アンギオテンシン変換酵素阻害剤の有機酸化窒素増強塩、組成物および使用法
本発明は、少なくとも1つのアンギオテンシン変換酵素阻害剤の有機酸化窒素増強塩、ならびに任意に、少なくとも1つの酸化窒素増強化合物および/または少なくとも1つの治療薬を含む、組成物およびキットを説明する。本発明は、(a)心血管疾患を治療する；(b)腎血管性疾患を治療する；(c)糖尿病を治療する；(d)酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；(e)内皮機能不全を治療する；(f)内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；(g)肝硬変を治療する；(h)子癇前症を治療する；(Q)骨粗鬆症を治療する；(k)腎症を治療する；(l)末梢血管疾患を治療する；(m)門脈圧亢進症を治療する；(n)眼科疾患を治療する；(o)メタボリックシンドロームを治療する；および、(p)高脂血症を治療する方法も提供する。アンギオテンシン変換酵素阻害剤との塩を形成する有機酸化窒素増強化合物は、有機硝酸塩、有機亜硝酸塩、ニトロソチオール、チオニトリト、チオニトラート、NONOアート、複素環式酸化窒素供与体および/またはニトロキシドである。複素環式酸化窒素供与体は、フロキサン、シドノンイミン、オキサトリアゾール-5-オンおよび/またはオキサトリアゾール-5-イミンである。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)、(II)または(III)の化合物：
ここで、式(I)の化合物は：
であり、
式中、
X6は：
(1)-R22；または
(2)
であり；
Y6は：
であり；
W6は：
であり；
Z7は：
(1)水素；
(2)メチル；または
(3)-(CH2)4-NH2であり；
R19およびR20は、水素であるか；または
R19およびR20は一緒になって、オキソであるか；または
R20およびW6は一緒になって：
(1)
；または
(2)
であり；
R21は：
(1)-C(O)-CH2-CH3；
(2)水素；または
(3)
であり；
R22は、-O-CH2-CH3、または-OH・Zであり；
Zは、有機塩基または-N(R38)(R39)(R40)であり；
R38、R39およびR4Oは、各々独立して、KもしくはReから選択されるか、またはR38およびR39はそれらが結合している窒素と一緒になって、複素環であり、但し、複素環が芳香環である場合、これは任意の位置でLにより置換することができ、およびR39は存在しないことを条件とし；
Lは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V4であり；
Kは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V4であり；
a、b、c、d、g、iおよびjは、各々独立して、0から3の整数であり；
p1、x、yおよびzは、各々独立して、0から10の整数であり；
V4は、V3、Re、-U3-V5またはV6であり；
V3は：
であり；
R24は、-C6H4R27、-CN、-S(O)2-C6H4R27、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R27は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、アリール基であり；
V6は：
であり；
Z5は、-CH2または酸素であり；
Z6は、-CHまたは窒素であり；
W3は、各出現において、独立して、-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-または複素環式酸化窒素供与体であり；
Eは、各出現において、独立して、-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)ql-またはY3であり；
Y3は：
であり；
Tは、-S(O)o-；カルボニルまたは共有結合であり；
oは、0から2の整数であり；
RjおよびRkは、独立して、アルキル基、アリール基から選択されるか、またはRjおよびRkはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環であり；
T3は、各出現において、独立して、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり；
hは、1から10の整数であり；
q1は、1から5の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V3、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、またはReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール(methanthial)、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し；
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、または、RoおよびRpは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し；
U3は、酸素、硫黄または-N(Ra)Riであり；
V5は、-NOまたは-NO2(すなわち、酸化された窒素)であり；
k1は、1から3の整数であり；
Raは、孤立電子対、水素またはアルキル基であり；
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)・M1+への二重結合をもたらす結合であり、式中M1+は、有機または無機の陽イオンであり；ならびに
但し、式(I)の化合物は、式(I)の化合物において、塩橋(すなわち、・)を介して少なくとも1つのカルボン酸基および/またはホスフィン酸基に連結されている少なくとも1つの有機酸化窒素増強化合物を含まなければならないことを条件とし；
式(II)の化合物は：
であり、
式中、
B6は：
(1)
；または
(2)窒素であり；
G6は：
(1)
；または
(2)
であり；
D6は：
(1)
；または
(2)
であるか；
またはB6およびD6は一緒になって、フェニル環を形成し；
Q6は、水素であるか；または
B6は窒素であり、およびQ6はCH2であり、ならびに一緒になって下記環を形成し：
；
Zは、特許請求の範囲において規定される通りであり、および式(II)の化合物において塩橋(すなわち、・)を介して少なくとも1つのカルボン酸基に連結されており；
式(III)の化合物は：
であり、
式中、
X7は、水素であり；
Y7は：
であるか；
または、X7およびY7は一緒になって：
；もしくは
であり；
R23は、水素または-OCH3であり；
R22およびZは、特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
