９５０ミリモル，０．０３８ｇ（６０％））を加えた。触媒−上記の通りに調製された−を注入し、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで６−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−９−メトキシ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（３９）（１．０当量，０．３８０ミリモル，０．１６０ｇ）を加え、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。メタノールを用いて過剰の水素化ナトリウムを破壊した後、溶媒を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ジクロロメタン／メタノール（７Ｍ ＮＨ３） ９：１→８：２）により精製し、α−シアノ−５−［５，６−ジヒドロ−９−メトキシ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−６−イル］−２−ピリジンアセトニトリル（５２）（０．０３０ｇ，収率＝１９％，純度（ＬＣ）＝９９％）を与えた。
【０１４２】
実施例１１：スキームＢ
【化２２】
【０１４３】
クロロホルム（１００ｍｌ）中の２，５−ジアミノピリジン（Ｉ１３）（１．０当量，９．１６ミリモル，１．００ｇ）及びトリエチルアミン（１．１当量，１０．０８ミリモル，１．０２ｇ）の冷却された（０℃）懸濁液に、ヘキサノイルクロリド（１．１当量，１０．０８ミリモル，１．３６ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフィルター上に持ってきて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９５：５；Ｒｆ＝０．３）によりさらに精製し、Ｎ−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−ヘキサンアミド（Ｉ１４）（１．２４ｇ，収率＝６５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．２３−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．５３−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｓ）
【０１４４】
イソプロパノール（６０ｍｌ）中の化合物Ｉ１４（１．０当量，６．６１ミリモル，１．３７ｇ）、２−クロロ−５−イソシアノ−ピリジン（１．１当量，７．２７ミリモル，１．０１ｇ）、２−ホルミル安息香酸メチル（１．１当量，７．２７ミリモル，１．１９ｇ）及び過塩素酸（０．２当量，１．４３ミリモル，０．１４ｇ）の混合物を室温で５日間攪拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量，７．９３ミリモル，０．８９ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間さらに攪拌した。酢酸（２．００当量，１３．２２ミリモル，０．７９ｇ）を加え、得られる沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−ヘキサンアミド（Ｉ１５）（１．４０ｇ，収率＝４６％）を与えた。
【０１４５】
６Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）中の化合物Ｉ１５（１．０当量，０．２１７ミリモル，０
．１００ｇ）の懸濁液を１００℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフィルター上に持ってきて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、真空炉中で乾燥し、９−アミノ−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（５３）（０．０４６ｇ，収率＝５８％，純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１４６】
実施例１２：スキームＢ１
【化２３】
【０１４７】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の無水酢酸（２．０当量，０．５５２モル，０．０５０ｇ）の冷却された（０℃）溶液に、ギ酸（５．０当量，１．３９０ミリモル，０．０６４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。化合物５３（１．０当量，０．２７６ミリモル，０．１００ｇ）を加え、得られる懸濁液を室温で６時間攪拌した。沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、Ｎ−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−ホルムアミド（５７）（０．０６０ｇ，収率＝５６％，純度（ＬＣ）＝９６％）を与えた。
【０１４８】
実施例１３：スキームＢ２
【化２４】
【０１４９】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物５３（１．０当量，０．５５３ミリモル，０．２００ｇ）及びトリエチルアミン（１．５当量，０．８２９ミリモル，０．０８５ｇ）の冷却された（０℃）溶液に、無水酢酸（１．５当量，０．８２９ミリモル，０．０８４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９：１；Ｒｆ＝０．３）により精製し、Ｎ−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−アセトアミド（５６）（０．１０５ｇ，収率＝４７％，純度（ＬＣ）＝９０％）
を与えた。
【０１５０】
実施例１４：スキームＢ３
【化２５】
【０１５１】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物５３（１．０当量，０．５５３ミリモル，０．２００ｇ）及びトリエチルアミン（１．５当量，０．８３０ミリモル，０．０８４ｇ）の冷却された（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．２当量，０．６６４ミリモル，０．１３９ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。水を加え、得られる沈殿を濾過し、水及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、Ｎ−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６１）（０．１９０ｇ，収率＝７５％，純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１５２】
実施例１５：スキームＢ４
【化２６】
【０１５３】
クロロホルム（３ｍｌ）中の化合物５３（１．０当量，０．２７６ミリモル，０．１００ｇ）及びエチルイソシアナート（５．０当量，１．３８２ミリモル，０．０９８ｇ）の混合物を室温で９日間攪拌した。得られる沈殿を濾過し、メタノール、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、１−エチル−３−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−ウレア（６０）（０．０４６ｇ，収率＝３８％，純度（ＬＣ）＝９０％）を与えた。
【０１５４】
実施例１６：スキームＢ５
【化２７】
【０１５５】
エタノール（２．５ｍｌ）中の化合物５３（１．０当量，０．１３８ミリモル，０．０５０ｇ）、シアナミド（２０．０当量，２．７６４ミリモル，０．１１６ｇ）、３７％ＨＣｌ水溶液（７．２当量，０．９９５ミリモル，０．０９８ｇ）及び水（３４．０当量，４．６９９ミリモル，０．０８５ｇ）の混合物を４８時間還流させた。反応混合物を濾過し、得られる沈殿を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、Ｎ−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−グアニジン（８５）（０．００８ｇ，収率＝１４％，純度（ＬＣ）＝８７％）を与えた。
【０１５６】
実施例１７：スキームＢ６
【化２８】
【０１５７】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の化合物５３（１．０当量，０．２７６ミリモル，０．１００ｇ）、無水コハク酸（１．５当量，０．４１５ミリモル，０．０４１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量，０．０２８ミリモル，０．００３ｇ）の混合物を室温で５日間攪拌した。水を加え、得られる沈殿をイソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、４−［［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−アミノ］−４−オキシ−ブタン酸（６２）（０．０４２ｇ，収率＝３３％，純度（ＬＣ）＝９０％）を与えた。
【０１５８】
実施例１８：スキームＢ７
【化２９】
【０１５９】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物５３（１．０当量，０．１９３ミリモル，０．０７０ｇ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１０．０当量，１．９３５ミリモル，０．２３１ｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。イソプロピルエーテルを加え、混合物をフィルター上に持ってきて、イソプロピルエーテルで洗浄し、６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−９−［［（ジメチルアミノ）−メチレン］アミノ］−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（８４）（０．０５０ｇ，収率＝６２％，純度（ＬＣ）＝７７％）を与えた。
【０１６０】
実施例１９：スキームＢ８
【化３０】
【０１６１】
Ｉ１５の合成（実施例１１：スキームＢ）に関して記載したと同じ方法により、Ｎ−［５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−ヘキサンアミド（８６）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．１３−１．２８（４Ｈ，ｍ），１．３７−１．４４（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７），７．６２−７．６７（２Ｈ，
ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９６−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ）
【０１６２】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の８６（１．０当量，０．６４３ミリモル，０．３０２ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．６当量，１．０２９ミリモル，０．０４１ｇ（６０％））を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ヨウ化メチル（１．２当量，０．７７２ミリモル，０．１１０ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成する沈殿を濾過し、水及びイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−［５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ−メチル−ヘキサンアミド（８７）（０．２９６ｇ収率＝９５％，純度（ＬＣ）＝９３％）を与えた。
【０１６３】
６Ｍ Ｈ２ＳＯ４水溶液（１５ｍｌ）中の８７（０．６１２ミリモル，０．２９６ｇ）の懸濁液を８５℃で５時間攪拌した。混合物を室温に冷まし、沈殿を濾過し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−（メチルアミノ）−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（８９）（０．０６４ｇ，収率＝２７％，純度（ＬＣ）＝９７％）を与えた。
【０１６４】
実施例２０：スキームＣ
【化３１】
【０１６５】
２−アミノピリジン（Ｉ１）（１．０当量，３１８ミリモル，３０．０ｇ）、過ヨウ素酸二水和物（０．１５当量，４８ミリモル，１０．７ｇ）及びヨウ素（０．４２当量，１３４ミリモル，３２．４ｇ）の混合物を、酢酸（８００ｍｌ）、水（３６ｍｌ）及び硫酸
（６．２ｍｌ）の混合溶液中で、８０℃において４時間加熱した。反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液中に注いで残るヨウ素をクエンチングし、エーテルで抽出した。抽出物を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘプタン／酢酸エチル ２５：７５→酢酸エチル）により精製し、２−アミノ−５−ヨードピリジン（Ｉ１６）（５２．０ｇ，収率＝７４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：４．５１（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０１６６】
２−アミノ−５−ヨードピリジン（Ｉ１６）（１．０当量，３３２ミリモル，７３．０ｇ）、２，５−ヘキサンジオン（１．２当量，３９８ミリモル，４５．０ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１当量，３３ミリモル，５．７ｇ）をトルエン（３００ｍｌ）中に溶解し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置において５時間加熱した。室温に冷ました後、暗褐色の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。得られる暗色の残留物を高真空下で乾燥し、さらなる精製なしで次の段階に用いた（８９．０ｇ，収率＝９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２．１３（６Ｈ，ｓ），５．８９（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０１６７】
ナトリウム（３．０当量，７３５ミリモル，１６．９ｇ）を乾燥メタノール（２４０ｍｌ）中に溶解した。ＤＭＦ（１６０ｍｌ）、ＣｕＩ（０．１５当量，３７ミリモル，７．０ｇ）及びＮ−保護２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−ヨード−ピリジン（Ｉ１７）（１．０当量，２４５ミリモル，７３．０ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物が室温に冷めるのを許した後、イソプロピルエーテル及びＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）を加え、混合物を終夜攪拌した。固体をセライト上で濾過し、濾液をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮した。高真空中で乾燥した後、２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メトキシ−ピリジン（Ｉ１８）（５０ｇ，収率＝１００％）はそのまま次の段階に用いるのに十分に純粋であった。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２．０８（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．８７（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
【０１６８】
Ｉ１８（１．０当量，２５７ミリモル，５２．０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５当量，１６７１ミリモル，６９．５ｇ）、トリエチルアミン（２．０当量，５１４ミリモル，５２．０ｇ）、エタノール（４００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）の混合物を２０時間還流させた。溶液を冷却し、２Ｍ ＨＣｌを用いてクエンチングし、イソプロピルエーテルで洗浄し、６Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを９〜１０に調整した。得られる混合物をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を真空中で除去した。油性の残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ジクロロメタン／酢酸エチル ２５：７５→酢酸エチル）により精製し、２−アミノ−５−メトキシ−ピリジン（Ｉ１９）（３２．０ｇ，収率＝１００％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：３．７４（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ（ｂｒ）），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
【０１６９】
４８％ ＨＢｒ水溶液中の化合物Ｉ１９の溶液を終夜還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（７Ｍ
ＮＨ３） ９：１）により精製し、６−アミノ−ピリジン−３−オール（Ｉ２０）（６．９ｇ，収率＝４４％）を暗褐色の結晶として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：５．１９（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）
【０１７０】
メタノール中の２−アミノピリジン（Ｉ１）（１．０当量，２７．２ミリモル，３．００ｇ）、４−ニトロフェニルイソシアニド（１．１当量，２９．９ミリモル，４．４０ｇ）、２−ホルミル安息香酸メチル（１．１当量，２９．９ミリモル，４．９ｇ）及び過塩素酸（０．２当量，５．４ミリモル，０．５５ｇ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２当量，５９．８ミリモル，６．７ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間さらに攪拌した。酢酸（２．０ｍｌ）（又は濃塩酸）を加え、得られる沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで洗浄し、９−ヒドロキシ−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（１０）（６．８０ｇ，収率＝６７％，純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１７１】
実施例２１：スキームＣ１
【化３２】
【０１７２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物１０（１．０当量，６．７１ミリモル，０．２５０ｇ）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．２当量，０．８０６ミリモル，０．１２１ｇ）及び炭酸カリウム（３当量，２．０１ミリモル，０．２７８ｇ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。水の添加により反応生成物を沈殿させ、濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−［２−（４−モルホリニル）−エトキシ］−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（７９）（０．１５６ｇ，収率＝４６％，純度（ＬＣ）＝９５％）を褐色の粉末として与えた。
【０１７３】
実施例２２：スキームＣ２
【化３３】
【０１７４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１０（１．０当量，０．９４０ミリモル，０．３５０ｇ）の溶液に、ブロモエチルアセテート（１．２当量，１．１２８ミリモル，０．１８８ｇ）及び炭酸カリウム（３．０当量，２．８２０ミリモル，０．３９０ｇ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。水の添加により反応生成物を沈殿させ、濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、２−［［５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］オキシ］−酢酸エチル（１３）（０．４０９ｇ，収率＝９５％，純度（ＬＣ）＝９２％）を明赤色の粉末として与えた。
【０１７５】
エタノール（８ｍｌ）中の化合物１３（１．０当量，０．２２ミリモル，０．１００ｇ）及びメチルアミン（水中の４０％，６ｍｌ）の混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却後、反応生成物を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、Ｎ−メチル−２−［［５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］オキシ］−アセトアミド（１５）（０．０５７ｇ，収率＝５８％，純度（ＬＣ）＝９８％）を明黄色の粉末として与えた。
【０１７６】
実施例２３：スキームＣ３
【化３４】
【０１７７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）の混合物中の化合物１３（１．０当量，０．２０７ｇ，０．４５ミリモル）の溶液を、２日間加熱還流した。室温に冷ました後、反応生成物を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、２−［［５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］オキシ］−酢酸（１４）の塩酸塩（０．１６５ｇ，収率＝９６％，純度（ＬＣ）＝９０％）を明褐色の粉末として与えた。
【０１７８】
実施例２４：スキームＣ４
【化３５】
【０１７９】
乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物１０（１．０当量，０．８０６ミリモル，０．３００ｇ）、２−ブロモエチルアセテート（２．０当量，１．６１１ミリモル，０．２６９ｇ）及びＫ２ＣＯ３（３．０当量，２．４１７ミリモル，０．３３４ｇ）の混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９７．２：２．５）による精製は、６−（４−ニトロフェニ
ル）−９−［２−［（１−オキソ−エチル）オキシ］−エトキシ］−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（７３）（０．２４５ｇ，収率＝６６％，純度（ＬＣ）＝９７％）を与えた。
【０１８０】
濃ＨＣｌ水溶液中の化合物７３（０．３２７ミリモル，０．１５０ｇ）の溶液を室温で終夜攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、粗反応生成物をフィルター上に持ってきて、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−［２−ヒドロキシ−エトキシ］−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（７４）の塩酸塩（０．１４８ｇ，収率＝１００％，純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１８１】
実施例２５：スキームＣ５
【化３６】
【０１８２】
Ａｒ雰囲気下に、無水アセトニトリル中の１０（１．０当量，２．６９ミリモル，１．００ｇ）の溶液に、テトラゾール（２．０当量，５．３７ミリモル，０．３８ｇ）及びジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ジエチルホスホルアミダイト（１．６当量，４．３０ミリモル，１．０７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。水中の７０％ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（５．０当量，１３．４５ミリモル，１．７３ｇ）をゆっくり加え、攪拌を１時間続けた。ガラスフィルターを介して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９７．２：２．５）による精製は、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イルエステル（Ｉ２１）を与えた。イソプロパノール中の４Ｍ ＨＣｌ溶液中のＩ２１の懸濁液を、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、リン酸 ５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イルエステル（７６）を塩酸塩として与えた（０．４７ｇ，収率＝３６％，純度（ＬＣ）＞９５％）。
【０１８３】
実施例２６：スキームＤ
【化３７】
【０１８４】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｉ２２）（１．０当量，７．７２ミリモル，１．００ｇ）、４−ニトロフェニルイソシアニド（Ｉ２）（１．２当量，９．２６ミリモル，１．３７ｇ）及び２−ホルミル安息香酸メチル（Ｉ３）（１．２当量，９．２６ミリモル，１．５２ｇ）及び過塩素酸（０．１当量，０．７７ミリモル，０．０７８ｇ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下に、５０℃において終夜加熱した。氷−浴中で反応混合物を冷却した後、水素化ナトリウム（１．５当量，１１．５８ミリモル，０．４６３ｇ（６０％））を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いでアセトニトリル（３０ｍｌ）及び１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）の混合物上に注いだ。得られる沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−クロロ−６−（４−ニトロフェニル）−ピリダゾ［３’，２’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ２３）（０．５５４ｇ，収率＝１８％）を明緑色の粉末として与えた。
【０１８５】
実施例２７：スキームＤ１
【化３８】
【０１８６】
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のＩ２３（１．０当量，１．２８ミリモル，０．５００ｇ）及びエタノールアミン（３．０当量，３．８４ミリモル，０．２３４ｇ）の混合物を１６０℃で２時間加熱した。水の添加により反応生成物を沈殿させ、濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ジクロロメタン／メタノール ９８：２→９５／５）による精製は、９−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−（４−ニトロフェニル）−ピリダゾ［３’，２’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ２１）（０．２５７ｇ，収率＝４６％，純度（ＬＣ）＝９４％）をオレンジ色の粉末として与えた。
【０１８７】
実施例２８：スキームＤ２
【化３９】
【０１８８】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物Ｉ２３（１．０当量，０．２０ミリモル，０．１００ｇ）の溶液に４−メトキシベンジルアミン（５．０当量，１ミリモル，０．１４０ｇ）を加え、混合物を１５０℃に５時間加熱した。水の添加により、反応混合物から化合物を沈殿させた。濾過により沈殿を単離し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（４−ニトロフェニル）−ピリダゾ［３’，２’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ２４）（０．０８２ｇ，収率＝６８％，純度（ＬＣ）＞９５％）をオレンジ色の粉末として与えた。
【０１８９】
化合物Ｉ２４（１．０当量，０．１４ミリモル，０．０８２ｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）と混合し、６５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。中和の間に、反応生成物が酢酸エチル溶液から沈殿した。濾過により生成物を単離し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−アミノ−６−（４−ニトロフェニル）−ピリダゾ［３’，２’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ２９）（０．０５１ｇ，収率＝９９％，純度（ＬＣ）＝９８％）をオレンジ色の粉末として与えた。
【０１９０】
実施例２９：スキームＥ
【化４０】
【０１９１】
メタノール（３ｍｌ）中の２−アミノピリジン（Ｉ１）（１．０当量，５．３１ミリモル，０．５００ｇ）、１，１，３，３−テトラメチルブチル−イソニトリル（Ｉ２５）（１．２当量，６．３８ミリモル，０．８８８ｇ）及び３−チオフェン−カルボキシアルデヒド（Ｉ２６）（１．２当量，６．３８ミリモル，０．７１５ｇ）及び触媒量の過塩素酸（１滴）の混合物を、Ａｒ雰囲気下に、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に取り上げた。過剰の過塩素酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。得られる沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、２−（チオフェン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（Ｉ２８）（１．１３４ｇ，収率＝９９％）を明褐色の粉末として与えた。
【０１９２】
１，２−ジクロロベンゼン（１０ｍｌ）中のＩ２８（２．３２ミリモル，０．５００ｇ）及びカルボニルジイミダゾール（１．５当量，３．４８ミリモル，０．５６５ｇ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下に、１８０℃で４時間加熱した。混合物が室温に冷めるのを許し、沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、生成物ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］チエノ［３，２−ｄ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ２９）（０．３１０ｇ，収率＝５５％）を灰色の粉末として与えた。
【０１９３】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の化合物Ｉ２９（１．０当量，０．３２ミリモル，０．０７７ｇ）、４−ニトロフェニルボロン酸（２．０当量，０．６４ミリモル，０．１１０ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．５当量，０．４８ミリモル，０．０８７ｇ）、ピリジン（２．０当量，０．６４ミリモル，０．０５０ｇ）、トリエチルアミン（２．０当量，０．６４ミリモル，０．０６５ｇ）及び過剰のモレキュラーシーブ（粉末，４Å）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、デカライト上で濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ジクロロメタン／酢酸エチル ９５：５→９０：１０）により精製し、生成物５−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］チエノ［３，２−ｄ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１０３）（０．０１０ｇ、収率＝９％，純度（ＬＣ）＝９５
％）を与えた。
【０１９４】
実施例３０：スキームＥ１
【化４１】
【０１９５】
濃ＨＢｒ水溶液（５ｍｌ）中の９−メトキシ−１−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ３０）（０．１４ミリモル，０．０５６ｇ）の懸濁液を終夜還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をフィルター上に持ってきて、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで洗浄し、９−ヒドロキシ−１−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（１１０）の臭化水素塩（０．０１０ｇ，収率＝１７％，純度（ＬＣ）＝９１％）を与えた。
【０１９６】
実施例３１：スキームＦ
【化４２】
【０１９７】
２−アミノチアゾール（Ｉ３１）（１．０当量，５．００ミリモル，０．５００ｇ）及び２−ホルミル安息香酸（Ｉ３２）（１．２当量，６．００ミリモル，０．９００ｇ）をエタノール（８ｍｌ）中で混合し、２時間加熱還流した。冷却すると、沈殿が生成した。生成物を濾過により単離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、３−（２−チアゾリルアミ
ノ）−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ３３）（０．９４４ｇ，収率＝８１％）を与えた。
【０１９８】
エタノール（４ｍｌ）中の化合物Ｉ３３（１．０当量，１．７２ミリモル，０．４００ｇ）の攪拌された懸濁液に、ＫＣＮ（１．１当量，１．８９ミリモル，０．１２３ｇ）を加え、反応混合物を１．５時間加熱還流した。混合物が室温に冷めるのを許し、続いて濃ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）で処理した。得られる懸濁液を１時間攪拌し、濾過した。沈殿をエタノール及びイソプロピルエーテルで洗浄し、チアゾロ［２’，３’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ３４）（０．１４３ｇ，収率＝３４％）を与えた。
【０１９９】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物Ｉ３４（１．０当量，０．４１ミリモル，０．１００ｇ）の攪拌された溶液に、４−ニトロフェニルボロン酸（２．０当量，０．８３ミリモル，０．１３８ｇ）、ピリジン（２．０当量，０．８３ミリモル，０．０６６ｇ）、トリエチルアミン（２．０当量，０．８３ミリモル，０．０８４ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．５当量，０．６２ミリモル，０．１１３ｇ）を加えた。過剰の粉末状モレキュラーシーブ（４Å）の添加の後、反応混合物を密閉反応容器中で室温において３日間攪拌した。余分のジクロロメタン（２５ｍｌ）の添加により混合物を希釈し、１時間攪拌し、デカライトの短路（ｓｈｏｒｔ ｐａｔｈ）上で濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で２ｍｌの最終的体積まで濃縮した。エタノール（１０ｍｌ）を加え、混合物を開放受容器中で終夜攪拌して、反応生成物が溶液から結晶化するのを許した。濾過は、６−（４−ニトロフェニル）−チアゾロ［２’，３’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（９８）（０．０３２ｇ，収率＝２１％，純度（ＬＣ）＝９３％）を与えた。
【０２００】
以下の表は、前記の合成実施例の方法と類似の製造法を用いて製造される本発明の化合物の例を挙げている。この表中の「合成スキーム」の欄は、上記の実施例中に例示された合成スキームを指し、例えば合成スキームＡは実施例１に例示されている。点線は、それぞれの基を分子の残りの部分に連結する化学結合を示す。
【０２０１】
【表１】
【０２０２】
【表２】
【０２０３】
【表３】
【０２０４】
【表４】
【０２０５】
【表５】
【０２０６】
【表６】
【０２０７】
【表７】
【０２０８】
【表８】
【０２０９】
【表９】
【０２１０】
【表１０】
【０２１１】
【表１１】
【０２１２】
【表１２】
【０２１３】
【表１３】
【０２１４】
【表１４】
【０２１５】
【表１５】
【０２１６】
【表１６】
【０２１７】
【表１７】
【０２１８】
【表１８】
【０２１９】
【表１９】
【０２２０】
以下の表５は、上記の表１〜４に挙げられた化合物番号により同定される複数の本発明の化合物を、対応するＮＭＲデータと一緒に挙げている：
【０２２１】
【表２０】
【０２２２】
【表２１】
【０２２３】
【表２２】
【０２２４】
【表２３】
【０２２５】
【表２４】
【０２２６】
抗ウイルス分析
本発明の化合物を、細胞アッセイにおいて抗−ウイルス活性に関して試験し、細胞アッセイは以下の方法に従って行なわれた。
【０２２７】
Ｇｒｅｅｎ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＧＦＰ）及びＨＩＶ−特異的プロモーター、ＨＩＶ−１長末端反復（ＬＴＲ）を用いてヒトＴ−細胞系ＭＴ４を操作する（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）。この細胞系はＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰと称され、研究化合物の抗−ＨＩＶ活性の試験管内評価に用いられ得る。ＨＩＶ−感染細胞においてＴａｔタンパク質を生産し、それはＬＴＲプロモーターを上方調節し（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ）、最後にＧＦＰリポーター生産の刺激に導き、進行するＨＩＶ−感染を蛍光測定により測定することを可能にする。
【０２２８】
類似して、ＧＦＰ及び構成的サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターを用いてＭＴ４細胞を操作する。この細胞系はＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰと称され、研究化合物の細胞毒性の試験管内評価に用いられ得る。この細胞系において、ＧＦＰレベルは、感染したＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞のものと同等である。細胞毒性の研究化合物は、擬似−感染ＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞のＧＦＰレベルを低下させる。
【０２２９】
５０％有効濃度（ＥＣ５０）のような有効濃度値を決定することができ、それは通常μＭにおいて表される。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ−感染細胞の蛍光を５０％低下させる試験化合物の濃度として定義される。５０％細胞毒性濃度（μＭにおけるＣＣ５０）は、擬似−感染細胞の蛍光を５０％低下させる試験化合物の濃度として定義される。ＣＣ５０対ＥＣ５０の比は、選択指数（ＳＩ）として定義され、阻害剤の抗−ＨＩＶ活性の選択性の指標である。ＨＩＶ−感染及び細胞毒性の究極的な監視は、走査型顕微鏡を用いて行なわれる。画像分析は、ウイルス感染の非常に感度の良い検出を可能にする。測定は、通常感染から約５日後に起こる細胞壊死の前に行なわれ、特に測定は感染から３日後に行なわれる。
【０２３０】
以下の表６は、野生型ＨＩＶ−ＩＩＩＢ株に対するｐＥＣ５０値ならびに選ばれた複数の本発明の化合物に関するｐＥＣ５０値を挙げている。ｐＥＣ５０値は−ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）に相当する。少なくとも５．００のｐＥＣ５０値を有する化合物を挙げる。
【０２３１】
【表２５】
【０２３２】
【表２６】
【０２３３】
調剤
カプセル
化合物１をエタノール及び塩化メチレンの混合物中に溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）５ｍＰａ．ｓをエタノール中に溶解する。化合物／ポリマーのｗ／ｗ比が１／３であるように両溶液を混合し、標準的な噴霧−乾燥装置において混合物を噴霧乾燥する。噴霧−乾燥された粉末、固体分散系を、続いて投与のためのカプセル中に充填する。１個のカプセル中の薬剤装入量は、用いられるカプセルの寸法に依存してその範囲が５０〜１００ｍｇの範囲であるように選ばれる。同じ方法に従って、式（Ｉ）の他の化合物のカプセル調剤を製造することができる。
【０２３４】
フィルム−コーティング錠
錠剤芯の製造
１０００ｇの化合物１、２２８０ｇのラクトース及び１０００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約１０００ｍｌの水中の２５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び５０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別する。次いでそこに１０００ｇの微結晶性セルロース及び７５ｇの水素化植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１００ｍｇの活性成分を含んでなる１０，０００個の錠剤を与える。
【０２３５】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジク
ロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次いでそこに７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解させ、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚色素懸濁液を加え、全体を均一化する。かくして得られる混合物を、コーティング装置において錠剤芯にコーティングする。
【０２３６】
同じ方法に従い、式（Ｉ）の他の化合物の錠剤調剤を製造することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，４−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン誘導体、抗感染薬としてのそれらの使用ならびにこれらの化合物を含有する製薬学的組成物を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因的作用因子（ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）である。２つの異なる型のＨＩＶ、すなわちＨＩＶ−１及びＨＩＶ−３が同定されており、下記ではＨＩＶという用語を用いてこれらの型の両方を包括的に示す。ＡＩＤＳ患者は現在、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ＲＴＩｓ）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）及び侵入阻害剤のような多様な薬剤を用いて処置される。いくつかの種類のＲＴＩｓ、特にヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシバチン（ｚａｌｃｉｂａｔｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）及びラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、例えばネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）及びエファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）ならびにヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）、例えばテノフェビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）が既知である。
【０００３】
抗−ＨＩＶ治療は現在、上記の種類の薬剤の２種もしくはそれより多い薬剤を含んでなる薬剤組み合わせの投与に基づいている。これらの抗レトロウイルス薬を適用して成功してきたという事実にかかわらず、それらは、ＨＩＶ中の標的とされる酵素が突然変異することができ、それは既知の薬剤がこれらの突然変異ＨＩＶウイルスに対して有効性が低下するか又は無効にさえなるようなやり方においてであるという点で共通の限界を有する。ＨＩＶウイルスは利用可能な薬剤に対して常に向上する耐性を生み、この耐性の発現は治療の失敗の主原因である。さらに、耐性ウイルスは新しく感染する患者に持ち越され、これらの薬剤に対して純な患者のための治療の選択肢を重度に制限することが示された。
【０００４】
