カルバメートカスパーゼインヒビターおよびその使用
【課題】カスパーゼインヒビターを提供すること。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：
のカスパーゼインヒビターを提供し、ここで、Ｚは、酸素または硫黄であり；Ｒ１は、水素、−ＣＨＮ２、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；Ｙは、電気陰性脱離基であり；Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまたはアイソスターであり；Ｒ３は、カスパーゼ酵素のＳ２サブサイトに適合し得る基であり；Ｒ４およびＲ５は、介在する窒素と一緒に、複素環を形成し、そしてＲは、本明細書中に記載される通りである。この化合物は、アポトーシスおよびＩＬ−１β分泌の効果的なインヒビターである。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：
のカスパーゼインヒビターを提供し、ここで、Ｚは、酸素または硫黄であり；Ｒ１は、水素、−ＣＨＮ２、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；Ｙは、電気陰性脱離基であり；Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまたはアイソスターであり；Ｒ３は、カスパーゼ酵素のＳ２サブサイトに適合し得る基であり；Ｒ４およびＲ５は、介在する窒素と一緒に、複素環を形成し、そしてＲは、本明細書中に記載される通りである。この化合物は、アポトーシスおよびＩＬ−１β分泌の効果的なインヒビターである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０００年３月２９日付出願の米国仮特許出願番号６０／１９２，８２６に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医化学の分野である。そして本願は、細胞のアポトーシスおよび炎症を媒介するカスパーゼを阻害する、新規化合物およびその薬学的組成物に関する。本発明はまた、カスパーゼ活性が関与している疾患を処置するために、本発明の化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
アポトーシス（すなわち、プログラム細胞死）は、生物が、望ましくない細胞を排除する主要な機構である。アポトーシスの調節解除（過剰なアポトーシスか、またはアポトーシスを起こし得ないかのいずれか）は、癌、急性炎症および自己免疫障害、虚血性疾患ならびに特定の神経変性障害のような多くの疾患に関与している（一般的に、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８１，１２８３−１３１２；Ｅｌｌｉｓら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，７，６６３を参照のこと）。
【０００４】
カスパーゼは、アポトーシスおよび細胞分解についてのシグナル伝達経路における重要なメディエイタである、システインプロテアーゼ酵素のファミリーである（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，５，Ｒ９７−Ｒ１０３）。これらのシグナル伝達経路は、細胞型および刺激物に依存して変動するが、すべてのアポトーシス経路は、重要なタンパク質のタンパク質分解へと導く共通のエフェクター経路に集まるようである。カスパーゼは、このシグナル伝達経路のエフェクター相、および、その開始時にあるさらに上流の両方に関与する。開始事象に関与する上流のカスパーゼが活性になると、これは次いで、アポトーシスの後期相に関与する他のカスパーゼを活性化する。
【０００５】
最初に同定されたカスパーゼであるカスパーゼ−１はまた、インターロイキン変換酵素（すなわち、「ＩＣＥ」）としても公知である。カスパーゼ−１は、Ａｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間にある、前駆体インターロイキン−１β（「ｐＩＬ−１β」）の特異的切断によって、前駆体インターロイキン−１β（「ｐＩＬ−１β」）を炎症誘発性活性形態へと変換する。カスパーゼ−１に加えて、１１個の他の公知のヒトカスパーゼもまた存在する。これらはすべて、アスパルチル残基で特異的に切断する。これらはまた、切断部位のＮ末端側の少なくとも４個のアミノ酸残基を厳密に要求することが観察されている。
【０００６】
カスパーゼは、選ばれるかまたは主に認められるアミノ酸配列に依存して、３つの群に分類される。カスパーゼ１、４および５を含むカスパーゼ群は、切断部位のＮ末端側にある４位に疎水性芳香族アミノ酸を選ぶことが示された。カスパーゼ２、３および７を含む別の群は、切断部位のＮ末端側にある１位および４位の両方のアスパルチル残基（そして好ましくは、Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ａｓｐの配列）を認識する。カスパーゼ６、８、９および１０を含む第３群は、一次認識配列において多くのアミノ酸を許容するが、４位に、分枝した脂肪族側鎖を有する残基（例えば、バリンおよびロイシン）を選ぶようである。
【０００７】
カスパーゼはまた、その認識されている機能に従って分類されている。第１のサブファミリーは、カスパーゼ−１（ＩＣＥ）、４および５からなる。これらのカスパーゼは、炎症誘発性サイトカインのプロセシングに関与し、従って、炎症において重要な役割を果たすことが示された。カスパーゼ−１は、このクラスの中で最も研究された酵素であり、タンパク質分解性切断によってＩＬ−１β前駆体を活性化する。従って、この酵素は、炎症応答において重要な役割を果たす。カスパーゼ−１はまた、抗原提示、Ｔ細胞活性化および細胞接着を媒介する重要な免疫調節因子であるインターフェロンγの産生を刺激する、インターフェロンγ誘発因子（ＩＧＩＦまたはＩＬ−１８）のプロセシングに関与する。
【０００８】
残りのカスパーゼは、第２および第３のサブファミリーを構成する。これらの酵素は、アポトーシスへと導く細胞内シグナル伝達経路における中心的な重要な酵素である。１つのサブファミリーは、形質膜からのシグナル伝達を含む、アポトーシス経路の開始事象に関与する酵素からなる。このサブファミリーのメンバーとしては、カスパーゼ−２、８、９および１０が挙げられる。他のサブファミリーは、エフェクターカスパーゼ３、６および７からなり、これはアポトーシスによる細胞の組織的な崩壊および細胞死を引き起こす、最終的な下流の分解事象に関与する。上流のシグナル伝達に関与するカスパーゼは、下流のカスパーゼを活性化し、次いでこの下流のカスパーゼは、ＤＮＡ修復機構を無能にし、ＤＮＡを断片化し、細胞の細胞骨格を解体し、そして最終的に、細胞を断片化する。
【０００９】
カスパーゼによって主に認識される４つのアミノ酸配列が、酵素基質について決定された。Ｔａｌａｎｉａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，９６７７９６８２，（１９９７）；Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，１７９０７−１７９１１，（１９９７）。カスパーゼによって主に認識されるこの４つのアミノ酸配列についての知識は、カスパーゼインヒビターを設計するために使用された。構造ＣＨ３ＣＯ−［Ｐ４］−［Ｐ３］−［Ｐ２］−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（ここで、Ｐ２〜Ｐ４は、最適なアミノ酸認識配列を表し、そしてＲは、カスパーゼのシステインスルフヒドリルに結合し得るアルデヒド、ニトリル、またはケトンである）を有する、可逆的なテトラペプチドインヒビターが調製された。ＲａｎｏおよびＴｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４，１４９−１５５（１９９７）；Ｍｊａｌｌｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３，２６８９−２６９２（１９９３）；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３７６，３７−４３（１９９５）。類似のテトラペプチド認識配列に基づいた不可逆的なインヒビター（ここでは、Ｒは、アシルオキシメチルケトン−ＣＯＣＨ２ＯＣＯＲ’である）が調製された。Ｒ’は、２，６−ジクロロベンゾイルオキシのような、必要に応じて置換されたフェニルによって例示され、そしてここでＲはＣＯＣＨ２Ｘであり、ここでＸは、ＦまたはＣｌのような脱離基である。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３，３９３４（１９９４）；Ｄｏｌｌｅら，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，５６３−５６４（１９９４）。
【００１０】
細胞のアポトーシス増加に関連した種々の哺乳動物疾患状態を処置するためのカスパーゼインヒビターの有用性は、ペプチド性（ｐｅｐｔｉｄｉｃ）のカスパーゼインヒビターを使用して実証されてきた。例えば、げっ歯類モデルにおいて、カスパーゼインヒビターは、心筋梗塞後の梗塞のサイズを減少し、そして心筋細胞のアポトーシスを阻害し、発作から生じる損傷の容量および神経学的欠損を減少し、外傷性脳損傷における外傷後アポトーシスおよび神経学的欠損を減少し、劇症性肝臓破壊を処置するにおいて有効であり、そして内毒素性ショック後の生存を改善することが示された。Ｙａｏｉｔａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９７，２７６（１９９８）；Ｅｎｄｒｅｓら，Ｊ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１８，２３８，（１９９８）；Ｃｈｅｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１，１９９２（１９９８）；Ｙａｋｏｖｌｅｖら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１７，７４１５（１９９７）；Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４，２０６７（１９９６）；Ｇｒｏｂｍｙｅｒら，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，５，５８５（１９９９）。
