ＭＧＬＵＲ５モジュレーターＩ
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体、特にｍＧｌｕＲδを調整するための式（Ｉ）
【化１】
の新規化合物並びに例えば末梢神経系の疾患、逆流、及び過敏性腸症候群の治療における使用に関する。
【化１】
の新規化合物並びに例えば末梢神経系の疾患、逆流、及び過敏性腸症候群の治療における使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、治療におけるその使用及び前記の新規化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、細胞表面の受容体に結合し、これによりそれを活性化することで中枢神経系のニューロンにおいてその効果を生じる。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体が細胞にシグナルを伝達する手段、及び薬理学的プロファイルに基づいて、２つの主な種類、イオンチャネル型及び代謝調節型のグルタミン酸受容体に分けられている。
【０００３】
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタミン酸の結合後に種々の細胞内セカンドメッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役受容体である。哺乳動物の無損傷のニューロンにおいてｍＧｌｕＲを活性化すると、以下の１つ又はそれ以上の応答が誘発される：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）の加水分解における増大；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成における増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成における増加；ホスホリパーゼＡ2の活性化；アラキドン酸放出における増加；並びに電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性における増加又は減少。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999)。
【０００４】
分子クローニングでは、ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と称する８つの明確なｍＧｌｕＲサブタイプが特定されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).さらなる受容体の多様性は、ある種のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的スプライスド・フォーム（alternatively spliced forms）の発現を経て生じる。Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995)。
【０００５】
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列相同性、受容体によって利用されるセカンドメッセンジャー系、及びその薬理学的特性に基づいて、３つのグループ、グループＩ、グループII及びグループIIIのｍＧｌｕＲにさらに分けることができる。グループＩのｍＧｌｕＲには、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５及びそれらの選択的スプライスド・バリアント（alternatively spliced variants）が含まれる。これらの受容体にアゴニストが結合すると、ホスホリパーゼＣの活性化及びその後の細胞内カルシウムの動員を生じる。
【０００６】
神経学的、精神医学的及び疼痛障害
グループＩ ｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みは、この受容体の活性化がニューロンの興奮を誘発することを示唆している。種々の研究は、海馬、大脳皮質、小脳及び視床だけでなく他のＣＮＳ領域においても、グループＩ ｍＧｌｕＲアゴニストがニューロンに適用されるとシナプス後興奮を生じうることを示している。この励起がシナプス後ｍＧｌｕＲの直接活性化のためであることは、証拠により示されているが、また、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が生じて、神経伝達物質放出が高まることが示唆されている。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15: 92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15: 33 (1994)。
【０００７】
代謝調節型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおける多くの正常なプロセスに関与している。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬長期増強の誘発及び小脳性の長期的なうつ病に必要であることが示されている。Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994).また、侵害受容及び痛覚脱失におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も示されているMeller et al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res. 871: 223 (1999)。さらに、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、ニューロンの発達、アポトーシスのニューロン死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚の記憶、心臓活動の中枢制御、覚醒、運動調節及び前庭眼球反射の制御を含む種々の他の正常なプロセスにおいて調節的な役割を果たすことが示唆されている。Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。
【０００８】
さらに、グループＩ代謝調節型グルタミン酸受容体及び特にｍＧｌｕＲ５は、種々の病態生理学的プロセス及びＣＮＳに影響を及ぼす障害において役割を果たすことが示唆されている。これらには、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏性及び虚血性損傷、低血糖、てんかん、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、並びに疼痛が含まれる。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54: 135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22: 331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002).これらの状態の病理の多くは、過剰のグルタミン酸に誘発されたＣＮＳニューロンの興奮のためであると考えられる。グループＩ ｍＧｌｕＲは、シナプス後機構及び高められたシナプス前グルタミン酸放出を経て、グルタミン酸が介在するニューロンの興奮を高めると考えられるため、それらの活性化がおそらく病理の原因である。従って、グループＩ ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、具体的には神経保護剤、鎮痛剤又は抗痙攣剤として治療上有益でありうる。
【０００９】
一般に代謝調節型グルタミン酸受容体、そして特にグループＩの神経生理学役割の解明における最近の進歩により、これらの受容体は、急性及び慢性の神経学的及び精神障害並びに慢性及び急性の疼痛障害の治療における将来有望な薬物ターゲットとして確立されている。
【００１０】
胃腸障害
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、断続的に弛緩する傾向がある。その結果、このようなときに一時的に機械的関門（mechanical barrier）が失われて胃からの流動物が食道に移ることがあり、イベントを以下、「逆流」と称する。
【００１１】
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）は、最も一般的な上部消化管疾患である。現在の薬物療法は、胃酸分泌を減少させる又は食道中の酸を中和することを目的としている。逆流の裏にある主な機構は、低緊張の下部食道括約筋によると考えられている。しかしながら、例えばHolloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535は、ほとんどの逆流エピソードが、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、すなわち、嚥下によって誘発されるのではなく弛緩中に生じることを示している。また、ＧＥＲＤの患者では、胃酸分泌は、通常、正常であることがわかっている。
【００１２】
本発明の新規化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の阻害、及び従って胃食道逆流性障害（ＧＥＲＤ）の治療に有用であると考えられる。
【００１３】
ある種の化合物が、ヒトの心再分極において望ましくない効果を生じうることはよく知られており、これは心電図（ＥＣＧ）においてＱＴ間隔の延長として観察される。極端な状況では、この薬剤に誘発されたＱＴ間隔の延長は、トルサード・ド・ポワント(TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246)と称する一種の心不整脈に至り、最終的に心室細動及び突然死に至ることがある。この症候群における第一次イベント（primary event）は、これらの化合物による遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ）の速い成分の阻害である。化合物は、ヒト・エーテル・ア・ゴー・ゴー・関連遺伝子（human ether-a-go-go-related gene）（ｈＥＲＧ）をコードする、この電流サブユニットを担持するチャネルタンパク質の開口形成アルファサブユニット（aperture-forming alpha sub-units）に結合する。
【００１４】
ＩＫｒは心臓の活動電位の再分極において重要な役割を果たすため、その阻害は、再分極を遅らせ、そしてこれはＱＴ間隔の延長として現れる。ＱＴ間隔の延長は、それ自体で安全性に対する懸念とはならないが、心血管副作用の危険性を有し、そして少ないパーセンテージの人々においてＴｄＰ及び変性から心室細動に至ることがある。
【００１５】
一般に、本発明の化合物は、ｈＥＲＧをコードするカリウムチャネルに対して低い活性を有する。これに関して、ｈＥＲＧに対する低いインビトロ活性は、低いインビボ活性を示す。
【００１６】
また、薬物の有効性を高めるには薬物が良好な代謝安定性を有することが望ましい。ヒトミクロソームの代謝に対するインビトロ安定性は、代謝に対するインビボ安定性を示す。
【００１７】
ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にグループＩ受容体サブタイプ、最も具体的にはｍＧｌｕＲ５について選択性を示す、新しい強力なｍＧｌｕＲアゴニスト及びアンタゴニストは、それらの生理学的及び病態生理学的に重要であるため、必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体で活性を示す化合物を提供することである。特に、本発明の化合物は、主に末梢に作用し、すなわち、血液脳関門を通過する限られた能力を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、メチル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ2は、水素又はフルオロであり；
Ｒ3は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｙは、結合、ＣＲ8、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲ9であり；
Ｘは、
【化２】
であり；
そして、Ｚは、
【化３】
であり；
ここにおいて、
Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ；又はハロゲンであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ；又はハロゲンであり；
Ｒ7は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ8は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ9は、水素又はＣ1−Ｃ3アルキルである）
並びにその医薬上許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又は鏡像異性体に関する。
【００２０】
一実施態様において、Ｒ1はハロゲン又はシアノである。さらなる実施態様において、Ｒ1はクロロである。さらなる実施態様において、Ｒ1はフルオロである。さらなる実施態様において、Ｒ1はシアノである。さらなる実施態様において、Ｒ1はメチルである。
【００２１】
さらなる実施態様において、Ｒ2は水素である。
さらなる実施態様において、Ｒ3は水素又はフルオロである。
さらなる実施態様において、Ｒ4はＣ1−Ｃ2アルキルである。
さらなる実施態様において、Ｒ4はメチルである。
さらなる実施態様において、Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである。
さらなる実施態様において、Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである。
さらなる実施態様において、Ｒ7は水素又はフルオロである。
さらなる実施態様において、Ｙは結合である。
さらなる実施態様において、ＹはＣである。
【００２２】
さらなる実施態様において、Ｚは
【化４】
である。
【００２３】
別の実施態様は、活性成分として治療上有効量の式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤、添加剤及び／又は不活性担体と共に含む医薬組成物である。
【００２４】
以下、更に詳細に記載された別の実施態様は、治療において、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療において、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害を治療する薬剤の製造において使用するための式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
さらに他の実施態様は、治療上有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療方法に関する。
【００２６】
別の実施態様において、前記受容体を含む細胞を有効量の式Ｉの化合物で治療することを含む、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性化を阻害する方法が提供される。
【００２７】
本発明の化合物は、治療、特に神経学的、精神医学的、疼痛及び胃腸障害の治療に有用である。
【００２８】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることは、当業者に理解される。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが更に理解される。
【００２９】
また、式Ｉの化合物の塩は、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準方法を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばＨＣｌ、酢酸又はメタンスルホン酸と反応させて生理学上許容しうるアニオンとの塩を生じることによって得られる。また、カルボン酸又はフェノールのような適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物を、水性媒体中で１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物若しくはアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）、又は適切に塩基性の有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）で処理し、続いて慣用の精製技術によって対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を製造することもできる。さらに、第四級アンモニウム塩は、アルキル化剤を、例えば中性アミンに添加することによって製造することができる。
【００３０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換することができる。
【００３１】
式Ｉの定義に使用される一般的な用語は、以下の意味を有する：
本明細書に使用されるハロゲンは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素から選ばれる。
【００３２】
Ｃ1−Ｃ3アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。
【００３３】
Ｃ1−Ｃ3アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はｎ−プロポキシである。
【００３４】
Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシは、少なくとも１個の炭素原子がハロゲン原子によって置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はｎ−プロポキシである。
【００３５】
全ての化学名は、ISIS drawを通してアクセスしたAutoNomとして知られているソフトウェアを使用して作成した。
【００３６】
上の式Ｉにおいて、Ｘは、２つの可能な配向性のいずれかで存在することができる。
【００３７】
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物を医薬上許容しうる担体又は添加剤と共に含む慣用の医薬組成物に処方することができる。医薬上許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００３８】
固形担体は、賦形剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用しうる１つ又はそれ以上の物質であることができる。固形担体は、封入材料であることもできる。
【００３９】
散剤では、担体は微粉砕された固形物であり、これは微粉砕された本発明の化合物又は活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、適切な比率で必要な結合性を有する担体と混合し、そして所望の形状及びサイズに成形する。
【００４０】
坐剤組成物を製造するには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂との混合物を最初に融解し、そして例えば撹拌によって活性成分をその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合のよいサイズの金型に注ぎ、そして冷却して凝固させる。
【００４１】
適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、などが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４２】
また、組成物なる用語は、カプセルを供給する担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むことを意図し、その中で、活性成分は、（他の担体と共に又はなしで）担体によって囲まれており、そのため担体は活性成分と会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００４３】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固形剤形として使用することができる。
【００４４】
液状組成物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中に溶液で処方することもできる。
【００４５】
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、そして所望により、適切な着色剤、着香剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及び医薬製剤分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中で分散することによって製造することができる。経口使用を意図する典型的な組成物は、１つ又はそれ以上の着色剤、甘味剤、着香剤及び／又は保存剤を含むことができる。
【００４６】
投薬様式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物約０．０５％ｗ（質量％）〜約９９％ｗを含む、又は約０．１０％ｗ〜５０％ｗを含み、全ての質量パーセントは、組成物の全質量に基づく。
【００４７】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応を含む、知られている基準を使用して当業者が決定することができ、そして治療又は予防する疾患の枠の中で解釈される。
【００４８】
医学的な使用
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の興奮性活性化と関連する状態の治療及びｍＧｌｕＲ５の興奮性活性化によって生じるニューロン損傷を阻害するのに有用である。化合物は、ヒトを含む哺乳動物においてｍＧｌｕＲ５の阻害作用をもたらすために使用することができる。
【００４９】
ｍＧｌｕＲ５を含むグループＩのｍＧｌｕＲ受容体は、中枢神経系及び末梢神経系並びに他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害、例えば急性及び慢性の神経学的及び精神医学的障害、胃腸障害並びに慢性及び急性の疼痛障害の治療に十分に適していることが期待される。
【００５０】
本発明は、治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
本発明は、アルツハイマー病老年認知症、ＡＩＤＳ−誘発性認知症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、てんかん、統合失調症、うつ病、不安、急性不安、眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、神経性聴覚障害（auditory neuropathic disorders）、例えば耳鳴、化学療法誘発性神経障害、ヘルペス後神経痛及び三叉神経痛、耐性、依存性、脆弱Ｘ、自閉症、精神遅滞、統合失調症及びダウン症候群の治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
本発明は、片頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛障害、例えば糖尿病性神経障害、関節炎及びリウマチ様疾患、腰痛、術後痛並びに癌、アンギナ、腎又は胆石仙痛、月経、片頭痛及び痛風を含む種々の状態と関連する疼痛の治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
本発明は、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏性及び虚血性損傷、低血糖、心臓血管疾患並びにてんかんの治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
また、本発明は、ｍＧｌｕＲグループＩ受容体が介在する障害及び上記のいずれかの障害を治療する薬剤の製造における上に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５６】
本発明の一実施態様は、胃腸障害の治療における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害、ＧＥＲＤの治療、胃食道逆流の予防、吐出の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療、成長障害の管理、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）の治療及び機能性消化不良（ＦＤ）を治療する薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、過活動膀胱又は尿失禁を治療するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５９】
用語「ＴＬＥＳＲ」、一過性下部食道括約筋弛緩は、本明細書において、Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610に従って定義される。
【００６０】
用語「逆流」は、本明細書において、胃からの流動物が食道に入ることができるものとして定義され、このようなときには機械的関門が一時的に失われている。
【００６１】
用語「ＧＥＲＤ」、胃食道逆流性疾患は、本明細書においてvan Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774に従って定義される。
【００６２】
上の式Ｉの化合物は、肥満又は過体重（例えば体重減少の促進及び体重減少の維持）、体重増加の予防又は逆転（例えば、リバウンド、投薬によって誘発された又は禁煙後の）、食欲及び／又は満腹の調整のため、摂食障害（例えば過食症、食欲不振、過食症及び強迫）及び渇望（薬物、タバコ、アルコール、すべての食欲をそそる主要栄養素又は非必須の食料品）の治療又は予防に有用である。
【００６３】
また、本発明は、上に定義された式Ｉの化合物の有効量を患者に投与することを含む、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害及び上記のいずれかの障害にかかっている又は危険にさらされている患者における、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害及び上記のいずれかの障害の治療方法を提供する。
【００６４】
特定の障害の治療的な又は予防的な治療に必要な用量は、治療されるホスト、投与経路及び治療する疾病のひどさに応じて必然的に変化する。
【００６５】
本明細書に関して、用語「治療（therapy）」及び「治療（treatment）」は、特に逆の表示がなければ、予防（prevention）又は予防（prophylaxis）を含む。従って、用語「治療的な（therapeutic）」及び「治療的に（therapeutically）」は、それに応じて解釈すべきである。
