ＭＤＲモジュレーターとしてのイミダゾール誘導体
【課題】癌化学療法薬に対する多剤耐性細胞の感受性を修復するために有用な化合物の提供。
【解決手段】式（１）を有するイミダゾール誘導体またはその医薬上許容できる塩。
（式中、置換基Ｒ１は、置換Ｃ１〜１１アルキルまたは置換Ｃ２〜１１アルケニル等（ここで置換基は、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシからなる群等より選択される）、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、一、二、および三置換フェニルからなる群等より選択され、その置換基は置換Ｃ１〜６アルキル等、Ｒ４は、水素、置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル等（ここで置換基は独立に、水素、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルからなる群等より選択される）、を示す。）
【解決手段】式（１）を有するイミダゾール誘導体またはその医薬上許容できる塩。
（式中、置換基Ｒ１は、置換Ｃ１〜１１アルキルまたは置換Ｃ２〜１１アルケニル等（ここで置換基は、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシからなる群等より選択される）、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、一、二、および三置換フェニルからなる群等より選択され、その置換基は置換Ｃ１〜６アルキル等、Ｒ４は、水素、置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル等（ここで置換基は独立に、水素、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルからなる群等より選択される）、を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イミダゾール誘導体、それを含む新規医薬組成物、それらの使用方法、およびそれらの製造方法を提供する。これらの化合物は、癌化学療法薬に対する多剤耐性細胞の感受性を修復するため薬理学上有用である。
【背景技術】
【０００２】
癌の治療の主な問題は、腫瘍細胞の化学療法薬に対する耐性の出現と、引き続いて起こる患者の再発である（Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｉ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８９，４９，２７９０−２７９６；ＲａｄｅｒｅｒとＳｓｃｈｅｉｔｈａｒｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ １９９３，７２，３５５３−３５６３）。これらの腫瘍細胞は多くの薬物に対して臨床的耐性を示す傾向にあるため、これらの癌の被害者にはあらゆる抗癌剤が効かなくなることがある。この現象は多剤耐性（ＭＤＲ）として知られている。ＭＤＲは腫瘍細胞のある種の変化と関連しており、この結果、膜透過性の減少およびエネルギー依存性流出機序による薬物除去能力の向上を含めた細胞内への抗癌剤の蓄積が減少する。この機序の研究は、化学療法薬に対する耐性を付与することができる遺伝子の特性決定に至った。これらの遺伝子の１つである、Ｐ糖タンパク質またはＭＤＲ１遺伝子が深く関連してきたが、その理由はこの遺伝子の過剰発現が、すべて重要な化学療法薬であるアントラサイクリン類、ビンカアルカロイド類、およびポドフィリン類に対する耐性を引き起こすことができるからである。ＭＤＲ１は、多数の無関係な有機化合物を細胞外に輸送するＡＴＰ依存性流出ポンプとして作用する１７０ｋＤａの膜糖蛋白質（ｇｐ−１７０またはＰｇｐ）をコードしている（Ｊｕｒａｎｋａら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９８９，３，２５８３−２５９２）。ｇｐ−１７０の発現量が、薬物耐性の程度と相関があることが示されている（ＲａｄｅｒｅｒとＳｓｃｈｅｉｔｈａｒｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ １９９３，７２，３５５３−３５６３）。Ｇｐ−１７０は、すべての抗新生物薬を含めた構造的に関連性のない多種多様の化合物を能動的に押し出すポンプとして作用すると考えられている。ＭＲＰ遺伝子産物である他のＡＴＰ依存性膜流出ポンプも、ＭＤＲ現象と関連しており（ＫｒｉｓｈｎａｍａｃｈａｒｙとＣｅｎｔｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９３，５３，３６５８−３６６１）、別のＡＴＰ依存性および酵素的機序をもっている。
【０００３】
ＭＤＲが確認された抗腫瘍化学療法に効果が認められている薬物としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プリアマイシン（ミトラマイシン）、およびアクチノマイシンＤ（Ｊｏｎｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）１９９３，７２，３４８４−３４８８）が挙げられる。多くの腫瘍は本来多剤耐性（例えば、大腸および腎臓の腺癌）であるが、他の腫瘍は治療の過程においてＭＤＲを獲得する（例えば、神経芽細胞腫や小児期白血病）。
【０００４】
構造の異なる多種多様の薬剤によって、ある種のＭＤＲ腫瘍細胞に対して通常の薬剤感受性を部分的または時には完全に回復できることが分かっている。これらの化学感作物質は、ｇｐ−１７０に干渉して薬剤の流出の増加を逆転させる性質をもつため有効であると考えられている。このような薬物としては、カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ベラパミル）、カルモジュリン阻害剤（例えば、トリフルオペラジン）、抗生物質（例えば、エリスロマイシン）、心血管疾患薬（例えば、キニジン）、アントラサイクリン類およびビンカアルカロイド類の無細胞毒性類似体、サイクロスポリンＡおよびその類似体、ＦＫ−５０６およびその類似体、およびシクロペプチド類の誘導体が挙げられる（Ｌｕｍら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）１９９３，７２，３５０２−３５１４）。しかしながら現在、他の器官系に対して大きな薬理学的影響を及ぼすため、癌治療の化学療法指数に大きく寄与する薬物は存在しない。ＭＤＲの反転のために効果的な治療薬は、膜ポンプに対して有効性を有し、同時に著しい毒性および他の非特異的薬理効果がないことが必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｉ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８９，４９，２７９０−２７９６
【非特許文献２】ＲａｄｅｒｅｒとＳｓｃｈｅｉｔｈａｒｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ １９９３，７２，３５５３−３５６３
【非特許文献３】Ｊｕｒａｎｋａら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９８９，３，２５８３−２５９２
【非特許文献４】ＫｒｉｓｈｎａｍａｃｈａｒｙとＣｅｎｔｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９３，５３，３６５８−３６６１
【非特許文献５】Ｊｏｎｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）１９９３，７２，３４８４−３４８８
【非特許文献６】Ｌｕｍら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）１９９３，７２，３５０２−３５１４
【０００６】
発明の要旨
本発明は、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、タキソール、ビンブラスチン（ＶＬＢ）などの抗癌化学療法薬に対して耐性を有する腫瘍細胞の感受性を増大させ、多剤耐性細胞の感受性を向上させるために有効である式（１）の新規置換イミダゾール誘導体群を記載する。これらの化合物は、ＭＤＲ腫瘍細胞の耐性を減少させ、ＤＯＸ、タキソール、ＶＬＢなどの抗腫瘍薬に対する細胞の感受性を強化する効果がある。これらの化合物は、癌の化学療法において幅広く応用されることが期待される。
【０００７】
本発明の新規化合物は、一般構造（１）
【０００８】
【化１】
を有し、多剤耐性腫瘍細胞の感受性を修復することができる。本発明の目的の１つは、多剤耐性腫瘍細胞の抗腫瘍薬に対する感受性を十分に活性化させる化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、本発明の新規化合物を使用して多剤耐性腫瘍細胞を感作する方法を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、抗腫瘍化学療法薬の投与の前、同時、または後に十分な量の本発明の化合物を投与することによるＭＤＲまたは薬剤感受性腫瘍細胞の治療方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、抗腫瘍化学療法薬に対する腫瘍細胞の感受性を増大させることにより、抗癌化学療法薬に対して感受性であるがそのような化学療法に対して抵抗性を示すようになった腫瘍の治療を行うための医薬組成物を提供する。
【００１１】
定義
本明細書での記載において、「結合」という用語は、当業者には明らかである好ましいある結合点における安定な共有結合を意味する。
【００１２】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【００１３】
「アルキル」という用語には、指定の数の炭素原子を有する、Ｃ１〜Ｃ１１の直鎖飽和脂肪族炭化水素、Ｃ１〜Ｃ１１の分岐鎖飽和脂肪族炭化水素、Ｃ３〜Ｃ８の環状飽和脂肪族炭化水素、およびＣ３〜Ｃ８の環状飽和脂肪族炭化水素基で置換されたＣ１〜Ｃ１１直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素が含まれる。例えば、この定義では、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチルシクロプロピル、等が含まれる。
【００１４】
「アルケニル」という用語には、指定の数の炭素原子を有する、Ｃ２〜Ｃ１１の直鎖不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２〜Ｃ１１の分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ５〜Ｃ８不飽和環状脂肪族炭化水素基、およびＣ３〜Ｃ８の環状飽和および不飽和脂肪族炭化水素基で置換されたＣ２〜Ｃ１１の直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基が含まれる。二重結合は鎖に沿った任意の安定した点に存在することができ、その炭素−炭素二重結合はシス配置でもトランス配置でもよい。例えば、この定義には、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、１，５−オクタジエニル、１，４，７−ノナトリエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、１−ペンテニル−３−シクロヘキセニル、等が含まれる。
【００１５】
「アルキルオキシ」という用語（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシ）は、表示した数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基が酸素架橋で結合したものを表している。
【００１６】
「アルキルチオ」という用語（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロヘキシルチオ、等）は、硫黄架橋で結合し表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を表す。
【００１７】
「アルキルアミノ」という用語（例えば、メチルアミノ、ジエチルアミノ、ブチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキシルアミノ、（２−シクロペンチル）プロピルアミノ、ヘキシルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、等）は、アミン架橋で結合し表示の数の炭素原子を有する上述の定義の１または２個のアルキル基を表す。２つのアルキル基と窒素を合わせたものが結合して、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ１１アルキル、アリールＣ０〜Ｃ１１アルキル置換基の結合した３〜１１個の炭素原子を含む環構造を形成してもよい。
【００１８】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を介して結合するアルキルアミノ基を表す。
【００１９】
「アルキルオキシ（アルキル）アミノ」という用語（例えば、メトキシ（メチル）アミン、エトキシ（プロピル）アミン）は、アミノ基を介して結合する前述の定義のアルキルオキシ基を表し、そのアミノ基自体はアルキル置換基を有する。
【００２０】
「アルキルカルボニル」という用語（例えば、シクロオクチルカルボニル、ペンチルカルボニル、３−ヘキシルカルボニル）は、カルボニル基を介して結合し表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を表す。
【００２１】
「アルキルカルボキシ」という用語（例えば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、３−ペンテニルカルボキシ）は、カルボニルが今度は酸素を介して結合する上記定義のアルキルカルボニル基を表す。「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を介して結合するアルキルカルボキシ基を表す。
【００２２】
「アルキルカルボニルアミノ」（例えば、ヘキシルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニル−アミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）は、カルボニルが今度はアミノ基の窒素原子を介して結合する前述の定義のアルキルカルボニル基を意味する。この窒素基自体は、アルキル基またはアリール基で置換されていてもよい。
【００２３】
「アリール」という用語は、当業者であれば明らかな特定の好ましい結合点に安定な共有結合を形成可能な環の任意の位置で結合した、未置換、一、二、または三置換、単環式、多環式、ビアリール、および複素環式の芳香族基を表す（例えば、３−インドリル、４−イミダゾリル）。アリール置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｃ１〜１１アルキル、アリールＣ１〜１１アルキル、Ｃ０〜１１アルキルオキシＣ０〜１１アルキル、アリールＣ０〜１１アルキルオキシＣ０〜１１アルキル、Ｃ０〜１１アルキルチオＣ０〜１１アルキル、アリールＣ０〜１１アルキルチオＣ０〜１１アルキル、Ｃ０〜１１アルキルアミノＣ０〜１１アルキル、アリールＣ０〜１１アルキルアミノＣ０〜１１アルキル、ジ（アリールＣ１〜１１アルキル）アミノＣ０〜１１アルキル、Ｃ１〜１１アルキルカルボニルＣ０〜１１アルキル、アリールＣ１〜１１アルキルカルボニルＣ０〜１１アルキル、Ｃ１〜１１アルキルカルボキシＣ０〜１１アルキル、アリールＣ１〜１１アルキルカルボキシＣ０〜１１アルキル、Ｃ１〜１１アルキルカルボニルアミノＣ０〜１１アルキル、アリールＣ１〜１１アルキルカルボニルアミノＣ０〜１１アルキル、−Ｃ０〜１１アルキルＣＯＯＲ１、−Ｃ０〜１１アルキルＣＯＮＲ２Ｒ３、からなる群より独立に選択され、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１１アルキル、アリールＣ０〜Ｃ１１アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３とこれらの結合する窒素とを合わせたものが、３〜８個の炭素原子と少なくとも１つのＣ１〜Ｃ１１アルキル、アリールＣ０〜Ｃ１１アルキル置換基を含む環構造を形成する。
【００２４】
アリールの定義には、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルが含まれる。
【００２５】
「アリールアルキル」という用語（例えば、（４−ヒドロキシフェニル）エチル、（２−アミノナフチル）ヘキシル、ピリジルシクロペンチル）は表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を介して結合する前述の定義のアリール基を表す。
【００２６】
「カルボニルオキシ」という用語は、酸素架橋によって結合するカルボニル基を表す。
【００２７】
当業者には明らかであるが、前述の定義において、「アルキル」および「アルケニル」という用語は、安定な化合物が形成される限り互いに置き換えて使用することができる。
【００２８】
「治療に効果的な量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって調べられる組織、系、動物、またはヒトが生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明の新規化合物は、式（１）に示すような一般構造を有し、
【００３０】
【化２】
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は以下のＡおよびＢに記載の用に定義される：
Ａ．Ｒ１が：
（ｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたは置換Ｃ２〜１１アルケニル（ここで置換基は、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシからなる群より選択される）；または
（ｉｉ）一、二、および三置換アリール−Ｃ０〜１１アルキル（ここでアリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群より選択され、置換基は：
（ａ）フェニル、ｔｒａｎｓ−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル、または水酸基、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群より選択される基で上記フェニル基が一または二置換されたもの、
（ｂ）置換Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ２〜６アルキルオキシ、置換Ｃ２〜６アルキルチオ、置換Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（ここで置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオからなる群より選択される）、または
（ｃ）Ｃ１〜１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜１１ＣＯＮＨＲ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜１１アルキル、またはフェニルＣ１〜１１アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）；からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、一、二、および三置換フェニルからなる群より選択され、その置換基は独立に：
（ｉ）置換Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択され、ここでの置換基は
（ａ）水酸基、Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、からなる群より選択される、
あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成し、ここでアリールは任意に置換されてもよく、その場合置換基は上記（ｉ）〜（ｖ）と同様の定義であり；
そしてＲ４は：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（ここで置換基は独立に、水素、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルからなる群より選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０〜１１アルキル（ここでアリール基はフェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、その置換基はＡ．（ａ〜ｃ）から選択される）からなる群より選択される；あるいは
Ｂ．Ｒ１が：
一、二、または三置換アリール−Ｃ０〜６アルキル（ここでアリールがフェニル、チエニルからなる群より選択され、置換基が：
（ａ）ｔｒａｎｓ−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで置換基は、水素、水酸基、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、置換Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、置換Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１〜４アルキル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、からなる群より選択され、ここでの置換基は前述の通りである）、
（ｂ）ｔｒａｎｓ−２−シアノエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルケニルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで置換基は前述の通りである）、
（ｃ）Ｃ１〜６ＣＯ２Ｒ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、でありこの場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択される）、
（ｄ）Ｃ１〜６ＣＯＮＲ６Ｒ７またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｃ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、からなる群より選択され、この場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択される）、
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）カルボニルＣ２〜６アルケニル（式中、Ｒ７は前述［２（ｄ）］のように定義される）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル（式中、Ｒ６およびＲ７は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル（式中、Ｒ７は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、
からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、置換Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、置換Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、
（２）一、二、および三置換フェニル（ここで置換基は独立に：
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択される）からなる群より選択され、
ここで置換基は、
（ａ）水素、水酸基、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択される；
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つが［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基が上述の（ｉｉ）〜（ｖ）から選択されることが条件である；あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成し、そのアリールは任意に置換されてもよく、その場合の置換基は前述の（ｉ）〜（ｉｖ）のように定義され；
そしてＲ４は：
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（式中、置換基は独立に、水素、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択され、その置換基は（ｉｉ）〜（ｉｖ）から選択される）；または
（ｃ）アリールＣ０〜１１アルキル（式中、アリール基はフェニル、イミダゾリル、フリル、チエニル、から選択される）、
からなる群より選択される。
【００３１】
本発明の新規化合物には、これらに限定されないが、以下の化合物が含まれる：
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４，５−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−［４−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル］イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノフェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピペリジノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４−Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノフェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−ベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−フェノキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−Ｎ−モルホリノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−Ｎ−ピペリジノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−｛４−（３−（２−メトキシ−エトキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−ブトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メタンスルホニル−エテニル）−フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（５−エチルカルボキシイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４−（ｐ−トリル）−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール、
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール、
２−（４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−イル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール、
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール、
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール、
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）イミダゾール、
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）−エテニル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
１−メチル−２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−ピバレート−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−５−メトキシベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−エチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−イソプロピルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−イソブチルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−［４−Ｎ−（Ｎ’−エチル）−ピペリザノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−５−メチル−イミダゾール。
【００３２】
本発明の好ましい組成物としては、構造式（１）の前述の定義の化合物（またはこれらの化合物の、医薬上許容できる塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物）を医薬上許容できる希釈剤、賦形剤、または担体と混合したものを含む組成物が挙げられる。
【００３３】
従って本発明によると、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＣＥＭ／ＶＬＢ１０００ヒト細胞の多剤耐性（ＭＤＲ）を調節する新規化合物を提供する。
【００３４】
従って本発明によると、Ｐ３８８−ＡＤＲヒト細胞のマウスモデルの多剤耐性（ＭＤＲ）を調節する新規化合物を提供する。
【００３５】
従って本発明によると、Ｐ３８８−ＡＤＲ腹水ヒト腫瘍のマウスモデルの多剤耐性（ＭＤＲ）を調節する新規化合物を提供する。
【００３６】
本発明の別の態様は、哺乳動物ホストへの投与に適した本発明のＭＤＲ調節化合物を含む組成物を提供する。
【００３７】
好ましい実施形態として、本発明の化合物は、ＤＯＸ、タキソール、およびＶＬＢなどの抗癌化学療法薬に対して耐性を示す癌患者のＭＤＲを調節するための治療に使用することができる。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態には、ＤＯＸ、タキソール、およびＶＬＢなどの抗癌化学療法薬に対して耐性を示す患者のＭＤＲ癌細胞の感受性を増大させるための医薬品における本発明の化合物の使用がさらに含まれる。
【００３９】
さらに本発明の化合物は、商業的に重要な動物を含めた動物のＭＤＲの治療または調節のために使用することができる。
【００４０】
本発明によると、本発明の新規化合物を使用する多剤耐性腫瘍細胞の感受性を感作する方法を提供する。
【００４１】
本発明によると、十分な量の本発明の化合物を、抗腫瘍化学療法薬の投与の前、同時、または後に投与することによるＭＤＲまたは薬剤感受性腫瘍細胞の治療方法を提供する。
【００４２】
本発明によると、腫瘍細胞の抗腫瘍化学療法薬に対する感受性を増大させ、それによって抗癌化学療法薬に感受性であるがそのような化学療法に対して耐性をもつようになった腫瘍を治療するための医薬組成物を提供する。
【００４３】
さらに本発明は、ＭＤＲ調節活性を有する本発明の式（１）の化合物の調製方法を提供する。式（１）の化合物は、公知の化合物または容易に調製できる中間体から、当業者にとって公知である手順によって調製することができる。
【００４４】
以下の例は式１の化合物の調製を説明することを意図しており、それ自体は添付された請求の範囲に記載される本発明の限定を意図するものではない。さらに、以下の例で説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種類を形成するものとして構成されているのではなく、化合物またはその部分の任意の組み合わせ自体が１つの種類を形成することができる。すべての最終生成物の構造および純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、質量分光法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法の少なくとも１つの方法によって確定した。ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要な特徴的プロトンのデルタ（δ）値の形態であり、ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）、およびジュウテリオメタノール（ＣＤ３ＯＤ）などの重水素化溶媒中４００ＭＨｚで測定したものであり；シグナル形状に使用した慣例的な略記は：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｄｄ、二重の二重線；ｄｔ、二重の三重線；ｍ、多重線；ｂｒ．、幅広；等である。以下の略記も使用した：ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑｕｉｖ（当量）。
【００４５】
式１に示される化合物の合成に使用した手順は以下の通りである：
方法Ａ．ジオン類調製の一般的手順：
これらのジオンを合成した方法には３つの方法がある：
方法１
４，４’−ジフルオロジオン４を、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、等の適当な塩基を使用し、高温（６０〜１５０℃）において、アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適当な溶媒中で、ある系列のアミン類（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）と反応させて、モノアミノジオン２を得た（Ｂａｄｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３１，２３１９、の手順）。このモノアミノジオン２を、同じ条件下で別のアミン（Ｒ３Ｒ４ＮＨ）とさらに反応させて、図式１に示す所望のジオン３を得た。この手順は、非対称ジオン６を合成することができる（ここで、Ｒ１Ｒ２ＮＨは、Ｒ３Ｒ４ＮＨとは異なる）。この反応は、１〜１．５当量のＲ１Ｒ２ＮＨを使用して行い、さらに反応終了後にさらに１当量の異なるアミン（Ｒ３Ｒ４ＮＨ）を反応混合物に加えて、所望の非対称ジオンを得た（図式１）。
【００４６】
【化３】
【００４７】