【００１１】
一般的に、上記のペプチド性インヒビターは、いくつかのカスパーゼ酵素に対して非常に強力である。しかし、この効力は、アポトーシスの細胞性モデルにおいて常に反映されるわけではなかった。さらに、ペプチドインヒビターは代表的に、経口吸収の乏しさ、安定性の乏しさ、および急速な代謝のような、望ましくない薬理学的特性によって特徴付けられる。ＰｌａｔｔｎｅｒおよびＮｏｒｂｅｃｋ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＣｌａｒｋおよびＭｏｏｓ編（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９０）。
【００１２】
改変されたペプチドインヒビターに関する報告が存在する。特許文献１および特許文献２は、以下の式：
Ｚ−Ｑ２−Ａｓｐ−Ｑ１
のペプチドＩＣＥインヒビターを開示し、ここでＺは、Ｎ末端保護基であり；Ｑ２は、０〜４個のアミノ酸であり；そしてＱ１は、電気陰性脱離基である。
【００１３】
特許文献３は、以下の式：
【００１４】
【化５】
のジペプチドカスパーゼインヒビターを開示し、ここでＲ１は、Ｎ末端保護基であり；ＡＡは、天然のα−アミノ酸またはβ−アミノ酸の残基であり；Ｒ２は、水素またはＣＨ２Ｒ４であり、ここでＲ４は、電気陰性脱離基であり；そしてＲ３は、アルキルまたは水素である。
【００１５】
特許文献４は、以下の式：
【００１６】
【化６】
のジペプチドカスパーゼインヒビターを開示し、ここでＲ１は、Ｎ末端保護基であり；ＡＡは、天然ではないα−アミノ酸またはβ−アミノ酸の残基であり；そしてＲ２は、必要に応じて置換されたアルキルまたは水素である。
【００１７】
特許文献５は、以下の式：
【００１８】
【化７】
を有する（置換）アシルジペプチドアポトーシスインヒビターを開示し、ここでｎは０、１または２であり：ｑは１または２であり；Ａは、特定の天然のアミノ酸または天然ではないアミノ酸の残基であり；Ｂは、水素原子、ジュウテリウム原子、Ｃ１−１０の直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、２−ベンゾオキサゾリル、置換２−オキサゾリル、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｍ（１−または２−ナフチル）、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ハロメチル、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＨ２ＺＲ１６、ＣＨ２ＯＣＯアリール、ＣＨ２ＯＣＯ（置換アリール）、ＣＨ２ＯＣＯ（ヘテロアリール）、ＣＨ２ＯＣＯ（置換ヘテロアリール）、またはＣＨ２ＯＰＯ（Ｒ１７）Ｒ１８であり、ここでＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、この出願において規定される通りであり；Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｍＮＨ２を含む群から選択され；Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、または置換フェニルアルキルであり；Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝ＯＮＨまたはＣＨ２ＯＣＯＮＨであり、そしてＺは、酸素原子または硫黄原子である。
【００１９】
特許文献６は、以下の式：
【００２０】
【化８】
の、インターロイキン−１β変換酵素のインヒビターを開示し、ここでＲ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、および種々の他の基を表し；ＡＡ１およびＡＡ２は、単結合またはアミノ酸であり；そしてＹは、以下の式：
【００２１】
【化９】
の基を表し、ここでＴｅｔ環は、テトラゾール環を表し；そしてＺは、特に、アルキレン、アルケニレン、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を表す。
【００２２】
特許文献７は、以下の式：
Ｒ−Ａ１−Ａ２−Ｘ−Ａ３
のＩＣＥインヒビターを開示し、ここで、ＲはＨ、保護基または必要に応じて環で置換されたＰｈＣＨ２Ｏであり；Ａ１は、α−ヒドロキシ−もしくはα−アミノ酸残基であり；Ａ２は、α−ヒドロキシ酸残基もしくはα−アミノ酸であるか、またはＡ１およびＡ２は一緒に、プソイドジペプチドまたはジペプチド模擬残基を形成し；Ｘは、Ａｓｐに由来する残基であり、ここでＡ３は、ＣＨ２Ｘ１ＣＯＹ１、ＣＨ２ＯＹ２、ＣＨ２ＳＹ３またはＣＨ２（ＣＯ）ｍＹ６であり、ここでＸ１は、ＯまたはＳであり、ｍは０または１であり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ６は、必要に応じて置換された環式脂肪族またはアリール基である。
【００２３】
特許文献８は、特に、以下の式：
【００２４】
【化１０】
のＩＣＥインヒビターを開示し、ここでＲ１およびＲ２は、この出願において規定される通りであり、そしてピロリジン環は、種々の基によって置換される。
【特許文献１】国際公開第９１／１５５７７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９３／０５０７１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／１８７８１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／４７１５４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／０２３４２１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９７／２４３３９号パンフレット
【特許文献７】欧州特許出願公開第６１８２２３号明細書
【特許文献８】国際公開第９８／１６５０２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
多くのカスパーゼインヒビターが報告されているが、これらのインヒビターが、治療的に有用とする適切な薬理学的特性を有するか否かは明らかではない。従って、インビボでの有効なアポトーシス阻害を与えるために、強力で、安定で、かつ膜を貫通する低分子カスパーゼインヒビターについて、継続した必要性が存在している。このような化合物は、カスパーゼ酵素が役割を果たす上述の疾患を処置するにおいて、極めて有用である。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
（発明の要旨）
本発明は、以下を提供する。
（項目１） カスパーゼインヒビターでの処置によって軽減される患者の疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療的有効量の式Ｉ：
【化１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を投与する工程を包含し、ここで：
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素、−ＣＨＮ２、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；
Ｒは、Ｃ１−１２脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙは、電気陰性脱離基であり；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまたはアイソスターであり；
Ｒ３は、カスパーゼのＳ２サブサイトに適合し得る基であり；そして
Ｒ４およびＲ５は、介在する窒素と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する単環式複素環系、二環式複素環系または三環式複素環系を形成する、方法。
（項目２） 項目１に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、方法：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、１４０Ｄａｌｔｏｎまでの分子量を有する基である；または
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、単環式環系、二環式環系または三環式環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する。
（項目３） 項目２に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴を有する、方法：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、１４０Ｄａｌｔｏｎまでの分子量を有する基である；そして
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、単環式、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する。
（項目４） 項目３に記載の方法であって、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｙである、方法。
（項目５） 項目４に記載の方法であって、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆであり、そしてＲ３がＣ１−４アルキル基である、方法。
（項目６） 項目５に記載の方法であって、Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する、方法。
