Ｎ−ベンゾジオキソリル、Ｎ−ベンゾジオキサニルおよびＮ−ベンゾジオキセピニルアリールカルボキサミド誘導体、ならびにそれらを含む医薬組成物
本発明は、式(Ｉ)の化合物(式中、Ｔ、Ａ、Ｒ、Ｂ、Ｘｉ、Ｙｉおよびｎは請求項１での定義通りである）、ならびに異常脂肪血症の治療に使用できる、あらゆる比率でそれらの混合物を含む薬学上使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(ＭＴＰ)の阻害剤である化合物、それらを含む医薬組成物、および医療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＭＴＰとして知られるミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質は、肝細胞および腸内細胞の細網中に存在する輸送タンパク質であり、トリグリセリドを輸送する生体分子の集まり、アポＢリポタンパク質を触媒する。
【０００３】
用語、アポＢとは、より詳細には腸のアポタンパク質48および肝臓のアポタンパク質100を意味する。
【０００４】
ＭＴＰまたはＢアポタンパク質の突然変異は、アポＢリポタンパク質の極めて低い濃度またはさらには欠損としてヒトに反映する。アポＢを含むリポタンパク質(キロミクロン、超低密度リポタンパク質)およびそれらの代謝残渣(キロミクロン残渣、低密度リポタンパク質)は、アテローム性動脈硬化症の進行における主要な危険因子であり、工業国における死亡の主要原因であるとされている。これらの突然変異に対してヘテロ接合である個体において、濃度が平均で半分まで低下すると心臓血管リスクの低下に関係してくると観察されている(C.J. Glueck、P.S. Gartside、M.J. Mellies、P.M.Steiner、Trans.Assoc.Am.Physicians、90巻、184頁(1977年))。このことは、ＭＴＰ拮抗薬によるトリグリセリドに富むリポタンパク質の分泌調節および／またはアポＢの分泌調節が、アテローム性動脈硬化症、およびより広くはアポＢリポタンパク質の増加を特徴とする病状の治療において有用であることを示唆している。
【０００５】
従って、ＭＴＰおよび／またはアポＢ分泌を阻害する分子は、高グリセリド血症、高コレステロール血症および糖尿病関連異常脂肪血症の治療に対して、ならびに肥満症の予防および治療に対して有用かもしれない。
【０００６】
アポリポタンパク質Ｂ(アポＢ)分泌阻害剤としても機能するＭＴＰ阻害剤は当技術分野で周知である。
【０００７】
文献、欧州特許第887345号および国際公開第98/23593号が挙げられ、その文献にはこのような性質を有する次式の化合物
【０００８】
【化１】
【０００９】
が記載されている。
【００１０】
同様に、欧州特許第1099701号には、アポＢ阻害剤として使用できる次式の化合物
【００１１】
【化２】
【００１２】
が記載されている。
【００１３】
他の３つの文献には、アポＢおよびＭＴＰ阻害剤である次式のアミド類
【００１４】
【化３】
【００１５】
が記載されており、これらの文献とは国際公開第01/53260号、米国特許第6197798号および国際公開第00/05201号である。
【００１６】
さらに、国際公開第97/26240号には、式中、Ｂがフルオレニルまたはインデニル型である次式の化合物
【００１７】
【化４】
【００１８】
が記載されている。これらの化合物はＭＴ阻害剤である。
【００１９】
本発明は、アポリポタンパク質Ｂ(アポＢ)分泌を阻害することもできるＭＴＰ阻害剤である化合物を提供する。従来技術に記載されている化合物は、いずれも本発明の化合物のジオキサシクロアルキル基を含んでいない。本発明の化合物は、より具体的には、次式Ｉ
【００２０】
【化５】
【００２１】
およびそれら混合物をあらゆる比率で含む、薬学上使用可能なそれら誘導体、溶媒和物および立体異性体であり、
式中、
ＡおよびＢは、独立に、場合によって置換されたフェニル核、または場合によって置換されたピリジル核を表し、
Ｔは、場合によって置換された、飽和および／または不飽和芳香族炭素環核、場合によって置換された、飽和および／または不飽和芳香族複素環核を表すか、あるいは、
Ｔは、核Ａに縮合し、場合によって置換されかつ核Ａに属する２個の隣接炭素原子に結合している、飽和および／または不飽和芳香族炭素環核を表し、
Ｒは、水素原子、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基、または場合によって置換された飽和または不飽和芳香族炭素環基を表し、
ｎは、１、２、３、４および５から選択される整数を表し、
基ＸiおよびＹiは、水素原子；、ハロゲン原子；場合によって置換された飽和および／または不飽和脂肪族炭化水素系基；場合によって置換された飽和または不飽和芳香族炭素環核；ａ−ｕ1−ＣＯＯＬ基(式中、ｕ1は、結合、またはアルキレン基を表し、Ｌは、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基または場合によって置換された飽和および／または不飽和芳香族炭素環基である)；−ｕ2−ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3(式中、ｕ2は、結合、アルキレン基、酸素原子がＳｉに結合しているアルキレンオキシ基を表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表す)；−ｕ3−ＯＷ(式中、ｕ3は、結合またはアルキレン基を表し、Ｗは、水素原子を表すかあるいは上記でＬに対して定義した通りでよい)；ｕ4−ＣＯ−Ｇ(式中、ｕ4は、結合、アルキレン基、または酸素原子がカルボニル基に結合しているアルキレンオキシ基を表し、Ｇは上記でＬに対して定義した通りである)；−ｕ5−ＣＯ−ＮＨ−Ｊ(式中、ｕ5は、結合、アルキレン基、または酸素原子がカルボニル基に結合しているアルキレンオキシ基を表し、Ｊは上記でＬに対して定義した通りである)から独立に選択されるか、あるいは、その双方が同一炭素原子に結合したＸｉおよびＹｉ基が、その炭素原子と一緒になって、場合によって置換された飽和炭素環核を表す。
【００２２】
炭素環および複素環基には、単環式および多環式基が含まれ、これらの基は、好ましくは単環、二環または三環式基を意味する。多環式基の場合、これらの基は、対になって縮合した(例えば、オルト縮合またはペリ縮合）、すなわち少なくとも２個の炭素原子を共通にもつ単環から構成されることを理解されたい。好ましくは、各単環が３〜８員環、より有利には５〜７員環である。
【００２３】
シクロアルキル基は、飽和炭素環基の例であり、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルまたはノルボルニル基のように、３〜18個、より有利には３〜10個の炭素原子を含んでいる。
【００２４】
芳香族炭素環基は、例えばＣ6〜Ｃ18アリール基、特にフェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルである。
【００２５】
複素環基は、場合によって酸化型の(ＳおよびＮの場合)、Ｏ、ＳおよびＮから一般には選択されるヘテロ原子を含んでいる。
【００２６】
好ましくは、複素環を構成するそれぞれの単環が、１〜４個のヘテロ原子、より有利には１〜３個のヘテロ原子を含んでいる。特に好ましくは、複素環を構成するそれぞれの単環が５〜７員環である。
【００２７】
特に、次のものが挙げられる、すなわち、
・５〜７員環単環式複素環類；例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾール、およびその飽和および不飽和誘導体からも選択されるヘテロアリール。不飽和７員環複素環の例が、トリチアトリアゼピンおよびトリチアジアゼピンである。５〜７員環飽和複素環の例が、特にテトラヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン、トリチアン、オキセピンおよびアゼピンである。
【００２８】
・その各単環が５〜７員環である二環式複素環類；例えば、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン(ピラゾロ−１,３,４−トリアジンなど)、ピラゾロピリミジンおよびプテリジン、およびそれらの飽和および不飽和誘導体からも選択されるヘテロアリール。
【００２９】
・その各単環が５〜７員環である三環式複素環類；例えばアクリジン、フェナジンまたはカルバゾールのように完全な芳香族であるもの、あるいはその飽和または不飽和誘導体、フェノチアジンまたはフェノキサジンのように完全な芳香族でないもの。
【００３０】
表現「飽和、不飽和および／または芳香族炭素環基」とは、同じ基が、飽和炭素環部分および／または不飽和炭素環部分および／または芳香族炭素環部分を含んでいてもよいことを意味する。
【００３１】
同様に、表現「飽和、不飽和および／または芳香族複素環基」とは、同じ基が飽和複素環部分および／または不飽和複素環部分および／または芳香族複素環部分を含んでいてもよいことを意味する。
【００３２】
飽和および／または不飽和芳香族炭素環核には次の基
【００３３】
【化６】
【００３４】
が含まれる。
【００３５】
飽和、不飽和および／または芳香族複素環核の例には次のもの
【００３６】
【化７】
【００３７】
が含まれ、式中、ＰoはＯ、ＳまたはＳＯ2を表し、ＭはＮまたはＣを表す。好ましくは、Ｂ１でＰoはＯを表し、Ｂ２でＰoはＯまたはＳを表し、Ｂ３でＰoはＳＯ2またはＯを表しかつＭはＣまたはＮを表し、Ｂ４でＰoはＳを表し、Ｂ５でＭはＮを表しかつＰoはＳを表し、Ｂ６でＰoはＯを表し、Ｂ７でＰoはＯを表し、Ｂ８でＰoはＯを表し、Ｂ９でＰoはＯを表し、Ｂ10でＰoはＳを表し、Ｂ11でＰoはＯを表し、Ｂ12でＰoはＯを表し、Ｂ13でＰoはＮを表す。
【００３８】
ＭまたはＰoがＮを表す場合、その原子は好ましくは水素原子でまたはアルキルもしくはアルキルカルボニルで置換される。
【００３９】
Ｔが、核Ａに縮合した飽和および／または不飽和芳香族炭素環核を表す場合、ＴおよびＡはオルト縮合であり、核Ｔは核Ａに属する２個の隣接炭素原子に結合している。
【００４０】
従って、例を挙げれば、ＴおよびＡは一緒になって次の基
【００４１】
【化８】
【００４２】
の１つを形成する。
【００４３】
用語「脂肪族炭化水素系基」とは、炭化水素系、好ましくはＣ1〜Ｃ14、より有利にはＣ1〜Ｃ10、例えばＣ1〜Ｃ6またはＣ1〜Ｃ4の直鎖または分岐鎖を意味する。
【００４４】
この鎖が不飽和の場合、その鎖は１個または複数の不飽和、好ましくは１または２個の不飽和を含む。不飽和は、エチレン型またはアセチレン型であり、好ましくはエチレン性である。不飽和鎖には少なくとも２個の炭素原子が含まれる。
【００４５】
不飽和脂肪族炭化水素系基には、通常、２〜14個の炭素原子、より有利には２〜10個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子が含まれる。
【００４６】
これらの基の例には、アルケニル基、特にビニルもしくはアリル、およびプロパルギルなどのアルキニル基が含まれる。
【００４７】
アルキル基は、飽和脂肪族炭化水素系鎖の例である。
【００４８】
本発明において、用語「アルキル」とは、１〜14個の炭素原子、好ましくは１〜10個、より有利には１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を含む、炭化水素系直鎖または分岐鎖を意味する。
【００４９】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル，１−プロピルブチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５,５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３,７−ジメチルオクチルおよび７,７−ジメチルオクチルである。
【００５０】
アルキレン基は、上記のアルキル基で水素原子を結合に置き換えたものに相当する２価の基である。
【００５１】
表現「１個または複数の酸素または硫黄原子で遮断された場合によりハロゲン化されたアルキル」とは、炭素−炭素、炭素−ハロゲン、炭素−水素結合の１個または複数が酸素または硫黄原子で遮断されているアルキル鎖を意味し、この鎖は２個の連続した酸素または硫黄原子、あるいはさらに硫黄原子に結合した酸素原子を含まないと理解されたい。
【００５２】
１個または複数の酸素または硫黄原子で遮断された場合によりハロゲン化されたアルキルの例は、
・アルコキシ
・チオアルコキシ
・ヒドロキシアルキル
・ａｌｋo−ＳＨ（ａｌｋoはアルキル）
・ａｌｋ’−Ｃａｌｃ−ａｌｋ”(ａｌｋ’およびａｌｋ”は独立にアルキル、ＣａｌｃはＯまたはＳ)
あるいは、上記の基で存在する１個または複数のアルキルまたはアルキレン鎖がハロゲン化、例えば過ハロゲン化されている基である。
【００５３】
後者のハロゲン化基の例が、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ2−ＣＦ3または−ＣＦ2−Ｓ−ＣＦ3である。
【００５４】
挙げられるハロアルキル基には、−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ3が含まれる。
【００５５】
用語「ハロゲン原子」とは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を意味する。
【００５６】
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、ＡおよびＢは、独立に、場合によって置換されたフェニル核を表す。
【００５７】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、Ｂは場合によって置換されたフェニルを表し、かつＡは場合によって置換されたピリジルを表す。
【００５８】
核ＡおよびＢの好ましい置換基は、ハロゲン原子、ならびにそのアルキル部分が上記で定義した通りであるアルキルおよびアルコキシ基であり、このアルキル部分は好ましくはＣ1〜Ｃ6である。
【００５９】
好ましくは、Ｔは、場合によって置換された単環式もしくは二環式アリール核、例えばフェニルもしくはナフチル；または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式の飽和および／または不飽和芳香族複素環核を表し、前記複素環核は場合によって置換され、好ましくは、Ｔが、場合によって置換されたフェニル、ピロリル、フタルイミジルまたはスクシンイミジルから選択される核を表す。
【００６０】
好ましい置換基は、オキソ；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化されたおよび／または場合によって１個または複数の酸素または硫黄原子で遮断されたアルキル；−ａｌｋ1−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4(式中、ａｌｋ1はアルキレン基であり、Ｒ4はアルキルまたはアルキルアミノを表す)；−ａｌｋ2−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5(式中、ａｌｋ2はアルキレン基であり、Ｒ5は上記でＲ4に対して定義した通りである)；−ＣＯ−Ｒ6(式中、Ｒ6は上記でＲ4に対して定義した通りである)；ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ3−ＴＴ−Ｑ(式中、ａｌｋ3はアルキレンを表し、ＴＴはＯまたはＮＨを表し、Ｑは場合によって置換されたアリールアルキル核を表す)；場合によって置換されたヘテロアリールアルキル；−ＣＯ−Ｋ(式中、Ｋはアルキルまたはアルコキシを表す)；または−ＳＯ2−Ｋ(式中、Ｋは上記で定義した通りである)；−ａｌｋ4−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ5(式中、−ａｌｋ4およびａｌｋ5は独立にアルキレンを表す)；アミノアルキル；ヒドロキシアルキル；ヘテロアリールアルキル、好ましくはイミダゾリルアルキル、およびアルケニルである。
【００６１】
さらにより好ましくは、Ｔは、
・場合によってハロゲン化されたかつ／または１個または複数の酸素または硫黄原子で場合によって遮断されたアルキル
・ａｌｋ1−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4(式中、ａｌｋ1はアルキレン基であり、Ｒ4はアルキルまたはアルキルアミノを表す)
・ａｌｋ2−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5(式中、ａｌｋ2はアルキレン基であり、Ｒ5は上記でＲ4に対して定義した通りである)
・ＣＯ−Ｒ6(式中、Ｒ6は上記でＲ4に対して定義した通りである)
・ヒドロキシアルキル
・ヘテロアリールアルキル、好ましくはイミダゾリルアルキル、および
・アルケニル
から選択される１個または複数の基で場合によって置換されたフェニル、ピロリル、フタルイミジル、またはスクシンイミジルを表す。
【００６２】
有利には、ＲがＨまたはアルキルを表す。
【００６３】
ｎが１、２または３を表す式Ｉの化合物も好ましい。
【００６４】
好ましくは、ＸｉおよびＹｉが、水素原子；ハロゲン原子；１個または複数の酸素または硫黄原子で場合によって遮断されたアルキル基；ヒドロキシアルキル基；−ＣＯＯＬ(式中、Ｌは上記で定義した通りである)；−ａｌｋ3−ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3(式中、ａｌｋ3はアルキレンを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した通りである)；−ａｌｋ4−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ5(式中、ａｌｋ4およびａｌｋ5は独立にアルキルを表す)；−ａｌｋ6−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ7(式中、ａｌｋ6およびａｌｋ7は独立にアルキルを表す)から独立に選択される。
【００６５】
本発明の化合物の詳細なサブグループの１つは、Ａがピリジルを表し、Ｂがフェニルを表し、ｎが１、２または３を表し、ＲがＨを表し、ＸｉおよびＹｉが水素原子またはフッ素原子を表す化合物から構成される。
【００６６】
異なる炭素原子に結合している基Ｘｉはすべてが互いに同一とは限らない。
【００６７】
同様に、異なる炭素原子に結合している基Ｙｉはすべてが互いに同一とは限らない。
【００６８】
本発明の化合物の好ましいサブグループの１つは、同じ炭素原子に結合している基ＸｉおよびＹｉが同一であり、両方とも水素原子またはフッ素原子に等しい化合物から構成される。
【００６９】
特に好ましい化合物は実施例の化合物である。
【００７０】
次の化合物がより特に好ましい、すなわち、
・５−(４'−トリフルオロメチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−イソプロピルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−メトキシビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−トリフルオロメトキシビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−イソプロピルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)ベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−エチル−３−メチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−エチルアミノカルボニルオキシエチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−トリフルオロメトキシ−３−メチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−メトキシカルボニルエチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；。
【００７１】
・４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸(３−メトキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)アミド；
・７−[(４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメチルエチルカルバメート；
・４'−エチルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミド；
・４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・４'−イソブチルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・４'−(２−メチルプロペニル)ビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；。
【００７２】
・６−クロロ−４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・６−クロロ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・４'−(２−ベンジルオキシエチル)−６−メチルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・６−メトキシ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・６−メチル−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸(２−メトキシメチル２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)アミド；
・６−[(６−メチル−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル)アミノ]−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメチルエチルカルバメート；
・２−[６'−(２，２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルカルバモイル)−２'−メチルビフェニル−４−イル]エチルエチルカルバメート；
・４'−エチルビフェニル−２−カルボン酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミド。
【００７３】
本発明は、式Ｉの化合物のみならずその塩類をも対象とする。
【００７４】
式Ｉの化合物が酸官能基、例えばカルボキシル官能基を有する場合、この酸は無機または有機塩基と塩を形成できる。
【００７５】
有機または無機塩基との塩の例としては、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属(ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど）、あるいはアンモニアまたは第二級もしくは第三級アミン(例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン)などの塩基、あるいは塩基性アミノ酸、あるいはオサミン(メグルミンなど)、あるいはアミノアルコール(３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど)とで形成される塩類が挙げられる。
【００７６】
式Ｉの化合物が塩基性官能基、例えば窒素原子を有する場合、この化合物は有機または無機酸と塩を形成できる。
【００７７】
有機または無機酸との塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００７８】
また、本発明は、ピクリン酸、シュウ酸、または光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸など、式Ｉの化合物の分離または結晶化を可能にする塩を包含する。しかし、好ましい塩のサブグループは、式Ｉの化合物と薬学上許容される酸または塩基との塩から構成される。
【００７９】
また、本発明は、これらの化合物の光学活性体(立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー、水和物および溶媒和物に関する。用語「これらの化合物の溶媒和物」とは、その化合物に不活性溶媒分子を追加したものを意味し、これらの溶媒和物はそれらの相互引力により生じる。溶媒和物の例は、一水和物、二水和物およびアルコキシドである。
【００８０】
用語「薬学上使用可能な誘導体」とは、例えば、本発明による化合物およびプロドラッグ化合物の塩を意味する。
【００８１】
用語「プロドラッグ誘導体」とは、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、急速に本体が開裂して本発明による活性化合物を形成する式Ｉの化合物を意味する。
【００８２】
また、これらには、例えばInt.J.Pharm．、115巻、61〜67頁、(1995年)に記載されているような、本発明による化合物の生分解可能なポリマー性誘導体が含まれる。
【００８３】
また、本発明は、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば、２つのジアステレオマーの例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：10、１：100または１：1000の比率での混合物に関する。
【００８４】
特に好ましい方式において、混合物は立体異性体の混合物である。
【００８５】
本発明の化合物は、式II
【００８６】
【化９】
【００８７】
のカルボン酸(式中、ＡおよびＴは上記で式Ｉに対して定義した通りであり、場合によっては活性化形態である)を式III
【００８８】
【化１０】
【００８９】
のアミン(式中、Ｒ、Ｘｉ、Ｙｉ、ｎおよびＢは上記で定義した通りである)と塩基の存在下にカップリングさせることを含む工程を実施することによって調製できる。
【００９０】
用語「カップリング」とは、対応するアミド結合を形成することを意味する。
【００９１】
このカップリングを実施するには、ペプチド合成に関連した文献に記載されている反応条件から示唆を得られるかもしれない。
【００９２】
酸IIの活性化誘導体とは、カルボキシル官能基−ＣＯＯＨが、例えば−ＣＯ−Ｋ[Ｋは、ハロゲン原子(特に塩素原子)、イミダゾリド、ｐ−ニトロフェノキシ，１−ベンゾトリアゾール、Ｎ−Ｏ−コハク酸イミド、アシルオキシ(ピバロイルオキシなど)、(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)カルボニルオキシ、ジアルキル−またはジシクロアルキル−Ｏ−ウレイド基を意味する]など、より反応性のある官能基で置換されている化合物である。
【００９３】
式IIの化合物がそのフリーカルボン酸体で使用される場合には、反応を、カップリング剤例えばカルボジイミドの存在下で、場合によって活性化剤例えばヒドロキシベンゾトリアゾールまたはヒドロキシコハク酸イミドの存在下で実施する。
【００９４】
代表的なカップリング剤は、ジシクロアルキルおよびジアルキルカルボジイミド、水性媒体に溶けるカルボジイミド、特にジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドおよび(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミドである。
【００９５】
より一般には、次のカップリング剤、すなわち
・Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）
・１−エチル−３−(３'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
・クロロギ酸イソブチル
・メタンスルホニルクロリド
・ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
・クロロ−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロボレート
のいずれかを使用できる。
【００９６】
好ましい不活性溶媒の例は、特に、場合によってハロゲン化された脂肪族および芳香族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなど)；アミド類(ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよびヘキサメチルホスホリルアミドなど)；およびニトリル類(アセトニトリルまたはイソブチロニトリルなど)である。
【００９７】
反応は、有利には、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン(４−ＤＭＡＰ)、２,６−ジ−tert−ブチルピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−ン(ＤＢＵ)、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネ−５−ン(ＤＢＮ)、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯまたはトリエチレンジアミン)、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、およびHunig塩基またはＮ−メチルモルホリンから選択される塩基の存在下で実施される。
【００９８】
カルボン酸をカルボキシル官能基の事前活性化なしで使用する場合には、２つの試薬IIおよびIIIを好ましくは等モル量で一緒に反応させる。
【００９９】
カルボン酸の活性化形態を使用する場合には、この場合も酸IIおよびアミンIIIの等モル量を使用するのが好ましい。
【０１００】
しかし、酸またはその活性化形態を存在するアミンの量に対して僅かに過剰に、例を挙げれば、カルボン酸またはその活性化形態のアミンに対するモル比が１〜３、好ましくは１〜２、例えば１〜1.5の範囲で使用することも可能である。
【０１０１】
有利には、反応温度を室温(15℃および35℃)と溶媒の還流温度の間に維持する。反応温度は、15〜40℃、より有利には20〜30℃である。
【０１０２】
本発明の好ましい１つの実施形態によれば、使用されるカルボン酸IIの活性化形態はこの酸の塩化物である。
【０１０３】
カルボン酸IIの塩化物は、カルボン酸IIにオキサリルクロリドを作用させることによって調製される。
【０１０４】
有利には、この反応を、上記で定義した、場合によってハロゲン化された脂肪族または芳香族炭化水素(例えばジクロロメタン)、上記で定義したアミド、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、上記で定義したニトリル、好ましくはアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中で、低温、例えば−20〜15℃、好ましくは−５〜10℃、より有利には０〜５℃で実施する。
【０１０５】
有利には、過剰のオキサリルクロリドをカルボン酸IIと反応させる。カルボン酸IIの酸塩化物は、ＳＯＣｌ2、ＰＣｌ3またはＰＣｌ5を作用させることなど、その他任意の通常の方法で調製できる。
【０１０６】
式IIIのアミンは、当業者に周知の方法を実施することによって、当業者によって容易に調製される。
【０１０７】
例として、以下のスキーム１は、式中、ＲがＨを表し、ｎが２を表し、１番目の−ＣＸＹが−ＣＨ2を表し、２番目の−ＣＸＹ−が−ＣＨ(ＣＨ2−ＯＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3)−を表す、式IIIのアミノアルコールを調製するステップを示す。
【０１０８】
【化１１】
【０１０９】
スキーム１で、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した通りである。
【０１１０】
ステップｉ)で、式VIIIの化合物を塩基の存在下で式ＩＸ、
ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｌv
[式中、Ｌvは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子、場合によってアルキルで置換されたアリールスルホニル(トルエンスルホニルなど)、または場合によってハロゲン化されたアルキルスルホニル(メシルまたはＣＦ3−ＳＯ2−など)などの脱離基である]のアリル誘導体と反応させる。
【０１１１】
この反応は、上記で定義した溶媒のような、場合によってハロゲン化された脂肪族または芳香族炭化水素、アミドまたはニトリルなどの任意の極性溶媒中で、あるいはエーテル(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど)またはケトン(アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロンまたはシクロヘキサノンなど)中で実施できる。
【０１１２】
本発明の好ましい実施形態の１つによれば、塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3またはＫ2ＣＯ3などの無機塩基である。
【０１１３】
反応温度は、好ましくは15〜40℃、より有利には20〜30℃である。
【０１１４】
通常、使用する化合物VIIIの量に対して僅かに過剰の試薬IXを使用する。
【０１１５】
従って、化合物IXの化合物VIIIに対するモル比は、好ましくは１〜３、より有利には１〜２の範囲である。同様に、塩基の化合物VIIIに対するモル比は、１〜３、より有利には１〜２の範囲である。
【０１１６】
ステップii)で、化合物VIIの末端二重結合を酸化する。これを行うために、メタ−クロロ過安息香酸などの酸化剤が使用できる。
【０１１７】
反応は、好ましくは、上記で定義した溶媒の１つなどの極性非プロトン性溶媒中で実施される。溶媒は、ジクロロメタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素が好ましい。
【０１１８】
この反応は、有利には室温、すなわち15〜35℃で実施される。
【０１１９】
酸化剤としてメタ−クロロ過安息香酸を使用する場合には、この試薬を化合物VIIの量に対して僅かに過剰に使用する。この場合もまた、酸化剤の化合物VIIに対するモル比は、１〜３、例えば１〜２の範囲である。
【０１２０】
ステップiii)で、式VIのエポキシドをアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシドなどの塩基を作用させて処理する。アルカリ金属アルコキシドの好ましい例には、ナトリウムまたはカリウムのメトキシド、エトキシドまたはtert−ブトキシドが含まれる。塩基は、より好ましくはナトリウムメトキシドである。
【０１２１】
塩基がアルカリ金属アルコキシドである場合、反応は対応するアルカノール中で実施することが好ましい。
【０１２２】
温度は、選択した塩基によって特に大きく左右される。
【０１２３】
塩基がアルカリ金属アルコキシドの場合、工程は、例えば室温すなわち15〜30℃で実施される。
【０１２４】
通常、存在するエポキシドの量に対して、大過剰の塩基、例えば３〜10当量、好ましくは４〜６当量の塩基が使用される。
【０１２５】
ステップiv)で、それ自体周知の方法でシリル誘導体ＩＶを調製する。
対応する式Ｘ、
Ｌv−ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3 Ｘ