すべてのＲＴＩｓは耐性を発現させ、特に現在用いられているＮＮＲＴＩｓは、ＮＮＲＴＩ−結合部位の回りのアミノ酸における突然変異の故に、この現象に敏感である。従って、耐性の発現を遅らせることができ、且つ広範囲のＨＩＶの突然変異株に対して有効な、ＨＩＶ逆転写酵素を標的とする新規な型のＨＩＶ阻害剤に対する必要性がある。
【０００５】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４及び特許文献５は、三環式５−置換１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン及びその種々の類似体を記載している。特許文献１の化合物のある種のＨＩＶ阻害剤との組み合わせは、特許文献６に記載されている。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０４／０４６１６３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／１１１０３４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０５／１１１０３５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０５／１１１０４７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０５／１１１０４４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０５／１１０４１１号パンフレット
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、先行技術の化合物と構造的に異なり、野生型ＨＩＶウイルスのみでなく、現在利用可能な逆転写酵素阻害剤に対して耐性を示す突然変異ＨＩＶウイルスを含む多様な突然変異ＨＩＶウイルスに対しても活性を示す新規な系列の化合物を提供する。
【０００８】
かくして、１つの側面において、本発明は式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、
Ａは、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成し；
各Ｒ１は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−イミダゾリル、−ＮＲ８−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＲ８、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基であり；
Ｄは、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール及びイソチアゾールから選ばれる芳香環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４及び−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる基であり；
Ｒ３はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、キノリン、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニルであり；ここで該フェニル、ピリジル又はピリミジニルは、場合によりＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ポリ
ハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＯＲ４；−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；且つ
ここで該イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、キノリン、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニルは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、アミノ及び−ＯＲ４から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
ｍは０、１、２又は３を示し；
ｎは０、１、２又は３を示し；
各Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル又はポリハロＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ７は水素、場合によりヒドロキシ、アリール、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル又はピロリジニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルを形成し；
各Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；
各アリールは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ及びヒドロキシから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるフェニルである］
の化合物を含有する３，４−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン、その立体異性体又は立体異性体混合物、その製薬学的に許容され得る塩、その製薬学的に許容され得る水和物又は溶媒和物、そのＮ−オキシドに関する。
【００１１】
基又は基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピルなどを定義する。基として又は基の一部としての「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに関して定義された基及び１−ペンチル、２−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどを定義する。Ｃ１−６アルキルの中で興味深いのはＣ１−４アルキル基である。
【００１２】
基Ｃ１−４アルキル及びＣ１−６アルキルは、例えば基−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７におけるように、２つの結合を有し得る。そのような２価のＣ１−４アルキル又はＣ１−６アルキルは、他にはＣ１−４アルカンジイル又はＣ１−６アルカンジイルとも呼ばれ得る２価の基を指す。２価のＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルカンジイルという用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和２価炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル又は１，２−エチレン、１，３−プロパンジイル又は１，３−プロピレン、１，２−プロパンジイル又は１，２−プロピレン、１，４−ブタンジイル又は１，４−ブチレン、１，３−ブタンジイル又は１，３−ブチレン、１，２−ブタンジイル又は１，２−ブチレン、１，５−ペンタンジイル又は１，５−ペンチレン、１，６−ヘキサンジイル又は１，６−ヘキシレンなどを定義し、エチリデン、プロピリデンなどのようなアルキリデン基も含む。２価のＣ１−４アルキル
又はＣ１−４アルカンジイルという用語は、１〜４個の炭素原子を有する類似の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和２価炭化水素基を定義する。２価のＣ１−４アルキル又はＣ１−６アルキルが、例えば−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７におけるように、２個のヘテロ原子に結合する場合、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８が水素原子以外でなければ、ヘテロ原子は、好ましくは同じ炭素原子上に結合しない。特に興味深いのは、２価のＣ２−４アルキル又は２価のＣ２−６アルキル基である。
【００１３】
基又は基の一部としての「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の二重結合を有し、且つ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル（又はビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（又はアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなどを定義する。好ましいのは、１個の二重結合を有するＣ２−６アルケニルである。Ｃ２−６アルケニル基の中で興味深いのは、Ｃ２−４アルキル基である。「Ｃ３−６アルケニル」という用語は、Ｃ２−６アルケニルと同じであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に制限される。Ｃ３−６アルケニルがヘテロ原子に結合する場合、ヘテロ原子に結合する炭素原子は、好ましくは飽和している。
【００１４】
基又は基の一部としての「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の三重結合を有し、且つ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ペンチニルなどを定義する。好ましいのは、１個の三重結合を有するＣ２−６アルキニルである。Ｃ２−６アルキニル基の中で興味深いのは、Ｃ２−４アルキル基である。「Ｃ３−６アルキニル」という用語は、Ｃ２−６アルキニルと同じであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に制限される。Ｃ３−６アルキニルがヘテロ原子に結合する場合、ヘテロ原子に結合する炭素原子は、好ましくは飽和している。
【００１５】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの総称である。
【００１６】
基又は基の一部としての、例えばポリハロＣ１−６アルコキシにおける「ポリハロＣ１−６アルキル」という用語は、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１−６アルキル、特に最高で１、２、３、４、５、６又はそれより多くのハロ原子で置換されたＣ１−６アルキル、例えば１個もしくはそれより多いフッ素原子を有するメチル又はエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチルとして定義される。好ましいのはトリフルオロメチルである。ペルフルオロＣ１−６アルキル基も含まれ、それはすべての水素原子がフルオロ原子により置き換えられたＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルである。ポリハロＣ１−６アルキルの定義内で、１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、ハロゲン原子は同じか又は異なることができる。
【００１７】
本明細書及び請求項を通じて用いられる定義内で、種々の複素環の種々の異性体が存在し得ることに注目しなければならない。例えば、オキサジアゾールは１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール又は１，２，３−オキサジアゾールであることができ；チアジアゾールの場合も同様であり、それは１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール又は１，２，３−チアジアゾールであることができ；類似して、ピロールは１Ｈ−ピロール又は２Ｈ−ピロールであることができる。
【００１８】
定義内で用いられるいずれの分子部分の上の基の位置も、そのような部分が化学的に安定である限り、その上のいずれであることもできることにも注目しなければならない。例えばピリジンは２−ピリジン、３−ピリジン及び４−ピリジンを含み；ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを含む。
【００１９】
いずれかの可変項（例えばハロゲン又はＣ１−４アルキル）がいずれかの構成成分中に１回より多く存在する場合、それぞれの定義は独立している。特に、基Ｒ１及びＲ２は不在であることができるか（ｍ又はｎが０である）、あるいは１回（ｍ又はｎが１である）又は複数回（ｍ又はｎが２又は３である）存在することができる。後者の場合、各Ｒ１又は各Ｒ２は同じか又は異なる意味を有することができる。Ｒ１又はＲ２が不在の場合、Ｒ１又はＲ２は水素である。複数回存在し得る他の基、例えばＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、アリールの場合も、それが存在する各回のこれらの基のそれぞれの意味は、そのような基の他の存在と無関係である。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）又はそのサブグループのいずれかの化合物のＮ−オキシドも含む。これらは、１個又は数個の第３級窒素原子がＮ−オキシド形態に酸化されている式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の化合物の特別なＮ−オキシドは、Ｎ−オキシド化された窒素が芳香環系の一部であるものである。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）又はそのサブグループのいずれかの化合物が形成することができる製薬学的に許容され得る付加塩も含む。これらは、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル−硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸などの酸を用いて製造され得る。逆に、適した塩基を用いる処理により、該酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００２２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、製薬学的に許容され得る金属もしくはアミン付加塩基塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。逆に適した酸を用いる処理により、該塩基付加塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）又はそのサブグループのいずれかの化合物の製薬学的に許容され得る溶媒和物も含む。これらは水和物及び製薬学的に許容され得る溶媒付加形態を含む。そのような形態の例はアルコラート、例えばメタノラート、エタノラート、プロパノラートなどである。
【００２４】
本化合物はそれらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、本記述及び請求項中の式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。例えばＡの定義内で、１，２，４−オキサジアゾールは５−位においてヒドロキシで置換されることができ、かくして下記のそのそれぞれの互変異性体との平衡にある。
【００２５】
【化２】
【００２６】
本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、同じ結合の順列により結合した同じ原子で構成されているが、本発明の化合物が有することができる互換不可能な異なる三−次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。ラセミ混合物又はラセミ体を含んで、純粋な形態又は互いとの混合物の両方における本発明の化合物のすべての立体化学的異性体が、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２７】
本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。
【００２８】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸又は塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンホスルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００２９】
式（Ｉ）のジアステレオマー的ラセミ体を、通常の方法により別に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００３０】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子のいずれの同位体も含むことが意図されている。例えば水素の同位体にはトリチウム及びジューテリウムが含まれ、炭素の同位体にはＣ−１３及びＣ−１４が含まれる。
【００３１】
上記又は下記で用いられる場合は、常に、「式（Ｉ）の化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」という用語又はいずれかの同等の用語ならびに類似して「式（Ｉ）の化合物のサブグループ」、「本化合物のサブグループ」、「本発明の化合物のサブグループ」
という用語又はいずれかの同等の用語は、その立体異性体もしくは立体異性体混合物又はその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得る溶媒和物もしくはＮ−オキシドを含む一般式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループを含むものとする。
【００３２】
態様Ａは、
（１）ｍが０、１又は２であるか；
（１−ａ）ｍが０又は１であるか；あるいは
（１−ｂ）ｍが２である
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかを含む。
【００３３】
態様Ｂは、
（２）Ａが、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成するか；
（２−ａ）Ａが、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成するか；
（２−ｂ）Ａが、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成するか；
（２−ｃ）Ａが、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成するか；
（２−ｄ）Ａが、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びチアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成する
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａのものを含む。
【００３４】
態様Ｃは、
（３)各Ｒ１が独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−イミダゾリル、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基であるか；
（３−ａ)各Ｒ１が独立して、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基であるか；
（３−ｂ)各Ｒ１が独立して、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−
Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基であるか；
（３−ｃ)各Ｒ１が独立して、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基であるか；
（３−ｄ)各Ｒ１が独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ８）２及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）２から選ばれる基である
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ又はＢのものを含む。
【００３５】
態様Ｄは、
（４）ｎが０、１又は２であるか；
（４−ａ）ｎが０又は１であるか；
（４−ｂ）ｎが０である
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ又はＣのものを含む。
【００３６】
態様Ｅは、
（５）Ｄが、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、フラン及びチオフェンから選ばれる芳香環を形成するか；
（５−ａ）Ｄが、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、フラン及びチオフェンから選ばれる芳香環を形成するか；
（５−ｂ）Ｄが、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピロール及びチオフェンから選ばれる芳香環を形成するか；
（５−ｃ）Ｄが、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン及びチオフェンから選ばれる芳香環を形成する
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのものを含む。
【００３７】
態様Ｆは、
（６）各Ｒ２が独立して、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４及び−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる基であるか；
（６−ａ）各Ｒ２が独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ及び−ＯＲ４から選ばれる基であるか；
（６−ｂ）各Ｒ２が独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロ及びＣ１−４アルコキシから選ばれる基であるか；
（６−ｃ）各Ｒ２が独立して、メチル、エチル、ブロモ及びメトキシから選ばれる基である
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥのものを含む。
【００３８】
態様Ｇは、
（７）Ｒ３がフェニル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニルであり；ここで該フェニル又はピリジルは、場合によりＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＯＲ４から選ば