（項目７） 項目６に記載の方法であって、Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する、方法。
（項目８） 項目７に記載の方法であって、前記三環式環系の中央の環が、５員環または６員環である、方法。
（項目９） 項目１に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、方法：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ジヒドロピリジン、ベンズイミダゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される環を形成する。
（項目１０） 項目９に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、方法：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピラゾール、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、ジベンゾアゼピン、ジヒドロ−ジベンゾアゼピン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される環を形成する。
（項目１１） 項目１０に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、方法：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、カルバゾール、フェノチアジン、インドール、インドリン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される置換または非置換の環系を形成する。
（項目１２） 項目１１に記載の方法であって、Ｚが、酸素であり；Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；Ｒ２が、ＣＯ２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターであり；Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルであり；そしてＲ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、カルバゾール、フェノチアジン、インドール、インドリン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される置換または非置換の環系を形成する、方法。
（項目１３） 項目１２に記載の方法であって、Ｒ１が−ＣＨ２Ｙである、方法。
（項目１４） 項目１１に記載の方法であって、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆである、方法。
（項目１５） 項目１に記載の方法であって、前記化合物が、表１に列挙される化合物から選択される、方法。
（項目１６） 項目１に記載の方法であって、前記化合物が、以下：
【化２】
から選択される、方法。
（項目１７） 項目１〜１６のいずれかに記載の方法であって、ここで、前記疾患または処置が、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰性食事アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、
ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵臓炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症ショック、火傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン疾患、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性および慢性心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、棘筋萎縮、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ−関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起因する神経学的損傷、潰瘍性大腸結腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、または日本脳炎、種々の形態の肝臓疾患、腎臓疾患、ポリアプティック腎臓疾患、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ関連胃および十二指腸潰瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、冠状動脈バイパス移植に関連する合併症に対する処置、または癌の種々の形態の処置のための免疫療法から選択される、方法。
（項目１８） 項目１〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記化合物が、冠状動脈バイパス移植に関連する合併症を処置するために使用される、方法。
（項目１９） 項目１〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記化合物が、細胞の保存のために使用され、該方法が、該細胞を該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の溶液中に浸す工程を包含する、方法。
（項目２０） 項目１〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記化合物が、器官移植のためまたは血液製剤を保存するために使用される、方法。
（項目２１） 項目１〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記化合物が、癌の処置のための免疫療法の成分として使用される、方法。
（項目２２） 式Ｉ：
【化３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体であって、ここで、
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素、−ＣＨＮ２、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；
Ｒは、Ｃ１−１２脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙは、電気陰性脱離基であり；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまたはアイソスターであり；
Ｒ３は、カスパーゼのＳ２サブサイトに適合し得る基であり；そして
Ｒ４およびＲ５は、介在する窒素と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する単環式複素環系、二環式複素環系または三環式複素環系を形成する、化合物
（項目２３） 項目２２に記載の化合物であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、化合物：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、１４０Ｄａｌｔｏｎまでの分子量を有する基である；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、単環式環系、二環式環系または三環式環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する。
（項目２４） 項目２３に記載に化合物であって、前記化合物が、以下の特徴を有する、化合物：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、１４０Ｄａｌｔｏｎまでの分子量を有する基である；および
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、単環式、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する。
（項目２５） 項目２４に記載に化合物であって、Ｒ１が−ＣＨ２Ｙである、化合物。
（項目２６） 項目２５に記載の化合物であって、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆであり、そしてＲ３がＣ１−４アルキル基である、化合物。
（項目２７） 項目２６に記載の化合物であって、Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する、化合物。
（項目２８） 項目２７に記載の化合物であって、Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する、化合物。
（項目２９） 項目２８に記載の化合物であって、前記三環式環系の中央の環が、５員環または６員環である、化合物。
（項目３０） 項目２２に記載の化合物であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、化合物：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ジヒドロピリジン、ベンズイミダゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される環を形成する。
（項目３１） 項目３０に記載の化合物であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、化合物：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピラゾール、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、ジベンゾアゼピン、ジヒドロ−ジベンゾアゼピン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される環を形成する。