(式中、Ｌv、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した通りである)の化合物を、一般には、有機塩基などの塩基の存在下で式Ｖの化合物と反応させる。
【０１２６】
適当な有機塩基の例は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−(１−ピロリジニル)ピリジン、ピコリン、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン、２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンおよびジエチルアニリンである。好ましくは、トリエチルアミンが４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンとの混合物として使用される。
【０１２７】
Ｌvがハロゲン原子、より詳細には塩素原子を表す場合、反応は、極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素中で実施される。
【０１２８】
この反応は、有利には室温、例えば15〜35℃で実施される。
【０１２９】
化合物Ｖの量に対して化合物Ｘを過剰に使用するのが通常である。シリル誘導体Ｘの化合物Ｖに対する量のモル比は、好ましくは１〜２当量、例えば１〜1.5当量の範囲である。
【０１３０】
ステップｖ)で、ニトロ官能基からアミノ官能基への水素化を実施する。この反応は、例えば触媒条件下に、15〜35℃の温度で実施される。
【０１３１】
触媒は、例えばパラジウム炭素、溶媒は、エタノールまたはメタノールなど、Ｃ1〜Ｃ4アルカノールでよい。
【０１３２】
得られる式IIIaの化合物は、簡単な化学変換を経由して、式IIIのその他多くの化合物を調製できる式IIIの化合物である。
【０１３３】
変異体として、式IIIの化合物は、式Ｖの化合物を変換し、次いでニトロ官能基をアミノ官能基へ水素化することによって調製できる。
【０１３４】
例として、スキーム２は、式IIIb
【０１３５】
【化１２】
【０１３６】
のアルコキシル化誘導体(式中、ｒはＣ1〜Ｃ14アルキルを表す)の調製を示す。
【０１３７】
ステップvi)で、化合物Ｖのアルキル化を実施する。このアルキル化反応は、標準的条件下で、例えば、強極性非プロトン性溶媒中、アルカリ金属水素化物の存在下にヨウ化アルキルまたはより一般的にはハロゲン化アルキルを作用させることによって実施できる。
【０１３８】
特に好ましい方法では、塩基が水素化ナトリウムである。使用できるその他の水素化物は、例えば上記で定義したような水素化物などである。
【０１３９】
この反応には、10〜30℃、好ましくは20〜25℃の温度が特に適している。
【０１４０】
試薬がヨウ化アルキルであり、塩基が水素化ナトリウムである場合には、溶媒はジメチルホルムアミドであるのが好ましい。
【０１４１】
塩基およびヨウ化アルキルが反応媒体中に過剰に存在することが望ましい。従って、例えば、水素化ナトリウムが化合物Ｖに対して1.5〜３モル当量の比率で存在し、ヨウ化アルキルが化合物Ｖに対して３〜10モル当量の比率で存在する。
【０１４２】
ステップvii)の水素化は、有利には上記でステップｖ)に対して記載したのと同じ条件下で実施できる。
【０１４３】
式IIIaの化合物および下式IIIc
【０１４４】
【化１３】
【０１４５】
を有するその誘導体は、本発明の不可欠部分を形成する。
【０１４６】
誘導体IIIcは、(i)前に記載した条件に類似の条件下での接触水素化によって、あるいは、(ii)例えば、文献記載の条件下例えばテトラヒドロフランなどのエーテル型溶媒中、室温(15〜35℃)でのテトラブチルアンモニウムフロリドの作用、大過剰(２〜10当量)のテトラブチルアンモニウムフロリドの作用による、化合物IIIaのヒドロキシル官能基の脱保護によって得ることができる。
【０１４７】
ＡおよびＴが、独立に、場合によって置換されたフェニル基を表す場合には、式IIの化合物は以下の反応スキーム３
【０１４８】
【化１４】
【０１４９】
(式中、Ｔはフェニルを表し、()−はＴの可能な置換基を意味する)を実施することによって調製できる。
【０１５０】
ステップviii)で、フッ化セシウムおよびＰｄ(ＰＰｈ3)4または相当するパラジウム(0)錯体の存在下で化合物XIIとXIIIのカップリングを実施できる。
【０１５１】
反応は、好ましくは−10〜10℃、より有利には−５〜５℃で実施され、
溶媒としては、エーテル、より詳細にはジメチルエーテルまたは前に述べたエーテル類のいずれかなど、極性非プロトン性溶媒中で工程を実施するのが望ましい。
【０１５２】
この反応を実施するためには、僅かに過剰の臭素誘導体が推奨され、
従って、臭素誘導体XIIのアルデヒドXIIIに対するモル比は１〜３、好ましくは１〜２、より有利には１〜1.5の範囲であるのが望ましい。
【０１５３】
パラジウム錯体は、反応媒体中に触媒量で存在する。パラジウム錯体の化合物XIIIに対する分子比率としては、0.1未満、好ましくは0.7未満が特に適している。
【０１５４】
ＣｓＦの化合物XIIIに対するモル比については、１〜５、好ましくは２〜４、より有利には２〜３の範囲である。
【０１５５】
化合物XIVは、酸化剤を作用させることにより化合物IIaに酸化される。
【０１５６】
選択できる酸化剤には、アルデヒド官能基をカルボン酸官能基に酸化するための当技術分野で周知の任意の酸化剤が含まれる。
【０１５７】
挙げることのできる特に好ましい酸化剤はJones試薬(ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4)である。
【０１５８】
この反応に使用できる溶媒は、好ましくは水と混和可能な極性溶媒であり、Jones試薬はＨ2ＳＯ4中ＣｒＯ3の98％水溶液である。溶媒はアセトンが好ましい。
【０１５９】
好ましい実施形態の１つによれば、反応温度を−10〜＋10℃、好ましくは−５〜＋５℃に維持する。
【０１６０】
酸化剤の量は、使用するアルデヒドの量に対して１〜10、より有利には２〜５モル当量の範囲である。
【０１６１】
変異体として、化合物XIVから化合物IIaへの酸化反応は、過マンガン酸カリウムを作用させることによって実施できる。
【０１６２】
過マンガン酸カリウムの化合物XIVに対するモル比は、有利には１〜５、好ましくは１〜３、より有利には1.3〜1.8の範囲である。
【０１６３】
反応は、例えば、比率が20／80〜80／20の範囲の水とアセトンの混合物など、１相系水性媒体中で実施される。
【０１６４】
反応温度は、一般に、10〜50℃、より有利には20〜40℃、例えば30〜35℃である。
【０１６５】
ＡおよびＴが、独立に、場合によって置換されたフェニル基を表す場合には、対応する式IIの化合物は下記の反応スキーム４
【０１６６】
【化１５】
【０１６７】
(式中、Ｔは場合によって置換されたフェニルを表し、Ａを表すフェニル基は場合によって置換されていてもよく、ここで（）−はＡにおいて存在可能な置換基を意味する)を実施することによって調製できる。
【０１６８】
ステップｘ)で、化合物ＸＶのカルボキシル官能基を仮保護基Ｐrで保護する。
【０１６９】
このような基は、特に、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Greene T.W．およびWuts P.G.M.、John Wiley and Sons発行、1991年、および「Protecting Groups」、Kocienski P.J.、1994年、Georg Thieme Verlag中に記載されている。
【０１７０】
より好ましくは、基Ｐrがアルキル基であり、カルボキシル官能基はエステルの形で保護される。
【０１７１】
エステル化反応は、カルボン酸ＸＶと対応するアルコールＰr−ＯＨ(Ｐrは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルなどのアルキル、より有利にはメチル)との簡単な反応によって実施することができ、この反応はスルホン酸などの酸触媒の存在下で進行する。
【０１７２】
このような酸は、特に、場合によってハロゲン化されたアルキルスルホン酸(例えばメチルスルホン酸およびトリフルオロメチルスルホン酸)、およびアリール核にアルキルが場合によって置換したアリールスルホン酸(例えばトルエンスルホン酸)である。
【０１７３】
厳密な意味で、アルコールに対する酸触媒の比率は化学量論的量比で十分である。
【０１７４】
一般に、溶媒は反応試剤として使用されるアルコールであり、従って、アルコールは大過剰に存在する。
【０１７５】
上記条件下での反応温度は、通常40〜150℃に維持され、この反応温度は、有利には溶媒の還流温度である。
【０１７６】
ステップxi)で、化合物XVIとＴＢ(ＯＨ)2の間でカップリングが実施され、カップリングは、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4などのパラジウム(０)錯体、および塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム)、アルカリ金属炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウムまたはカリウム)またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム）などの無機塩基の存在下で実施される。
【０１７７】
適した溶媒は前に述べた溶媒のような極性非プロトン性溶媒である。これらの中で、ニトリル類、とりわけアセトニトリルが特に好ましい。
【０１７８】
一般に、この反応は、ＴＢ(ＯＨ)2の式XVIの化合物に対するモル比を１〜３、好ましくは１〜２、より有利には１〜1.4に設定して実施される。
【０１７９】
同様に、塩基は、塩基の式XVIの化合物に対するモル比が１〜３、例えば１〜２、より有利には１〜1.5の範囲であるような量で使用される。
【０１８０】
使用されるパラジウム(０)錯体は、反応媒体中に触媒量で存在する。
【０１８１】
従って、前記錯体の式XVIの化合物に対するモル比は、0.01〜0.1の範囲が好ましい。
【０１８２】
ステップxii)で、式XVIIのエステルを脱保護する。反応条件はカルボキシル官能基の保護基の機能に応じて当業者によって容易に設定される。これに関し、当業者は前に挙げた出版物、すなわち「Protective Groups in Organic Synthesis」およびKocienskiによる「Protecting Groups」を参照してもよい。
【０１８３】
基Ｐrがアルコキシ基である場合には、塩基、好ましくは前に挙げた無機塩基の１種を作用させることによって、カルボキシル官能基は容易にフリーになる。
【０１８４】
例を挙げれば、水性アルコール媒体(Ｃ1〜Ｃ4低級アルコール−メタノール−水の混合物など)中、30〜100℃の温度で水酸化ナトリウムを使用するのが適当である。
【０１８５】
特定の官能基Ｘｉおよび／またはＹｉを有する式Ｉの化合物は、適当な前駆体官能基を有する式Ｉの対応する化合物の簡単な変換によって得ることができる。
【０１８６】
例を挙げれば、Ｘｉおよび／またはＹｉがｕ4−ＣＯ−Ｇ(式中、ｕ4はアルキレンオキシであり、Ｇは飽和炭化水素系脂肪族基を表す)を表す式Ｉの化合物は、Ｘｉおよび／またはＹｉがｕ3−ＯＷ(式中、ｕ3はアルキレンであり、ＷはＨを表す)を表す式Ｉの対応する化合物から、標準条件下でのアシル化によって調製できる。
【０１８７】
従って、塩基の存在下でのＡｃ2Ｏの作用によって、例えばピリジン中でのＡｃ2Ｏの作用によって、−ＣＨ2−ＯＨ基を−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3基に容易に変換できる。
【０１８８】
さらなる例を挙げれば、官能基−ｕ3−ＯＷ(式中、ｕ3はアルキレンであり、ＷはＨを表す)を官能基−ｕ5−ＣＯ−ＮＨ−Ｊ(式中、ｕ5はアルキレンオキシであり、Ｊはアルキル基である)に変換することが可能である。
【０１８９】
これを行うには、適当なアルキルイソニトリルを、ｕ3−ＯＷである少なくとも１つの官能基Ｘｉおよび／またはＹｉを含む対応する式Ｉの化合物と反応させる。
【０１９０】
例を挙げれば、ジクロロメタン中、40℃でジイソプロピルエチルアミンの存在下にＥｔＮＣＯを作用させることによって、−ＣＨ2−ＯＨは−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＥｔに変換される。
【０１９１】
もう１つの例は、官能基ｕ3−ＯＷ(式中、ｕ3はアルキレンであり、ＷはＨを表す)を官能基ｕ3−ＯＷ(式中、ｕ3は上記で定義した通りであり、Ｗはアルキルである)へ転換する例である。この変換は、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中でハロゲン化アルキル(ヨウ化メチル)に水素化ナトリウムなどの塩基性水素化物を作用させることによって実施できる。この反応では、式Ｉの化合物中に存在する任意のアミノ官能基のメチル化を同時に行うことができる。
【０１９２】
Ｔが場合によって置換されたフェニルを表し、Ａが場合によって置換されたフェニルを表し、()−がＡで存在可能な置換基を意味する、式Iaの化合物は、式XXI
【０１９３】
【化１６】
【０１９４】
(式中、()−、Ｂ、Ｘｉ、Ｙｉおよびｎは上記で定義した通りである)の臭化物を、式ＴＢ(ＯＨ)2(式中、Ｔは上記で定義した通りである)の化合物と、塩基およびパラジウム(０)錯体の存在下に、求める式Ia
【０１９５】
【化１７】
【０１９６】
の化合物を合成するようにカップリングさせることによって調製できる。
【０１９７】
使用できる塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が好ましい。
【０１９８】
パラジウム錯体はテトラキス(トリフェニルホスフェン)パラジウム(０)であるのが好ましい。
【０１９９】
この反応は、好ましくはニトリル類、例えばアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で実施される。反応媒体を50〜120℃、好ましくは75〜90℃の温度で還流させる。
【０２００】
好ましくは、ＴＢ(ＯＨ)2の存在下および式XXIの化合物の存在下で化学量論的量の反応試剤が使用され、あるいはＴＢ(ＯＨ)2が過剰に使用される。通常、ＴＢ(ＯＨ)2の式XXIの化合物に対するモル比は１〜２当量の範囲である。同様に、塩基は、式XXIの化合物に対して１〜２当量の比率で使用される。
【０２０１】
最後に、パラジウム(０)錯体は、一般に触媒量で十分である。この触媒は、反応媒体中に式XXIの化合物に対し例えば１〜５モル％の比率で存在する。
【０２０２】
式XXIで表される中間化合物は、式XIXの塩化物を式XXのアミンと次の反応スキーム
【０２０３】
【化１８】
【０２０４】
[式中、式()−、Ｘｉ、Ｙｉおよびｎは上記で定義した通りであり、ｈａｌはハロゲン原子を表す]に従って反応させることによって調製することができ、この反応は、好ましくは塩基の存在下で実施される。
【０２０５】
使用できる塩基の例は、特に、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジ−tert−ブチルピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−ン(ＤＢＵ)、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネ−５−ン(ＤＢＮ)、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２.]オクタン(ＤＡＢＣＯまたはトリエチレンジアミン)またはそれらの任意混合物などの有機塩基である。より特に好ましい方法では、４−ジメチルアミノピリジンが使用される。
【０２０６】
反応は、好ましくは、溶媒中、例えばアセトニトリルなどのニトリル類中で実施される。
【０２０７】
化合物XIXの化合物XXへの添加は、低温、好ましくは−10〜＋10℃、例えば−５〜＋５℃の温度で実施される。次いで、反応媒体を室温(すなわち、15〜30℃、特に18〜25℃の温度)で必要な時間維持する。
【０２０８】
化合物XIXの化合物XXに対するモル比は、好ましくは１〜1.5当量、より有利には１〜1.3当量である。
【０２０９】
塩基は、化合物XXに対し１〜３当量の割合で、より有利には1.3〜２当量の割合で反応媒体中に導入される。塩基がトリエチルアミンと４−ジメチルアミノピリジンの混合物である場合には、前記塩基は好ましくは触媒量で使用される。
【０２１０】
式XIXの化合物は、対応する式XVのカルボン酸から、通常の方法で、例えば、極性非プロトン性溶媒中、好ましくはジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化脂肪族炭化水素中でオキサリルクロリドを作用させることによって得ることができる。この反応では、反応媒体の温度を好ましくは−10℃〜＋10℃、特に−５℃〜＋５℃に維持し、次いで温度を30〜80℃、より有利には40〜60℃に調節する。
【０２１１】
Ｔが場合によって置換されたアリールを表す式ＴＢ(ＯＨ)2の化合物は、下記の反応スキーム５
【０２１２】
【化１９】
【０２１３】
（式中、式Ａｒ'''はアリールを表し、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは独立にＣ1〜Ｃ6アルキルを表す）を実施することによって簡単に調製できる。
【０２１４】
ステップxiii)で、化合物XXIIを式XXV
【０２１５】
【化２０】
【０２１６】
(式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは上記で定義した通りである)のボランと、前に挙げた種類の有機塩基など、塩基の存在下に、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、かつパラジウム(II)錯体、例えばビス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリドなどのパラジウム(II)クロリドの存在下で反応させる。
【０２１７】
化合物XXVの化合物XXIIに対するモル比は、１〜２当量、例えば1.2〜1.8当量の範囲が好ましい。パラジウム(II)クロリドは、反応媒体中に触媒量で、例えば式XXIIの化合物に対して２モル％〜５モル％の割合で存在する。
【０２１８】
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、ジ−tert−ブチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの線状または環状エーテル、好ましくはジオキサンを選択するのが望ましい。反応は好ましくは室温で実施され、次いで、反応媒体をより高い温度、例えば50〜150℃、より有利には80〜120℃に昇温させる。
【０２１９】
ステップ(xiv)で、水性媒体中、酢酸アンモニウムの存在下で式XXIIIの化合物に過ヨウ素酸ナトリウムを作用させることによって求める式XXIVの化合物が得られる。選択される反応媒体は、例えば、アセトンなどのケトンと水の混合物、または低級(Ｃ1〜Ｃ4)アルコールと水の混合物である。
【０２２０】
適した温度は、20〜25℃の温度など、室温(15〜35℃)である。有利には、過ヨウ素酸ナトリウムを出発化合物XXIIIに対して２〜５当量の割合、より有利には３〜４当量の割合で使用する。過ヨウ素酸ナトリウムの酢酸アンモニウムに対するモル比は、通常１である。より一般的には、酢酸アンモニウムの量を化合物XXIIIに対して２〜５当量、より有利には３〜４当量に設定する。
【０２２１】
式XXI、XIV、IIa、IIIb、XI、IIIaおよびIVで表される中間化合物のいくつかは新規であり、本発明のもう１つの態様を構成する。
【０２２２】
より具体的には、本発明は、次のサブグループの中間化合物に関する、すなわち
・式XXIaの化合物
【０２２３】
【化２１】
【０２２４】
［式中、()−は、()−が結合されるフェニル基上で存在可能な置換基を意味し、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシ、特に()−がメチルを表す置換基から選択される］
・式ＸＩＶａの化合物
【０２２５】
【化２２】
【０２２６】
［式中、()−は、()−が結合されるフェニル基上で存在可能な置換基を意味し、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシ、特に()−が水素原子またはメチル基を意味する置換基から選択される］。
・式ＩＩｂの化合物
【０２２７】
【化２３】
【０２２８】
［式中、
Ｐは、（）−が水素を表さないなら−ＯＣＦ3、−ＣＯ−ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3、−(ＣＨ2)2−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ3、および−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ3から選択され、
()−は、()−が結合されるフェニル基上で存在可能な置換基を意味し、水素、塩素などのハロゲン、メチルなどのアルキル、メトキシなどのアルコキシから選択され、特に
・６−メチル−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸；
・６−メトキシ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸；
・６−クロロ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸；
・４'−イソブチリルビフェニル−２−カルボン酸；
・４'−(２−アセトキシエチル)ビフェニル−２−カルボン酸；
・４'−(２−メトキシカルボニルエチル)ビフェニル−２−カルボン酸；
・４'−(２−エチルカルバモイルオキシエチル)ビフェニル−２−カルボン酸；
・４'−(２−エチルカルバモイルオキシエチル)−６−メチルビフェニル−２−カルボン酸；
から選択される］。
・２−エトキシメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−７−イルアミンを除く、式ＩＩＩｄの化合物
【０２２９】
【化２４】
【０２３０】
［式中、ｒは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、好ましくはメチルを表し、ＮＨ2は６または７位に位置する］、
特に、
・３−メトキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミン、および
・２−メトキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イルアミン
から選択される式IIIdの化合物。
・２−エトキシメチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンを除く、
式ＸＩａの化合物
【０２３１】
【化２５】
【０２３２】
[式中、ｒは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、好ましくはメチルを表し、ＮＯ2は６または７位に位置する］、および特に
・２−メトキシメチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン
・２−メトキシメチル−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン
から選択される式ＸＩａの化合物。
・式IIIeの化合物
【０２３３】
【化２６】
【０２３４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立に(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、−ＮＨ2は６または７位に位置する]、および特に
・３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[１.４]ジオキシン−６−イルアミン、および
・２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[１.４]ジオキシン−６−イルアミンから選択される式IIIe化合物。
・式ＩＶａの化合物
【０２３５】
【化２７】
【０２３６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立に(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、ＮＯ2は６または７位に位置する]、および特に
・tert−ブチルジメチル(７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１.４]ジオキシン−２−イルメトキシ)−シラン
・tert−ブチルジメチル(６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１.４]ジオキシン−２−イルメトキシ)シランから選択される式IVaの化合物。
【０２３７】
本発明の他の態様によれば、本発明は、１種または複数の賦形剤と組み合わせて、本発明による式Ｉの化合物の１種または複数を含む医薬組成物に関する。
【０２３８】
これらの組成物は、即時放出もしくは制御放出の錠剤、ゲルカプセルまたは顆粒の形態で経口的に、注射可能溶液の形態での静脈注射で、粘着性経皮デバイスの形態で経皮的に、溶液、クリームまたはゲルの形態で局所的に投与できる。
【０２３９】
経口投与用の固体組成物は、有効成分に、賦形剤、および該当するなら、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色料または香気増強剤を添加すること、ならびにその混合物を錠剤、コーティング錠、顆粒、粉末またはカプセルに形成することによって調製される。
【０２４０】
賦形剤の例には、乳糖、コーンスターチ、蔗糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶性セルロース、および二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、および硬化植物油が含まれる。着色料は、薬剤中での使用が認められた任意の着色料でよい。香気増強剤の例には、ココア粉末、ハーブ状ミント、芳香粉末、油状ミント、ボルネオールおよびシナモン粉末が含まれる。言うまでもなく、錠剤または顆粒を、蔗糖、ゼラチンなどで適当にコーティングできる。
【０２４１】
有効成分として本発明の化合物を含む注射可能な剤形は、該当するなら、前記化合物をｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張化剤および／または保存剤と混合すること、ならびにその混合物を通常の方法に従って静脈、皮下または筋内注射用の剤形に変換することによって調製される。該当するなら、得られた注射可能な剤形を、通常の方法によって凍結乾燥することができる。
【０２４２】
懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉末化トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシル化ソルビタンモノラウレートが含まれる。
【０２４３】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンで硬化させたヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチンアミド、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０２４４】
さらに、安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、一方、保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
【０２４５】
本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(ＭＴＰ）阻害剤として有用である。かくして、これらは、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂肪血症、膵炎、高グリシン血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病関連異常脂肪血症の治療に使用できる。
【０２４６】
従って、本発明の他の態様によれば、本発明は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質を阻害する薬剤を調製するための、本発明による化合物または医薬組成物の使用に関する。
【０２４７】
また、本発明の化合物によって、Ｂアポタンパク質(アポＢ)の分泌を阻害することが可能になる。
【０２４８】
ＭＴＰ活性の阻害およびアポＢ分泌の阻害を立証するため、次の試験を実施した。
【０２４９】
ＭＴＰ活性阻害の検討
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(ＭＴＰ)活性の阻害を、次の実施計画に従って試験した。
【０２５０】
化合物によるＭＴＰ活性の阻害は、ＭＴＰの存在下における供与粒子から受容粒子へのラベル化トリグリセリドの転送阻害を観察することによって定量化できる。ＭＴＰの調製方法は、WetterauおよびZilversmitの方法(Biochem.Biophys.Acta (1986年)875巻、610頁)に基づく。数グラムのゴールデンハムスターの肝臓を採取し、次いで250ｍＭ蔗糖液中、０℃で数回洗浄する。以下のステップは、すべて＋４℃で行う。テフロンミルを使用して250ｍＭ蔗糖中50％濃度のホモジェネートを調製し、次いで、４℃、10000×ｇで10分間遠心する。次いで、上清液を４℃、105000×ｇで75分間遠心する。上清液を棄て、ミクロソーム球粒を、150ｍＭ、ｐＨ8.0のＴｒｉｓ/ＨＣＬ、３ｍｌ(始めの肝臓ｇ当たりで)に取り、１ｍＬアリコート分画を使用時まで−80℃で貯蔵した。
【０２５１】
ミクロソーム分画(１ｍｌ)を解凍した後、冷蔵していたＴｒｉｓ/ＨＣｌ 50ｍＭ、ＫＣｌ 50ｍＭ、ＭｇＣｌ2 ５ｍＭ、ｐＨ7.4の緩衝液12ｍｌおよびデオキシコール酸塩(0.54％水溶液)1.2ｍｌを添加する。穏やかに撹拌しながら＋４℃で30分間インキュベートした後、懸濁液を105000×ｇで75分間遠心する。可溶性ＭＴＰを含む上清液を、Ｔｒｉｓ/ＨＣｌ 150ｍＭ、ＮａＣｌ 40ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、0.02％アジ化ナトリウム、ｐＨ7.4の緩衝液に対し透析する(２〜３日に渡って１リットル５回)。ＭＴＰは、＋４℃で貯蔵され、少なくとも30日間安定であり、試験ではそのままの形で使用される。
【０２５２】
供与体粒子(リポソーム)は、クロロホルム中、濃度が10ｍｇ/ｍｌのＬ−ホスファチジルコリン208μｌ、およびトルエン中、濃度が0.5ｍＣｉ/ｍｌの[３Ｈ]−トリオレイン480μｌから調製される。撹拌後、窒素下で溶液を蒸発させ、50ｍＭ Ｔｒｉｓ/ＨＣｌ、50ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ7.4の緩衝液６ｍｌ中に取り、超音波浴中、室温で30分間インキュベートする。リポソームは＋４℃で貯蔵し、それぞれ使用する前に再び10分間超音波処理する。
【０２５３】
受容体粒子は、ビオチン化低密度リポタンパク質(LDL−biot)である。これらの粒子はAmersham社が供給している。
【０２５４】
反応混合物は、非処理１/２ウェル白色プレート(Corning Coastar)中、次の順序で、すなわちＨＥＰＥＳ 50ｍＭ、ＮａＣｌ 150ｍＭ、0.1％(ｗ/ｖ)ＢＳＡ、0.05％(ｗ/ｖ)アジ化ナトリウム、ｐＨ7.4の緩衝液５μｌ、リポソーム５μｌ、LDL−biot ５μｌ、試験物ＤＭＳＯ溶液５μｌ、ＭＴＰ５μｌの順で添加することによって調製される。37℃で18〜24時間インキュベートした後、ストレプトアビジンに結合したAmershamSPA(シンチレーション近接アッセイ)ビーズ100μｌを添加することによって反応を止め、少なくとも１時間後にTop Count(Packard)を用いて放射能を計数した。化合物によるトリグリセリド転送の阻害は、転送された放射能の減少に反映する。所定化合物に対する阻害のパーセンテージは、反応混合物中に化合物を含まない対照に対して測定される。
【０２５５】
結果は、ＩＣ50、すなわちＭＴＰの50％阻害が可能な濃度で表される。これらの結果を本発明のいくつかの代表的化合物について次表に要約する。
【０２５６】
【表１】
【０２５７】
ＨｅｐＧ２ヒト細胞系におけるアポＢ分泌の検討
本発明による化合物の活性は、ＨｅｐＧ２細胞におけるアポＢ分泌の阻害を測定することによって評価できる。
【０２５８】
ＨｅｐＧ２細胞(ＥＣＡＣＣ−Ｎｏ.85011430)は、リポタンパク質のin vitro肝臓分泌の研究でモデルとして使用される(Dixon J.およびGinsberg H．、J.Lipid.Res.、1993年、34巻、167〜179頁)。
【０２５９】
ＨｅｐＧ２細胞を、５％二酸化炭素雰囲気下、96ウェルプレート中の10％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改良イーグル培地(Gibco社のＤＭＥＭおよびＦＢＳ)で24時間培養する(約70％集密)。
【０２６０】
試験化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に２または10ｍＭの濃度で溶解する。ＤＭＳＯに連続希釈(１：3.16)し、成長培地(200マイクロリットル)に添加し(１：200−Robot Multimek Beckman)、次いで最後に、ＨｅｐＧ２細胞を含む各種ウェル中で24時間インキュベートする。
【０２６１】
１：５(１％ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝化生理食塩水：ＰＢＳ)に希釈した24時間培養上清液をヒトのアポＢに特有のサンドイッチELISA法に従って試験した。
【０２６２】
結果は、ＩＣ50、すなわちＨｅｐＧ２細胞中でアポＢ分泌の50％阻害を生じる濃度で表される。
【０２６３】
これらの結果を本発明のいくつかの代表的化合物について次表に要約する。
【０２６４】
【表２】
【０２６５】
以下の実施例で本発明をより詳細に例示する。
【０２６６】
核磁気共鳴スペクトルは、300ＭＨｚ、および外界温度で得られたプロトンスペクトルである。化学シフトはｐｐｍで表され、それぞれの場合、重水素化溶媒のシグナルを基準にする(クロロホルム7.25ｐｐｍまたはジメチルスルホキシド2.5ｐｐｍ）
シグナルは次の略語で記載する、すなわち、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｍ＝多重線、ｓｅｐｔ＝七重線
質量スペクトルは、Waters／MicromassのＬＣ／ＭＳ プラットフォーム−ＬＣ機を使用し、コーン電圧が20ボルトのポジティブエレクトロスプレー方式で得られる
ｍ.ｐ.は融点を意味する
ＭＳは質量分析データを意味する
ＮＭＲは核磁気共鳴データを意味する。
【０２６７】
調製１
４−アセトキシエチル−１−ブロモベンゼンの調製
2.0ｍｌ(28.1ミリモル)の塩化アセチルを、４−ブロモフェネチルアルコール3.76ｇ(18.7ミリモル)およびトリエチルアミン5.2ｍｌ(37.3ミリモル)の氷冷ジクロロメタン溶液に添加する。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈する。有機相を１Ｎ ＨＣｌ(２回)、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物(4.56ｇ、100％)は純粋であり、更なる精製の必要はない。
【０２６８】
調製２
４'−アセトキシエチルビフェニル−２−カルボキサアルデヒドの調製