れる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；且つここで該イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニルは、場合によりＣ１−４アルキル、ハロ、アミノ及び−ＯＲ４から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；
（７−ａ）Ｒ３がフェニル、ピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニルであり；ここで該フェニル又はピリジルは、場合によりＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＯＲ４から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるか；
（７−ｂ）Ｒ３がフェニル、ピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニルであり；ここで該フェニル又はピリジルは、場合によりＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＯＲ４から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができるか；
（７−ｃ）Ｒ３がフェニル、ピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニルであり；ここで該フェニル又はピリジルは、場合によりＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−ＯＲ４から選ばれる１、２個の置換基で置換されていることができるか；
（７−ｄ）Ｒ３がフェニル、ピリジルであり；ここで該フェニル又はピリジルは、場合によりＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；
（７−ｅ）Ｒ３がフェニル、ピリジルであり；ここで該フェニル又はピリジルは、場合によりＣ１−６アルキル；ハロ；ニトロから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；
（７−ｇ）Ｒ３がニトロで置換されたフェニル；特に４−ニトロフェニルであるか；
（７−ｈ）Ｒ３がハロで置換されたピリジル；特に２−クロロ−４−ピリジルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦのものを含む。
【００３９】
本発明のさらに別の態様は、各Ｒ６又はＲ７が独立して水素又はＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
【００４０】
態様Ｈは、Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧのものを含む。
【００４１】
本発明の態様Ｉは、Ｒ４が水素又はＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨのものを含む。
【００４２】
態様Ｊは、
（８）アリールが、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ及びニトロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニルであるか；あるいは
（８−ａ）アリールが、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選ばれる１個の置換基で置換されたフェニルであるか；あるいは
（８−ｂ）アリールがフェニルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれか、例えば態様Ａ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ又はＩのものを含む。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の興味深いサブグループは、式：
【００４４】
【化３】
【００４５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びＲ３は式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りであり；且つＲ３は式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りである］
により示され得る本発明の化合物を含む。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の別の興味深いサブグループは、式：
【００４７】
【化４】
【００４８】
［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれか中の基Ｒ１の定義において規定される通りであり；且つＲ３は式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りである］
により示され得る本発明の化合物を含む。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の別の興味深いサブグループは、式：
【００５０】
【化５】
【００５１】
［式中、Ｒ１ｃは、式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれか中の基Ｒ１の定義において規定される通りであり；且つＲ３は式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りである］
により示され得る化合物を含む。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の他の興味深いサブグループは、式：
【００５３】
【化６】
【００５４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りである］
により示され得る本発明の化合物を含む。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の興味深いサブグループは、式：
【００５６】
【化７】
【００５７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りである］
により示され得る本発明の化合物、特に式
【００５８】
【化８】
【００５９】
［式中、Ｒ１ａは、式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれか中の基Ｒ１の定義において規定される通りであり；且つＲ３は式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループのいずれかの定義において規定される通りである］
により示されるものを含む。
【００６０】
化合物の興味深いサブグループは、ｎが０である、すなわちＲ２が水素である式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）又は（Ｉ−ｈ−１）のものである。
【００６１】
本発明の化合物の特別なサブグループは、式（Ｉ）の化合物が酸−付加塩形態として存在する式（Ｉ）の化合物又は本明細書に規定されるサブグループのいずれかであり、ここで塩は好ましくはトリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩及びクエン酸塩から選ばれる。
【００６２】
興味深い化合物は、実験部分に続く表１〜４に挙げられる化合物番号１、１０、７６、８２、８８、１１０、１２２及び１８８、特に化合物１ならびにその塩及び可能な立体異性体である。
【００６３】
本発明の化合物は抗レトロウイルス活性を示し、特にそれらはＨＩＶに対して活性である。特に式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤である。一般に本発明の化合物は、ＥＣ５０対ＣＣ５０の比により測定される優れた選択性を有し、耐性突然変異株に対して、多剤耐性株に対してさえ優れた活性を示す。現在用いられているＨＩＶ逆転写酵素（「ＲＴ」）阻害剤は、ＲＴ酵素において変化を引き起こす突然変異の故に有効性を失う。これは阻害剤とＲＴ酵素の有効な相互作用を低下させ、それによりウイルスはＲＴ阻害剤に対して「感受性」が低下する。ＲＴ阻害剤がもはや有効でない突然変異株は、「耐性突然変異株」と呼ばれる。「多剤耐性」は、突然変異株が複数の他のＨＩＶ ＲＴ阻害剤に耐性である場合である。特定のＨＩＶ ＲＴ阻害剤への突然変異株の耐性は、突然変異ＨＩＶ ＲＴを用いて測定されるＨＩＶ ＲＴ阻害剤のＥＣ５０対野生型ＨＩＶ ＲＴを用いて測定される同じＨＩＶ ＲＴ阻害剤のＥＣ５０の比により表される。この比は、耐性における「フォールド変化（ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）」（ＦＲ）とも呼ばれる。
【００６４】
臨床において存在する突然変異株の多くは、ネビラピン、エファビレンツ、デラビルジンのような商業的に入手可能なＨＩＶ ＮＮＲＴＩｓに対して１００もしくはそれより高いフォールド耐性（ｆｏｌｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を有する。臨床的に関連するＨＩＶ逆転写酵素の突然変異株は、コドン位置１００、１０３及び１８１における突然変異により特徴付けられ得る。本明細書で用いられる場合、コドン位置は、タンパク質配列中のアミノ酸の位置を意味する。位置１００、１０３及び１８１における突然変異は、非−ヌクレオシドＲＴ阻害剤に関連する。
【００６５】
興味深いのは、少なくとも１種の突然変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して０．０１〜１００
、特に０．１〜３０、さらに特定的に０．１〜２０又はさらにもっと特定的に０．１〜１０の範囲のフォールド耐性を有する式（Ｉ）の化合物である。興味深いのは、１００、１０３及び１８１から選ばれる位置において、野生型配列と比較してＨＩＶ逆転写酵素のアミノ酸配列中に少なくとも１つ又は少なくとも２つの突然変異を有するＨＩＶ種に対して、０．０１〜１００、特に０．１〜３０、さらに特定的に０．１〜２０又はさらにもっと特定的に０．１〜１０の範囲内のフォールド耐性を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
一般に式（Ｉ）の化合物は、ネビラピン、エファビレンツ、デラビルジンのような現在入手可能なＮＮＲＴＩｓに対して耐性を示す突然変異株に対して活性である。本発明の化合物は、それらが競合的ＲＴ阻害剤であるという点で、独特の作用機構を介して相互作用し、さらにＡＴＰのようなヌクレオシドリン酸と共−投与されると、向上した活性を示す。従って、本発明の化合物はＨＩＶ薬組み合わせにおいて、特に１種、２種又はそれより多いＨＩＶ阻害剤を含有する組み合わせにおいて用途を見出すことができる。
【００６７】
本発明の化合物を、ＨＩＶ感染の故に出現する他の疾患の処置に用いることができ、それには血小板減少症、カポージ肉腫ならびに進行性脱髄を特徴として痴呆及び進行性構語障害、運動失調及び見当識障害のような症状を生ずる中枢神経系の感染が含まれる。本発明の化合物と関連し、それを用いて処置することができるさらに別の疾患は、末梢ニューロパシー、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）及びＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）を含む。
【００６８】
さらなる側面において、本発明は、特に上記の疾患に対するあるいはその予防における薬剤として使用するための式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物に関する。他の側面において、本発明は、ＨＩＶ感染又はＨＩＶ感染と関連する疾患の予防、処置又は防除用の薬剤の製造のための式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物の使用に関する。あるいは本発明は、ＨＩＶ、特に突然変異ＨＩＶ逆転写酵素、さらに特定的に多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶの複製を阻害するために有用な薬剤の製造のための式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物の使用に関する。あるいは本発明は、ＨＩＶウイルスの逆転写酵素が突然変異、特に多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆転写酵素であるＨＩＶ感染と関連する疾患の予防、処置又は防除に有用な薬剤の製造における式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明はさらに、式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物の有効量を人間に投与することを含んでなる、該人間におけるＨＩＶ感染又はＨＩＶ感染と関連する疾患の予防、処置又は防除方法に関する。他の側面において本発明は、式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物の有効量を、突然変異ＨＩＶウイルス又は多剤耐性ＨＩＶウイルスに感染した人間に投与することを含んでなる、該人間の感染又は感染と関連する疾患の予防、処置又は防除方法に関する。
【００７０】
さらに別の側面において、本発明は、ＨＩＶウイルス、特に突然変異ＨＩＶ逆転写酵素、さらに特定的に多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルスの、それに感染した人間における複製を阻害するための方法に関し、該方法は、必要のある人間に式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの化合物の有効量を投与することを含んでなる。
【００７１】
該薬剤としての使用又は処置方法は、ＨＩＶ感染と関連する状態の防除のために有効な量をＨＩＶ−感染患者に全身的に投与することを含んでなる。
【００７２】
本発明の化合物は、ＨＩＶを含有するか又はＨＩＶへの暴露が予想される生体外試料におけるＨＩＶの阻害においても用途を見出すことができる。従って、ＨＩＶを含有するか、あるいは含有するか又はそれに暴露されると思われる体液試料中に存在するＨＩＶを阻
害するために、本化合物を用いることができる。
【００７３】
本発明の化合物の製造のための複数の合成法を下記に記載する。これらの方法において、例えば抽出、結晶化、磨砕及びクロマトグラフィーのような、当該技術分野において一般的に既知の方法に従って反応生成物を単離し、必要ならさらに精製することができる。
【００７４】
以下のスキームに概述する通りに式（Ｉ）の化合物を製造することができる。このスキーム中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは上記で定義した通りである。
【００７５】
【化９】
【００７６】
環状アミン（ＩＩ）を、環化反応においてイソシアニド（ＩＩＩ）及び環状アルデヒドエステル（ＩＶ）と縮合させ、最終的生成物（Ｉ）を与える。この反応は、好ましくは２−段階法として行なわれる。第１段階に、出発材料（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を、特に三成分Ｕｇｉ反応において縮合させ、そこで二環式誘導体（ＩＶ−ａ）が生成すると仮定され、それを第２段階に環化する：
【００７７】
【化１０】
【００７８】
第１段階に、出発材料（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を、ハロゲン化水素酸、特に塩酸又は臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などのような強酸の存在下で反応させる。第２段階に、仮定中間体（ＩＶ−ａ）の化合物（Ｉ）へのさらなる環化が起こる。第２段階は、アルコキシド、特にアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシド、エトキシド、イソプロピルオキシド、ｔ．ブトキシドなど、又はトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしく
はカリウム、炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムのような強塩基の存在下で行なわれる。中間体（ＩＶ）及び（ＩＶ−ａ）において、基−ＣＯＯＲは適したアルコールから、特にＣ１−６アルカノール、例えばメタノール、エタノールなどから誘導されるエステルである。好ましくは、Ｒはメチル基である。２つの段階を異なる溶媒中で行なうことができるが、好ましくは同じ溶媒を用いる。この反応に適した溶媒は、例えばアルコール類、例えば低級アルカノール類、特にメタノール、エタノール、ｎ．プロパノール、イソプロパノール；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はクロロホルム；エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン；双極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル；などのような溶媒を含む。
【００７９】
基Ｒ１及び／又はＲ２を保護し、環化反応後に保護基を除去するのが望ましいかも知れない。これは、Ｒ１及び／又はＲ２がヒドロキシ又はヒドロキシ置換された基あるいはアミノ又はアミノ置換された基である場合に、推奨され得る。アミノのための適した保護基はベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ−カルボニルを含み；ヒドロキシのための適した保護基はベンジル、ｔ．ブチル又はエステルもしくはアミド基を含む。酸又は塩基を用いる加水分解によるか、あるいは接触水素化により保護基を除去することができる。
【００８０】
別の合成経路において、芳香族アミン及びＲがＨである化合物（ＩＶ）である式（ＩＶ−ａ）の化合物を縮合させて中間体（Ｖ）とし、それをアルカリ金属シアニド、例えばＫＣＮのような金属シアニドと反応させ、三環式化合物（ＶＩ）を与える。後者を、Ｒ３が上記で規定した通りであり、Ｗがハロ基、特にクロロもしくはブロモのような適した離脱基である試薬Ｒ３−Ｗを用いてアリール化する。後者の場合に、ヨウ化銅（Ｉ）のような触媒を加えることができる。通常、反応は適した溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ジクロロメタン中で、塩基の存在下において行なわれる。特別な場合、ボロン酸（すなわちＷが−Ｂ（ＯＨ）２である）又はボレートエステル（すなわちＷが−Ｂ（ＯＲ）２であり、ここでＲはアルキル又はアルキレンである、例えばＲはメチル、エチル又はエチレンである）のような特殊な基を有する複素環を用いることができ、反応は典型的には銅塩、特に酢酸銅（ＩＩ）の存在下で行なわれ、ピリジンのような適したクエンチング剤を反応混合物に加えることができる。
【００８１】
【化１１】
【００８２】
当該技術分野において既知の変換法を用い、式（Ｉ）の化合物を異なる置換を有する他
の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、ニトロである芳香族置換基を有する式（Ｉ）の化合物を対応するアミノ類似体に還元することができ、それを今度はさらに誘導体化することができる。
【００８３】
Ｒ３がハロで置換された芳香族部分である式（Ｉ）の化合物を、出発材料を適したシアノ求核試薬、例えば銅（Ｉ）シアニドと反応させることにより、対応するシアノ化合物に転換することができる。Ｒ１又はＲ２がヒドロキシ又はアミノである式（Ｉ）の化合物を、適したアルキル化剤を用いてアルキル化することができる。Ｒ１がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、ジアルキルホスホルアミダイトとの反応、生成するジアルキルホスファイトの例えば過酸化物を用いるジアルキルホスフェートへの酸化及び例えば酸を用いるアルキル基の除去により、Ｒ１が−Ｏ−ＰＯ−（ＯＨ）２である対応する化合物に転換することができる。
【００８４】
三−置換された窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の製造において用いられる出発材料は既知の化合物又はその類似体であり、それらは商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法により製造することができる。
【００８６】
本発明の化合物はそのまま用いられ得るが、好ましくは、製薬学的組成物の形態で用いられる。かくしてさらに別の側面において、本発明は、通常の製薬学的に無毒の賦形剤及び助剤を含むことができる担体の他に、活性成分として式（Ｉ）の化合物の有効用量を含有する製薬学的組成物に関する。製薬学的組成物は通常０．１〜９０重量％の式（Ｉ）の化合物を含有する。製薬学的組成物は、当該技術分野における熟練者にそれ自体既知の方法で調製することができる。この目的のために、式（Ｉ）の化合物を、製薬学的賦形剤及び／又は助剤を含むことができる１種もしくはそれより多い固体もしくは液体担体と一緒に、且つ望ましいなら他の製薬学的活性化合物と組み合わせて、適した投与形態物又は投薬形態物に転換することができる。
【００８７】
本発明に従う化合物を含有する薬剤は、経口的に、非経口的に、例えば静脈内に、直腸的に、吸入により、又は局所的に投与することができ、好ましい投与は個々の事例に、例えば処置されるべき障害の特定の経過に依存する。経口的投与が好ましい。
【００８８】
当該技術分野における熟練者は彼の専門的知識に基づき、所望の製薬学的調剤に適した助剤に慣れている。溶媒の他に、ゲル−形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物担体、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、緩衝物質又は着色剤も有用である。
【００８９】
１種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物及び式（Ｉ）の化合物の組
