エクジソン受容体複合体を通して外因性遺伝子の発現を調節するためのキラルジアシルヒドラジンリガンド
本発明は、エクジソン受容体に基づく誘導性遺伝子発現システムの使用のための、ジアシルヒドラジンリガンドおよびキラルジアシルヒドラジンリガンドを提供する。従って本発明は、遺伝子治療、タンパク質および抗体の大量生産、細胞に基づくスクリーニングアッセイ、機能的ゲノミクス、プロテオミクス、メタボロミクス、ならびにトランスジェニック生物における形質の調節のような、遺伝子発現レベルの制御が望ましい用途に有用である。本発明の利点は、遺伝子発現調節のため、および使用者の要求に適した発現レベルを調整するための手段を提供することである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
式中、Ａはアルコキシ基、アリールアルキルオキシ基、またはアリールオキシ基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して任意に置換されたアルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロアリール基を表す；
で表される化合物、あるいはその薬理学的に許容される塩、水和物、結晶形または非晶形。
【請求項２】
式２
式中、Ａはアルコキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、かつＲ１およびＲ２は互いに独立して任意に置換されたアルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロアリール基を表すが、Ｒ１およびＲ２は同じではなく、式中、Ｒ１およびＲ２に関連する不斉炭素原子における無水の立体配置が主にＳである；
で表される鏡像異性体の豊富な化合物、あるいはその薬理学的に許容される塩、水和物、結晶形または非晶形。
【請求項３】
式３
式中、Ａはアルコキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、かつＲ１およびＲ２は互いに独立して任意に置換されたアルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロアリール基を表すが、Ｒ１およびＲ２は同じではなく、式中、Ｒ１およびＲ２に関連する不斉炭素原子における無水の立体配置が主にＲである；
で表される鏡像異性体の豊富な化合物、あるいはその薬理学的に許容される塩、水和物、結晶形または非晶形。
【請求項４】
少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率を有する請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも７５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも８５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ａは−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基を表し、Ｒ１は任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または任意に置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基を表し、かつＲ２は任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、任意に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または任意に置換されたアリール基を表す；
で表される請求項２または３に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは互いに独立して水素、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、任意に置換されたアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換された複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシアミド基、スルフォンアミド基、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ基から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはまとまって、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基と融合した５、６、または７員環を形成するか；またはＲ３ｂおよびＲ３ｃはまとまって、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基と融合した５、６、または７員環を形成し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは互いに独立して水素、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、任意に置換されたアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換された複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシアミド基、スルフォンアミド基、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ基から選択され；
ＸはＯまたはＳであり、Ｂは
で表され；かつ
Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、およびＲ３ｊは互いに独立して水素、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、任意に置換されたアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換された複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシアミド基、スルフォンアミド基、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ基から選択され；または
Ｒ３ｆおよびＲ３ｇはまとまって、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基と融合した５、６、または７員環を形成するか；またはＲ３ｇおよびＲ３ｈはまとまって、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基と融合した５、６、または７員環を形成し；
式中、
Ｒｃは水素、ヒドロキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、またはアリールアルキルオキシ基を表し；
Ｒｄはハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し；
Ｒｅは水素、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し；
Ｒｆは水素、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、またはアミノ基を表し；
Ｒｇはハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、またはアミノ基を表し；
Ｒｈは水素、アルキル基、アリール基、シアノ基、またはニトロ基を表す；
