MEK阻害剤としてのN3アルキル化ベンズイミダゾール誘導体
W、R1、R2、R7、R8、R9、及びR10が明細書中で規定するとおりである、式Iの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグを開示する。この化合物は、MEK阻害剤であり、哺乳動物における癌や炎症などの過剰増殖性疾患の治療に有用である。また、哺乳動物の過剰増殖性疾患の治療にこの化合物を使用する方法、及びこの化合物を含有する薬剤組成物も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
次式の化合物のリン酸又はアミノ酸プロドラッグ、
【化1】
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和化合物
[式中、
−−−−は、任意選択の結合であり、但し、環の一方のみの窒素が二重結合を有し;
R1、R9、及びR10は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−NR3R4、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリル、又は−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており、
R3は、水素、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、リン酸、アミノ酸残基、ポリペプチド、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、ホスホンアミド、−NR’SO2R””’、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR””、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SR’、−S(O)R””、−SO2R””、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R”’、NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており、或いは
R3及びR4は、結合相手の原子と一緒になって、4〜10員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R””、−SO2NR’R”,−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR””、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R””、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜3個の基によって任意選択で置換されており;
R’、R”、及びR”’は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており;
R””は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルから選択されており;或いは
R’、R”、R”’、又はR””のうちのいずれか2個は、結合相手の原子と一緒になって、4〜10員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成し、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜3個の基によって任意選択で置換されており;
R4及びR5は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C6アルキルを表し;或いは
R4及びR5は、結合相手の原子と一緒になって、4〜10員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成し、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R””、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR””、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R””、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜3個の基によって任意選択で置換されており;
R6は、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R””、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR””、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R””、−NR’R’、−NR’C(O)OR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
R7は、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−SO2R6、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
Wは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR3R4、−C(O)NR4OR3、−C(O)R4OR3、−C(O)(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)(C1〜C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、及び−C(O)(ヘテロシクリル)から選択され、これらはそれぞれ、−NR3R4及び−OR3からそれぞれ独立に選択された1又は2個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている−NR3R4、−OR3、−R2、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、及びC2〜C10アルキニルからそれぞれ独立に選択された1〜5個の基によって任意選択で置換されており;
R8は、水素、−SCF3、−Cl、−Br、−F、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR3R4、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリル、又は−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3、4、又は5であり;
jは、1又は2である]。
【請求項2】
Wが次式
【化2】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Wが次式
【化3】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
次式
【化4】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
R7がC1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、又はC3〜C7ヘテロシクロアルキルアルキルであり、このそれぞれが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−SO2R6、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1〜3個の基によって任意選択で置換されていてよく、
R9が水素又はハロゲンであり;
R1が低級アルキル又はハロゲンであり、
R8が−OCF3又はハロゲンである、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R9がフルオロである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
R1がメチル又はクロロである、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R8がクロロ又はブロモである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
Wが次式
【化5】
である、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
7−フルオロ−6−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、[6−(5−アミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミン、1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−エタノン、1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−メトキシ−エタノン、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ)−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸tert−ブトキシ−アミド、6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド及び6−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド
から選択されている化合物のリン酸又はアミノ酸プロドラッグ。
【請求項11】
請求項1に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む組成物。
【請求項12】
哺乳動物にMEKを阻害するのに有効な量で請求項1に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてMEK活性を阻害する方法。
【請求項13】
哺乳動物に過剰増殖性障害を治療するのに有効な量で請求項1に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物の前記障害を治療する方法。
【請求項1】
次式の化合物のリン酸又はアミノ酸プロドラッグ、
【化1】
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和化合物
[式中、
−−−−は、任意選択の結合であり、但し、環の一方のみの窒素が二重結合を有し;
R1、R9、及びR10は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−NR3R4、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリル、又は−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており、
R3は、水素、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、リン酸、アミノ酸残基、ポリペプチド、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、ホスホンアミド、−NR’SO2R””’、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR””、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SR’、−S(O)R””、−SO2R””、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R”’、NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており、或いは
R3及びR4は、結合相手の原子と一緒になって、4〜10員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R””、−SO2NR’R”,−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR””、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R””、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜3個の基によって任意選択で置換されており;
R’、R”、及びR”’は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており;
R””は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルから選択されており;或いは
R’、R”、R”’、又はR””のうちのいずれか2個は、結合相手の原子と一緒になって、4〜10員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成し、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜3個の基によって任意選択で置換されており;
R4及びR5は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C6アルキルを表し;或いは
R4及びR5は、結合相手の原子と一緒になって、4〜10員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成し、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R””、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR””、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R””、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜3個の基によって任意選択で置換されており;
R6は、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R””、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR””、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R””、−NR’R’、−NR’C(O)OR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
R7は、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−SO2R6、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
Wは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR3R4、−C(O)NR4OR3、−C(O)R4OR3、−C(O)(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)(C1〜C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、及び−C(O)(ヘテロシクリル)から選択され、これらはそれぞれ、−NR3R4及び−OR3からそれぞれ独立に選択された1又は2個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている−NR3R4、−OR3、−R2、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、及びC2〜C10アルキニルからそれぞれ独立に選択された1〜5個の基によって任意選択で置換されており;
R8は、水素、−SCF3、−Cl、−Br、−F、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR3R4、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリル、又は−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3、4、又は5であり;
jは、1又は2である]。
【請求項2】
Wが次式
【化2】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Wが次式
【化3】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
次式
【化4】
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
R7がC1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、又はC3〜C7ヘテロシクロアルキルアルキルであり、このそれぞれが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−SO2R6、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1〜3個の基によって任意選択で置換されていてよく、
R9が水素又はハロゲンであり;
R1が低級アルキル又はハロゲンであり、
R8が−OCF3又はハロゲンである、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R9がフルオロである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
R1がメチル又はクロロである、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R8がクロロ又はブロモである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
Wが次式
【化5】
である、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
7−フルオロ−6−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、[6−(5−アミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミン、1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−エタノン、1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−メトキシ−エタノン、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ)−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸tert−ブトキシ−アミド、6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド及び6−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド
から選択されている化合物のリン酸又はアミノ酸プロドラッグ。
【請求項11】
請求項1に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む組成物。
【請求項12】
哺乳動物にMEKを阻害するのに有効な量で請求項1に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてMEK活性を阻害する方法。
【請求項13】
哺乳動物に過剰増殖性障害を治療するのに有効な量で請求項1に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物の前記障害を治療する方法。
【公表番号】特表2007−504139(P2007−504139A)
【公表日】平成19年3月1日(2007.3.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−524761(P2006−524761)
【出願日】平成16年8月20日(2004.8.20)
【国際出願番号】PCT/US2004/027199
【国際公開番号】WO2005/023251
【国際公開日】平成17年3月17日(2005.3.17)
【出願人】(504344509)アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成19年3月1日(2007.3.1)
【国際特許分類】
【出願日】平成16年8月20日(2004.8.20)
【国際出願番号】PCT/US2004/027199
【国際公開番号】WO2005/023251
【国際公開日】平成17年3月17日(2005.3.17)
【出願人】(504344509)アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Fターム(参考)】
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