ＲＨＯ−キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールオキシ置換フェニルアミノピリミジン類
本発明は、ヘテロアリールオキシ置換フェニルアミノピリミジン類、それらの製造方法、および、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、Ｒｈｏキナーゼを阻害する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ａは、
【化２】
［式中、Ｘは、ＮまたはＣ−Ｈを表し、
Ｙは、Ｎ−Ｒ７、ＯまたはＳを表し
（式中、Ｒ７は、水素、ベンジル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを表し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよい）、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｈを表し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたはＷ−Ｒ７を表し
（式中、Ｗは、ＮＨ、Ｏまたは結合を表し、Ｒ７は、上記定義の通りである）、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］
の基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ
［ここで、シクロアルキル、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、ＮＲ８Ｒ９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもある（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）］
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、５員ないし１０員のヘテロアリール、５員ないし１０員のヘテロアリールオキシ、炭素原子を介して結合している５員ないし１０員の複素環
［ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは５員もしくは６員の複素環により置換されていてもよい］
ＮＲ１０Ｒ１１
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたはＮＲ１５Ｒ１６により置換されていてもよく
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）、
そして、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよい４員ないし６員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、５員ないし７員の複素環（これは、環中に１個または２個のさらなるヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはＮＲ１７Ｒ１８により置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはＮＲ１２Ｒ１３により置換されていてもよい
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルを表すか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、
そして、Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そしてフッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい７員ないし１２員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する］
およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１４
［式中、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは５員ないし１０員の単環式または二環式ヘテロ環（これは、窒素原子を介して結合しており、縮合環またはスピロ環であり、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい）を表し、ここで、アルキルアミノは、５員または６員のヘテロ環により置換されていてもよい］
からなる群から選択される基を表す、
の化合物またはそれらの塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、
【化３】
［式中、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＮＨ−Ｒ７を表し、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］、
の基を表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素、塩素、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ
［ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ＮＲ８Ｒ９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもあるフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、これらの環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていてもよい）］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員または６員のヘテロアリール、炭素原子を介して結合している５員または６員の複素環
［ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたは６員の複素環により置換されていてもよい］、
ＮＲ１０Ｒ１１
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニル、５員または６員のヘテロアリールまたはＮＲ１５Ｒ１６により置換されていてもよく
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、これらの環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていてもよい）、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよい４員ないし６員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、５員ないし７員の複素環（これは、環中に１個または２個のさらなるヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはＮＲ１７Ｒ１８により置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはＮＲ１２Ｒ１３により置換されていてもよい
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、
そして、Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表すか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する）、
または、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい７員ないし１２員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する］、
およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１４
［式中、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは５員ないし１０員の単環式または二環式ヘテロ環（これは、窒素原子を介して結合しており、縮合環またはスピロ環であり、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい）を表し、ここで、アルキルアミノは、５員または６員のヘテロ環により置換されていてもよい］
からなる群から選択される基を表す、
請求項１に記載の化合物またはそれらの塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、
【化４】
［式中、Ｒ６は、水素またはメチルを表し、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］
の基を表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素、塩素、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ
［ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ＮＲ８Ｒ９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、シクロプロピル、メチル置換されていることもあるシクロペンチルまたはフッ素置換されていることもあるフェニルを表すか、または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン、２−メチルピペリジンまたは２,６−ジメチルピペリジン環を形成する）］、
フェニル、ピリジル、ピロリル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル
［ここで、フェニル、ピリジルおよびピロリルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジメチルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよく、そして、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルおよびピロリジン−２−イルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルにより置換されていてもよい］、
ＮＲ１０Ｒ１１
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、フェニル、ピリジルまたはピラゾリルを表し、
ここで、フェニルおよびピリジルは、塩素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン、３−メチルピペラジン、３,５−ジメチルピペラジン、４−イソブチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、３−アミノピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピロリジン、２−アミノメチルピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、２−ヒドロキシメチルピロリジンまたは２−メトキシメチルピロリジン環または
【化５】
式中、＊は、ピリミジン環への結合点を示す、
の基を形成する］、
およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１４
［式中、Ｒ１４は、メトキシ、ピペリジニル−Ｎ−エチルアミノ、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す］
からなる群から選択される基を表す、
請求項１または請求項２に記載の化合物またはそれらの塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
［Ａ］式（ＩＩ）
【化６】
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の通りである、
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化７】
式中、Ｒ５は、請求項１に記載の通りであり、そして、
Ｘ１は、水素、Ｂ（ＯＨ）２または
【化８】
などのボロン酸エステルを表す、
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化９】
式中、Ｒ５は、請求項１に記載の通りである、
の化合物を、式（Ｖ）
【化１０】
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の通りである、
の化合物と反応させる、
のいずれかを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項５】
障害の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
勃起機能不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
心血管的に有効な量の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を使用する、心血管障害の処置および／または予防方法。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物およびさらなる活性化合物を含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組合せて含む、医薬。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ａは、
【化２】
［式中、Ｘは、ＮまたはＣ−Ｈを表し、
Ｙは、Ｎ−Ｒ７、ＯまたはＳを表し