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基を表し；かつ
Ｒ２は任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
式中、Ｒ１およびＲ２に関連する不斉炭素原子における無水の立体配置が主にＲである；
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ａは
で表され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは互いに独立して水素、ハロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で表され；かつ
Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、およびＲ３ｊは互いに独立して水素、ハロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で表される；
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率を有する請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
少なくとも７５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも８５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル；
（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル；
（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ’−ベンゾイル−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ’−（２−ブロモ−ベンゾイル）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−エチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメトキシ−４−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（ナフタレン−１−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（チオフェン−２−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２，５−ジメチル−フラン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメトキシ−４−メチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；または
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ’−（４−エチル−ベンゾイル）−Ｎ−（１−フェネチル−ブト−３−エニル）−ヒドラジド
から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率を有する（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド、またはその薬理学的に許容される塩、水和物、結晶形または非晶形。
【請求項１９】
少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド、またはその薬理学的に許容される塩、水和物、結晶形または非晶形。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１８または１９に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
式４
式中、Ａはアリールアルキル基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｒ２は任意に置換されたアルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表すが、Ｒ２は−ＣＲ８Ｒ９ＣＨＲ１０ＣＲ１１Ｒ１２と同じではなく、かつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は互いに独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、式中、Ｒ２が付着する不斉炭素原子はＲまたはＳ異性体のどちらかの鏡像異性体が豊富である；
で表される化合物を調製するための方法であって、
ａ）式５
で表される化合物と式６
Ｒ２ＨＣ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ２Ｒ７ 式６
式中、ＸおよびＹは互いに独立してＯ、あるいはＲがアルキル基またはアリール基のＮＲであり、ＣａおよびＣｂは互いに独立してＳ立体配置の不斉炭素原子またはＲ立体配置の不斉炭素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立してアルキル基またはアリール基であり、Ｒ１３はハロ基、水素、アルキル基、アルコキシ基またはＯＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒ７はアルキル基、アリールアルキル基またはアリール基であり、かつＲ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は上記と同じ意味である；
で表される化合物を、式７
で表される化合物を形成するために反応させる工程と、
ｂ）式８
で表される化合物を形成するため、式７で表される化合物を還元する工程と、
ｃ）式９
で表される化合物を形成するため、式８で表される化合物を、式Ｂ−ＣＯ−ＬＧで表され、ＬＧが脱離基である化合物と反応させる工程と、
ｄ）式１０
で表される化合物を形成するため、式９で表される化合物のＲ７ＣＯ２−残基を除去する工程、および
ｅ）式４で表される化合物を形成するため、式１０で表される化合物を、式Ａ−ＣＯ−ＬＧで表され、ＬＧが脱離基である化合物と反応させる工程とを含む方法。
【請求項２３】
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が水素を表す；
請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式中、ＸがＮＲであり、かつＲがメチル基であり；ＹがＯであり；Ｒ１４がメチル基であり；Ｒ１５がフェニル基であり；かつＣａおよびＣｂのそれぞれがＲ立体配置である；
請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式中、ＸがＮＲであり、かつＲがメチル基であり；ＹがＯであり；Ｒ１４がメチル基であり；Ｒ１５がフェニル基であり；かつＣａおよびＣｂのそれぞれがＳ立体配置である；
請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項２または３に記載の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式１１
で表される化合物と式１２
で表される化合物のケトンを、式１３
式中、Ｒ１およびＲ２は同じではない；
で表される化合物を形成するために反応させる工程と；
ｂ）式Ｓ−１４、または、式Ｒ−１４
で表される化合物を形成するため、式１３で表される化合物をキラル触媒の存在下で還元する工程；および
ｃ）請求項２または３に記載の化合物を形成するため、式Ｓ−１４またはＲ−１４で表される化合物を、式Ｂ−ＣＯ−ＬＧで表され、ＬＧが脱離基である化合物と反応させる工程とを含む方法。
