へテロアリール化合物およびその使用
本発明は、化合物、その薬学的に許容される組成物およびそれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、プロテインキナーゼ媒介性事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する、種々の疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態は、本明細書に記載されるものを含む。本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究および新規キナーゼ阻害剤の比較評価にとって有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１８１】
【化１８２】
。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、担体またはビヒクルとを含む組成物。
【請求項３】
さらなる治療薬と組み合わせた、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記さらなる治療薬が化学療法薬である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
患者において、または生体サンプルにおいて、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３もしくはＥｒｂＢ４またはそれらの変異体のうち１種または複数の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６】
前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ４またはそれらの変異体のうち１種または複数の活性が、不可逆的に阻害される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０５またはＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０３を共有結合によって修飾することによって、前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ４またはそれらの変異体のうち１種または複数の活性が、不可逆的に阻害される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ＥｒｂＢ１媒介性、ＥｒｂＢ２媒介性、ＥｒｂＢ３媒介性またはＥｒｂＢ４媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項９】
前記障害が、乳がん、膠芽腫、肺がん、頭頸部のがん、結腸直腸がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓がんから選択される癌腫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害が、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）シュワン細胞新生物、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）シュワン細胞新生物（例えば、ＭＰＮＳＴの）またはシュワン腫から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
患者において、または生体サンプルにおいて、１種または複数のＴＥＣ−キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項１２】
前記ＴＥＣ−キナーゼまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＴＥＣ−キナーゼが、ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸのうち１種または複数から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＴＥＣのＣｙｓ４４９、ＩＴＫのＣｙｓ４４２またはＢＭＸのＣｙｓ４９６を共有結合によって修飾することによって、前記ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸの活性のうち１種または複数が、不可逆的に阻害される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＴＥＣ−キナーゼ媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、過剰増殖性疾患、免疫学的に媒介される疾患、気道の疾患、骨および関節の疾患、皮膚障害、胃腸障害、全身疾患または同種移植片拒絶である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者において、または生体サンプルにおいて、ＢＴＫまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項１８】
前記ＢＴＫまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＢＴＫのＣｙｓ４８１を共有結合によって修飾することによって、前記ＢＴＫまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＢＴＫ媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
前記障害が、自己免疫疾患、異種免疫疾患、炎症性疾患、がん、骨および関節の疾患または血栓塞栓性障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡または腎移植と関連する障害から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者において、または生体サンプルにおいて、ＪＡＫ３またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項２４】
前記ＪＡＫ３またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＪＡＫ３のＣｙｓ９０９を共有結合によって修飾することによって、前記ＪＡＫ３またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＪＡＫ３媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２７】
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性障害、固形悪性腫瘍または血液系悪性腫瘍から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｖ：
【化１８３】
［式中、
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
環Ｂは、フェニルであるか、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環またはＮ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり；
Ｒ１’は、二価の弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｗは、Ｗの１つのメチレン単位が、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ２は、水素もしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２およびＲｙは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか；または
ＲｘおよびＲ１は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり、
Ｔは、二価のテザー部分であり；
Ｒｔは、検出可能な部分である］
で示される化合物。
【請求項２９】
式ＶＩまたはＶＩＩ：
【化１８４】
［式中、
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
環Ｂは、フェニルであるか、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環またはＮ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり；
Ｒ１は、弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｗは、Ｗの１つのメチレン単位が、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ２は、水素もしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２およびＲｙは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか；または