590ｍｇ(1.11ミリモル)のＰｄ(ＰＰｈ3)4を、１,２−ジメトキシエタン86ｍｌ中の、４−ブロモフェネチルアセテート4.56ｇ(18.7ミリモル)、２−ホルミルベンゼンボロン酸2.56ｇ(17.1ミリモル)およびフッ化セシウム7.78ｇ(51.2ミリモル)の混合物に、窒素下で添加する。得られる混合物を90℃で一夜加熱する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出する。それぞれの抽出分画を一緒にした混合物を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1.97ｇ(50％)の純粋な生成物を得る。
【０２６９】
調製３
４'−アセトキシエチルビフェニル−２−カルボン酸の調製
ＣｒＯ3 35ｇの98％Ｈ2ＳＯ4(31.6ｍｌ)溶液を水100ｍｌに希釈して調製したJones試薬溶液11.2ｍｌを、上の調製２で調製したアルデヒド4.0ｇ(14.9ミリモル)のアセトン(75ｍｌ)溶液に０℃で滴下する。反応混合物を室温で６時間撹拌する。次いで、反応媒体をジエチルエーテルで希釈し、シリカゲルを通して濾過する(エーテルで洗浄)。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶かし、水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。収量2.77ｇ(65％)。
【０２７０】
調製４
４−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１−ブロモベンゼンの調製
イソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍテトラヒドロフラン溶液20ｍｌ(40ミリモル)を、窒素下に保持して４−ブロモベンズアルデヒド7.4ｇ(40ミリモル)のジエチルエーテル(20ｍｌ)溶液に−78℃で滴下する。添加が完了したら、撹拌しながら反応混合物を−78℃に２時間維持し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液を添加して反応を停止する。反応混合物を、室温になるまで室温に放置し、その後、水相をジエチルエーテルで３回抽出する。次いで、一緒にしたエーテル分画を１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和食塩水で洗浄し、その後、得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。8.33ｇの粗生成物が60％の純度で得られ、残りは出発アルデヒドからなる。
【０２７１】
調製５
４−(１−オキソ−２−メチルプロピル)−１−ブロモベンゼンの調製
ＣｒＯ3 35ｇの98％Ｈ2ＳＯ4(31.6ｍｌ)溶液を水100ｍｌに希釈して調製したJones試薬溶液15.4ｍｌを、調製４で得たアルコール4.7ｇ(約20.5ミリモル)(調製４を実施する反応の結果、純度60％)のアセトン(61ｍｌ)溶液に添加する。
【０２７２】
２時間後、薄層クロマトグラフィーでの分析により、出発原料はすべて消費されていることがわかる。次いで、反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ(２回)、水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、2.85ｇ(４−ブロモベンズアルデヒド約46％)を得る。生成物は、さらに精製しないで使用するのに十分な純度である。
【０２７３】
調製６
４'−(１−オキソ−２−メチルプロピル)ビフェニル−２−カルボキサアルデヒドの調製
385ｍｇ(0.33ミリモル)のＰｄ(ＰＰｈ3)4を、上の調製５で得られたブロモケトン2.78ｇ(12.25ミリモル)、２−ホルミルベンゼンボロン酸1.67ｇ(11.15ミリモル)およびフッ化セシウム5.07ｇ(33.37ミリモル)の１,２−ジメトキシエタン(56ｍｌ)溶液に窒素下に維持して添加する。得られる混合物を90℃で一夜加熱する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出する。一緒にした抽出分画を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1.56ｇ(55％）の純粋な生成物を得る。
【０２７４】
調製７
４'−(１−オキソ−２−メチルプロピル)ビフェニル−２−カルボン酸の調製
ＣｒＯ3 35ｇの98％Ｈ2ＳＯ4(31.6ｍｌ)溶液を水100ｍｌに希釈して調製したJones試薬溶液５ｍｌを、調製６で得たアルデヒド1.3ｇ(5.15ミリモル)をアセトン(20ｍｌ)に溶解した溶液に０℃に維持して添加する。反応媒体を室温で一夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶かし、シリカゲルを通して濾過する(ジエチルエーテルで洗浄)。濾液を１Ｎ ＮａＯＨで抽出する。次いで、塩基性分画を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル分画を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。収量1.40ｇ(100％)。
【０２７５】
調製８
４−エチルアミノカルボニルオキシエチル−１−ブロモベンゼンの調製
2.0ｇ(9.95ミリモル)のｐ−ブロモフェネチルアルコールを15ｍｌのジクロロメタンに溶解し、その溶液に1.73ｍｌ(1.29ｇ、9.95ミリモル)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。反応媒体をイソシアン酸エチル1.42ｇ(19.9ミリモル)のジクロロメタン(５ｍｌ)溶液で処理し、次いで、40℃で一夜加熱する。次いで、反応媒体を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、水、飽和食塩水で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、3.13ｇの粗生成物を得る。この粗生成物を、溶離液として酢酸エチルと石油エーテルの１：１混合物を使用するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、純粋の無色オイルを得る(1.64ｇ、すなわち収率61％）。
【０２７６】
調製９
４'−エチルアミノカルボニルオキシエチルビフェニル−２−カルボキサアルデヒドの調製
0.203ｇ(0.176ミリモル)のＰｄ(ＰＰｈ3)4を、ベンズアルデヒド−２−ボロン酸1.23ｇ(8.23ミリモル)、調製８で得た臭化物1.60ｇ(5.88ミリモル)およびフッ化セシウム2.66ｇ(17.5ミリモル)の１,２−ジメトキシエタン(22ｍｌ)溶液に添加する。次いで、溶液を窒素下に85℃で一夜加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物(1.96ｇ)を、溶離液として比が１：４の酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。生成物は、淡黄色オイルの状態で得られる(1.35ｇ、収率77％)。
【０２７７】
調製１０
４'−エチルアミノカルボニルオキシエチルビフェニル−２−カルボン酸の調製
調製９で得られたアルデヒド1.34ｇ(4.51ミリモル)をアセトン11ｍｌに溶解し、０℃まで冷却する。98％硫酸(31.6ｍｌ)に溶解した35ｇ(350ミリモル)の三酸化クロムを100ｍｌの水に希釈して調製したJones試薬３ｍｌを滴下し、次いで、この溶液を０℃で１時間撹拌する。次いで、反応媒体を室温で一夜撹拌したままにする。この時点で、クロム塩が反応媒体から沈殿した。溶液をシリカを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄することによって生成物を流し出す。有機相を１Ｍ ＮａＯＨで抽出して生成物を水相に移行させると、不純物は有機相に残る。次いで、水相を１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物を、溶離液として比が２：１の酢酸エチルおよび石油エーテル混合物を使用するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。かくして無色の固体が得られる(1.0ｇ、収率71％）。
【０２７８】
調製１１
３−ニトロ−６−アリルオキシフェノールの調製
7.59ｇ(54.9ミリモル)のＫ2ＣＯ3、次いで4.7ｍｌ(54.3ミリモル)の臭化アリルを、４−ニトロクレゾール7.52ｇ(48.5ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(125ｍｌ)溶液に添加する。得られる反応媒体を室温で一夜撹拌し、次いで、水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出する。塩基性水相中には出発クレゾールの痕跡量が残る。次いで、一緒にしたエーテル分画（所望のモノアリル誘導体の混合物およびビスアリル誘導体の混合物を含む）を１Ｎ ＮａＯＨで２回抽出する。次いで、エーテル相を廃棄し、一緒にした塩基性分画を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３の酸性とする。次いで、水相をエーテルで３回抽出する。一緒にしたエーテル相を水および飽和食塩水で洗浄し、その後、得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。所望のモノアリル誘導体4.18ｇ(44％)が得られ、この生成物はさらなる精製しないで使用するのに十分な純度である。
【０２７９】
調製１２
３−ニトロ−６−アリルオキシフェノールエポキシドの調製
60％メタ−クロロ過安息香酸6.8ｇ(23.6ミリモル)を、調製11で得られたアリル化合物4.18ｇ(21.4ミリモル)のジクロロメタン(42ｍｌ)溶液に添加する。反応媒体を、薄層クロマトグラフィー分析で出発原料がすべて消費されていることがわかるまで、室温で一夜撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で３回抽出する。次いで、有機相を水、続いて食塩飽和水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗反応媒体をジエチルエーテルと共に磨り潰し、過剰のメタ−クロロ過安息香酸およびその副生物を除去し、所望のエポキシド2.68ｇ(59％)を得る。このものはさらに精製しないで使用するのに十分な純度である。
【０２８０】
調製１３
７−ニトロ−２−ヒドロキシメチルベンゾジオキサンの調製
2.75ｇ(50.9ミリモル)のナトリウムメトキシドを、調製12で得られたエポキシド2.68ｇ(12.7ミリモル)のメタノール(50ｍｌ)溶液に添加する。得られる反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした分画を１Ｎ ＮａＯＨ、水、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた生成物1.92ｇ(72％)は、さらに精製しないで次の反応に使用される。
【０２８１】
調製１４
７−ニトロ−２−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゾジオキサンの調製
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドのジクロロメタン(20ｍｌ)溶液2.09ｇ(7.5ｍｌ)を、調製13で得られたアルコール1.06ｇ(５ミリモル)の、トリエチルアミン2.6ｍｌ(10ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン61ｍｇ(0.5ミリモル)を含むジクロロメタン(30ｍｌ)溶液に添加する。反応媒体を室温で一夜撹拌したままにし、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得る(1.4ｇ、すなわち収率86％）。
【０２８２】
調製１５
７−アミノ−２−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゾジオキサンの調製
調製14で得られたニトロベンゾジオキサン1.4ｇ(4.3ミリモル)を25ｍｌのエタノールに溶解する。反応媒体に10％パラジウム炭素200ｍｇを添加し、得られる混合物を水素雰囲気下(40 psi)で一夜撹拌する。次いで触媒を濾過により除去し、反応媒体を減圧下で濃縮して求めるアニリンを得る。このアニリンを、溶離液としてジエチルエーテルとヘキサンの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。得られた収率は89％(1.14ｇ)である。
【０２８３】
調製１６
７−ニトロ−２−メトキシメチルベンゾジオキサンの調製
調製13で得られたアルコール1.05ｇ(５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.5ｍｌ)溶液を、ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム(オイル中60％)400ｍｇ(10ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍｌ)懸濁液に添加する。室温で１時間撹拌した後、1.05ｇ(５ミリモル)のヨウ化メチルを添加する。得られる反応混合物を室温で一夜撹拌したままにし、次いで、水を徐々に添加して反応を停止させる。反応媒体を酢酸エチルで３回抽出する。得られる有機分画を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。かくして1.08ｇ(収率96％)の粗生成物が得られ、この生成物はさらに精製しないで使用される。
【０２８４】
調製１７
７−アミノ−２−メトキシメチルベンゾジオキサンの調製
調製16で得られたニトロベンゾジオキサン531ｍｇ(2.35ミリモル)を20ｍｌのエタノールに溶解する。反応媒体に10％パラジウム炭素140ｍｇを添加し、混合物を水素雰囲気下(40 psi)で一夜撹拌したままにする。次いで触媒を濾過により除去し、反応媒体を減圧下で濃縮して求めるアニリンを得る。このアニリンを、溶離液としてジエチルエーテルとヘキサンの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。得られた収量は419ｇ(91％)である。
【０２８５】
調製１８
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸の調製
ステップａ
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボキサアルデヒド
１,２−ジメトキシエタン700ｍｌ中、２−ホルミルフェニルボロン酸30.0ｇ(0.20モル)、４−ブロモイソプロピルベンゼン43.8ｇ(0.22モル)、フッ化セシウム91.0ｇ(0.60モル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)6.9ｇ(0.0060モル)の混合物を窒素雰囲気下で３時間還流する。冷却後、反応媒体に1.5ｌのジエチルエーテルおよび１ｌの水を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られるオイル状残留物を、シリカカラムでのクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝30／１)によって精製し、表題化合物に相当する淡黄色オイル25.3ｇ(56.4％)を得る。
【０２８６】
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．９９（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２６〜７．３９（４Ｈ，ｍ）；７．４１〜７．５３（２Ｈ，ｍ）；７．５４〜７．６９（１Ｈ，ｍ）；７．９３〜８．１３（１Ｈ，ｍ）；１０．０１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ：
ν （Ｃ＝０）：１６９４ｃｍ-1。
【０２８７】
ステップｂ
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸
過マンガン酸カリウム23.7ｇ(0.15モル)の水(500ｍｌ)溶液を、４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボキサアルデヒド22.4ｇ(0.10モル)の室温アセトン(500ｍｌ)溶液に15分に渡って添加する。反応媒体の温度は32℃まで上昇し、この媒体を室温で４時間撹拌する。チオ硫酸ナトリウムを添加し、さらに10Ｎ塩酸で酸性にした後、得られる溶液をジクロロメタン500ｍｌで２回抽出する。有機性溶液をＮ水酸化ナトリウムで抽出し、次いで塩基性溶液をジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出する。これらの有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られる残留物をシリカカラムでのクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)によって精製し、表題化合物に相当する固体5.8ｇ(24.1％)を得る。
【０２８８】
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ)；２．９４(１Ｈ，七重線，Ｊ＝７Ｈｚ)；７．１８〜７．３３(４Ｈ，ｍ)；７．３４〜７．４５(２Ｈ，ｍ)；７．４８〜７．６１(１Ｈ，ｍ)；４．８５〜８．０５(１Ｈ，ｍ）。
【０２８９】
次の酸中間体を同様の方法で調製する。
３'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−カルボン酸
３',４'−ジメチルビフェニル−２−カルボン酸
４'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−２−カルボン酸
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸。
【０２９０】
調製１９
６−メチル−４'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-２−カルボン酸の調製
ステップａ
２−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル
２−ブロモ−３−メチル安息香酸3.3ｇ(15.3ミリモル)およびｐ−トルエンスルホン酸2.9ｇ(15.3ミリモル)の混合物を、77ｍｌのメタノール中で一夜還流する。冷却後、反応媒体を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回、次いで水、最後に食塩水で洗浄する。有機性溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗品(3.43ｇ、収率＝96％)は、さらに精製しないで次のステップに使用する。
【０２９１】
ステップｂ
６−メチル−４'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−２−カルボン酸メチル
0.4Ｍ炭酸ナトリウム水溶液25ｍｌ(10.0ミリモル)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)303ｍｇ(0.26ミリモル)を、２−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル2.0ｇ(8.7ミリモル)および４−(トリフルオロメトキシ)ボロン酸2.16ｇ(10.5ミリモル)のアセトニトリル(25ｍｌ)溶液に添加する。混合物を一夜還流し、冷却後、反応媒体を50ｍｌの水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。一緒にした有機抽出液を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：５％ジエチルエーテルヘキサン溶液)で精製し、2.4ｇ(89％)の表題化合物を得る。
【０２９２】
ステップｃ
６−メチル−４'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−２−カルボン酸
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液8.5ｍｌ(17.03ミリモル)を、撹拌しながら、６-メチル-４'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−２−カルボン酸メチル2.4ｇ(7.74ミリモル)のメタノール(40ｍｌ)溶液に添加し、次いで、反応媒体を60℃に３時間保持する。さらに２Ｎ水酸化ナトリウム5.0ｍｌ(10.02ミリモル)を添加した後、60℃で一夜加熱を続ける。冷却後、反応媒体を減圧下で濃縮し、残留物を150ｍｌの水に溶かし、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで２回抽出する。一緒にした抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる白色固体を真空オーブン中で乾燥し、2.1ｇ(92％)の表題化合物を得る。
【０２９３】
次の酸中間体を同様の方法で調製する
４'−エチル−６−メチルビフェニル−２−カルボン酸。
【０２９４】
実施例
フリーの−ＣＯＯＨ官能基を有するカルボン酸からの式Iの化合物、式IIの化合物および式IIIのアミンを調製するための典型的な手順。
【０２９５】
カルボン酸(0.2ミリモル)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物(容積比１：９)(0.3ｍｌ)溶液を、アミン(0.2ミリモル)の同上混合物(0.3ｍｌ)溶液に添加する。次いで、さらに0.03ｍｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いてＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)(0.24ｍｌ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.3ｍｌ)溶液を添加する。混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させた後、混合物をジクロロメタンに溶解し、炭酸カリウム水溶液(７％重量／容積)１ｍｌで３回、さらに水１ｍｌで順次洗浄する。ＬＣ／ＭＳで分析した後、溶媒を蒸発させて乾固する。
【０２９６】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに代わって使用できるその他の溶媒：ジクロロメタンおよびアセトニトリル。
【０２９７】
ＨＢＴＵに代わって使用できるその他のカップリング剤：Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−エチル−３−(３'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチル、メタンスルホニルクロリド、ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロ−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロボレート。
【０２９８】
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに代わって使用できるその他の塩基：４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン。
【０２９９】
カルボン酸塩化物(式IIのカルボン酸の活性化誘導体)および式IIIのアミンから式Ｉの化合物を調製するための典型的な手順。
【０３００】
ステップａ
カルボン酸からカルボン酸塩化物の調製
30％Ｎ,Ｎ−ジメチルホルミアミド−ジクロロメタン溶液の２〜３滴を、ジクロロメタン５ｍｌ中にカルボン酸1.05ミリモルおよびオキサリルクロリド0.18ｍｌ(2.06ミリモル)を含む混合物に添加する。得られる混合物を０℃で1.5時間撹拌し、次いで混合物を3.5ｍｌの無水ジクロロメタンで希釈し、さらに処理することなく次のステップに直接使用する。
【０３０１】
ステップｂ
カルボン酸塩化物およびアミンからカルボキサアミドの調製
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン26μｌ(0.15ミリモル)および上記で得られた酸塩化物溶液550μｌ(0.165ミリモル)を、アミンの無水ジクロロメタン溶液550μｌ(0.15ミリモル)に順次添加する。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して乾固する。残留物を1.2ｍｌのジクロロメタンに溶解し、0.5Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍｌを添加する。有機相を、800μＬの水で２回、800μｌの0.5Ｎ塩酸、および800μｌの水で順次洗浄する。ＬＣ／ＭＳで分析した後、溶媒を蒸発させて乾固する。
【０３０２】
ジクロロメタンの代わりに使用できるその他の溶媒：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリル。
本発明のいくつかの実施例化合物を調製するための具体的手順を、以下に例示する。
【０３０３】
実施例１７
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸865ｍｇ(3.46ミリモル)のアセトニトリル(23ｍｌ)溶液を、調製15で得られたアミン941ｍｇ(3.18ミリモル)の、トリエチルアミン650μｌ(4.66ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン42ｍｇ(0.35ミリモル)を含むアセトニトリル(20ｍｌ)溶液に撹拌しながら添加する。室温で一夜撹拌を続ける。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、および食塩飽和水で洗浄する。次いで、反応媒体を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して1.60ｇ(95％)の純粋な求める生成物を得る。
【０３０４】
実施例１８
１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液10.3ｍｌ(10.3ミリモル)を、実施例17の化合物1.6ｇ(3.01ミリモル)のテトラヒドロフラン(41ｍｌ)溶液に添加する。反応媒体を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶かし、水、さらに飽和食塩水で洗浄し、その後、得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって純粋な生成物が得られる。収率は91％。1.11ｇの純粋な生成物が得られる。
【０３０５】
実施例１９
２ｍｌの無水酢酸を、実施例18で調製したアルコール105ｍｇ(0.26ミリモル)のピリジン(４ｍｌ)溶液に添加する。室温で一夜反応させた後、減圧下での蒸発により揮発性物質を除去し、残留物をトルエンとの共沸で処理する。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な状態の求めるアセテートを得る。105ｍｇ(収率91％)。
【０３０６】
実施例２０
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸(218ｍｇ、0.84ミリモル)のアセトニトリル(４ｍｌ)溶液を、調製17で得られるアミン137ｍｇ(0.7ミリモル)の、トリエチルアミン195μｌ(1.4ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン約10ｍｇ(0.08ミリモル)を含むアセトニトリル(３ｍｌ)溶液に撹拌しながら添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄する。次いで、反応媒体を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して172ｍｇ(59％)の純粋な求める生成物を得る。
【０３０７】
実施例２１
39μｌ(0.497ミリモル)のイソシアン酸エチルを、実施例18で得られるアルコール167ｍｇ(0.416ミリモル)の、ジイソプロピルエチルアミン108μｌ(0.621ミリモル)を含む無水ジクロロメタン(８ｍｌ)溶液に添加する。反応混合物を一夜40℃で加熱する。冷却後、反応媒体を酢酸エチルで希釈する。有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗反応媒体(少量の出発原料を含む)を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。収率は69％(136ｍｇ)。
【０３０８】
実施例２２
実施例18で得られたアルコール(110ｍｇ、0.27ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.5ｍｌ)溶液を、オイル中60％の水素化ナトリウム21.6ｍｇ(0.54ミリモル)(ヘキサンで洗浄品)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍｌ)懸濁液に添加する。撹拌しながら室温で１時間反応させた後、25μｌ(0.40ミリモル)のヨウ化メチルを添加する。得られた反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、水を徐々に添加して反応を停止させる。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機分画を、水、飽和食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ＬＣＭＳ分析によれば、ビス−メチル体が少量のモノメチル体(アミドの窒素上でメチル化された生成物であると思われる)と一緒に存在することがわかる。具体的には、実施例20で得られるモノメチル体は、出発アルコールと同一の保持時間Ｒfを有し、アルコールは痕跡も認められない。溶離液として酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによってビス−メチル体を単離する。61％の収率、すなわち71ｍｇが得られる。
【０３０９】
実施例２７
30μｌ(0.48ミリモル)のヨウ化メチルを、実施例18で得られたアルコール132ｍｇ(0.324ミリモル)のアセトニトリル(6.4ｍｌ)溶液に添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈する。有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物132ｍｇ(98％)は、十分に純粋であり、さらに精製しないで次の反応に使用される。
【０３１０】
実施例２９
２ｍｌの無水酢酸を、実施例２７で得られたアルコール57ｍｇ(0.137ミリモル)の溶液に添加する。室温で一夜反応させた後、減圧下で蒸発させて揮発性物質を除去し、残留物をトルエンとの共沸で処理する。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋なアセテートを得る(58ｍｇ、収率92％)。
【０３１１】
実施例３３
(４'−イソプロピルビフェニ−２−イル)−Ｎ−(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)カルボキサアミドの調製
オキサリルクロリド4.57ｇ(0.036モル)のジクロロメタン(10ｍｌ)溶液を、４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸4.8ｇ(0.020モル)のジクロロメタン(50ｍｌ)混合物に、０〜５℃に維持しながら添加し、次いでＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を添加する。得られる混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸塩化物を得る。この酸塩化物のジクロロメタン(30ｍｌ)溶液を、０〜５℃で、２,２−ジフルオロ−５−アミノベンゾジオキソール3.4ｇ(0.196モル)およびトリエチルアミン5.3ｇ(0.0524モル)のジクロロメタン(50ｍｌ)溶液に添加する。室温で３時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して乾固し、固体を得る。この固体をヘプタン150ｍからの再結晶、続いてシリカカラムでのクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)、さらにヘプタン70ｍｌおよび酢酸エチル20ｍｌの混合物からの再結晶により精製する。表題化合物に相当する3.0ｇ(38.7％)の白色粉末が得られる；
1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．９７（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．２４〜６．３８（１Ｈ，ｍ）；６．７３〜６．９１（２Ｈ，ｍ）；７．１１〜７．２１（１Ｈ，ｍ）；７．２８〜７．６２（７Ｈ，ｍ）；７．８３〜７．９８（１Ｈ，ｍ）。
【０３１２】
実施例５２
664ｍｇ(1.75ミリモル)のＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)を、４'−アセトキシエチルビフェニル−２−カルボン酸415ｍｇ(1.46ミリモル)および５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾジオキソール303ｍｇ(1.75ミリモル)の、ジイソプロピルエチルアミン381μｌ(2.19ミリモル)を含むアセトニトリル(14.6ｍｌ)溶液に添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈する。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水および飽和食塩溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、391ｇ(61％)の純粋な生成物を得る。
【０３１３】
実施例５３
1.58ｇの固体炭酸カリウムを、実施例52で得られるアセテート500ｍｇ(1.14ミリモル)のメタノール水(水分10％)(10ｍｌ)溶液に添加する。得られる反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、450ｍｇ(99％)の求める生成物を得る。これはさらに精製しないでそのまま使用できる。
【０３１４】
実施例５４
2.37ｇ(6.24ミリモル)のＨＢＴＵを、４'−イソプロピルカルボニルビフェニル−２−カルボン酸1.4ｇ(5.2ミリモル)および５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾジオキソール1.08ｇ(6.2ミリモル)の、ジイソプロピルエチルアミン1.36ｍｌ(7.81ミリモル)を含むアセトニトリル(52ｍｌ)溶液に添加する。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして得られた生成物を、エーテルに溶かし、10％炭酸カリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄することによって精製する。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、最終的に1.62ｇ(74％)の純粋な求める生成物を得る。