【請求項２７】
Ｂが３，５−ジ−メチルフェニル基である請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ａが２−エチル−３−メトキシフェニル基である請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項３０】
ホスト細胞内で興味ある遺伝子の発現を調節する方法であって、該ホスト細胞が
ｉ）ＤＮＡ結合ドメイン、および
ｉｉ）グループＨ核内受容体リガンド結合ドメイン
を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む第１の組み換え遺伝子発現カセット、および
ｉ）該ＤＮＡ結合ドメインに結合可能な反応エレメント
ｉｉ）プロモーター、および
ｉｉｉ）該興味ある遺伝子
を含む第２の組み換え遺伝子発現カセットを含み、
該方法が該ホスト細胞を請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含み、ここで該興味ある遺伝子の発現が調節される方法。
【請求項３１】
リガンドを前記被験体の細胞内でエクジソン受容体複合体に接触させることを含む、トランスジェニック被験体における内在性または異種性遺伝子発現を調節するための方法であって、ここで前記細胞はさらに、リガンドと組み合わせたときの前記エクジソン受容体複合体に対するＤＮＡ結合配列を含み、かつエクジソン受容体複合体‐リガンド‐ＤＮＡ結合配列複合体の形成が遺伝子の発現を誘導し、かつ前記リガンドが請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であり、トランスジェニック被験体における内在性または異種性遺伝子発現が調節される方法。
【請求項３２】
前記エクジソン受容体複合体がキメラエクジソン受容体複合体であり、かつ前記ＤＮＡ結合配列がさらにプロモーターを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
該被験体が植物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
該被験体が動物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
該被験体が哺乳類である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
該被験体がヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記細胞が自己細胞である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記自己細胞が前記エクジソン受容体複合体および該エクジソン複合体に対するＤＮＡ結合配列を含み、かつ前記細胞が前記被験体をトランスジェニックにするため前記被験体内へ移植される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記移植が注射による、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記注射が腫瘍内へ行なわれる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記リガンドが薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物の一部として前記トランスジェニック被験体へ投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
前記医薬組成物が経口投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記薬理学的に許容される担体が親油性溶媒を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
トランスジェニック被験体におけるトランス遺伝子発現の調節方法であって、ここで前記トランスジェニック被験体がトランス遺伝子発現の調節が可能な組み換えエクジソン受容体複合体を含み、該方法が前記被験体に請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４５】
（ａ）ホスト細胞内に遺伝子発現調節システムを導入する工程であって、該システムが
（ｉ）ホスト細胞内で発現可能な第１の組み換え遺伝子発現カセットであって、
（ａ）その発現が調節されるべき遺伝子に結合する反応エレメントを認識するＤＮＡ結合ドメイン、および
（ｂ）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン
を含む第１のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、該第１の組み換え遺伝子発現カセット、
（ｉｉ）該ホスト細胞内で発現可能な第２の組み換え遺伝子発現カセットであって、
（ａ）トランス活性化ドメイン、および
（ｂ）キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン
を含む第２のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、該第２の組み換え遺伝子発現カセット、および
（ｉｉｉ）ホスト細胞内で発現可能な第３の組み換え遺伝子発現カセットであって、
（ａ）第１のハイブリッドポリペプチドのＤＮＡ結合ドメインにより認識される反応エレメント、
（ｂ）第２のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインにより活性化されるプロモーター、および
（ｃ）その発現が調節されるべき遺伝子
を含むポリヌクレオチド配列を含む、該第３の組み換え遺伝子発現カセットを含む工程、および
（ｂ）ホスト細胞内に請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を導入し、ここでホスト細胞内の遺伝子発現が調節される工程を含む、ホスト細胞内で遺伝子の発現を調節する方法。
【請求項４６】
（ａ）請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物への曝露に実質的に非感受性であるホスト細胞を選択する工程、
（ｂ）ホスト細胞内へ
（ｉ）ＤＮＡコンストラクトであって、
（ａ）ポリペプチドをコードする外因性遺伝子、および
（ｂ）該遺伝子が反応エレメントの制御下にある、反応エレメント
を含むコンストラクト、および
（ｉｉ）エクジソン受容体複合体であって、
ａ）該反応エレメントに結合するＤＮＡ結合ドメイン、
ｂ）前記化合物の結合ドメイン、
ｃ）トランス活性化ドメインを含む複合体、を導入する工程、および
（ｃ）前記化合物へ該細胞を曝露し、ここでポリペプチドが産生される工程を含む、ポリペプチドを産生するための方法。
【請求項４７】
前記エクジソン受容体複合体またはエクジソン受容体リガンド結合ドメインが変異を含む、請求項３１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
式１
式中、Ａはアルコキシ基、アリールアルキルオキシ基、またはアリールオキシ基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して任意に置換されたアルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロアリール基を表す；
で表される化合物、あるいはその薬理学的に許容される塩、水和物、結晶形または非晶形。
【請求項２】
式２