【００６６】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、いずれかの手段によって、リガンドによる応答を生じる伝達経路を部分的に又は完全に阻止する化合物を意味するものとする。
【００６７】
用語「障害」は、特に明記しない限り、代謝調節型グルタミン酸受容体活性に関連するすべての状態及び疾患を意味する。
【００６８】
本発明の一実施態様は、式Ｉの化合物及び酸分泌阻害剤の組み合わせである。本発明の「組み合わせ」は、「固定の組み合わせ（fix combination）」又は「パーツの組み合わせキット（kit of parts combination）」として存在することができる。「固定の組み合わせ」は、(ｉ)少なくとも１つの酸分泌阻害剤；及び(ii)少なくとも１つの式Ｉの化合物が１つの単位中に存在する組み合わせとして定義される。「パーツの組み合わせキット」は、(ｉ)少なくとも１つの酸分泌阻害剤；及び(ii)少なくとも１つの式Ｉの化合物が複数の単位中に存在する組み合わせとして定義される。「パーツの組み合わせキット」の成分は、同時に、順次に、又は別々に投与することができる。本発明に従って使用される酸分泌阻害剤対式Ｉの化合物のモル比は、１：１００から１００：１まで、例えば１：５０から５０：１まで又は１：２０から２０：１まで、又は１：１０から１０：１までの範囲内にある。２つの薬物は、同じ比率で別々に投与することができる。酸分泌阻害剤の例は、Ｈ２遮断剤、例えばシメチジン、ラニチジン；の他にプロトンポンプ阻害剤、例えばピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又は関連物質、例えばレミノプラゾールである。
【００６９】
非医学的な使用
式Ｉの化合物と同様にこのような化合物の塩及び水和物は、治療医薬品におけるそれらの使用に加えて、新しい治療剤の調査の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物においてｍＧｌｕＲに関連する活性の阻害剤の効果を評価するためのインビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的手段として有用である。
【００７０】
製造方法
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物又はその塩若しくは水和物の製造方法を提供する。本発明の化合物の製造方法は、本明細書に記載されている。
【００７１】
このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成分野の当業者によって容易に理解されるやり方で、種々の反応体及び中間体に適切な保護基が加えられ、続いてそこから除去されることを理解すべきである。このような保護基を使用するための慣用の手法及び適切な保護基の例は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)に記載されている。また、化学操作により基又は置換基を別の基又は置換基に変換することは、最終生成物に向かう合成経路上のすべての中間体又は最終生成物で実施することができ、その際、可能なタイプの変換は、その段階で分子に担持された他の官能基の、変換に使用される条件又は試薬に対する固有の不適合性によってのみ制限されることを理解すべきである。このような固有の不適合性、並びに適切な順序で適当な変換及び合成工程を実施することによってそれらを回避するやり方は、有機合成分野の当業者に容易に理解される。変換の例を下に記載し、そして記載された変換は、変換が例示された一般的な基又は置換基のみに制限されないことを理解すべきである。他の適切な変換における参照及び説明は、“Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations” R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)に記載されている。他の適切な反応の参照及び説明は、有機化学のテキスト、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, March, ４th ed. McGraw Hill ［1992］又は“Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill, (1994)に記載されている。中間体及び最終生成物の精製技術には、例えば、カラム又は回転プレート上の順相及び逆相クロマトグラフィ、再結晶、蒸留及び液−液又は固−液抽出が含まれ、そしてそれらは当業者に容易に理解される。置換基及び基の定義は、異なって定義される場合を除き、式Ｉ中の通りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、特に明記しない限り、１６℃と２５℃との間の温度を意味するものとする。
【００７２】
用語「還流」は、特に明記しない限り、使用した溶媒に関して、明記された溶媒の沸点又はそれより上の温度を意味するものとする。
【００７３】
略語
atm 気圧
aq. 水性
ＢＩＮＡＰ ２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル
Ｂｏｃ tert−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＢＵ ジアザ（１,３）ビシクロ[５.４.０]ウンデカン
ＤＥＡ Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＣ Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ ジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ Ｎ−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−Ｎ'−エチルカルボ ジイミド塩酸塩
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＩ ヨードエタン
エチル エチル
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ 時間
ＨｅｔＡｒ ヘテロアリール
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ ＨＰＬＣ質量スペクトル
ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
min 分
ＭｅＩ ヨードメタン
ＭｅＭｇＣｌ メチルマグネシウムクロリド
Ｍｅ メチル
ｎ−ＢｕＬｉ １−ブチルリチウム
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ｎＢｕＬｉ １−ブチルリチウム
ｏ.ｎ. 一夜
ＲＴ、ｒｔ、r.t. 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｎＢｕ 直鎖ブチル
ＯＭ メシレート又はメタンスルホナートエステル
ＯＴ トシレート、トルエンスルホナート又は４−メチルベンゼンスルホナートエステル
ＭＴＢＥ メチル、tertブチルエーテル
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＰＴＳ ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ｐＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＳＰＥ 固相抽出（通常、ミニクロマトグラフィのためのシリカゲルを含む）
sat. 飽和
【００７４】
中間体の製造
以下の合成経路で得られる中間体は、式Ｉの化合物のさらなる製造に有用である。他の出発物質は、商業的に入手可能であるか又は文献に記載された方法を経て製造することができる。下に記載された合成経路は、使用することができる製造の非限定的な例である。当業者は、他の経路が使用できることを理解している。
【００７５】
イソオキサゾールの合成
【化５】
【００７６】
式VIのアルデヒド（式中、Ｙは式Ｉにおいて定義された通りである）は、イソオキサゾールの製造に使用することができる。当分野でよく知られている方法を使用して、式IIの商業的に入手可能な酸誘導体[式中、Ｙは結合、Ｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ−Ｒ（Ｒは、式Ｉにおいて定義されたようにＲ3又はＲ7である）及びＮ−Ｇ2（Ｇ2は、Ｇ1に対してオルト位の（orthogonal）保護基である）である]を、Ｎ−保護して式IIIの化合物（式中、Ｇ1は保護基、例えばＢｏｃ又はＦｍｏｃである）を得ることができる。式IIIの化合物中の酸性部分は、式IVのアルキルエステル、例えばメチル又はエチルエステルに変換することができ、これは、溶媒、例えばトルエン中、低い温度、例えば−７８℃で穏和な還元剤、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈを使用して式VIのアルデヒドに変換することができる。より高い温度又はより強い還元剤により、式Ｖの第一級アルコールが、独占的に又は式VIのアルデヒドとの混合物として形成されうる。他の官能基、例えば式Ｖの化合物中の第一級アルコール、式VIIの化合物中のニトリル及び式VIIIの化合物中のWeinrebアミド部分は、当分野で確立された手法を用いて、式VIのアルデヒドに変換することができる。さらに、式IIの酸は、当分野で知られている方法によって、例えば酸を第一級アミドに転換し、続いて脱水してニトリルにすることによって式VIIのニトリルに転換することができる。
【００７７】
式VIのアルデヒドは、溶媒、例えばピリジン中、０℃と室温との間の温度で、ヒドロキシルアミンを用いて処理することによって式IXのオキシムに転換することができる、スキーム２。式Ｘのイソオキサゾールは、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）のような試薬を用いて式IXのオキシムを塩素化し、続いて適切にＲ−置換されたアセチレン誘導体[ここで、Ｒはアリール、置換されたアリール又はマスキング基（masking group）（例えば、アルキルスタナン）であることができる]を用いて１,３−双極子環付加することによって製造することができる (Steven, R. V. et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1039)。続いて、標準的な方法によってイソオキサゾール中間体Ｘを脱保護してXIを得ることができる。
【００７８】
【化６】
【００７９】
式Ｘのイソオキサゾール（式中、Ｒはマスキング基である）は、このようにして製造することができ、そしてマスキング基は、クロスカップリング反応によって所望のＲ基に変換される。例えば、トリアルキルスタニルアセチレンを使用すると、トリアルキルスタニルイソオキサゾールが生成され、これは、例えばStille型クロスカップリングのような反応を受けてカップリングによりアリール置換基が導入されて適当なハロゲン化アリールとなりうる。
【００８０】
[１,２,４]−オキサジアゾールの合成
【化７】
【００８１】
式IIIのカルボン酸は、酸性部分を活性化することによって式XIIの対応する３−Ｒ置換された[１,２,４]オキサジアゾールの製造に使用することができ、適切なＲ−置換されたヒドロキシアミジンを添加するとエステルが形成され、続いて環化するとオキサジアゾールXIIIになる。[Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1495-98, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1441-43, 及び Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1869-74参照]。酸は、ＴＨＦのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下でクロロギ酸アルキル、例えばイソブチルクロロホルメートを用いて混合無水物として活性化することができる。別法として、適切な溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＭｅＣＮ中、−２０から１００℃までの温度で、共同試薬（co-reagents）、例えばＨＯＢｔ又はＤＭＡＰの存在を用いて又はなしでＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＤＩＣ又はＨＢＴＵのような試薬を使用して酸をその場で活性化することを含む、酸を活性化する他の周知の方法を使用することができる。環化は、溶媒、例えばピリジン又はＤＭＦ中、マイクロ波照射下で加熱するか、又は触媒、例えばＴＢＡＦを使用することによって実施することができる。Ｒ−置換されたヒドロキシアミジンは、エタノール又はメタノールなどのような溶媒中、室温と１００℃との間の温度で、塩基、例えばＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ3又はＮａ2ＣＯ3の存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンを添加して遊離ヒドロキシルアミンを生成することによってニトリルから入手可能である。
【００８２】
テトラゾールの合成
【化８】
【００８３】
式VIIのニトリルは、溶媒、例えばＤＭＦ、水又はトルエン中、慣用の加熱又はマイクロ波照射によって５０〜２００℃の温度で、好ましくは触媒、例えばジブチルチンオキシド又はＺｎＢｒ2を用いて、アジド、例えばＮａＮ3、ＬｉＮ3、トリアルキリルチンアジド又はトリメチルシラジドで処理することによって、式XVIIIの対応するテトラゾールの製造に使用することができる[J. Org. Chem. 2001, 7945-7950; J. Org. Chem. 2000, 7984-7989 又はJ. Org. Chem. 1993, 4139-4141参照]。
【００８４】
５−置換されたテトラゾールのＮ２−アリール化は、種々のカップリングパートナーを用いて文献に報告されている。式XVIIIの化合物（式中、Ｒはアリール基である）は、遷移金属が介在するアリール化剤として、例えば式XVのボロン酸[Ｂ(ＯＨ)2部分を有する]、又は式XVIIの対応するヨードニウム塩[Ｉ+−Ａｒ部分を有する]、又は対応するトリアリールビスマスジアセテート[Ｂｉ(ＯＡｃ)2Ａｒ2部分を有する]を用いて製造することができる[Tetrahedron Lett. 2002, 6221-6223; Tetrahedron Lett. 1998, 2941-2944; Tetrahedron Lett. 1999, 2747-2748参照]。ボロン酸では、化学量論量の酢酸Ｃｕ(II)及びピリジンを、溶媒、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ、ジオキサン又はＴＨＦ中、室温から１００℃の温度で使用する。ヨードニウム塩では、触媒量のＰｄ(II)−化合物、例えばＰｄ（ＯＡｃ）2又はＰｄ（０）錯体、例えばＰｄ（ＤＢＡ）2を、又は触媒量のＣｕ(II)−カルボキシレート、例えばＣｕ(II)−フェニルシクロプロピルカルボキシレート及び二座配位子、例えばＢＩＮＡＰ又はＤＰＰＦと共に、溶媒、例えばｔ−ＢｕＯＨ中、５０〜１００℃の温度で使用する。トリアリールビスマスジアセテートでは、触媒量の酢酸第二銅を、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルグアニジンの存在下で４０〜６０℃の温度で加熱して使用することができる。式XVIのヨードニウム塩は、例えばそれぞれのボロン酸から、ジクロロメタンなど中で、超原子価ヨウ素置換された芳香族、例えばヒドロキシル（トシルオキシ）ヨードベンゼン又はＰｈＩ（ＯＡｃ）2ｘ ２ＴｆＯＨで処理することによって得ることができる[Tetrahedron Lett. 2000, 5393-5396参照]。トリアリールビスマスジアセテートは、適切な溶媒、例えば還流ＴＨＦ中で三塩化ビスマスを用いてアリールマグネシウムブロミドから、トリアリールビスムタンを得、次いで、酸化剤、例えば酢酸中の過ホウ酸ナトリウムを用いて、これを酸化して二酢酸塩にして製造することができる[Synth. Commun. 1996, 4569-75]。
【００８５】
アミノ−トリアゾールの合成
【化９】
【００８６】
式XI、XIII、XVIII及びXIXの脱保護されたアミンを、一連のチオ尿素形成、メチル化及びトリアゾール形成にかけて式Ｉの化合物（式中、Ｒ１及び／又はＲ２は、式Ｉに定義された通り選ばれる）を得ることができる。式XXのチオ尿素は、溶媒、例えばメタノール、エタノールなど中、ＲＮＨ2の存在下、室温と１００℃との間の温度で、例えばイソチオシアナートＲ4ＳＣＮ（スキーム５に示されたＭｅＮＣＳ）、又は１,１−チオカルボニル−ジイミダゾールを用いて確立された方法から入手可能であり、そして典型的に６０℃で実施される。チオ尿素中間体のアルキル化は、溶媒、例えばＤＭＦ、アセトン、ＣＨ2Ｃｌ2中、室温又は高められた温度で、アルキル化剤、例えばヨードメタン（スキーム５に示された）又はヨードエタンを用いて実施して、式XXIのイソチオ尿素を得ることができる。ヨードアルカンを使用するとき、生成物は、ヨウ化水素酸塩として単離することができる[Synth.Commun. 1998, 28, 741-746参照]。式XXIの化合物は、アシルヒドラジン又はヒドラジン、続いてアシル化剤と反応させて中間体を形成することができ、これを適切な溶媒、例えばピリジン又はＤＭＦ中、０〜１５０℃で加熱して環化すると式Ｉの３−アミノトリアゾールとなる。
【００８７】
実施例
ここで、本発明を、以下の非限定的な実施例によって説明する。
【００８８】
一般的な方法
全ての出発物質は商業的に入手可能であるか又は以前の文献に記載されている。
1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Bruker 300、Bruker DPX400又はVarian +400分光計のいずれかで、1Ｈ ＮＭＲについては、それぞれ３００、４００及び４００ＭＨｚで運転して、特に明記しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中で、対照基準としてＴＭＳ又は残留溶媒シグナルを用いて記録した。全ての報告された化学シフトは、デルタ−スケール上のｐｐｍであり、そして記録に示したようなシグナルの微細な分裂である（ｓ：一重線、ｂｒ ｓ：ブロードな一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）。
【００８９】
ライン液体クロマトグラフィ分離、続いて質量スペクトル検出における分析は、Alliance 2795（ＬＣ）及びＺＱ一体型四重極質量分析器からなるWaters ＬＣＭＳで記録した。質量分析器は、陽及び／又は陰イオンモードで運転するエレクトロスプレーイオン源を備えていた。イオンスプレー電圧は、±３ｋＶであり、そして質量分析器は、走査時間０．８秒でｍ／ｚ １００−７００で走査した。カラム、X-Terra ＭＳ、Waters、Ｃ８、２．１×５０ｍｍ、３．５ｍｍに、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水性）中、又は０．１％ＴＦＡ（水性）中、５％から１００％アセトニトリルの直線勾配を適用した。分取逆相クロマトグラフィは、カラムとしてXTerra MS Ｃ８、１９×３００ｍｍ、７ｍｍを用いてダイオードアレー検出器付きのGilson自動分取ＨＰＬＣで運転した。クロマトロンによる精製は、TC Research 7924Tクロマトロンを用いて、１、２又は４ｍｍのコーティング層を有する、回転しているシリカゲル／セッコウ（Merck、硫酸カルシウム入り６０ ＰＦ−２５４）コーティングガラス板上で実施した。また、生成物の精製は、シリカを充填したガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィによって行った。マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射をもたらすSmith Synthesizerシングルモードのマイクロ波空洞中で実施した(Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)。
【００９０】
実施例１．１：(Ｒ)−ピペリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
【化１０】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の(Ｒ)−ピペリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５．１ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（１２．３ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．７ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水（６回）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して表題生成物（５．４ｇ，９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 4.82 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.45 (m, 14H)
【００９１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１】
【００９２】
実施例２.１：(Ｒ)−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１１】
−７８℃でトルエン（５０ｍＬ）中の実施例１．１（５．４ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）の表題化合物にトルエン中の１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ（３３．８ｍＬ，５０．７ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴加した。次いで、メタノール（１２０ｍＬ）を、−７８℃で１０分かけて滴加した。反応混合物を氷浴へ移し、ここで１０質量％クエン酸（５００ｍＬ）を加え、次いで混合物をさらに１時間撹拌した。生成した混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した後、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。無色の油（３．０ｇ，６４％）として表題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 9.61 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.49 (m, 14H)
【００９３】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２】
【００９４】
実施例３.１：（Ｒ）−２−（ヒドロキシイミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２】
氷浴中のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中の実施例２.１の表題化合物（３．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）にＮａ2ＣＯ3（８９５ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１.２ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に暖まるのにまかせ、そしてさらに４時間撹拌した。反応混合物を半分の体積に濃縮し、それから、酢酸エチル（２回）で抽出して飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、そして濃縮して無色の油（３．１ｇ，９７％）として表題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.40 (ブロードs, 1H), 7.40, 6.88 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.59 (m, 14H).
【００９５】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表３】
【００９６】
実施例４．１：tert−ブチル（２Ｒ）−２−［クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３】
４０℃でＤＭＦ（３０ｍＬ）中の実施例３.１（３．１ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）の表題化合物にＮ−クロロスクシンイミド（２．０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を３つに分けて加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、それから、有機層を水（３回）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して表題生成物（３．１ｇ，８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.79 (ブロードs, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.59 (m, 14H).
【００９７】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表４】
【００９８】
ＷＯ ２００５／０８０３８６中の実施例１８の手順に従って、以下の化合物を合成した。
【表５】
【００９９】
【表６】
【０１００】
【表７】
【０１０１】
ＷＯ ２００５／０８０３８６中の実施例２３の手法に従って、以下の化合物を合成した。
【表８】
【０１０２】
【表９】
【０１０３】
【表１０】
【０１０４】
ＷＯ ２００５／０８０３８６中の実施例７３の手法に従って、以下の化合物を合成した。
【表１１】
【０１０５】
【表１２】
【０１０６】
【表１３】
【０１０７】
実施例８.１：（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキシキミドチオ酸メチルエステル
【化１４】
室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例７．１（１５３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の表題化合物に、ナトリウムtert−ブトキシド（４５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及びＣＨ3Ｉ（０．０４４ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、それから酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して薄黄色の固形物（１５０ｍｇ，９４％）として表題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).