（項目３２） 項目３１に記載の化合物であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、化合物：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、カルバゾール、フェノチアジン、インドール、インドリン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される置換または非置換の環系を形成する。
（項目３３） 項目３２に記載の化合物であって、Ｚが、酸素であり；Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；Ｒ２が、ＣＯ２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターであり；Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルであり；そしてＲ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、カルバゾール、フェノチアジン、インドール、インドリン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される置換または非置換の環系を形成する、化合物。
（項目３４） 項目３３に記載の化合物であって、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｙである、化合物。
（項目３５） 項目３４に記載の化合物であって、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆである、化合物。
（項目３６） 項目２２に記載の化合物であって、前記化合物が、表１に列挙される化合物から選択される、化合物。
（項目３７） 項目２２に記載の化合物であって、前記化合物が、以下：
【化４】
から選択される、化合物。
（項目３８） 項目２２〜３７のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【００２７】
ここに、本発明の化合物およびその薬学的組成物が、カスパーゼおよび細胞性アポトーシスのインヒビターとして有効であることが見出された。これらの化合物は、以下の一般式Ｉ：
【００２８】
【化１１】
を有し、ここで、
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素、−ＣＨＮ２、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；
Ｒは、Ｃ１−１２脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙは、電気陰性脱離基であり；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまたはアイソスターであり；
Ｒ３は、カスパーゼのＳ２サブサイトに適合し得る基であり；そして
Ｒ４およびＲ５は、介在する窒素と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する単環式複素環系、二環式複素環系または三環式複素環系を形成する。
【００２９】
本発明の化合物は、一定範囲のカスパーゼ標的にわたって阻害特性を有し、アポトーシスの細胞性モデルにおいて良好な効力を有する。さらに、これらの化合物は、良好な細胞貫通特性および薬物動態学的特性を有し、そしてその効力の結果として、カスパーゼが関与する疾患に対して良好な効力を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、カスパーゼインヒビターとして有用な、新規化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供する。本発明はまた、カスパーゼ活性を阻害するため、およびカスパーゼが媒介する疾患状態を処置するために、この化合物を使用する方法を提供する。これらの化合物は、以下の一般式Ｉ：
【００３１】
【化１２】
を有し、ここで、
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素、−ＣＨＮ２、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；
Ｒは、Ｃ１−１２脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙは、電気陰性脱離基であり；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまたはアイソスターであり；
Ｒ３は、カスパーゼのＳ２サブサイトに適合し得る基であり；そして
Ｒ４およびＲ５は、介在する窒素と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する単環式複素環系、二環式複素環系または三環式複素環系を形成する。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義を適用すべきである。用語「脂肪族基」は、本明細書中で使用される場合、完全に飽和されているか、または１以上の不飽和ユニットを含む、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ１２の炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基としては、以下が挙げられる：置換されているかまたは置換されていない、線状、分枝状または環状のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基、およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）。用語「アルキル」は、単独またはより大きい部分の中の一部として使用され、１〜１２個の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の両方をいう。用語アルキルが、アラルキルまたはヘテロアラルキルにおけるように、より大きな部分の中の一部として使用される場合、このアルキル部分は、好ましくは、１〜６個の炭素を含む。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。用語「アリール」は、５〜１４個の原子を有する、単環式または多環式の芳香族環基をいい、例えば、フェニル、ナフチル、およびアントリルである。用語「複素環式基」は、１以上のヘテロ原子および３〜９個のサイズの環を含む、飽和および不飽和の単環式または多環式の環系をいい、例えば、以下である：フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、またはフェノキサジニル。「ヘテロアリール」は、芳香族である複素環式環をいう。本発明の化合物が、自然状態において安定な化合物として存在し得る化合物に限定されることが理解される。
【００３３】
用語「炭素環式基」とは、３〜１４個の炭素の飽和単環式または多環式炭素環系をいい、これらは、アリール基または複素環式基に縮合され得る。例としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、インダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００３４】
脂肪族、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリル（これらは、単独でかまたはより大きい部分の一部として使用される）とは、置換されている基または置換されていない基という。置換されている場合、これらの基は、１以上の置換基を含み得る。適切な置換基の例としては、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アクリルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−ＯＰｈ、置換−ＯＰｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ２Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ、または＝ＮＲが挙げられ、ここで、Ｒは、脂肪族基または置換脂肪族基である。
【００３５】
複素環式環上の置換可能な窒素は、必要に応じて置換され得る。窒素上の適切な置換基としては、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、およびＣＯ２Ｒが挙げられ、ここで、Ｒは、脂肪族基または置換脂肪族基である。
【００３６】
窒素および硫黄は、それらの酸化形態にあり得、そして窒素は、四級形態にあり得る。
【００３７】
用語「電気陰性脱離基」は、当業者に公知の定義を有する（Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９２を参照のこと）。電気陰性脱離基の例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、アリール、およびアルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ＯＲ、ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、−ＯＰＯ（Ｒ６）（Ｒ７）が挙げられ、ここで、Ｒは、脂肪族基、アリール基、アラルキル基、炭素環式基、アルキル炭素環式基、複素環式基、またはアルキル複素環式基であり；そしてＲ６およびＲ７は、ＲまたはＯＲから独立して選択される。
【００３８】