式中、Ａはアルコキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、かつＲ１およびＲ２は互いに独立して任意に置換されたアルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロアリール基を表すが、Ｒ１およびＲ２は同じではなく、式中、Ｒ１およびＲ２に関連する不斉炭素原子における無水の立体配置が主にＳである；
で表される鏡像異性体の豊富な化合物、あるいはその薬理学的に許容される塩、水和物、結晶形または非晶形。
【請求項３】
式３
式中、Ａはアルコキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、かつＲ１およびＲ２は互いに独立して任意に置換されたアルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、または任意に置換されたヘテロアリール基を表すが、Ｒ１およびＲ２は同じではなく、式中、Ｒ１およびＲ２に関連する不斉炭素原子における無水の立体配置が主にＲである；
で表される鏡像異性体の豊富な化合物、あるいはその薬理学的に許容される塩、水和物、結晶形または非晶形。
【請求項４】
少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率を有する請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも７５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも８５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ａは−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基を表し、Ｒ１は任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または任意に置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基を表し、かつＲ２は任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、任意に置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基または任意に置換されたアリール基を表す；
で表される請求項２または３に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは互いに独立して水素、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、任意に置換されたアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換された複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシアミド基、スルフォンアミド基、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ基から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはまとまって、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基と融合した５、６、または７員環を形成するか；またはＲ３ｂおよびＲ３ｃはまとまって、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基と融合した５、６、または７員環を形成し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは互いに独立して水素、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、任意に置換されたアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換された複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシアミド基、スルフォンアミド基、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ基から選択され；
ＸはＯまたはＳであり、Ｂは
で表され；かつ
Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、およびＲ３ｊは互いに独立して水素、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、任意に置換されたアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換された複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシアミド基、スルフォンアミド基、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ基から選択され；または
Ｒ３ｆおよびＲ３ｇはまとまって、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基と融合した５、６、または７員環を形成するか；またはＲ３ｇおよびＲ３ｈはまとまって、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルキル基または複素環基と融合した５、６、または７員環を形成し；
式中、
Ｒｃは水素、ヒドロキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、またはアリールアルキルオキシ基を表し；
Ｒｄはハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し；
Ｒｅは水素、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し；
Ｒｆは水素、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、またはアミノ基を表し；
Ｒｇはハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリールアルキル基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、またはアミノ基を表し；
Ｒｈは水素、アルキル基、アリール基、シアノ基、またはニトロ基を表す；
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基を表し；かつ
Ｒ２は任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
式中、Ｒ１およびＲ２に関連する不斉炭素原子における無水の立体配置が主にＲである；
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ａは
で表され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは互いに独立して水素、ハロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で表され；かつ
Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉ、およびＲ３ｊは互いに独立して水素、ハロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で表される；
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率を有する請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