【０３１５】
実施例５５
357ｍｇ(9.44ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウムを、実施例54で得られたケトン１ｇ(2.36ミリモル)のメタノール水(水分10％)(24ｍｌ)溶液に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈する。有機相を、１Ｎ ＨＣｌで２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物、775ｍｇ(77％)は、さらに精製せずにそのまま次の反応に使用する。
【０３１６】
実施例６９
実施例55で得られるアルコール403ｍｇ(0.95ミリモル)の、パラ−トルエンスルホン酸40ｍｇ(10％ｖ/ｖ)を含むトルエン(20ｍｌ)溶液を、80℃で一夜加熱する。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で３回、水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物、295ｍｇ(76％)は、さらに精製しないでそのまま次の反応に使用する。
【０３１７】
実施例５７
実施例69で得られるオレフィン267ｍｇ(0.66ミリモル)の、10％パラジウム炭素42ｍｇを含むエタノール(15ｍｌ)溶液を水素雰囲気下(30 psi)で一夜撹拌する。濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、198ｍｇ(73％)の生成物を得る。これはさらに精製しないでそのまま使用する。
【０３１８】
実施例６８
ステップａ
５−[４'−メシルオキシエチルビフェニ−２−イルカルボニルアミノ]−２,２−ジフルオロベンゾジオキソールの調製
306ｍｌ(2.2ミリモル)のトリエチルアミンを、実施例53で得られるアルコール450ｍｇ(1.1ミリモル)の無水ジクロロメタン(５ｍｌ)溶液に０℃で添加し、続いてメシルクロリド160ｍｇ(108ｍｌ、1.4ミリモル)を滴下する。反応混合物を同温度で４時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈する。有機相を、水、10％クエン酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、食塩飽和水で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、450ｍｇ(91％)の求めるメシレートを得る。
【０３１９】
ステップｂ
実施例６８の化合物の調製
29ｍｇ(0.421ミリモル)のイミダゾールを1.5ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリンを添加する。反応混合物を10分間撹拌し、その後、上のステップで得られたメシレート200ｍｇ(0.421ミリモル)のアセトニトリル(1.5ｍｌ)溶液を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈する。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。薄層クロマトグラフィーによれば、極性のより強い生成物と共に少量の出発原料の存在することがわかる。溶離液として最初に酢酸エチルを、次に比率が15：85のメタノールと酢酸エチルの混合物を使用するフラッシュクロトグラフフィーによって極性のより強い生成物を単離する。得られる収率は35％(70ｍｇ)である。
【０３２０】
本発明を例示する実施例を表１〜８にまとめた。これらは、適当な試薬を使用し、前記の手順に従って調製した。
【０３２１】
【表３】
【０３２２】
この表、および他の実施例においても、ａ、ｂおよびｃを次の通り定義する、すなわち、
− ａは、ＥＳ＋Ｍ＋Ｈに相当する
− ｂは、ＥＳ＋Ｍ＋２３に相当する
− ｃは、ＥＳ−Ｍ−Ｈに相当する
【０３２３】
【表４】
【０３２４】
ａ、ｂおよびｃは上記定義した通りである。
【０３２５】
【表５】
【０３２６】
【表６】
【０３２７】
【表７】
【０３２８】
− ａは、ＥＳ＋Ｍ＋Ｈに相当する
− ｂは、ＥＳ＋Ｍ＋２３に相当する
− ｃは、ＥＳ−Ｍ−Ｈに相当する
− ｄは、ＥＳ−Ｍ＋ＨＣＯＯ-に相当し、この定義は以下でも該当する
【０３２９】
【表８】
【０３３０】
【表９】
【０３３１】
【表１０】
【０３３２】
【表１１】
【０３３３】
【表１２】
【０３３４】
【表１３】
【０３３５】
【表１４】
【０３３６】
【表１５】
【０３３７】
実施例８２
【０３３８】
【化２８】
【０３３９】
実施例８３〜１０６
次表９で定義される以下の実施例83〜106によって、本発明をさらに例示する。その特性データを次表10にまとめる。
【０３４０】
【表１６】
【０３４１】
【表１７】
【０３４２】
【表１８】
【０３４３】
【表１９】
【０３４４】
【表２０】
【０３４５】
実施例９３
ａ）２−ブロモ−３−メチルベンゾイルクロリドの調製
6.0ｇ(27.9ミリモル、1.0当量)の２−ブロモ−３−メチル安息香酸を140ｍｌのジクロロメタンに溶解し、次いで、０℃に維持した反応媒体に7.3ｇ、5.0ｍｌ(83.7ミリモル、3.0当量)のオキサリルクロリドを添加する。この溶液を50℃まで加熱し、同温度で４時間維持し、その後、反応媒体を減圧下で１時間濃縮する。得られた生成物の赤外スペクトルには、1777ｃｍ-1に酸塩化物のカルボニル官能基を示すピークがある。生成物は定量的収率で得られ、そのまま使用される(6.5ｇ、100％)。
【０３４６】
ｂ）２−ブロモ−３−メチルベンゾイルクロリドと５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾ−１,３−ジオキソールのカップリング
2.0ｇ(11.7ミリモル、1.0当量)の５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾ−１,３−ジオキソールを100ｍｌのアセトニトリルに溶解し、次いで、反応媒体に2.5ｍｌ(17.6ミリモル、1.5当量)のトリエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加する。溶液を０℃まで冷却し、この溶液に２−ブロモ−３−メチルベンゾイルクロリド3.0ｇ(12.9ミリモル、1.1当量)のアセトニトリル(40ｍｌ)溶液を滴下する。反応媒体を一夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンに溶解し、10％炭酸カリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液および食塩水で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。かくしてクリーム色の固体が得られる(2.35ｇ、54％)。
【０３４７】
ｃ）ベンジル２−(４−ブロモフェニル)エチルエーテルの調製
60％水素化ナトリウム鉱油懸濁液4.1ｇ(102ミリモル、2.2当量)をジエチルエーテルで２回洗浄し、次いで０℃において6.6ｍｌ(55.6ミリモル、1.2当量)の臭化ベンジルで処理する。9.3ｇ(46.3ミリモル、1.0当量)の２−(４−ブロモフェニル)−エタノールを０℃で250ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に滴下し、その後、混合物を一夜放置して室温に加温させる。翌日、溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで、注意して水と混合し、その後、2.0Ｍ水酸化ナトリウム溶液で、次いで食塩水で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られたオイルを、溶離液として最初に残留臭化ベンジルのすべてを溶出させるためにヘキサンを、次に無色オイル状の求める生成物を溶出させるために比が１：６の酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用する、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する(12.67ｇ、94％)。
【０３４８】
ｄ)ステップｃ)で得られる臭化物からピナコールボロネートの調製
0.216ｇ(0.31ミリモル、3.0モル％)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドを40ｍｌのジオキサンに溶解し、この溶液に上のステップｃ)で調製したエーテル3.0ｇ(10.3ミリモル、1.0当量)を添加し、反応混合物を10分間撹拌し、続いて反応媒体に4.4ｍｌのトリエチルアミンを添加する。10分間反応させた後、反応媒体に2.25ｍｌ(15.5ミリモル、1.5当量)のピナコールボランを添加する。溶液を100℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷却する。酢酸エチルを添加して反応媒体を希釈し、次いで注意深く水と混合する。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られたオイルを、溶離液として比率２：１のジクロロメタン／ヘキサン混合物を使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。得られた生成物は無色のオイルである(2.05ｇ、59％)。
【０３４９】
ｅ)対応する次式のボロン酸の調製
【０３５０】
【化２９】
【０３５１】
1.0ｇ(3.0ミリモル、1.0当量)のピナコールボロネートを150ｍｌのアセトンに溶解し、その後、この反応媒体に2.3ｇ(10.7ミリモル、3.6当量)の過ヨウ素酸ナトリウム、0.83ｇ(10.7ミリモル、3.6当量)の酢酸アンモニウムおよび70ｍｌの水を添加する。この溶液を室温で48時間撹拌し、次いでアセトンを減圧下で除去する。2.0Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(150ｍｌ)を添加し、溶液を１時間混合し、次いでジクロロメタンを添加して抽出する。水相を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌを使用してｐＨ３まで注意深く酸性化する。次いで、水相を酢酸エチルで２回抽出し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して無色オイル状の求めるボロン酸が得られる(0.42ｇ、55％）。この化合物をそのまま次の反応に使用する。
【０３５２】
ｆ）実施例９３の化合物
0.122ｇ(0.33ミリモル、1.0当量)のステップｂ)で調製した臭化物および0.100ｇ(0.39ミリモル、1.2当量)のステップｅ)で調製されたボロン酸を1.0ｍｌのアセトニトリルに溶解し、次いで0.4Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(1.0ｍｌ)を添加し、続いて0.011ｇ(0.01ミリモル、３モル％)のＰｄ(ＰＰｈ3)4を添加する。反応媒体を83℃で一夜還流し、冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を、比率１：５の酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色オイル状の求めるカップリング生成物を得る(0.082ｇ、49％)。
【０３５３】
変異体として、実施例93の化合物は以下のステップａ')〜ｅ')を実施することによって調製できる。
【０３５４】
ａ')２−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルの調製
25.0ｇ(11.6ミリモル、1.0当量)の２−ブロモ−３−メチル安息香酸および22.0ｇ(11.6ミリモル)のパラ−トルエンスルホン酸を580ｍｌのメタノールに溶解し、一夜還流する。冷却後、反応媒体を減圧下で濃縮する。残留物をエーテルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、次いで水、食塩水で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。求める生成物が淡黄色オイル状で得られる(23.6ｇ、89％)。これをさらなる精製なしで次に使用する。
【０３５５】
ｂ')ステップａ')で得られたメチルエステルと上のステップｅ)で調製したボロン酸のカップリング
0.4Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(1.0ｍｌ)を、上のステップａ')で調製した臭化物0.075ｇ(0.33ミリモル、1.0当量)および上のステップｅ)で調製したボロン酸0.100ｇ(0.39ミリモル、1.2当量)に添加し、1.0ｍｌのアセトニトリルに溶解し、続いて0.011ｇ(0.01ミリモル、３モル％)のＰｄ(ＰＰｈ3)4を添加する。反応媒体を83℃で一夜還流する。冷却後、反応媒体を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、その後、得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。比率１：12の酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより求める生成物を精製し、無色オイル状の求める生成物を得る(0.079ｇ、66％)。
【０３５６】
c')エステルのけん価
上のステップｂ')で得られたメチルエステル0.073ｇ(0.203ミリモル、1.0当量)を1.0ｍｌのメタノールに溶解し、続いて、撹拌しながら反応媒体に2.0Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.35ｍｌ、0.709ミリモル、3.5当量)を添加する。次いで反応媒体を60℃で一夜加熱し、その後減圧下で濃縮する。残留物を20ｍｌの水に溶解し、2.0Ｍ塩酸溶液で沈殿が生じるまで酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる白色固体を真空下で乾燥し、粗体(0.06ｇ、86％)で使用する。
【０３５７】
ｄ')対応する酸塩化物の合成
上のステップｃ')で得られたカルボン酸0.06ｇ(0.17ミリモル、1.0当量)を0.085ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃で、0.032ｍｌのオキサリルクロリドを添加する。この溶液を50℃で４時間加熱し、次いで減圧下で１時間濃縮する。生成物の赤外スペクトルは1777ｃｍ-1に酸塩化物のカルボニル官能基の存在を示している。求める生成物が定量的収率で得られ粗体で次のステップに使用される(0.062ｇ、100％)。
【０３５８】
ｅ')ステップｄ')からの酸塩化物と５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾ−１,３−ジオキソールのカップリング
0.028ｇ(0.16ミリモル、1.0当量)の５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾ−１,３−ジオキソールを1.0ｍｌのアセトニトリルに溶解し、続いて、0.034ｍｌ(0.26ミリモル、1.6当量)のトリエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加する。この溶液を０℃まで冷却した後、反応媒体に、上のステップｄ')で得られた酸塩化物0.062ｇ(0.17ミリモル、1.1当量)のアセトニトリル(1.0ｍｌ)溶液を滴下する。次いで、反応媒体を一夜撹拌し、その後、減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンに溶解し、10％炭酸カリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液、水、次いで食塩水で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、溶離液として比率１：４の酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色オイル状の求める生成物を得る(0.072ｇ、90％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(ＭＴＰ)の阻害剤である化合物、それらを含む医薬組成物、および医療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＭＴＰとして知られるミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質は、肝細胞および腸内細胞の細網中に存在する輸送タンパク質であり、トリグリセリドを輸送する生体分子の集まり、アポＢリポタンパク質を触媒する。
【０００３】
用語、アポＢとは、より詳細には腸のアポタンパク質48および肝臓のアポタンパク質100を意味する。
【０００４】
ＭＴＰまたはＢアポタンパク質の突然変異は、アポＢリポタンパク質の極めて低い濃度またはさらには欠損としてヒトに反映する。アポＢを含むリポタンパク質(キロミクロン、超低密度リポタンパク質)およびそれらの代謝残渣(キロミクロン残渣、低密度リポタンパク質)は、アテローム性動脈硬化症の進行における主要な危険因子であり、工業国における死亡の主要原因であるとされている。これらの突然変異に対してヘテロ接合である個体において、濃度が平均で半分まで低下すると心臓血管リスクの低下に関係してくると観察されている(C.J. Glueck、P.S. Gartside、M.J. Mellies、P.M.Steiner、Trans.Assoc.Am.Physicians、90巻、184頁(1977年))。このことは、ＭＴＰ拮抗薬によるトリグリセリドに富むリポタンパク質の分泌調節および／またはアポＢの分泌調節が、アテローム性動脈硬化症、およびより広くはアポＢリポタンパク質の増加を特徴とする病状の治療において有用であることを示唆している。
【０００５】
従って、ＭＴＰおよび／またはアポＢ分泌を阻害する分子は、高グリセリド血症、高コレステロール血症および糖尿病関連異常脂肪血症の治療に対して、ならびに肥満症の予防および治療に対して有用かもしれない。
【０００６】
アポリポタンパク質Ｂ(アポＢ)分泌阻害剤としても機能するＭＴＰ阻害剤は当技術分野で周知である。
【０００７】
文献、欧州特許第887345号および国際公開第98/23593号が挙げられ、その文献にはこのような性質を有する次式の化合物
【０００８】
【化１】
【０００９】
が記載されている。
【００１０】
同様に、欧州特許第1099701号には、アポＢ阻害剤として使用できる次式の化合物
【００１１】
【化２】
【００１２】
が記載されている。
【００１３】
他の３つの文献には、アポＢおよびＭＴＰ阻害剤である次式のアミド類
【００１４】
【化３】
【００１５】
が記載されており、これらの文献とは国際公開第01/53260号、米国特許第6197798号および国際公開第00/05201号である。
【００１６】
さらに、国際公開第97/26240号には、式中、Ｂがフルオレニルまたはインデニル型である次式の化合物
【００１７】
【化４】
【００１８】
が記載されている。これらの化合物はＭＴ阻害剤である。
【００１９】
本発明は、アポリポタンパク質Ｂ(アポＢ)分泌を阻害することもできるＭＴＰ阻害剤である化合物を提供する。従来技術に記載されている化合物は、いずれも本発明の化合物のジオキサシクロアルキル基を含んでいない。本発明の化合物は、より具体的には、次式Ｉ
【００２０】
【化５】
【００２１】
およびそれら混合物をあらゆる比率で含む、薬学上使用可能なそれら誘導体、溶媒和物および立体異性体であり、
式中、
ＡおよびＢは、独立に、場合によって置換されたフェニル核、または場合によって置換されたピリジル核を表し、
Ｔは、場合によって置換された、飽和および／または不飽和芳香族炭素環核、場合によって置換された、飽和および／または不飽和芳香族複素環核を表すか、あるいは、
Ｔは、核Ａに縮合し、場合によって置換されかつ核Ａに属する２個の隣接炭素原子に結合している、飽和および／または不飽和芳香族炭素環核を表し、
Ｒは、水素原子、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基、または場合によって置換された飽和または不飽和芳香族炭素環基を表し、
ｎは、１、２、３、４および５から選択される整数を表し、
基ＸiおよびＹiは、水素原子；、ハロゲン原子；場合によって置換された飽和および／または不飽和脂肪族炭化水素系基；場合によって置換された飽和または不飽和芳香族炭素環核；ａ−ｕ1−ＣＯＯＬ基(式中、ｕ1は、結合、またはアルキレン基を表し、Ｌは、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基または場合によって置換された飽和および／または不飽和芳香族炭素環基である)；−ｕ2−ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3(式中、ｕ2は、結合、アルキレン基、酸素原子がＳｉに結合しているアルキレンオキシ基を表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表す)；−ｕ3−ＯＷ(式中、ｕ3は、結合またはアルキレン基を表し、Ｗは、水素原子を表すかあるいは上記でＬに対して定義した通りでよい)；ｕ4−ＣＯ−Ｇ(式中、ｕ4は、結合、アルキレン基、または酸素原子がカルボニル基に結合しているアルキレンオキシ基を表し、Ｇは上記でＬに対して定義した通りである)；−ｕ5−ＣＯ−ＮＨ−Ｊ(式中、ｕ5は、結合、アルキレン基、または酸素原子がカルボニル基に結合しているアルキレンオキシ基を表し、Ｊは上記でＬに対して定義した通りである)から独立に選択されるか、あるいは、その双方が同一炭素原子に結合したＸｉおよびＹｉ基が、その炭素原子と一緒になって、場合によって置換された飽和炭素環核を表す。
【００２２】
炭素環および複素環基には、単環式および多環式基が含まれ、これらの基は、好ましくは単環、二環または三環式基を意味する。多環式基の場合、これらの基は、対になって縮合した(例えば、オルト縮合またはペリ縮合）、すなわち少なくとも２個の炭素原子を共通にもつ単環から構成されることを理解されたい。好ましくは、各単環が３〜８員環、より有利には５〜７員環である。
【００２３】
シクロアルキル基は、飽和炭素環基の例であり、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルまたはノルボルニル基のように、３〜18個、より有利には３〜10個の炭素原子を含んでいる。
【００２４】
芳香族炭素環基は、例えばＣ6〜Ｃ18アリール基、特にフェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルである。
【００２５】
複素環基は、場合によって酸化型の(ＳおよびＮの場合)、Ｏ、ＳおよびＮから一般には選択されるヘテロ原子を含んでいる。
【００２６】
好ましくは、複素環を構成するそれぞれの単環が、１〜４個のヘテロ原子、より有利には１〜３個のヘテロ原子を含んでいる。特に好ましくは、複素環を構成するそれぞれの単環が５〜７員環である。
【００２７】
特に、次のものが挙げられる、すなわち、
・５〜７員環単環式複素環類；例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾール、およびその飽和および不飽和誘導体からも選択されるヘテロアリール。不飽和７員環複素環の例が、トリチアトリアゼピンおよびトリチアジアゼピンである。５〜７員環飽和複素環の例が、特にテトラヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン、トリチアン、オキセピンおよびアゼピンである。
【００２８】
・その各単環が５〜７員環である二環式複素環類；例えば、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン(ピラゾロ−１,３,４−トリアジンなど)、ピラゾロピリミジンおよびプテリジン、およびそれらの飽和および不飽和誘導体からも選択されるヘテロアリール。
【００２９】
・その各単環が５〜７員環である三環式複素環類；例えばアクリジン、フェナジンまたはカルバゾールのように完全な芳香族であるもの、あるいはその飽和または不飽和誘導体、フェノチアジンまたはフェノキサジンのように完全な芳香族でないもの。
【００３０】
表現「飽和、不飽和および／または芳香族炭素環基」とは、同じ基が、飽和炭素環部分および／または不飽和炭素環部分および／または芳香族炭素環部分を含んでいてもよいことを意味する。
【００３１】
同様に、表現「飽和、不飽和および／または芳香族複素環基」とは、同じ基が飽和複素環部分および／または不飽和複素環部分および／または芳香族複素環部分を含んでいてもよいことを意味する。
【００３２】
飽和および／または不飽和芳香族炭素環核には次の基
【００３３】
【化６】
【００３４】
が含まれる。
【００３５】
飽和、不飽和および／または芳香族複素環核の例には次のもの
【００３６】
【化７】
【００３７】
が含まれ、式中、ＰoはＯ、ＳまたはＳＯ2を表し、ＭはＮまたはＣを表す。好ましくは、Ｂ１でＰoはＯを表し、Ｂ２でＰoはＯまたはＳを表し、Ｂ３でＰoはＳＯ2またはＯを表しかつＭはＣまたはＮを表し、Ｂ４でＰoはＳを表し、Ｂ５でＭはＮを表しかつＰoはＳを表し、Ｂ６でＰoはＯを表し、Ｂ７でＰoはＯを表し、Ｂ８でＰoはＯを表し、Ｂ９でＰoはＯを表し、Ｂ10でＰoはＳを表し、Ｂ11でＰoはＯを表し、Ｂ12でＰoはＯを表し、Ｂ13でＰoはＮを表す。
【００３８】
ＭまたはＰoがＮを表す場合、その原子は好ましくは水素原子でまたはアルキルもしくはアルキルカルボニルで置換される。
【００３９】
Ｔが、核Ａに縮合した飽和および／または不飽和芳香族炭素環核を表す場合、ＴおよびＡはオルト縮合であり、核Ｔは核Ａに属する２個の隣接炭素原子に結合している。
【００４０】
従って、例を挙げれば、ＴおよびＡは一緒になって次の基
【００４１】
【化８】
【００４２】
の１つを形成する。
【００４３】
用語「脂肪族炭化水素系基」とは、炭化水素系、好ましくはＣ1〜Ｃ14、より有利にはＣ1〜Ｃ10、例えばＣ1〜Ｃ6またはＣ1〜Ｃ4の直鎖または分岐鎖を意味する。
【００４４】
この鎖が不飽和の場合、その鎖は１個または複数の不飽和、好ましくは１または２個の不飽和を含む。不飽和は、エチレン型またはアセチレン型であり、好ましくはエチレン性である。不飽和鎖には少なくとも２個の炭素原子が含まれる。
【００４５】
不飽和脂肪族炭化水素系基には、通常、２〜14個の炭素原子、より有利には２〜10個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子が含まれる。
【００４６】
これらの基の例には、アルケニル基、特にビニルもしくはアリル、およびプロパルギルなどのアルキニル基が含まれる。
【００４７】
アルキル基は、飽和脂肪族炭化水素系鎖の例である。
【００４８】
本発明において、用語「アルキル」とは、１〜14個の炭素原子、好ましくは１〜10個、より有利には１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を含む、炭化水素系直鎖または分岐鎖を意味する。
【００４９】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル，１−プロピルブチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５,５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３,７−ジメチルオクチルおよび７,７−ジメチルオクチルである。
【００５０】
アルキレン基は、上記のアルキル基で水素原子を結合に置き換えたものに相当する２価の基である。
【００５１】
表現「１個または複数の酸素または硫黄原子で遮断された場合によりハロゲン化されたアルキル」とは、炭素−炭素、炭素−ハロゲン、炭素−水素結合の１個または複数が酸素または硫黄原子で遮断されているアルキル鎖を意味し、この鎖は２個の連続した酸素または硫黄原子、あるいはさらに硫黄原子に結合した酸素原子を含まないと理解されたい。
【００５２】
１個または複数の酸素または硫黄原子で遮断された場合によりハロゲン化されたアルキルの例は、
・アルコキシ
・チオアルコキシ
・ヒドロキシアルキル
・ａｌｋo−ＳＨ（ａｌｋoはアルキル）
・ａｌｋ’−Ｃａｌｃ−ａｌｋ”(ａｌｋ’およびａｌｋ”は独立にアルキル、ＣａｌｃはＯまたはＳ)
あるいは、上記の基で存在する１個または複数のアルキルまたはアルキレン鎖がハロゲン化、例えば過ハロゲン化されている基である。
【００５３】
後者のハロゲン化基の例が、−ＯＣＦ3、−ＯＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ2−ＣＦ3または−ＣＦ2−Ｓ−ＣＦ3である。
【００５４】
挙げられるハロアルキル基には、−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ3が含まれる。
【００５５】
用語「ハロゲン原子」とは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を意味する。
【００５６】
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、ＡおよびＢは、独立に、場合によって置換されたフェニル核を表す。
【００５７】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、Ｂは場合によって置換されたフェニルを表し、かつＡは場合によって置換されたピリジルを表す。
【００５８】
核ＡおよびＢの好ましい置換基は、ハロゲン原子、ならびにそのアルキル部分が上記で定義した通りであるアルキルおよびアルコキシ基であり、このアルキル部分は好ましくはＣ1〜Ｃ6である。
【００５９】
好ましくは、Ｔは、場合によって置換された単環式もしくは二環式アリール核、例えばフェニルもしくはナフチル；または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式の飽和および／または不飽和芳香族複素環核を表し、前記複素環核は場合によって置換され、好ましくは、Ｔが、場合によって置換されたフェニル、ピロリル、フタルイミジルまたはスクシンイミジルから選択される核を表す。
【００６０】
好ましい置換基は、オキソ；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化されたおよび／または場合によって１個または複数の酸素または硫黄原子で遮断されたアルキル；−ａｌｋ1−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4(式中、ａｌｋ1はアルキレン基であり、Ｒ4はアルキルまたはアルキルアミノを表す)；−ａｌｋ2−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5(式中、ａｌｋ2はアルキレン基であり、Ｒ5は上記でＲ4に対して定義した通りである)；−ＣＯ−Ｒ6(式中、Ｒ6は上記でＲ4に対して定義した通りである)；ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ3−ＴＴ−Ｑ(式中、ａｌｋ3はアルキレンを表し、ＴＴはＯまたはＮＨを表し、Ｑは場合によって置換されたアリールアルキル核を表す)；場合によって置換されたヘテロアリールアルキル；−ＣＯ−Ｋ(式中、Ｋはアルキルまたはアルコキシを表す)；または−ＳＯ2−Ｋ(式中、Ｋは上記で定義した通りである)；−ａｌｋ4−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ5(式中、−ａｌｋ4およびａｌｋ5は独立にアルキレンを表す)；アミノアルキル；ヒドロキシアルキル；ヘテロアリールアルキル、好ましくはイミダゾリルアルキル、およびアルケニルである。
【００６１】
さらにより好ましくは、Ｔは、
・場合によってハロゲン化されたかつ／または１個または複数の酸素または硫黄原子で場合によって遮断されたアルキル
・ａｌｋ1−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4(式中、ａｌｋ1はアルキレン基であり、Ｒ4はアルキルまたはアルキルアミノを表す)
・ａｌｋ2−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5(式中、ａｌｋ2はアルキレン基であり、Ｒ5は上記でＲ4に対して定義した通りである)
・ＣＯ−Ｒ6(式中、Ｒ6は上記でＲ4に対して定義した通りである)
・ヒドロキシアルキル
・ヘテロアリールアルキル、好ましくはイミダゾリルアルキル、および
・アルケニル
から選択される１個または複数の基で場合によって置換されたフェニル、ピロリル、フタルイミジル、またはスクシンイミジルを表す。
【００６２】
有利には、ＲがＨまたはアルキルを表す。
【００６３】
ｎが１、２または３を表す式Ｉの化合物も好ましい。
【００６４】
好ましくは、ＸｉおよびＹｉが、水素原子；ハロゲン原子；１個または複数の酸素または硫黄原子で場合によって遮断されたアルキル基；ヒドロキシアルキル基；−ＣＯＯＬ(式中、Ｌは上記で定義した通りである)；−ａｌｋ3−ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3(式中、ａｌｋ3はアルキレンを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した通りである)；−ａｌｋ4−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ5(式中、ａｌｋ4およびａｌｋ5は独立にアルキルを表す)；−ａｌｋ6−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ7(式中、ａｌｋ6およびａｌｋ7は独立にアルキルを表す)から独立に選択される。
【００６５】
本発明の化合物の詳細なサブグループの１つは、Ａがピリジルを表し、Ｂがフェニルを表し、ｎが１、２または３を表し、ＲがＨを表し、ＸｉおよびＹｉが水素原子またはフッ素原子を表す化合物から構成される。
【００６６】
異なる炭素原子に結合している基Ｘｉはすべてが互いに同一とは限らない。
【００６７】
同様に、異なる炭素原子に結合している基Ｙｉはすべてが互いに同一とは限らない。
【００６８】
本発明の化合物の好ましいサブグループの１つは、同じ炭素原子に結合している基ＸｉおよびＹｉが同一であり、両方とも水素原子またはフッ素原子に等しい化合物から構成される。
【００６９】
特に好ましい化合物は実施例の化合物である。
【００７０】
次の化合物がより特に好ましい、すなわち、
・５−(４'−トリフルオロメチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−イソプロピルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−メトキシビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−トリフルオロメトキシビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−イソプロピルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)ベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−エチル−３−メチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−エチルアミノカルボニルオキシエチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−トリフルオロメトキシ−３−メチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