Zは、塩橋(すなわち、・)を介して式(III)の化合物において少なくとも1つのカルボン酸基に連結されている。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物は、アラセプリルの有機酸化窒素供与体塩、カプトプリルの有機酸化窒素供与体塩、セロナプリル(ceronapril)の有機酸化窒素供与体塩、エナラプリルの有機酸化窒素供与体塩、エナラプリラトの有機酸化窒素供与体塩、フォシノプリルの有機酸化窒素供与体塩、フォシノプリラト(fosinoprilat)の有機酸化窒素供与体塩、イミダプリルの有機酸化窒素供与体塩、リシノプリルの有機酸化窒素供与体塩、モベルチプリル(moveltipril)の有機酸化窒素供与体塩、ペリンドプリルの有機酸化窒素供与体塩、ペリンドプリラト(perindoprilat)の有機酸化窒素供与体塩、ラミプリルの有機酸化窒素供与体塩、スピラプリルの有機酸化窒素供与体塩、トランドラプリルの有機酸化窒素供与体塩、またはトランドラプリラト(trandolaprilat)の有機酸化窒素供与体塩であり；式(II)の化合物は、ベナゼプリルの有機酸化窒素供与体塩、ベナゼプリラト(benazeprilat)の有機酸化窒素供与体塩、シラザプリルの有機酸化窒素供与体塩、またはテモカプリルの有機酸化窒素供与体塩であり；式(III)の化合物は、デラプリルの有機酸化窒素供与体塩、イミダプリルの有機酸化窒素供与体塩、モエキシプリルの有機酸化窒素供与体塩、キナプリルの有機酸化窒素供与体塩、またはキナプリラト(quinaprilat)の有機酸化窒素供与体塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
式(I)の化合物が、式(IV)のアラセプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(V)のカプトプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(VI)のセロナプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(VII)のエナラプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(VIII)のエナラプリラトの有機酸化窒素供与体塩、式(IX)のフォシノプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(X)のリシノプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(XI)のモベルチプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(XII)のペリンドプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(XIII)のラミプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(XIV)のスピラプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(XV)のトランドラプリルの有機酸化窒素供与体塩、または式(XVI)のトランドラプリラトの有機酸化窒素供与体塩であり；式(II)のアンギオテンシン変換酵素阻害剤の有機酸化窒素供与体塩が、式(XVII)のベナゼプリルの有機酸化窒素供与体塩；式(XVIII)のシラザプリルの有機酸化窒素供与体塩；または、式(XIX)のテモカプリルの有機酸化窒素供与体塩であり；式(III)のアンギオテンシン変換酵素阻害剤の有機酸化窒素供与体塩が、式(XX)のイミダプリルの有機酸化窒素供与体塩；式(XXI)のモエキシプリルの有機酸化窒素供与体塩、または式(XXII)のキナプリルの有機酸化窒素供与体塩であり；ならびに
式(IV)の化合物は：
であり、および、式(V)の化合物は：
であり、および、式(VI)の化合物は：
であり、および、式(VII)の化合物は：
であり、および、式(VIII)の化合物は：
であり、および、式(IX)の化合物は：
であり、および、式(X)の化合物は：
であり、および、式(XI)の化合物は：
であり、および、式(XII)の化合物は：
であり、および、式(XIII)の化合物は：
であり、および、式(XIV)の化合物は：
であり、および、式(XV)の化合物は：
であり、および、式(XVI)の化合物は：
であり、および、式(XVII)の化合物は：
であり、および、式(XVIII)の化合物は：
であり、および、式(XIX)の化合物は：
であり、および、式(XX)の化合物は：
であり、および、式(XXI)の化合物は：
であり、および、式(XXII)の化合物は：
であり、
Z1は：
であり；
ここでZ1は、塩橋(すなわち、・)を介して式(IV)から(XXII)の化合物において少なくとも1つのカルボン酸基に連結されている、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、心血管疾患を治療する方法。
【請求項６】
心血管疾患が、心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、動脈壁の硬化、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性または非血管性の合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管壁または非血管壁の損傷、末梢血管障害、経皮経腔動脈造影(percutaneous transluminal coronary angiograph)後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動または心房粗動、脳血管の血栓閉塞および再閉塞、左心室機能障害および肥大である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
心血管疾患が、高血圧、心不全、動脈壁の硬化、心筋梗塞後、脳卒中および/または拡張機能障害である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、腎血管性疾患を治療する方法。
【請求項９】
腎血管性疾患が、腎不全、腎機能不全、重症の高血圧に関連した腎臓変質または腎血管性高血圧である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、糖尿病を治療する；酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；内皮機能不全を治療する；内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；肝硬変を治療する；子癇前症を治療する；骨粗鬆症を治療する；腎症を治療する；末梢血管疾患を治療する；門脈圧亢進症を治療する；眼科疾患を治療する；メタボリックシンドロームを治療する；または、高脂血症を治療する、方法。