み合わせを薬剤として用いることもできる。かくして本発明は、抗−ＨＩＶ処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物を含有する製品にも関する。種々の薬剤を、製薬学的に許容され得る担体と一緒に単一の調製物において組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス性化合物は、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）、チモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デキストラン（デキストランサルフェート）、フォスカルネト−ナトリウム（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ−ｓｏｄｉｕｍ）（ホスホノギ酸三ナトリウム）；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ｄｄＣ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＦＴＣ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ＡＶＸ ７５４（（−）−ｄＯＴＣ）、フォジブジン チドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）（ＦＺＴ）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ＨＤＰ−９９０００３、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（ＰＳＩ−５００４）、ＵＣ−７８１など；非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、例えばデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）（ＤＬＶ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＥＦＶ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＮＶＰ）、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ２７８）、ＤＰＣ−０８２、（＋）−カラノリド Ａ（（＋）−Ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ Ａ）、ＢＩＬＲ−３５５など；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）、例えばテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）（（Ｒ）−ＰＭＰＡ）及びテノフォビル ジソプロキシル フマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）（ＴＤＦ）など；ヌクレオチド−競合性逆転写酵素阻害剤（ＮｃＲＴＩｓ）、例えば国際公開第２００４／０４６１４３号パンフレットに記載されている化合物；トランス−活性化タンパク質の阻害剤、例えばＴＡＴ−阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１など；ＲＥＶ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＲＴＶ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）（ＳＱＶ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８又はＬＰＶ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＩＤＶ）、アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ１２６、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ ２３２，６３２）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（ＴＭＣ１１４）、フォサムプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＧＷ４３３９０８又はＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）（ＧＷ−６４０３８５，ＶＸ−３８５）、Ｐ−１９４６、ＰＬ−３３７、ＰＬ−１００、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＡＧ−１８５９、ＡＧ−１７７６、Ｒｏ−０３３４６４９など；融合阻害剤（例えばエンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｔ−２０））、結合阻害剤及び共−受容体阻害剤を含む侵入阻害剤であって、後者はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばアンクリビロク（ａｎｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０））及びＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０、ＫＲＨ−２７３１５）を含み、その例がＰＲＯ−５４２、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−４８８，０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲＴＭ、ＦＰ ２１３９９、ｈＮＭ０１、ノナカイン（ｎｏｎａｋｉｎｅ）、ＶＧＶ−１である侵入阻害剤；成熟阻害剤、例えばＰＡ−４５７；ウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばＭＫ−０５１８、ＪＴＫ−３０３（ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８，１５８；リボザイ
ム；イムノモジュレーター；モノクローナル抗体；遺伝子治療；ワクチン；ｓｉＲＮＡｓ；アンチセンスＲＮＡｓ；殺微生物剤；亜鉛−フィンガー阻害剤のようないずれの既知の抗レトロウイルス性化合物であることもできる。
【００９０】
本発明の化合物をイムノモジュレーター（例えばブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニン エンケファリン、インターフェロン アルファ及びナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ））、抗生物質（例えばペンタミジン イソチオレート）、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカインのモジュレーター、ケモカイン又はケモカインのモジュレーター、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４）、ケモカイン受容体のモジュレーターあるいはホルモン（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与し、ＨＩＶ感染及びその症状を改善するか、防除するか、もしくは除去することもできる。異なる調剤中におけるそのような組み合わせ治療を同時に、逐次的に、又は互いに独立して施すことができる。あるいはまた、そのような組み合わせを単一の調剤として投与することができ、それにより活性成分は調剤から同時に又は個別に放出される。
【００９１】
本発明の化合物を、患者への薬剤の適用に続く代謝のモジュレーターと組み合わせて投与することもできる。これらのモジュレーターには、シトクロム Ｐ４５０のようなシトクロムにおける代謝を妨げる化合物が含まれる。シトクロム Ｐ４５０のいくつかのイソ酵素が存在することが既知であり、その１つはシトクロム Ｐ４５０ ３Ａ４である。リトナビルは、シトクロム Ｐ４５０を介する代謝のモジュレーターの例である。異なる調剤中におけるそのような組み合わせ治療を同時に、逐次的に、又は互いに独立して施すことができる。あるいはまた、そのような組み合わせを単一の調剤として投与することができ、それにより活性成分は調剤から同時に又は個別に放出される。そのようなモジュレーターを本発明の化合物と同じか又は異なる比率で投与することができる。好ましくは、そのようなモジュレーター対本発明の化合物の重量比（モジュレーター：本発明の化合物）は１：１又はそれより低く、より好ましくは、比は１：３又はそれより低く、適切には、比は１：１０又はそれより低く、より適切には、比は１：３０又はそれより低い。
【００９２】
経口的投与形態物のために、本発明の化合物は適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤と混合され、通常の方法により適した投与形態物、例えば錠剤、コーティング錠、硬質カプセル、水性、アルコール性もしくは油性溶液にされる。適した不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合、乾燥及び湿潤顆粒の両方として調製を行なうことができる。適した油性賦形剤もしくは溶媒は、植物油又は動物油、例えばひまわり油又は肝油である。水性もしくはアルコール性溶液のための適した溶媒は水、エタノール、糖溶液又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール類及びポリプロピレングリコール類も他の投与形態物のためのさらなる助剤として有用である。
【００９３】
皮下又は静脈内投与のために、活性化合物は、望ましいなら可溶化剤、乳化剤又は他の助剤のような物質と一緒に、溶液、懸濁剤又は乳剤にされる。化合物を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射もしくは輸液調製物の調製に用いることもできる。適した溶媒は、例えば水、生理食塩水又はアルコール類、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトール溶液、あるいはそれらの混合物である。
【００９４】
エアゾール又はスプレーの形態における投与のために適した製薬学的調剤は、例えば製薬学的に許容され得る溶媒、例えばエタノール又は水あるいはそのような溶媒の混合物中の本発明の化合物の溶液、懸濁剤又は乳剤である。必要なら、調剤はさらに他の製薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤ならびにプロペラントを含有することもでき
る。そのような調製物は通常、約０．１〜５０重量％、特に約０．３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００９５】
製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を増強するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。アルコールのような補助−溶媒も製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本化合物の付加塩は、それらの向上した水溶性のために、明らかにより適している。
【００９６】
適したシクロデキストリンは、シクロデキストリンの無水グルコース単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれより多くがＣ１−６アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピルで置換されているα−、β−もしくはγ−シクロデキストリン（ＣＤｓ）又はそれらのエーテル類及び混合エーテル類、例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシル−エチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルもしくはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されているものである。錯体化剤及び／又は可溶化剤として特に注目すべきなのはβ−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤならびに特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００９７】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基で、例えばヒドロキシプロピル及びヒドロキシエチルでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【００９８】
シクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせて本化合物を調製する興味深い方法は、欧州特許出願第７２１，３３１号明細書に記載されている。そこに記載されている調剤は、抗菌・カビ性活性成分を用いるものであるが、それらは等しく本発明の化合物の調製のために興味深い。そこに記載されている調剤は経口的投与に特に適しており、活性成分としての抗菌・カビ剤、可溶化剤として十分な量のシクロデキストリンもしくはその誘導体、バルク（ｂｕｌｋ）液体担体としての水性酸性媒体及び組成物の調製を非常に簡単にするアルコール性補助溶媒を含んでなる。製薬学的に許容され得る甘味料及び／又は風味料を加えることにより、該調剤をより口に合うものとすることもできる。
【００９９】
製薬学的組成物中における本発明の化合物の溶解性を増強する他の簡単な方法は、国際公開第９４／０５２６３号パンフレット、国際公開第９８／４２３１８号パンフレット、欧州特許出願第４９９，２９９号明細書及び国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載されており、引用することによりそれらのすべての記載事項は本明細書の内容となる。
【０１００】
さらに特定的に、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含んでなる固体分散系から成る粒子の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物において、本化合物を調製することができる。
【０１０１】
「固体分散系」という用語は、少なくとも２種の成分を含んでなり、ここで一つの成分が単数もしくは複数の他の成分全体に多少均一に分散されている固体状態（液体又は気体
状態に対して）における系を定義している。該成分の分散系が、系が化学的及び物理的に全体を通じて均一又は均質であるか、あるいは熱力学で定義される１つの相から成るようなものである場合、そのような固体分散系は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が通常それらが投与される生物にとって容易に生物利用性となる故に、好ましい物理的系である。
【０１０２】
「固体分散系」という用語は、固溶体より全体を通じて均一でない分散系も含む。そのような分散系は化学的及び物理的に全体を通じて均一でないか、あるいは１つより多い相を含む。
【０１０３】
粒子中の水溶性ポリマーは簡便には、２０℃の溶液で２％水溶液において溶解される時に、１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。
【０１０４】
好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般的に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシ−プロピルモル置換は、セルロース分子のそれぞれの無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。
【０１０５】
上記で定義した粒子は、最初に成分の固体分散系を調製し、次いで場合によりその分散系を粉砕又は磨砕することにより調製することができる。固体分散系の調製のために、溶融−押出し、噴霧−乾燥及び溶液−蒸発を含む種々の方法があり、溶融−押出しが好ましい。
【０１０６】
１０００ｎｍ未満の有効平均粒度を保持するのに十分な量で表面改質剤がその表面上に吸着しているナノ粒子の形態で本化合物を調製するのはさらに簡便であり得る。有用な表面改質剤には、抗レトロウイルス剤の表面に物理的に接着するが抗レトロウイルス剤に化学的に結合しないものが含まれると思われる。
【０１０７】
適した表面改質剤は、好ましくは既知の有機及び無機製薬学的賦形剤から選ばれることができる。そのような賦形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が含まれる。好ましい表面改質剤には非イオン性及びアニオン性界面活性剤が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物を親水性ポリマー中に導入し、この混合物を小ビーズ上のコートフィルムとして適用することができる。１つの態様において、これらのビーズは中心の丸い、又は球状の芯、親水性ポリマー及び抗レトロウイルス剤のコーティングフィルムならびにシール−コーティングポリマー層を含む。ビーズ中の芯として用いるのに適した材料はマニホールドであり、但し該材料は製薬学的に許容され得、且つ適した寸法及び堅さを有する。そのような材料の例はポリマー、無機物質、有機物質ならびに糖類及びそれらの誘導体である。かくして得られるコーティングされたビーズは、優れたバイオアベイラビリティーを有し、且つ経口的投薬形態物の調製に適している。
【０１０９】
投与されるべき本発明の化合物の投薬量はそれぞれの事例に依存し、通常通り、最適効果のためにそれぞれの事例の状態に適応させるべきである。かくしてそれは投与の頻度ならびに治療もしくは予防のためにそれぞれの場合に用いられる化合物の力価及び作用の持続時間に依存するが、感染及び症状の性質及び重度ならびに処置されるべき人間又は動物の性別、年齢、体重、共−投薬（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）及びそれぞれの応答性、ならびに治療が緊急であるか又は予防的であるかにも依存する。通常、体重が約７５ｋｇ
の患者への投与の場合、式（Ｉ）の化合物の毎日の投薬量は１ｍｇ〜３ｇ、好ましくは３ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは５ｍｇ〜０．５ｇである。投薬量をそれぞれの投薬量の形態で投与することができるか、又は数回、例えば２、３、４回のそれぞれの投薬量に分けることができる。
【実施例】
【０１１０】
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物、その製造及び薬理学的性質を例示し、本発明の範囲の制限とみなされるべきではない。
【０１１１】
下記で、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドとして定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義される。
【０１１２】
実施例１：スキームＡ：一般的Ｕｇｉ法
【化１２】
【０１１３】
メタノール（２５ｍｌ）中の２−アミノピリジン（Ｉ１）（１．０当量，５．３０ミリモル，０．５００ｇ）、４−ニトロフェニルイソシアニド（Ｉ２）（１．１当量，５．８０ミリモル，０．８７０ｇ）、２−ホルミル安息香酸メチル（Ｉ３）（１．１当量，５．８０ミリモル，０．９６０ｇ）及び過塩素酸（０．１当量，０．５３ミリモル，０．０５３ｇ）の混合物を、出発材料が残らなくなるまで室温で攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の進行を監視した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量，５．８０ミリモル，０．６６０ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間さらに攪拌した。得られる沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで洗浄し、６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ−［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（１）（１．２０ｇ，収率＝６３％，純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１１４】
実施例２：スキームＡ１
【化１３】
【０１１５】
メタノール中の６−アミノニコチン酸（１．０当量，７．２４ミリモル，１．００ｇ）及び硫酸（６．００当量，６５．１６ミリモル，６．３９ｇ）の混合物を２４時間還流させた。室温に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりアルカリ性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮して６−アミノ−ピリジン−３−カルボン酸メチル（Ｉ５）（０．７０ｇ，収率＝６４％）を白色の結晶性の生成物として与えた。
【０１１６】
実施例１に記載した通りに一般的Ｕｇｉ法に従って化合物１１を製造した。この目的のために、メタノール（５ｍｌ）中のＩ５（１．０当量，０．８５ミリモル，０．１３０ｇ）、４−ニトロフェニルイソシアニド（１．１当量，０．９４ミリモル，０．１３９ｇ）、２−ホルミル安息香酸メチル（１．１当量，０．９４ミリモル，０．１５４ｇ）及び過塩素酸（０．２当量，０．１７ミリモル，０．０１７ｇ）の混合物を、４０℃で終夜攪拌した。室温に冷ました後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量，１．０２ミリモル，０．１１４ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間さらに攪拌した。得られる沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−カルボン酸メチル（１１）（０．０９４ｇ，収率＝２７％，純度（ＬＣ）＝９９％）を与えた。
【０１１７】
乾燥ＴＨＦ（１７ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（３．００当量，１１．８３ミリモル，０．４４９ｇ）の懸濁液に、化合物Ｉ５（１．０当量，３．９４ミリモル，０．６００ｇ）を０℃で分けて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。メタノールの添加（氷上で冷却しながら）により過剰のＬｉＡｌＨ４を破壊し、反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ７５：２５）により精製し、６−アミノ−３−ピリジンメタノール（Ｉ６）（０．３３０ｇ，収率＝６７％）を白色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤ３ＯＤ）：４．４３（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝８．５，
【数１】
２Ｈｚ）７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
【数２】
２Ｈｚ）
【０１１８】
１１に関して記載した通りにＵｇｉ法を用い、９−ヒドロキシメチル−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（６）を製造した（収率＝６６％，純度（ＬＣ）＝９８％）。
【０１１９】