少なくとも７５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも８５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率を有する請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル；
（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル；
（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ’−ベンゾイル−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ’−（２−ブロモ−ベンゾイル）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−エチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３，５−ジメトキシ−４−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（ナフタレン−１−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（ナフタレン−２−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（チオフェン−２−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２，５−ジメチル−フラン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；
（Ｒ）−３，５−ジメトキシ−４−メチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド；または
（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ’−（４−エチル−ベンゾイル）−Ｎ−（１−フェネチル−ブト−３−エニル）−ヒドラジド
から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率を有する（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド、またはその薬理学的に許容される塩、水和物、結晶形または非晶形。
【請求項１９】
少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド、またはその薬理学的に許容される塩、水和物、結晶形または非晶形。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１８または１９に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
式４
式中、Ａはアリールアルキル基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｂは任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表し、Ｒ２は任意に置換されたアルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換された複素環基、任意に置換されたアリール基または任意に置換されたヘテロアリール基を表すが、Ｒ２は−ＣＲ８Ｒ９ＣＨＲ１０ＣＲ１１Ｒ１２と同じではなく、かつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は互いに独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基から選択され、式中、Ｒ２が付着する不斉炭素原子はＲまたはＳ異性体のどちらかの鏡像異性体が豊富である；
で表される化合物を調製するための方法であって、
ａ）式５
で表される化合物と式６
Ｒ２ＨＣ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ２Ｒ７ 式６
式中、ＸおよびＹは互いに独立してＯ、あるいはＲがアルキル基またはアリール基のＮＲであり、ＣａおよびＣｂは互いに独立してＳ立体配置の不斉炭素原子またはＲ立体配置の不斉炭素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５は互いに独立してアルキル基またはアリール基であり、Ｒ１３はハロ基、水素、アルキル基、アルコキシ基またはＯＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒ７はアルキル基、アリールアルキル基またはアリール基であり、かつＲ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は上記と同じ意味である；
で表される化合物を、式７
で表される化合物を形成するために反応させる工程と、
ｂ）式８
で表される化合物を形成するため、式７で表される化合物を還元する工程と、
ｃ）式９
で表される化合物を形成するため、式８で表される化合物を、式Ｂ−ＣＯ−ＬＧで表され、ＬＧが脱離基である化合物と反応させる工程と、
ｄ）式１０
で表される化合物を形成するため、式９で表される化合物のＲ７ＣＯ２−残基を除去する工程、および
ｅ）式４で表される化合物を形成するため、式１０で表される化合物を、式Ａ−ＣＯ−ＬＧで表され、ＬＧが脱離基である化合物と反応させる工程とを含む方法。
【請求項２３】
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が水素を表す；
請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式中、ＸがＮＲであり、かつＲがメチル基であり；ＹがＯであり；Ｒ１４がメチル基であり；Ｒ１５がフェニル基であり；かつＣａおよびＣｂのそれぞれがＲ立体配置である；
請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式中、ＸがＮＲであり、かつＲがメチル基であり；ＹがＯであり；Ｒ１４がメチル基であり；Ｒ１５がフェニル基であり；かつＣａおよびＣｂのそれぞれがＳ立体配置である；
請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項２または３に記載の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式１１
で表される化合物と式１２
で表される化合物のケトンを、式１３
式中、Ｒ１およびＲ２は同じではない；
で表される化合物を形成するために反応させる工程と；
ｂ）式Ｓ−１４、または、式Ｒ−１４
で表される化合物を形成するため、式１３で表される化合物をキラル触媒の存在下で還元する工程；および
ｃ）請求項２または３に記載の化合物を形成するため、式Ｓ−１４またはＲ−１４で表される化合物を、式Ｂ−ＣＯ−ＬＧで表され、ＬＧが脱離基である化合物と反応させる工程とを含む方法。
【請求項２７】
Ｂが３，５−ジ−メチルフェニル基である請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ａが２−エチル−３−メトキシフェニル基である請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項３０】
ホスト細胞内で興味ある遺伝子の発現を調節する方法であって、該ホスト細胞が
ｉ）ＤＮＡ結合ドメイン、および
ｉｉ）グループＨ核内受容体リガンド結合ドメイン
を含む第１のポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドを含む第１の組み換え遺伝子発現カセット、および