・５−(４'−メトキシカルボニルエチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；。
【００７１】
・４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸(３−メトキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)アミド；
・７−[(４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメチルエチルカルバメート；
・４'−エチルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミド；
・４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・４'−イソブチルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・４'−(２−メチルプロペニル)ビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；。
【００７２】
・６−クロロ−４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・６−クロロ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・４'−(２−ベンジルオキシエチル)−６−メチルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・６−メトキシ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
・６−メチル−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸(２−メトキシメチル２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)アミド；
・６−[(６−メチル−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル)アミノ]−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメチルエチルカルバメート；
・２−[６'−(２，２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルカルバモイル)−２'−メチルビフェニル−４−イル]エチルエチルカルバメート；
・４'−エチルビフェニル−２−カルボン酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミド。
【００７３】
本発明は、式Ｉの化合物のみならずその塩類をも対象とする。
【００７４】
式Ｉの化合物が酸官能基、例えばカルボキシル官能基を有する場合、この酸は無機または有機塩基と塩を形成できる。
【００７５】
有機または無機塩基との塩の例としては、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属(ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど）、あるいはアンモニアまたは第二級もしくは第三級アミン(例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン)などの塩基、あるいは塩基性アミノ酸、あるいはオサミン(メグルミンなど)、あるいはアミノアルコール(３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど)とで形成される塩類が挙げられる。
【００７６】
式Ｉの化合物が塩基性官能基、例えば窒素原子を有する場合、この化合物は有機または無機酸と塩を形成できる。
【００７７】
有機または無機酸との塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００７８】
また、本発明は、ピクリン酸、シュウ酸、または光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸など、式Ｉの化合物の分離または結晶化を可能にする塩を包含する。しかし、好ましい塩のサブグループは、式Ｉの化合物と薬学上許容される酸または塩基との塩から構成される。
【００７９】
また、本発明は、これらの化合物の光学活性体(立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー、水和物および溶媒和物に関する。用語「これらの化合物の溶媒和物」とは、その化合物に不活性溶媒分子を追加したものを意味し、これらの溶媒和物はそれらの相互引力により生じる。溶媒和物の例は、一水和物、二水和物およびアルコキシドである。
【００８０】
用語「薬学上使用可能な誘導体」とは、例えば、本発明による化合物およびプロドラッグ化合物の塩を意味する。
【００８１】
用語「プロドラッグ誘導体」とは、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、急速に本体が開裂して本発明による活性化合物を形成する式Ｉの化合物を意味する。
【００８２】
また、これらには、例えばInt.J.Pharm．、115巻、61〜67頁、(1995年)に記載されているような、本発明による化合物の生分解可能なポリマー性誘導体が含まれる。
【００８３】
また、本発明は、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば、２つのジアステレオマーの例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：10、１：100または１：1000の比率での混合物に関する。
【００８４】
特に好ましい方式において、混合物は立体異性体の混合物である。
【００８５】
本発明の化合物は、式II
【００８６】
【化９】
【００８７】
のカルボン酸(式中、ＡおよびＴは上記で式Ｉに対して定義した通りであり、場合によっては活性化形態である)を式III
【００８８】
【化１０】
【００８９】
のアミン(式中、Ｒ、Ｘｉ、Ｙｉ、ｎおよびＢは上記で定義した通りである)と塩基の存在下にカップリングさせることを含む工程を実施することによって調製できる。
【００９０】
用語「カップリング」とは、対応するアミド結合を形成することを意味する。
【００９１】
このカップリングを実施するには、ペプチド合成に関連した文献に記載されている反応条件から示唆を得られるかもしれない。
【００９２】
酸IIの活性化誘導体とは、カルボキシル官能基−ＣＯＯＨが、例えば−ＣＯ−Ｋ[Ｋは、ハロゲン原子(特に塩素原子)、イミダゾリド、ｐ−ニトロフェノキシ，１−ベンゾトリアゾール、Ｎ−Ｏ−コハク酸イミド、アシルオキシ(ピバロイルオキシなど)、(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)カルボニルオキシ、ジアルキル−またはジシクロアルキル−Ｏ−ウレイド基を意味する]など、より反応性のある官能基で置換されている化合物である。
【００９３】
式IIの化合物がそのフリーカルボン酸体で使用される場合には、反応を、カップリング剤例えばカルボジイミドの存在下で、場合によって活性化剤例えばヒドロキシベンゾトリアゾールまたはヒドロキシコハク酸イミドの存在下で実施する。
【００９４】
代表的なカップリング剤は、ジシクロアルキルおよびジアルキルカルボジイミド、水性媒体に溶けるカルボジイミド、特にジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドおよび(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミドである。
【００９５】
より一般には、次のカップリング剤、すなわち
・Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）
・１−エチル−３−(３'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
・クロロギ酸イソブチル
・メタンスルホニルクロリド
・ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
・クロロ−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロボレート
のいずれかを使用できる。
【００９６】
好ましい不活性溶媒の例は、特に、場合によってハロゲン化された脂肪族および芳香族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなど)；アミド類(ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよびヘキサメチルホスホリルアミドなど)；およびニトリル類(アセトニトリルまたはイソブチロニトリルなど)である。
【００９７】
反応は、有利には、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン(４−ＤＭＡＰ)、２,６−ジ−tert−ブチルピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−ン(ＤＢＵ)、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネ−５−ン(ＤＢＮ)、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯまたはトリエチレンジアミン)、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、およびHunig塩基またはＮ−メチルモルホリンから選択される塩基の存在下で実施される。
【００９８】
カルボン酸をカルボキシル官能基の事前活性化なしで使用する場合には、２つの試薬IIおよびIIIを好ましくは等モル量で一緒に反応させる。
【００９９】
カルボン酸の活性化形態を使用する場合には、この場合も酸IIおよびアミンIIIの等モル量を使用するのが好ましい。
【０１００】
しかし、酸またはその活性化形態を存在するアミンの量に対して僅かに過剰に、例を挙げれば、カルボン酸またはその活性化形態のアミンに対するモル比が１〜３、好ましくは１〜２、例えば１〜1.5の範囲で使用することも可能である。
【０１０１】
有利には、反応温度を室温(15℃および35℃)と溶媒の還流温度の間に維持する。反応温度は、15〜40℃、より有利には20〜30℃である。
【０１０２】
本発明の好ましい１つの実施形態によれば、使用されるカルボン酸IIの活性化形態はこの酸の塩化物である。
【０１０３】
カルボン酸IIの塩化物は、カルボン酸IIにオキサリルクロリドを作用させることによって調製される。
【０１０４】
有利には、この反応を、上記で定義した、場合によってハロゲン化された脂肪族または芳香族炭化水素(例えばジクロロメタン)、上記で定義したアミド、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、上記で定義したニトリル、好ましくはアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中で、低温、例えば−20〜15℃、好ましくは−５〜10℃、より有利には０〜５℃で実施する。
【０１０５】
有利には、過剰のオキサリルクロリドをカルボン酸IIと反応させる。カルボン酸IIの酸塩化物は、ＳＯＣｌ2、ＰＣｌ3またはＰＣｌ5を作用させることなど、その他任意の通常の方法で調製できる。
【０１０６】
式IIIのアミンは、当業者に周知の方法を実施することによって、当業者によって容易に調製される。
【０１０７】
例として、以下のスキーム１は、式中、ＲがＨを表し、ｎが２を表し、１番目の−ＣＸＹが−ＣＨ2を表し、２番目の−ＣＸＹ−が−ＣＨ(ＣＨ2−ＯＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3)−を表す、式IIIのアミノアルコールを調製するステップを示す。
【０１０８】
【化１１】
【０１０９】
スキーム１で、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した通りである。
【０１１０】
ステップｉ)で、式VIIIの化合物を塩基の存在下で式ＩＸ、
ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｌv
[式中、Ｌvは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子、場合によってアルキルで置換されたアリールスルホニル(トルエンスルホニルなど)、または場合によってハロゲン化されたアルキルスルホニル(メシルまたはＣＦ3−ＳＯ2−など)などの脱離基である]のアリル誘導体と反応させる。
【０１１１】
この反応は、上記で定義した溶媒のような、場合によってハロゲン化された脂肪族または芳香族炭化水素、アミドまたはニトリルなどの任意の極性溶媒中で、あるいはエーテル(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど)またはケトン(アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロンまたはシクロヘキサノンなど)中で実施できる。
【０１１２】
本発明の好ましい実施形態の１つによれば、塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3またはＫ2ＣＯ3などの無機塩基である。
【０１１３】
反応温度は、好ましくは15〜40℃、より有利には20〜30℃である。
【０１１４】
通常、使用する化合物VIIIの量に対して僅かに過剰の試薬IXを使用する。
【０１１５】
従って、化合物IXの化合物VIIIに対するモル比は、好ましくは１〜３、より有利には１〜２の範囲である。同様に、塩基の化合物VIIIに対するモル比は、１〜３、より有利には１〜２の範囲である。
【０１１６】
ステップii)で、化合物VIIの末端二重結合を酸化する。これを行うために、メタ−クロロ過安息香酸などの酸化剤が使用できる。
【０１１７】
反応は、好ましくは、上記で定義した溶媒の１つなどの極性非プロトン性溶媒中で実施される。溶媒は、ジクロロメタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素が好ましい。
【０１１８】
この反応は、有利には室温、すなわち15〜35℃で実施される。
【０１１９】
酸化剤としてメタ−クロロ過安息香酸を使用する場合には、この試薬を化合物VIIの量に対して僅かに過剰に使用する。この場合もまた、酸化剤の化合物VIIに対するモル比は、１〜３、例えば１〜２の範囲である。
【０１２０】
ステップiii)で、式VIのエポキシドをアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシドなどの塩基を作用させて処理する。アルカリ金属アルコキシドの好ましい例には、ナトリウムまたはカリウムのメトキシド、エトキシドまたはtert−ブトキシドが含まれる。塩基は、より好ましくはナトリウムメトキシドである。
【０１２１】
塩基がアルカリ金属アルコキシドである場合、反応は対応するアルカノール中で実施することが好ましい。
【０１２２】
温度は、選択した塩基によって特に大きく左右される。
【０１２３】
塩基がアルカリ金属アルコキシドの場合、工程は、例えば室温すなわち15〜30℃で実施される。
【０１２４】
通常、存在するエポキシドの量に対して、大過剰の塩基、例えば３〜10当量、好ましくは４〜６当量の塩基が使用される。
【０１２５】
ステップiv)で、それ自体周知の方法でシリル誘導体ＩＶを調製する。
対応する式Ｘ、
Ｌv−ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3 Ｘ
(式中、Ｌv、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した通りである)の化合物を、一般には、有機塩基などの塩基の存在下で式Ｖの化合物と反応させる。
【０１２６】
適当な有機塩基の例は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−(１−ピロリジニル)ピリジン、ピコリン、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン、２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンおよびジエチルアニリンである。好ましくは、トリエチルアミンが４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンとの混合物として使用される。
【０１２７】
Ｌvがハロゲン原子、より詳細には塩素原子を表す場合、反応は、極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素中で実施される。
【０１２８】
この反応は、有利には室温、例えば15〜35℃で実施される。
【０１２９】
化合物Ｖの量に対して化合物Ｘを過剰に使用するのが通常である。シリル誘導体Ｘの化合物Ｖに対する量のモル比は、好ましくは１〜２当量、例えば１〜1.5当量の範囲である。
【０１３０】
ステップｖ)で、ニトロ官能基からアミノ官能基への水素化を実施する。この反応は、例えば触媒条件下に、15〜35℃の温度で実施される。
【０１３１】
触媒は、例えばパラジウム炭素、溶媒は、エタノールまたはメタノールなど、Ｃ1〜Ｃ4アルカノールでよい。
【０１３２】
得られる式IIIaの化合物は、簡単な化学変換を経由して、式IIIのその他多くの化合物を調製できる式IIIの化合物である。
【０１３３】
変異体として、式IIIの化合物は、式Ｖの化合物を変換し、次いでニトロ官能基をアミノ官能基へ水素化することによって調製できる。
【０１３４】
例として、スキーム２は、式IIIb
【０１３５】
【化１２】
【０１３６】
のアルコキシル化誘導体(式中、ｒはＣ1〜Ｃ14アルキルを表す)の調製を示す。
【０１３７】
ステップvi)で、化合物Ｖのアルキル化を実施する。このアルキル化反応は、標準的条件下で、例えば、強極性非プロトン性溶媒中、アルカリ金属水素化物の存在下にヨウ化アルキルまたはより一般的にはハロゲン化アルキルを作用させることによって実施できる。
【０１３８】
特に好ましい方法では、塩基が水素化ナトリウムである。使用できるその他の水素化物は、例えば上記で定義したような水素化物などである。
【０１３９】
この反応には、10〜30℃、好ましくは20〜25℃の温度が特に適している。
【０１４０】
試薬がヨウ化アルキルであり、塩基が水素化ナトリウムである場合には、溶媒はジメチルホルムアミドであるのが好ましい。
【０１４１】
塩基およびヨウ化アルキルが反応媒体中に過剰に存在することが望ましい。従って、例えば、水素化ナトリウムが化合物Ｖに対して1.5〜３モル当量の比率で存在し、ヨウ化アルキルが化合物Ｖに対して３〜10モル当量の比率で存在する。
【０１４２】
ステップvii)の水素化は、有利には上記でステップｖ)に対して記載したのと同じ条件下で実施できる。
【０１４３】
式IIIaの化合物および下式IIIc
【０１４４】
【化１３】
【０１４５】
を有するその誘導体は、本発明の不可欠部分を形成する。
【０１４６】
誘導体IIIcは、(i)前に記載した条件に類似の条件下での接触水素化によって、あるいは、(ii)例えば、文献記載の条件下例えばテトラヒドロフランなどのエーテル型溶媒中、室温(15〜35℃)でのテトラブチルアンモニウムフロリドの作用、大過剰(２〜10当量)のテトラブチルアンモニウムフロリドの作用による、化合物IIIaのヒドロキシル官能基の脱保護によって得ることができる。
【０１４７】
ＡおよびＴが、独立に、場合によって置換されたフェニル基を表す場合には、式IIの化合物は以下の反応スキーム３
【０１４８】
【化１４】
【０１４９】
(式中、Ｔはフェニルを表し、()−はＴの可能な置換基を意味する)を実施することによって調製できる。
【０１５０】
ステップviii)で、フッ化セシウムおよびＰｄ(ＰＰｈ3)4または相当するパラジウム(0)錯体の存在下で化合物XIIとXIIIのカップリングを実施できる。
【０１５１】
反応は、好ましくは−10〜10℃、より有利には−５〜５℃で実施され、
溶媒としては、エーテル、より詳細にはジメチルエーテルまたは前に述べたエーテル類のいずれかなど、極性非プロトン性溶媒中で工程を実施するのが望ましい。
【０１５２】
この反応を実施するためには、僅かに過剰の臭素誘導体が推奨され、
従って、臭素誘導体XIIのアルデヒドXIIIに対するモル比は１〜３、好ましくは１〜２、より有利には１〜1.5の範囲であるのが望ましい。
【０１５３】
パラジウム錯体は、反応媒体中に触媒量で存在する。パラジウム錯体の化合物XIIIに対する分子比率としては、0.1未満、好ましくは0.7未満が特に適している。
【０１５４】
ＣｓＦの化合物XIIIに対するモル比については、１〜５、好ましくは２〜４、より有利には２〜３の範囲である。
【０１５５】
化合物XIVは、酸化剤を作用させることにより化合物IIaに酸化される。
【０１５６】
選択できる酸化剤には、アルデヒド官能基をカルボン酸官能基に酸化するための当技術分野で周知の任意の酸化剤が含まれる。
【０１５７】
挙げることのできる特に好ましい酸化剤はJones試薬(ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4)である。
【０１５８】
この反応に使用できる溶媒は、好ましくは水と混和可能な極性溶媒であり、Jones試薬はＨ2ＳＯ4中ＣｒＯ3の98％水溶液である。溶媒はアセトンが好ましい。
【０１５９】
好ましい実施形態の１つによれば、反応温度を−10〜＋10℃、好ましくは−５〜＋５℃に維持する。
【０１６０】
酸化剤の量は、使用するアルデヒドの量に対して１〜10、より有利には２〜５モル当量の範囲である。
【０１６１】
変異体として、化合物XIVから化合物IIaへの酸化反応は、過マンガン酸カリウムを作用させることによって実施できる。
【０１６２】
過マンガン酸カリウムの化合物XIVに対するモル比は、有利には１〜５、好ましくは１〜３、より有利には1.3〜1.8の範囲である。
【０１６３】
反応は、例えば、比率が20／80〜80／20の範囲の水とアセトンの混合物など、１相系水性媒体中で実施される。
【０１６４】
反応温度は、一般に、10〜50℃、より有利には20〜40℃、例えば30〜35℃である。
【０１６５】
ＡおよびＴが、独立に、場合によって置換されたフェニル基を表す場合には、対応する式IIの化合物は下記の反応スキーム４
【０１６６】
【化１５】
【０１６７】
(式中、Ｔは場合によって置換されたフェニルを表し、Ａを表すフェニル基は場合によって置換されていてもよく、ここで（）−はＡにおいて存在可能な置換基を意味する)を実施することによって調製できる。
【０１６８】
ステップｘ)で、化合物ＸＶのカルボキシル官能基を仮保護基Ｐrで保護する。
【０１６９】
このような基は、特に、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Greene T.W．およびWuts P.G.M.、John Wiley and Sons発行、1991年、および「Protecting Groups」、Kocienski P.J.、1994年、Georg Thieme Verlag中に記載されている。
【０１７０】
より好ましくは、基Ｐrがアルキル基であり、カルボキシル官能基はエステルの形で保護される。
【０１７１】
エステル化反応は、カルボン酸ＸＶと対応するアルコールＰr−ＯＨ(Ｐrは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルなどのアルキル、より有利にはメチル)との簡単な反応によって実施することができ、この反応はスルホン酸などの酸触媒の存在下で進行する。
【０１７２】
このような酸は、特に、場合によってハロゲン化されたアルキルスルホン酸(例えばメチルスルホン酸およびトリフルオロメチルスルホン酸)、およびアリール核にアルキルが場合によって置換したアリールスルホン酸(例えばトルエンスルホン酸)である。
【０１７３】
厳密な意味で、アルコールに対する酸触媒の比率は化学量論的量比で十分である。
【０１７４】
一般に、溶媒は反応試剤として使用されるアルコールであり、従って、アルコールは大過剰に存在する。
【０１７５】
上記条件下での反応温度は、通常40〜150℃に維持され、この反応温度は、有利には溶媒の還流温度である。
【０１７６】
ステップxi)で、化合物XVIとＴＢ(ＯＨ)2の間でカップリングが実施され、カップリングは、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4などのパラジウム(０)錯体、および塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム)、アルカリ金属炭酸水素塩(炭酸水素ナトリウムまたはカリウム)またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩(例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム）などの無機塩基の存在下で実施される。
【０１７７】
適した溶媒は前に述べた溶媒のような極性非プロトン性溶媒である。これらの中で、ニトリル類、とりわけアセトニトリルが特に好ましい。
【０１７８】
一般に、この反応は、ＴＢ(ＯＨ)2の式XVIの化合物に対するモル比を１〜３、好ましくは１〜２、より有利には１〜1.4に設定して実施される。
【０１７９】
同様に、塩基は、塩基の式XVIの化合物に対するモル比が１〜３、例えば１〜２、より有利には１〜1.5の範囲であるような量で使用される。
【０１８０】
使用されるパラジウム(０)錯体は、反応媒体中に触媒量で存在する。
【０１８１】
従って、前記錯体の式XVIの化合物に対するモル比は、0.01〜0.1の範囲が好ましい。
【０１８２】
ステップxii)で、式XVIIのエステルを脱保護する。反応条件はカルボキシル官能基の保護基の機能に応じて当業者によって容易に設定される。これに関し、当業者は前に挙げた出版物、すなわち「Protective Groups in Organic Synthesis」およびKocienskiによる「Protecting Groups」を参照してもよい。
【０１８３】
基Ｐrがアルコキシ基である場合には、塩基、好ましくは前に挙げた無機塩基の１種を作用させることによって、カルボキシル官能基は容易にフリーになる。
【０１８４】
例を挙げれば、水性アルコール媒体(Ｃ1〜Ｃ4低級アルコール−メタノール−水の混合物など)中、30〜100℃の温度で水酸化ナトリウムを使用するのが適当である。
【０１８５】
特定の官能基Ｘｉおよび／またはＹｉを有する式Ｉの化合物は、適当な前駆体官能基を有する式Ｉの対応する化合物の簡単な変換によって得ることができる。
【０１８６】
例を挙げれば、Ｘｉおよび／またはＹｉがｕ4−ＣＯ−Ｇ(式中、ｕ4はアルキレンオキシであり、Ｇは飽和炭化水素系脂肪族基を表す)を表す式Ｉの化合物は、Ｘｉおよび／またはＹｉがｕ3−ＯＷ(式中、ｕ3はアルキレンであり、ＷはＨを表す)を表す式Ｉの対応する化合物から、標準条件下でのアシル化によって調製できる。
【０１８７】
従って、塩基の存在下でのＡｃ2Ｏの作用によって、例えばピリジン中でのＡｃ2Ｏの作用によって、−ＣＨ2−ＯＨ基を−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3基に容易に変換できる。
【０１８８】
さらなる例を挙げれば、官能基−ｕ3−ＯＷ(式中、ｕ3はアルキレンであり、ＷはＨを表す)を官能基−ｕ5−ＣＯ−ＮＨ−Ｊ(式中、ｕ5はアルキレンオキシであり、Ｊはアルキル基である)に変換することが可能である。
【０１８９】
これを行うには、適当なアルキルイソニトリルを、ｕ3−ＯＷである少なくとも１つの官能基Ｘｉおよび／またはＹｉを含む対応する式Ｉの化合物と反応させる。
【０１９０】
例を挙げれば、ジクロロメタン中、40℃でジイソプロピルエチルアミンの存在下にＥｔＮＣＯを作用させることによって、−ＣＨ2−ＯＨは−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＥｔに変換される。
【０１９１】
もう１つの例は、官能基ｕ3−ＯＷ(式中、ｕ3はアルキレンであり、ＷはＨを表す)を官能基ｕ3−ＯＷ(式中、ｕ3は上記で定義した通りであり、Ｗはアルキルである)へ転換する例である。この変換は、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中でハロゲン化アルキル(ヨウ化メチル)に水素化ナトリウムなどの塩基性水素化物を作用させることによって実施できる。この反応では、式Ｉの化合物中に存在する任意のアミノ官能基のメチル化を同時に行うことができる。
【０１９２】
Ｔが場合によって置換されたフェニルを表し、Ａが場合によって置換されたフェニルを表し、()−がＡで存在可能な置換基を意味する、式Iaの化合物は、式XXI
【０１９３】
【化１６】
【０１９４】
(式中、()−、Ｂ、Ｘｉ、Ｙｉおよびｎは上記で定義した通りである)の臭化物を、式ＴＢ(ＯＨ)2(式中、Ｔは上記で定義した通りである)の化合物と、塩基およびパラジウム(０)錯体の存在下に、求める式Ia
【０１９５】
【化１７】
【０１９６】
の化合物を合成するようにカップリングさせることによって調製できる。
【０１９７】
使用できる塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が好ましい。
【０１９８】
パラジウム錯体はテトラキス(トリフェニルホスフェン)パラジウム(０)であるのが好ましい。
【０１９９】
この反応は、好ましくはニトリル類、例えばアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で実施される。反応媒体を50〜120℃、好ましくは75〜90℃の温度で還流させる。
【０２００】
好ましくは、ＴＢ(ＯＨ)2の存在下および式XXIの化合物の存在下で化学量論的量の反応試剤が使用され、あるいはＴＢ(ＯＨ)2が過剰に使用される。通常、ＴＢ(ＯＨ)2の式XXIの化合物に対するモル比は１〜２当量の範囲である。同様に、塩基は、式XXIの化合物に対して１〜２当量の比率で使用される。
【０２０１】
最後に、パラジウム(０)錯体は、一般に触媒量で十分である。この触媒は、反応媒体中に式XXIの化合物に対し例えば１〜５モル％の比率で存在する。
【０２０２】
式XXIで表される中間化合物は、式XIXの塩化物を式XXのアミンと次の反応スキーム
【０２０３】
【化１８】
【０２０４】
[式中、式()−、Ｘｉ、Ｙｉおよびｎは上記で定義した通りであり、ｈａｌはハロゲン原子を表す]に従って反応させることによって調製することができ、この反応は、好ましくは塩基の存在下で実施される。
【０２０５】
使用できる塩基の例は、特に、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジ−tert−ブチルピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−ン(ＤＢＵ)、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネ−５−ン(ＤＢＮ)、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２.]オクタン(ＤＡＢＣＯまたはトリエチレンジアミン)またはそれらの任意混合物などの有機塩基である。より特に好ましい方法では、４−ジメチルアミノピリジンが使用される。
【０２０６】
反応は、好ましくは、溶媒中、例えばアセトニトリルなどのニトリル類中で実施される。
【０２０７】
化合物XIXの化合物XXへの添加は、低温、好ましくは−10〜＋10℃、例えば−５〜＋５℃の温度で実施される。次いで、反応媒体を室温(すなわち、15〜30℃、特に18〜25℃の温度)で必要な時間維持する。
【０２０８】
化合物XIXの化合物XXに対するモル比は、好ましくは１〜1.5当量、より有利には１〜1.3当量である。
【０２０９】
塩基は、化合物XXに対し１〜３当量の割合で、より有利には1.3〜２当量の割合で反応媒体中に導入される。塩基がトリエチルアミンと４−ジメチルアミノピリジンの混合物である場合には、前記塩基は好ましくは触媒量で使用される。
【０２１０】
式XIXの化合物は、対応する式XVのカルボン酸から、通常の方法で、例えば、極性非プロトン性溶媒中、好ましくはジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化脂肪族炭化水素中でオキサリルクロリドを作用させることによって得ることができる。この反応では、反応媒体の温度を好ましくは−10℃〜＋10℃、特に−５℃〜＋５℃に維持し、次いで温度を30〜80℃、より有利には40〜60℃に調節する。
【０２１１】
Ｔが場合によって置換されたアリールを表す式ＴＢ(ＯＨ)2の化合物は、下記の反応スキーム５
【０２１２】
【化１９】
【０２１３】
（式中、式Ａｒ'''はアリールを表し、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは独立にＣ1〜Ｃ6アルキルを表す）を実施することによって簡単に調製できる。
【０２１４】
ステップxiii)で、化合物XXIIを式XXV
【０２１５】
【化２０】
【０２１６】
(式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは上記で定義した通りである)のボランと、前に挙げた種類の有機塩基など、塩基の存在下に、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、かつパラジウム(II)錯体、例えばビス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリドなどのパラジウム(II)クロリドの存在下で反応させる。
【０２１７】
化合物XXVの化合物XXIIに対するモル比は、１〜２当量、例えば1.2〜1.8当量の範囲が好ましい。パラジウム(II)クロリドは、反応媒体中に触媒量で、例えば式XXIIの化合物に対して２モル％〜５モル％の割合で存在する。
【０２１８】
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、ジ−tert−ブチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの線状または環状エーテル、好ましくはジオキサンを選択するのが望ましい。反応は好ましくは室温で実施され、次いで、反応媒体をより高い温度、例えば50〜150℃、より有利には80〜120℃に昇温させる。
【０２１９】
ステップ(xiv)で、水性媒体中、酢酸アンモニウムの存在下で式XXIIIの化合物に過ヨウ素酸ナトリウムを作用させることによって求める式XXIVの化合物が得られる。選択される反応媒体は、例えば、アセトンなどのケトンと水の混合物、または低級(Ｃ1〜Ｃ4)アルコールと水の混合物である。
【０２２０】
適した温度は、20〜25℃の温度など、室温(15〜35℃)である。有利には、過ヨウ素酸ナトリウムを出発化合物XXIIIに対して２〜５当量の割合、より有利には３〜４当量の割合で使用する。過ヨウ素酸ナトリウムの酢酸アンモニウムに対するモル比は、通常１である。より一般的には、酢酸アンモニウムの量を化合物XXIIIに対して２〜５当量、より有利には３〜４当量に設定する。
【０２２１】
式XXI、XIV、IIa、IIIb、XI、IIIaおよびIVで表される中間化合物のいくつかは新規であり、本発明のもう１つの態様を構成する。
【０２２２】
より具体的には、本発明は、次のサブグループの中間化合物に関する、すなわち
・式XXIaの化合物
【０２２３】
【化２１】
【０２２４】