非対称ジオンは以下の手順に従って調製した。４，４’−ジフルオロベンジルのＤＭＳＯ溶液（０．５Ｍ）に、１．２当量のアミンＲ１Ｒ２ＮＨと２当量の炭酸カリウムとを加えた。得られた混合物を９０℃の油浴中で６〜１５時間撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。反応終了後、混合物をエーテルで希釈して、３Ｍ塩酸（×５）で抽出し、二置換により精製した少量の生成物を除去した。次にこの有機層をエーテル層に所望の生成物が残らなくなるまで６Ｍ塩酸で洗浄した（５回）。この水層を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に中和して、これをジクロロメタンで抽出した。この有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、４−アミノ−４’−フルオロベンジルを得た。この手順を第２のアミンＲ３Ｒ４ＮＨ（通常２〜３当量）で繰り返し、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄してＤＭＳＯを除去することで簡単な処理を行った。こうして４，４’−ジアミノベンジルを高純度で得た（使用したアミンに依存して全体で５０〜９０％）。
【００４８】
対称なジオン（ここでＲ１Ｒ２ＮＨはＲ２Ｒ３ＮＨと同じもの）の場合は、以下の手順に従った。
【００４９】
４，４’−ジフルオロベンジルのＤＭＳＯ溶液（０．５Ｍ）に、２〜３当量のアミンＲ１Ｒ２ＮＨと２〜３当量の炭酸カリウムとを加えた。得られた混合物を９０℃の油浴中で６〜１５時間撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。反応終了後、混合物をエーテルで希釈して、水洗してＤＭＳＯを除去した。所望のジオン６を高純度で得た（使用したアミンに依存して全体で５０〜９０％）。以下の例は方法１に従って合成した。
【００５０】
例
４）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−メチルアミノベンジル
【００５１】
【化４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，６Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
【００５２】
５）４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−４’−メチルアミノベンジル
【００５３】
【化５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｔ，６Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｑ，４Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，４Ｈ）。
【００５４】
６）４−Ｎ−イソプロピルアミノ−４’−メチルアミノベンジル
【００５５】
【化６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，６Ｈ）、２．８３（ｄ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）。
【００５６】
７）４−ピロリジノ−４’−メチルアミノベンジル
【００５７】
【化７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）。
【００５８】
８）４−ピペリジノ−４’−メチルアミノベンジル
【００５９】
【化８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、２．８３（ｄ，３Ｈ）、３．３５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）。
【００６０】
９）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノベンジル
【００６１】
【化９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０３（ｓ，６Ｈ）、３．３２（ｍ，５Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【００６２】
１０）４−Ｎ，Ｎ−ジ−（２−メトキシエチル）アミノ−４’−メチルアミノベンジル
【００６３】
【化１０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８２（ｄ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，６Ｈ）、３．５０（ｔ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，４Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，４Ｈ）。
【００６４】
１１）４−（イミダゾール−１−イル）−４’−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノベンジル
【００６５】
【化１１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．８２（ｓ，３Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
【００６６】
１２）４，４’−ビス（４−モルホリノ）ベンジル
【００６７】
【化１２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３０（ｍ，８Ｈ）、３．８０（ｍ，８Ｈ）、６．８０（ｄ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，４Ｈ）。
【００６８】
１３）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−（４−モルホリノ）ベンジル
【００６９】
【化１３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０４（ｓ，６Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｍ，４Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）。
【００７０】
１４）４−Ｎ−メチルアミノ−４’−（４−モルホリノ）ベンジル
【００７１】
【化１４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９０（ｄ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）。
【００７２】
１５）４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−４’−フルオロベンジル
【００７３】
【化１５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（ｄ，４Ｈ）、５．１２（ｍ，４Ｈ）、５．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）。
【００７４】
方法２
【００７５】
【化１６】
【００７６】
化合物１９および２０は、Ｖｅｎｕｇｏｐａｌａｎら（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３０Ｂ，７７７−７８３）に従って調製した。
【００７７】
化合物１９について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｔ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｑ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）。
【００７８】
化合物２０について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｔ，１２Ｈ）、２．５０（ｑ，８Ｈ）、３．６０（ｓ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，４Ｈ）、７．８７（ｄ，４Ｈ）。
【００７９】
方法Ｂ．アルデヒド類合成の一般的方法
方法Ｂ−１
【００８０】
【化１７】
【００８１】
アルデヒド２３は、Ｈｏｕｐｉｓら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３１７６−３１７８）に従って調製した。
【００８２】
例
２５）ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒド
【００８３】
【化１８】
【００８４】
テレフタルアルデヒドｍｏｍｏ（ジエチルアセタール）２１（５．０００ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２−メチルベンゾオキサゾールとを５：１のＴＨＦ−ｔ−ＢｕＯＨ（７７．４ｍＬ）に溶解した溶液を−５℃に冷却したものに、ｔ−ＢｕＯＫのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、３６．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を、反応物の内部温度が０℃より低く維持されるような速度で加えた（約１０分間）。得られた混合物を窒素雰囲気下で終夜撹拌し、この間に温度は室温まで上昇した。次に、これを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、褐色油状固体を得た。次にこれを沸騰メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温まで冷却した。水（２５ｍＬ）を加えた後に白色固形物が析出し、この固形物を収集した。こうして得たアセタールは、３：１のＴＨＦ−１ Ｎ ＨＣｌ溶液中で生成物を１０分間撹拌することで加水分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和炭酸水素溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。蒸発させて淡黄色固体２５を４．４３ｇ得た（全体で収率７４％）。化合物２５について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）。
【００８５】
２６）ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（ベンズチアゾール−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒド
【００８６】
【化１９】
【００８７】
化合物２６について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，，２Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
方法Ｂ−２
【００８９】
【化２０】
【００９０】
化合物（２７）（式中Ａｒは前述の定義の通り）を化合物（２８）（式中ＥＷＧは、エステル類および他の電子吸引基）と、以下の条件で反応させて、所望の化合物（２９）を得ることができる。
【００９１】
これらの反応は、そのまま、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンなどの溶媒中、触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２ｄｂａ３）と、リガンド（例えば、Ｐｈ３Ｐ、Ｐｈ３Ａｓ、（ｏ−トリル）３Ｐ）と、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ）との存在下、２３℃〜１３０℃の範囲の温度で、１〜６０時間かけて行うことができる。
【００９２】
例
３２）メチル４−ホルミルｔｒａｎｓ−ケイ皮酸メチル
【００９３】
【化２１】
【００９４】
Ｐａｔｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２，３９０３）に従って調製した。化合物３２について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
３３）ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（メチルスルホニル）エテニル］ベンズアルデヒド
【００９６】
【化２２】
【００９７】
化合物３３について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．００（ｓ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）。
【００９８】
方法Ｂ−３
３６） ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（シアノ）エテニル］ベンズアルデヒド
【００９９】
【化２３】
【０１００】
アンモニア（０．５Ｍジオキサン溶液、４５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を、３４（２．１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（２．３７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（０．２９３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次にこれをジクロロメタンで希釈し、１．０Ｍ塩酸で洗浄し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。この有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、１．２４４ｇの化合物３５を淡黄色固体として得た。
【０１０１】
化合物３５（３４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と、ヘキサクロロエタン（１．３７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物を、２０および３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２．０×１０ｃｍ）にかけて、１１８ｍｇの化合物３６を得た。化合物３６について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１０２】
方法Ｂ−４
【０１０３】
【化２４】
【０１０４】
アルデヒド３７（２．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と、エチレングリコール（１．３５ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ、触媒量）とをベンゼン（３０．０ｍＬ）に溶解した溶液を２時間還流させた。次にこれを酢酸エチルで洗浄して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。こうして得た粗生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ、１００．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ＭのＤＣＭ溶液、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）を加え、その混合物を室温（２３℃）まで温め、相分離させた。その水層をＤＣＭで抽出し（×３）、その有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望のアリルアルコール３７を得た。化合物３７について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ４．００（ｄ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｄｔ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０１０５】
アリルアルコール３８を、ヨウ化アルキルおよび水素化ナトリウムを用いてＴＨＦ中でアルキル化した後、標準的手順（Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８９，３０，６４１）と得られたアセタールの１Ｎ塩酸による加水分解によって、対応するアリルエーテル３９を得た。
【０１０６】
例
４０）ｐ−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】
化合物４０について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２０（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．４０（ｄｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０１０９】
４１）ｐ−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１１０】
【化２６】
【０１１１】
化合物４１について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
４２）ｐ−（３−ベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル） ベンズアルデヒド
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】
化合物４２について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０（ｄ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
【０１１４】
４３）ｐ−（３−ブチルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１１５】
【化２８】
【０１１６】
化合物４３について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
４４）ｐ−［３−（２−メトキシエチル）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）］ベンズアルデヒド
【０１１８】
【化２９】
化合物４４について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
方法Ｂ−５
４６）ｐ−（３−フェノキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１２０】
【化３０】
【０１２１】
四臭化炭素（７２３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、アリルアルコール３８（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４５６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）とをＤＣＭに溶解した溶液に、室温（２３℃）において１回で加えた。２分後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、相分離させた。その水層をＤＣＭで１回抽出して、有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて白色固体３４４ｍｇ（８８％）を得た。臭化アリル４５について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ４．２０（ｄ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
【０１２２】
臭化アリル４５（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）と、フェノール（３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（過剰量）と、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）との混合物を５０℃で５時間加熱した。２３℃に冷却した後１Ｎの塩酸を加え、２０分後、混合物を酢酸エチルで抽出し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣで精製して、２４ｍｇの所望のアルデヒド４６を白色固体として得た。化合物４６について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄｔ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
４７）ｐ−［３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１２４】
【化３１】
【０１２５】
化合物４７について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ）、６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
方法Ｂ−６
４８）ｐ−［３−（１−モルホリノ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］ベンズアルデヒド
【０１２７】
【化３２】
【０１２８】
モルホリン（８２ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）を、臭化アリル４５をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。３０分後、１Ｎの塩酸を加え、得られた混合物を２０分間混合した。次にこれを酢酸エチルで希釈して、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒留去して５５ｍｇの所望の生成物４８を得た。化合物４８について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｄ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，４Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２９】
４９）ｐ−［３−（１−ピペリジノ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］ベンズアルデヒド
【０１３０】
【化３３】
【０１３１】
化合物４９について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
５０）ｐ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１３３】
【化３４】
【０１３４】
化合物５０について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３０（ｓ，６Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３５】
方法Ｂ−７
５１）ｐ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１３６】
【化３５】
【０１３７】
カルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、アリルアルコール３８（４２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に加えた。得られた混合物を２３℃で１時間撹拌し、ジエチルアミン（６３ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えた。次にこれを６０℃で終夜加熱した。次に１ＮのＨＣｌを加え、得られた混合物を２０分間撹拌した。次にこれを酢酸エチルで希釈して、水洗した。その有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物（３０ｍｇ）をクロマトグラフィーにかけて精製した。化合物５１について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｔ，６Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、４．７５（ｄ，２Ｈ）、６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
方法Ｂ−８
５２）ｐ−［ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニルシクロプロパン−１−イル］ベンズアルデヒド
【０１３９】
【化３６】
【０１４０】
ジアゾメタン（０．３ＭのＥｔ２Ｏ溶液、８．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、化合物３７（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（触媒量）とをエーテル（１．０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加えた。２３℃で終夜撹拌後、酢酸を加えて反応を停止させた。その混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒留去して油状の所望の化合物（９９ｍｇ）を得た。化合物５２について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
方法Ｃ．イミダゾール類調製の一般的手順：
方法１
【０１４２】
【化３７】
【０１４３】
イミダゾール５５を、文献の手順（Ｋｒｉｅｇら、Ｚ Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ ｔｅｉｌ １９６７，２２ｂ，１３２）を修正したものに従って調製した。
【０１４４】
適当なジオン（３．０４ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（４．５６ｍｍｏｌ）を、酢酸（５．８５ｍＬ）に加え、酢酸アンモニウム（３０．４ｍｍｏｌ）を別の反応フラスコ中の酢酸（１．７５ｍＬ）に加えた。両方のフラスコをあらかじめ加熱した油浴（１４０℃）中で加熱した。２つのフラスコの固形物が溶解してすぐに、酢酸アンモニウムの酢酸熱溶液を、アルデヒドとジオンを含むもう一方のフラスコに加えた。得られた混合物を１４０℃で４０分間加熱した。次にこれを室温まで冷却した。溶液のｐＨを、３．０Ｍの塩酸を用いて０．８に調整した。次にこれをエーテルで抽出して（５回）未反応のアルデヒドとジオンを除去した。その水層を、３Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ８に中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。その有機層を乾燥（Ｎ２ＳＯ４）し、蒸発させて対応するイミダゾール化合物を得た。
【０１４５】
例５６
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１４６】
【化３８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９５（ｓ，１２Ｈ）、６．５５（ｄ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３４Ｈ３１ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６。
【０１４７】
例５７
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１４８】
【化３９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，６Ｈ）、６．５１（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，８Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３３Ｈ２９ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２。
【０１４９】
例５８
２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１５０】
【化４０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｔ，６Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｑ，４Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３５Ｈ３３ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０。
【０１５１】
例５９
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１５２】
【化４１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，４Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３４Ｈ３１ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６。
【０１５３】
例６０
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
【０１５４】
【化４２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．８０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、６．５０（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．９０（ｍ，１３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３５Ｈ３１ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８。
【０１５５】
例６１
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−［４−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル］イミダゾール：
【０１５６】
【化４３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９０（ｓ，６Ｈ）、３．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３５Ｈ３３Ｏ２Ｎ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６。
【０１５７】
例６２
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１５８】
【化４４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８５（ｓ，１２Ｈ）、６．６２（ｄ，４Ｈ）、７．２６〜７．５６（ｍ，９Ｈ）、７．７６〜７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３４Ｈ３１ＳＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２。
【０１５９】
例６３
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１６０】
【化４５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，４Ｈ）、７．２６〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３３Ｈ２９ＳＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８。
【０１６１】
例６４
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４，５−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１６２】
【化４６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９５（ｓ，１２Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，４Ｈ）、７．４０（ｍ，７Ｈ）、７．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４。
【０１６３】
例６５
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−［４−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル］イミダゾール：
【０１６４】
【化４７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９２（ｓ，６Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏとしてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４。
【０１６５】
例６６
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノフェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）イミダゾール：
【０１６６】
【化４８】
【０１６７】
化合物６６を、適当なジオンおよびアルデヒドを使用し、方法Ｃに従って調製した。化合物６６について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，４Ｈ）、５．１６（ｍ，４Ｈ）、５．８３（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ２８Ｏ２Ｎ３Ｆとしてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４。
【０１６８】
例６７
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
【０１６９】
【化４９】
【０１７０】
化合物６７を、適当なジオンおよびアルデヒドを使用し、方法Ｃに従って調製した。化合物６７について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．４２〜６．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｄｄ，４Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３０Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７９。
【０１７１】
例６８