【０１０８】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１４】
【０１０９】
【表１５】
【０１１０】
【表１６】
【０１１１】
実施例９：（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル
【化１５】
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の実施例７．４の表題化合物（０．３８５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を８０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2及び炭酸ナトリウムで分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して琥珀色の油として表題生成物（０．４０ｇ，８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.15 (t, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.43−7.51 (m, 2H),
5.60−5.63 (m, 1H), 3.82−3.84 (m, 1H), 3.67−3.70 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.40−2.43 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.02−2.17 (m, 3H).
【０１１２】
実施例１０：（Ｒ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１６】
Ｎ−メチルモルホリン（９．８５ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルメート（１３．３３ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（２０．０ｇ，９２．９ｍｍｏｌ）に加え、そして１時間撹拌した。反応液を室温にゆっくりと暖まらせながら水酸化アンモニウム（５８ｍＬ）を加え、そしてさらに２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配し、有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して無色の半固形物として表題生成物（１０．８ｇ，５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 5.91−6.13 (m, 1H), 4.17−4.30 (m, 2H), 3.37−3.48 (m, 2H), 2.10−2.18 (m, 2H), 1.84−1.96 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０１１３】
実施例１１：（Ｒ）−２−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１７】
実施例１０の表題生成物（１０．８１ｇ，５０．４５ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌリル（５．５８ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物を水性炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して無色の油として表題生成物（８．３４ｇ，８４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 4.42−4.55 (m, 1H), 3.32−3.52 (m, 2H), 2.00−2.27 (m, 4H), 1.46−1.50 (m, 9H).
【０１１４】
実施例１２：（Ｒ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８】
実施例１１の表題化合物（８．３４ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３．０４ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（２．５０ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中、１００℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、そしてＤＣＭ及び３Ｍ ＨＣｌで分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生成した固形物をエーテルで摩砕し、そして濾過して白色固形物として表題生成物（５．３１ｇ，５２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 5.09−5.12 (m, 2H), 3.43−3.65 (m, 2H), 2.81−2.95 (m, 1H), 2.04−2.18 (m, 4H), 1.29−1.49 (m, 9H).
【０１１５】
実施例１３．１：（Ｒ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９】
ｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）中の実施例１２の表題化合物（４．８８ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）、実施例１６．２の表題化合物（１１．８ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド（２．１５ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５０８ｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．２１１ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）、銅２−フェニルプロパンカルボキシレート（０．１５７ｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して黄色の油として表題生成物（４．９７ｇ，６２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.31 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.44 (q, 1H), 5.22−5.34 (m, 1H), 3.73−3.75 (m, 1H), 3.54−3.61 (m, 1H), 2.37−2.43 (m, 1H), 1.98−2.16 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
【０１１６】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１７】
【０１１７】
実施例１４：（Ｒ）−２−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２０】
実施例１３．１の表題化合物（４．９７ｇ，１２．６１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．０４２ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．８９，７．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ＤＢＡ）3（０．０２６ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（０．１８５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及びＺｎ粉末（０．０６６ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中、９０℃で１２時間、そして１２０℃でさらに６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して表題生成物（１．８３ｇ，４３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.39−8.44 (m, 2H), 7.66−7.81 (m, 2H), 5.22−5.35 (m, 1H), 3.73−3.76 (m, 1H), 3.54−3.72 (m, 1H), 2.37−2.45 (m, 1H), 2.00−2.18 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
【０１１８】
実施例１５．１：ｍ−クロロフェニルヨウ素二酢酸塩
【化２１】
１−クロロ−３−ヨードベンゼン（５．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）を３０℃で撹拌した。過酢酸（４０％，８．３５ｍＬ，５０．３ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、そして反応液を１２時間撹拌した。形成された白色固形物を濾過し、１０％酢酸で１回及びヘキサンで３回洗浄し、そして真空で乾燥させて白色固形物として表題生成物（２７．５ｇ，９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 2.04 (s, 6H).
【０１１９】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１８】
【０１２０】
実施例１６．１：ビス（３−クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロホウ酸塩
【化２２】
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１６．５１ｇ，１１６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の３−クロロフェニルボロン酸（１７．３７ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）に−５℃で撹拌しながらゆっくりと加えた。１５分後、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の実施例１５．１の表題化合物（３７．７１ｇ，１０５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、そしてテトラフルオロホウ酸ナトリウム（水３００ｍＬ中２２５ｇ）を加え、そして１時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮し、そしてエーテルで摩砕して薄茶色の固形物として表題生成物（３１．６ｇ，６８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 7.60 (t, 2H), 7.74 (dd, 2H), 8.26 (dd, 2H), 8.50 (s, 2H).
【０１２１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１９】
【０１２２】
実施例１７：３−トリメチルシラニルエチニル−ベンゾニトリル
【化２３】
トリエチルアミン（１２０ｍＬ）中の３−ヨード−ベンゾニトリル（１０．０ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）、トリメチルシランアセチレン（５．５７ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２．０２ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１．０ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して褐色の油として表題生成物（９．３５ｇ，定量的収率）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.76 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 0.26 (s, 9H).
【０１２３】
実施例１８：３−エチニル−ベンゾニトリル
【化２４】
実施例１７の表題化合物（９．３５ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２．０ｇ，２３５．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中、室温で１５分間撹拌した。反応液を水とヘキサンとの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。反応混合物をカラムクロマトグラフィにより精製して白色固形物として表題生成物（１．４５ｇ，５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.78 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49
(t, 1H), 3.21 (s, 1H).
【０１２４】
実施例１９．１：ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２５】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のピラジン−２−カルボン酸（１５．０ｇ，１２１ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（５０ｇ，３６３ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（９．０ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌した後、反応混合物を濾過し、それから濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水（３回）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して表題生成物（１．２８ｇ，８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 9.35 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 4.07 (s, 3H).
【０１２５】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２０】
【０１２６】
実施例２０．１：ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化２６】
エタノール（１０ｍＬ）中のピリダジン−４−カルボン酸（１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）に濃Ｈ2ＳＯ4（４．２ｍＬ）を加え、次いで還流で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、そして飽和Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にした。濾過した後、水性酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黒ずんだ黄色の油（９７０ｍｇ，７９％）として表題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 9.69 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.44 (t, 3H).
【０１２７】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２１】
【０１２８】
実施例２１．１：ピラジン−２−カルボヒドラジド
【化２７】
エタノール（１０ｍＬ）中の実施例１９．１（１．２８ｍｇ，９．３ｍｍｏｌ）の表題化合物にヒドラジン水和物（０．５４ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）加え、それから７８℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、そして真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕し、濾過、そして乾燥させて黄色の固形物（８７０ｍｇ，６８％）として表題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 10.16 (ブロードs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.84 (s,
1H), 8.70 (s, 1H), 4.65 (ブロードs, 2H).
【０１２９】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２２】
【０１３０】
【表２３】
【０１３１】
実施例２２：４−エトキシカルボニル−１−メチル−ピリジニウムヨウ化物
【化２８】
イソニコチン酸エチルエステル（５ｇ，３３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化メチル（４．１３ｍＬ，６６．１ｍｍｏｌ）を加え、そして透明な溶液を６０℃で一夜撹拌した。生成した混合物を蒸発させて赤色／橙色固形物を得、これを1Ｈ ＮＭＲ及び薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で測定したところ、定量的収率で表題生成物であった。粗混合物は、以下の反応に直接用いた。
【０１３２】
実施例２３：１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸
【化２９】
実施例２２の表題化合物を水（４５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（７．９２ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を水（１４ｍＬ）に溶解し、そしてフェリシアン化カリウム（２２．３ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）を水（３７ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム溶液の２ｍＬアリコート及びフェリシアン化カリウム溶液の４ｍＬアリコートを、０．５時間間隔で加えた。両試薬の添加が完了した後、反応を５０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして濃塩酸で酸性化した。次いで表題生成物を濾過し、その後の反応に用いた（２．７３ｇ，５４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.29 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.64 (s, 3H).
【０１３３】
実施例２４：１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化３０】
実施例２３の表題化合物（２．７３ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（７．３９ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（２．２２ｍＬ，３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。合わせた有機物を濃縮して定量的収率で表題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.35 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
【０１３４】
【表２４】
【０１３５】
実施例２５：１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボヒドラジド
【化３１】
実施例２４の表題化合物（４．０ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（５．８ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を７８℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、そして生成物を濾過して薄黄色の固形物として表題化合物３．１３ｇ（収率７８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, ２つの回転異性体):δ(ppm) 8.21−7.98 (d, 1H), 7.22−7.29
(d, 1H), 3.61−3.65 (s, 3H), 3.88−4.01 (3H), 3.98−3.06 (dd, 1H).
【０１３６】
実施例２６：１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
【化３２】
水素化ナトリウム（２．８７ｇ，６０％，７１．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（６２．５ｍＬ）に撹拌しながらゆっくりと加えた。６−ヒドロキシ−ニコチン酸（５ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を６２℃に加熱した。ヨードメタン（８．９６ｍＬ，１４３．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を一夜撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、そして濾過して未溶解の出発物質を除去した。濾液を濃縮して黄色粉末を得、これはＮＭＲ分析により、表題化合物及びメチル１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートが含まれることを示した。この混合物をその後の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 3.45 (s, 3H); 3.49 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.30 (d, 1H); 6.40 (d, 1H); 7.74−7.83 (m, 1H); 7.74−7.83 (m, 1H); 8.26 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
【０１３７】
実施例２７：１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化３３】
実施例２６で得た混合物（全〜２．５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ，１６．３ｍｌ，３２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、次いでジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、次いで、ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィにかけて表題生成物１．５５ｇ，２６％（２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.49 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 3H).
【０１３８】
実施例２８：１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ヒドラジド
【化３４】
実施例２７の表題化合物（７７５ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして７８℃に加熱した。ヒドラジン水和物（１．１２ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を７８℃で一夜撹拌した。次いで、反応液を室温に冷却し、そして生成物（白色固形物）を濾過した（５９０ｍｇ，７６％）。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 9.48 (s, ブロード, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.40 (s, ブロード, 2H), 3.46 (s, 3H).
【０１３９】
実施例２９：５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化３５】
４,４−ジメトキシ−３−メチル−ブタ−２−エン酸エチルエステル(Qi-Ying Hu, Pankaj D. Rege, and E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5984)（８２ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を室温でヒドラジン水和物（５０ｇ，９９９ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を６０℃で４時間加熱した。溶媒の蒸発後、油の残留物を真空下でさらに乾燥させた。生成した残留物に６Ｍ水性ＨＣｌを加えた。混合物を６０℃で５時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物にメタノールを３回加え、続いて濃縮した。生成した残留物を乾燥エタノールで処理し、続いて濾過して不溶性の固形物を除去した。濾液を濃縮して乾燥状態にした。生成した残留物に、乾燥ｉ−ＰｒＯＨ及び無水Ｋ2ＣＯ3２０ｇを加えた。混合物を６０℃で２０分間加熱した。濾過した後、濾液を濃縮して乾燥状態にした。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ3Ｎ（１０:１：０．３）を用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して表題化合物（１３．４ｇ，２８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ(ppm) 2.24 (s, 3H), 6.73 (s,1H), 7.82 (s, 1H).
【０１４０】
実施例３０：６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
【化３６】
濃硫酸（８０ｍＬ）中の実施例２９の表題化合物（４．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重クロム酸カリウム（１８ｇ，６１ｍｍｏｌ）を微粉砕された粉末として５０〜６０℃で少量ずつ加えた。出発物質を２０分以内に混合物に加えた。撹拌を６０℃でさらに１０分間続け、次いで粘稠な緑色混合物を砕氷上に注いだ。分離された固形粉末を集め、冷水で洗浄し、そして乾燥させて表題化合物（４．５ｇ，７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 7.22 (s, 3H), 8.13 (s,1H), 13.38 (s, ブロード, 1H).
【０１４１】
実施例３１．１：４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）−２,６−ジメトキシピリミジン
【化３７】
密封バイアル中のイソプロパノール（３ｍＬ）中の実施例８．５の表題化合物（１０１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例２１．４の表題化合物（８６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を１００℃で５日間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタンで希釈した。ポリマー担持されたイソシアネートを加え、そして混合物を３時間撹拌して過剰の２,６−ジメトキシピリミジン−４−カルボヒドラジドを除去した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。粗残留物を、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中１Ｍメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製した。黄色フォーム固形物を、表題生成物（３３６ｍｇ，２４％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.68 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.19 (q, 2H), 1.86 (m, 4H)
【０１４２】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：鏡像体的に純粋な生成物は、ラセミ体として合成してキラルＨＰＬＣによって分離するか、又は鏡像体的に純粋な出発物質から合成した。分取キラルＨＰＬＣによる精製は、Chiralcel OJ、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ又はChiralpak AS、２５０ｘ２０ｍｍ、１０μｍカラムを用いてＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＥＡ又はＥｔＯＨ／ＴＥＡの混合物で溶出して実施した。キラルＨＰＬＣによって分離した化合物では、収率はラセミ体の合成について記載した。
【０１４３】
【表２５】
【０１４４】
【表２６】
【０１４５】
【表２７】
【０１４６】
【表２８】
【０１４７】
【表２９】
【０１４８】
【表３０】
【０１４９】
【表３１】
【０１５０】
【表３２】
【０１５１】
【表３３】
【０１５２】
【表３４】
【０１５３】
【表３５】
【０１５４】
【表３６】
【０１５５】
実施例３２：１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化３８】
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．２９ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてヨウ化メチル（１．０ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に到達させ、それから６０℃で１５分間加熱した。反応液を０℃より下に冷却し、そして酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、冷水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、そして濃縮した。０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中のアセトニトリルの直線勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣにより残留物を精製して表題化合物（７１２ｍｇ，６６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ (ppm) 8.17 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.39 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (t, 3H).
【０１５６】
実施例３３．１：６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化３９】
１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（８ｍＬ）中で懸濁し、そしてクロロトリメチルシラン（２．８ｇ，２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で３６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン／メタノール（２５ｍＬ）の混合物中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。形成された沈殿を濾過し、そして水及びＭＴＢＥで洗浄し、そして空気乾燥させた。濾液をメタノール／ジクロロメタン及び水で希釈し、そして層を分離した。水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過、そして濃縮した。以前に沈殿した物質及び濃縮された有機層の両方が生成物を構成し、そして合わせて表題化合物（８２０ｍｇ，７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 11.99 (ブロードs, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.35 (s,
1H), 3.82 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
【０１５７】
実施例３３．２：ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化４０】
メタノール（３６０ｍＬ）中の６−ピリミジン−４−カルボン酸（３６．０ｇ，２５７ｍｍｏｌ）に、クロロトリメチルシラン（５６ｇ，５５４ｍｍｏｌ）を滴加し、それから室温で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして固形物をメタノール２００ｍＬと共に３０分間還流させた。反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過し、そして少量のメタノールで洗浄し、そして真空下、３５℃で乾燥させて表題化合物２７．９ｇ（７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 12.50 (ブロードs, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.83 (s,
1H), 3.80 (s, 3H).
【０１５８】
実施例３４：１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化４１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例３３．１の表題化合物（０．８０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．２ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を濃縮した。酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して表題化合物（４２３ｍｇ，４９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.07 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
【０１５９】
実施例３５：６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化４２】
ＨＣｌをバブリングしたメタノール（１０ｍＬ）中に６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１．２０ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を懸濁した。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃に１５分間加熱した後、減圧下で濃縮した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、そして混合物を減圧下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてｐＨを約５に調整した。ほとんどの生成物は、水相中にあることがわかったので、そのため、ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させた。生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ＋３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮してオフホワイトの粉末（１．１７ｇ，８９％）として表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3)2SO):δ(ppm) 11.50 (1NH, ブロードs), 7.63 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.83 (3H, s).
【０１６０】
実施例３６．１：酢酸２,２,２−トリクロロ−１−（２,５−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステル
【化４３】
２,５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１０ｇ，７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、そしてトリクロロ酢酸（２０．２ｇ，１２３ｍｍｏｌ）を加えた。トリクロロ酢酸ナトリウム（２２．５ｇ，１２１ｍｍｏｌ）の添加を２１℃で開始した。全てのトリクロロ酢酸ナトリウムを３０分以内に少しずつ加え、反応全体を通して温度を２３〜２７℃に維持した。１時間後、アルデヒドは消費された。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を２℃に冷却し、そして無水酢酸（２０ｍＬ，２１１ｍｍｏｌ）を１時間以内に滴加した。添加中、混合物は非常に濃厚になり、そしてさらにＤＭＦ（４００ｍＬ）を加えた。添加後、混合物を１時間の間、室温に暖まるのにまかせた。水を加えて溶液を得、これをジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を水で５回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、そして蒸発させて黄色の油として表題化合物を得た。収率８４％，１８．２ｇ。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.34−7.39 (m, 1H), 7.03−7.10 (m, 2H), 6.68 (s,
1H), 2.20 (s, 3H).