［式中、()−は、()−が結合されるフェニル基上で存在可能な置換基を意味し、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシ、特に()−がメチルを表す置換基から選択される］
・式ＸＩＶａの化合物
【０２２５】
【化２２】
【０２２６】
［式中、()−は、()−が結合されるフェニル基上で存在可能な置換基を意味し、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシ、特に()−が水素原子またはメチル基を意味する置換基から選択される］。
・式ＩＩｂの化合物
【０２２７】
【化２３】
【０２２８】
［式中、
Ｐは、（）−が水素を表さないなら−ＯＣＦ3、−ＣＯ−ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3、−(ＣＨ2)2−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ3、および−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ3から選択され、
()−は、()−が結合されるフェニル基上で存在可能な置換基を意味し、水素、塩素などのハロゲン、メチルなどのアルキル、メトキシなどのアルコキシから選択され、特に
・６−メチル−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸；
・６−メトキシ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸；
・６−クロロ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸；
・４'−イソブチリルビフェニル−２−カルボン酸；
・４'−(２−アセトキシエチル)ビフェニル−２−カルボン酸；
・４'−(２−メトキシカルボニルエチル)ビフェニル−２−カルボン酸；
・４'−(２−エチルカルバモイルオキシエチル)ビフェニル−２−カルボン酸；
・４'−(２−エチルカルバモイルオキシエチル)−６−メチルビフェニル−２−カルボン酸；
から選択される］。
・２−エトキシメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−７−イルアミンを除く、式ＩＩＩｄの化合物
【０２２９】
【化２４】
【０２３０】
［式中、ｒは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、好ましくはメチルを表し、ＮＨ2は６または７位に位置する］、
特に、
・３−メトキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミン、および
・２−メトキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イルアミン
から選択される式IIIdの化合物。
・２−エトキシメチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンを除く、
式ＸＩａの化合物
【０２３１】
【化２５】
【０２３２】
[式中、ｒは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、好ましくはメチルを表し、ＮＯ2は６または７位に位置する］、および特に
・２−メトキシメチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン
・２−メトキシメチル−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン
から選択される式ＸＩａの化合物。
・式IIIeの化合物
【０２３３】
【化２６】
【０２３４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立に(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、−ＮＨ2は６または７位に位置する]、および特に
・３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[１.４]ジオキシン−６−イルアミン、および
・２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[１.４]ジオキシン−６−イルアミンから選択される式IIIe化合物。
・式ＩＶａの化合物
【０２３５】
【化２７】
【０２３６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立に(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、ＮＯ2は６または７位に位置する]、および特に
・tert−ブチルジメチル(７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１.４]ジオキシン−２−イルメトキシ)−シラン
・tert−ブチルジメチル(６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１.４]ジオキシン−２−イルメトキシ)シランから選択される式IVaの化合物。
【０２３７】
本発明の他の態様によれば、本発明は、１種または複数の賦形剤と組み合わせて、本発明による式Ｉの化合物の１種または複数を含む医薬組成物に関する。
【０２３８】
これらの組成物は、即時放出もしくは制御放出の錠剤、ゲルカプセルまたは顆粒の形態で経口的に、注射可能溶液の形態での静脈注射で、粘着性経皮デバイスの形態で経皮的に、溶液、クリームまたはゲルの形態で局所的に投与できる。
【０２３９】
経口投与用の固体組成物は、有効成分に、賦形剤、および該当するなら、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色料または香気増強剤を添加すること、ならびにその混合物を錠剤、コーティング錠、顆粒、粉末またはカプセルに形成することによって調製される。
【０２４０】
賦形剤の例には、乳糖、コーンスターチ、蔗糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶性セルロース、および二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、および硬化植物油が含まれる。着色料は、薬剤中での使用が認められた任意の着色料でよい。香気増強剤の例には、ココア粉末、ハーブ状ミント、芳香粉末、油状ミント、ボルネオールおよびシナモン粉末が含まれる。言うまでもなく、錠剤または顆粒を、蔗糖、ゼラチンなどで適当にコーティングできる。
【０２４１】
有効成分として本発明の化合物を含む注射可能な剤形は、該当するなら、前記化合物をｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張化剤および／または保存剤と混合すること、ならびにその混合物を通常の方法に従って静脈、皮下または筋内注射用の剤形に変換することによって調製される。該当するなら、得られた注射可能な剤形を、通常の方法によって凍結乾燥することができる。
【０２４２】
懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉末化トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシル化ソルビタンモノラウレートが含まれる。
【０２４３】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンで硬化させたヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチンアミド、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０２４４】
さらに、安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、一方、保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
【０２４５】
本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(ＭＴＰ）阻害剤として有用である。かくして、これらは、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂肪血症、膵炎、高グリシン血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病関連異常脂肪血症の治療に使用できる。
【０２４６】
従って、本発明の他の態様によれば、本発明は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質を阻害する薬剤を調製するための、本発明による化合物または医薬組成物の使用に関する。
【０２４７】
また、本発明の化合物によって、Ｂアポタンパク質(アポＢ)の分泌を阻害することが可能になる。
【０２４８】
ＭＴＰ活性の阻害およびアポＢ分泌の阻害を立証するため、次の試験を実施した。
【０２４９】
ＭＴＰ活性阻害の検討
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(ＭＴＰ)活性の阻害を、次の実施計画に従って試験した。
【０２５０】
化合物によるＭＴＰ活性の阻害は、ＭＴＰの存在下における供与粒子から受容粒子へのラベル化トリグリセリドの転送阻害を観察することによって定量化できる。ＭＴＰの調製方法は、WetterauおよびZilversmitの方法(Biochem.Biophys.Acta (1986年)875巻、610頁)に基づく。数グラムのゴールデンハムスターの肝臓を採取し、次いで250ｍＭ蔗糖液中、０℃で数回洗浄する。以下のステップは、すべて＋４℃で行う。テフロンミルを使用して250ｍＭ蔗糖中50％濃度のホモジェネートを調製し、次いで、４℃、10000×ｇで10分間遠心する。次いで、上清液を４℃、105000×ｇで75分間遠心する。上清液を棄て、ミクロソーム球粒を、150ｍＭ、ｐＨ8.0のＴｒｉｓ/ＨＣＬ、３ｍｌ(始めの肝臓ｇ当たりで)に取り、１ｍＬアリコート分画を使用時まで−80℃で貯蔵した。
【０２５１】
ミクロソーム分画(１ｍｌ)を解凍した後、冷蔵していたＴｒｉｓ/ＨＣｌ 50ｍＭ、ＫＣｌ 50ｍＭ、ＭｇＣｌ2 ５ｍＭ、ｐＨ7.4の緩衝液12ｍｌおよびデオキシコール酸塩(0.54％水溶液)1.2ｍｌを添加する。穏やかに撹拌しながら＋４℃で30分間インキュベートした後、懸濁液を105000×ｇで75分間遠心する。可溶性ＭＴＰを含む上清液を、Ｔｒｉｓ/ＨＣｌ 150ｍＭ、ＮａＣｌ 40ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、0.02％アジ化ナトリウム、ｐＨ7.4の緩衝液に対し透析する(２〜３日に渡って１リットル５回)。ＭＴＰは、＋４℃で貯蔵され、少なくとも30日間安定であり、試験ではそのままの形で使用される。
【０２５２】
供与体粒子(リポソーム)は、クロロホルム中、濃度が10ｍｇ/ｍｌのＬ−ホスファチジルコリン208μｌ、およびトルエン中、濃度が0.5ｍＣｉ/ｍｌの[３Ｈ]−トリオレイン480μｌから調製される。撹拌後、窒素下で溶液を蒸発させ、50ｍＭ Ｔｒｉｓ/ＨＣｌ、50ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ7.4の緩衝液６ｍｌ中に取り、超音波浴中、室温で30分間インキュベートする。リポソームは＋４℃で貯蔵し、それぞれ使用する前に再び10分間超音波処理する。
【０２５３】
受容体粒子は、ビオチン化低密度リポタンパク質(LDL−biot)である。これらの粒子はAmersham社が供給している。
【０２５４】
反応混合物は、非処理１/２ウェル白色プレート(Corning Coastar)中、次の順序で、すなわちＨＥＰＥＳ 50ｍＭ、ＮａＣｌ 150ｍＭ、0.1％(ｗ/ｖ)ＢＳＡ、0.05％(ｗ/ｖ)アジ化ナトリウム、ｐＨ7.4の緩衝液５μｌ、リポソーム５μｌ、LDL−biot ５μｌ、試験物ＤＭＳＯ溶液５μｌ、ＭＴＰ５μｌの順で添加することによって調製される。37℃で18〜24時間インキュベートした後、ストレプトアビジンに結合したAmershamSPA(シンチレーション近接アッセイ)ビーズ100μｌを添加することによって反応を止め、少なくとも１時間後にTop Count(Packard)を用いて放射能を計数した。化合物によるトリグリセリド転送の阻害は、転送された放射能の減少に反映する。所定化合物に対する阻害のパーセンテージは、反応混合物中に化合物を含まない対照に対して測定される。
【０２５５】
結果は、ＩＣ50、すなわちＭＴＰの50％阻害が可能な濃度で表される。これらの結果を本発明のいくつかの代表的化合物について次表に要約する。
【０２５６】
【表１】
【０２５７】
ＨｅｐＧ２ヒト細胞系におけるアポＢ分泌の検討
本発明による化合物の活性は、ＨｅｐＧ２細胞におけるアポＢ分泌の阻害を測定することによって評価できる。
【０２５８】
ＨｅｐＧ２細胞(ＥＣＡＣＣ−Ｎｏ.85011430)は、リポタンパク質のin vitro肝臓分泌の研究でモデルとして使用される(Dixon J.およびGinsberg H．、J.Lipid.Res.、1993年、34巻、167〜179頁)。
【０２５９】
ＨｅｐＧ２細胞を、５％二酸化炭素雰囲気下、96ウェルプレート中の10％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改良イーグル培地(Gibco社のＤＭＥＭおよびＦＢＳ)で24時間培養する(約70％集密)。
【０２６０】
試験化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に２または10ｍＭの濃度で溶解する。ＤＭＳＯに連続希釈(１：3.16)し、成長培地(200マイクロリットル)に添加し(１：200−Robot Multimek Beckman)、次いで最後に、ＨｅｐＧ２細胞を含む各種ウェル中で24時間インキュベートする。
【０２６１】
１：５(１％ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝化生理食塩水：ＰＢＳ)に希釈した24時間培養上清液をヒトのアポＢに特有のサンドイッチELISA法に従って試験した。
【０２６２】
結果は、ＩＣ50、すなわちＨｅｐＧ２細胞中でアポＢ分泌の50％阻害を生じる濃度で表される。
【０２６３】
これらの結果を本発明のいくつかの代表的化合物について次表に要約する。
【０２６４】
【表２】
【０２６５】
以下の実施例で本発明をより詳細に例示する。
【０２６６】
核磁気共鳴スペクトルは、300ＭＨｚ、および外界温度で得られたプロトンスペクトルである。化学シフトはｐｐｍで表され、それぞれの場合、重水素化溶媒のシグナルを基準にする(クロロホルム7.25ｐｐｍまたはジメチルスルホキシド2.5ｐｐｍ）
シグナルは次の略語で記載する、すなわち、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｍ＝多重線、ｓｅｐｔ＝七重線
質量スペクトルは、Waters／MicromassのＬＣ／ＭＳ プラットフォーム−ＬＣ機を使用し、コーン電圧が20ボルトのポジティブエレクトロスプレー方式で得られる
ｍ.ｐ.は融点を意味する
ＭＳは質量分析データを意味する
ＮＭＲは核磁気共鳴データを意味する。
【０２６７】
調製１
４−アセトキシエチル−１−ブロモベンゼンの調製
2.0ｍｌ(28.1ミリモル)の塩化アセチルを、４−ブロモフェネチルアルコール3.76ｇ(18.7ミリモル)およびトリエチルアミン5.2ｍｌ(37.3ミリモル)の氷冷ジクロロメタン溶液に添加する。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈する。有機相を１Ｎ ＨＣｌ(２回)、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物(4.56ｇ、100％)は純粋であり、更なる精製の必要はない。
【０２６８】
調製２
４'−アセトキシエチルビフェニル−２−カルボキサアルデヒドの調製
590ｍｇ(1.11ミリモル)のＰｄ(ＰＰｈ3)4を、１,２−ジメトキシエタン86ｍｌ中の、４−ブロモフェネチルアセテート4.56ｇ(18.7ミリモル)、２−ホルミルベンゼンボロン酸2.56ｇ(17.1ミリモル)およびフッ化セシウム7.78ｇ(51.2ミリモル)の混合物に、窒素下で添加する。得られる混合物を90℃で一夜加熱する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出する。それぞれの抽出分画を一緒にした混合物を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1.97ｇ(50％)の純粋な生成物を得る。
【０２６９】
調製３
４'−アセトキシエチルビフェニル−２−カルボン酸の調製
ＣｒＯ3 35ｇの98％Ｈ2ＳＯ4(31.6ｍｌ)溶液を水100ｍｌに希釈して調製したJones試薬溶液11.2ｍｌを、上の調製２で調製したアルデヒド4.0ｇ(14.9ミリモル)のアセトン(75ｍｌ)溶液に０℃で滴下する。反応混合物を室温で６時間撹拌する。次いで、反応媒体をジエチルエーテルで希釈し、シリカゲルを通して濾過する(エーテルで洗浄)。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶かし、水で２回、および飽和食塩水で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。収量2.77ｇ(65％)。
【０２７０】
調製４
４−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１−ブロモベンゼンの調製
イソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍテトラヒドロフラン溶液20ｍｌ(40ミリモル)を、窒素下に保持して４−ブロモベンズアルデヒド7.4ｇ(40ミリモル)のジエチルエーテル(20ｍｌ)溶液に−78℃で滴下する。添加が完了したら、撹拌しながら反応混合物を−78℃に２時間維持し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液を添加して反応を停止する。反応混合物を、室温になるまで室温に放置し、その後、水相をジエチルエーテルで３回抽出する。次いで、一緒にしたエーテル分画を１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和食塩水で洗浄し、その後、得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。8.33ｇの粗生成物が60％の純度で得られ、残りは出発アルデヒドからなる。
【０２７１】
調製５
４−(１−オキソ−２−メチルプロピル)−１−ブロモベンゼンの調製
ＣｒＯ3 35ｇの98％Ｈ2ＳＯ4(31.6ｍｌ)溶液を水100ｍｌに希釈して調製したJones試薬溶液15.4ｍｌを、調製４で得たアルコール4.7ｇ(約20.5ミリモル)(調製４を実施する反応の結果、純度60％)のアセトン(61ｍｌ)溶液に添加する。
【０２７２】
２時間後、薄層クロマトグラフィーでの分析により、出発原料はすべて消費されていることがわかる。次いで、反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ(２回)、水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、2.85ｇ(４−ブロモベンズアルデヒド約46％)を得る。生成物は、さらに精製しないで使用するのに十分な純度である。
【０２７３】
調製６
４'−(１−オキソ−２−メチルプロピル)ビフェニル−２−カルボキサアルデヒドの調製
385ｍｇ(0.33ミリモル)のＰｄ(ＰＰｈ3)4を、上の調製５で得られたブロモケトン2.78ｇ(12.25ミリモル)、２−ホルミルベンゼンボロン酸1.67ｇ(11.15ミリモル)およびフッ化セシウム5.07ｇ(33.37ミリモル)の１,２−ジメトキシエタン(56ｍｌ)溶液に窒素下に維持して添加する。得られる混合物を90℃で一夜加熱する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出する。一緒にした抽出分画を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1.56ｇ(55％）の純粋な生成物を得る。
【０２７４】
調製７
４'−(１−オキソ−２−メチルプロピル)ビフェニル−２−カルボン酸の調製
ＣｒＯ3 35ｇの98％Ｈ2ＳＯ4(31.6ｍｌ)溶液を水100ｍｌに希釈して調製したJones試薬溶液５ｍｌを、調製６で得たアルデヒド1.3ｇ(5.15ミリモル)をアセトン(20ｍｌ)に溶解した溶液に０℃に維持して添加する。反応媒体を室温で一夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶かし、シリカゲルを通して濾過する(ジエチルエーテルで洗浄)。濾液を１Ｎ ＮａＯＨで抽出する。次いで、塩基性分画を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル分画を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。収量1.40ｇ(100％)。
【０２７５】
調製８
４−エチルアミノカルボニルオキシエチル−１−ブロモベンゼンの調製
2.0ｇ(9.95ミリモル)のｐ−ブロモフェネチルアルコールを15ｍｌのジクロロメタンに溶解し、その溶液に1.73ｍｌ(1.29ｇ、9.95ミリモル)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。反応媒体をイソシアン酸エチル1.42ｇ(19.9ミリモル)のジクロロメタン(５ｍｌ)溶液で処理し、次いで、40℃で一夜加熱する。次いで、反応媒体を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、水、飽和食塩水で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、3.13ｇの粗生成物を得る。この粗生成物を、溶離液として酢酸エチルと石油エーテルの１：１混合物を使用するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、純粋の無色オイルを得る(1.64ｇ、すなわち収率61％）。
【０２７６】
調製９
４'−エチルアミノカルボニルオキシエチルビフェニル−２−カルボキサアルデヒドの調製
0.203ｇ(0.176ミリモル)のＰｄ(ＰＰｈ3)4を、ベンズアルデヒド−２−ボロン酸1.23ｇ(8.23ミリモル)、調製８で得た臭化物1.60ｇ(5.88ミリモル)およびフッ化セシウム2.66ｇ(17.5ミリモル)の１,２−ジメトキシエタン(22ｍｌ)溶液に添加する。次いで、溶液を窒素下に85℃で一夜加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物(1.96ｇ)を、溶離液として比が１：４の酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。生成物は、淡黄色オイルの状態で得られる(1.35ｇ、収率77％)。
【０２７７】
調製１０
４'−エチルアミノカルボニルオキシエチルビフェニル−２−カルボン酸の調製
調製９で得られたアルデヒド1.34ｇ(4.51ミリモル)をアセトン11ｍｌに溶解し、０℃まで冷却する。98％硫酸(31.6ｍｌ)に溶解した35ｇ(350ミリモル)の三酸化クロムを100ｍｌの水に希釈して調製したJones試薬３ｍｌを滴下し、次いで、この溶液を０℃で１時間撹拌する。次いで、反応媒体を室温で一夜撹拌したままにする。この時点で、クロム塩が反応媒体から沈殿した。溶液をシリカを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄することによって生成物を流し出す。有機相を１Ｍ ＮａＯＨで抽出して生成物を水相に移行させると、不純物は有機相に残る。次いで、水相を１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物を、溶離液として比が２：１の酢酸エチルおよび石油エーテル混合物を使用するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。かくして無色の固体が得られる(1.0ｇ、収率71％）。
【０２７８】
調製１１
３−ニトロ−６−アリルオキシフェノールの調製
7.59ｇ(54.9ミリモル)のＫ2ＣＯ3、次いで4.7ｍｌ(54.3ミリモル)の臭化アリルを、４−ニトロクレゾール7.52ｇ(48.5ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(125ｍｌ)溶液に添加する。得られる反応媒体を室温で一夜撹拌し、次いで、水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出する。塩基性水相中には出発クレゾールの痕跡量が残る。次いで、一緒にしたエーテル分画（所望のモノアリル誘導体の混合物およびビスアリル誘導体の混合物を含む）を１Ｎ ＮａＯＨで２回抽出する。次いで、エーテル相を廃棄し、一緒にした塩基性分画を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３の酸性とする。次いで、水相をエーテルで３回抽出する。一緒にしたエーテル相を水および飽和食塩水で洗浄し、その後、得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。所望のモノアリル誘導体4.18ｇ(44％)が得られ、この生成物はさらなる精製しないで使用するのに十分な純度である。
【０２７９】
調製１２
３−ニトロ−６−アリルオキシフェノールエポキシドの調製
60％メタ−クロロ過安息香酸6.8ｇ(23.6ミリモル)を、調製11で得られたアリル化合物4.18ｇ(21.4ミリモル)のジクロロメタン(42ｍｌ)溶液に添加する。反応媒体を、薄層クロマトグラフィー分析で出発原料がすべて消費されていることがわかるまで、室温で一夜撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で３回抽出する。次いで、有機相を水、続いて食塩飽和水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗反応媒体をジエチルエーテルと共に磨り潰し、過剰のメタ−クロロ過安息香酸およびその副生物を除去し、所望のエポキシド2.68ｇ(59％)を得る。このものはさらに精製しないで使用するのに十分な純度である。
【０２８０】
調製１３
７−ニトロ−２−ヒドロキシメチルベンゾジオキサンの調製
2.75ｇ(50.9ミリモル)のナトリウムメトキシドを、調製12で得られたエポキシド2.68ｇ(12.7ミリモル)のメタノール(50ｍｌ)溶液に添加する。得られる反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで減圧下に濃縮する。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした分画を１Ｎ ＮａＯＨ、水、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた生成物1.92ｇ(72％)は、さらに精製しないで次の反応に使用される。
【０２８１】
調製１４
７−ニトロ−２−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゾジオキサンの調製
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドのジクロロメタン(20ｍｌ)溶液2.09ｇ(7.5ｍｌ)を、調製13で得られたアルコール1.06ｇ(５ミリモル)の、トリエチルアミン2.6ｍｌ(10ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン61ｍｇ(0.5ミリモル)を含むジクロロメタン(30ｍｌ)溶液に添加する。反応媒体を室温で一夜撹拌したままにし、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得る(1.4ｇ、すなわち収率86％）。
【０２８２】
調製１５
７−アミノ−２−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゾジオキサンの調製
調製14で得られたニトロベンゾジオキサン1.4ｇ(4.3ミリモル)を25ｍｌのエタノールに溶解する。反応媒体に10％パラジウム炭素200ｍｇを添加し、得られる混合物を水素雰囲気下(40 psi)で一夜撹拌する。次いで触媒を濾過により除去し、反応媒体を減圧下で濃縮して求めるアニリンを得る。このアニリンを、溶離液としてジエチルエーテルとヘキサンの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。得られた収率は89％(1.14ｇ)である。
【０２８３】
調製１６
７−ニトロ−２−メトキシメチルベンゾジオキサンの調製
調製13で得られたアルコール1.05ｇ(５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.5ｍｌ)溶液を、ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム(オイル中60％)400ｍｇ(10ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍｌ)懸濁液に添加する。室温で１時間撹拌した後、1.05ｇ(５ミリモル)のヨウ化メチルを添加する。得られる反応混合物を室温で一夜撹拌したままにし、次いで、水を徐々に添加して反応を停止させる。反応媒体を酢酸エチルで３回抽出する。得られる有機分画を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、その後、得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。かくして1.08ｇ(収率96％)の粗生成物が得られ、この生成物はさらに精製しないで使用される。
【０２８４】
調製１７
７−アミノ−２−メトキシメチルベンゾジオキサンの調製
調製16で得られたニトロベンゾジオキサン531ｍｇ(2.35ミリモル)を20ｍｌのエタノールに溶解する。反応媒体に10％パラジウム炭素140ｍｇを添加し、混合物を水素雰囲気下(40 psi)で一夜撹拌したままにする。次いで触媒を濾過により除去し、反応媒体を減圧下で濃縮して求めるアニリンを得る。このアニリンを、溶離液としてジエチルエーテルとヘキサンの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。得られた収量は419ｇ(91％)である。
【０２８５】
調製１８
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸の調製
ステップａ
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボキサアルデヒド
１,２−ジメトキシエタン700ｍｌ中、２−ホルミルフェニルボロン酸30.0ｇ(0.20モル)、４−ブロモイソプロピルベンゼン43.8ｇ(0.22モル)、フッ化セシウム91.0ｇ(0.60モル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)6.9ｇ(0.0060モル)の混合物を窒素雰囲気下で３時間還流する。冷却後、反応媒体に1.5ｌのジエチルエーテルおよび１ｌの水を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られるオイル状残留物を、シリカカラムでのクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝30／１)によって精製し、表題化合物に相当する淡黄色オイル25.3ｇ(56.4％)を得る。
【０２８６】
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．９９（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２６〜７．３９（４Ｈ，ｍ）；７．４１〜７．５３（２Ｈ，ｍ）；７．５４〜７．６９（１Ｈ，ｍ）；７．９３〜８．１３（１Ｈ，ｍ）；１０．０１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ：
ν （Ｃ＝０）：１６９４ｃｍ-1。
【０２８７】
ステップｂ
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸
過マンガン酸カリウム23.7ｇ(0.15モル)の水(500ｍｌ)溶液を、４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボキサアルデヒド22.4ｇ(0.10モル)の室温アセトン(500ｍｌ)溶液に15分に渡って添加する。反応媒体の温度は32℃まで上昇し、この媒体を室温で４時間撹拌する。チオ硫酸ナトリウムを添加し、さらに10Ｎ塩酸で酸性にした後、得られる溶液をジクロロメタン500ｍｌで２回抽出する。有機性溶液をＮ水酸化ナトリウムで抽出し、次いで塩基性溶液をジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出する。これらの有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られる残留物をシリカカラムでのクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)によって精製し、表題化合物に相当する固体5.8ｇ(24.1％)を得る。
【０２８８】
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２９(６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ)；２．９４(１Ｈ，七重線，Ｊ＝７Ｈｚ)；７．１８〜７．３３(４Ｈ，ｍ)；７．３４〜７．４５(２Ｈ，ｍ)；７．４８〜７．６１(１Ｈ，ｍ)；４．８５〜８．０５(１Ｈ，ｍ）。
【０２８９】
次の酸中間体を同様の方法で調製する。
３'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−カルボン酸
３',４'−ジメチルビフェニル−２−カルボン酸
４'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−２−カルボン酸
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸。
【０２９０】
調製１９
６−メチル−４'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-２−カルボン酸の調製
ステップａ
２−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル
２−ブロモ−３−メチル安息香酸3.3ｇ(15.3ミリモル)およびｐ−トルエンスルホン酸2.9ｇ(15.3ミリモル)の混合物を、77ｍｌのメタノール中で一夜還流する。冷却後、反応媒体を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回、次いで水、最後に食塩水で洗浄する。有機性溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗品(3.43ｇ、収率＝96％)は、さらに精製しないで次のステップに使用する。
【０２９１】
ステップｂ
６−メチル−４'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−２−カルボン酸メチル