【請求項１１】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または、(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１２】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ヒドララジン化合物およびレニン阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの化合物である、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり；アンギオテンシンIIアンタゴニストが、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシラート、イルベサルタン、ロサルタン、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり；アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリルであり；β-アドレナリンアンタゴニストが、フマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり；カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミルであり；利尿薬が、塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり；ヒドララジン化合物が、塩酸ヒドララジンであり；ならびに、レニン阻害剤が、アリスキレン、シプロキレン(ciprokiren)、ジテキレン(ditekiren)、エナルクレイン(enalkrein)、メジュリピン(medullipin)、レミキレン(remikiren)、テルキレン(terlkiren)、トニンまたはザンキレンである、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
酸化窒素増強化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート(NONOate)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamine)、ニトロシミン(nitrosimine)、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項11記載の組成物。
【請求項１６】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、を投与する段階をさらに含む、請求項5、8、または10記載の方法。
【請求項１７】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス(digitali)、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
酸化窒素増強化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも1つの請求項1記載の化合物を含む、キット。
【請求項２０】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、をさらに含む、請求項19記載のキット。
【請求項２１】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物が、キット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項20記載のキット。
【請求項１】
式(I)、(II)または(III)の化合物：
ここで、式(I)の化合物は：
であり、
式中、
X6は：
(1)-R22；または
(2)
であり；
Y6は：
であり；
W6は：
であり；
Z7は：
(1)水素；
(2)メチル；または
(3)-(CH2)4-NH2であり；
R19およびR20は、水素であるか；または
R19およびR20は一緒になって、オキソであるか；または
R20およびW6は一緒になって：
(1)
；または
(2)
であり；
R21は：
(1)-C(O)-CH2-CH3；
(2)水素；または
(3)
であり；
R22は、-O-CH2-CH3、または-OH・Zであり；
Zは、有機塩基または-N(R38)(R39)(R40)であり；
R38、R39およびR4Oは、各々独立して、KもしくはReから選択されるか、またはR38およびR39はそれらが結合している窒素と一緒になって、複素環であり、但し、複素環が芳香環である場合、これは任意の位置でLにより置換することができ、およびR39は存在しないことを条件とし；
Lは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V4であり；
Kは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V4であり；
a、b、c、d、g、iおよびjは、各々独立して、0から3の整数であり；
p1、x、yおよびzは、各々独立して、0から10の整数であり；
V4は、V3、Re、-U3-V5またはV6であり；
V3は：
であり；
R24は、-C6H4R27、-CN、-S(O)2-C6H4R27、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R27は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、アリール基であり；
V6は：
であり；
Z5は、-CH2または酸素であり；
Z6は、-CHまたは窒素であり；
W3は、各出現において、独立して、-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-または複素環式酸化窒素供与体であり；
Eは、各出現において、独立して、-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)ql-またはY3であり；
Y3は：
であり；
Tは、-S(O)o-；カルボニルまたは共有結合であり；
oは、0から2の整数であり；
RjおよびRkは、独立して、アルキル基、アリール基から選択されるか、またはRjおよびRkはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環であり；
T3は、各出現において、独立して、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Riであり；
hは、1から10の整数であり；
q1は、1から5の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V3、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、またはReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール(methanthial)、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し；
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、または、RoおよびRpは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し；
U3は、酸素、硫黄または-N(Ra)Riであり；
V5は、-NOまたは-NO2(すなわち、酸化された窒素)であり；
k1は、1から3の整数であり；
Raは、孤立電子対、水素またはアルキル基であり；