ＲｘおよびＲ１は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり、
Ｔは、二価のテザー部分であり；
Ｒｔは、検出可能な部分である］
で示される化合物。
【請求項３０】
Ｔが以下：
【化１８５】
から選択される、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒｔがビオチンである、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒｔが、ビオチンスルホキシドである、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒｔが放射性同位元素である、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒｔが蛍光標識である、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３５】
以下の構造：
【化１８６】
のうち１種を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
（ａ）式Ｉ：
【化１８７】
［式中、
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
環Ｂは、フェニルであるか、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環またはＮ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり；
Ｒ１は、弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｗは、Ｗの１つのメチレン単位が、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ２は、水素もしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２およびＲｙは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか；または
ＲｘおよびＲ１は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１用量を投与された患者から得た、１種または複数の組織、細胞種またはその溶解物を提供するステップと、
（ｂ）前記の組織、細胞種またはその溶解物を、検出可能な部分にテザーされた、式Ｉの化合物と接触させて、プローブ化合物を形成し、前記の組織、細胞種またはその溶解物中に存在する少なくとも１種のプロテインキナーゼを共有結合によって修飾するステップと、
（ｃ）前記プローブ化合物によって共有結合によって修飾された前記プロテインキナーゼの量を測定して、前記の式Ｉの化合物による前記プロテインキナーゼの占有率を、前記プローブ化合物による前記プロテインキナーゼの占有率と比較して決定するステップと
を含む方法。
【請求項３７】
前記プロテインキナーゼの占有率を高めるために、前記式Ｉの化合物の前記用量を調整するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記プロテインキナーゼの占有率を低下させるために、前記式Ｉの化合物の前記用量を調整するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記測定するステップが、以下：フローサイトメトリー、ウエスタンブロットまたはＥＬＩＳＡのうち１種によって実施される、請求項３６に記載の方法。
【請求項１】
以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１８１】
【化１８２】
。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、担体またはビヒクルとを含む組成物。
【請求項３】
さらなる治療薬と組み合わせた、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記さらなる治療薬が化学療法薬である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
患者において、または生体サンプルにおいて、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３もしくはＥｒｂＢ４またはそれらの変異体のうち１種または複数の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６】
前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ４またはそれらの変異体のうち１種または複数の活性が、不可逆的に阻害される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＥｒｂＢ１のＣｙｓ７９７、ＥｒｂＢ２のＣｙｓ８０５またはＥｒｂＢ４のＣｙｓ８０３を共有結合によって修飾することによって、前記ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２もしくはＥｒｂＢ４またはそれらの変異体のうち１種または複数の活性が、不可逆的に阻害される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ＥｒｂＢ１媒介性、ＥｒｂＢ２媒介性、ＥｒｂＢ３媒介性またはＥｒｂＢ４媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項９】
前記障害が、乳がん、膠芽腫、肺がん、頭頸部のがん、結腸直腸がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌または膵臓がんから選択される癌腫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記障害が、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）シュワン細胞新生物、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）シュワン細胞新生物（例えば、ＭＰＮＳＴの）またはシュワン腫から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
患者において、または生体サンプルにおいて、１種または複数のＴＥＣ−キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項１２】
前記ＴＥＣ−キナーゼまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＴＥＣ−キナーゼが、ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸのうち１種または複数から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＴＥＣのＣｙｓ４４９、ＩＴＫのＣｙｓ４４２またはＢＭＸのＣｙｓ４９６を共有結合によって修飾することによって、前記ＴＥＣ、ＩＴＫまたはＢＭＸの活性のうち１種または複数が、不可逆的に阻害される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＴＥＣ−キナーゼ媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、過剰増殖性疾患、免疫学的に媒介される疾患、気道の疾患、骨および関節の疾患、皮膚障害、胃腸障害、全身疾患または同種移植片拒絶である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者において、または生体サンプルにおいて、ＢＴＫまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項１８】
前記ＢＴＫまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＢＴＫのＣｙｓ４８１を共有結合によって修飾することによって、前記ＢＴＫまたはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＢＴＫ媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
前記障害が、自己免疫疾患、異種免疫疾患、炎症性疾患、がん、骨および関節の疾患または血栓塞栓性障害である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、骨粗しょう症、過敏性腸症候群、クローン病、狼瘡または腎移植と関連する障害から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者において、または生体サンプルにおいて、ＪＡＫ３またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップまたは前記生体サンプルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項２４】