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピペリジノフェニル）イミダゾール：
【０１７２】
【化５０】
【０１７３】
化合物６８を、適当なジオンおよびアルデヒドを使用し、方法Ｃに従って調製した。化合物６８について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３２Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３。
【０１７４】
例６９
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４−Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノフェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１７５】
【化５１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，６Ｈ）、３．５２（ｍ，８Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ３６Ｏ４Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１。
【０１７６】
例７０
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１７７】
【化５２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２９Ｈ２５Ｏ２Ｎ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６。
【０１７８】
例７１
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
【０１７９】
【化５３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．１０（ｔ，８Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，８Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，４Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ３３Ｈ３４Ｏ４Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１。
【０１８０】
例７２
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
【０１８１】
【化５４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９０（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、７．２８〜７．５６（ｍ，６Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、とＣ３１Ｈ３２Ｏ３Ｎ４してのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９。
【０１８２】
例７３
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
【０１８３】
【化５５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｔ，４Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．２８〜７．５６（ｍ，６Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３０Ｏ３Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５。
【０１８４】
例７４
２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１８５】
【化５６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ２９Ｈ３２ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３。
【０１８６】
例７５
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１８７】
【化５７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３４ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７。
【０１８８】
例７６
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１８９】
【化５８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３６（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、３．７０（ｑ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２９Ｈ３２ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３。
【０１９０】
例７７
２−［４−（３−ベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１９１】
【化５９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、４．１７（ｄ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，９Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３５Ｈ３６ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９。
【０１９２】
例７８
２−［４−（３−フェノキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１９３】
【化６０】
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、４．６８（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）。
【０１９４】
例７９
２−｛４−（３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］フェニル}−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１９５】
【化６１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，６Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０１９６】
例８０
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１９７】
【化６２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｍ，６Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）。
【０１９８】
例８１
２−［４−（３−Ｎ−モルホリノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１９９】
【化６３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．４９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，１２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，４Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ３７ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８。
【０２００】
例８２
２−［４−（３−Ｎ−ピペリジノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２０１】
【化６４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，１２Ｈ）、３．１３（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６。
【０２０２】
例８３
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２０３】
【化６５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．８９（ｓ，１２Ｈ）、３．１３（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６。
【０２０４】
例８４
２−｛４−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２０５】
【化６６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３６Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７。
【０２０６】
例８５
２−［４−（３−ブトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２０７】
【化６７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，１２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，．１Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ３２Ｈ３８ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５。
【０２０８】
例８６
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２０９】
【化６８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｔ，１２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、３．５５（ｑ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，４Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３４Ｈ４２ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３。
【０２１０】
例８７
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２１１】
【化６９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｔ，６Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｑ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３６ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１。
【０２１２】
例８８
２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
【０２１３】
【化７０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９７（ｍ，８Ｈ）、３．２８（ｍ，８Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３３Ｈ３６ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５。
【０２１４】
例８９
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
【０２１５】
【化７１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，８Ｈ）、３．２８（ｍ，８Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３４Ｈ３８ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９。
【０２１６】
例９０
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
【０２１７】
【化７２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｔ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ３６ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３。
【０２１８】
例９１
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
【０２１９】
【化７３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｔ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３４ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
【０２２０】
例９２
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
【０２２１】
【化７４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３４Ｈ３８Ｏ３Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１。
【０２２２】
例９３
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
【０２２３】
【化７５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ３６Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９。
【０２２４】
例９４
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
【０２２５】
【化７６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３４Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５。
【０２２６】
例９５
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２２７】
【化７７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，４Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３４ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７。
【０２２８】
例９６
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メタンスルホニル−エテニル）−フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２２９】
【化７８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．．３２（ｄ，４Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２８Ｈ３０Ｏ２Ｎ４Ｓとしてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７。
【０２３０】
例９７
２−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２３１】
【化７９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．８５（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）、３．１０（ｔ，４Ｈ）、３．７４（ｔ，４Ｈ）、６．６４（ｄ，４Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，４Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２９Ｈ３３ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８。
【０２３２】
例９８
２−［４−（５−エチルカルボキシイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２３３】
【化８０】
【０２３４】
このアルデヒドを、同様の文献の調製方法（参照、Ｍｏｒｉｙａ，Ｏ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９９４，４１３．）に従って、テレフタルアルデヒドｍｏｍｏ（ジエチルアセタール）から調製した。
【０２３５】
イミダゾール９８を、方法Ｃ−１に従って調製した。化合物９６について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）、４．４０（ｑ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、８．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ３１Ｈ３１Ｏ３Ｎ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２。
【０２３６】
例９９
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４−（ｐ−トリル）−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール：
【０２３７】
【化８１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０１（ｔ，６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｑ，４Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、７．０４〜７．５４（ｍ，１０Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３３Ｏ２Ｎ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
【０２３８】
例１００
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール：
【０２３９】
【化８２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０１（ｔ，１２Ｈ）、２．５１（ｑ，８Ｈ）、３．５４（ｓ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．５４（ｍ，１０Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３５Ｈ４２Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１。
【０２４０】
例１０１
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−イル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール：
【０２４１】
【化８３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３２Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１。
【０２４２】
例１０２
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール：
【０２４３】
【化８４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，４Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２８Ｈ２８Ｏ３Ｎ２としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１。
【０２４４】
例１０３
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール：
【０２４５】
【化８５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，６Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．９６（ｑ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３２Ｏ３Ｎ２としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９。
【０２４６】
例１０４
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール：
【０２４７】
【化８６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，１２Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ３６Ｏ３Ｎ２としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７。
【０２４８】
例１０５
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール：
【０２４９】
【化８７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，５Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ３４Ｈ３６Ｏ３Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９。
【０２５０】
例１０６
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール：
【０２５１】
【化８８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑ，２Ｈ）、４．０４（ｑ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３６Ｈ４０Ｏ３Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７。
【０２５２】
例１０７
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール：
【０２５３】
【化８９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，６Ｈ）、１．３０（ｄ，６Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３８Ｈ４４Ｏ３Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５。
【０２５４】
【化９０】
【０２５５】
この種のイミダゾール類は以下の方法で合成した：
適宜置換されたフェニルグリオキサールおよびアルデヒド（フェニルグリオキサールと等モル量））を、メタノール性アンモニア中室温で撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。反応終了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水洗（×２）した。次にその有機層を、所望の化合物が有機層中に残らなくなるまで塩酸（２Ｎ）で洗浄した。次にその水層をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で中和して、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸発させた。さらにクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。以下の化合物は、このようにして合成した：
例１０８
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニル）イミダゾール：
【０２５６】
【化９１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｔ，６Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｑ，４Ｈ）、３．４９（ｑ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２４Ｈ２９ＯＮ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６。
【０２５７】
例１０９
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）イミダゾール：
【０２５８】
【化９２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２１Ｈ２２Ｏ２Ｎ２としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５。
【０２５９】
方法Ｃ−３
例１１１
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）−エテニル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２６０】
【化９３】
【０２６１】
化合物１１０（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解した溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温（２３℃）で終夜撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈した後、水洗した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。化合物１１１について、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９２（ｓ，１２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，４Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，４Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３３ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
【０２６２】
方法Ｃ−４
例１１３
２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２６３】
【化９４】
【０２６４】
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ＭのＤＣＭ溶液、１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を、化合物１１２のＤＣＭ溶液（２０７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に−７８℃において滴下した。−７８℃で１時間後、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）を加え、その混合物を２３℃まで加温した。層を分離させて、その水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物１１３を黄色固体として１５９ｍｇ得た。化合物１１３について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２８Ｈ３０ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９。
【０２６５】
方法Ｃ−５
例１１４
１−メチル−２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２６６】
【化９５】
【０２６７】
化合物１１３（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（３１ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）と、酸化銀（過剰量）とをＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、２３℃で終夜撹拌した。次にその混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物４．０ｍｇを黄色固体として得た。化合物１１４について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．８４（ｓ，６Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２９Ｈ３２ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３。
【０２６８】
方法Ｃ−６
例１１５
２−［４−（３−ピバレート−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２６９】
【化９６】
【０２７０】
化合物１１４を、アリルアルコール１１３のアシル化によって調製した。塩化ピバロイル（０．１Ｍ）とトリエチルアミン（０．１５Ｍ）（０．５５ｍＬ）の混合物を、アリルアルコール１１３（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に−２０℃で加えた。得られた混合物を３０分間撹拌して、ＤＣＭで希釈して、水洗した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物１１５の５ｍｇを黄色固体として得た。化合物１１５について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｓ，９Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３３Ｈ３８Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３。
【０２７１】
方法Ｃ−７
例１１６
２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２７２】
【化９７】
【０２７３】
臭化メチルマグネシウム（１．０Ｍ、ジブチルエーテル溶液、０．６３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、化合物１１２のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）に−７８℃で加えた。アルゴン雰囲気下で終夜撹拌し、この間に混合物を２３℃まで上昇させ、これを水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。化合物１１６について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，１２Ｈ）、６．７１（ｄ，４Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ２９Ｈ３０ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１。
【０２７４】
方法Ｃ−８
例１１８
２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−５−メトキシベンゾイミダゾール：
【０２７５】
【化９８】
【０２７６】
化合物１１８を公知の手順に従って調製した（Ｌｅｅ，Ｍ．ら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９３，２，７９−８６）。化合物１１８について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ１９Ｈ２０Ｏ２Ｎ２としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９。
【０２７７】
例１１９
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
化合物１１９を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。
【０２７８】
【化９９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１５（ｄ，６Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ３８ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５。
【０２７９】
例１２０
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−エチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
化合物１２０を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。
【０２８０】
【化１００】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｍ，１２Ｈ）、３．０７（ｑ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３６ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１。
【０２８１】
例１２１
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
化合物１２１を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。
【０２８２】