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)・M1+への二重結合をもたらす結合であり、式中M1+は、有機または無機の陽イオンであり；ならびに
但し、式(I)の化合物は、式(I)の化合物において、塩橋(すなわち、・)を介して少なくとも1つのカルボン酸基および/またはホスフィン酸基に連結されている少なくとも1つの有機酸化窒素増強化合物を含まなければならないことを条件とし；
式(II)の化合物は：
であり、
式中、
B6は：
(1)
；または
(2)窒素であり；
G6は：
(1)
；または
(2)
であり；
D6は：
(1)
；または
(2)
であるか；
またはB6およびD6は一緒になって、フェニル環を形成し；
Q6は、水素であるか；または
B6は窒素であり、およびQ6はCH2であり、ならびに一緒になって下記環を形成し：
；
Zは、特許請求の範囲において規定される通りであり、および式(II)の化合物において塩橋(すなわち、・)を介して少なくとも1つのカルボン酸基に連結されており；
式(III)の化合物は：
であり、
式中、
X7は、水素であり；
Y7は：
であるか；
または、X7およびY7は一緒になって：
；もしくは
であり；
R23は、水素または-OCH3であり；
R22およびZは、特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
Zは、塩橋(すなわち、・)を介して式(III)の化合物において少なくとも1つのカルボン酸基に連結されている。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物は、アラセプリルの有機酸化窒素供与体塩、カプトプリルの有機酸化窒素供与体塩、セロナプリル(ceronapril)の有機酸化窒素供与体塩、エナラプリルの有機酸化窒素供与体塩、エナラプリラトの有機酸化窒素供与体塩、フォシノプリルの有機酸化窒素供与体塩、フォシノプリラト(fosinoprilat)の有機酸化窒素供与体塩、イミダプリルの有機酸化窒素供与体塩、リシノプリルの有機酸化窒素供与体塩、モベルチプリル(moveltipril)の有機酸化窒素供与体塩、ペリンドプリルの有機酸化窒素供与体塩、ペリンドプリラト(perindoprilat)の有機酸化窒素供与体塩、ラミプリルの有機酸化窒素供与体塩、スピラプリルの有機酸化窒素供与体塩、トランドラプリルの有機酸化窒素供与体塩、またはトランドラプリラト(trandolaprilat)の有機酸化窒素供与体塩であり；式(II)の化合物は、ベナゼプリルの有機酸化窒素供与体塩、ベナゼプリラト(benazeprilat)の有機酸化窒素供与体塩、シラザプリルの有機酸化窒素供与体塩、またはテモカプリルの有機酸化窒素供与体塩であり；式(III)の化合物は、デラプリルの有機酸化窒素供与体塩、イミダプリルの有機酸化窒素供与体塩、モエキシプリルの有機酸化窒素供与体塩、キナプリルの有機酸化窒素供与体塩、またはキナプリラト(quinaprilat)の有機酸化窒素供与体塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
式(I)の化合物が、式(IV)のアラセプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(V)のカプトプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(VI)のセロナプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(VII)のエナラプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(VIII)のエナラプリラトの有機酸化窒素供与体塩、式(IX)のフォシノプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(X)のリシノプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(XI)のモベルチプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(XII)のペリンドプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(XIII)のラミプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(XIV)のスピラプリルの有機酸化窒素供与体塩、式(XV)のトランドラプリルの有機酸化窒素供与体塩、または式(XVI)のトランドラプリラトの有機酸化窒素供与体塩であり；式(II)のアンギオテンシン変換酵素阻害剤の有機酸化窒素供与体塩が、式(XVII)のベナゼプリルの有機酸化窒素供与体塩；式(XVIII)のシラザプリルの有機酸化窒素供与体塩；または、式(XIX)のテモカプリルの有機酸化窒素供与体塩であり；式(III)のアンギオテンシン変換酵素阻害剤の有機酸化窒素供与体塩が、式(XX)のイミダプリルの有機酸化窒素供与体塩；式(XXI)のモエキシプリルの有機酸化窒素供与体塩、または式(XXII)のキナプリルの有機酸化窒素供与体塩であり；ならびに
式(IV)の化合物は：
であり、および、式(V)の化合物は：
であり、および、式(VI)の化合物は：
であり、および、式(VII)の化合物は：
であり、および、式(VIII)の化合物は：
であり、および、式(IX)の化合物は：
であり、および、式(X)の化合物は：
であり、および、式(XI)の化合物は：
であり、および、式(XII)の化合物は：
であり、および、式(XIII)の化合物は：
であり、および、式(XIV)の化合物は：
であり、および、式(XV)の化合物は：
であり、および、式(XVI)の化合物は：
であり、および、式(XVII)の化合物は：
であり、および、式(XVIII)の化合物は：
であり、および、式(XIX)の化合物は：
であり、および、式(XX)の化合物は：
であり、および、式(XXI)の化合物は：
であり、および、式(XXII)の化合物は：
であり、
Z1は：
であり；
ここでZ1は、塩橋(すなわち、・)を介して式(IV)から(XXII)の化合物において少なくとも1つのカルボン酸基に連結されている、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、心血管疾患を治療する方法。
【請求項６】
心血管疾患が、心不全、再狭窄、高血圧、拡張機能障害、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、動脈壁の硬化、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、脳血管疾患、狭心症、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板付着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管性または非血管性の合併症、医療機器の使用に関連する創傷、血管壁または非血管壁の損傷、末梢血管障害、経皮経腔動脈造影(percutaneous transluminal coronary angiograph)後の新生内膜過形成、血管移植、冠動脈バイパス手術、血栓塞栓事象、血管形成術後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、高コレステロール血症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動または心房粗動、脳血管の血栓閉塞および再閉塞、左心室機能障害および肥大である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