前記ＪＡＫ３またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＪＡＫ３のＣｙｓ９０９を共有結合によって修飾することによって、前記ＪＡＫ３またはその変異体の活性が、不可逆的に阻害される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＪＡＫ３媒介性障害を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２７】
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性障害、固形悪性腫瘍または血液系悪性腫瘍から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｖ：
【化１８３】
［式中、
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
環Ｂは、フェニルであるか、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環またはＮ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり；
Ｒ１’は、二価の弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｗは、Ｗの１つのメチレン単位が、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ２は、水素もしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２およびＲｙは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか；または
ＲｘおよびＲ１は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり、
Ｔは、二価のテザー部分であり；
Ｒｔは、検出可能な部分である］
で示される化合物。
【請求項２９】
式ＶＩまたはＶＩＩ：
【化１８４】
［式中、
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
環Ｂは、フェニルであるか、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環またはＮ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり；
Ｒ１は、弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｗは、Ｗの１つのメチレン単位が、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ２は、水素もしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２およびＲｙは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか；または
ＲｘおよびＲ１は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり、
Ｔは、二価のテザー部分であり；
Ｒｔは、検出可能な部分である］
で示される化合物。
【請求項３０】
Ｔが以下：
【化１８５】
から選択される、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒｔがビオチンである、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒｔが、ビオチンスルホキシドである、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒｔが放射性同位元素である、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒｔが蛍光標識である、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３５】
以下の構造：
【化１８６】
のうち１種を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
（ａ）式Ｉ：
【化１８７】
［式中、
環Ａは、フェニル、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基であり；
環Ｂは、フェニルであるか、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環またはＮ、ＯもしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式部分不飽和もしくはアリール環であり；
Ｒ１は、弾頭基であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；
Ｗは、Ｗの１つのメチレン単位が、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−によって場合により置き換えられていてもよい、二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり；
Ｒ２は、水素もしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族であるか、または
Ｒ２および環Ａ上の置換基は、その間にある原子と一緒になって、４〜６員の飽和環を形成するか、または
Ｒ２およびＲｙは、その間にある原子と一緒になって、４〜７員の炭素環式環を形成し；
ｍは、０〜４であり；
各Ｒｘは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒもしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立に選択されるか；または
ＲｘおよびＲ１は、その間にある原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、弾頭基およびオキソ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される０〜３個の基で置換されており；
各Ｒ基は独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１用量を投与された患者から得た、１種または複数の組織、細胞種またはその溶解物を提供するステップと、
（ｂ）前記の組織、細胞種またはその溶解物を、検出可能な部分にテザーされた、式Ｉの化合物と接触させて、プローブ化合物を形成し、前記の組織、細胞種またはその溶解物中に存在する少なくとも１種のプロテインキナーゼを共有結合によって修飾するステップと、
（ｃ）前記プローブ化合物によって共有結合によって修飾された前記プロテインキナーゼの量を測定して、前記の式Ｉの化合物による前記プロテインキナーゼの占有率を、前記プローブ化合物による前記プロテインキナーゼの占有率と比較して決定するステップと
を含む方法。
【請求項３７】
前記プロテインキナーゼの占有率を高めるために、前記式Ｉの化合物の前記用量を調整するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記プロテインキナーゼの占有率を低下させるために、前記式Ｉの化合物の前記用量を調整するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記測定するステップが、以下：フローサイトメトリー、ウエスタンブロットまたはＥＬＩＳＡのうち１種によって実施される、請求項３６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２０１２−５２４１２３（Ｐ２０１２−５２４１２３Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０７３０２（Ｐ２０１２−５０７３０２）
【出願日】平成２２年４月２０日（２０１０．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３１７１４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２３８７０
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５０９３３３５９７）アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２０日（２０１０．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３１７１４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２３８７０
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５０９３３３５９７）アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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