ｉ）該ＤＮＡ結合ドメインに結合可能な反応エレメント
ｉｉ）プロモーター、および
ｉｉｉ）該興味ある遺伝子
を含む第２の組み換え遺伝子発現カセットを含み、
該方法が該ホスト細胞を請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含み、ここで該興味ある遺伝子の発現が調節される方法。
【請求項３１】
リガンドを前記被験体の細胞内でエクジソン受容体複合体に接触させることを含む、トランスジェニック被験体における内在性または異種性遺伝子発現を調節するための方法であって、ここで前記細胞はさらに、リガンドと組み合わせたときの前記エクジソン受容体複合体に対するＤＮＡ結合配列を含み、かつエクジソン受容体複合体‐リガンド‐ＤＮＡ結合配列複合体の形成が遺伝子の発現を誘導し、かつ前記リガンドが請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であり、トランスジェニック被験体における内在性または異種性遺伝子発現が調節される方法。
【請求項３２】
前記エクジソン受容体複合体がキメラエクジソン受容体複合体であり、かつ前記ＤＮＡ結合配列がさらにプロモーターを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
該被験体が植物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
該被験体が動物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
該被験体が哺乳類である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
該被験体がヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記細胞が自己細胞である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記自己細胞が前記エクジソン受容体複合体および該エクジソン複合体に対するＤＮＡ結合配列を含み、かつ前記細胞が前記被験体をトランスジェニックにするため前記被験体内へ移植される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記移植が注射による、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記注射が腫瘍内へ行なわれる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記リガンドが薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物の一部として前記トランスジェニック被験体へ投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
前記医薬組成物が経口投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記薬理学的に許容される担体が親油性溶媒を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
トランスジェニック被験体におけるトランス遺伝子発現の調節方法であって、ここで前記トランスジェニック被験体がトランス遺伝子発現の調節が可能な組み換えエクジソン受容体複合体を含み、該方法が前記被験体に請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４５】
（ａ）ホスト細胞内に遺伝子発現調節システムを導入する工程であって、該システムが
（ｉ）ホスト細胞内で発現可能な第１の組み換え遺伝子発現カセットであって、
（ａ）その発現が調節されるべき遺伝子に結合する反応エレメントを認識するＤＮＡ結合ドメイン、および
（ｂ）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン
を含む第１のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、該第１の組み換え遺伝子発現カセット、
（ｉｉ）該ホスト細胞内で発現可能な第２の組み換え遺伝子発現カセットであって、
（ａ）トランス活性化ドメイン、および
（ｂ）キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン
を含む第２のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含む、該第２の組み換え遺伝子発現カセット、および
（ｉｉｉ）ホスト細胞内で発現可能な第３の組み換え遺伝子発現カセットであって、
（ａ）第１のハイブリッドポリペプチドのＤＮＡ結合ドメインにより認識される反応エレメント、
（ｂ）第２のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインにより活性化されるプロモーター、および
（ｃ）その発現が調節されるべき遺伝子
を含むポリヌクレオチド配列を含む、該第３の組み換え遺伝子発現カセットを含む工程、および
（ｂ）ホスト細胞内に請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を導入し、ここでホスト細胞内の遺伝子発現が調節される工程を含む、ホスト細胞内で遺伝子の発現を調節する方法。
【請求項４６】
（ａ）請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物への曝露に実質的に非感受性であるホスト細胞を選択する工程、
（ｂ）ホスト細胞内へ
（ｉ）ＤＮＡコンストラクトであって、
（ａ）ポリペプチドをコードする外因性遺伝子、および
（ｂ）該遺伝子が反応エレメントの制御下にある、反応エレメント
を含むコンストラクト、および
（ｉｉ）エクジソン受容体複合体であって、
ａ）該反応エレメントに結合するＤＮＡ結合ドメイン、
ｂ）前記化合物の結合ドメイン、
ｃ）トランス活性化ドメインを含む複合体、を導入する工程、および
（ｃ）前記化合物へ該細胞を曝露し、ここでポリペプチドが産生される工程を含む、ポリペプチドを産生するための方法。
【請求項４７】
前記エクジソン受容体複合体またはエクジソン受容体リガンド結合ドメインが変異を含む、請求項３１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【公表番号】特表２０１０−５３１２９７（Ｐ２０１０−５３１２９７Ａ）
【公表日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０３２４（Ｐ２０１０−５１０３２４）
【出願日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６７５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５３８０１
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＹＲＥＸ
【出願人】（５０９０１９８１９）イントレクソン コーポレイション (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６７５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５３８０１
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＹＲＥＸ
【出願人】（５０９０１９８１９）イントレクソン コーポレイション (4)
【Ｆターム（参考）】
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