【化１０１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｍ，９Ｈ）、３．５２（ｍ，３Ｈ）、４．０９（ｄ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２９Ｈ３０ＦＯＮ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６。
【０２８３】
例１２２
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルフェニル）イミダゾール、
化合物１２２を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
【０２８４】
【化１０２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｔ，６Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２６Ｈ３３ＯＮ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４。
【０２８５】
例１２３
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−イソプロピルフェニル）イミダゾール、
化合物１２３を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
【０２８６】
【化１０３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｄ，６Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２３Ｈ２７ＯＮ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２。
【０２８７】
例１２４
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−イソブチルフェニル）イミダゾール、
化合物１２４を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
【０２８８】
【化１０４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９４（ｄ，６Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，２Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２４Ｈ２９ＯＮ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６。
【０２８９】
例１２５
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル）−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
化合物１２５を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
【０２９０】
【化１０５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、３．１３（ｔ，４Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，４Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２４Ｈ２７Ｏ２Ｎ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０。
【０２９１】
例１２６
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−［４−Ｎ−（Ｎ’−エチル）−ピペリザノフェニル）イミダゾール、
化合物１２６を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
【０２９２】
【化１０６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｍ，６Ｈ）、２．６１（ｑ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，４Ｈ）、３．２６（ｔ，４Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２６Ｈ３２ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７。
【０２９３】
例１２７
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−５−メチル−イミダゾール。
化合物１２７を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。
【０２９４】
【化１０７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２５Ｈ２９Ｏ２Ｎ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４。
【０２９５】
本明細書に記載した化合物は、ドキソルビシンやビンブラスチンなどの抗腫瘍化学療法薬に対する多剤耐性腫瘍細胞を感作することができる。これらの化合物は、これらの化学療法薬に対して感受性である腫瘍細胞の感受性を増大させる能力も有する。本発明は、抗腫瘍化学療法薬に対する多剤耐性腫瘍細胞を感作する方法にも関する。また本発明は、抗腫瘍化学療法薬に対する薬剤感受性腫瘍細胞の感受性を増大させる方法にも関する。さらに本発明は、抗腫瘍化学療法薬を用いた治療過程においてＭＤＲ腫瘍細胞が出現することを防止する方法に関する。最後に、本発明は治療の過程における抗腫瘍化学療法薬の効果的な投薬量を減少させる方法に関する。式１の化合物は、培養ＭＤＲ哺乳動物細胞の感受性を増大させる能力を有することが分かった。
【０２９６】
細胞毒は、抗腫瘍化学療法薬として一般的に使用されている。これらの薬物は抗増殖性薬とも呼ばれる。細胞毒の望ましい効果は、悪性腫瘍細胞の破壊を伴う選択的細胞死であり、正常細胞に対しては比較的効果が少ないことである。
【０２９７】
細胞毒は、結合組織または自己免疫性疾患、代謝障害、皮膚病、およびＤＮＡウイルス感染を含めた他の腫瘍性障害の治療にも有用であることが分かっている。
【０２９８】
細胞毒の適切な使用には、細胞毒の選択、投与量の決定、および治療への着手の前に、疾病の博物学および病態生理学を徹底的に熟知することが必要である。顕性または潜在性感染、出血障害、栄養欠乏状態、および重症代謝障害などの毒性を増大させる可能性のある因子に対して注意を向けて、各患者を注意深く調べる必要がある。さらに、肝臓、腎臓、および骨髄などのある主要器官の機能状態が非常に重要である。従って、適切な細胞毒の選択および治療的有効投薬計画の案出は、患者の提示によって影響される。
【０２９９】
抗腫瘍化学療法薬としての細胞毒は、いくつかの広いカテゴリーに細分するができ、（１）アルキル化剤、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、ウラシルマスタード、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾチシン、およびデクラバジン；（２）代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、シタラビン、アザラビン、イドクスウリジン、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、およびアデニンアラビノシド；（３）天然産物誘導体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトラマイシン、ブレオマイシン、エトポシド、テニポシド、およびマイトマイシンＣ；および（４）多種多様な薬剤、例えばヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミチタン、およびシスプラチン、が挙げられる。
【０３００】
臨床的に多剤耐性が確認されている重要な抗腫瘍化学療法薬（通常の効果的投与量）としては、ビンブラスチン（１週間当り０．１ｍｇ／ｋｇ）、ビンクリスチン（１週間当り０．０１ｍｇ／ｋｇ）、エトポシド（１日当り３５〜５０ｍｇ／ｍ２）、ダクチノマイシン（１日当り０．１５ｍｇ／ｋｇ）、ドキソルビシン（１週間当り５００〜６００ｍｇ／ｍ２）、ダウノルビシン（１週間当り６５〜７５ｍｇ／ｍ２）、およびミトラマイシン（１日当り０．０２５ｍｇ／ｋｇ）が挙げられる。ＭＤＲは、臨床と同様にｉｎ ｖｉｔｒｏでも発生が確認されている。
【０３０１】
本発明の化合物により薬剤感受性となるかどうかをｉｎ ｖｉｔｒｏで測定するための多剤耐性細胞系は容易に入手できる。本発明のイミダゾール誘導体による、抗新生物細胞障害性のｉｎ ｖｉｔｒｏでの強化を、ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００およびＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系の両方で測定した。多剤耐性細胞系は、Ｖｉｃｔｏｒ Ｌｉｎｇ博士（Ｏｎｔａｒｉｏ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）から入手した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞系は、１０％ウシ胎児血清を加えた最少必須培養液に懸濁させ９５％空気と５％ＣＯ２の加湿雰囲気で維持し、一方ＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系はＣＥＭ細胞と同じ培地条件を使用し付着細胞として維持した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞は、５×１０４細胞／ウェルの密度で９６ウェル微量定量プレートに播種し、一方ＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系は２，５００細胞／ウェルの密度でトリプシン処理後に播種した。ビンブラスチン（５μｇ／ｍｌ、ＣＥＭ細胞の場合）またはタキソール（３μｇ／ｍｌ、ＳＫ細胞の場合）および化合物（０．０１〜５０μＭ）を直接ウェルに加えた。４８時間薬物の存在下でインキュベーションした後、アラマーブルー（ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ）（Ｂ．Ｐａｇｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３：４７３−４７６，１９９３）を加え（細胞懸濁液２００μｌに対して１０μｌ）、その２４時間後に蛍光（励起＝５３０ｎＭ、発光＝５９０ｎＭ）を“ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ”微量定量蛍光計プレートリーダーを使用して各ウェルについて読み取った。この分析により、ＭＤＲ細胞系中のビンブラスチンの細胞障害性が出現するために必要な有効化合物濃度（ＥＣ５０）を測定する。本発明の化合物のＥＣ５０値は、０．０６〜１０μＭの範囲内となった。
【０３０２】
３Ｈ−ビンブラスチンの蓄積についても、ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞系で測定した。コーニング・イージーウオッシュ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｅａｓｙ−Ｗａｓｈ）９６ウェルプレートをＰＢＳおよび１％ＢＳＡで６０分間前処理してから除去した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞は２×１０５、体積４０μｌで播種した。使用前にプレートは３７℃で３０〜６０分間インキュベーションした。基準逆転化剤のベラパミルまたは本発明の化合物をウェルに加えた後、３Ｈビンブラスチン（最終濃度＝２７５ｎＭ）を含む培養液を加えた。プレートは３７℃で３時間インキュベートした。細胞は、ＴｏｍＴｅｋハーベスター−９６を使用して、前処理したウォーレスフィルターマットＡ（Ｗａｌｌａｃｅ ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ａ）（０．１％ポリエチレンイミンで前処理した）上に採取した。ろ過の後、フィルターマットを完全に乾燥させた。次に、メルティックスＢシンチラント（Ｍｅｌｔｉｘ Ｂ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）をフィルターマットに加えた。次にフィルターを９０℃オーブンに約３〜５分間入れて、取り出した。シンチラントをフィルターマット上で固化させた。次にフィルターマットをサンプルバッグに入れて、ウォーレスベータプレート（Ｗａｌｌａｃｅ ＢｅｔａＰｌａｔｅ）シンチレーションカウンターで読取を行った。細胞障害性強化分析とビンブラスチン（ＶＬＢ）蓄積分析における本発明の化合物の効果を以下の表に示す：
【０３０３】
【表１】
【０３０４】
本明細書に記載されるイミダゾール誘導体によって示される多剤耐性の調節により、多剤耐性腫瘍の治療方法が得られる。本明細書に記載の多剤耐性調節性能により、癌治療の過程における多剤耐性腫瘍の出現の防止方法が得られる。さらにこれらの同じ化合物により、抗腫瘍化学療法薬の必要投与量を減少させる方法が得られる。
【０３０５】
本発明のすべての方法には、（１）抗腫瘍化学療法薬投与の前、同時、または後における式１の化合物の投与；および（２）式１の化合物と抗腫瘍化学療法薬との組み合わせの投与が含まれる。
【０３０６】
従って、式１の化合物は、多剤耐性腫瘍細胞または腫瘍細胞の治療に有用であり、一般に抗腫瘍化学療法薬と独立して使用または併用のいずれかで使用される。これらの化合物は、従来の非毒性医薬上許容できる担体、賦形剤、およびビヒクルを含む投薬単位製剤で経口的、局所的または非経口的に投与することができる。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下注射、注射、静脈内、筋内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。
【０３０７】
本発明は、本発明の新規治療方法に使用するために適切な局所的、経口的、および非経口的医薬組成物を提供することも目的としている。本発明の化合物は、錠剤、水性または油性懸濁剤、口内錠、トローチ剤、散剤、顆粒剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として経口投与することができる。医薬品に適した味のよい製剤を製造するために、経口用途の組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１種類以上の物質を加えることができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容できる賦形剤と混合することで有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸カリウムなどの不活性希釈剤；（２）コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；（３）スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結着剤；および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよいし、公知の技術でコーティングして消化管中での崩壊および吸収を遅らせてより長い時間作用を持続させることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延剤を使用することができる。米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２号および第４，２６５，８７４号に記載される技術を使用してコーティングを行って、徐放性の浸透性治療薬錠剤を調製することもできる。
【０３０８】
経口用製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合したものを含む硬質ゼラチンカプセルの形態にすることができる。経口用製剤は、有効成分を、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの水または油性媒体と混合したものを含む軟質ゼラチンカプセルの形態にすることもできる。
【０３０９】
水性懸濁剤は、通常は有効物質を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した状態で含む。このような賦形剤としては、（１）カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤；（２）分散剤または湿潤剤であり（ａ）レシチンなどの天然ホスファチド；（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン；（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または（ｅ）エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、であってもよい分散剤または湿潤剤、を挙げることができる。
【０３１０】
医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、公知の方法に従って、前述の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して製剤することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤であってもよく、例えば、１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用できる許容できるビヒクルまたは溶媒の中では特に水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油が、従来溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド類またはジグリセリド類を含むあらゆる混合固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製剤に使用することができる。
【０３１１】
式１の化合物は、薬物の直腸内投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であり適当な非刺激性賦形剤と混合することで調製することができ、従って直腸内で溶融して薬物を放出する。このような材料としては、カカオバターやポリエチレングリコールが挙げられる。
【０３１２】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステリルアミン、またはホスファチジルコリン、から形成することができる。
【０３１３】
局所的使用では、式１の化合物を含むクリーム、軟膏剤、ジェリー剤、液剤または懸濁剤等が使用される。
【０３１４】
本発明の化合物の投与量は、１日当り体重１ｋｇ当りで約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましい投与範囲は１日当り体重１ｋｇ当りで約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ（１日で患者１人当り約２５ｍｇ〜５ｇ）程度である。担体材料と組み合わせて単一用量にすることができる有効成分量は、治療する患者と特定の投与形態に応じて変化する。例えば、ヒトに対して経口投与するための製剤は、５ｍｇ〜１ｇの有効化合物と、全組成物の約５〜約９５％を変動することができる適切で好都合な量の担体材料とを含むことができる。単位投与剤形には、通常約５ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分が含まれる。
【０３１５】
しかしながら、ある特定の患者の特定の投与量は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療を行う特定の疾患の重篤度などの種々の因子に依存して変化することは理解できるだろう。
【０３１６】
さらに、本発明の化合物の一部は、水または有機溶媒との溶媒和物の形態を取ることができる。このような溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
【０３１７】
上記例は、式１の化合物の調製の説明を意図しており、それ自体は添付の請求の範囲に記載される本発明を制限することは意図していない。さらに、上記例に記載される化合物は、本発明として考慮される唯一の種類を構成するものではなく、本発明の化合物またはその部分の任意の組み合わせ自体が１つの種類を形成することができる。すべての最終生成物の構造および純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、質量分光法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、または燃焼分析のうちの少なくとも１つの方法で決定した。ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要な特徴的プロトンのデルタ（δ）値で表し、４００ＭＨｚにおいてジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）で測定し；使用したシグナル形状の慣習的な略記は：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ．、幅広；等である。以下の略記も使用した：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑｕｉｖ（当量）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イミダゾール誘導体、それを含む新規医薬組成物、それらの使用方法、およびそれらの製造方法を提供する。これらの化合物は、癌化学療法薬に対する多剤耐性細胞の感受性を修復するため薬理学上有用である。
【背景技術】
【０００２】
癌の治療の主な問題は、腫瘍細胞の化学療法薬に対する耐性の出現と、引き続いて起こる患者の再発である（Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｉ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８９，４９，２７９０−２７９６；ＲａｄｅｒｅｒとＳｓｃｈｅｉｔｈａｒｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ １９９３，７２，３５５３−３５６３）。これらの腫瘍細胞は多くの薬物に対して臨床的耐性を示す傾向にあるため、これらの癌の被害者にはあらゆる抗癌剤が効かなくなることがある。この現象は多剤耐性（ＭＤＲ）として知られている。ＭＤＲは腫瘍細胞のある種の変化と関連しており、この結果、膜透過性の減少およびエネルギー依存性流出機序による薬物除去能力の向上を含めた細胞内への抗癌剤の蓄積が減少する。この機序の研究は、化学療法薬に対する耐性を付与することができる遺伝子の特性決定に至った。これらの遺伝子の１つである、Ｐ糖タンパク質またはＭＤＲ１遺伝子が深く関連してきたが、その理由はこの遺伝子の過剰発現が、すべて重要な化学療法薬であるアントラサイクリン類、ビンカアルカロイド類、およびポドフィリン類に対する耐性を引き起こすことができるからである。ＭＤＲ１は、多数の無関係な有機化合物を細胞外に輸送するＡＴＰ依存性流出ポンプとして作用する１７０ｋＤａの膜糖蛋白質（ｇｐ−１７０またはＰｇｐ）をコードしている（Ｊｕｒａｎｋａら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９８９，３，２５８３−２５９２）。ｇｐ−１７０の発現量が、薬物耐性の程度と相関があることが示されている（ＲａｄｅｒｅｒとＳｓｃｈｅｉｔｈａｒｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ １９９３，７２，３５５３−３５６３）。Ｇｐ−１７０は、すべての抗新生物薬を含めた構造的に関連性のない多種多様の化合物を能動的に押し出すポンプとして作用すると考えられている。ＭＲＰ遺伝子産物である他のＡＴＰ依存性膜流出ポンプも、ＭＤＲ現象と関連しており（ＫｒｉｓｈｎａｍａｃｈａｒｙとＣｅｎｔｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９３，５３，３６５８−３６６１）、別のＡＴＰ依存性および酵素的機序をもっている。
【０００３】
ＭＤＲが確認された抗腫瘍化学療法に効果が認められている薬物としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プリアマイシン（ミトラマイシン）、およびアクチノマイシンＤ（Ｊｏｎｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）１９９３，７２，３４８４−３４８８）が挙げられる。多くの腫瘍は本来多剤耐性（例えば、大腸および腎臓の腺癌）であるが、他の腫瘍は治療の過程においてＭＤＲを獲得する（例えば、神経芽細胞腫や小児期白血病）。
【０００４】
構造の異なる多種多様の薬剤によって、ある種のＭＤＲ腫瘍細胞に対して通常の薬剤感受性を部分的または時には完全に回復できることが分かっている。これらの化学感作物質は、ｇｐ−１７０に干渉して薬剤の流出の増加を逆転させる性質をもつため有効であると考えられている。このような薬物としては、カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ベラパミル）、カルモジュリン阻害剤（例えば、トリフルオペラジン）、抗生物質（例えば、エリスロマイシン）、心血管疾患薬（例えば、キニジン）、アントラサイクリン類およびビンカアルカロイド類の無細胞毒性類似体、サイクロスポリンＡおよびその類似体、ＦＫ−５０６およびその類似体、およびシクロペプチド類の誘導体が挙げられる（Ｌｕｍら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）１９９３，７２，３５０２−３５１４）。しかしながら現在、他の器官系に対して大きな薬理学的影響を及ぼすため、癌治療の化学療法指数に大きく寄与する薬物は存在しない。ＭＤＲの反転のために効果的な治療薬は、膜ポンプに対して有効性を有し、同時に著しい毒性および他の非特異的薬理効果がないことが必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｒａｄｌｅｙら、Ｉ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８９，４９，２７９０−２７９６
【非特許文献２】ＲａｄｅｒｅｒとＳｓｃｈｅｉｔｈａｒｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ １９９３，７２，３５５３−３５６３
【非特許文献３】Ｊｕｒａｎｋａら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９８９，３，２５８３−２５９２
【非特許文献４】ＫｒｉｓｈｎａｍａｃｈａｒｙとＣｅｎｔｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９３，５３，３６５８−３６６１
【非特許文献５】Ｊｏｎｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）１９９３，７２，３４８４−３４８８
【非特許文献６】Ｌｕｍら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）１９９３，７２，３５０２−３５１４
【０００６】
発明の要旨
本発明は、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、タキソール、ビンブラスチン（ＶＬＢ）などの抗癌化学療法薬に対して耐性を有する腫瘍細胞の感受性を増大させ、多剤耐性細胞の感受性を向上させるために有効である式（１）の新規置換イミダゾール誘導体群を記載する。これらの化合物は、ＭＤＲ腫瘍細胞の耐性を減少させ、ＤＯＸ、タキソール、ＶＬＢなどの抗腫瘍薬に対する細胞の感受性を強化する効果がある。これらの化合物は、癌の化学療法において幅広く応用されることが期待される。
【０００７】
本発明の新規化合物は、一般構造（１）
【０００８】
【化１】
を有し、多剤耐性腫瘍細胞の感受性を修復することができる。本発明の目的の１つは、多剤耐性腫瘍細胞の抗腫瘍薬に対する感受性を十分に活性化させる化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、本発明の新規化合物を使用して多剤耐性腫瘍細胞を感作する方法を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、抗腫瘍化学療法薬の投与の前、同時、または後に十分な量の本発明の化合物を投与することによるＭＤＲまたは薬剤感受性腫瘍細胞の治療方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、抗腫瘍化学療法薬に対する腫瘍細胞の感受性を増大させることにより、抗癌化学療法薬に対して感受性であるがそのような化学療法に対して抵抗性を示すようになった腫瘍の治療を行うための医薬組成物を提供する。
【００１１】
定義
本明細書での記載において、「結合」という用語は、当業者には明らかである好ましいある結合点における安定な共有結合を意味する。
【００１２】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【００１３】
「アルキル」という用語には、指定の数の炭素原子を有する、Ｃ１〜Ｃ１１の直鎖飽和脂肪族炭化水素、Ｃ１〜Ｃ１１の分岐鎖飽和脂肪族炭化水素、Ｃ３〜Ｃ８の環状飽和脂肪族炭化水素、およびＣ３〜Ｃ８の環状飽和脂肪族炭化水素基で置換されたＣ１〜Ｃ１１直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素が含まれる。例えば、この定義では、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチルシクロプロピル、等が含まれる。
【００１４】
「アルケニル」という用語には、指定の数の炭素原子を有する、Ｃ２〜Ｃ１１の直鎖不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２〜Ｃ１１の分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ５〜Ｃ８不飽和環状脂肪族炭化水素基、およびＣ３〜Ｃ８の環状飽和および不飽和脂肪族炭化水素基で置換されたＣ２〜Ｃ１１の直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基が含まれる。二重結合は鎖に沿った任意の安定した点に存在することができ、その炭素−炭素二重結合はシス配置でもトランス配置でもよい。例えば、この定義には、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、１，５−オクタジエニル、１，４，７−ノナトリエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、１−ペンテニル−３−シクロヘキセニル、等が含まれる。
【００１５】
「アルキルオキシ」という用語（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシ）は、表示した数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基が酸素架橋で結合したものを表している。
【００１６】
「アルキルチオ」という用語（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロヘキシルチオ、等）は、硫黄架橋で結合し表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を表す。
【００１７】
「アルキルアミノ」という用語（例えば、メチルアミノ、ジエチルアミノ、ブチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキシルアミノ、（２−シクロペンチル）プロピルアミノ、ヘキシルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、等）は、アミン架橋で結合し表示の数の炭素原子を有する上述の定義の１または２個のアルキル基を表す。２つのアルキル基と窒素を合わせたものが結合して、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ１１アルキル、アリールＣ０〜Ｃ１１アルキル置換基の結合した３〜１１個の炭素原子を含む環構造を形成してもよい。
【００１８】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を介して結合するアルキルアミノ基を表す。
【００１９】
「アルキルオキシ（アルキル）アミノ」という用語（例えば、メトキシ（メチル）アミン、エトキシ（プロピル）アミン）は、アミノ基を介して結合する前述の定義のアルキルオキシ基を表し、そのアミノ基自体はアルキル置換基を有する。
【００２０】
「アルキルカルボニル」という用語（例えば、シクロオクチルカルボニル、ペンチルカルボニル、３−ヘキシルカルボニル）は、カルボニル基を介して結合し表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を表す。
【００２１】
「アルキルカルボキシ」という用語（例えば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、３−ペンテニルカルボキシ）は、カルボニルが今度は酸素を介して結合する上記定義のアルキルカルボニル基を表す。「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を介して結合するアルキルカルボキシ基を表す。
【００２２】
「アルキルカルボニルアミノ」（例えば、ヘキシルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニル−アミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）は、カルボニルが今度はアミノ基の窒素原子を介して結合する前述の定義のアルキルカルボニル基を意味する。この窒素基自体は、アルキル基またはアリール基で置換されていてもよい。
【００２３】