Ｒ２基が、エステルまたはアミドの形態にある場合、本発明の化合物は、対応するカルボン酸への代謝的切断を受け、このカルボン酸が、活性なカスパーゼインヒビターである。これらは、代謝的切断を受けるので、エステル基またはアミド基の正確な性質は、本発明の実施に重要ではない。Ｒ２基の構造は、比較的簡単なジエチルアミドからステロイドエステルまでの範囲にわたり得る。Ｒ２カルボン酸のエステルの例としては、Ｃ１〜１２脂肪族（例えば、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、アラルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。適切なＲ２ヘテロシクリル環の例としては、１個または２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の複素環式環（例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
Ｒ２カルボン酸のアミドは、一級、二級または三級であり得る。アミド窒素上の適切な置換基としては、Ｒ２エステルアルコールについて上記に記載した、脂肪族基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリルアルキル基から独立して選択される１以上の基が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、他のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。Ｂｒａｄｌｅｙ Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ＣＮＳ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」 ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）、１９、１７１−２０２を参照のこと。
【００４０】
Ｒ２カルボン酸、エステルおよびアミドのアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒ）またはバイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒ）は、ある原子または原子の群の交換から生じ、親カルボン酸またはエステルと類似の生物学的特性を有する新規な化合物を作製する。バイオアイソスター性の置換は、生理化学的または位相幾何学的に基づき得る。カルボン酸についてのアイソスター性の置換の例は、ＣＯＮＨＳＯ２（アルキル）（例えば、ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ）である。
【００４１】
Ｒ３は、カスパーゼのＳ２サブサイトへ適合し得る、任意の基であり得る。このような基は、報告されている多くのカスパーゼインヒビターから公知である（ＷＯ９１／１５７７７、ＷＯ９３／０５０７１、ＷＯ９９／１８７８１、ＷＯ９９／４７１５４、ＷＯ００／０２３４２１、ＷＯ９７２４３３９、ＥＰ６１８２２３、ＷＯ９８１６５０２（これら全ては、上記されている）を参照のこと）。さらに、Ｓ−２サブサイトを含むカスパーゼ酵素のいくつかの構造もまた、公知である。カスパーゼ構造に関する文献としては、以下が挙げられる：Ｂｌａｎｃｈａｒｄ Ｈら、Ｊ．Ｍｏｌ／Ｂｉｏｌ．３０２（１）、９−１６（２０００）；Ｗｅｉ Ｙら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．７（６）：４２３−３２（２０００）；Ｌｅｅ Ｄら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（２１）：１６００７−１４（２０００）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ Ｈら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｆｏｌｄ Ｄｅｓ．７（９）：１１２５−３３（１９９９）；Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）４７（１）：１１−２１（１９９９）；Ｍａｒｇｏｌｉｎ Ｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（１１）：７２２３−８（１９９７）；Ｗａｌｋｅｒ ＮＰら、Ｃｅｌｌ ７８（２）：３４３−５２（１９９４）；およびＷｉｌｓｏｎ ＫＰら、Ｎａｔｕｒｅ ３７０（６４８７）：２７０−５（１９９４）。
【００４２】
基がＳ−２サブサイトに適合するか否かは、考慮される特定のカスパーゼに依存する。サブサイトのサイズは、カスパーゼ−３の小さいＳ−２サブサイト（これは、Ｃ４脂肪族基のサイズまでの基を許容する）から比較的大きいサブサイト（これは、約１４０ダルトンまでの分子量を有する基（例えば、ナフチル基）を許容する）までの範囲にある。Ｒ３基のサイズは、その電子的特性と共に、インヒビターのカスパーゼ選択性に影響する。上記に提供される文献から、当業者は、例えば、標準的な分子モデリングプログラム（例えば、ＱｕａｎｔａまたはＭａｃｒｏｍｏｄｅｌ）を使用することによって、基が、カスパーゼのＳ−２サブサイトに有利に適合し得るか否かを容易に確認し得る。
【００４３】
Ｒ３基としては、水素、天然のα−アミノ酸の側鎖、または以下から選択される約１４０ダルトンまでの分子量を有する置換された基または置換されていない基から選択される、Ｒ３基が挙げられる：脂肪族基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基。Ｒ３脂肪族基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシル。Ｒ３アリールの例としては、フェニル、インデニルおよびナフチルが挙げられる。Ｒ３複素環式基の例としては、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。Ｒ３ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾール、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、およびイソクロマニルが挙げられる。各基は、上記のように、１以上の置換基を含み得る。
【００４４】
Ｒ４およびＲ５は、介在する窒素と一緒になって、１〜６個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式複素環系を形成する。このような環としては、置換されているかまたは置換されていない、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ジヒドロピリジン、ベンズイミダゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキザジン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフロレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンが挙げられる。Ｒ４またはＲ５上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アクリルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−ＯＰｈ、置換−ＯＰｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＨＲ、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒから独立して選択される１以上の基が挙げられ、ここで、各Ｒは、脂肪族基または置換脂肪族基から独立して選択される。
【００４５】
Ｒ２がＣＯＯＨである本発明の化合物は、γ−ケト酸であり、これは、開環形態１または環化ヘミケタール形態２のいずれかとして溶液中に存在し得る。いずれかの異性体形態の本明細書中における提示は、他方の異性体形態を含むことを意味する。同様に、環化はまた、Ｒ２がＣＨ２ＣＯＯＨの場合にも生じ、そしてこのような環化異性体は、開環形態が本明細書中に提示される場合にも含まれることが理解される。
【００４６】
【化１３】
同様に、本発明の特定の化合物が、互変異性形態または水和形態で存在し得ることが当業者に明らかであり、これらの化合物のこのような形態の全てが、本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中に示される構造もまた、その構造の全ての立体化学形態（すなわち、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型）を含むことが意味される。従って、本発明の単一の立体化学異性体ならびに鏡像体およびジアステレオマーの混合物が、本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中に示される構造はまた、１以上の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて提示される構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００４７】
本発明の１つの実施形態は、以下の特徴の１以上、そして好ましくは、全てを有する化合物に関する：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである。より好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである。さらにより好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｙである。最も好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、約１４０ダルトンまでの分子量を有する基（例えば、脂肪族基またはアラルキル基）である。より好ましくは、Ｒ３が、ある範囲のカスパーゼのＳ２サブサイトに適合する基である、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである；または