【０１６１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表３７】
【０１６２】
実施例３７．１：２−（２,２−ジクロロ−ビニル）−１,４−ジフルオロベンゼン
【化４４】
５００ｍＬの２つ口フラスコ中で実施例３６．１の表題化合物（１８．２ｇ，５９ｍｍｏｌ）を酢酸（９５ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（７．６ｇ，１１６ｍｍｏｌ）をひとかたまりで加えた。混合物の温度は、６０℃に到達した。反応は、３０分後に完了した。混合物を濾過し、そしてペンタン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして水相をペンタンで再び洗浄した。有機相を合わせ、そしてｐＨが中性になるまで炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、そして減圧蒸発器で濃縮して黄色の油を得た。収率８２％、１０．２ｇ。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ7.49−7.55 (m, 1H), 6.95−7.04 (m, 2H), 6.93 (s, 1H).
【０１６３】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表３８】
【０１６４】
実施例３８．１：２−エチニル−１,４−ジフルオロベンゼン
【化４５】
実施例３７．１の表題化合物（１０．２ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６３ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／イソプロパノール浴上で−５５℃に冷却し、そして温度を−４０℃より下に維持する速度でブチルリチウム（２．５Ｍ，４２ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を３０分以内に加えた。ＢｕＬｉを添加し、そして撹拌して２０分後、ＬＣ／ＭＳは、良好な転換を示した。水浴を用いて混合物を０℃まで暖まらせた。０℃で、中性の水相が得られるまで、混合物を硫酸水素カリウム（２Ｍ溶液）でクエンチした。ジエチルエーテルを加え、そして水相を少量のジエチルエーテルで２回抽出した。有機相を合わせ、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして加熱のみを用いて注意深く蒸発させた。標準大気圧下、８０℃の油浴温度で蒸留によって溶媒を除去した。残っている残留物を真空で蒸留し、そして３０℃／０ｍｍＨｇで画分を集めた。収率５１％、３．８ｇ。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.12−7.17 (m, 1H), 6.99−7.03 (m, 2H), 3.31 (s,
1H).
【０１６５】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表３９】
【０１６６】
生物学的評価
ｍＧｌｕＲ５Ｄを発現する細胞系におけるｍＧｌｕＲ５拮抗作用の機能性評価
本発明の化合物の性質は、薬理活性用の標準アッセイを用いて分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えばAramori et al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997)に記載されたように当分野でよく知られている。これらの刊行物に記載された方法論は、参照により本明細書に組み込まれる。都合のよいことに、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞における細胞内カルシウム[Ｃａ2+]iの動員を測定するアッセイ（ＦＬＩＰＲ）、又はリン酸イノシトール代謝回転を測定する別のアッセイ（ＩＰ３）によって研究することができる。
【０１６７】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＷＯ９７／０５２５２に記載されたようなヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞を、黒色の側面を有するコラーゲンコーティングされた透明な底面の９６ウェルプレート上でウェル当たり１００，０００細胞の密度で播種し、そして播種の２４時間後に実験を行った。全てのアッセイは、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．７ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、２ｍＭ ＣａＣｌ2、０．４２２ｍｇ／ｍＬ ＮａＨＣＯ3、２．４ｍｇ／ｍＬ ＨＥＰＥＳ、１．８ｍｇ／ｍＬ グルコース及び１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ画分ＩＶ（ｐＨ７．４）を含む緩衝液中で行った。９６ウェルプレート中の細胞培養液を、０．０１％プルロニック酸（登録商標の非イオン性活性剤ポリオール−ＣＡＳ番号９００３−１１−６）中、蛍光カルシウム指示薬フルオ−３（Molecular Probes, Eugene, Oregon）のアセトキシメチルエステル型４μＭを含む上記の緩衝液中で６０分間装填した。装填期間の後、フルオ−３緩衝液を除去し、そして新たなアッセイ緩衝液で置き換えた。ＦＬＩＰＲ実験は、励起及び放射波長、それぞれ４８８ｎｍ及び５６２ｎｍでレーザー設定０．８００Ｗ及びＣＣＤカメラシャッター速度０．４秒を用いて行った。各実験は、細胞プレートの各ウェル中にある緩衝液１６０μｌで開始した。アンタゴニストプレートから４０μｌ添加した後、アゴニストプレートから５０μＬ添加した。アンタゴニスト及びアゴニストの添加は、９０秒の間隔を離した。蛍光シグナルは、１秒間隔で５０回、続いてそれぞれ２つを添加した直後に５秒間隔で３試料のサンプルをとった。サンプリング期間内でのアゴニストに対する応答のピーク高さとより低いバックグラウンド蛍光との間の差分として応答を測定した。線形最小２乗適合プログラムを用いてＩＣ50測定を行った。
【０１６８】
ＩＰ3アッセイ
ｍＧｌｕＲ５ｄのさらなる機能性アッセイは、ＷＯ９７／０５２５２に記載されており、そしてホスファチジルイノシトール代謝回転に基づいている。受容体活性化は、ホスホリパーゼＣ活性を刺激し、そしてイノシトール１,４,５三リン酸（ＩＰ3）の形成を高める。ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを安定に発現するＧＨＥＫを１μＣｉ／ウェル[３Ｈ]ミオ−イノシトールを含む培地中、４０×１０4細胞／ウェルで２４ウェルポリ−Ｌ−リジンコーティングされたプレート上へ播種した。細胞を一夜（１６時間）インキュベートし、次いで３回洗浄し、そして１単位／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及び２ｍＭピルビン酸を補足したＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（１４６ｍＭ ＮａＣｌ、４．２ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１％グルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中、３７℃で１時間インキュベートした。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中で１回洗浄し、そして１０ｍＭ ＬｉＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中で１０分間プレインキュベートした。化合物を、二つ組（in duplicate）で、３７℃で１５分間インキュベートし、次いでグルタミン酸（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）を加え、そしてさらに３０分間インキュベートした。氷上で過塩素酸（５％）０．５ｍＬを添加して反応を終了し、４℃で少なくとも３０分間インキュベートした。試料を１５ｍＬポリプロピレン管中に集め、そしてイオン交換樹脂（Dowex ＡＧ１−Ｘ8ホルメート形態、２００−４００メッシュ、BIORAD）カラムを用いてリン酸イノシトールを分離した。リン酸イノシトールの分離は、最初にグリセロフォスファチジルイノシトールを３０ｍＭギ酸アンモニウム８ｍＬで溶出することによって行った。次に、全リン酸イノシトールを、７００ｍＭギ酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸８ｍＬで溶出し、そしてシンチレーションバイアル中に集めた。次いで、この溶出液をシンチラント８ｍＬと混合し、そして[３Ｈ]イノシトール取込みをシンチレーションカウントによって測定した。二つ組試料からｄｐｍのカウントをプロットし、そして線形最小２乗適合プログラムを用いてＩＣ50測定値を得た。
【０１６９】
略語
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ 電荷結合素子
ＣＲＣ 濃度反応曲線
ＤＨＰＧ ３,５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＤＰＭ 毎分崩壊数
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＦＬＩＰＲ 蛍光定量的イメージングプレート読取装置
ＧＨＥＫ ＧＬＡＳＴを含むヒト胎生腎
ＧＬＡＳＴ グルタミン酸／アスパラギン酸トランスポーター
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ3 イノシトール三リン酸
【０１７０】
一般に、上のアッセイにおいて、１００００ｎＭ未満のＩＣ50値を有する化合物は、活性であった。本発明の１つの態様において、ＩＣ50値は、１０００ｎＭ未満である。本発明のさらなる態様において、ＩＣ50値は、１００ｎＭ未満である。
【０１７１】
ラットにおける脳対血漿比率の測定
脳対血漿比率は、雌のSprague Dawleyラットで評価した。化合物を水又は別の適当なビヒクル中に溶解した。脳対血漿比率を測定する際、化合物を皮下若しくは静脈内ボーラス注射、又は静脈内注入、又は経口投与として投与した。投与後の所定の時点で、心臓穿刺により血液試料を採取した。心臓を切開することによってラットを殺し、そして脳を直ちに保持した。血液細胞から血漿を分離するために、血液試料をヘパリン添加した管中に集め、そして３０分以内に遠心分離した。血漿を９６ウェルプレートへ移し、そして分析まで−２０℃で保存した。脳を半分に分割し、そして各半分を予め風袋を量った（pre-tarred）タールを塗った管中に置き、そして分析まで−２０℃で保存した。分析前に、脳試料を解凍し、蒸留水の３ｍＬ／ｇ脳組織を管に加えた。試料が均一になるまで、脳試料を氷浴中で超音波処理した。脳及び血漿試料の両方をアセトニトリルで沈殿させた。遠心分離した後、上清を０．２％ギ酸で希釈した。分析は、迅速勾配溶出及びＭＳＭＳ検出による短路逆相ＨＰＬＣカラム上で、エレクトロスプレーイオン化及び選択反応検出（ＳＲＭ）取得（Selected Reaction Monitoring acquisition）を備えた三連四重極機器を用いて実施した。液−液抽出は、試料洗浄の代替手段として使用することができる。適切な緩衝液を添加した後、振盪により、試料を有機溶媒に抽出する。有機層のアリコートを新しいバイアルへ移し、そして窒素流れ下で蒸発させて乾燥状態にした。残留物を再構成した後、試料はＨＰＬＣカラム上へ注入する準備ができた。
【０１７２】
一般に、本発明の化合物は、ラットでの血漿中の薬物／脳内の薬物の比率が＜０．５で外延が制約される。一実施態様において、比率は、０．１５未満である。
【０１７３】
インビトロ安定性の測定
ラット肝ミクロソームは、Sprague-Dawleyラット肝試料から調製した。ヒト肝ミクロソームは、ヒト肝試料から調製したか又はBD Gentestから入手した。ｐＨ７．４で０．１mol／Ｌリン酸カリウム緩衝液中、補因子、ＮＡＤＰＨ（１．０mmol／ｌ）の存在下、全ミクロソームタンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍｌで化合物を３７℃でインキュベートした。化合物の初濃度は、１．０μmol／Ｌであった。分析のため、インキュベーションの開始後、５つの時点０、７、１５、２０及び３０分で試料を採取した。アセトニトリル３．５倍体積を加えることによって、集めた試料中の酵素活性を直ちに停止した。集めた試料のそれぞれの中に残っている化合物の濃度をＬＣ−ＭＳによって測定した。ｍＧｌｕＲ５阻害剤の排出速度定数（ｋ）は、インキュベーション時間（分）に対するＩｎ[ｍＧｌｕＲ５阻害剤]のプロットの勾配として算出した。次いで、排出速度定数を用いてｍＧｌｕＲ５阻害剤の半減期（Ｔ １／２）を算出し、続いてこれを用いて肝ミクロソーム中ｍＧｌｕＲ５阻害剤の固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を：
ＣＬｉｎｔ.＝（ｌｎ2 ｘ インキュベーション体積）／（Ｔ １／２ ｘ タンパク質濃度）＝μｌ／分／ｍｇ
として算出した。
【０１７４】
ＴＬＥＳＲに対して活性な化合物についてのスクリーニング
パブロフスリング中に立つ訓練をした両性別の成体ラブラドルレトリーバーを使用した。粘膜から皮膚への食道フィステル形成を行い、そしてすべての実験を行う前にイヌを完全に回復させた。
【０１７５】
運動性測定
要約すると、水を自由に供給して約１７時間絶食した後、マルチルーメンスリーブ／サイドホールアッセンブリー（multi lumen sleeve/ sidehole assembly）(Dentsleeve, Adelaide, South Australia)を、食道フィステル形成術によって導入して、胃の下部食道括約筋（ＬＥＳ）及び食道内圧を測定した。低コンプライアンスの圧力計注入ポンプ(Dentsleeve, Adelaide, South Australia)を用いてアッセンブリーに水を灌流させた。空気を灌流させた管を経口方向に通過させて嚥下を測定し、そしてＬＥＳより３ｃｍ上でアンチモン電極によりｐＨをモニターした。全てのシグナルを増幅し、そしてパソコン上、１０Ｈｚで入手した。
【０１７６】
空腹時の胃／ＬＥＳ第三相運動活動性がないベースライン測定が得られたときに、プラセボ（０．９％ＮａＣｌ）又は試験化合物を、前脚静脈中の静脈内に投与した（i.v.、０．５ｍＬ／ｋｇ）。静脈内投与の１０分後、栄養食（１０％ペプトン、５％Ｄ−グルコース、５％イントラリピド、ｐＨ３．０）をアセンブリー中央のルーメンを通して１００ｍＬ／分で最終体積３０ｍＬ／ｋｇまで胃に注入した。栄養食の注入に続いて、胃内圧力１０±１ｍｍＨｇが得られるまで５００ｍＬ／分の速度で空気注入した。次いで、さらに空気注入するため又は胃から空気のガス抜きをするため、注入ポンプを用いて実験中は圧力をこのレベルで維持した。栄養分の注入開始から空気通気の終わりまでの実験時間は、４５分間であった。手法は、ＴＬＥＳＲを誘発する信頼できる手段として有効であった。
【０１７７】
ＴＬＥＳＲは、＞１ｍｍＨｇ／秒の速度で下部食道括約筋圧力（胃内圧力に関して）における低下として定義される。弛緩が嚥下に誘発されたと分類される場合、弛緩発生の≦２秒前に、咽頭シグナルが生じることはないはずである。ＬＥＳと胃との間の圧力差は、２ｍｍＨｇ未満でなければならず、そして完全弛緩の持続時間は１秒より長くなければならない。
【０１７８】
試料の結果を以下の表に示した：
【表４０】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、治療におけるその使用及び前記の新規化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、細胞表面の受容体に結合し、これによりそれを活性化することで中枢神経系のニューロンにおいてその効果を生じる。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体が細胞にシグナルを伝達する手段、及び薬理学的プロファイルに基づいて、２つの主な種類、イオンチャネル型及び代謝調節型のグルタミン酸受容体に分けられている。
【０００３】
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタミン酸の結合後に種々の細胞内セカンドメッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役受容体である。哺乳動物の無損傷のニューロンにおいてｍＧｌｕＲを活性化すると、以下の１つ又はそれ以上の応答が誘発される：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）の加水分解における増大；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成における増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成における増加；ホスホリパーゼＡ2の活性化；アラキドン酸放出における増加；並びに電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性における増加又は減少。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999)。
【０００４】
分子クローニングでは、ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と称する８つの明確なｍＧｌｕＲサブタイプが特定されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).さらなる受容体の多様性は、ある種のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的スプライスド・フォーム（alternatively spliced forms）の発現を経て生じる。Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995)。
【０００５】
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列相同性、受容体によって利用されるセカンドメッセンジャー系、及びその薬理学的特性に基づいて、３つのグループ、グループＩ、グループII及びグループIIIのｍＧｌｕＲにさらに分けることができる。グループＩのｍＧｌｕＲには、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５及びそれらの選択的スプライスド・バリアント（alternatively spliced variants）が含まれる。これらの受容体にアゴニストが結合すると、ホスホリパーゼＣの活性化及びその後の細胞内カルシウムの動員を生じる。
【０００６】
神経学的、精神医学的及び疼痛障害
グループＩ ｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みは、この受容体の活性化がニューロンの興奮を誘発することを示唆している。種々の研究は、海馬、大脳皮質、小脳及び視床だけでなく他のＣＮＳ領域においても、グループＩ ｍＧｌｕＲアゴニストがニューロンに適用されるとシナプス後興奮を生じうることを示している。この励起がシナプス後ｍＧｌｕＲの直接活性化のためであることは、証拠により示されているが、また、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が生じて、神経伝達物質放出が高まることが示唆されている。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15: 92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15: 33 (1994)。
【０００７】
代謝調節型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおける多くの正常なプロセスに関与している。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬長期増強の誘発及び小脳性の長期的なうつ病に必要であることが示されている。Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994).また、侵害受容及び痛覚脱失におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も示されているMeller et al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res. 871: 223 (1999)。さらに、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、ニューロンの発達、アポトーシスのニューロン死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚の記憶、心臓活動の中枢制御、覚醒、運動調節及び前庭眼球反射の制御を含む種々の他の正常なプロセスにおいて調節的な役割を果たすことが示唆されている。Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。
【０００８】
さらに、グループＩ代謝調節型グルタミン酸受容体及び特にｍＧｌｕＲ５は、種々の病態生理学的プロセス及びＣＮＳに影響を及ぼす障害において役割を果たすことが示唆されている。これらには、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏性及び虚血性損傷、低血糖、てんかん、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、並びに疼痛が含まれる。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54: 135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22: 331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002).これらの状態の病理の多くは、過剰のグルタミン酸に誘発されたＣＮＳニューロンの興奮のためであると考えられる。グループＩ ｍＧｌｕＲは、シナプス後機構及び高められたシナプス前グルタミン酸放出を経て、グルタミン酸が介在するニューロンの興奮を高めると考えられるため、それらの活性化がおそらく病理の原因である。従って、グループＩ ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、具体的には神経保護剤、鎮痛剤又は抗痙攣剤として治療上有益でありうる。
【０００９】
一般に代謝調節型グルタミン酸受容体、そして特にグループＩの神経生理学役割の解明における最近の進歩により、これらの受容体は、急性及び慢性の神経学的及び精神障害並びに慢性及び急性の疼痛障害の治療における将来有望な薬物ターゲットとして確立されている。
【００１０】
胃腸障害
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、断続的に弛緩する傾向がある。その結果、このようなときに一時的に機械的関門（mechanical barrier）が失われて胃からの流動物が食道に移ることがあり、イベントを以下、「逆流」と称する。
【００１１】
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）は、最も一般的な上部消化管疾患である。現在の薬物療法は、胃酸分泌を減少させる又は食道中の酸を中和することを目的としている。逆流の裏にある主な機構は、低緊張の下部食道括約筋によると考えられている。しかしながら、例えばHolloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535は、ほとんどの逆流エピソードが、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、すなわち、嚥下によって誘発されるのではなく弛緩中に生じることを示している。また、ＧＥＲＤの患者では、胃酸分泌は、通常、正常であることがわかっている。
【００１２】
本発明の新規化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の阻害、及び従って胃食道逆流性障害（ＧＥＲＤ）の治療に有用であると考えられる。
【００１３】
ある種の化合物が、ヒトの心再分極において望ましくない効果を生じうることはよく知られており、これは心電図（ＥＣＧ）においてＱＴ間隔の延長として観察される。極端な状況では、この薬剤に誘発されたＱＴ間隔の延長は、トルサード・ド・ポワント(TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246)と称する一種の心不整脈に至り、最終的に心室細動及び突然死に至ることがある。この症候群における第一次イベント（primary event）は、これらの化合物による遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ）の速い成分の阻害である。化合物は、ヒト・エーテル・ア・ゴー・ゴー・関連遺伝子（human ether-a-go-go-related gene）（ｈＥＲＧ）をコードする、この電流サブユニットを担持するチャネルタンパク質の開口形成アルファサブユニット（aperture-forming alpha sub-units）に結合する。
【００１４】
ＩＫｒは心臓の活動電位の再分極において重要な役割を果たすため、その阻害は、再分極を遅らせ、そしてこれはＱＴ間隔の延長として現れる。ＱＴ間隔の延長は、それ自体で安全性に対する懸念とはならないが、心血管副作用の危険性を有し、そして少ないパーセンテージの人々においてＴｄＰ及び変性から心室細動に至ることがある。
【００１５】
一般に、本発明の化合物は、ｈＥＲＧをコードするカリウムチャネルに対して低い活性を有する。これに関して、ｈＥＲＧに対する低いインビトロ活性は、低いインビボ活性を示す。
【００１６】
また、薬物の有効性を高めるには薬物が良好な代謝安定性を有することが望ましい。ヒトミクロソームの代謝に対するインビトロ安定性は、代謝に対するインビボ安定性を示す。
【００１７】
ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にグループＩ受容体サブタイプ、最も具体的にはｍＧｌｕＲ５について選択性を示す、新しい強力なｍＧｌｕＲアゴニスト及びアンタゴニストは、それらの生理学的及び病態生理学的に重要であるため、必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体で活性を示す化合物を提供することである。特に、本発明の化合物は、主に末梢に作用し、すなわち、血液脳関門を通過する限られた能力を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、メチル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ2は、水素又はフルオロであり；
Ｒ3は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｙは、結合、ＣＲ8、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲ9であり；
Ｘは、
【化２】
であり；
そして、Ｚは、
【化３】
であり；
ここにおいて、
Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ；又はハロゲンであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ；又はハロゲンであり；
Ｒ7は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ8は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ9は、水素又はＣ1−Ｃ3アルキルである）
並びにその医薬上許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又は鏡像異性体に関する。
【００２０】
一実施態様において、Ｒ1はハロゲン又はシアノである。さらなる実施態様において、Ｒ1はクロロである。さらなる実施態様において、Ｒ1はフルオロである。さらなる実施態様において、Ｒ1はシアノである。さらなる実施態様において、Ｒ1はメチルである。
【００２１】
さらなる実施態様において、Ｒ2は水素である。
さらなる実施態様において、Ｒ3は水素又はフルオロである。
さらなる実施態様において、Ｒ4はＣ1−Ｃ2アルキルである。
さらなる実施態様において、Ｒ4はメチルである。
さらなる実施態様において、Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである。
さらなる実施態様において、Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである。
さらなる実施態様において、Ｒ7は水素又はフルオロである。
さらなる実施態様において、Ｙは結合である。
さらなる実施態様において、ＹはＣである。
【００２２】
さらなる実施態様において、Ｚは
【化４】
である。
【００２３】
別の実施態様は、活性成分として治療上有効量の式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤、添加剤及び／又は不活性担体と共に含む医薬組成物である。
【００２４】
以下、更に詳細に記載された別の実施態様は、治療において、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療において、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害を治療する薬剤の製造において使用するための式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
さらに他の実施態様は、治療上有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療方法に関する。
【００２６】
別の実施態様において、前記受容体を含む細胞を有効量の式Ｉの化合物で治療することを含む、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性化を阻害する方法が提供される。
【００２７】
本発明の化合物は、治療、特に神経学的、精神医学的、疼痛及び胃腸障害の治療に有用である。
【００２８】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることは、当業者に理解される。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが更に理解される。
【００２９】
また、式Ｉの化合物の塩は、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準方法を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばＨＣｌ、酢酸又はメタンスルホン酸と反応させて生理学上許容しうるアニオンとの塩を生じることによって得られる。また、カルボン酸又はフェノールのような適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物を、水性媒体中で１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物若しくはアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）、又は適切に塩基性の有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）で処理し、続いて慣用の精製技術によって対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を製造することもできる。さらに、第四級アンモニウム塩は、アルキル化剤を、例えば中性アミンに添加することによって製造することができる。
【００３０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換することができる。
【００３１】
式Ｉの定義に使用される一般的な用語は、以下の意味を有する：
本明細書に使用されるハロゲンは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素から選ばれる。
【００３２】
Ｃ1−Ｃ3アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。
【００３３】
Ｃ1−Ｃ3アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はｎ−プロポキシである。
【００３４】
Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシは、少なくとも１個の炭素原子がハロゲン原子によって置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はｎ−プロポキシである。
【００３５】
全ての化学名は、ISIS drawを通してアクセスしたAutoNomとして知られているソフトウェアを使用して作成した。
【００３６】
上の式Ｉにおいて、Ｘは、２つの可能な配向性のいずれかで存在することができる。
【００３７】
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物を医薬上許容しうる担体又は添加剤と共に含む慣用の医薬組成物に処方することができる。医薬上許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００３８】
固形担体は、賦形剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用しうる１つ又はそれ以上の物質であることができる。固形担体は、封入材料であることもできる。
【００３９】
散剤では、担体は微粉砕された固形物であり、これは微粉砕された本発明の化合物又は活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、適切な比率で必要な結合性を有する担体と混合し、そして所望の形状及びサイズに成形する。
【００４０】
坐剤組成物を製造するには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂との混合物を最初に融解し、そして例えば撹拌によって活性成分をその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合のよいサイズの金型に注ぎ、そして冷却して凝固させる。
【００４１】
適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、などが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４２】
また、組成物なる用語は、カプセルを供給する担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むことを意図し、その中で、活性成分は、（他の担体と共に又はなしで）担体によって囲まれており、そのため担体は活性成分と会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００４３】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固形剤形として使用することができる。
【００４４】
液状組成物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中に溶液で処方することもできる。
【００４５】
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、そして所望により、適切な着色剤、着香剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及び医薬製剤分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中で分散することによって製造することができる。経口使用を意図する典型的な組成物は、１つ又はそれ以上の着色剤、甘味剤、着香剤及び／又は保存剤を含むことができる。
【００４６】
投薬様式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物約０．０５％ｗ（質量％）〜約９９％ｗを含む、又は約０．１０％ｗ〜５０％ｗを含み、全ての質量パーセントは、組成物の全質量に基づく。
【００４７】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応を含む、知られている基準を使用して当業者が決定することができ、そして治療又は予防する疾患の枠の中で解釈される。
【００４８】
医学的な使用
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の興奮性活性化と関連する状態の治療及びｍＧｌｕＲ５の興奮性活性化によって生じるニューロン損傷を阻害するのに有用である。化合物は、ヒトを含む哺乳動物においてｍＧｌｕＲ５の阻害作用をもたらすために使用することができる。
【００４９】
ｍＧｌｕＲ５を含むグループＩのｍＧｌｕＲ受容体は、中枢神経系及び末梢神経系並びに他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害、例えば急性及び慢性の神経学的及び精神医学的障害、胃腸障害並びに慢性及び急性の疼痛障害の治療に十分に適していることが期待される。
【００５０】
本発明は、治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
本発明は、アルツハイマー病老年認知症、ＡＩＤＳ−誘発性認知症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、てんかん、統合失調症、うつ病、不安、急性不安、眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、神経性聴覚障害（auditory neuropathic disorders）、例えば耳鳴、化学療法誘発性神経障害、ヘルペス後神経痛及び三叉神経痛、耐性、依存性、脆弱Ｘ、自閉症、精神遅滞、統合失調症及びダウン症候群の治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
本発明は、片頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛障害、例えば糖尿病性神経障害、関節炎及びリウマチ様疾患、腰痛、術後痛並びに癌、アンギナ、腎又は胆石仙痛、月経、片頭痛及び痛風を含む種々の状態と関連する疼痛の治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
本発明は、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏性及び虚血性損傷、低血糖、心臓血管疾患並びにてんかんの治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
また、本発明は、ｍＧｌｕＲグループＩ受容体が介在する障害及び上記のいずれかの障害を治療する薬剤の製造における上に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５６】
本発明の一実施態様は、胃腸障害の治療における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害、ＧＥＲＤの治療、胃食道逆流の予防、吐出の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療、成長障害の管理、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）の治療及び機能性消化不良（ＦＤ）を治療する薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、過活動膀胱又は尿失禁を治療するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５９】
用語「ＴＬＥＳＲ」、一過性下部食道括約筋弛緩は、本明細書において、Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610に従って定義される。
【００６０】
用語「逆流」は、本明細書において、胃からの流動物が食道に入ることができるものとして定義され、このようなときには機械的関門が一時的に失われている。
【００６１】
用語「ＧＥＲＤ」、胃食道逆流性疾患は、本明細書においてvan Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774に従って定義される。
【００６２】
上の式Ｉの化合物は、肥満又は過体重（例えば体重減少の促進及び体重減少の維持）、体重増加の予防又は逆転（例えば、リバウンド、投薬によって誘発された又は禁煙後の）、食欲及び／又は満腹の調整のため、摂食障害（例えば過食症、食欲不振、過食症及び強迫）及び渇望（薬物、タバコ、アルコール、すべての食欲をそそる主要栄養素又は非必須の食料品）の治療又は予防に有用である。
【００６３】
また、本発明は、上に定義された式Ｉの化合物の有効量を患者に投与することを含む、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害及び上記のいずれかの障害にかかっている又は危険にさらされている患者における、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害及び上記のいずれかの障害の治療方法を提供する。
【００６４】
特定の障害の治療的な又は予防的な治療に必要な用量は、治療されるホスト、投与経路及び治療する疾病のひどさに応じて必然的に変化する。
【００６５】
本明細書に関して、用語「治療（therapy）」及び「治療（treatment）」は、特に逆の表示がなければ、予防（prevention）又は予防（prophylaxis）を含む。従って、用語「治療的な（therapeutic）」及び「治療的に（therapeutically）」は、それに応じて解釈すべきである。
【００６６】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、いずれかの手段によって、リガンドによる応答を生じる伝達経路を部分的に又は完全に阻止する化合物を意味するものとする。
【００６７】
用語「障害」は、特に明記しない限り、代謝調節型グルタミン酸受容体活性に関連するすべての状態及び疾患を意味する。
【００６８】
本発明の一実施態様は、式Ｉの化合物及び酸分泌阻害剤の組み合わせである。本発明の「組み合わせ」は、「固定の組み合わせ（fix combination）」又は「パーツの組み合わせキット（kit of parts combination）」として存在することができる。「固定の組み合わせ」は、(ｉ)少なくとも１つの酸分泌阻害剤；及び(ii)少なくとも１つの式Ｉの化合物が１つの単位中に存在する組み合わせとして定義される。「パーツの組み合わせキット」は、(ｉ)少なくとも１つの酸分泌阻害剤；及び(ii)少なくとも１つの式Ｉの化合物が複数の単位中に存在する組み合わせとして定義される。「パーツの組み合わせキット」の成分は、同時に、順次に、又は別々に投与することができる。本発明に従って使用される酸分泌阻害剤対式Ｉの化合物のモル比は、１：１００から１００：１まで、例えば１：５０から５０：１まで又は１：２０から２０：１まで、又は１：１０から１０：１までの範囲内にある。２つの薬物は、同じ比率で別々に投与することができる。酸分泌阻害剤の例は、Ｈ２遮断剤、例えばシメチジン、ラニチジン；の他にプロトンポンプ阻害剤、例えばピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又は関連物質、例えばレミノプラゾールである。
【００６９】
非医学的な使用
式Ｉの化合物と同様にこのような化合物の塩及び水和物は、治療医薬品におけるそれらの使用に加えて、新しい治療剤の調査の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物においてｍＧｌｕＲに関連する活性の阻害剤の効果を評価するためのインビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的手段として有用である。
【００７０】
製造方法
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物又はその塩若しくは水和物の製造方法を提供する。本発明の化合物の製造方法は、本明細書に記載されている。
【００７１】
このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成分野の当業者によって容易に理解されるやり方で、種々の反応体及び中間体に適切な保護基が加えられ、続いてそこから除去されることを理解すべきである。このような保護基を使用するための慣用の手法及び適切な保護基の例は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)に記載されている。また、化学操作により基又は置換基を別の基又は置換基に変換することは、最終生成物に向かう合成経路上のすべての中間体又は最終生成物で実施することができ、その際、可能なタイプの変換は、その段階で分子に担持された他の官能基の、変換に使用される条件又は試薬に対する固有の不適合性によってのみ制限されることを理解すべきである。このような固有の不適合性、並びに適切な順序で適当な変換及び合成工程を実施することによってそれらを回避するやり方は、有機合成分野の当業者に容易に理解される。変換の例を下に記載し、そして記載された変換は、変換が例示された一般的な基又は置換基のみに制限されないことを理解すべきである。他の適切な変換における参照及び説明は、“Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations” R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)に記載されている。他の適切な反応の参照及び説明は、有機化学のテキスト、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, March, ４th ed. McGraw Hill ［1992］又は“Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill, (1994)に記載されている。中間体及び最終生成物の精製技術には、例えば、カラム又は回転プレート上の順相及び逆相クロマトグラフィ、再結晶、蒸留及び液−液又は固−液抽出が含まれ、そしてそれらは当業者に容易に理解される。置換基及び基の定義は、異なって定義される場合を除き、式Ｉ中の通りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、特に明記しない限り、１６℃と２５℃との間の温度を意味するものとする。
【００７２】
用語「還流」は、特に明記しない限り、使用した溶媒に関して、明記された溶媒の沸点又はそれより上の温度を意味するものとする。
【００７３】
略語
atm 気圧
aq. 水性
ＢＩＮＡＰ ２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル
Ｂｏｃ tert−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＢＵ ジアザ（１,３）ビシクロ[５.４.０]ウンデカン
ＤＥＡ Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＣ Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ ジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ Ｎ−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−Ｎ'−エチルカルボ ジイミド塩酸塩
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＩ ヨードエタン
エチル エチル
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ 時間
ＨｅｔＡｒ ヘテロアリール
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ ＨＰＬＣ質量スペクトル
ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
min 分
ＭｅＩ ヨードメタン
ＭｅＭｇＣｌ メチルマグネシウムクロリド
Ｍｅ メチル
ｎ−ＢｕＬｉ １−ブチルリチウム
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ｎＢｕＬｉ １−ブチルリチウム
ｏ.ｎ. 一夜
ＲＴ、ｒｔ、r.t. 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｎＢｕ 直鎖ブチル
ＯＭ メシレート又はメタンスルホナートエステル
ＯＴ トシレート、トルエンスルホナート又は４−メチルベンゼンスルホナートエステル
ＭＴＢＥ メチル、tertブチルエーテル
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＰＴＳ ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ｐＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＳＰＥ 固相抽出（通常、ミニクロマトグラフィのためのシリカゲルを含む）
sat. 飽和
【００７４】
中間体の製造
以下の合成経路で得られる中間体は、式Ｉの化合物のさらなる製造に有用である。他の出発物質は、商業的に入手可能であるか又は文献に記載された方法を経て製造することができる。下に記載された合成経路は、使用することができる製造の非限定的な例である。当業者は、他の経路が使用できることを理解している。
【００７５】
イソオキサゾールの合成
【化５】
【００７６】
式VIのアルデヒド（式中、Ｙは式Ｉにおいて定義された通りである）は、イソオキサゾールの製造に使用することができる。当分野でよく知られている方法を使用して、式IIの商業的に入手可能な酸誘導体[式中、Ｙは結合、Ｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ−Ｒ（Ｒは、式Ｉにおいて定義されたようにＲ3又はＲ7である）及びＮ−Ｇ2（Ｇ2は、Ｇ1に対してオルト位の（orthogonal）保護基である）である]を、Ｎ−保護して式IIIの化合物（式中、Ｇ1は保護基、例えばＢｏｃ又はＦｍｏｃである）を得ることができる。式IIIの化合物中の酸性部分は、式IVのアルキルエステル、例えばメチル又はエチルエステルに変換することができ、これは、溶媒、例えばトルエン中、低い温度、例えば−７８℃で穏和な還元剤、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈを使用して式VIのアルデヒドに変換することができる。より高い温度又はより強い還元剤により、式Ｖの第一級アルコールが、独占的に又は式VIのアルデヒドとの混合物として形成されうる。他の官能基、例えば式Ｖの化合物中の第一級アルコール、式VIIの化合物中のニトリル及び式VIIIの化合物中のWeinrebアミド部分は、当分野で確立された手法を用いて、式VIのアルデヒドに変換することができる。さらに、式IIの酸は、当分野で知られている方法によって、例えば酸を第一級アミドに転換し、続いて脱水してニトリルにすることによって式VIIのニトリルに転換することができる。
【００７７】
式VIのアルデヒドは、溶媒、例えばピリジン中、０℃と室温との間の温度で、ヒドロキシルアミンを用いて処理することによって式IXのオキシムに転換することができる、スキーム２。式Ｘのイソオキサゾールは、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）のような試薬を用いて式IXのオキシムを塩素化し、続いて適切にＲ−置換されたアセチレン誘導体[ここで、Ｒはアリール、置換されたアリール又はマスキング基（masking group）（例えば、アルキルスタナン）であることができる]を用いて１,３−双極子環付加することによって製造することができる (Steven, R. V. et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1039)。続いて、標準的な方法によってイソオキサゾール中間体Ｘを脱保護してXIを得ることができる。
【００７８】
【化６】
【００７９】