「アリール」という用語は、当業者であれば明らかな特定の好ましい結合点に安定な共有結合を形成可能な環の任意の位置で結合した、未置換、一、二、または三置換、単環式、多環式、ビアリール、および複素環式の芳香族基を表す（例えば、３−インドリル、４−イミダゾリル）。アリール置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｃ１〜１１アルキル、アリールＣ１〜１１アルキル、Ｃ０〜１１アルキルオキシＣ０〜１１アルキル、アリールＣ０〜１１アルキルオキシＣ０〜１１アルキル、Ｃ０〜１１アルキルチオＣ０〜１１アルキル、アリールＣ０〜１１アルキルチオＣ０〜１１アルキル、Ｃ０〜１１アルキルアミノＣ０〜１１アルキル、アリールＣ０〜１１アルキルアミノＣ０〜１１アルキル、ジ（アリールＣ１〜１１アルキル）アミノＣ０〜１１アルキル、Ｃ１〜１１アルキルカルボニルＣ０〜１１アルキル、アリールＣ１〜１１アルキルカルボニルＣ０〜１１アルキル、Ｃ１〜１１アルキルカルボキシＣ０〜１１アルキル、アリールＣ１〜１１アルキルカルボキシＣ０〜１１アルキル、Ｃ１〜１１アルキルカルボニルアミノＣ０〜１１アルキル、アリールＣ１〜１１アルキルカルボニルアミノＣ０〜１１アルキル、−Ｃ０〜１１アルキルＣＯＯＲ１、−Ｃ０〜１１アルキルＣＯＮＲ２Ｒ３、からなる群より独立に選択され、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１１アルキル、アリールＣ０〜Ｃ１１アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３とこれらの結合する窒素とを合わせたものが、３〜８個の炭素原子と少なくとも１つのＣ１〜Ｃ１１アルキル、アリールＣ０〜Ｃ１１アルキル置換基を含む環構造を形成する。
【００２４】
アリールの定義には、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、ピレニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルが含まれる。
【００２５】
「アリールアルキル」という用語（例えば、（４−ヒドロキシフェニル）エチル、（２−アミノナフチル）ヘキシル、ピリジルシクロペンチル）は表示の数の炭素原子を有する前述の定義のアルキル基を介して結合する前述の定義のアリール基を表す。
【００２６】
「カルボニルオキシ」という用語は、酸素架橋によって結合するカルボニル基を表す。
【００２７】
当業者には明らかであるが、前述の定義において、「アルキル」および「アルケニル」という用語は、安定な化合物が形成される限り互いに置き換えて使用することができる。
【００２８】
「治療に効果的な量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって調べられる組織、系、動物、またはヒトが生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明の新規化合物は、式（１）に示すような一般構造を有し、
【００３０】
【化２】
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は以下のＡおよびＢに記載の用に定義される：
Ａ．Ｒ１が：
（ｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたは置換Ｃ２〜１１アルケニル（ここで置換基は、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシからなる群より選択される）；または
（ｉｉ）一、二、および三置換アリール−Ｃ０〜１１アルキル（ここでアリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群より選択され、置換基は：
（ａ）フェニル、ｔｒａｎｓ−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル、または水酸基、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群より選択される基で上記フェニル基が一または二置換されたもの、
（ｂ）置換Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ２〜６アルキルオキシ、置換Ｃ２〜６アルキルチオ、置換Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（ここで置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオからなる群より選択される）、または
（ｃ）Ｃ１〜１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜１１ＣＯＮＨＲ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜１１アルキル、またはフェニルＣ１〜１１アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）；からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、一、二、および三置換フェニルからなる群より選択され、その置換基は独立に：
（ｉ）置換Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択され、ここでの置換基は
（ａ）水酸基、Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、からなる群より選択される、
あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成し、ここでアリールは任意に置換されてもよく、その場合置換基は上記（ｉ）〜（ｖ）と同様の定義であり；
そしてＲ４は：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（ここで置換基は独立に、水素、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルからなる群より選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０〜１１アルキル（ここでアリール基はフェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、その置換基はＡ．（ａ〜ｃ）から選択される）からなる群より選択される；あるいは
Ｂ．Ｒ１が：
一、二、または三置換アリール−Ｃ０〜６アルキル（ここでアリールがフェニル、チエニルからなる群より選択され、置換基が：
（ａ）ｔｒａｎｓ−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで置換基は、水素、水酸基、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、置換Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、置換Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１〜４アルキル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、からなる群より選択され、ここでの置換基は前述の通りである）、
（ｂ）ｔｒａｎｓ−２−シアノエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルケニルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで置換基は前述の通りである）、
（ｃ）Ｃ１〜６ＣＯ２Ｒ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、でありこの場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択される）、
（ｄ）Ｃ１〜６ＣＯＮＲ６Ｒ７またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｃ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、からなる群より選択され、この場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択される）、
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）カルボニルＣ２〜６アルケニル（式中、Ｒ７は前述［２（ｄ）］のように定義される）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル（式中、Ｒ６およびＲ７は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル（式中、Ｒ７は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、
からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、置換Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、置換Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、
（２）一、二、および三置換フェニル（ここで置換基は独立に：
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択される）からなる群より選択され、
ここで置換基は、
（ａ）水素、水酸基、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択される；
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つが［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基が上述の（ｉｉ）〜（ｖ）から選択されることが条件である；あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成し、そのアリールは任意に置換されてもよく、その場合の置換基は前述の（ｉ）〜（ｉｖ）のように定義され；
そしてＲ４は：
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（式中、置換基は独立に、水素、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択され、その置換基は（ｉｉ）〜（ｉｖ）から選択される）；または
（ｃ）アリールＣ０〜１１アルキル（式中、アリール基はフェニル、イミダゾリル、フリル、チエニル、から選択される）、
からなる群より選択される。
【００３１】
本発明の新規化合物には、これらに限定されないが、以下の化合物が含まれる：
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４，５−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−［４−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル］イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノフェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピペリジノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４−Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノフェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−ベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−フェノキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−Ｎ−モルホリノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−Ｎ−ピペリジノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−｛４−（３−（２−メトキシ−エトキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−ブトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メタンスルホニル−エテニル）−フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（５−エチルカルボキシイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４−（ｐ−トリル）−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール、
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール、
２−（４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−イル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール、
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール、
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール、
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）イミダゾール、
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）−エテニル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
１−メチル−２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−ピバレート−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−５−メトキシベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−エチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−イソプロピルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−イソブチルフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−［４−Ｎ−（Ｎ’−エチル）−ピペリザノフェニル）イミダゾール、
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−５−メチル−イミダゾール。
【００３２】
本発明の好ましい組成物としては、構造式（１）の前述の定義の化合物（またはこれらの化合物の、医薬上許容できる塩、プロドラッグ、エステル、または溶媒和物）を医薬上許容できる希釈剤、賦形剤、または担体と混合したものを含む組成物が挙げられる。
【００３３】
従って本発明によると、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＣＥＭ／ＶＬＢ１０００ヒト細胞の多剤耐性（ＭＤＲ）を調節する新規化合物を提供する。
【００３４】
従って本発明によると、Ｐ３８８−ＡＤＲヒト細胞のマウスモデルの多剤耐性（ＭＤＲ）を調節する新規化合物を提供する。
【００３５】
従って本発明によると、Ｐ３８８−ＡＤＲ腹水ヒト腫瘍のマウスモデルの多剤耐性（ＭＤＲ）を調節する新規化合物を提供する。
【００３６】
本発明の別の態様は、哺乳動物ホストへの投与に適した本発明のＭＤＲ調節化合物を含む組成物を提供する。
【００３７】
好ましい実施形態として、本発明の化合物は、ＤＯＸ、タキソール、およびＶＬＢなどの抗癌化学療法薬に対して耐性を示す癌患者のＭＤＲを調節するための治療に使用することができる。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態には、ＤＯＸ、タキソール、およびＶＬＢなどの抗癌化学療法薬に対して耐性を示す患者のＭＤＲ癌細胞の感受性を増大させるための医薬品における本発明の化合物の使用がさらに含まれる。
【００３９】
さらに本発明の化合物は、商業的に重要な動物を含めた動物のＭＤＲの治療または調節のために使用することができる。
【００４０】
本発明によると、本発明の新規化合物を使用する多剤耐性腫瘍細胞の感受性を感作する方法を提供する。
【００４１】
本発明によると、十分な量の本発明の化合物を、抗腫瘍化学療法薬の投与の前、同時、または後に投与することによるＭＤＲまたは薬剤感受性腫瘍細胞の治療方法を提供する。
【００４２】
本発明によると、腫瘍細胞の抗腫瘍化学療法薬に対する感受性を増大させ、それによって抗癌化学療法薬に感受性であるがそのような化学療法に対して耐性をもつようになった腫瘍を治療するための医薬組成物を提供する。
【００４３】
さらに本発明は、ＭＤＲ調節活性を有する本発明の式（１）の化合物の調製方法を提供する。式（１）の化合物は、公知の化合物または容易に調製できる中間体から、当業者にとって公知である手順によって調製することができる。
【００４４】
以下の例は式１の化合物の調製を説明することを意図しており、それ自体は添付された請求の範囲に記載される本発明の限定を意図するものではない。さらに、以下の例で説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種類を形成するものとして構成されているのではなく、化合物またはその部分の任意の組み合わせ自体が１つの種類を形成することができる。すべての最終生成物の構造および純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、質量分光法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法の少なくとも１つの方法によって確定した。ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要な特徴的プロトンのデルタ（δ）値の形態であり、ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）、およびジュウテリオメタノール（ＣＤ３ＯＤ）などの重水素化溶媒中４００ＭＨｚで測定したものであり；シグナル形状に使用した慣例的な略記は：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｄｄ、二重の二重線；ｄｔ、二重の三重線；ｍ、多重線；ｂｒ．、幅広；等である。以下の略記も使用した：ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑｕｉｖ（当量）。
【００４５】
式１に示される化合物の合成に使用した手順は以下の通りである：
方法Ａ．ジオン類調製の一般的手順：
これらのジオンを合成した方法には３つの方法がある：
方法１
４，４’−ジフルオロジオン４を、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、等の適当な塩基を使用し、高温（６０〜１５０℃）において、アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適当な溶媒中で、ある系列のアミン類（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）と反応させて、モノアミノジオン２を得た（Ｂａｄｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３１，２３１９、の手順）。このモノアミノジオン２を、同じ条件下で別のアミン（Ｒ３Ｒ４ＮＨ）とさらに反応させて、図式１に示す所望のジオン３を得た。この手順は、非対称ジオン６を合成することができる（ここで、Ｒ１Ｒ２ＮＨは、Ｒ３Ｒ４ＮＨとは異なる）。この反応は、１〜１．５当量のＲ１Ｒ２ＮＨを使用して行い、さらに反応終了後にさらに１当量の異なるアミン（Ｒ３Ｒ４ＮＨ）を反応混合物に加えて、所望の非対称ジオンを得た（図式１）。
【００４６】
【化３】
【００４７】
非対称ジオンは以下の手順に従って調製した。４，４’−ジフルオロベンジルのＤＭＳＯ溶液（０．５Ｍ）に、１．２当量のアミンＲ１Ｒ２ＮＨと２当量の炭酸カリウムとを加えた。得られた混合物を９０℃の油浴中で６〜１５時間撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。反応終了後、混合物をエーテルで希釈して、３Ｍ塩酸（×５）で抽出し、二置換により精製した少量の生成物を除去した。次にこの有機層をエーテル層に所望の生成物が残らなくなるまで６Ｍ塩酸で洗浄した（５回）。この水層を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に中和して、これをジクロロメタンで抽出した。この有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、４−アミノ−４’−フルオロベンジルを得た。この手順を第２のアミンＲ３Ｒ４ＮＨ（通常２〜３当量）で繰り返し、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄してＤＭＳＯを除去することで簡単な処理を行った。こうして４，４’−ジアミノベンジルを高純度で得た（使用したアミンに依存して全体で５０〜９０％）。
【００４８】
対称なジオン（ここでＲ１Ｒ２ＮＨはＲ２Ｒ３ＮＨと同じもの）の場合は、以下の手順に従った。
【００４９】
４，４’−ジフルオロベンジルのＤＭＳＯ溶液（０．５Ｍ）に、２〜３当量のアミンＲ１Ｒ２ＮＨと２〜３当量の炭酸カリウムとを加えた。得られた混合物を９０℃の油浴中で６〜１５時間撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。反応終了後、混合物をエーテルで希釈して、水洗してＤＭＳＯを除去した。所望のジオン６を高純度で得た（使用したアミンに依存して全体で５０〜９０％）。以下の例は方法１に従って合成した。
【００５０】
例
４）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−メチルアミノベンジル
【００５１】
【化４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，６Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
【００５２】
５）４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−４’−メチルアミノベンジル
【００５３】
【化５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｔ，６Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｑ，４Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，４Ｈ）。
【００５４】
６）４−Ｎ−イソプロピルアミノ−４’−メチルアミノベンジル
【００５５】
【化６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，６Ｈ）、２．８３（ｄ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）。
【００５６】
７）４−ピロリジノ−４’−メチルアミノベンジル
【００５７】
【化７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）。
【００５８】
８）４−ピペリジノ−４’−メチルアミノベンジル
【００５９】
【化８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、２．８３（ｄ，３Ｈ）、３．３５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）。
【００６０】
９）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノベンジル
【００６１】
【化９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０３（ｓ，６Ｈ）、３．３２（ｍ，５Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【００６２】
１０）４−Ｎ，Ｎ−ジ−（２−メトキシエチル）アミノ−４’−メチルアミノベンジル
【００６３】
【化１０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８２（ｄ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，６Ｈ）、３．５０（ｔ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，４Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，４Ｈ）。
【００６４】
１１）４−（イミダゾール−１−イル）−４’−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノベンジル
【００６５】
【化１１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．８２（ｓ，３Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
【００６６】
１２）４，４’−ビス（４−モルホリノ）ベンジル
【００６７】
【化１２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３０（ｍ，８Ｈ）、３．８０（ｍ，８Ｈ）、６．８０（ｄ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，４Ｈ）。
【００６８】
１３）４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４’−（４−モルホリノ）ベンジル
【００６９】
【化１３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０４（ｓ，６Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｍ，４Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）。
【００７０】
１４）４−Ｎ−メチルアミノ−４’−（４−モルホリノ）ベンジル
【００７１】
【化１４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９０（ｄ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）。
【００７２】
１５）４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−４’−フルオロベンジル
【００７３】
【化１５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（ｄ，４Ｈ）、５．１２（ｍ，４Ｈ）、５．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）。
【００７４】
方法２
【００７５】
【化１６】
【００７６】
化合物１９および２０は、Ｖｅｎｕｇｏｐａｌａｎら（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３０Ｂ，７７７−７８３）に従って調製した。
【００７７】
化合物１９について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｔ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｑ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）。
【００７８】
化合物２０について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｔ，１２Ｈ）、２．５０（ｑ，８Ｈ）、３．６０（ｓ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，４Ｈ）、７．８７（ｄ，４Ｈ）。
【００７９】
方法Ｂ．アルデヒド類合成の一般的方法
方法Ｂ−１
【００８０】
【化１７】
【００８１】
アルデヒド２３は、Ｈｏｕｐｉｓら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３１７６−３１７８）に従って調製した。
【００８２】
例
２５）ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒド
【００８３】
【化１８】
【００８４】
テレフタルアルデヒドｍｏｍｏ（ジエチルアセタール）２１（５．０００ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２−メチルベンゾオキサゾールとを５：１のＴＨＦ−ｔ−ＢｕＯＨ（７７．４ｍＬ）に溶解した溶液を−５℃に冷却したものに、ｔ−ＢｕＯＫのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、３６．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を、反応物の内部温度が０℃より低く維持されるような速度で加えた（約１０分間）。得られた混合物を窒素雰囲気下で終夜撹拌し、この間に温度は室温まで上昇した。次に、これを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、褐色油状固体を得た。次にこれを沸騰メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温まで冷却した。水（２５ｍＬ）を加えた後に白色固形物が析出し、この固形物を収集した。こうして得たアセタールは、３：１のＴＨＦ−１ Ｎ ＨＣｌ溶液中で生成物を１０分間撹拌することで加水分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和炭酸水素溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。蒸発させて淡黄色固体２５を４．４３ｇ得た（全体で収率７４％）。化合物２５について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）。
【００８５】
２６）ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（ベンズチアゾール−２−イル）エテニル］ベンズアルデヒド
【００８６】
【化１９】
【００８７】
化合物２６について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，，２Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
方法Ｂ−２
【００８９】
【化２０】
【００９０】
化合物（２７）（式中Ａｒは前述の定義の通り）を化合物（２８）（式中ＥＷＧは、エステル類および他の電子吸引基）と、以下の条件で反応させて、所望の化合物（２９）を得ることができる。
【００９１】
これらの反応は、そのまま、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンなどの溶媒中、触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２ｄｂａ３）と、リガンド（例えば、Ｐｈ３Ｐ、Ｐｈ３Ａｓ、（ｏ−トリル）３Ｐ）と、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ）との存在下、２３℃〜１３０℃の範囲の温度で、１〜６０時間かけて行うことができる。
【００９２】
例
３２）メチル４−ホルミルｔｒａｎｓ−ケイ皮酸メチル
【００９３】
【化２１】
【００９４】
Ｐａｔｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２，３９０３）に従って調製した。化合物３２について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
３３）ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（メチルスルホニル）エテニル］ベンズアルデヒド
【００９６】
【化２２】
【００９７】
化合物３３について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．００（ｓ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）。
【００９８】
方法Ｂ−３
３６） ｐ−［ｔｒａｎｓ−２−（シアノ）エテニル］ベンズアルデヒド
【００９９】
【化２３】
【０１００】
アンモニア（０．５Ｍジオキサン溶液、４５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を、３４（２．１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（２．３７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（０．２９３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次にこれをジクロロメタンで希釈し、１．０Ｍ塩酸で洗浄し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。この有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、１．２４４ｇの化合物３５を淡黄色固体として得た。
【０１０１】
化合物３５（３４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と、ヘキサクロロエタン（１．３７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物を、２０および３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２．０×１０ｃｍ）にかけて、１１８ｍｇの化合物３６を得た。化合物３６について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、１．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１０２】
方法Ｂ−４
【０１０３】
【化２４】
【０１０４】
アルデヒド３７（２．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と、エチレングリコール（１．３５ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ、触媒量）とをベンゼン（３０．０ｍＬ）に溶解した溶液を２時間還流させた。次にこれを酢酸エチルで洗浄して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。こうして得た粗生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ、１００．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ＭのＤＣＭ溶液、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）を加え、その混合物を室温（２３℃）まで温め、相分離させた。その水層をＤＣＭで抽出し（×３）、その有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望のアリルアルコール３７を得た。化合物３７について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ４．００（ｄ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｄｔ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０１０５】