（式中、Ｒ７は、水素、ベンジル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを表し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよい）、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｈを表し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたはＷ−Ｒ７を表し
（式中、Ｗは、ＮＨ、Ｏまたは結合を表し、Ｒ７は、上記定義の通りである）、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］
の基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ
［ここで、シクロアルキル、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、ＮＲ８Ｒ９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもある（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）］
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、５員ないし１０員のヘテロアリール、５員ないし１０員のヘテロアリールオキシ、炭素原子を介して結合している５員ないし１０員の複素環
［ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは５員もしくは６員の複素環により置換されていてもよい］
ＮＲ１０Ｒ１１
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたはＮＲ１５Ｒ１６により置換されていてもよく
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）、
そして、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよい４員ないし６員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、５員ないし７員の複素環（これは、環中に１個または２個のさらなるヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはＮＲ１７Ｒ１８により置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはＮＲ１２Ｒ１３により置換されていてもよい
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルを表すか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、
そして、Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そしてフッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい７員ないし１２員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する］
およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１４
［式中、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは５員ないし１０員の単環式または二環式ヘテロ環（これは、窒素原子を介して結合しており、縮合環またはスピロ環であり、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい）を表し、ここで、アルキルアミノは、５員または６員のヘテロ環により置換されていてもよい］
からなる群から選択される基を表す、
の化合物またはそれらの塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、
【化３】
［式中、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはＮＨ−Ｒ７を表し、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］、
の基を表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ５が、水素、塩素、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ
［ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ＮＲ８Ｒ９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもあるフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、これらの環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていてもよい）］、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員または６員のヘテロアリール、炭素原子を介して結合している５員または６員の複素環
［ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたは６員の複素環により置換されていてもよい］、
ＮＲ１０Ｒ１１
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニル、５員または６員のヘテロアリールまたはＮＲ１５Ｒ１６により置換されていてもよく
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、これらの環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていてもよい）、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよい４員ないし６員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、５員ないし７員の複素環（これは、環中に１個または２個のさらなるヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有していてもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはＮＲ１７Ｒ１８により置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはＮＲ１２Ｒ１３により置換されていてもよい
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、
そして、Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはフェニルを表すか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する）、
または、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい７員ないし１２員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する］、
およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１４
［式中、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは５員ないし１０員の単環式または二環式ヘテロ環（これは、窒素原子を介して結合しており、縮合環またはスピロ環であり、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい）を表し、ここで、アルキルアミノは、５員または６員のヘテロ環により置換されていてもよい］
からなる群から選択される基を表す、
請求項１に記載の化合物またはそれらの塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、
【化４】
［式中、Ｒ６は、水素またはメチルを表し、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］
の基を表し、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表し、
Ｒ５が、水素、塩素、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ
［ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ＮＲ８Ｒ９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ８およびＲ９は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、シクロプロピル、メチル置換されていることもあるシクロペンチルまたはフッ素置換されていることもあるフェニルを表すか、または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン、２−メチルピペリジンまたは２,６−ジメチルピペリジン環を形成する）］、
フェニル、ピリジル、ピロリル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル
［ここで、フェニル、ピリジルおよびピロリルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジメチルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよく、そして、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルおよびピロリジン−２−イルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルにより置換されていてもよい］、
ＮＲ１０Ｒ１１
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、フェニル、ピリジルまたはピラゾリルを表し、
ここで、フェニルおよびピリジルは、塩素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン、３−メチルピペラジン、３,５−ジメチルピペラジン、４−イソブチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、３−アミノピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピロリジン、２−アミノメチルピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、２−ヒドロキシメチルピロリジンまたは２−メトキシメチルピロリジン環または
【化５】
式中、＊は、ピリミジン環への結合点を示す、
の基を形成する］、
およびＣ（＝Ｏ）Ｒ１４
［式中、Ｒ１４は、メトキシ、ピペリジニル−Ｎ−エチルアミノ、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す］
からなる群から選択される基を表す、
請求項１または請求項２に記載の化合物またはそれらの塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
［Ａ］式（ＩＩ）
【化６】
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の通りである、
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化７】
式中、Ｒ５は、請求項１に記載の通りであり、そして、
Ｘ１は、水素、Ｂ（ＯＨ）２または
【化８】
などのボロン酸エステルを表す、
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化９】
式中、Ｒ５は、請求項１に記載の通りである、
の化合物を、式（Ｖ）
【化１０】
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の通りである、
の化合物と反応させる、
のいずれかを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項５】
障害の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
勃起機能不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
心血管的に有効な量の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を使用する、心血管障害の処置および／または予防方法。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物およびさらなる活性化合物を含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組合せて含む、医薬。
【公表番号】特表２００６−５０６４５８（Ｐ２００６−５０６４５８Ａ）
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０１８０３（Ｐ２００５−５０１８０３）
【出願日】平成１５年１０月１６日（２００３．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１４５２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９７９６
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１６日（２００３．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１４５２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９７９６
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]