実施例３：スキームＡ２
【化１４】
【０１２０】
濃ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）中の化合物１１（１．０当量，０．０６０ミリモル，０．０２５ｇ）の懸濁液を６０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−カルボン酸（７１）の塩酸塩を与え、それを高真空下でさらに乾燥した（０．０２４ｇ，収率＝９１％，純度（ＬＣ）＝９８％）。
【０１２１】
実施例４：スキームＡ３
【化１５】
【０１２２】
濃ＨＢｒ水溶液（５ｍｌ）中の９−メトキシ−６−（４−ニトロフェニル）−ピリミド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ７）（０．２６ミリモル，０．１００ｇ）の懸濁液を終夜還流させた。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフィルター上に持ってきて、メタノール、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−ヒドロキシ−６−（４−ニトロフェニル
）−ピリミド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（９７）の臭化水素塩を与えた（０．０２５ｇ，収率＝８％，純度（ＬＣ）＝９０％）。
【０１２３】
実施例５：スキームＡ４
【化１６】
【０１２４】
オーブン乾燥されたパイレックススクリュー−管に、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ）（０．３当量，０．１３８ミリモル，０．０８６ｇ）、Ｐｄ２（ジベンジリデン−アセトン）３（Ｐｄ２ｄｂａ３）（０．１当量，０．０４６ミリモル，０．０４２ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４当量，０．６４３ミリモル，０．２１０ｇ）を装入した。乾燥ジオキサン（１ｍｌ）を加え、スクリュー−管をＡｒでパージした。反応混合物を８０℃で３０分間加熱し、その後それを室温に冷ました。９−ブロモ−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ８）（１．０当量，０．４６０ミリモル，０．２００ｇ）及びピロリジンエタナミン（１．０当量，０．４６０ミリモル，０．０５２ｇ）を加え、反応混合物を１００℃で、出発材料が残らなくなるまで攪拌した。ＬＣＭＳにより反応の進行を監視した。減圧下における溶媒の除去、続く得られる残留物のカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール ９：１）は、６−（４−ニトロフェニル）−９−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（６７）（０．０５５ｇ，収率＝２６％，純度（ＬＣ）＝９７％）を与えた。
【０１２５】
実施例６：スキームＡ５
【化１７】
【０１２６】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２当量，０．３５８ミリモル，０．０６１ｇ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１（１．０当量，０．２９５ミリモル，０．１０５ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。水を加え、得られる沈殿を濾過により単離し、
水、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、３−ブロモ−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（１０１）（０．０５０ｇ，収率＝３６％，純度（ＬＣ）＝９３％）を与えた。
【０１２７】
実施例７：スキームＡ６
【化１８】
【０１２８】
ＣｕＩ（０．２当量，０．２５６ミリモル，０．０４９ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．１当量，０．１３ミリモル，０．０９０ｇ）、トリエチルアミン（１．０当量，１．２８ミリモル，０．１２９ｇ）、（トリメチルシリル）アセチレン（１０．０当量，１２．８ミリモル，１．２６ｇ）及びＫＩ（１０．０当量，１２．８ミリモル，２．１２ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（２１）（１．０当量，１．２８ミリモル，０．５０ｇ）の混合物に加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下に、室温で２４時間攪拌した。第２の分のＣｕＩ（０．２０当量，０．２５６ミリモル，０．０４９ｇ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．１当量，０．１３ミリモル，０．０９０ｇ）の添加後、反応混合物を６０℃で１７時間さらに攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ペースト状の残留物をジクロロメタンと混合し、水で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン ６０：４０）により精製し、６−［６−［（トリメチルシラニル）エチニル］−ピリジン−３−イル］−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ９）（０．５０ｇ，収率＝９６％，純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１２９】
メタノール（５０ｍｌ）中の化合物Ｉ９（０．５１４ミリモル，０．２１０ｇ）の混合物に、ＫＯＨ（１．１当量，０．５６５ミリモル，０．０３２ｇ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下に、室温で１時間攪拌した。ＨＣｌの０．５Ｍ水溶液（１．１当量，０．５６５ミリモル，１．１３ｍｌ）を加え、得られる混合物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタ
ン ６０：４０）により精製し、６−（６−エチニル−ピリジン−３−イル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ１０）（０．１５０ｇ，収率８７％）を与えた。
【０１３０】
アセトン／水（８：２，２ｍｌ）中の化合物Ｉ１０（１．０当量，０．２２ミリモル，７３ｍｇ）の溶液を、アセトン／水（８：２，２ｍｌ）中の酢酸水銀（ＩＩ）（１．０当量，０．２２ミリモル，６９ｍｇ）及び硫酸（２．０当量，０．４３ミリモル，４３．０ｍｇ）の混合物に４０℃で加えた。反応混合物を４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させてほとんど乾固させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製し（酢酸エチル／ジクロロメタン ２５：７５）、６−［６−（１−オキシエチル）−ピリジン−３−イル］−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（２８）（３８ｍｇ，収率＝４９％，純度（ＬＣ）＝９９％）を与えた。
【０１３１】
メタノール（１５０ｍｌ）中の化合物Ｉ１０（１．０当量，０．０８ミリモル，２７ｍｇ）の溶液に、パラジウム／カーボン（０．０５０ｇ，１０％ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ）及びチオフェン（１．２当量，０．０９６ミリモル，０．２０ｍｌ，イソプロピルエーテル中の４％）を加えた。反応混合物をＨ２下に、室温で１０分間攪拌した。濾過された反応混合物を減圧下で蒸発させ、６−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（２７）（１２．２ｍｇ，収率＝４５％，純度（ＬＣ）＝１００％）を与えた。
【０１３２】
実施例８：スキームＡ７
【化１９】
【０１３３】
化合物２１（１．０当量，０．５８３ミリモル，０．２２８ｇ）及び２−アミノ−１−プロパノール（１．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で５０分間攪拌した（マイクロ波設定：温度＝１８０℃，最大圧力＝１７バール，最大出力＝２００Ｗ）。反応混合物を水（１０ｍｌ）と混合し、室温で５分間攪拌した。得られる沈殿を濾過し、続いて水及びテトラヒドロフランで洗浄し、６−［６−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）アミノ］−ピリジン−３−イル］−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ１１）（０．１５０ｇ，収率＝６７％，純度（ＬＣ）＝９６％）を与えた。
【０１３４】
ＤＭＳＯ（２．１当量，０．８１２ミリモル，０．０６３ｇ）及びジクロロメタン（１．５ｍｌ）の混合物を、乾燥密封管中でＮ２雰囲気下に、−７８℃に冷却した。ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中の塩化オキサリル（２．０当量，０．７７３ミリモル，０．０９８ｇ）の溶液を加え、得られる反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。次に、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中のＩ１１（１．０当量，０．３８７ミリモル，０．１４９ｇ）の溶液を加え、反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。トリエチルアミン（４．２５当量，１．
６４ミリモル，０．１６６ｇ）を加え、−７８℃で攪拌を１０分間続けた。反応混合物が室温に温まるのを許し、続いてイソプロパノール（２００μｌ）を用いてクエンチングし、その後、得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９９：１）により精製し、６−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−６−イル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（７５）（２．５ｍｇ，収率＝１．８％，純度（ＬＣ）＝８１％）を与えた。
【０１３５】
実施例９：スキームＡ８
【化２０】
【０１３６】
触媒の調製：トリフェニルホスフィン（０．３当量，０．１１５ミリモル，０．０３０ｇ）及び塩化パラジウム（０．１当量，０．０３８ミリモル，０．００７ｇ）を、Ａｒ雰囲気下に乾燥ピリジン（１ｍｌ）中で混合した。混合物を６０℃で１５分間攪拌した。
【０１３７】
Ａｒ雰囲気下に、乾燥ピリジン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（１．２当量，０．４６０ミリモル，０．０６５ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（２．２当量，０．８４４ミリモル，０．０３４ｇ（６０％））を加えた。触媒−上記の通りに調製された−を注入し、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで化合物２１（１．０当量，０．３８３ミリモル，０．１５０ｇ）を加え、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。メタノールを用いて過剰の水素化ナトリウムを破壊した後、溶媒を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（７Ｍ ＮＨ３） ９５：５）により精製し、５−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−６−イル］−α−シアノ−２−ピリジン酢酸ジメチルエチル（Ｉ１２）（０．０７８ｇ，収率＝４５％）を与えた。
【０１３８】
乾燥トルエン及び１滴の過塩素酸中のＩ１２（１．０当量，０．１７２ミリモル，０．０７８ｇ）の懸濁液を、脱カルボキシル化が完了するまで８５℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗反応生成物をフィルター上に持ってきて、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、５−［５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−６−イル］−２−ピリジンアセトニトリル（３３）（０．０２７ｇ，収率＝４５％，純度（ＬＣ）＝９０％）を与えた。
【０１３９】
実施例１０：スキームＡ９
【化２１】
【０１４０】
触媒の調製：トリフェニルホスフィン（０．３当量，０．１１４ミリモル，０．０３０ｇ）及び塩化パラジウム（０．１当量，０．０３８ミリモル，０．００６ｇ）を、Ａｒ雰囲気下に乾燥ピリジン（１ｍｌ）中で混合した。混合物を６０℃で１５分間攪拌した。
【０１４１】
Ａｒ雰囲気下に、乾燥ピリジン（１ｍｌ）中のマロニトリル（１．２当量，０．４５６ミリモル，０．０３０ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（２．５当量，０．９５０ミリモル，０．０３８ｇ（６０％））を加えた。触媒−上記の通りに調製された−を注入し、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで６−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−９−メトキシ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（３９）（１．０当量，０．３８０ミリモル，０．１６０ｇ）を加え、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。メタノールを用いて過剰の水素化ナトリウムを破壊した後、溶媒を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ジクロロメタン／メタノール（７Ｍ ＮＨ３） ９：１→８：２）により精製し、α−シアノ−５−［５，６−ジヒドロ−９−メトキシ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−６−イル］−２−ピリジンアセトニトリル（５２）（０．０３０ｇ，収率＝１９％，純度（ＬＣ）＝９９％）を与えた。
【０１４２】
実施例１１：スキームＢ
【化２２】
【０１４３】
クロロホルム（１００ｍｌ）中の２，５−ジアミノピリジン（Ｉ１３）（１．０当量，９．１６ミリモル，１．００ｇ）及びトリエチルアミン（１．１当量，１０．０８ミリモル，１．０２ｇ）の冷却された（０℃）懸濁液に、ヘキサノイルクロリド（１．１当量，１０．０８ミリモル，１．３６ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフィルター上に持ってきて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９５：５；Ｒｆ＝０．３）によりさらに精製し、Ｎ−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−ヘキサンアミド（Ｉ１４）（１．２４ｇ，収率＝６５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．２３−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．５３−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｓ）
【０１４４】
イソプロパノール（６０ｍｌ）中の化合物Ｉ１４（１．０当量，６．６１ミリモル，１．３７ｇ）、２−クロロ−５−イソシアノ−ピリジン（１．１当量，７．２７ミリモル，１．０１ｇ）、２−ホルミル安息香酸メチル（１．１当量，７．２７ミリモル，１．１９ｇ）及び過塩素酸（０．２当量，１．４３ミリモル，０．１４ｇ）の混合物を室温で５日間攪拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量，７．９３ミリモル，０．８９ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間さらに攪拌した。酢酸（２．００当量，１３．２２ミリモル，０．７９ｇ）を加え、得られる沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−ヘキサンアミド（Ｉ１５）（１．４０ｇ，収率＝４６％）を与えた。
【０１４５】
６Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）中の化合物Ｉ１５（１．０当量，０．２１７ミリモル，０
．１００ｇ）の懸濁液を１００℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフィルター上に持ってきて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、真空炉中で乾燥し、９−アミノ−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（５３）（０．０４６ｇ，収率＝５８％，純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１４６】
実施例１２：スキームＢ１
【化２３】
【０１４７】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の無水酢酸（２．０当量，０．５５２モル，０．０５０ｇ）の冷却された（０℃）溶液に、ギ酸（５．０当量，１．３９０ミリモル，０．０６４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。化合物５３（１．０当量，０．２７６ミリモル，０．１００ｇ）を加え、得られる懸濁液を室温で６時間攪拌した。沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、Ｎ−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−ホルムアミド（５７）（０．０６０ｇ，収率＝５６％，純度（ＬＣ）＝９６％）を与えた。
【０１４８】
実施例１３：スキームＢ２
【化２４】
【０１４９】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物５３（１．０当量，０．５５３ミリモル，０．２００ｇ）及びトリエチルアミン（１．５当量，０．８２９ミリモル，０．０８５ｇ）の冷却された（０℃）溶液に、無水酢酸（１．５当量，０．８２９ミリモル，０．０８４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９：１；Ｒｆ＝０．３）により精製し、Ｎ−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−アセトアミド（５６）（０．１０５ｇ，収率＝４７％，純度（ＬＣ）＝９０％）
を与えた。
【０１５０】
実施例１４：スキームＢ３
【化２５】
【０１５１】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物５３（１．０当量，０．５５３ミリモル，０．２００ｇ）及びトリエチルアミン（１．５当量，０．８３０ミリモル，０．０８４ｇ）の冷却された（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．２当量，０．６６４ミリモル，０．１３９ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。水を加え、得られる沈殿を濾過し、水及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、Ｎ−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６１）（０．１９０ｇ，収率＝７５％，純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１５２】
実施例１５：スキームＢ４
【化２６】
【０１５３】
クロロホルム（３ｍｌ）中の化合物５３（１．０当量，０．２７６ミリモル，０．１００ｇ）及びエチルイソシアナート（５．０当量，１．３８２ミリモル，０．０９８ｇ）の混合物を室温で９日間攪拌した。得られる沈殿を濾過し、メタノール、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、１−エチル−３−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−ウレア（６０）（０．０４６ｇ，収率＝３８％，純度（ＬＣ）＝９０％）を与えた。
【０１５４】
実施例１６：スキームＢ５
【化２７】
【０１５５】
エタノール（２．５ｍｌ）中の化合物５３（１．０当量，０．１３８ミリモル，０．０５０ｇ）、シアナミド（２０．０当量，２．７６４ミリモル，０．１１６ｇ）、３７％ＨＣｌ水溶液（７．２当量，０．９９５ミリモル，０．０９８ｇ）及び水（３４．０当量，４．６９９ミリモル，０．０８５ｇ）の混合物を４８時間還流させた。反応混合物を濾過し、得られる沈殿を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、Ｎ−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−グアニジン（８５）（０．００８ｇ，収率＝１４％，純度（ＬＣ）＝８７％）を与えた。
【０１５６】
実施例１７：スキームＢ６
【化２８】
【０１５７】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の化合物５３（１．０当量，０．２７６ミリモル，０．１００ｇ）、無水コハク酸（１．５当量，０．４１５ミリモル，０．０４１ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量，０．０２８ミリモル，０．００３ｇ）の混合物を室温で５日間攪拌した。水を加え、得られる沈殿をイソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、４−［［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−アミノ］−４−オキシ−ブタン酸（６２）（０．０４２ｇ，収率＝３３％，純度（ＬＣ）＝９０％）を与えた。
【０１５８】
実施例１８：スキームＢ７
【化２９】