アリルアルコール３８を、ヨウ化アルキルおよび水素化ナトリウムを用いてＴＨＦ中でアルキル化した後、標準的手順（Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８９，３０，６４１）と得られたアセタールの１Ｎ塩酸による加水分解によって、対応するアリルエーテル３９を得た。
【０１０６】
例
４０）ｐ−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】
化合物４０について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２０（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．４０（ｄｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０１０９】
４１）ｐ−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１１０】
【化２６】
【０１１１】
化合物４１について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄｔ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
４２）ｐ−（３−ベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル） ベンズアルデヒド
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】
化合物４２について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０（ｄ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
【０１１４】
４３）ｐ−（３−ブチルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１１５】
【化２８】
【０１１６】
化合物４３について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
４４）ｐ−［３−（２−メトキシエチル）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）］ベンズアルデヒド
【０１１８】
【化２９】
化合物４４について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
方法Ｂ−５
４６）ｐ−（３−フェノキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１２０】
【化３０】
【０１２１】
四臭化炭素（７２３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、アリルアルコール３８（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４５６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）とをＤＣＭに溶解した溶液に、室温（２３℃）において１回で加えた。２分後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、相分離させた。その水層をＤＣＭで１回抽出して、有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて白色固体３４４ｍｇ（８８％）を得た。臭化アリル４５について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ４．２０（ｄ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）。
【０１２２】
臭化アリル４５（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）と、フェノール（３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（過剰量）と、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）との混合物を５０℃で５時間加熱した。２３℃に冷却した後１Ｎの塩酸を加え、２０分後、混合物を酢酸エチルで抽出し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣで精製して、２４ｍｇの所望のアルデヒド４６を白色固体として得た。化合物４６について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄｔ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
４７）ｐ−［３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１２４】
【化３１】
【０１２５】
化合物４７について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ）、６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
方法Ｂ−６
４８）ｐ−［３−（１−モルホリノ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］ベンズアルデヒド
【０１２７】
【化３２】
【０１２８】
モルホリン（８２ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）を、臭化アリル４５をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。３０分後、１Ｎの塩酸を加え、得られた混合物を２０分間混合した。次にこれを酢酸エチルで希釈して、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒留去して５５ｍｇの所望の生成物４８を得た。化合物４８について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｄ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，４Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２９】
４９）ｐ−［３−（１−ピペリジノ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］ベンズアルデヒド
【０１３０】
【化３３】
【０１３１】
化合物４９について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
５０）ｐ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１３３】
【化３４】
【０１３４】
化合物５０について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３０（ｓ，６Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３５】
方法Ｂ−７
５１）ｐ−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１３６】
【化３５】
【０１３７】
カルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、アリルアルコール３８（４２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に加えた。得られた混合物を２３℃で１時間撹拌し、ジエチルアミン（６３ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えた。次にこれを６０℃で終夜加熱した。次に１ＮのＨＣｌを加え、得られた混合物を２０分間撹拌した。次にこれを酢酸エチルで希釈して、水洗した。その有機層を乾燥し、蒸発させた。粗生成物（３０ｍｇ）をクロマトグラフィーにかけて精製した。化合物５１について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｔ，６Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、４．７５（ｄ，２Ｈ）、６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
方法Ｂ−８
５２）ｐ−［ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニルシクロプロパン−１−イル］ベンズアルデヒド
【０１３９】
【化３６】
【０１４０】
ジアゾメタン（０．３ＭのＥｔ２Ｏ溶液、８．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、化合物３７（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（触媒量）とをエーテル（１．０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加えた。２３℃で終夜撹拌後、酢酸を加えて反応を停止させた。その混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒留去して油状の所望の化合物（９９ｍｇ）を得た。化合物５２について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
方法Ｃ．イミダゾール類調製の一般的手順：
方法１
【０１４２】
【化３７】
【０１４３】
イミダゾール５５を、文献の手順（Ｋｒｉｅｇら、Ｚ Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ ｔｅｉｌ １９６７，２２ｂ，１３２）を修正したものに従って調製した。
【０１４４】
適当なジオン（３．０４ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（４．５６ｍｍｏｌ）を、酢酸（５．８５ｍＬ）に加え、酢酸アンモニウム（３０．４ｍｍｏｌ）を別の反応フラスコ中の酢酸（１．７５ｍＬ）に加えた。両方のフラスコをあらかじめ加熱した油浴（１４０℃）中で加熱した。２つのフラスコの固形物が溶解してすぐに、酢酸アンモニウムの酢酸熱溶液を、アルデヒドとジオンを含むもう一方のフラスコに加えた。得られた混合物を１４０℃で４０分間加熱した。次にこれを室温まで冷却した。溶液のｐＨを、３．０Ｍの塩酸を用いて０．８に調整した。次にこれをエーテルで抽出して（５回）未反応のアルデヒドとジオンを除去した。その水層を、３Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ８に中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。その有機層を乾燥（Ｎ２ＳＯ４）し、蒸発させて対応するイミダゾール化合物を得た。
【０１４５】
例５６
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１４６】
【化３８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９５（ｓ，１２Ｈ）、６．５５（ｄ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３４Ｈ３１ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６。
【０１４７】
例５７
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１４８】
【化３９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，６Ｈ）、６．５１（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，８Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３３Ｈ２９ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２。
【０１４９】
例５８
２−（ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１５０】
【化４０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｔ，６Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｑ，４Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３５Ｈ３３ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０。
【０１５１】
例５９
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１５２】
【化４１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，４Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３４Ｈ３１ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６。
【０１５３】
例６０
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
【０１５４】
【化４２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．８０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、６．５０（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．９０（ｍ，１３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３５Ｈ３１ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８。
【０１５５】
例６１
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンゾオキサゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−［４−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル］イミダゾール：
【０１５６】
【化４３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９０（ｓ，６Ｈ）、３．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３５Ｈ３３Ｏ２Ｎ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６。
【０１５７】
例６２
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１５８】
【化４４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８５（ｓ，１２Ｈ）、６．６２（ｄ，４Ｈ）、７．２６〜７．５６（ｍ，９Ｈ）、７．７６〜７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３４Ｈ３１ＳＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２。
【０１５９】
例６３
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ベンズチアゾリル）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１６０】
【化４５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，４Ｈ）、７．２６〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３３Ｈ２９ＳＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８。
【０１６１】
例６４
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４，５−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１６２】
【化４６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９５（ｓ，１２Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，４Ｈ）、７．４０（ｍ，７Ｈ）、７．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４。
【０１６３】
例６５
２−［ｔｒａｎｓ−２−（２−シアノ）エテニルフェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−［４−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル］イミダゾール：
【０１６４】
【化４７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９２（ｓ，６Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏとしてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４。
【０１６５】
例６６
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノフェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）イミダゾール：
【０１６６】
【化４８】
【０１６７】
化合物６６を、適当なジオンおよびアルデヒドを使用し、方法Ｃに従って調製した。化合物６６について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，４Ｈ）、５．１６（ｍ，４Ｈ）、５．８３（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ２８Ｏ２Ｎ３Ｆとしてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４。
【０１６８】
例６７
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
【０１６９】
【化４９】
【０１７０】
化合物６７を、適当なジオンおよびアルデヒドを使用し、方法Ｃに従って調製した。化合物６７について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．４２〜６．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｄｄ，４Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３０Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７９。
【０１７１】
例６８
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピペリジノフェニル）イミダゾール：
【０１７２】
【化５０】
【０１７３】
化合物６８を、適当なジオンおよびアルデヒドを使用し、方法Ｃに従って調製した。化合物６８について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３２Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３。
【０１７４】
例６９
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４−Ｎ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノフェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１７５】
【化５１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，６Ｈ）、３．５２（ｍ，８Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ３６Ｏ４Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１。
【０１７６】
例７０
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１７７】
【化５２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２９Ｈ２５Ｏ２Ｎ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６。
【０１７８】
例７１
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
【０１７９】
【化５３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．１０（ｔ，８Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，８Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，４Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ３３Ｈ３４Ｏ４Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１。
【０１８０】
例７２
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
【０１８１】
【化５４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９０（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、７．２８〜７．５６（ｍ，６Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、とＣ３１Ｈ３２Ｏ３Ｎ４してのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９。
【０１８２】
例７３
２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシカルボニル−エテニルフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
【０１８３】
【化５５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｔ，４Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．２８〜７．５６（ｍ，６Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３０Ｏ３Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５。
【０１８４】
例７４
２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１８５】
【化５６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ２９Ｈ３２ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３。
【０１８６】
例７５
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１８７】
【化５７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３４ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７。
【０１８８】
例７６
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１８９】
【化５８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３６（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、３．７０（ｑ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２９Ｈ３２ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３。
【０１９０】
例７７
２−［４−（３−ベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１９１】
【化５９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、４．１７（ｄ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，９Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３５Ｈ３６ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９。
【０１９２】
例７８
２−［４−（３−フェノキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１９３】
【化６０】
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、４．６８（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）。
【０１９４】
例７９
２−｛４−（３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］フェニル}−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１９５】
【化６１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，６Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０１９６】
例８０
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１９７】
【化６２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｍ，６Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）。
【０１９８】
例８１
２−［４−（３−Ｎ−モルホリノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０１９９】
【化６３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．４９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，１２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，４Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ３７ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８。
【０２００】
例８２
２−［４−（３−Ｎ−ピペリジノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２０１】
【化６４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，１２Ｈ）、３．１３（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３３Ｈ３９Ｎ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６。
【０２０２】
例８３
２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２０３】
【化６５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．８９（ｓ，１２Ｈ）、３．１３（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６。
【０２０４】
例８４
２−｛４−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２０５】
【化６６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３６Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７。
【０２０６】
例８５
２−［４−（３−ブトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２０７】
【化６７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，１２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，．１Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ３２Ｈ３８ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５。
【０２０８】
例８６
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２０９】
【化６８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｔ，１２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、３．５５（ｑ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，４Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３４Ｈ４２ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３。
【０２１０】
例８７
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２１１】
【化６９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｔ，６Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｑ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３６ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１。
【０２１２】
例８８
２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
【０２１３】
【化７０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．９７（ｍ，８Ｈ）、３．２８（ｍ，８Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３３Ｈ３６ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５。
【０２１４】
例８９
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
【０２１５】
【化７１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，８Ｈ）、３．２８（ｍ，８Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３４Ｈ３８ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９。
【０２１６】
例９０
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
【０２１７】
【化７２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｔ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ３６ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３。
【０２１８】
例９１
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール：
【０２１９】
【化７３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｔ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３４ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
【０２２０】
例９２
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
【０２２１】
【化７４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３４Ｈ３８Ｏ３Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１。
【０２２２】
例９３
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
【０２２３】
【化７５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ３６Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９。
【０２２４】
例９４
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール：