式Ｘのイソオキサゾール（式中、Ｒはマスキング基である）は、このようにして製造することができ、そしてマスキング基は、クロスカップリング反応によって所望のＲ基に変換される。例えば、トリアルキルスタニルアセチレンを使用すると、トリアルキルスタニルイソオキサゾールが生成され、これは、例えばStille型クロスカップリングのような反応を受けてカップリングによりアリール置換基が導入されて適当なハロゲン化アリールとなりうる。
【００８０】
[１,２,４]−オキサジアゾールの合成
【化７】
【００８１】
式IIIのカルボン酸は、酸性部分を活性化することによって式XIIの対応する３−Ｒ置換された[１,２,４]オキサジアゾールの製造に使用することができ、適切なＲ−置換されたヒドロキシアミジンを添加するとエステルが形成され、続いて環化するとオキサジアゾールXIIIになる。[Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1495-98, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1441-43, 及び Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1869-74参照]。酸は、ＴＨＦのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下でクロロギ酸アルキル、例えばイソブチルクロロホルメートを用いて混合無水物として活性化することができる。別法として、適切な溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＭｅＣＮ中、−２０から１００℃までの温度で、共同試薬（co-reagents）、例えばＨＯＢｔ又はＤＭＡＰの存在を用いて又はなしでＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＤＩＣ又はＨＢＴＵのような試薬を使用して酸をその場で活性化することを含む、酸を活性化する他の周知の方法を使用することができる。環化は、溶媒、例えばピリジン又はＤＭＦ中、マイクロ波照射下で加熱するか、又は触媒、例えばＴＢＡＦを使用することによって実施することができる。Ｒ−置換されたヒドロキシアミジンは、エタノール又はメタノールなどのような溶媒中、室温と１００℃との間の温度で、塩基、例えばＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ3又はＮａ2ＣＯ3の存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンを添加して遊離ヒドロキシルアミンを生成することによってニトリルから入手可能である。
【００８２】
テトラゾールの合成
【化８】
【００８３】
式VIIのニトリルは、溶媒、例えばＤＭＦ、水又はトルエン中、慣用の加熱又はマイクロ波照射によって５０〜２００℃の温度で、好ましくは触媒、例えばジブチルチンオキシド又はＺｎＢｒ2を用いて、アジド、例えばＮａＮ3、ＬｉＮ3、トリアルキリルチンアジド又はトリメチルシラジドで処理することによって、式XVIIIの対応するテトラゾールの製造に使用することができる[J. Org. Chem. 2001, 7945-7950; J. Org. Chem. 2000, 7984-7989 又はJ. Org. Chem. 1993, 4139-4141参照]。
【００８４】
５−置換されたテトラゾールのＮ２−アリール化は、種々のカップリングパートナーを用いて文献に報告されている。式XVIIIの化合物（式中、Ｒはアリール基である）は、遷移金属が介在するアリール化剤として、例えば式XVのボロン酸[Ｂ(ＯＨ)2部分を有する]、又は式XVIIの対応するヨードニウム塩[Ｉ+−Ａｒ部分を有する]、又は対応するトリアリールビスマスジアセテート[Ｂｉ(ＯＡｃ)2Ａｒ2部分を有する]を用いて製造することができる[Tetrahedron Lett. 2002, 6221-6223; Tetrahedron Lett. 1998, 2941-2944; Tetrahedron Lett. 1999, 2747-2748参照]。ボロン酸では、化学量論量の酢酸Ｃｕ(II)及びピリジンを、溶媒、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ、ジオキサン又はＴＨＦ中、室温から１００℃の温度で使用する。ヨードニウム塩では、触媒量のＰｄ(II)−化合物、例えばＰｄ（ＯＡｃ）2又はＰｄ（０）錯体、例えばＰｄ（ＤＢＡ）2を、又は触媒量のＣｕ(II)−カルボキシレート、例えばＣｕ(II)−フェニルシクロプロピルカルボキシレート及び二座配位子、例えばＢＩＮＡＰ又はＤＰＰＦと共に、溶媒、例えばｔ−ＢｕＯＨ中、５０〜１００℃の温度で使用する。トリアリールビスマスジアセテートでは、触媒量の酢酸第二銅を、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルグアニジンの存在下で４０〜６０℃の温度で加熱して使用することができる。式XVIのヨードニウム塩は、例えばそれぞれのボロン酸から、ジクロロメタンなど中で、超原子価ヨウ素置換された芳香族、例えばヒドロキシル（トシルオキシ）ヨードベンゼン又はＰｈＩ（ＯＡｃ）2ｘ ２ＴｆＯＨで処理することによって得ることができる[Tetrahedron Lett. 2000, 5393-5396参照]。トリアリールビスマスジアセテートは、適切な溶媒、例えば還流ＴＨＦ中で三塩化ビスマスを用いてアリールマグネシウムブロミドから、トリアリールビスムタンを得、次いで、酸化剤、例えば酢酸中の過ホウ酸ナトリウムを用いて、これを酸化して二酢酸塩にして製造することができる[Synth. Commun. 1996, 4569-75]。
【００８５】
アミノ−トリアゾールの合成
【化９】
【００８６】
式XI、XIII、XVIII及びXIXの脱保護されたアミンを、一連のチオ尿素形成、メチル化及びトリアゾール形成にかけて式Ｉの化合物（式中、Ｒ１及び／又はＲ２は、式Ｉに定義された通り選ばれる）を得ることができる。式XXのチオ尿素は、溶媒、例えばメタノール、エタノールなど中、ＲＮＨ2の存在下、室温と１００℃との間の温度で、例えばイソチオシアナートＲ4ＳＣＮ（スキーム５に示されたＭｅＮＣＳ）、又は１,１−チオカルボニル−ジイミダゾールを用いて確立された方法から入手可能であり、そして典型的に６０℃で実施される。チオ尿素中間体のアルキル化は、溶媒、例えばＤＭＦ、アセトン、ＣＨ2Ｃｌ2中、室温又は高められた温度で、アルキル化剤、例えばヨードメタン（スキーム５に示された）又はヨードエタンを用いて実施して、式XXIのイソチオ尿素を得ることができる。ヨードアルカンを使用するとき、生成物は、ヨウ化水素酸塩として単離することができる[Synth.Commun. 1998, 28, 741-746参照]。式XXIの化合物は、アシルヒドラジン又はヒドラジン、続いてアシル化剤と反応させて中間体を形成することができ、これを適切な溶媒、例えばピリジン又はＤＭＦ中、０〜１５０℃で加熱して環化すると式Ｉの３−アミノトリアゾールとなる。
【００８７】
実施例
ここで、本発明を、以下の非限定的な実施例によって説明する。
【００８８】
一般的な方法
全ての出発物質は商業的に入手可能であるか又は以前の文献に記載されている。
1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Bruker 300、Bruker DPX400又はVarian +400分光計のいずれかで、1Ｈ ＮＭＲについては、それぞれ３００、４００及び４００ＭＨｚで運転して、特に明記しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中で、対照基準としてＴＭＳ又は残留溶媒シグナルを用いて記録した。全ての報告された化学シフトは、デルタ−スケール上のｐｐｍであり、そして記録に示したようなシグナルの微細な分裂である（ｓ：一重線、ｂｒ ｓ：ブロードな一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）。
【００８９】
ライン液体クロマトグラフィ分離、続いて質量スペクトル検出における分析は、Alliance 2795（ＬＣ）及びＺＱ一体型四重極質量分析器からなるWaters ＬＣＭＳで記録した。質量分析器は、陽及び／又は陰イオンモードで運転するエレクトロスプレーイオン源を備えていた。イオンスプレー電圧は、±３ｋＶであり、そして質量分析器は、走査時間０．８秒でｍ／ｚ １００−７００で走査した。カラム、X-Terra ＭＳ、Waters、Ｃ８、２．１×５０ｍｍ、３．５ｍｍに、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水性）中、又は０．１％ＴＦＡ（水性）中、５％から１００％アセトニトリルの直線勾配を適用した。分取逆相クロマトグラフィは、カラムとしてXTerra MS Ｃ８、１９×３００ｍｍ、７ｍｍを用いてダイオードアレー検出器付きのGilson自動分取ＨＰＬＣで運転した。クロマトロンによる精製は、TC Research 7924Tクロマトロンを用いて、１、２又は４ｍｍのコーティング層を有する、回転しているシリカゲル／セッコウ（Merck、硫酸カルシウム入り６０ ＰＦ−２５４）コーティングガラス板上で実施した。また、生成物の精製は、シリカを充填したガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィによって行った。マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射をもたらすSmith Synthesizerシングルモードのマイクロ波空洞中で実施した(Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)。
【００９０】
実施例１．１：(Ｒ)−ピペリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
【化１０】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の(Ｒ)−ピペリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５．１ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（１２．３ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．７ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水（６回）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して表題生成物（５．４ｇ，９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 4.82 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.45 (m, 14H)
【００９１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１】
【００９２】
実施例２.１：(Ｒ)−２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１１】
−７８℃でトルエン（５０ｍＬ）中の実施例１．１（５．４ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）の表題化合物にトルエン中の１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ（３３．８ｍＬ，５０．７ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴加した。次いで、メタノール（１２０ｍＬ）を、−７８℃で１０分かけて滴加した。反応混合物を氷浴へ移し、ここで１０質量％クエン酸（５００ｍＬ）を加え、次いで混合物をさらに１時間撹拌した。生成した混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した後、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。無色の油（３．０ｇ，６４％）として表題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 9.61 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.49 (m, 14H)
【００９３】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２】
【００９４】
実施例３.１：（Ｒ）−２−（ヒドロキシイミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２】
氷浴中のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中の実施例２.１の表題化合物（３．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）にＮａ2ＣＯ3（８９５ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１.２ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に暖まるのにまかせ、そしてさらに４時間撹拌した。反応混合物を半分の体積に濃縮し、それから、酢酸エチル（２回）で抽出して飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、そして濃縮して無色の油（３．１ｇ，９７％）として表題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.40 (ブロードs, 1H), 7.40, 6.88 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.59 (m, 14H).
【００９５】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表３】
【００９６】
実施例４．１：tert−ブチル（２Ｒ）−２−［クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３】
４０℃でＤＭＦ（３０ｍＬ）中の実施例３.１（３．１ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）の表題化合物にＮ−クロロスクシンイミド（２．０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を３つに分けて加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、それから、有機層を水（３回）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して表題生成物（３．１ｇ，８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.79 (ブロードs, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.59 (m, 14H).
【００９７】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表４】
【００９８】
ＷＯ ２００５／０８０３８６中の実施例１８の手順に従って、以下の化合物を合成した。
【表５】
【００９９】
【表６】
【０１００】
【表７】
【０１０１】
ＷＯ ２００５／０８０３８６中の実施例２３の手法に従って、以下の化合物を合成した。
【表８】
【０１０２】
【表９】
【０１０３】
【表１０】
【０１０４】
ＷＯ ２００５／０８０３８６中の実施例７３の手法に従って、以下の化合物を合成した。
【表１１】
【０１０５】
【表１２】
【０１０６】
【表１３】
【０１０７】
実施例８.１：（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキシキミドチオ酸メチルエステル
【化１４】
室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例７．１（１５３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の表題化合物に、ナトリウムtert−ブトキシド（４５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及びＣＨ3Ｉ（０．０４４ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、それから酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して薄黄色の固形物（１５０ｍｇ，９４％）として表題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).
【０１０８】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１４】
【０１０９】
【表１５】
【０１１０】
【表１６】
【０１１１】
実施例９：（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル
【化１５】
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の実施例７．４の表題化合物（０．３８５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を８０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2及び炭酸ナトリウムで分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して琥珀色の油として表題生成物（０．４０ｇ，８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.15 (t, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.43−7.51 (m, 2H),
5.60−5.63 (m, 1H), 3.82−3.84 (m, 1H), 3.67−3.70 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.40−2.43 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.02−2.17 (m, 3H).
【０１１２】
実施例１０：（Ｒ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１６】
Ｎ−メチルモルホリン（９．８５ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルメート（１３．３３ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（２０．０ｇ，９２．９ｍｍｏｌ）に加え、そして１時間撹拌した。反応液を室温にゆっくりと暖まらせながら水酸化アンモニウム（５８ｍＬ）を加え、そしてさらに２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配し、有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して無色の半固形物として表題生成物（１０．８ｇ，５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 5.91−6.13 (m, 1H), 4.17−4.30 (m, 2H), 3.37−3.48 (m, 2H), 2.10−2.18 (m, 2H), 1.84−1.96 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０１１３】
実施例１１：（Ｒ）−２−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１７】
実施例１０の表題生成物（１０．８１ｇ，５０．４５ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌリル（５．５８ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物を水性炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して無色の油として表題生成物（８．３４ｇ，８４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 4.42−4.55 (m, 1H), 3.32−3.52 (m, 2H), 2.00−2.27 (m, 4H), 1.46−1.50 (m, 9H).
【０１１４】
実施例１２：（Ｒ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８】
実施例１１の表題化合物（８．３４ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３．０４ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（２．５０ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中、１００℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、そしてＤＣＭ及び３Ｍ ＨＣｌで分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生成した固形物をエーテルで摩砕し、そして濾過して白色固形物として表題生成物（５．３１ｇ，５２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 5.09−5.12 (m, 2H), 3.43−3.65 (m, 2H), 2.81−2.95 (m, 1H), 2.04−2.18 (m, 4H), 1.29−1.49 (m, 9H).
【０１１５】
実施例１３．１：（Ｒ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９】
ｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）中の実施例１２の表題化合物（４．８８ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）、実施例１６．２の表題化合物（１１．８ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド（２．１５ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５０８ｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．２１１ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）、銅２−フェニルプロパンカルボキシレート（０．１５７ｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して黄色の油として表題生成物（４．９７ｇ，６２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.31 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.44 (q, 1H), 5.22−5.34 (m, 1H), 3.73−3.75 (m, 1H), 3.54−3.61 (m, 1H), 2.37−2.43 (m, 1H), 1.98−2.16 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
【０１１６】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１７】
【０１１７】
実施例１４：（Ｒ）−２−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２０】
実施例１３．１の表題化合物（４．９７ｇ，１２．６１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．０４２ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．８９，７．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ＤＢＡ）3（０．０２６ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（０．１８５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及びＺｎ粉末（０．０６６ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中、９０℃で１２時間、そして１２０℃でさらに６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して表題生成物（１．８３ｇ，４３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.39−8.44 (m, 2H), 7.66−7.81 (m, 2H), 5.22−5.35 (m, 1H), 3.73−3.76 (m, 1H), 3.54−3.72 (m, 1H), 2.37−2.45 (m, 1H), 2.00−2.18 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
【０１１８】
実施例１５．１：ｍ−クロロフェニルヨウ素二酢酸塩
【化２１】
１−クロロ−３−ヨードベンゼン（５．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）を３０℃で撹拌した。過酢酸（４０％，８．３５ｍＬ，５０．３ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、そして反応液を１２時間撹拌した。形成された白色固形物を濾過し、１０％酢酸で１回及びヘキサンで３回洗浄し、そして真空で乾燥させて白色固形物として表題生成物（２７．５ｇ，９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 2.04 (s, 6H).