【０１５９】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物５３（１．０当量，０．１９３ミリモル，０．０７０ｇ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１０．０当量，１．９３５ミリモル，０．２３１ｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。イソプロピルエーテルを加え、混合物をフィルター上に持ってきて、イソプロピルエーテルで洗浄し、６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−９−［［（ジメチルアミノ）−メチレン］アミノ］−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（８４）（０．０５０ｇ，収率＝６２％，純度（ＬＣ）＝７７％）を与えた。
【０１６０】
実施例１９：スキームＢ８
【化３０】
【０１６１】
Ｉ１５の合成（実施例１１：スキームＢ）に関して記載したと同じ方法により、Ｎ−［５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−ヘキサンアミド（８６）を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．１３−１．２８（４Ｈ，ｍ），１．３７−１．４４（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７），７．６２−７．６７（２Ｈ，
ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９６−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ）
【０１６２】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の８６（１．０当量，０．６４３ミリモル，０．３０２ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．６当量，１．０２９ミリモル，０．０４１ｇ（６０％））を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ヨウ化メチル（１．２当量，０．７７２ミリモル，０．１１０ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成する沈殿を濾過し、水及びイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−［５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ−メチル−ヘキサンアミド（８７）（０．２９６ｇ収率＝９５％，純度（ＬＣ）＝９３％）を与えた。
【０１６３】
６Ｍ Ｈ２ＳＯ４水溶液（１５ｍｌ）中の８７（０．６１２ミリモル，０．２９６ｇ）の懸濁液を８５℃で５時間攪拌した。混合物を室温に冷まし、沈殿を濾過し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−（メチルアミノ）−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（８９）（０．０６４ｇ，収率＝２７％，純度（ＬＣ）＝９７％）を与えた。
【０１６４】
実施例２０：スキームＣ
【化３１】
【０１６５】
２−アミノピリジン（Ｉ１）（１．０当量，３１８ミリモル，３０．０ｇ）、過ヨウ素酸二水和物（０．１５当量，４８ミリモル，１０．７ｇ）及びヨウ素（０．４２当量，１３４ミリモル，３２．４ｇ）の混合物を、酢酸（８００ｍｌ）、水（３６ｍｌ）及び硫酸
（６．２ｍｌ）の混合溶液中で、８０℃において４時間加熱した。反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液中に注いで残るヨウ素をクエンチングし、エーテルで抽出した。抽出物を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ヘプタン／酢酸エチル ２５：７５→酢酸エチル）により精製し、２−アミノ−５−ヨードピリジン（Ｉ１６）（５２．０ｇ，収率＝７４％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：４．５１（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０１６６】
２−アミノ−５−ヨードピリジン（Ｉ１６）（１．０当量，３３２ミリモル，７３．０ｇ）、２，５−ヘキサンジオン（１．２当量，３９８ミリモル，４５．０ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１当量，３３ミリモル，５．７ｇ）をトルエン（３００ｍｌ）中に溶解し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置において５時間加熱した。室温に冷ました後、暗褐色の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。得られる暗色の残留物を高真空下で乾燥し、さらなる精製なしで次の段階に用いた（８９．０ｇ，収率＝９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２．１３（６Ｈ，ｓ），５．８９（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０１６７】
ナトリウム（３．０当量，７３５ミリモル，１６．９ｇ）を乾燥メタノール（２４０ｍｌ）中に溶解した。ＤＭＦ（１６０ｍｌ）、ＣｕＩ（０．１５当量，３７ミリモル，７．０ｇ）及びＮ−保護２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−ヨード−ピリジン（Ｉ１７）（１．０当量，２４５ミリモル，７３．０ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物が室温に冷めるのを許した後、イソプロピルエーテル及びＮＨ４Ｃｌ水溶液（５％）を加え、混合物を終夜攪拌した。固体をセライト上で濾過し、濾液をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮した。高真空中で乾燥した後、２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メトキシ−ピリジン（Ｉ１８）（５０ｇ，収率＝１００％）はそのまま次の段階に用いるのに十分に純粋であった。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：２．０８（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．８７（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
【０１６８】
Ｉ１８（１．０当量，２５７ミリモル，５２．０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５当量，１６７１ミリモル，６９．５ｇ）、トリエチルアミン（２．０当量，５１４ミリモル，５２．０ｇ）、エタノール（４００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）の混合物を２０時間還流させた。溶液を冷却し、２Ｍ ＨＣｌを用いてクエンチングし、イソプロピルエーテルで洗浄し、６Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを９〜１０に調整した。得られる混合物をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を真空中で除去した。油性の残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ジクロロメタン／酢酸エチル ２５：７５→酢酸エチル）により精製し、２−アミノ−５−メトキシ−ピリジン（Ｉ１９）（３２．０ｇ，収率＝１００％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：３．７４（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ（ｂｒ）），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
【０１６９】
４８％ ＨＢｒ水溶液中の化合物Ｉ１９の溶液を終夜還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（７Ｍ
ＮＨ３） ９：１）により精製し、６−アミノ−ピリジン−３−オール（Ｉ２０）（６．９ｇ，収率＝４４％）を暗褐色の結晶として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：５．１９（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）
【０１７０】
メタノール中の２−アミノピリジン（Ｉ１）（１．０当量，２７．２ミリモル，３．００ｇ）、４−ニトロフェニルイソシアニド（１．１当量，２９．９ミリモル，４．４０ｇ）、２−ホルミル安息香酸メチル（１．１当量，２９．９ミリモル，４．９ｇ）及び過塩素酸（０．２当量，５．４ミリモル，０．５５ｇ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２当量，５９．８ミリモル，６．７ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間さらに攪拌した。酢酸（２．０ｍｌ）（又は濃塩酸）を加え、得られる沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで洗浄し、９−ヒドロキシ−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（１０）（６．８０ｇ，収率＝６７％，純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１７１】
実施例２１：スキームＣ１
【化３２】
【０１７２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物１０（１．０当量，６．７１ミリモル，０．２５０ｇ）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．２当量，０．８０６ミリモル，０．１２１ｇ）及び炭酸カリウム（３当量，２．０１ミリモル，０．２７８ｇ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。水の添加により反応生成物を沈殿させ、濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−［２−（４−モルホリニル）−エトキシ］−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（７９）（０．１５６ｇ，収率＝４６％，純度（ＬＣ）＝９５％）を褐色の粉末として与えた。
【０１７３】
実施例２２：スキームＣ２
【化３３】
【０１７４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１０（１．０当量，０．９４０ミリモル，０．３５０ｇ）の溶液に、ブロモエチルアセテート（１．２当量，１．１２８ミリモル，０．１８８ｇ）及び炭酸カリウム（３．０当量，２．８２０ミリモル，０．３９０ｇ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。水の添加により反応生成物を沈殿させ、濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、２−［［５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］オキシ］−酢酸エチル（１３）（０．４０９ｇ，収率＝９５％，純度（ＬＣ）＝９２％）を明赤色の粉末として与えた。
【０１７５】
エタノール（８ｍｌ）中の化合物１３（１．０当量，０．２２ミリモル，０．１００ｇ）及びメチルアミン（水中の４０％，６ｍｌ）の混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却後、反応生成物を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、Ｎ−メチル−２−［［５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］オキシ］−アセトアミド（１５）（０．０５７ｇ，収率＝５８％，純度（ＬＣ）＝９８％）を明黄色の粉末として与えた。
【０１７６】
実施例２３：スキームＣ３
【化３４】
【０１７７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）の混合物中の化合物１３（１．０当量，０．２０７ｇ，０．４５ミリモル）の溶液を、２日間加熱還流した。室温に冷ました後、反応生成物を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、２−［［５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イル］オキシ］−酢酸（１４）の塩酸塩（０．１６５ｇ，収率＝９６％，純度（ＬＣ）＝９０％）を明褐色の粉末として与えた。
【０１７８】
実施例２４：スキームＣ４
【化３５】
【０１７９】
乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物１０（１．０当量，０．８０６ミリモル，０．３００ｇ）、２−ブロモエチルアセテート（２．０当量，１．６１１ミリモル，０．２６９ｇ）及びＫ２ＣＯ３（３．０当量，２．４１７ミリモル，０．３３４ｇ）の混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９７．２：２．５）による精製は、６−（４−ニトロフェニ
ル）−９−［２−［（１−オキソ−エチル）オキシ］−エトキシ］−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（７３）（０．２４５ｇ，収率＝６６％，純度（ＬＣ）＝９７％）を与えた。
【０１８０】
濃ＨＣｌ水溶液中の化合物７３（０．３２７ミリモル，０．１５０ｇ）の溶液を室温で終夜攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、粗反応生成物をフィルター上に持ってきて、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−［２−ヒドロキシ−エトキシ］−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（７４）の塩酸塩（０．１４８ｇ，収率＝１００％，純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１８１】
実施例２５：スキームＣ５
【化３６】
【０１８２】
Ａｒ雰囲気下に、無水アセトニトリル中の１０（１．０当量，２．６９ミリモル，１．００ｇ）の溶液に、テトラゾール（２．０当量，５．３７ミリモル，０．３８ｇ）及びジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ジエチルホスホルアミダイト（１．６当量，４．３０ミリモル，１．０７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。水中の７０％ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（５．０当量，１３．４５ミリモル，１．７３ｇ）をゆっくり加え、攪拌を１時間続けた。ガラスフィルターを介して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９７．２：２．５）による精製は、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イルエステル（Ｉ２１）を与えた。イソプロパノール中の４Ｍ ＨＣｌ溶液中のＩ２１の懸濁液を、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、リン酸 ５，６−ジヒドロ−６−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−９−イルエステル（７６）を塩酸塩として与えた（０．４７ｇ，収率＝３６％，純度（ＬＣ）＞９５％）。
【０１８３】
実施例２６：スキームＤ
【化３７】
【０１８４】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｉ２２）（１．０当量，７．７２ミリモル，１．００ｇ）、４−ニトロフェニルイソシアニド（Ｉ２）（１．２当量，９．２６ミリモル，１．３７ｇ）及び２−ホルミル安息香酸メチル（Ｉ３）（１．２当量，９．２６ミリモル，１．５２ｇ）及び過塩素酸（０．１当量，０．７７ミリモル，０．０７８ｇ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下に、５０℃において終夜加熱した。氷−浴中で反応混合物を冷却した後、水素化ナトリウム（１．５当量，１１．５８ミリモル，０．４６３ｇ（６０％））を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いでアセトニトリル（３０ｍｌ）及び１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）の混合物上に注いだ。得られる沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−クロロ−６−（４−ニトロフェニル）−ピリダゾ［３’，２’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ２３）（０．５５４ｇ，収率＝１８％）を明緑色の粉末として与えた。
【０１８５】
実施例２７：スキームＤ１
【化３８】
【０１８６】
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のＩ２３（１．０当量，１．２８ミリモル，０．５００ｇ）及びエタノールアミン（３．０当量，３．８４ミリモル，０．２３４ｇ）の混合物を１６０℃で２時間加熱した。水の添加により反応生成物を沈殿させ、濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ジクロロメタン／メタノール ９８：２→９５／５）による精製は、９−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−（４−ニトロフェニル）−ピリダゾ［３’，２’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ２１）（０．２５７ｇ，収率＝４６％，純度（ＬＣ）＝９４％）をオレンジ色の粉末として与えた。
【０１８７】
実施例２８：スキームＤ２
【化３９】
【０１８８】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物Ｉ２３（１．０当量，０．２０ミリモル，０．１００ｇ）の溶液に４−メトキシベンジルアミン（５．０当量，１ミリモル，０．１４０ｇ）を加え、混合物を１５０℃に５時間加熱した。水の添加により、反応混合物から化合物を沈殿させた。濾過により沈殿を単離し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−６−（４−ニトロフェニル）−ピリダゾ［３’，２’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ２４）（０．０８２ｇ，収率＝６８％，純度（ＬＣ）＞９５％）をオレンジ色の粉末として与えた。
【０１８９】
化合物Ｉ２４（１．０当量，０．１４ミリモル，０．０８２ｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）と混合し、６５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。中和の間に、反応生成物が酢酸エチル溶液から沈殿した。濾過により生成物を単離し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、９−アミノ−６−（４−ニトロフェニル）−ピリダゾ［３’，２’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ２９）（０．０５１ｇ，収率＝９９％，純度（ＬＣ）＝９８％）をオレンジ色の粉末として与えた。
【０１９０】
実施例２９：スキームＥ
【化４０】
【０１９１】
メタノール（３ｍｌ）中の２−アミノピリジン（Ｉ１）（１．０当量，５．３１ミリモル，０．５００ｇ）、１，１，３，３−テトラメチルブチル−イソニトリル（Ｉ２５）（１．２当量，６．３８ミリモル，０．８８８ｇ）及び３−チオフェン−カルボキシアルデヒド（Ｉ２６）（１．２当量，６．３８ミリモル，０．７１５ｇ）及び触媒量の過塩素酸（１滴）の混合物を、Ａｒ雰囲気下に、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に取り上げた。過剰の過塩素酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。得られる沈殿を濾過し、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、２−（チオフェン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（Ｉ２８）（１．１３４ｇ，収率＝９９％）を明褐色の粉末として与えた。
【０１９２】
１，２−ジクロロベンゼン（１０ｍｌ）中のＩ２８（２．３２ミリモル，０．５００ｇ）及びカルボニルジイミダゾール（１．５当量，３．４８ミリモル，０．５６５ｇ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下に、１８０℃で４時間加熱した。混合物が室温に冷めるのを許し、沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、生成物ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］チエノ［３，２−ｄ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ２９）（０．３１０ｇ，収率＝５５％）を灰色の粉末として与えた。
【０１９３】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の化合物Ｉ２９（１．０当量，０．３２ミリモル，０．０７７ｇ）、４−ニトロフェニルボロン酸（２．０当量，０．６４ミリモル，０．１１０ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．５当量，０．４８ミリモル，０．０８７ｇ）、ピリジン（２．０当量，０．６４ミリモル，０．０５０ｇ）、トリエチルアミン（２．０当量，０．６４ミリモル，０．０６５ｇ）及び過剰のモレキュラーシーブ（粉末，４Å）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、デカライト上で濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：ジクロロメタン／酢酸エチル ９５：５→９０：１０）により精製し、生成物５−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］チエノ［３，２−ｄ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１０３）（０．０１０ｇ、収率＝９％，純度（ＬＣ）＝９５