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒になって、単環式、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、この系の各々の環が、５〜７個の環原子を有する。
【００４８】
本発明の重要な特徴は、Ｒ４およびＲ５が介在する窒素と一緒になって形成された、ヘテロ環系である。二環式または三環式の複素環式環またはヘテロアリール環が、単環式環よりも好ましい。従って、好ましい実施形態は、以下の特徴の１以上、そして好ましくは、全てを有する化合物に関する：（ｉ）Ｚが、酸素である；（ｉｉ）Ｒ１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである。より好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである。さらにより好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｙである。最も好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆである；（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル、アミドまたはアイソスターである；（ｉｖ）Ｒ３が、約１４０ダルトンまでの分子量を有する基（例えば、脂肪族基またはアラルキル基、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基）である；および／または（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒になって、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、この系の各々の環が、５〜７個の環原子を有する。
【００４９】
好ましい単環式環の例としては、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピラゾールおよびピペラジンが挙げられる。好ましい二環式環の例としては、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、ジヒドロキノキサリン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキノリン、およびテトラヒドロイソキノリンが挙げられ、最も好ましくは、インドールまたはインドリンである。好ましい三環式環の例としては、カルバゾール、フェノチアジン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、フェノキサジン、ジベンゾアゼピン、ジヒドロ−ジベンゾアゼピン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロアクリジン、またはジヒドロフェナントリジンが挙げられ、最も好ましくは、カルバゾール、フェノチアジンまたはジヒドロフェナントリジンである。
【００５０】
化合物Ｉの特定の例を、表１に示す。
（表１．式Ｉの化合物（Ｚは酸素である）の例）
【００５１】
【表１】
多くのＲ４−Ｎ−Ｒ５複素環式環を評価した後、末端環が実質的に同一平面にある三環式化合物が、非環式アナログまたは実質的に同一平面にない他の三環式環系と比較して、驚くほど優れた広範なカスパーゼ活性を示すことが見出された。この実質的な同一平面性は、この三環式環系の中央の環が、５員環または６員環（例えば、カルバゾール環またはフェノチアジン環）である場合に達成され得る。
【００５２】
さらに、これらの実質的に同一平面の三環式環系、ならびに二環式環系（例えば、インドールおよびインドリン）は、Ｒ４−Ｎ−Ｒ５複素環式環が単環（例えば、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン）である対応する化合物より良好な広範なカスパーゼ活性を付与する。
【００５３】
従って、本発明の好ましい実施形態は、Ｒ４−Ｎ−Ｒ５が、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜６個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する三環式環系である、式Ｉの化合物であって、その環系の末端の環が、５〜７個の環原子を有し、そして中央の環が、５個または６個の環原子を有する、化合物、に関する。
【００５４】
この実施形態の１つの局面は、以下の式ＩＩの化合物に関する：
【００５５】
【化１４】
ここで、Ｘは、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＨ−であり、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に記載のとおりである。Ｘが、−ＣＨ２−である場合、そのメチレン水素の各々は、必要に応じて、そして独立して、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アクリルオキシ）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ２Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ、または＝ＮＲから選択され得、ここで、Ｒは、Ｃ１〜４脂肪族基である。Ｘが、−ＮＨ−である場合、ＮＨ水素は、アルキル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２（アルキル）またはＳＯ２（アルキル）によって置換され得る。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３についての好ましい基は、上記に記載したとおりである。
【００５６】
本発明の化合物は、一般に、以下の一般的スキームおよび以下の調製実施例によって例示されるような、類似の化合物について当業者に公知の方法によって調製され得る。
【００５７】
（スキームＩ）
【００５８】
【化１５】
試薬：（ａ）Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ（２）；（ｂ）ＮａＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；（ｃ）ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ；（ｄ）ｉ．Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、（ｉｉ）ＴＦＡ／ＤＣＭ
上記のスキームＩは、Ｒ４が水素である化合物を得るための合成経路を示す。乳酸誘導体１とのイソシアネートまたはチオイソシアネート２の反応は、カルバメート３を生成する。３のエステル基は、塩基を使用して加水分解されるか、またはエステルがｔ−ブチル基である場合、トリフルオロ酢酸を使用して加水分解され、酸４を提供し、次いで、これは、アミノアルコール５とカップリングされる。Ｒ１およびＲ２の性質に依存して、アミノケトンが、アミノアルコールの代わりに使用され得、これは、その後の酸化工程を回避する。Ｒ１がＣＨ２Ｆであるフルオロメチルケトンの場合、アミノアルコール５は、Ｒｅｖｅｓｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，９６９３の方法に従って得られ得る。最後に、化合物６のヒドロキシル基が酸化され、そして得られた化合物をＲ２の性質に適切に従って処理する。例えば、生成物Ｉが、Ｒ２がカルボン酸であることを必要とする場合には、次いで、６中のＲ２は、好ましくは、エステルであり、そしてこのスキームの最終工程は、加水分解である。
【００５９】
開始イソシアネートまたはチオイソシアネート１は、市販されているか、あるいは塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でのホスゲンまたはホスゲン等価物（あるいは、チオイソシアネートの調製についてはチオホスゲン）とのアミンの反応によって作製され得る。乳酸誘導体は、市販されているか、またはジアゾ化試薬（例えば、ＮａＮＯ２）とのアミノ酸の反応によって作製され得る。
【００６０】
（スキームＩＩ）
【００６１】
【化１６】
試薬：（ａ）ＣＤＩ／ＴＨＦ；（ｂ）ＭｅＯＴｆ／ＣＨ２ＣＩ２；（ｃ）Ｒ４Ｒ５ＮＨ（８）／ＴＨＦ。
【００６２】
上記のスキームＩＩは、本発明の化合物Ｉを得るための合成経路を示し、ここで、Ｒ４はアルキル基であるか、またはＲ４とＲ５は一緒になって環を形成する。ラクテート誘導体２と１，１’−カルボニルジアミダゾール（ＣＤＩ）との反応は、イミダゾレート７を生じる。メチルトリフレートによる７のメチル化、そしてその後のアミン８との反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９，９８２を参照のこと）は、中間体３を提供する。上記のスキームＩは、３がどのようにＩへと変換され得るかを示す。
【００６３】
（スキームＩＩＩ）
【００６４】
【化１７】
試薬：（ａ）ＣＯＣｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）１／ＴＨＦ。
【００６５】
本発明の化合物Ｉを得るための別の経路が、上記スキームＩＩＩに示され、ここで、Ｒ４がアルキル基であるか、またはＲ４とＲ５とが一緒になって、環を形成する。ホスゲンによるアミン８の処理は、カルバモイルクロライド中間体９を生じる。ラクテート誘導体１と９との反応は、中間体３を提供する。
【００６６】
（スキームＩＶ）
【００６７】
【化１８】
試薬：（ａ）Ｃｌ３ＣＯＣ（Ｏ）Ｃｌ／ＴＨＦ；（ｂ）Ｒ４Ｒ５ＮＨ（８），ＮａＯＨ，Ｂｕ４ＮＢｒ。
【００６８】
上記のスキームＩＶは、本発明の化合物を得るための合成経路を示し、ここでＲ４が水素もしくはアルキル基であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって環を形成する。ヒドロキシエステル１とホスゲンまたはホスゲン等価物（例えば、ジフォゲンもしくはトリフォゲン）との反応は、クロロホルメート中間体１０を生じる。１０とアミン８との反応は、中間体３を提供する。