0.4Ｍ炭酸ナトリウム水溶液25ｍｌ(10.0ミリモル)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)303ｍｇ(0.26ミリモル)を、２−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル2.0ｇ(8.7ミリモル)および４−(トリフルオロメトキシ)ボロン酸2.16ｇ(10.5ミリモル)のアセトニトリル(25ｍｌ)溶液に添加する。混合物を一夜還流し、冷却後、反応媒体を50ｍｌの水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。一緒にした有機抽出液を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：５％ジエチルエーテルヘキサン溶液)で精製し、2.4ｇ(89％)の表題化合物を得る。
【０２９２】
ステップｃ
６−メチル−４'−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−２−カルボン酸
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液8.5ｍｌ(17.03ミリモル)を、撹拌しながら、６-メチル-４'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−２−カルボン酸メチル2.4ｇ(7.74ミリモル)のメタノール(40ｍｌ)溶液に添加し、次いで、反応媒体を60℃に３時間保持する。さらに２Ｎ水酸化ナトリウム5.0ｍｌ(10.02ミリモル)を添加した後、60℃で一夜加熱を続ける。冷却後、反応媒体を減圧下で濃縮し、残留物を150ｍｌの水に溶かし、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで２回抽出する。一緒にした抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる白色固体を真空オーブン中で乾燥し、2.1ｇ(92％)の表題化合物を得る。
【０２９３】
次の酸中間体を同様の方法で調製する
４'−エチル−６−メチルビフェニル−２−カルボン酸。
【０２９４】
実施例
フリーの−ＣＯＯＨ官能基を有するカルボン酸からの式Iの化合物、式IIの化合物および式IIIのアミンを調製するための典型的な手順。
【０２９５】
カルボン酸(0.2ミリモル)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物(容積比１：９)(0.3ｍｌ)溶液を、アミン(0.2ミリモル)の同上混合物(0.3ｍｌ)溶液に添加する。次いで、さらに0.03ｍｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いてＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)(0.24ｍｌ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.3ｍｌ)溶液を添加する。混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させた後、混合物をジクロロメタンに溶解し、炭酸カリウム水溶液(７％重量／容積)１ｍｌで３回、さらに水１ｍｌで順次洗浄する。ＬＣ／ＭＳで分析した後、溶媒を蒸発させて乾固する。
【０２９６】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに代わって使用できるその他の溶媒：ジクロロメタンおよびアセトニトリル。
【０２９７】
ＨＢＴＵに代わって使用できるその他のカップリング剤：Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−エチル−３−(３'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチル、メタンスルホニルクロリド、ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロ−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロボレート。
【０２９８】
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに代わって使用できるその他の塩基：４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン。
【０２９９】
カルボン酸塩化物(式IIのカルボン酸の活性化誘導体)および式IIIのアミンから式Ｉの化合物を調製するための典型的な手順。
【０３００】
ステップａ
カルボン酸からカルボン酸塩化物の調製
30％Ｎ,Ｎ−ジメチルホルミアミド−ジクロロメタン溶液の２〜３滴を、ジクロロメタン５ｍｌ中にカルボン酸1.05ミリモルおよびオキサリルクロリド0.18ｍｌ(2.06ミリモル)を含む混合物に添加する。得られる混合物を０℃で1.5時間撹拌し、次いで混合物を3.5ｍｌの無水ジクロロメタンで希釈し、さらに処理することなく次のステップに直接使用する。
【０３０１】
ステップｂ
カルボン酸塩化物およびアミンからカルボキサアミドの調製
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン26μｌ(0.15ミリモル)および上記で得られた酸塩化物溶液550μｌ(0.165ミリモル)を、アミンの無水ジクロロメタン溶液550μｌ(0.15ミリモル)に順次添加する。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して乾固する。残留物を1.2ｍｌのジクロロメタンに溶解し、0.5Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍｌを添加する。有機相を、800μＬの水で２回、800μｌの0.5Ｎ塩酸、および800μｌの水で順次洗浄する。ＬＣ／ＭＳで分析した後、溶媒を蒸発させて乾固する。
【０３０２】
ジクロロメタンの代わりに使用できるその他の溶媒：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリル。
本発明のいくつかの実施例化合物を調製するための具体的手順を、以下に例示する。
【０３０３】
実施例１７
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸865ｍｇ(3.46ミリモル)のアセトニトリル(23ｍｌ)溶液を、調製15で得られたアミン941ｍｇ(3.18ミリモル)の、トリエチルアミン650μｌ(4.66ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン42ｍｇ(0.35ミリモル)を含むアセトニトリル(20ｍｌ)溶液に撹拌しながら添加する。室温で一夜撹拌を続ける。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、および食塩飽和水で洗浄する。次いで、反応媒体を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して1.60ｇ(95％)の純粋な求める生成物を得る。
【０３０４】
実施例１８
１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液10.3ｍｌ(10.3ミリモル)を、実施例17の化合物1.6ｇ(3.01ミリモル)のテトラヒドロフラン(41ｍｌ)溶液に添加する。反応媒体を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶かし、水、さらに飽和食塩水で洗浄し、その後、得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって純粋な生成物が得られる。収率は91％。1.11ｇの純粋な生成物が得られる。
【０３０５】
実施例１９
２ｍｌの無水酢酸を、実施例18で調製したアルコール105ｍｇ(0.26ミリモル)のピリジン(４ｍｌ)溶液に添加する。室温で一夜反応させた後、減圧下での蒸発により揮発性物質を除去し、残留物をトルエンとの共沸で処理する。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な状態の求めるアセテートを得る。105ｍｇ(収率91％)。
【０３０６】
実施例２０
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸(218ｍｇ、0.84ミリモル)のアセトニトリル(４ｍｌ)溶液を、調製17で得られるアミン137ｍｇ(0.7ミリモル)の、トリエチルアミン195μｌ(1.4ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン約10ｍｇ(0.08ミリモル)を含むアセトニトリル(３ｍｌ)溶液に撹拌しながら添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄する。次いで、反応媒体を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して172ｍｇ(59％)の純粋な求める生成物を得る。
【０３０７】
実施例２１
39μｌ(0.497ミリモル)のイソシアン酸エチルを、実施例18で得られるアルコール167ｍｇ(0.416ミリモル)の、ジイソプロピルエチルアミン108μｌ(0.621ミリモル)を含む無水ジクロロメタン(８ｍｌ)溶液に添加する。反応混合物を一夜40℃で加熱する。冷却後、反応媒体を酢酸エチルで希釈する。有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗反応媒体(少量の出発原料を含む)を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。収率は69％(136ｍｇ)。
【０３０８】
実施例２２
実施例18で得られたアルコール(110ｍｇ、0.27ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.5ｍｌ)溶液を、オイル中60％の水素化ナトリウム21.6ｍｇ(0.54ミリモル)(ヘキサンで洗浄品)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍｌ)懸濁液に添加する。撹拌しながら室温で１時間反応させた後、25μｌ(0.40ミリモル)のヨウ化メチルを添加する。得られた反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、水を徐々に添加して反応を停止させる。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機分画を、水、飽和食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。ＬＣＭＳ分析によれば、ビス−メチル体が少量のモノメチル体(アミドの窒素上でメチル化された生成物であると思われる)と一緒に存在することがわかる。具体的には、実施例20で得られるモノメチル体は、出発アルコールと同一の保持時間Ｒfを有し、アルコールは痕跡も認められない。溶離液として酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによってビス−メチル体を単離する。61％の収率、すなわち71ｍｇが得られる。
【０３０９】
実施例２７
30μｌ(0.48ミリモル)のヨウ化メチルを、実施例18で得られたアルコール132ｍｇ(0.324ミリモル)のアセトニトリル(6.4ｍｌ)溶液に添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈する。有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物132ｍｇ(98％)は、十分に純粋であり、さらに精製しないで次の反応に使用される。
【０３１０】
実施例２９
２ｍｌの無水酢酸を、実施例２７で得られたアルコール57ｍｇ(0.137ミリモル)の溶液に添加する。室温で一夜反応させた後、減圧下で蒸発させて揮発性物質を除去し、残留物をトルエンとの共沸で処理する。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋なアセテートを得る(58ｍｇ、収率92％)。
【０３１１】
実施例３３
(４'−イソプロピルビフェニ−２−イル)−Ｎ−(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)カルボキサアミドの調製
オキサリルクロリド4.57ｇ(0.036モル)のジクロロメタン(10ｍｌ)溶液を、４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸4.8ｇ(0.020モル)のジクロロメタン(50ｍｌ)混合物に、０〜５℃に維持しながら添加し、次いでＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を添加する。得られる混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸塩化物を得る。この酸塩化物のジクロロメタン(30ｍｌ)溶液を、０〜５℃で、２,２−ジフルオロ−５−アミノベンゾジオキソール3.4ｇ(0.196モル)およびトリエチルアミン5.3ｇ(0.0524モル)のジクロロメタン(50ｍｌ)溶液に添加する。室温で３時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して乾固し、固体を得る。この固体をヘプタン150ｍからの再結晶、続いてシリカカラムでのクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)、さらにヘプタン70ｍｌおよび酢酸エチル20ｍｌの混合物からの再結晶により精製する。表題化合物に相当する3.0ｇ(38.7％)の白色粉末が得られる；
1Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．９７（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．２４〜６．３８（１Ｈ，ｍ）；６．７３〜６．９１（２Ｈ，ｍ）；７．１１〜７．２１（１Ｈ，ｍ）；７．２８〜７．６２（７Ｈ，ｍ）；７．８３〜７．９８（１Ｈ，ｍ）。
【０３１２】
実施例５２
664ｍｇ(1.75ミリモル)のＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)を、４'−アセトキシエチルビフェニル−２−カルボン酸415ｍｇ(1.46ミリモル)および５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾジオキソール303ｍｇ(1.75ミリモル)の、ジイソプロピルエチルアミン381μｌ(2.19ミリモル)を含むアセトニトリル(14.6ｍｌ)溶液に添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈する。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水および飽和食塩溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、391ｇ(61％)の純粋な生成物を得る。
【０３１３】
実施例５３
1.58ｇの固体炭酸カリウムを、実施例52で得られるアセテート500ｍｇ(1.14ミリモル)のメタノール水(水分10％)(10ｍｌ)溶液に添加する。得られる反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、450ｍｇ(99％)の求める生成物を得る。これはさらに精製しないでそのまま使用できる。
【０３１４】
実施例５４
2.37ｇ(6.24ミリモル)のＨＢＴＵを、４'−イソプロピルカルボニルビフェニル−２−カルボン酸1.4ｇ(5.2ミリモル)および５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾジオキソール1.08ｇ(6.2ミリモル)の、ジイソプロピルエチルアミン1.36ｍｌ(7.81ミリモル)を含むアセトニトリル(52ｍｌ)溶液に添加する。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして得られた生成物を、エーテルに溶かし、10％炭酸カリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄することによって精製する。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、最終的に1.62ｇ(74％)の純粋な求める生成物を得る。
【０３１５】
実施例５５
357ｍｇ(9.44ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウムを、実施例54で得られたケトン１ｇ(2.36ミリモル)のメタノール水(水分10％)(24ｍｌ)溶液に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈する。有機相を、１Ｎ ＨＣｌで２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物、775ｍｇ(77％)は、さらに精製せずにそのまま次の反応に使用する。
【０３１６】
実施例６９
実施例55で得られるアルコール403ｍｇ(0.95ミリモル)の、パラ−トルエンスルホン酸40ｍｇ(10％ｖ/ｖ)を含むトルエン(20ｍｌ)溶液を、80℃で一夜加熱する。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で３回、水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物、295ｍｇ(76％)は、さらに精製しないでそのまま次の反応に使用する。
【０３１７】
実施例５７
実施例69で得られるオレフィン267ｍｇ(0.66ミリモル)の、10％パラジウム炭素42ｍｇを含むエタノール(15ｍｌ)溶液を水素雰囲気下(30 psi)で一夜撹拌する。濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、198ｍｇ(73％)の生成物を得る。これはさらに精製しないでそのまま使用する。
【０３１８】
実施例６８
ステップａ
５−[４'−メシルオキシエチルビフェニ−２−イルカルボニルアミノ]−２,２−ジフルオロベンゾジオキソールの調製
306ｍｌ(2.2ミリモル)のトリエチルアミンを、実施例53で得られるアルコール450ｍｇ(1.1ミリモル)の無水ジクロロメタン(５ｍｌ)溶液に０℃で添加し、続いてメシルクロリド160ｍｇ(108ｍｌ、1.4ミリモル)を滴下する。反応混合物を同温度で４時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈する。有機相を、水、10％クエン酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、食塩飽和水で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、450ｍｇ(91％)の求めるメシレートを得る。
【０３１９】
ステップｂ
実施例６８の化合物の調製
29ｍｇ(0.421ミリモル)のイミダゾールを1.5ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリンを添加する。反応混合物を10分間撹拌し、その後、上のステップで得られたメシレート200ｍｇ(0.421ミリモル)のアセトニトリル(1.5ｍｌ)溶液を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈する。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。薄層クロマトグラフィーによれば、極性のより強い生成物と共に少量の出発原料の存在することがわかる。溶離液として最初に酢酸エチルを、次に比率が15：85のメタノールと酢酸エチルの混合物を使用するフラッシュクロトグラフフィーによって極性のより強い生成物を単離する。得られる収率は35％(70ｍｇ)である。
【０３２０】
本発明を例示する実施例を表１〜８にまとめた。これらは、適当な試薬を使用し、前記の手順に従って調製した。
【０３２１】
【表３】
【０３２２】
この表、および他の実施例においても、ａ、ｂおよびｃを次の通り定義する、すなわち、
− ａは、ＥＳ＋Ｍ＋Ｈに相当する
− ｂは、ＥＳ＋Ｍ＋２３に相当する
− ｃは、ＥＳ−Ｍ−Ｈに相当する
【０３２３】
【表４】
【０３２４】
ａ、ｂおよびｃは上記定義した通りである。
【０３２５】
【表５】
【０３２６】
【表６】
【０３２７】
【表７】
【０３２８】
− ａは、ＥＳ＋Ｍ＋Ｈに相当する
− ｂは、ＥＳ＋Ｍ＋２３に相当する
− ｃは、ＥＳ−Ｍ−Ｈに相当する
− ｄは、ＥＳ−Ｍ＋ＨＣＯＯ-に相当し、この定義は以下でも該当する
【０３２９】
【表８】
【０３３０】
【表９】
【０３３１】
【表１０】
【０３３２】
【表１１】
【０３３３】
【表１２】
【０３３４】
【表１３】
【０３３５】
【表１４】
【０３３６】
【表１５】
【０３３７】
実施例８２
【０３３８】
【化２８】
【０３３９】
実施例８３〜１０６
次表９で定義される以下の実施例83〜106によって、本発明をさらに例示する。その特性データを次表10にまとめる。
【０３４０】
【表１６】
【０３４１】
【表１７】
【０３４２】
【表１８】
【０３４３】
【表１９】
【０３４４】
【表２０】
【０３４５】
実施例９３
ａ）２−ブロモ−３−メチルベンゾイルクロリドの調製
6.0ｇ(27.9ミリモル、1.0当量)の２−ブロモ−３−メチル安息香酸を140ｍｌのジクロロメタンに溶解し、次いで、０℃に維持した反応媒体に7.3ｇ、5.0ｍｌ(83.7ミリモル、3.0当量)のオキサリルクロリドを添加する。この溶液を50℃まで加熱し、同温度で４時間維持し、その後、反応媒体を減圧下で１時間濃縮する。得られた生成物の赤外スペクトルには、1777ｃｍ-1に酸塩化物のカルボニル官能基を示すピークがある。生成物は定量的収率で得られ、そのまま使用される(6.5ｇ、100％)。
【０３４６】
ｂ）２−ブロモ−３−メチルベンゾイルクロリドと５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾ−１,３−ジオキソールのカップリング
2.0ｇ(11.7ミリモル、1.0当量)の５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾ−１,３−ジオキソールを100ｍｌのアセトニトリルに溶解し、次いで、反応媒体に2.5ｍｌ(17.6ミリモル、1.5当量)のトリエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加する。溶液を０℃まで冷却し、この溶液に２−ブロモ−３−メチルベンゾイルクロリド3.0ｇ(12.9ミリモル、1.1当量)のアセトニトリル(40ｍｌ)溶液を滴下する。反応媒体を一夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンに溶解し、10％炭酸カリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液および食塩水で洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。かくしてクリーム色の固体が得られる(2.35ｇ、54％)。
【０３４７】
ｃ）ベンジル２−(４−ブロモフェニル)エチルエーテルの調製
60％水素化ナトリウム鉱油懸濁液4.1ｇ(102ミリモル、2.2当量)をジエチルエーテルで２回洗浄し、次いで０℃において6.6ｍｌ(55.6ミリモル、1.2当量)の臭化ベンジルで処理する。9.3ｇ(46.3ミリモル、1.0当量)の２−(４−ブロモフェニル)−エタノールを０℃で250ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に滴下し、その後、混合物を一夜放置して室温に加温させる。翌日、溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで、注意して水と混合し、その後、2.0Ｍ水酸化ナトリウム溶液で、次いで食塩水で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られたオイルを、溶離液として最初に残留臭化ベンジルのすべてを溶出させるためにヘキサンを、次に無色オイル状の求める生成物を溶出させるために比が１：６の酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用する、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する(12.67ｇ、94％)。
【０３４８】
ｄ)ステップｃ)で得られる臭化物からピナコールボロネートの調製
0.216ｇ(0.31ミリモル、3.0モル％)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドを40ｍｌのジオキサンに溶解し、この溶液に上のステップｃ)で調製したエーテル3.0ｇ(10.3ミリモル、1.0当量)を添加し、反応混合物を10分間撹拌し、続いて反応媒体に4.4ｍｌのトリエチルアミンを添加する。10分間反応させた後、反応媒体に2.25ｍｌ(15.5ミリモル、1.5当量)のピナコールボランを添加する。溶液を100℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷却する。酢酸エチルを添加して反応媒体を希釈し、次いで注意深く水と混合する。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られたオイルを、溶離液として比率２：１のジクロロメタン／ヘキサン混合物を使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。得られた生成物は無色のオイルである(2.05ｇ、59％)。
【０３４９】
ｅ)対応する次式のボロン酸の調製
【０３５０】
【化２９】
【０３５１】
1.0ｇ(3.0ミリモル、1.0当量)のピナコールボロネートを150ｍｌのアセトンに溶解し、その後、この反応媒体に2.3ｇ(10.7ミリモル、3.6当量)の過ヨウ素酸ナトリウム、0.83ｇ(10.7ミリモル、3.6当量)の酢酸アンモニウムおよび70ｍｌの水を添加する。この溶液を室温で48時間撹拌し、次いでアセトンを減圧下で除去する。2.0Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(150ｍｌ)を添加し、溶液を１時間混合し、次いでジクロロメタンを添加して抽出する。水相を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌを使用してｐＨ３まで注意深く酸性化する。次いで、水相を酢酸エチルで２回抽出し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して無色オイル状の求めるボロン酸が得られる(0.42ｇ、55％）。この化合物をそのまま次の反応に使用する。
【０３５２】
ｆ）実施例９３の化合物
0.122ｇ(0.33ミリモル、1.0当量)のステップｂ)で調製した臭化物および0.100ｇ(0.39ミリモル、1.2当量)のステップｅ)で調製されたボロン酸を1.0ｍｌのアセトニトリルに溶解し、次いで0.4Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(1.0ｍｌ)を添加し、続いて0.011ｇ(0.01ミリモル、３モル％)のＰｄ(ＰＰｈ3)4を添加する。反応媒体を83℃で一夜還流し、冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を、比率１：５の酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色オイル状の求めるカップリング生成物を得る(0.082ｇ、49％)。
【０３５３】
変異体として、実施例93の化合物は以下のステップａ')〜ｅ')を実施することによって調製できる。
【０３５４】
ａ')２−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルの調製
25.0ｇ(11.6ミリモル、1.0当量)の２−ブロモ−３−メチル安息香酸および22.0ｇ(11.6ミリモル)のパラ−トルエンスルホン酸を580ｍｌのメタノールに溶解し、一夜還流する。冷却後、反応媒体を減圧下で濃縮する。残留物をエーテルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、次いで水、食塩水で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。求める生成物が淡黄色オイル状で得られる(23.6ｇ、89％)。これをさらなる精製なしで次に使用する。
【０３５５】
ｂ')ステップａ')で得られたメチルエステルと上のステップｅ)で調製したボロン酸のカップリング
0.4Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(1.0ｍｌ)を、上のステップａ')で調製した臭化物0.075ｇ(0.33ミリモル、1.0当量)および上のステップｅ)で調製したボロン酸0.100ｇ(0.39ミリモル、1.2当量)に添加し、1.0ｍｌのアセトニトリルに溶解し、続いて0.011ｇ(0.01ミリモル、３モル％)のＰｄ(ＰＰｈ3)4を添加する。反応媒体を83℃で一夜還流する。冷却後、反応媒体を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、その後、得られる溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。比率１：12の酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより求める生成物を精製し、無色オイル状の求める生成物を得る(0.079ｇ、66％)。
【０３５６】
c')エステルのけん価
上のステップｂ')で得られたメチルエステル0.073ｇ(0.203ミリモル、1.0当量)を1.0ｍｌのメタノールに溶解し、続いて、撹拌しながら反応媒体に2.0Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.35ｍｌ、0.709ミリモル、3.5当量)を添加する。次いで反応媒体を60℃で一夜加熱し、その後減圧下で濃縮する。残留物を20ｍｌの水に溶解し、2.0Ｍ塩酸溶液で沈殿が生じるまで酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる白色固体を真空下で乾燥し、粗体(0.06ｇ、86％)で使用する。
【０３５７】
ｄ')対応する酸塩化物の合成
上のステップｃ')で得られたカルボン酸0.06ｇ(0.17ミリモル、1.0当量)を0.085ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃で、0.032ｍｌのオキサリルクロリドを添加する。この溶液を50℃で４時間加熱し、次いで減圧下で１時間濃縮する。生成物の赤外スペクトルは1777ｃｍ-1に酸塩化物のカルボニル官能基の存在を示している。求める生成物が定量的収率で得られ粗体で次のステップに使用される(0.062ｇ、100％)。
【０３５８】
ｅ')ステップｄ')からの酸塩化物と５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾ−１,３−ジオキソールのカップリング
0.028ｇ(0.16ミリモル、1.0当量)の５−アミノ−２,２−ジフルオロベンゾ−１,３−ジオキソールを1.0ｍｌのアセトニトリルに溶解し、続いて、0.034ｍｌ(0.26ミリモル、1.6当量)のトリエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加する。この溶液を０℃まで冷却した後、反応媒体に、上のステップｄ')で得られた酸塩化物0.062ｇ(0.17ミリモル、1.1当量)のアセトニトリル(1.0ｍｌ)溶液を滴下する。次いで、反応媒体を一夜撹拌し、その後、減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンに溶解し、10％炭酸カリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液、水、次いで食塩水で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、溶離液として比率１：４の酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色オイル状の求める生成物を得る(0.072ｇ、90％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
[式中、
ＡおよびＢは、独立に、場合によって置換されたフェニル核、または場合によって置換されたピリジル核を表し、
Ｔは、場合によって置換された、飽和および／または不飽和芳香族炭素環核、場合によって置換された、飽和および／または不飽和芳香族複素環核を表すか、あるいは、
Ｔは、核Ａに縮合し、場合によって置換され、核Ａに属する２個の隣接炭素原子に結合している、飽和および／または不飽和芳香族炭素環核を表し、
Ｒは、水素原子、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基、または場合によって置換された飽和または不飽和芳香族炭素環基を表し、
ｎは、１、２、３、４および５から選択される整数を表し、
基ＸiおよびＹiは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、場合によって置換された飽和および／または不飽和脂肪族炭化水素系基；場合によって置換された飽和または不飽和芳香族炭素環核；ａ−ｕ1−ＣＯＯＬ基(式中、ｕ1は、結合またはアルキレン基を表し、Ｌは、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基または場合によって置換された飽和および／または不飽和芳香族炭素環基である)；−ｕ2−ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3(式中、ｕ2は、結合、アルキレン基、またはその酸素原子がＳｉに結合しているアルキレンオキシ基を表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表す)；−ｕ3−ＯＷ(式中、ｕ3は、結合またはアルキレン基を表し、Ｗは、水素原子を表すか、あるいは上記でＬに対して定義した通りでよい)；ｕ4−ＣＯ−Ｇ(式中、ｕ4は、結合、アルキレン基またはその酸素原子がカルボニル基に結合しているアルキレンオキシ基を表し、Ｇは上記でＬに対して定義した通りである)；−ｕ5−ＣＯ−ＮＨ−Ｊ(式中、ｕ5は、結合、アルキレン基またはその酸素原子がカルボニル基に結合しているアルキレンオキシ基を表し、Ｊは上記でＬに対して定義した通りである)であるか、あるいは
基Ｘｉおよび基Ｙｉの両方が、同一炭素原子に結合し、その炭素原子と一緒になって場合によって置換された飽和炭素環核を表す。］
ならびにあらゆる比率でそれらの混合物を含む、薬学上使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