心血管疾患が、高血圧、心不全、動脈壁の硬化、心筋梗塞後、脳卒中および/または拡張機能障害である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、腎血管性疾患を治療する方法。
【請求項９】
腎血管性疾患が、腎不全、腎機能不全、重症の高血圧に関連した腎臓変質または腎血管性高血圧である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
請求項2記載の組成物の有効量を患者へ投与する段階を含む、その必要性がある患者において、糖尿病を治療する；酸化的ストレスから生じる疾患を治療する；内皮機能不全を治療する；内皮機能不全によって引き起こされる疾患を治療する；肝硬変を治療する；子癇前症を治療する；骨粗鬆症を治療する；腎症を治療する；末梢血管疾患を治療する；門脈圧亢進症を治療する；眼科疾患を治療する；メタボリックシンドロームを治療する；または、高脂血症を治療する、方法。
【請求項１１】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または、(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１２】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ヒドララジン化合物およびレニン阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの化合物である、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノンまたはスピロノラクトンであり；アンギオテンシンIIアンタゴニストが、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシラート、イルベサルタン、ロサルタン、メドキソミル、テルミサルタン、トランドラプリル、トランドラプリラトまたはバルサルタンであり；アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリルであり；β-アドレナリンアンタゴニストが、フマル酸ビソプロロール、カルベジロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロプラノロールまたはマレイン酸チモロールであり；カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミルであり；利尿薬が、塩酸アミロリド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはトリアムテレンであり；ヒドララジン化合物が、塩酸ヒドララジンであり；ならびに、レニン阻害剤が、アリスキレン、シプロキレン(ciprokiren)、ジテキレン(ditekiren)、エナルクレイン(enalkrein)、メジュリピン(medullipin)、レミキレン(remikiren)、テルキレン(terlkiren)、トニンまたはザンキレンである、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
酸化窒素増強化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート(NONOate)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン(N-hydroxyl nitrosamine)、ニトロシミン(nitrosimine)、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項11記載の組成物。
【請求項１６】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、を投与する段階をさらに含む、請求項5、8、または10記載の方法。
【請求項１７】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗糖尿病化合物、抗高脂血症化合物、抗微生物化合物、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ジギタリス(digitali)、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはそれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
酸化窒素増強化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサンまたはニトロキシドからなる群より選択される、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも1つの請求項1記載の化合物を含む、キット。
【請求項２０】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物、をさらに含む、請求項19記載のキット。
【請求項２１】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物が、キット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項20記載のキット。
【公表番号】特表２００８−５３３１７１（Ｐ２００８−５３３１７１Ａ）
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０２０９１（Ｐ２００８−５０２０９１）
【出願日】平成１８年３月１７日（２００６．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００９６９８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２０７１
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０５００００４４）ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月１７日（２００６．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００９６９８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２０７１
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０５００００４４）ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]