【０２２５】
【化７６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３４Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５。
【０２２６】
例９５
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２２７】
【化７７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，４Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３４ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７。
【０２２８】
例９６
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メタンスルホニル−エテニル）−フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２２９】
【化７８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．．３２（ｄ，４Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２８Ｈ３０Ｏ２Ｎ４Ｓとしてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７。
【０２３０】
例９７
２−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２３１】
【化７９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．８５（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）、３．１０（ｔ，４Ｈ）、３．７４（ｔ，４Ｈ）、６．６４（ｄ，４Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，４Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２９Ｈ３３ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８。
【０２３２】
例９８
２−［４−（５−エチルカルボキシイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２３３】
【化８０】
【０２３４】
このアルデヒドを、同様の文献の調製方法（参照、Ｍｏｒｉｙａ，Ｏ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９９４，４１３．）に従って、テレフタルアルデヒドｍｏｍｏ（ジエチルアセタール）から調製した。
【０２３５】
イミダゾール９８を、方法Ｃ−１に従って調製した。化合物９６について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）、４．４０（ｑ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、８．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ３１Ｈ３１Ｏ３Ｎ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２。
【０２３６】
例９９
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４−（ｐ−トリル）−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール：
【０２３７】
【化８１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０１（ｔ，６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｑ，４Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、７．０４〜７．５４（ｍ，１０Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３３Ｏ２Ｎ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
【０２３８】
例１００
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル−エテニル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール：
【０２３９】
【化８２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０１（ｔ，１２Ｈ）、２．５１（ｑ，８Ｈ）、３．５４（ｓ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．５４（ｍ，１０Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３５Ｈ４２Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１。
【０２４０】
例１０１
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−イル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）イミダゾール：
【０２４１】
【化８３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、６．６９（ｄ，４Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３２Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１。
【０２４２】
例１０２
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール：
【０２４３】
【化８４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．５０（ｑ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，４Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２８Ｈ２８Ｏ３Ｎ２としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１。
【０２４４】
例１０３
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール：
【０２４５】
【化８５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，６Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．９６（ｑ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３２Ｏ３Ｎ２としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９。
【０２４６】
例１０４
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール：
【０２４７】
【化８６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，１２Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ３６Ｏ３Ｎ２としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７。
【０２４８】
例１０５
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジメトキシフェニル）イミダゾール：
【０２４９】
【化８７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，５Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ３４Ｈ３６Ｏ３Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９。
【０２５０】
例１０６
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジエトキシフェニル）イミダゾール：
【０２５１】
【化８８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑ，２Ｈ）、４．０４（ｑ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３６Ｈ４０Ｏ３Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７。
【０２５２】
例１０７
１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ジイソプロピルオキシフェニル）イミダゾール：
【０２５３】
【化８９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，６Ｈ）、１．３０（ｄ，６Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３８Ｈ４４Ｏ３Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５。
【０２５４】
【化９０】
【０２５５】
この種のイミダゾール類は以下の方法で合成した：
適宜置換されたフェニルグリオキサールおよびアルデヒド（フェニルグリオキサールと等モル量））を、メタノール性アンモニア中室温で撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。反応終了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水洗（×２）した。次にその有機層を、所望の化合物が有機層中に残らなくなるまで塩酸（２Ｎ）で洗浄した。次にその水層をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で中和して、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸発させた。さらにクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。以下の化合物は、このようにして合成した：
例１０８
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニル）イミダゾール：
【０２５６】
【化９１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｔ，６Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）、３．３０（ｑ，４Ｈ）、３．４９（ｑ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２４Ｈ２９ＯＮ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６。
【０２５７】
例１０９
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）イミダゾール：
【０２５８】
【化９２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２１Ｈ２２Ｏ２Ｎ２としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５。
【０２５９】
方法Ｃ−３
例１１１
２−［４−ｔｒａｎｓ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）−エテニル］フェニル｝−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２６０】
【化９３】
【０２６１】
化合物１１０（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解した溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温（２３℃）で終夜撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈した後、水洗した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。化合物１１１について、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９２（ｓ，１２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，４Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，４Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３０Ｈ３３ＯＮ５としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
【０２６２】
方法Ｃ−４
例１１３
２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２６３】
【化９４】
【０２６４】
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ＭのＤＣＭ溶液、１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を、化合物１１２のＤＣＭ溶液（２０７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に−７８℃において滴下した。−７８℃で１時間後、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）を加え、その混合物を２３℃まで加温した。層を分離させて、その水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物１１３を黄色固体として１５９ｍｇ得た。化合物１１３について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９０（ｓ，１２Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２８Ｈ３０ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９。
【０２６５】
方法Ｃ−５
例１１４
１−メチル−２−［４−（３−ヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２６６】
【化９５】
【０２６７】
化合物１１３（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（３１ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）と、酸化銀（過剰量）とをＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、２３℃で終夜撹拌した。次にその混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物４．０ｍｇを黄色固体として得た。化合物１１４について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．８４（ｓ，６Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２９Ｈ３２ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３。
【０２６８】
方法Ｃ−６
例１１５
２−［４−（３−ピバレート−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２６９】
【化９６】
【０２７０】
化合物１１４を、アリルアルコール１１３のアシル化によって調製した。塩化ピバロイル（０．１Ｍ）とトリエチルアミン（０．１５Ｍ）（０．５５ｍＬ）の混合物を、アリルアルコール１１３（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に−２０℃で加えた。得られた混合物を３０分間撹拌して、ＤＣＭで希釈して、水洗した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物１１５の５ｍｇを黄色固体として得た。化合物１１５について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１０（ｓ，９Ｈ）、２．９０（ｓ，１２Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３３Ｈ３８Ｏ２Ｎ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３。
【０２７１】
方法Ｃ−７
例１１６
２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：
【０２７２】
【化９７】
【０２７３】
臭化メチルマグネシウム（１．０Ｍ、ジブチルエーテル溶液、０．６３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、化合物１１２のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）に−７８℃で加えた。アルゴン雰囲気下で終夜撹拌し、この間に混合物を２３℃まで上昇させ、これを水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。化合物１１６について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，１２Ｈ）、６．７１（ｄ，４Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，４Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ２９Ｈ３０ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１。
【０２７４】
方法Ｃ−８
例１１８
２−［４−（３−メチルカルボニル−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−５−メトキシベンゾイミダゾール：
【０２７５】
【化９８】
【０２７６】
化合物１１８を公知の手順に従って調製した（Ｌｅｅ，Ｍ．ら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９３，２，７９−８６）。化合物１１８について：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ，Ｃ１９Ｈ２０Ｏ２Ｎ２としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９。
【０２７７】
例１１９
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
化合物１１９を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。
【０２７８】
【化９９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１５（ｄ，６Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３２Ｈ３８ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５。
【０２７９】
例１２０
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−エチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
化合物１２０を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。
【０２８０】
【化１００】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｍ，１２Ｈ）、３．０７（ｑ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ３１Ｈ３６ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１。
【０２８１】
例１２１
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾール、
化合物１２１を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。
【０２８２】
【化１０１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｍ，９Ｈ）、３．５２（ｍ，３Ｈ）、４．０９（ｄ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２９Ｈ３０ＦＯＮ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６。
【０２８３】
例１２２
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルフェニル）イミダゾール、
化合物１２２を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
【０２８４】
【化１０２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｔ，６Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２６Ｈ３３ＯＮ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４。
【０２８５】
例１２３
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−イソプロピルフェニル）イミダゾール、
化合物１２３を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
【０２８６】
【化１０３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｄ，６Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２３Ｈ２７ＯＮ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２。
【０２８７】
例１２４
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−イソブチルフェニル）イミダゾール、
化合物１２４を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
【０２８８】
【化１０４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９４（ｄ，６Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，２Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２４Ｈ２９ＯＮ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６。
【０２８９】
例１２５
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル）−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール、
化合物１２５を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
【０２９０】
【化１０５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、３．１３（ｔ，４Ｈ）、３．５３（ｑ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，４Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２４Ｈ２７Ｏ２Ｎ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０。
【０２９１】
例１２６
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−［４−Ｎ−（Ｎ’−エチル）−ピペリザノフェニル）イミダゾール、
化合物１２６を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−２に従って調製した。
【０２９２】
【化１０６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｍ，６Ｈ）、２．６１（ｑ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，４Ｈ）、３．２６（ｔ，４Ｈ）、３．５４（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２６Ｈ３２ＯＮ４としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７。
【０２９３】
例１２７
２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）−５−メチル−イミダゾール。
化合物１２７を、適切な出発物質を使用し、方法Ｃ−１に従って調製した。
【０２９４】
【化１０７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，４Ｈ）、３．５２（ｑ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、Ｃ２５Ｈ２９Ｏ２Ｎ３としてのｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４。
【０２９５】
本明細書に記載した化合物は、ドキソルビシンやビンブラスチンなどの抗腫瘍化学療法薬に対する多剤耐性腫瘍細胞を感作することができる。これらの化合物は、これらの化学療法薬に対して感受性である腫瘍細胞の感受性を増大させる能力も有する。本発明は、抗腫瘍化学療法薬に対する多剤耐性腫瘍細胞を感作する方法にも関する。また本発明は、抗腫瘍化学療法薬に対する薬剤感受性腫瘍細胞の感受性を増大させる方法にも関する。さらに本発明は、抗腫瘍化学療法薬を用いた治療過程においてＭＤＲ腫瘍細胞が出現することを防止する方法に関する。最後に、本発明は治療の過程における抗腫瘍化学療法薬の効果的な投薬量を減少させる方法に関する。式１の化合物は、培養ＭＤＲ哺乳動物細胞の感受性を増大させる能力を有することが分かった。
【０２９６】
細胞毒は、抗腫瘍化学療法薬として一般的に使用されている。これらの薬物は抗増殖性薬とも呼ばれる。細胞毒の望ましい効果は、悪性腫瘍細胞の破壊を伴う選択的細胞死であり、正常細胞に対しては比較的効果が少ないことである。
【０２９７】
細胞毒は、結合組織または自己免疫性疾患、代謝障害、皮膚病、およびＤＮＡウイルス感染を含めた他の腫瘍性障害の治療にも有用であることが分かっている。
【０２９８】
細胞毒の適切な使用には、細胞毒の選択、投与量の決定、および治療への着手の前に、疾病の博物学および病態生理学を徹底的に熟知することが必要である。顕性または潜在性感染、出血障害、栄養欠乏状態、および重症代謝障害などの毒性を増大させる可能性のある因子に対して注意を向けて、各患者を注意深く調べる必要がある。さらに、肝臓、腎臓、および骨髄などのある主要器官の機能状態が非常に重要である。従って、適切な細胞毒の選択および治療的有効投薬計画の案出は、患者の提示によって影響される。
【０２９９】
抗腫瘍化学療法薬としての細胞毒は、いくつかの広いカテゴリーに細分するができ、（１）アルキル化剤、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、ウラシルマスタード、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾチシン、およびデクラバジン；（２）代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、シタラビン、アザラビン、イドクスウリジン、メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン、およびアデニンアラビノシド；（３）天然産物誘導体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトラマイシン、ブレオマイシン、エトポシド、テニポシド、およびマイトマイシンＣ；および（４）多種多様な薬剤、例えばヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミチタン、およびシスプラチン、が挙げられる。
【０３００】
臨床的に多剤耐性が確認されている重要な抗腫瘍化学療法薬（通常の効果的投与量）としては、ビンブラスチン（１週間当り０．１ｍｇ／ｋｇ）、ビンクリスチン（１週間当り０．０１ｍｇ／ｋｇ）、エトポシド（１日当り３５〜５０ｍｇ／ｍ２）、ダクチノマイシン（１日当り０．１５ｍｇ／ｋｇ）、ドキソルビシン（１週間当り５００〜６００ｍｇ／ｍ２）、ダウノルビシン（１週間当り６５〜７５ｍｇ／ｍ２）、およびミトラマイシン（１日当り０．０２５ｍｇ／ｋｇ）が挙げられる。ＭＤＲは、臨床と同様にｉｎ ｖｉｔｒｏでも発生が確認されている。
【０３０１】
本発明の化合物により薬剤感受性となるかどうかをｉｎ ｖｉｔｒｏで測定するための多剤耐性細胞系は容易に入手できる。本発明のイミダゾール誘導体による、抗新生物細胞障害性のｉｎ ｖｉｔｒｏでの強化を、ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００およびＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系の両方で測定した。多剤耐性細胞系は、Ｖｉｃｔｏｒ Ｌｉｎｇ博士（Ｏｎｔａｒｉｏ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）から入手した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞系は、１０％ウシ胎児血清を加えた最少必須培養液に懸濁させ９５％空気と５％ＣＯ２の加湿雰囲気で維持し、一方ＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系はＣＥＭ細胞と同じ培地条件を使用し付着細胞として維持した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞は、５×１０４細胞／ウェルの密度で９６ウェル微量定量プレートに播種し、一方ＳＫ／ＶＬＢ１０００細胞系は２，５００細胞／ウェルの密度でトリプシン処理後に播種した。ビンブラスチン（５μｇ／ｍｌ、ＣＥＭ細胞の場合）またはタキソール（３μｇ／ｍｌ、ＳＫ細胞の場合）および化合物（０．０１〜５０μＭ）を直接ウェルに加えた。４８時間薬物の存在下でインキュベーションした後、アラマーブルー（ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ）（Ｂ．Ｐａｇｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３：４７３−４７６，１９９３）を加え（細胞懸濁液２００μｌに対して１０μｌ）、その２４時間後に蛍光（励起＝５３０ｎＭ、発光＝５９０ｎＭ）を“ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ”微量定量蛍光計プレートリーダーを使用して各ウェルについて読み取った。この分析により、ＭＤＲ細胞系中のビンブラスチンの細胞障害性が出現するために必要な有効化合物濃度（ＥＣ５０）を測定する。本発明の化合物のＥＣ５０値は、０．０６〜１０μＭの範囲内となった。
【０３０２】
３Ｈ−ビンブラスチンの蓄積についても、ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞系で測定した。コーニング・イージーウオッシュ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｅａｓｙ−Ｗａｓｈ）９６ウェルプレートをＰＢＳおよび１％ＢＳＡで６０分間前処理してから除去した。ＣＥＭ／ＶＬＢ１０００細胞は２×１０５、体積４０μｌで播種した。使用前にプレートは３７℃で３０〜６０分間インキュベーションした。基準逆転化剤のベラパミルまたは本発明の化合物をウェルに加えた後、３Ｈビンブラスチン（最終濃度＝２７５ｎＭ）を含む培養液を加えた。プレートは３７℃で３時間インキュベートした。細胞は、ＴｏｍＴｅｋハーベスター−９６を使用して、前処理したウォーレスフィルターマットＡ（Ｗａｌｌａｃｅ ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ａ）（０．１％ポリエチレンイミンで前処理した）上に採取した。ろ過の後、フィルターマットを完全に乾燥させた。次に、メルティックスＢシンチラント（Ｍｅｌｔｉｘ Ｂ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）をフィルターマットに加えた。次にフィルターを９０℃オーブンに約３〜５分間入れて、取り出した。シンチラントをフィルターマット上で固化させた。次にフィルターマットをサンプルバッグに入れて、ウォーレスベータプレート（Ｗａｌｌａｃｅ ＢｅｔａＰｌａｔｅ）シンチレーションカウンターで読取を行った。細胞障害性強化分析とビンブラスチン（ＶＬＢ）蓄積分析における本発明の化合物の効果を以下の表に示す：
【０３０３】
【表１】
【０３０４】
本明細書に記載されるイミダゾール誘導体によって示される多剤耐性の調節により、多剤耐性腫瘍の治療方法が得られる。本明細書に記載の多剤耐性調節性能により、癌治療の過程における多剤耐性腫瘍の出現の防止方法が得られる。さらにこれらの同じ化合物により、抗腫瘍化学療法薬の必要投与量を減少させる方法が得られる。
【０３０５】
本発明のすべての方法には、（１）抗腫瘍化学療法薬投与の前、同時、または後における式１の化合物の投与；および（２）式１の化合物と抗腫瘍化学療法薬との組み合わせの投与が含まれる。
【０３０６】
従って、式１の化合物は、多剤耐性腫瘍細胞または腫瘍細胞の治療に有用であり、一般に抗腫瘍化学療法薬と独立して使用または併用のいずれかで使用される。これらの化合物は、従来の非毒性医薬上許容できる担体、賦形剤、およびビヒクルを含む投薬単位製剤で経口的、局所的または非経口的に投与することができる。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下注射、注射、静脈内、筋内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。