ＡおよびＢが、場合によって置換されたフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、場合によって置換されたフェニルを表し、Ａが、場合によって置換されたピリジルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｔが、場合によって置換された単環式または二環式アリール核、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和単環式または二環式芳香族複素環核を表し、前記核が、オキソ；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化されかつ／または１個または複数の酸素または硫黄原子で場合によって遮断されたアルキル；−ａｌｋ1−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4(式中、ａｌｋ1はアルキレン基であり、Ｒ4はアルキルまたはアルキルアミノを表す)；−ａｌｋ2−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5(式中、ａｌｋ2はアルキレン基であり、Ｒ5は上記でＲ4に対して定義した通りである)；−ＣＯ−Ｒ6(Ｒ6は上記でＲ4に対して定義した通りである)；ヒドロキシアルキル；−ａｌｋ3−ＴＴ−Ｑ(式中、ａｌｋ3はアルキレンを表し、ＴＴはＯまたはＮＨを表し、Ｑは場合によって置換されたアリールアルキル核を表す)；場合によって置換されたヘテロアリールアルキル；−ＣＯ−Ｋ(式中、Ｋはアルキルまたはアルコキシを表す)；または−ＳＯ2−Ｋ(式中、Ｋは上記で定義した通りである)；−ａｌｋ4−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ5(式中、−ａｌｋ4およびａｌｋ5は独立にアルキレンを表す)；アミノアルキル；ヒドロキシアルキル；ヘテロアリールアルキル、好ましくはイミダゾリルアルキル；およびアルケニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲがＨおよびアルキルから選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１、２または３を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
基ＸｉおよびＹｉが、水素原子；ハロゲン原子；１個または複数の酸素または硫黄原子で場合によって遮断されたアルキル基；ヒドロキシアルキル基；−ＣＯＯＬ(式中、Ｌは請求項１で定義した通りである)；−ａｌｋ3−ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3(式中、ａｌｋ3はアルキレンを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１で定義した通りである)；−ａｌｋ4−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ5(式中、ａｌｋ4およびａｌｋ5は独立にアルキルを表す)；−ａｌｋ6−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ7(式中、ａｌｋ6およびａｌｋ7は独立にアルキルを表す)から独立に選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシで場合によって置換されたフェニルを表すこと、ならびに、Ｂが、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシで場合によって置換されたフェニルを表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａがピリジルを表し、Ｂがフェニルを表し、ｎが１、２または３を表し、ＲがＨを表し、基ＸｉおよびＹｉが水素原子またはフッ素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
同じ炭素原子に結合した基ＸｉおよびＹｉが、同一であり、その両方が水素原子を表すか、あるいは、その両方がフッ素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｔが、フェニル、ピロリル、フタルイミジルおよびスクシンイミジルから選択される核を表し、前記核が
−場合によってハロゲン化され、かつ／または１個または複数の酸素または硫黄原子で場合によって遮断されたアルキル、
−ａｌｋ1−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4(式中、ａｌｋ1はアルキレン基であり、Ｒ4はアルキルまたはアルキルアミノを表す)、
−ａｌｋ2−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5(式中、ａｌｋ2はアルキレン基であり、Ｒ5は上記でＲ4に対して定義した通りである)、
−ＣＯ−Ｒ6(Ｒ6は上記でＲ4に対して定義した通りである)、
−ヒドロキシアルキル、
−ヘテロアリールアルキル、好ましくはイミダゾリルアルキル、および
−アルケニル
から選択される１個または複数の基で場合によって置換されていることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
５−(４'−トリフルオロメチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−イソプロピルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−メトキシビフェン−２−イルカルボニルアミノ−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−トリフルオロメトキシビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−イソプロピルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)ベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−エチル−３−メチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−エチルアミノカルボニルオキシエチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−トリフルオロメトキシ−３−メチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−メトキシカルボニルエチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸(３−メトキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)アミド；
７−[(４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメチルエチルカルバメート；
４'−エチルビフェニル−２−カルボン酸(２，２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミド；
４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
４'−イソブチルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
４'−(２−メチルプロペニル)ビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
６−クロロ−４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
６−クロロ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
４'−(２−ベンジルオキシエチル)−６−メチルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
６−メトキシ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
６−メチル−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸(２−メトキシメチル２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)アミド；
６−[(６−メチル−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル)アミノ]−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメチルエチルカルバメート；
２−[６'−(２，２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルカルバモイル)−２'−メチルビフェニル−４−イル]エチルエチルカルバメート；
４'−エチルビフェニル−２−カルボン酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミド
から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項で定義した通りである式Ｉの化合物の調製方法であって、場合によっては活性化形態である式IIのカルボン酸
【化２】
(式中、ＡおよびＴは、請求項１〜１２のいずれか一項で定義した通りである)を、式IIIのアミン
【化３】
(式中、Ｒ、Ｘｉ、Ｙｉ、ｎおよびＢは、請求項１〜１２のいずれか一項で定義した通りである）と反応させることを特徴とする調製方法。
【請求項１４】
Ｒが、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基、または場合によって置換された飽和または不飽和芳香族炭素環基である式Ｉの化合物の調製方法であって、Ｒ５−が水素原子を表す式Ｉの対応する化合物の核ＡおよびＢに結合したアミノ官能基と、適当な求電子部位との反応を含む方法。
【請求項１５】
式ＸＸＩａの化合物：
【化４】
[式中、()−は、()−が結合されるフェニル基上で存在可能な置換基を意味し、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される］。
【請求項１６】
()−がメチルを意味する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＸＩＶａの化合物：
【化５】
［式中、()−は、()−が結合されるフェニル基上で存在可能な置換基を意味し、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される］。
【請求項１８】
式ＸＩＶａで()が水素原子またはメチル基を意味する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩｂの化合物：
【化６】
[式中、Ｐは、−ＯＣＦ3(但し、()−は水素を表さない)、−ＣＯ−ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3、−(ＣＨ2)2−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ3、および−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ3から選択され、()−は、()−が結合されるフェニル基上で存在可能な置換基を意味し、水素、塩素などのハロゲン、メチルなどのアルキル、およびメトキシなどのアルコキシから選択される］。
【請求項２０】
６−メチル−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸；
６−メトキシ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸；
６−クロロ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸；
４'−イソブチリルビフェニル−２−カルボン酸；
４'−(２−アセトキシエチル)ビフェニル−２−カルボン酸；
４'−(２−メトキシカルボニルエチル)ビフェニル−２−カルボン酸；
４'−(２−エチルカルバモイルオキシエチル)ビフェニル−２−カルボン酸；
４'−(２−エチルカルバモイルオキシエチル)−６−メチルビフェニル−２−カルボン酸
から選択される、請求項１９に記載の式ＩＩｂの化合物。
【請求項２１】
２−エトキシメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−７−イルアミンを除く、式ＩＩＩｄの化合物：
【化７】
[式中、ｒは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、好ましくはメチルを表し、ＮＨ2は６位または７位に位置する]。
【請求項２２】
３−メトキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミン、
２−メトキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミン
から選択される、請求項２１に記載の式ＩＩＩｃの化合物。
【請求項２３】
２−エトキシメチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンを除く、式ＸＩａの化合物：
【化８】
[式中、ｒは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、好ましくはメチルを表し、ＮＯ2は６位または７位に位置する]。
【請求項２４】
２−メトキシメチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン、
２−メトキシメチル−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン
から選択される、請求項２３に記載の式ＸＩａの化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＩｅの化合物：
【化９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、−ＮＨ2は６または７位に位置する］。
【請求項２６】
３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２，３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミン、
２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミン
から選択される、請求項２５に記載の式ＩＩＩｂの化合物。
【請求項２７】
式ＩＶａの化合物：
【化１０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、ＮＯ2は６または７位に位置する］。
【請求項２８】
tert−ブチルジメチル(７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメトキシ)−シラン、
tert−ブチルジメチル(６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメトキシ)−シラン
から選択される、請求項２７に記載の式ＩＶａの化合物。
【請求項２９】
請求項１〜１２のいずれか一項で定義した通りである式Ｉの化合物の１種または複数を、１種または複数の賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３０】
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(ＭＴＰ)阻害用医薬組成物を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂肪血症、膵臓炎、高血糖症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病関連異常脂肪血症の治療を目的とすることを特徴とする、請求項２９に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
[式中、
ＡおよびＢは、独立に、場合によって置換されたフェニル核、または場合によって置換されたピリジル核を表し、
Ｔは、場合によって置換された、飽和および／または不飽和芳香族炭素環核、場合によって置換された、飽和および／または不飽和芳香族複素環核を表すか、あるいは、
Ｔは、核Ａに縮合し、場合によって置換され、核Ａに属する２個の隣接炭素原子に結合している、飽和および／または不飽和芳香族炭素環核を表し、
Ｒは、水素原子、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基、または場合によって置換された飽和または不飽和芳香族炭素環基を表し、
ｎは、１、２、３、４および５から選択される整数を表し、
基ＸiおよびＹiは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、場合によって置換された飽和および／または不飽和脂肪族炭化水素系基；場合によって置換された飽和または不飽和芳香族炭素環核；ａ−ｕ1−ＣＯＯＬ基(式中、ｕ1は、結合またはアルキレン基を表し、Ｌは、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基または場合によって置換された飽和および／または不飽和芳香族炭素環基である)；−ｕ2−ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3(式中、ｕ2は、結合、アルキレン基、またはその酸素原子がＳｉに結合しているアルキレンオキシ基を表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基を表す)；−ｕ3−ＯＷ(式中、ｕ3は、結合またはアルキレン基を表し、Ｗは、水素原子を表すか、あるいは上記でＬに対して定義した通りでよい)；ｕ4−ＣＯ−Ｇ(式中、ｕ4は、結合、アルキレン基またはその酸素原子がカルボニル基に結合しているアルキレンオキシ基を表し、Ｇは上記でＬに対して定義した通りである)；−ｕ5−ＣＯ−ＮＨ−Ｊ(式中、ｕ5は、結合、アルキレン基またはその酸素原子がカルボニル基に結合しているアルキレンオキシ基を表し、Ｊは上記でＬに対して定義した通りである)であるか、あるいは
基Ｘｉおよび基Ｙｉの両方が、同一炭素原子に結合し、その炭素原子と一緒になって場合によって置換された飽和炭素環核を表す。］
ならびにあらゆる比率でそれらの混合物を含む、薬学上使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
ＡおよびＢが、場合によって置換されたフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、場合によって置換されたフェニルを表し、Ａが、場合によって置換されたピリジルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｔが、場合によって置換された単環式または二環式アリール核、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和単環式または二環式芳香族複素環核を表し、前記核が、オキソ；ハロゲン原子；場合によってハロゲン化されかつ／または１個または複数の酸素または硫黄原子で場合によって遮断されたアルキル；−ａｌｋ1−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4(式中、ａｌｋ1はアルキレン基であり、Ｒ4はアルキルまたはアルキルアミノを表す)；−ａｌｋ2−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5(式中、ａｌｋ2はアルキレン基であり、Ｒ5は上記でＲ4に対して定義した通りである)；−ＣＯ−Ｒ6(Ｒ6は上記でＲ4に対して定義した通りである)；ヒドロキシアルキル；−ａｌｋ3−ＴＴ−Ｑ(式中、ａｌｋ3はアルキレンを表し、ＴＴはＯまたはＮＨを表し、Ｑは場合によって置換されたアリールアルキル核を表す)；場合によって置換されたヘテロアリールアルキル；−ＣＯ−Ｋ(式中、Ｋはアルキルまたはアルコキシを表す)；または−ＳＯ2−Ｋ(式中、Ｋは上記で定義した通りである)；−ａｌｋ4−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ5(式中、−ａｌｋ4およびａｌｋ5は独立にアルキレンを表す)；アミノアルキル；ヒドロキシアルキル；ヘテロアリールアルキル、好ましくはイミダゾリルアルキル；およびアルケニルから選択される１個または複数の基で場合によって置換されていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲがＨおよびアルキルから選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１、２または３を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
基ＸｉおよびＹｉが、水素原子；ハロゲン原子；１個または複数の酸素または硫黄原子で場合によって遮断されたアルキル基；ヒドロキシアルキル基；−ＣＯＯＬ(式中、Ｌは請求項１で定義した通りである)；−ａｌｋ3−ＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3(式中、ａｌｋ3はアルキレンを表し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１で定義した通りである)；−ａｌｋ4−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ5(式中、ａｌｋ4およびａｌｋ5は独立にアルキルを表す)；−ａｌｋ6−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ7(式中、ａｌｋ6およびａｌｋ7は独立にアルキルを表す)から独立に選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシで場合によって置換されたフェニルを表すこと、ならびに、Ｂが、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシで場合によって置換されたフェニルを表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａがピリジルを表し、Ｂがフェニルを表し、ｎが１、２または３を表し、ＲがＨを表し、基ＸｉおよびＹｉが水素原子またはフッ素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
同じ炭素原子に結合した基ＸｉおよびＹｉが、同一であり、その両方が水素原子を表すか、あるいは、その両方がフッ素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｔが、フェニル、ピロリル、フタルイミジルおよびスクシンイミジルから選択される核を表し、前記核が
−場合によってハロゲン化され、かつ／または１個または複数の酸素または硫黄原子で場合によって遮断されたアルキル、
−ａｌｋ1−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4(式中、ａｌｋ1はアルキレン基であり、Ｒ4はアルキルまたはアルキルアミノを表す)、
−ａｌｋ2−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5(式中、ａｌｋ2はアルキレン基であり、Ｒ5は上記でＲ4に対して定義した通りである)、
−ＣＯ−Ｒ6(Ｒ6は上記でＲ4に対して定義した通りである)、
−ヒドロキシアルキル、
−ヘテロアリールアルキル、好ましくはイミダゾリルアルキル、および
−アルケニル
から選択される１個または複数の基で場合によって置換されていることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
５−(４'−トリフルオロメチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−イソプロピルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−メトキシビフェン−２−イルカルボニルアミノ−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−トリフルオロメトキシビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−イソプロピルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)ベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−エチル−３−メチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−エチルアミノカルボニルオキシエチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−トリフルオロメトキシ−３−メチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
５−(４'−メトキシカルボニルエチルビフェン−２−イルカルボニルアミノ)−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール；
４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸(３−メトキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)アミド；
７−[(４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメチルエチルカルバメート；
４'−エチルビフェニル−２−カルボン酸(２，２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミド；
４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
４'−イソブチルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
４'−(２−メチルプロペニル)ビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
６−クロロ−４'−イソプロピルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
６−クロロ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
４'−(２−ベンジルオキシエチル)−６−メチルビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
６−メトキシ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)アミド；
６−メチル−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸(２−メトキシメチル２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)アミド；
６−[(６−メチル−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボニル)アミノ]−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメチルエチルカルバメート；
２−[６'−(２，２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルカルバモイル)−２'−メチルビフェニル−４−イル]エチルエチルカルバメート；
４'−エチルビフェニル−２−カルボン酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミド
から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項で定義した通りである式Ｉの化合物の調製方法であって、場合によっては活性化形態である式IIのカルボン酸
【化２】
(式中、ＡおよびＴは、請求項１〜１２のいずれか一項で定義した通りである)を、式IIIのアミン
【化３】
(式中、Ｒ、Ｘｉ、Ｙｉ、ｎおよびＢは、請求項１〜１２のいずれか一項で定義した通りである）と反応させることを特徴とする調製方法。
【請求項１４】
Ｒが、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素系基、または場合によって置換された飽和または不飽和芳香族炭素環基である式Ｉの化合物の調製方法であって、Ｒ５−が水素原子を表す式Ｉの対応する化合物の核ＡおよびＢに結合したアミノ官能基と、適当な求電子部位との反応を含む方法。
【請求項１５】
式ＸＸＩａの化合物：
【化４】
[式中、()−は、()−が結合されるフェニル基上で存在可能な置換基を意味し、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される］。
【請求項１６】
()−がメチルを意味する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＸＩＶａの化合物：
【化５】
［式中、()−は、()−が結合されるフェニル基上で存在可能な置換基を意味し、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される］。
【請求項１８】
式ＸＩＶａで()が水素原子またはメチル基を意味する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩｂの化合物：
【化６】
[式中、Ｐは、−ＯＣＦ3(但し、()−は水素を表さない)、−ＣＯ−ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3、−(ＣＨ2)2−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ3、および−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ3から選択され、()−は、()−が結合されるフェニル基上で存在可能な置換基を意味し、水素、塩素などのハロゲン、メチルなどのアルキル、およびメトキシなどのアルコキシから選択される］。
【請求項２０】
６−メチル−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸；
６−メトキシ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸；
６−クロロ−４'−トリフルオロメトキシビフェニル−２−カルボン酸；
４'−イソブチリルビフェニル−２−カルボン酸；
４'−(２−アセトキシエチル)ビフェニル−２−カルボン酸；
４'−(２−メトキシカルボニルエチル)ビフェニル−２−カルボン酸；
４'−(２−エチルカルバモイルオキシエチル)ビフェニル−２−カルボン酸；
４'−(２−エチルカルバモイルオキシエチル)−６−メチルビフェニル−２−カルボン酸
から選択される、請求項１９に記載の式ＩＩｂの化合物。
【請求項２１】
２−エトキシメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−７−イルアミンを除く、式ＩＩＩｄの化合物：
【化７】
[式中、ｒは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、好ましくはメチルを表し、ＮＨ2は６位または７位に位置する]。
【請求項２２】
３−メトキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミン、
２−メトキシメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミン
から選択される、請求項２１に記載の式ＩＩＩｃの化合物。
【請求項２３】
２−エトキシメチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンを除く、式ＸＩａの化合物：
【化８】
[式中、ｒは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、好ましくはメチルを表し、ＮＯ2は６位または７位に位置する]。
【請求項２４】
２−メトキシメチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン、
２−メトキシメチル−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン
から選択される、請求項２３に記載の式ＸＩａの化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＩｅの化合物：
【化９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、−ＮＨ2は６または７位に位置する］。
【請求項２６】
３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２，３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミン、
２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミン
から選択される、請求項２５に記載の式ＩＩＩｂの化合物。
【請求項２７】
式ＩＶａの化合物：
【化１０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立に(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表し、ＮＯ2は６または７位に位置する］。
【請求項２８】
tert−ブチルジメチル(７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメトキシ)−シラン、
tert−ブチルジメチル(６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イルメトキシ)−シラン
から選択される、請求項２７に記載の式ＩＶａの化合物。
【請求項２９】
請求項１〜１２のいずれか一項で定義した通りである式Ｉの化合物の１種または複数を、１種または複数の賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３０】
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(ＭＴＰ)阻害用医薬組成物を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂肪血症、膵臓炎、高血糖症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病関連異常脂肪血症の治療を目的とすることを特徴とする、請求項２９に記載の使用。
【公表番号】特表２００６−５１４６１３（Ｐ２００６−５１４６１３Ａ）
【公表日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４５７８８（Ｐ２００４−５４５７８８）
【出願日】平成１５年１０月１日（２００３．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０８９０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７８０６
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１日（２００３．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０８９０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７８０６
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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