％）を与えた。
【０１９４】
実施例３０：スキームＥ１
【化４１】
【０１９５】
濃ＨＢｒ水溶液（５ｍｌ）中の９−メトキシ−１−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ３０）（０．１４ミリモル，０．０５６ｇ）の懸濁液を終夜還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をフィルター上に持ってきて、イソプロパノール及びイソプロピルエーテルで洗浄し、９−ヒドロキシ−１−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−ピリド［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（１１０）の臭化水素塩（０．０１０ｇ，収率＝１７％，純度（ＬＣ）＝９１％）を与えた。
【０１９６】
実施例３１：スキームＦ
【化４２】
【０１９７】
２−アミノチアゾール（Ｉ３１）（１．０当量，５．００ミリモル，０．５００ｇ）及び２−ホルミル安息香酸（Ｉ３２）（１．２当量，６．００ミリモル，０．９００ｇ）をエタノール（８ｍｌ）中で混合し、２時間加熱還流した。冷却すると、沈殿が生成した。生成物を濾過により単離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、３−（２−チアゾリルアミ
ノ）−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｉ３３）（０．９４４ｇ，収率＝８１％）を与えた。
【０１９８】
エタノール（４ｍｌ）中の化合物Ｉ３３（１．０当量，１．７２ミリモル，０．４００ｇ）の攪拌された懸濁液に、ＫＣＮ（１．１当量，１．８９ミリモル，０．１２３ｇ）を加え、反応混合物を１．５時間加熱還流した。混合物が室温に冷めるのを許し、続いて濃ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）で処理した。得られる懸濁液を１時間攪拌し、濾過した。沈殿をエタノール及びイソプロピルエーテルで洗浄し、チアゾロ［２’，３’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ３４）（０．１４３ｇ，収率＝３４％）を与えた。
【０１９９】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の化合物Ｉ３４（１．０当量，０．４１ミリモル，０．１００ｇ）の攪拌された溶液に、４−ニトロフェニルボロン酸（２．０当量，０．８３ミリモル，０．１３８ｇ）、ピリジン（２．０当量，０．８３ミリモル，０．０６６ｇ）、トリエチルアミン（２．０当量，０．８３ミリモル，０．０８４ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．５当量，０．６２ミリモル，０．１１３ｇ）を加えた。過剰の粉末状モレキュラーシーブ（４Å）の添加の後、反応混合物を密閉反応容器中で室温において３日間攪拌した。余分のジクロロメタン（２５ｍｌ）の添加により混合物を希釈し、１時間攪拌し、デカライトの短路（ｓｈｏｒｔ ｐａｔｈ）上で濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で２ｍｌの最終的体積まで濃縮した。エタノール（１０ｍｌ）を加え、混合物を開放受容器中で終夜攪拌して、反応生成物が溶液から結晶化するのを許した。濾過は、６−（４−ニトロフェニル）−チアゾロ［２’，３’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］イソキノリン−５（６Ｈ）−オン（９８）（０．０３２ｇ，収率＝２１％，純度（ＬＣ）＝９３％）を与えた。
【０２００】
以下の表は、前記の合成実施例の方法と類似の製造法を用いて製造される本発明の化合物の例を挙げている。この表中の「合成スキーム」の欄は、上記の実施例中に例示された合成スキームを指し、例えば合成スキームＡは実施例１に例示されている。点線は、それぞれの基を分子の残りの部分に連結する化学結合を示す。
【０２０１】
【表１】
【０２０２】
【表２】
【０２０３】
【表３】
【０２０４】
【表４】
【０２０５】
【表５】
【０２０６】
【表６】
【０２０７】
【表７】
【０２０８】
【表８】
【０２０９】
【表９】
【０２１０】
【表１０】
【０２１１】
【表１１】
【０２１２】
【表１２】
【０２１３】
【表１３】
【０２１４】
【表１４】
【０２１５】
【表１５】
【０２１６】
【表１６】
【０２１７】
【表１７】
【０２１８】
【表１８】
【０２１９】
【表１９】
【０２２０】
以下の表５は、上記の表１〜４に挙げられた化合物番号により同定される複数の本発明の化合物を、対応するＮＭＲデータと一緒に挙げている：
【０２２１】
【表２０】
【０２２２】
【表２１】
【０２２３】
【表２２】
【０２２４】
【表２３】
【０２２５】
【表２４】
【０２２６】
抗ウイルス分析
本発明の化合物を、細胞アッセイにおいて抗−ウイルス活性に関して試験し、細胞アッセイは以下の方法に従って行なわれた。
【０２２７】
Ｇｒｅｅｎ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＧＦＰ）及びＨＩＶ−特異的プロモーター、ＨＩＶ−１長末端反復（ＬＴＲ）を用いてヒトＴ−細胞系ＭＴ４を操作する（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）。この細胞系はＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰと称され、研究化合物の抗−ＨＩＶ活性の試験管内評価に用いられ得る。ＨＩＶ−感染細胞においてＴａｔタンパク質を生産し、それはＬＴＲプロモーターを上方調節し（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ）、最後にＧＦＰリポーター生産の刺激に導き、進行するＨＩＶ−感染を蛍光測定により測定することを可能にする。
【０２２８】
類似して、ＧＦＰ及び構成的サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターを用いてＭＴ４細胞を操作する。この細胞系はＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰと称され、研究化合物の細胞毒性の試験管内評価に用いられ得る。この細胞系において、ＧＦＰレベルは、感染したＭＴ４ ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞のものと同等である。細胞毒性の研究化合物は、擬似−感染ＭＴ４ ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞のＧＦＰレベルを低下させる。
【０２２９】
５０％有効濃度（ＥＣ５０）のような有効濃度値を決定することができ、それは通常μＭにおいて表される。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ−感染細胞の蛍光を５０％低下させる試験化合物の濃度として定義される。５０％細胞毒性濃度（μＭにおけるＣＣ５０）は、擬似−感染細胞の蛍光を５０％低下させる試験化合物の濃度として定義される。ＣＣ５０対ＥＣ５０の比は、選択指数（ＳＩ）として定義され、阻害剤の抗−ＨＩＶ活性の選択性の指標である。ＨＩＶ−感染及び細胞毒性の究極的な監視は、走査型顕微鏡を用いて行なわれる。画像分析は、ウイルス感染の非常に感度の良い検出を可能にする。測定は、通常感染から約５日後に起こる細胞壊死の前に行なわれ、特に測定は感染から３日後に行なわれる。
【０２３０】
以下の表６は、野生型ＨＩＶ−ＩＩＩＢ株に対するｐＥＣ５０値ならびに選ばれた複数の本発明の化合物に関するｐＥＣ５０値を挙げている。ｐＥＣ５０値は−ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）に相当する。少なくとも５．００のｐＥＣ５０値を有する化合物を挙げる。
【０２３１】
【表２５】
【０２３２】
【表２６】
【０２３３】
調剤
カプセル
化合物１をエタノール及び塩化メチレンの混合物中に溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）５ｍＰａ．ｓをエタノール中に溶解する。化合物／ポリマーのｗ／ｗ比が１／３であるように両溶液を混合し、標準的な噴霧−乾燥装置において混合物を噴霧乾燥する。噴霧−乾燥された粉末、固体分散系を、続いて投与のためのカプセル中に充填する。１個のカプセル中の薬剤装入量は、用いられるカプセルの寸法に依存してその範囲が５０〜１００ｍｇの範囲であるように選ばれる。同じ方法に従って、式（Ｉ）の他の化合物のカプセル調剤を製造することができる。
【０２３４】
フィルム−コーティング錠
錠剤芯の製造
１０００ｇの化合物１、２２８０ｇのラクトース及び１０００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約１０００ｍｌの水中の２５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び５０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別する。次いでそこに１０００ｇの微結晶性セルロース及び７５ｇの水素化植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１００ｍｇの活性成分を含んでなる１０，０００個の錠剤を与える。
【０２３５】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジク
ロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次いでそこに７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解させ、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚色素懸濁液を加え、全体を均一化する。かくして得られる混合物を、コーティング装置において錠剤芯にコーティングする。
【０２３６】
同じ方法に従い、式（Ｉ）の他の化合物の錠剤調剤を製造することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａは、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成し；
各Ｒ１は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−イミダゾリル、−ＮＲ８−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基であり；
Ｄは、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール及びイソチアゾールから選ばれる芳香環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４及び−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる基であり；
Ｒ３はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、キノリン、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニルであり；ここで該フェニル、ピリジル又はピリミジニルは、場合によりＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＯＲ４；−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；且つ
ここで該イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、キノリン、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニルは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、アミノ及び−ＯＲ４から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
ｍは０、１、２又は３を示し；
ｎは０、１、２又は３を示し；
各Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル又はポリハロＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ７は水素、場合によりヒドロキシ、アリール、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル又はピロリジニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルを形成し；
各Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；
各アリールは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ及びヒドロキシから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるフェニルである］
の化合物、その立体異性体又は立体異性体混合物、その製薬学的に許容され得る塩、その製薬学的に許容され得る水和物又は溶媒和物、そのＮ−オキシド。
【請求項２】
Ａが、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びチアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成する請求項１に従う化合物。
【請求項３】
各Ｒ１が独立して、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基である請求項１又は２に従う化合物。
【請求項４】
ｍが０、１又は２であり、及び／又はｎが０又は１である請求項１〜３のいずれかに従う化合物。
【請求項５】
Ｄが、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン及びチオフェンから選ばれる芳香環を形成する請求項１〜４のいずれかに従う化合物。
【請求項６】
各Ｒ２が独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ及び−ＯＲ４から選ばれる基である請求項１〜５のいずれかに従う化合物。
【請求項７】
Ｒ３がフェニル、ピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニルであり；ここで該フェニル又はピリジルは場合により、Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−ＯＲ４から選ばれる１，２個の置換基で置換されていることができる請求項１〜６のいずれかに従う化合物。
【請求項８】
各Ｒ６又はＲ７が独立して、水素又はＣ１−４アルキルである請求項１〜７のいずれかに従う化合物。
【請求項９】
Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキルである請求項１〜８のいずれかに従う化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素又はＣ１−４アルキルである請求項１〜４のいずれかに従う化合物。
【請求項１１】
担体及び活性成分として請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａは、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成し；
各Ｒ１は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−イミダゾリル、−ＮＲ８−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基であり；
Ｄは、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール及びイソチアゾールから選ばれる芳香環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ４、−ＯＲ４及び−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる基であり；
Ｒ３はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、キノリン、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニルであり；ここで該フェニル、ピリジル又はピリミジニルは、場合によりＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７；−ＯＲ４；−ＮＲ６Ｒ７から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；且つ
ここで該イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、キノリン、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニルは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、アミノ及び−ＯＲ４から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
ｍは０、１、２又は３を示し；
ｎは０、１、２又は３を示し；
各Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル又はポリハロＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ７は水素、場合によりヒドロキシ、アリール、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル又はピロリジニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニルを形成し；
各Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；
各アリールは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ及びヒドロキシから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるフェニルである］
の化合物、その立体異性体又は立体異性体混合物、その製薬学的に許容され得る塩、その製薬学的に許容され得る水和物又は溶媒和物、そのＮ−オキシド。
【請求項２】
Ａが、それが結合している環系の窒素及び炭素原子と一緒になって、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びチアゾールから選ばれる芳香族複素環を形成する請求項１に従う化合物。
【請求項３】
各Ｒ１が独立して、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ４、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ６Ｒ７及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２から選ばれる基である請求項１又は２に従う化合物。
【請求項４】
ｍが０、１又は２であり、及び／又はｎが０又は１である請求項１〜３のいずれかに従う化合物。
【請求項５】
Ｄが、それが結合する環系の２個の炭素原子と一緒になって、フェニル、ピリジン及びチオフェンから選ばれる芳香環を形成する請求項１〜４のいずれかに従う化合物。
【請求項６】
各Ｒ２が独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ及び−ＯＲ４から選ばれる基である請求項１〜５のいずれかに従う化合物。
【請求項７】
Ｒ３がフェニル、ピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニルであり；ここで該フェニル又はピリジルは場合により、Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；１もしくは２個のシアノで置換されたＣ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ニトロ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４；−ＯＲ４から選ばれる１，２個の置換基で置換されていることができる請求項１〜６のいずれかに従う化合物。
【請求項８】
各Ｒ６又はＲ７が独立して、水素又はＣ１−４アルキルである請求項１〜７のいずれかに従う化合物。
【請求項９】
Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキルである請求項１〜８のいずれかに従う化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素又はＣ１−４アルキルである請求項１〜４のいずれかに従う化合物。
【請求項１１】
担体及び活性成分として請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【公表番号】特表２００９−５３４３１１（Ｐ２００９−５３４３１１Ａ）
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０３５６７（Ｐ２００９−５０３５６７）
【出願日】平成１９年４月３日（２００７．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５３２０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１３２９０
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月３日（２００７．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５３２０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１３２９０
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Ｆターム（参考）】
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