【００６９】
本発明の化合物は、カスパーゼを阻害するように設計される。従って、本発明の化合物は、アポトーシス、ＩＬ−１βの放出、またはカスパーゼ活性を阻害するその能力について直接的にアッセイされ得る。それらの活性の各々についてのアッセイは、以下の試験の節において記載され、そしてまた、当該分野で公知である。
【００７０】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、組成物に関する。
【００７１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物において使用される場合、それらの塩は、好ましくは、無機酸および無機塩基、または有機酸および有機塩基に由来する。このような酸塩に含まれるのは、以下である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩が、挙げられる。
【００７２】
また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ミリスチル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）のような薬剤で四級化され得る。水溶性生成物または油溶性生成物または分散可能な生成物が、これにより得られる。
【００７３】
本発明の組成物および方法において使用される化合物はまた、選択的生物学的特性を増強するために、適切な官能基を付属させることによって、改変され得る。このような改変は、当該分野で公知であり、そして、そのような改変としては、所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加する改変、経口アベイラビリティーを増加する改変、注射による投与を可能にするために可溶性を増加する改変、代謝を変化する改変、および排出速度を変化する改変が挙げられる。
【００７４】
これらの組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム）、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。
【００７５】
好ましい実施形態に従って、本発明の組成物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）への薬学的投与のために処方される。
【００７６】
本発明のこのような薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレー、局所投与、直腸投与、経鼻投与、経頬投与、経膣投与、または移植レザバーを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内（ｉｎｔｒａ−ｓｙｎｏｖａｌ）、胸骨下、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射または注入の技術を包含する。好ましくは、この組成物は、経口投与または静脈内投与される。
【００７７】
本発明の組成物の滅菌した注射可能形態は、水性懸濁物または油性懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤とを使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。この滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌した注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドおよび合成ジグリセリドを含む）が、使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）が、注射可能な物質の調製において有用であり、同様に、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）が、特にそのポリオキシエチル化バージョンにて有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な投薬形態の処方物（乳化物および懸濁物を含む）において一般に使用される類似の分散剤）もまた含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に受容可能な固体、液体、もしくは他の投薬形態の製造において一般に使用される他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティー増強剤）もまた、処方目的のために使用され得る。
【００７８】
本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液を含むが、これらに限定されない）にて経口投与され得る。経口用途のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的には、添加される。カプセル形態での経口投与のための、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口用途のために必要である場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と混合される。所望される場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた、添加され得る。
【００７９】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、その薬剤を、室温で固体だが直腸の温度では液体であり、従って直腸において溶けて薬物を放出する、適切な非炎症性賦形剤と、混合することによって調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜ロウ、およびポリエチレングリコールが、挙げられる。
【００８０】
本発明の薬学的組成物はまた、局所投与され得、特に、処置の標的が局所適用により容易に接近可能である領域または器官を含む場合（眼の疾患、皮膚の疾患、または腸管下部の疾患を含む）、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
【００８１】
腸管下部のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）にてかまたは適切な注腸処方物にて、もたらされ得る。局所経皮パッチもまた、使用され得る。
【００８２】
局所適用のために、この薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された、活性成分を含む適切な軟膏にて処方され得る。本発明の局所投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水。あるいは、この薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームにて処方され得る。適切なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノ−ル、ベンジルアルコール、および水。
【００８３】
眼科用途のために、この薬学的組成物は、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁物としてか、またはｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の溶液として、保存剤（例えば、塩化ベンジルアルコニウム）を含んでかまたは含まずに、処方され得る。あるいは、眼科用途のために、この薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏にて処方され得る。
【００８４】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によっても、投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の溶解剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として、調製され得る。
【００８５】
上記の組成物は、以下に関連する治療適用において特に有用である：ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰性食事アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵臓炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症ショック、火傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン疾患、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性および慢性心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、棘筋萎縮、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ−関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起因する神経学的損傷、潰瘍性大腸結腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、または日本脳炎、種々の形態の肝臓疾患、腎臓疾患、ポリアプティック（ｐｏｌｙａｐｔｉｃ）腎臓疾患、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ関連胃および十二指腸潰瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核、および髄膜炎。この化合物および組成物はまた、冠状動脈バイパス移植片に関連する合併症を処置する際、および種々の形態の癌の処置のための免疫療法の成分として、有用である。
【００８６】