【０３０７】
本発明は、本発明の新規治療方法に使用するために適切な局所的、経口的、および非経口的医薬組成物を提供することも目的としている。本発明の化合物は、錠剤、水性または油性懸濁剤、口内錠、トローチ剤、散剤、顆粒剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として経口投与することができる。医薬品に適した味のよい製剤を製造するために、経口用途の組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１種類以上の物質を加えることができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容できる賦形剤と混合することで有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸カリウムなどの不活性希釈剤；（２）コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；（３）スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結着剤；および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよいし、公知の技術でコーティングして消化管中での崩壊および吸収を遅らせてより長い時間作用を持続させることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延剤を使用することができる。米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２号および第４，２６５，８７４号に記載される技術を使用してコーティングを行って、徐放性の浸透性治療薬錠剤を調製することもできる。
【０３０８】
経口用製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合したものを含む硬質ゼラチンカプセルの形態にすることができる。経口用製剤は、有効成分を、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの水または油性媒体と混合したものを含む軟質ゼラチンカプセルの形態にすることもできる。
【０３０９】
水性懸濁剤は、通常は有効物質を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した状態で含む。このような賦形剤としては、（１）カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤；（２）分散剤または湿潤剤であり（ａ）レシチンなどの天然ホスファチド；（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン；（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または（ｅ）エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、であってもよい分散剤または湿潤剤、を挙げることができる。
【０３１０】
医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、公知の方法に従って、前述の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して製剤することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤であってもよく、例えば、１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用できる許容できるビヒクルまたは溶媒の中では特に水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油が、従来溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド類またはジグリセリド類を含むあらゆる混合固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製剤に使用することができる。
【０３１１】
式１の化合物は、薬物の直腸内投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であり適当な非刺激性賦形剤と混合することで調製することができ、従って直腸内で溶融して薬物を放出する。このような材料としては、カカオバターやポリエチレングリコールが挙げられる。
【０３１２】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステリルアミン、またはホスファチジルコリン、から形成することができる。
【０３１３】
局所的使用では、式１の化合物を含むクリーム、軟膏剤、ジェリー剤、液剤または懸濁剤等が使用される。
【０３１４】
本発明の化合物の投与量は、１日当り体重１ｋｇ当りで約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましい投与範囲は１日当り体重１ｋｇ当りで約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ（１日で患者１人当り約２５ｍｇ〜５ｇ）程度である。担体材料と組み合わせて単一用量にすることができる有効成分量は、治療する患者と特定の投与形態に応じて変化する。例えば、ヒトに対して経口投与するための製剤は、５ｍｇ〜１ｇの有効化合物と、全組成物の約５〜約９５％を変動することができる適切で好都合な量の担体材料とを含むことができる。単位投与剤形には、通常約５ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分が含まれる。
【０３１５】
しかしながら、ある特定の患者の特定の投与量は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療を行う特定の疾患の重篤度などの種々の因子に依存して変化することは理解できるだろう。
【０３１６】
さらに、本発明の化合物の一部は、水または有機溶媒との溶媒和物の形態を取ることができる。このような溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
【０３１７】
上記例は、式１の化合物の調製の説明を意図しており、それ自体は添付の請求の範囲に記載される本発明を制限することは意図していない。さらに、上記例に記載される化合物は、本発明として考慮される唯一の種類を構成するものではなく、本発明の化合物またはその部分の任意の組み合わせ自体が１つの種類を形成することができる。すべての最終生成物の構造および純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、質量分光法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、または燃焼分析のうちの少なくとも１つの方法で決定した。ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要な特徴的プロトンのデルタ（δ）値で表し、４００ＭＨｚにおいてジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）で測定し；使用したシグナル形状の慣習的な略記は：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ．、幅広；等である。以下の略記も使用した：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑｕｉｖ（当量）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物
【化１０８】
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は以下のＡおよびＢに記載のように定義される：
Ａ．Ｒ１が：
（ｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたは置換Ｃ２〜１１アルケニル（ここで置換基は、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシからなる群より選択される）；または
（ｉｉ）一、二、および三置換アリール−Ｃ０〜１１アルキル（ここでアリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群より選択され、置換基は：
（ａ）フェニル、ｔｒａｎｓ−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル、または水酸基、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群より選択される基で上記フェニル基が一または二置換されたもの、
（ｂ）置換Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ２〜６アルキルオキシ、置換Ｃ２〜６アルキルチオ、置換Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（ここで置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオからなる群より選択される）、または
（ｃ）Ｃ１〜１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜１１ＣＯＮＨＲ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜１１アルキル、またはフェニルＣ１〜１１アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）；からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、一、二、および三置換フェニルからなる群より選択され、その置換基は独立に：
（ｉ）置換Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択され、ここでの置換基は
（ａ）水酸基、Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、からなる群より選択される、
あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成し、ここでアリールは任意に置換されてもよく、その場合置換基は上記（ｉ）〜（ｖ）と同様の定義であり；
そしてＲ４は：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（ここで置換基は独立に、水素、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルからなる群より選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０〜１１アルキル（ここでアリール基はフェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、その置換基はＡ．（ａ〜ｃ）から選択される）からなる群より選択される；あるいは
Ｂ．Ｒ１が：
一、二、または三置換アリール−Ｃ０〜６アルキル（ここでアリールがフェニル、チエニルからなる群より選択され、置換基が：
（ａ）ｔｒａｎｓ−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで置換基は、水素、水酸基、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、置換Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、置換Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１〜４アルキル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、からなる群より選択され、ここでの置換基は前述の通りである）、
（ｂ）ｔｒａｎｓ−２−シアノエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルケニルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで置換基は前述の通りである）、
（ｃ）Ｃ１〜６ＣＯ２Ｒ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、でありこの場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択される）、
（ｄ）Ｃ１〜６ＣＯＮＲ６Ｒ７またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｃ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、からなる群より選択され、この場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択される）、
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）カルボニルＣ２〜６アルケニル（式中、Ｒ７は前述［２（ｄ）］のように定義される）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル（式中、Ｒ６およびＲ７は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル（式中、Ｒ７は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、
からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、置換Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、置換Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、
（２）一、二、および三置換フェニル（ここで置換基は独立に：
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択される）からなる群より選択され、
ここで置換基は、
（ａ）水素、水酸基、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択される；
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つが［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基が上述の（ｉｉ）〜（ｖ）から選択されることが条件である；あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成し、そのアリールは任意に置換されてもよく、その場合の置換基は前述の（ｉ）〜（ｉｖ）のように定義され；
そしてＲ４は：
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（式中、置換基は独立に、水素、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択され、その置換基は（ｉｉ）〜（ｉｖ）から選択される）；または
（ｃ）アリールＣ０〜１１アルキル（式中、アリール基はフェニル、イミダゾリル、フリル、チエニル、から選択される）、
からなる群より選択される）またはその医薬上許容できる塩、
ただし、次の化合物および塩は除く：
以下の式を有する化合物：
【化１０９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１５】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１６】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１７】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１８】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２５】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２６】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２７】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２８】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３５】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３６】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３７】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３８】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４５】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４６】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４７】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４８】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５５】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５６】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５７】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５８】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６５】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６６】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６７】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６８】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１７０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１７１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１７２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１７３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１７４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１７５】
およびその医薬上許容できる塩、並びに
以下の式を有する化合物：
【化１７６】
およびその医薬上許容できる塩。
【請求項２】
腫瘍細胞が化学療法に耐性をもつようになった場合に腫瘍細胞の抗癌化学療法薬に対する感受性を増大させるための医薬組成物であって、治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物と医薬上許容できる担体とを含む組成物。
【請求項３】
前記組成物が、前記抗癌化学療法薬の投与前、同時または後に使用するように製剤化されている、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
腫瘍細胞が化学療法に耐性をもつようになった場合に腫瘍細胞の抗癌化学療法薬に対する感受性を増大させるための医薬組成物であって、治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物と、医薬上許容できる担体と、治療に効果的な量の抗癌化学療法薬とを含み、前記抗癌化学療法薬が、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノルビシン、またはドキソルビシンである組成物。
【請求項１】
式１の化合物
【化１０８】
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は以下のＡおよびＢに記載のように定義される：
Ａ．Ｒ１が：
（ｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたは置換Ｃ２〜１１アルケニル（ここで置換基は、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシからなる群より選択される）；または
（ｉｉ）一、二、および三置換アリール−Ｃ０〜１１アルキル（ここでアリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群より選択され、置換基は：
（ａ）フェニル、ｔｒａｎｓ−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル、または水酸基、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群より選択される基で上記フェニル基が一または二置換されたもの、
（ｂ）置換Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ２〜６アルキルオキシ、置換Ｃ２〜６アルキルチオ、置換Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（ここで置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオからなる群より選択される）、または
（ｃ）Ｃ１〜１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜１１ＣＯＮＨＲ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜１１アルキル、またはフェニルＣ１〜１１アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）；からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、一、二、および三置換フェニルからなる群より選択され、その置換基は独立に：
（ｉ）置換Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択され、ここでの置換基は
（ａ）水酸基、Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、からなる群より選択される、
あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成し、ここでアリールは任意に置換されてもよく、その場合置換基は上記（ｉ）〜（ｖ）と同様の定義であり；
そしてＲ４は：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（ここで置換基は独立に、水素、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルからなる群より選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０〜１１アルキル（ここでアリール基はフェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、その置換基はＡ．（ａ〜ｃ）から選択される）からなる群より選択される；あるいは
Ｂ．Ｒ１が：
一、二、または三置換アリール−Ｃ０〜６アルキル（ここでアリールがフェニル、チエニルからなる群より選択され、置換基が：
（ａ）ｔｒａｎｓ−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで置換基は、水素、水酸基、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、置換Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、置換Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１〜４アルキル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、からなる群より選択され、ここでの置換基は前述の通りである）、
（ｂ）ｔｒａｎｓ−２−シアノエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルケニルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで置換基は前述の通りである）、
（ｃ）Ｃ１〜６ＣＯ２Ｒ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、でありこの場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択される）、
（ｄ）Ｃ１〜６ＣＯＮＲ６Ｒ７またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｃ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、からなる群より選択され、この場合の置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、からなる群より選択される）、
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）カルボニルＣ２〜６アルケニル（式中、Ｒ７は前述［２（ｄ）］のように定義される）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル（式中、Ｒ６およびＲ７は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル（式中、Ｒ７は前述の［２（ｄ）］のように定義される）、
からなる群より選択される）からなる群より選択される場合には、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、置換Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、置換Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、
（２）一、二、および三置換フェニル（ここで置換基は独立に：
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択される）からなる群より選択され、
ここで置換基は、
（ａ）水素、水酸基、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
からなる群より選択される；
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つが［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基が上述の（ｉｉ）〜（ｖ）から選択されることが条件である；あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成し、そのアリールは任意に置換されてもよく、その場合の置換基は前述の（ｉ）〜（ｉｖ）のように定義され；
そしてＲ４は：
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（式中、置換基は独立に、水素、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択され、その置換基は（ｉｉ）〜（ｉｖ）から選択される）；または
（ｃ）アリールＣ０〜１１アルキル（式中、アリール基はフェニル、イミダゾリル、フリル、チエニル、から選択される）、
からなる群より選択される）またはその医薬上許容できる塩、
ただし、次の化合物および塩は除く：
以下の式を有する化合物：
【化１０９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１５】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１６】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１７】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１８】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１１９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２５】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２６】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２７】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２８】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１２９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３５】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３６】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３７】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３８】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１３９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４５】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４６】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４７】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４８】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１４９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５５】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５６】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５７】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５８】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１５９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６５】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６６】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６７】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６８】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１６９】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１７０】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１７１】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１７２】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１７３】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１７４】
およびその医薬上許容できる塩、
以下の式を有する化合物：
【化１７５】
およびその医薬上許容できる塩、並びに
以下の式を有する化合物：
【化１７６】
およびその医薬上許容できる塩。
【請求項２】
腫瘍細胞が化学療法に耐性をもつようになった場合に腫瘍細胞の抗癌化学療法薬に対する感受性を増大させるための医薬組成物であって、治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物と医薬上許容できる担体とを含む組成物。
【請求項３】
前記組成物が、前記抗癌化学療法薬の投与前、同時または後に使用するように製剤化されている、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
腫瘍細胞が化学療法に耐性をもつようになった場合に腫瘍細胞の抗癌化学療法薬に対する感受性を増大させるための医薬組成物であって、治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物と、医薬上許容できる担体と、治療に効果的な量の抗癌化学療法薬とを含み、前記抗癌化学療法薬が、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノルビシン、またはドキソルビシンである組成物。
【公開番号】特開２００９−２８０６０１（Ｐ２００９−２８０６０１Ａ）
【公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１７２６２４（Ｐ２００９−１７２６２４）
【出願日】平成２１年７月２４日（２００９．７．２４）
【分割の表示】特願平１１−５０８７９７の分割
【原出願日】平成１０年７月６日（１９９８．７．６）
【出願人】（５００５７９９３６）オントジエン・コーポレイシヨン (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２４日（２００９．７．２４）
【分割の表示】特願平１１−５０８７９７の分割
【原出願日】平成１０年７月６日（１９９８．７．６）
【出願人】（５００５７９９３６）オントジエン・コーポレイシヨン (1)
【Ｆターム（参考）】
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