【０１１９】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１８】
【０１２０】
実施例１６．１：ビス（３−クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロホウ酸塩
【化２２】
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１６．５１ｇ，１１６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の３−クロロフェニルボロン酸（１７．３７ｇ，１１１．０ｍｍｏｌ）に−５℃で撹拌しながらゆっくりと加えた。１５分後、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の実施例１５．１の表題化合物（３７．７１ｇ，１０５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、そしてテトラフルオロホウ酸ナトリウム（水３００ｍＬ中２２５ｇ）を加え、そして１時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮し、そしてエーテルで摩砕して薄茶色の固形物として表題生成物（３１．６ｇ，６８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 7.60 (t, 2H), 7.74 (dd, 2H), 8.26 (dd, 2H), 8.50 (s, 2H).
【０１２１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１９】
【０１２２】
実施例１７：３−トリメチルシラニルエチニル−ベンゾニトリル
【化２３】
トリエチルアミン（１２０ｍＬ）中の３−ヨード−ベンゾニトリル（１０．０ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）、トリメチルシランアセチレン（５．５７ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２．０２ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１．０ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）を１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィによって精製して褐色の油として表題生成物（９．３５ｇ，定量的収率）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.76 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 0.26 (s, 9H).
【０１２３】
実施例１８：３−エチニル−ベンゾニトリル
【化２４】
実施例１７の表題化合物（９．３５ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２．０ｇ，２３５．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中、室温で１５分間撹拌した。反応液を水とヘキサンとの間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。反応混合物をカラムクロマトグラフィにより精製して白色固形物として表題生成物（１．４５ｇ，５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.78 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49
(t, 1H), 3.21 (s, 1H).
【０１２４】
実施例１９．１：ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２５】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のピラジン−２−カルボン酸（１５．０ｇ，１２１ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（５０ｇ，３６３ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（９．０ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌した後、反応混合物を濾過し、それから濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水（３回）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して表題生成物（１．２８ｇ，８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 9.35 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 4.07 (s, 3H).
【０１２５】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２０】
【０１２６】
実施例２０．１：ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化２６】
エタノール（１０ｍＬ）中のピリダジン−４−カルボン酸（１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）に濃Ｈ2ＳＯ4（４．２ｍＬ）を加え、次いで還流で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、そして飽和Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にした。濾過した後、水性酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黒ずんだ黄色の油（９７０ｍｇ，７９％）として表題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 9.69 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.44 (t, 3H).
【０１２７】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２１】
【０１２８】
実施例２１．１：ピラジン−２−カルボヒドラジド
【化２７】
エタノール（１０ｍＬ）中の実施例１９．１（１．２８ｍｇ，９．３ｍｍｏｌ）の表題化合物にヒドラジン水和物（０．５４ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）加え、それから７８℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、そして真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕し、濾過、そして乾燥させて黄色の固形物（８７０ｍｇ，６８％）として表題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 10.16 (ブロードs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.84 (s,
1H), 8.70 (s, 1H), 4.65 (ブロードs, 2H).
【０１２９】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２２】
【０１３０】
【表２３】
【０１３１】
実施例２２：４−エトキシカルボニル−１−メチル−ピリジニウムヨウ化物
【化２８】
イソニコチン酸エチルエステル（５ｇ，３３ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化メチル（４．１３ｍＬ，６６．１ｍｍｏｌ）を加え、そして透明な溶液を６０℃で一夜撹拌した。生成した混合物を蒸発させて赤色／橙色固形物を得、これを1Ｈ ＮＭＲ及び薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で測定したところ、定量的収率で表題生成物であった。粗混合物は、以下の反応に直接用いた。
【０１３２】
実施例２３：１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸
【化２９】
実施例２２の表題化合物を水（４５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（７．９２ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を水（１４ｍＬ）に溶解し、そしてフェリシアン化カリウム（２２．３ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）を水（３７ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム溶液の２ｍＬアリコート及びフェリシアン化カリウム溶液の４ｍＬアリコートを、０．５時間間隔で加えた。両試薬の添加が完了した後、反応を５０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして濃塩酸で酸性化した。次いで表題生成物を濾過し、その後の反応に用いた（２．７３ｇ，５４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.29 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.64 (s, 3H).
【０１３３】
実施例２４：１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化３０】
実施例２３の表題化合物（２．７３ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（７．３９ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（２．２２ｍＬ，３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。合わせた有機物を濃縮して定量的収率で表題生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.35 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
【０１３４】
【表２４】
【０１３５】
実施例２５：１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボヒドラジド
【化３１】
実施例２４の表題化合物（４．０ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（５．８ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を７８℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、そして生成物を濾過して薄黄色の固形物として表題化合物３．１３ｇ（収率７８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, ２つの回転異性体):δ(ppm) 8.21−7.98 (d, 1H), 7.22−7.29
(d, 1H), 3.61−3.65 (s, 3H), 3.88−4.01 (3H), 3.98−3.06 (dd, 1H).
【０１３６】
実施例２６：１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
【化３２】
水素化ナトリウム（２．８７ｇ，６０％，７１．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（６２．５ｍＬ）に撹拌しながらゆっくりと加えた。６−ヒドロキシ−ニコチン酸（５ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を６２℃に加熱した。ヨードメタン（８．９６ｍＬ，１４３．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を一夜撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、そして濾過して未溶解の出発物質を除去した。濾液を濃縮して黄色粉末を得、これはＮＭＲ分析により、表題化合物及びメチル１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートが含まれることを示した。この混合物をその後の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 3.45 (s, 3H); 3.49 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.30 (d, 1H); 6.40 (d, 1H); 7.74−7.83 (m, 1H); 7.74−7.83 (m, 1H); 8.26 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
【０１３７】
実施例２７：１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化３３】
実施例２６で得た混合物（全〜２．５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ，１６．３ｍｌ，３２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、次いでジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、次いで、ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィにかけて表題生成物１．５５ｇ，２６％（２工程）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.49 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 3H).
【０１３８】
実施例２８：１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸ヒドラジド
【化３４】
実施例２７の表題化合物（７７５ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして７８℃に加熱した。ヒドラジン水和物（１．１２ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を７８℃で一夜撹拌した。次いで、反応液を室温に冷却し、そして生成物（白色固形物）を濾過した（５９０ｍｇ，７６％）。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 9.48 (s, ブロード, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.40 (s, ブロード, 2H), 3.46 (s, 3H).
【０１３９】
実施例２９：５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化３５】
４,４−ジメトキシ−３−メチル−ブタ−２−エン酸エチルエステル(Qi-Ying Hu, Pankaj D. Rege, and E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5984)（８２ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を室温でヒドラジン水和物（５０ｇ，９９９ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を６０℃で４時間加熱した。溶媒の蒸発後、油の残留物を真空下でさらに乾燥させた。生成した残留物に６Ｍ水性ＨＣｌを加えた。混合物を６０℃で５時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物にメタノールを３回加え、続いて濃縮した。生成した残留物を乾燥エタノールで処理し、続いて濾過して不溶性の固形物を除去した。濾液を濃縮して乾燥状態にした。生成した残留物に、乾燥ｉ−ＰｒＯＨ及び無水Ｋ2ＣＯ3２０ｇを加えた。混合物を６０℃で２０分間加熱した。濾過した後、濾液を濃縮して乾燥状態にした。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ3Ｎ（１０:１：０．３）を用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して表題化合物（１３．４ｇ，２８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ(ppm) 2.24 (s, 3H), 6.73 (s,1H), 7.82 (s, 1H).
【０１４０】
実施例３０：６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
【化３６】
濃硫酸（８０ｍＬ）中の実施例２９の表題化合物（４．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重クロム酸カリウム（１８ｇ，６１ｍｍｏｌ）を微粉砕された粉末として５０〜６０℃で少量ずつ加えた。出発物質を２０分以内に混合物に加えた。撹拌を６０℃でさらに１０分間続け、次いで粘稠な緑色混合物を砕氷上に注いだ。分離された固形粉末を集め、冷水で洗浄し、そして乾燥させて表題化合物（４．５ｇ，７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 7.22 (s, 3H), 8.13 (s,1H), 13.38 (s, ブロード, 1H).
【０１４１】
実施例３１．１：４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）−２,６−ジメトキシピリミジン
【化３７】
密封バイアル中のイソプロパノール（３ｍＬ）中の実施例８．５の表題化合物（１０１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例２１．４の表題化合物（８６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を１００℃で５日間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタンで希釈した。ポリマー担持されたイソシアネートを加え、そして混合物を３時間撹拌して過剰の２,６−ジメトキシピリミジン−４−カルボヒドラジドを除去した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。粗残留物を、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中１Ｍメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製した。黄色フォーム固形物を、表題生成物（３３６ｍｇ，２４％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.68 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.19 (q, 2H), 1.86 (m, 4H)
【０１４２】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：鏡像体的に純粋な生成物は、ラセミ体として合成してキラルＨＰＬＣによって分離するか、又は鏡像体的に純粋な出発物質から合成した。分取キラルＨＰＬＣによる精製は、Chiralcel OJ、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ又はChiralpak AS、２５０ｘ２０ｍｍ、１０μｍカラムを用いてＥｔＯＨ／ヘプタン／ＴＥＡ又はＥｔＯＨ／ＴＥＡの混合物で溶出して実施した。キラルＨＰＬＣによって分離した化合物では、収率はラセミ体の合成について記載した。
【０１４３】
【表２５】
【０１４４】
【表２６】
【０１４５】
【表２７】
【０１４６】
【表２８】
【０１４７】
【表２９】
【０１４８】
【表３０】
【０１４９】
【表３１】
【０１５０】
【表３２】
【０１５１】
【表３３】
【０１５２】
【表３４】
【０１５３】
【表３５】
【０１５４】
【表３６】
【０１５５】
実施例３２：１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化３８】
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．２９ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてヨウ化メチル（１．０ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に到達させ、それから６０℃で１５分間加熱した。反応液を０℃より下に冷却し、そして酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、冷水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、そして濃縮した。０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中のアセトニトリルの直線勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣにより残留物を精製して表題化合物（７１２ｍｇ，６６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ (ppm) 8.17 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.39 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (t, 3H).
【０１５６】
実施例３３．１：６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化３９】
１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（８ｍＬ）中で懸濁し、そしてクロロトリメチルシラン（２．８ｇ，２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で３６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン／メタノール（２５ｍＬ）の混合物中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。形成された沈殿を濾過し、そして水及びＭＴＢＥで洗浄し、そして空気乾燥させた。濾液をメタノール／ジクロロメタン及び水で希釈し、そして層を分離した。水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過、そして濃縮した。以前に沈殿した物質及び濃縮された有機層の両方が生成物を構成し、そして合わせて表題化合物（８２０ｍｇ，７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 11.99 (ブロードs, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.35 (s,
1H), 3.82 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
【０１５７】
実施例３３．２：ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化４０】
メタノール（３６０ｍＬ）中の６−ピリミジン−４−カルボン酸（３６．０ｇ，２５７ｍｍｏｌ）に、クロロトリメチルシラン（５６ｇ，５５４ｍｍｏｌ）を滴加し、それから室温で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして固形物をメタノール２００ｍＬと共に３０分間還流させた。反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過し、そして少量のメタノールで洗浄し、そして真空下、３５℃で乾燥させて表題化合物２７．９ｇ（７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 12.50 (ブロードs, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.83 (s,
1H), 3.80 (s, 3H).
【０１５８】
実施例３４：１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化４１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例３３．１の表題化合物（０．８０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．２ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を濃縮した。酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して表題化合物（４２３ｍｇ，４９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.07 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
【０１５９】
実施例３５：６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化４２】
ＨＣｌをバブリングしたメタノール（１０ｍＬ）中に６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１．２０ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を懸濁した。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃に１５分間加熱した後、減圧下で濃縮した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、そして混合物を減圧下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてｐＨを約５に調整した。ほとんどの生成物は、水相中にあることがわかったので、そのため、ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させた。生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ＋３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮してオフホワイトの粉末（１．１７ｇ，８９％）として表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3)2SO):δ(ppm) 11.50 (1NH, ブロードs), 7.63 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.83 (3H, s).
【０１６０】
実施例３６．１：酢酸２,２,２−トリクロロ−１−（２,５−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステル
【化４３】
２,５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１０ｇ，７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、そしてトリクロロ酢酸（２０．２ｇ，１２３ｍｍｏｌ）を加えた。トリクロロ酢酸ナトリウム（２２．５ｇ，１２１ｍｍｏｌ）の添加を２１℃で開始した。全てのトリクロロ酢酸ナトリウムを３０分以内に少しずつ加え、反応全体を通して温度を２３〜２７℃に維持した。１時間後、アルデヒドは消費された。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を２℃に冷却し、そして無水酢酸（２０ｍＬ，２１１ｍｍｏｌ）を１時間以内に滴加した。添加中、混合物は非常に濃厚になり、そしてさらにＤＭＦ（４００ｍＬ）を加えた。添加後、混合物を１時間の間、室温に暖まるのにまかせた。水を加えて溶液を得、これをジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を水で５回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、そして蒸発させて黄色の油として表題化合物を得た。収率８４％，１８．２ｇ。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.34−7.39 (m, 1H), 7.03−7.10 (m, 2H), 6.68 (s,
1H), 2.20 (s, 3H).
【０１６１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表３７】
【０１６２】
実施例３７．１：２−（２,２−ジクロロ−ビニル）−１,４−ジフルオロベンゼン
【化４４】
５００ｍＬの２つ口フラスコ中で実施例３６．１の表題化合物（１８．２ｇ，５９ｍｍｏｌ）を酢酸（９５ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（７．６ｇ，１１６ｍｍｏｌ）をひとかたまりで加えた。混合物の温度は、６０℃に到達した。反応は、３０分後に完了した。混合物を濾過し、そしてペンタン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、そして水相をペンタンで再び洗浄した。有機相を合わせ、そしてｐＨが中性になるまで炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、そして減圧蒸発器で濃縮して黄色の油を得た。収率８２％、１０．２ｇ。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ7.49−7.55 (m, 1H), 6.95−7.04 (m, 2H), 6.93 (s, 1H).
【０１６３】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表３８】
【０１６４】
実施例３８．１：２−エチニル−１,４−ジフルオロベンゼン
【化４５】
実施例３７．１の表題化合物（１０．２ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６３ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／イソプロパノール浴上で−５５℃に冷却し、そして温度を−４０℃より下に維持する速度でブチルリチウム（２．５Ｍ，４２ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を３０分以内に加えた。ＢｕＬｉを添加し、そして撹拌して２０分後、ＬＣ／ＭＳは、良好な転換を示した。水浴を用いて混合物を０℃まで暖まらせた。０℃で、中性の水相が得られるまで、混合物を硫酸水素カリウム（２Ｍ溶液）でクエンチした。ジエチルエーテルを加え、そして水相を少量のジエチルエーテルで２回抽出した。有機相を合わせ、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして加熱のみを用いて注意深く蒸発させた。標準大気圧下、８０℃の油浴温度で蒸留によって溶媒を除去した。残っている残留物を真空で蒸留し、そして３０℃／０ｍｍＨｇで画分を集めた。収率５１％、３．８ｇ。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.12−7.17 (m, 1H), 6.99−7.03 (m, 2H), 3.31 (s,
1H).
【０１６５】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表３９】
【０１６６】
生物学的評価
ｍＧｌｕＲ５Ｄを発現する細胞系におけるｍＧｌｕＲ５拮抗作用の機能性評価
本発明の化合物の性質は、薬理活性用の標準アッセイを用いて分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えばAramori et al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997)に記載されたように当分野でよく知られている。これらの刊行物に記載された方法論は、参照により本明細書に組み込まれる。都合のよいことに、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞における細胞内カルシウム[Ｃａ2+]iの動員を測定するアッセイ（ＦＬＩＰＲ）、又はリン酸イノシトール代謝回転を測定する別のアッセイ（ＩＰ３）によって研究することができる。
【０１６７】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＷＯ９７／０５２５２に記載されたようなヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞を、黒色の側面を有するコラーゲンコーティングされた透明な底面の９６ウェルプレート上でウェル当たり１００，０００細胞の密度で播種し、そして播種の２４時間後に実験を行った。全てのアッセイは、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．７ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、２ｍＭ ＣａＣｌ2、０．４２２ｍｇ／ｍＬ ＮａＨＣＯ3、２．４ｍｇ／ｍＬ ＨＥＰＥＳ、１．８ｍｇ／ｍＬ グルコース及び１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ画分ＩＶ（ｐＨ７．４）を含む緩衝液中で行った。９６ウェルプレート中の細胞培養液を、０．０１％プルロニック酸（登録商標の非イオン性活性剤ポリオール−ＣＡＳ番号９００３−１１−６）中、蛍光カルシウム指示薬フルオ−３（Molecular Probes, Eugene, Oregon）のアセトキシメチルエステル型４μＭを含む上記の緩衝液中で６０分間装填した。装填期間の後、フルオ−３緩衝液を除去し、そして新たなアッセイ緩衝液で置き換えた。ＦＬＩＰＲ実験は、励起及び放射波長、それぞれ４８８ｎｍ及び５６２ｎｍでレーザー設定０．８００Ｗ及びＣＣＤカメラシャッター速度０．４秒を用いて行った。各実験は、細胞プレートの各ウェル中にある緩衝液１６０μｌで開始した。アンタゴニストプレートから４０μｌ添加した後、アゴニストプレートから５０μＬ添加した。アンタゴニスト及びアゴニストの添加は、９０秒の間隔を離した。蛍光シグナルは、１秒間隔で５０回、続いてそれぞれ２つを添加した直後に５秒間隔で３試料のサンプルをとった。サンプリング期間内でのアゴニストに対する応答のピーク高さとより低いバックグラウンド蛍光との間の差分として応答を測定した。線形最小２乗適合プログラムを用いてＩＣ50測定を行った。
【０１６８】
ＩＰ3アッセイ
ｍＧｌｕＲ５ｄのさらなる機能性アッセイは、ＷＯ９７／０５２５２に記載されており、そしてホスファチジルイノシトール代謝回転に基づいている。受容体活性化は、ホスホリパーゼＣ活性を刺激し、そしてイノシトール１,４,５三リン酸（ＩＰ3）の形成を高める。ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを安定に発現するＧＨＥＫを１μＣｉ／ウェル[３Ｈ]ミオ−イノシトールを含む培地中、４０×１０4細胞／ウェルで２４ウェルポリ−Ｌ−リジンコーティングされたプレート上へ播種した。細胞を一夜（１６時間）インキュベートし、次いで３回洗浄し、そして１単位／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及び２ｍＭピルビン酸を補足したＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（１４６ｍＭ ＮａＣｌ、４．２ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１％グルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中、３７℃で１時間インキュベートした。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中で１回洗浄し、そして１０ｍＭ ＬｉＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中で１０分間プレインキュベートした。化合物を、二つ組（in duplicate）で、３７℃で１５分間インキュベートし、次いでグルタミン酸（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）を加え、そしてさらに３０分間インキュベートした。氷上で過塩素酸（５％）０．５ｍＬを添加して反応を終了し、４℃で少なくとも３０分間インキュベートした。試料を１５ｍＬポリプロピレン管中に集め、そしてイオン交換樹脂（Dowex ＡＧ１−Ｘ8ホルメート形態、２００−４００メッシュ、BIORAD）カラムを用いてリン酸イノシトールを分離した。リン酸イノシトールの分離は、最初にグリセロフォスファチジルイノシトールを３０ｍＭギ酸アンモニウム８ｍＬで溶出することによって行った。次に、全リン酸イノシトールを、７００ｍＭギ酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸８ｍＬで溶出し、そしてシンチレーションバイアル中に集めた。次いで、この溶出液をシンチラント８ｍＬと混合し、そして[３Ｈ]イノシトール取込みをシンチレーションカウントによって測定した。二つ組試料からｄｐｍのカウントをプロットし、そして線形最小２乗適合プログラムを用いてＩＣ50測定値を得た。
【０１６９】
略語
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ 電荷結合素子
ＣＲＣ 濃度反応曲線
ＤＨＰＧ ３,５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＤＰＭ 毎分崩壊数
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＦＬＩＰＲ 蛍光定量的イメージングプレート読取装置
ＧＨＥＫ ＧＬＡＳＴを含むヒト胎生腎
ＧＬＡＳＴ グルタミン酸／アスパラギン酸トランスポーター
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ3 イノシトール三リン酸
【０１７０】
一般に、上のアッセイにおいて、１００００ｎＭ未満のＩＣ50値を有する化合物は、活性であった。本発明の１つの態様において、ＩＣ50値は、１０００ｎＭ未満である。本発明のさらなる態様において、ＩＣ50値は、１００ｎＭ未満である。
【０１７１】
ラットにおける脳対血漿比率の測定
脳対血漿比率は、雌のSprague Dawleyラットで評価した。化合物を水又は別の適当なビヒクル中に溶解した。脳対血漿比率を測定する際、化合物を皮下若しくは静脈内ボーラス注射、又は静脈内注入、又は経口投与として投与した。投与後の所定の時点で、心臓穿刺により血液試料を採取した。心臓を切開することによってラットを殺し、そして脳を直ちに保持した。血液細胞から血漿を分離するために、血液試料をヘパリン添加した管中に集め、そして３０分以内に遠心分離した。血漿を９６ウェルプレートへ移し、そして分析まで−２０℃で保存した。脳を半分に分割し、そして各半分を予め風袋を量った（pre-tarred）タールを塗った管中に置き、そして分析まで−２０℃で保存した。分析前に、脳試料を解凍し、蒸留水の３ｍＬ／ｇ脳組織を管に加えた。試料が均一になるまで、脳試料を氷浴中で超音波処理した。脳及び血漿試料の両方をアセトニトリルで沈殿させた。遠心分離した後、上清を０．２％ギ酸で希釈した。分析は、迅速勾配溶出及びＭＳＭＳ検出による短路逆相ＨＰＬＣカラム上で、エレクトロスプレーイオン化及び選択反応検出（ＳＲＭ）取得（Selected Reaction Monitoring acquisition）を備えた三連四重極機器を用いて実施した。液−液抽出は、試料洗浄の代替手段として使用することができる。適切な緩衝液を添加した後、振盪により、試料を有機溶媒に抽出する。有機層のアリコートを新しいバイアルへ移し、そして窒素流れ下で蒸発させて乾燥状態にした。残留物を再構成した後、試料はＨＰＬＣカラム上へ注入する準備ができた。
【０１７２】
一般に、本発明の化合物は、ラットでの血漿中の薬物／脳内の薬物の比率が＜０．５で外延が制約される。一実施態様において、比率は、０．１５未満である。
【０１７３】
インビトロ安定性の測定
ラット肝ミクロソームは、Sprague-Dawleyラット肝試料から調製した。ヒト肝ミクロソームは、ヒト肝試料から調製したか又はBD Gentestから入手した。ｐＨ７．４で０．１mol／Ｌリン酸カリウム緩衝液中、補因子、ＮＡＤＰＨ（１．０mmol／ｌ）の存在下、全ミクロソームタンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍｌで化合物を３７℃でインキュベートした。化合物の初濃度は、１．０μmol／Ｌであった。分析のため、インキュベーションの開始後、５つの時点０、７、１５、２０及び３０分で試料を採取した。アセトニトリル３．５倍体積を加えることによって、集めた試料中の酵素活性を直ちに停止した。集めた試料のそれぞれの中に残っている化合物の濃度をＬＣ−ＭＳによって測定した。ｍＧｌｕＲ５阻害剤の排出速度定数（ｋ）は、インキュベーション時間（分）に対するＩｎ[ｍＧｌｕＲ５阻害剤]のプロットの勾配として算出した。次いで、排出速度定数を用いてｍＧｌｕＲ５阻害剤の半減期（Ｔ １／２）を算出し、続いてこれを用いて肝ミクロソーム中ｍＧｌｕＲ５阻害剤の固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を：
ＣＬｉｎｔ.＝（ｌｎ2 ｘ インキュベーション体積）／（Ｔ １／２ ｘ タンパク質濃度）＝μｌ／分／ｍｇ
として算出した。
【０１７４】
ＴＬＥＳＲに対して活性な化合物についてのスクリーニング
パブロフスリング中に立つ訓練をした両性別の成体ラブラドルレトリーバーを使用した。粘膜から皮膚への食道フィステル形成を行い、そしてすべての実験を行う前にイヌを完全に回復させた。
【０１７５】
運動性測定
要約すると、水を自由に供給して約１７時間絶食した後、マルチルーメンスリーブ／サイドホールアッセンブリー（multi lumen sleeve/ sidehole assembly）(Dentsleeve, Adelaide, South Australia)を、食道フィステル形成術によって導入して、胃の下部食道括約筋（ＬＥＳ）及び食道内圧を測定した。低コンプライアンスの圧力計注入ポンプ(Dentsleeve, Adelaide, South Australia)を用いてアッセンブリーに水を灌流させた。空気を灌流させた管を経口方向に通過させて嚥下を測定し、そしてＬＥＳより３ｃｍ上でアンチモン電極によりｐＨをモニターした。全てのシグナルを増幅し、そしてパソコン上、１０Ｈｚで入手した。
【０１７６】
空腹時の胃／ＬＥＳ第三相運動活動性がないベースライン測定が得られたときに、プラセボ（０．９％ＮａＣｌ）又は試験化合物を、前脚静脈中の静脈内に投与した（i.v.、０．５ｍＬ／ｋｇ）。静脈内投与の１０分後、栄養食（１０％ペプトン、５％Ｄ−グルコース、５％イントラリピド、ｐＨ３．０）をアセンブリー中央のルーメンを通して１００ｍＬ／分で最終体積３０ｍＬ／ｋｇまで胃に注入した。栄養食の注入に続いて、胃内圧力１０±１ｍｍＨｇが得られるまで５００ｍＬ／分の速度で空気注入した。次いで、さらに空気注入するため又は胃から空気のガス抜きをするため、注入ポンプを用いて実験中は圧力をこのレベルで維持した。栄養分の注入開始から空気通気の終わりまでの実験時間は、４５分間であった。手法は、ＴＬＥＳＲを誘発する信頼できる手段として有効であった。
【０１７７】
ＴＬＥＳＲは、＞１ｍｍＨｇ／秒の速度で下部食道括約筋圧力（胃内圧力に関して）における低下として定義される。弛緩が嚥下に誘発されたと分類される場合、弛緩発生の≦２秒前に、咽頭シグナルが生じることはないはずである。ＬＥＳと胃との間の圧力差は、２ｍｍＨｇ未満でなければならず、そして完全弛緩の持続時間は１秒より長くなければならない。
【０１７８】
試料の結果を以下の表に示した：
【表４０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒ1は、メチル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ2は、水素又はフルオロであり；
Ｒ3は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｙは、結合、ＣＲ8、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲ9であり；
Ｘは、
【化２】
であり；
そして、Ｚは
【化３】
であり；
ここにおいて
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ；又はハロゲンであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−
Ｃ3ハロアルコキシ；又はハロゲンであり；
Ｒ7は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ8は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ9は、水素又はＣ1−Ｃ3アルキルである）
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又は鏡像異性体。
【請求項２】
Ｒ1はハロゲン又はシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はクロロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1はフルオロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1はメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1はシアノである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2は水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は水素又はフルオロである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4はＣ1−Ｃ2アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4はメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7は水素又はフルオロである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙは結合である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＹはＣである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚは、
【化４】
である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚは、
【化５】
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚは、
【化６】
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚは、
【化７】
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン；
３−｛３−［（Ｒ）−１−（４−メチル−５−ピリミジン−５−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル；
３−｛５−［（Ｒ）−１−（４−メチル−５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピロリジン−２−イル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
３−｛３−［（Ｒ）−１−（４−メチル−５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリミジン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリダジン；
（＋／−）−５−（５−｛２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリミジン；
２−（５−｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピラジン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−メチル−５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
１−メチル−４−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリルイソオキサゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−メチル−５−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリダジン；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
から選ばれる化合物、並びにその医薬上許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又は鏡像異性体。
【請求項２１】
治療に使用するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
活性成分として請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を、薬理学上及び医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２３】
一過性下部食道括約筋弛緩を阻害する薬剤を製造するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２４】
胃食道逆流性疾患を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２５】
疼痛を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２６】
不安を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２７】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２８】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような阻害を必要とする被験者に投与することによる、一過性下部食道括約筋弛緩を阻害する方法。
【請求項２９】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする被験者に投与することによる、胃食道逆流性疾患を治療又は予防する方法。
【請求項３０】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする被験者に投与することによる、疼痛を治療又は予防する方法。
【請求項３１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする被験者に投与することによる、不安を治療又は予防する方法。
【請求項３２】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする被験者に投与することによる、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は予防する方法。
【請求項３３】
（ｉ）請求項１〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、及び
（ii）少なくとも１つの酸分泌阻害剤
を含む組み合わせ。
【請求項３４】
酸分泌阻害剤は、シメチジン、ラニチジン、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールから選ばれる、請求項３３による組み合わせ。
【請求項３５】
（Ｒ）−２−［５−（３−シアノ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル；
３−（（Ｒ）−５−ピロリジン−２−イル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
２−（３−クロロ−フェニル）−５−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール；
（Ｒ）−２−［５−（３−シアノ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［５−（３−シアノ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール；
３−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−５−ｍ−トリル−イソオキサゾール；
（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ヒドラジド；
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール；
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール；
５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール；
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸ヒドラジド；
１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸ヒドラジド；
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
酢酸２，２，２−トリクロロ−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステル；
酢酸２，２，２−トリクロロ−１−（５−クロロ−２フルオロフェニル）−エチルエステル；
酢酸２，２，２−トリクロロ−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−エチルエステル；
２−（２，２−ジクロロ−ビニル）−１，４−ジフルオロベンゼン；
４−クロロ−２−（２，２−ジクロロ−ビニル）−１−フルオロベンゼン；
２−（２，２−ジクロロ−ビニル）−１−フルオロ−４−メチルベンゼン；
２−エチニル−１，４−ジフルオロベンゼン；及び
２−エチニル−１−フルオロ−４−メチルベンゼン
から選ばれる化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒ1は、メチル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ2は、水素又はフルオロであり；
Ｒ3は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｙは、結合、ＣＲ8、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲ9であり；
Ｘは、
【化２】
であり；
そして、Ｚは
【化３】
であり；
ここにおいて
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ；又はハロゲンであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−
Ｃ3ハロアルコキシ；又はハロゲンであり；
Ｒ7は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ8は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ9は、水素又はＣ1−Ｃ3アルキルである）
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又は鏡像異性体。
【請求項２】
Ｒ1はハロゲン又はシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はクロロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1はフルオロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1はメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1はシアノである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2は水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は水素又はフルオロである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4はＣ1−Ｃ2アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4はメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7は水素又はフルオロである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙは結合である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＹはＣである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚは、
【化４】
である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚは、
【化５】
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚは、
【化６】
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚは、
【化７】
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン；
３−｛３−［（Ｒ）−１−（４−メチル−５−ピリミジン−５−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル；
３−｛５−［（Ｒ）−１−（４−メチル−５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピロリジン−２−イル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
３−｛３−［（Ｒ）−１−（４−メチル−５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピロリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリミジン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリダジン；
（＋／−）−５−（５−｛２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリミジン；
２−（５−｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピラジン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−４−（４−メチル−５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−モルホリン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
１−メチル−４−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリルイソオキサゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
２−メチル−５−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリダジン；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−（５−｛（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
から選ばれる化合物、並びにその医薬上許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又は鏡像異性体。
【請求項２１】
治療に使用するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
活性成分として請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を、薬理学上及び医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２３】
一過性下部食道括約筋弛緩を阻害する薬剤を製造するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２４】
胃食道逆流性疾患を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２５】
疼痛を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２６】
不安を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２７】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２８】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような阻害を必要とする被験者に投与することによる、一過性下部食道括約筋弛緩を阻害する方法。
【請求項２９】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする被験者に投与することによる、胃食道逆流性疾患を治療又は予防する方法。
【請求項３０】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする被験者に投与することによる、疼痛を治療又は予防する方法。
【請求項３１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする被験者に投与することによる、不安を治療又は予防する方法。
【請求項３２】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする被験者に投与することによる、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は予防する方法。
【請求項３３】
（ｉ）請求項１〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、及び
（ii）少なくとも１つの酸分泌阻害剤
を含む組み合わせ。
【請求項３４】
酸分泌阻害剤は、シメチジン、ラニチジン、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールから選ばれる、請求項３３による組み合わせ。
【請求項３５】
（Ｒ）−２−［５−（３−シアノ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル；
３−（（Ｒ）−５−ピロリジン−２−イル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
２−（３−クロロ−フェニル）−５−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール；
（Ｒ）−２−［５−（３−シアノ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［５−（３−シアノ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール；
３−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−５−ｍ−トリル−イソオキサゾール；
（Ｒ）−２−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ヒドラジド；
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール；
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール；
５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール；
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボチオ酸メチルアミド；
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸ヒドラジド；
１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸ヒドラジド；
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド；
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
酢酸２，２，２−トリクロロ−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステル；
酢酸２，２，２−トリクロロ−１−（５−クロロ−２フルオロフェニル）−エチルエステル；
酢酸２，２，２−トリクロロ−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−エチルエステル；
２−（２，２−ジクロロ−ビニル）−１，４−ジフルオロベンゼン；
４−クロロ−２−（２，２−ジクロロ−ビニル）−１−フルオロベンゼン；
２−（２，２−ジクロロ−ビニル）−１−フルオロ−４−メチルベンゼン；
２−エチニル−１，４−ジフルオロベンゼン；及び
２−エチニル−１−フルオロ−４−メチルベンゼン
から選ばれる化合物。
【公表番号】特表２００９−５３６２０９（Ｐ２００９−５３６２０９Ａ）
【公表日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０９９５３（Ｐ２００９−５０９９５３）
【出願日】平成１９年４月２５日（２００７．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６７３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３０８２０
【国際公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２５日（２００７．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６７３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３０８２０
【国際公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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