上記の組成物中に存在する化合物の量は、上記の疾患の重篤度においてか、またはカスパーゼ活性および／もしくは細胞アポトーシスにおいて、実施例に記載されるアッセイのうちのいずれかにより測定した場合に、検出可能な減少を引き起こすに十分であるべきである。
【００８７】
本発明の化合物はまた、器官移植片のためまたは血液製品を保存するために必要とされ得るような、細胞を保存するための方法においても有用である。カスパーゼインヒビターについての類似の用途が、報告されている（Ｓｃｈｉｅｒｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９９，５，９７）。この方法は、保存されるべき細胞または組織を、カスパーゼインヒビターで処理する工程を包含する。必要なカスパーゼインヒビターの量は、所定の細胞型についてのそのインヒビターの有効性、およびアポトーシス細胞死からその細胞を保存するために必要な時間の長さに、依存する。
【００８８】
別の実施形態に従って、本発明の組成物は、別の治療剤をさらに含み得る。このような薬剤としては、血栓崩壊剤（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない。第２の薬剤が使用される場合、その第２の薬剤は、本発明の化合物もしくは組成物と別の投薬形態としてか、または本発明の化合物もしくは組成物を含む単一の投薬形態の一部としてのいずれかで、投与され得る。
【００８９】
任意の特定の患者についての特定の投薬量および処置レジメンは、使用される特定の化合物、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置する医師の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む、種々の要因に依存することもまた、理解されるべきである。活性成分の量もまた、その特定の化合物と、存在する場合は組成物中の他の治療剤とに、依存する。
【００９０】
好ましい実施形態において、本発明は、上記の疾患のうちの１つを有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、その哺乳動物に、上記の薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。この実施形態において、その患者が別の治療剤またはカスパーゼインヒビターもまた投与される場合、それは、本発明の化合物とともに、単一投薬形態で送達されても、別々の投薬形態で送達されてもよい。別々の投薬形態として投与される場合、もう一方のカスパーゼインヒビターまたは薬剤は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の投与の前でも、その投与と同時でも、またはその投与の後でも投与され得る。
【００９１】
本発明をより十分に理解するために、以下の調製実施例および試験実施例を記載する。これらの実施例は、例示の目的のためだけであり、いかなる方法においても、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００９２】
（合成実施例）
以下の実施例は、本発明の選択された化合物の合成手順を提供する。
【００９３】
（実施例１）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ）ペンタン酸］）
【００９４】
【化１９】
（方法Ａ：）
（（Ｓ）−２−（クロロカルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【００９５】
【化２０】
ジホスゲン（４．５５ｇ）のＴＨＦ溶液（３４ｍｌ）に、０℃で、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製方法に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．、（１９９３）、７４０９を参照のこと）（４．０ｇ）およびピリジン（１．８２ｇ）のＴＨＦ溶液（３４ｍｌ）を２５分間かけて滴下した。得られた混合物を、４時間かけて室温まで昇温させた。次いで、この混合物を、セライトを介して濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。この残渣を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に再溶解し、そして再びセライトを介して濾過した。この濾液を、減圧下で濃縮し、淡黄色の油状物として表題化合物（５．２７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ ０．９８−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｍ）。
【００９６】
（方法Ｂ：）
（（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【００９７】
【化２１】
ジクロロメタン（１８０ｍｌ）およびＴＨＦ（１４２ｍｌ）中のカルバゾール（１５．１５ｇ）の溶液に、０℃で、顆粒化した水酸化ナトリウム（５．４５ｇ）を添加し、続いて、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．９３ｇ）を添加した。得られた混合物を、３０分間攪拌し、次いでクロロホルメート（２１．４１ｇ）のＴＨＦ溶液（８１ｍｌ）を、５５分間かけて滴下した。次いで、この混合物を、一晩かけて室温まで昇温させた。次いで、ジクロロメタン（１Ｌ）および水（３５０ｍｌ）を添加し、そして有機層を除去した。次いで、水層をジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）を用いて抽出し、そして合わせた有機物を、水（２００ｍｌ）、次いでブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％の酢酸エチル／へキサン）によって精製し、無色の油状物として表題化合物（２９．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １．１５〜１．２３（６Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．５７（４Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．４７（２Ｈ，ｄ）。
【００９８】
（方法Ｃ：）
（（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−酪酸）
【００９９】
【化２２】
トリフルオロ酢酸（８４ｍｌ）を、攪拌した氷で冷却した、（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−酪酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１１ｇ）の無水ＤＣＭ溶液（３００ｍｌ）に滴下した。この混合物を、０℃で２時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、この残渣を乾燥ＤＣＭ中に溶解し、そしてさらに、この溶媒を減圧下で除去した。このプロセスを、過剰のトリフルオロ酢酸を除去するために数回繰り返した。これにより、淡緑色のガムとして酸（３．３０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １．１２−１．３７（６Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．５６（４Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ），８．３７（２Ｈ，ｄ）。
【０１００】
（方法Ｄ：）
（［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１０１】
【化２３】
（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−酪酸（３．３０ｇ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４２ｇ）、ＨＯＢｔ（１．５８ｇ）、ＤＭＡＰ（１．４９ｇ）およびＴＨＦ（８０ｍｌ）の攪拌混合物を、０℃まで冷却し、次いでＥＤＣ（２．２４ｇ）を添加した。この混合物を、１６時間、室温まで昇温させ、次いで減圧下で濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１５〜４５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色の泡状物として表題化合物（４．６０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １．０９−１．５０（１５Ｈ，ｍ），２．４９−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．５８（４Ｈ，ｍ），５．３２−５．４２（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｍ），７．４０−７．５５（４Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．３５（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）−２２９．６，−２２９．７，−２３０．８，−２３１．４。
【０１０２】
（方法Ｅ：）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１０３】
【化２４】
［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６０ｇ）の無水ＤＣＭ攪拌溶液（１００ｍｌ）を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール（ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ）−３−（１Ｈ）−オン（４．６８ｇ）を用いて０℃で処理した。得られた混合物を、２時間０℃に保ち、酢酸エチルで希釈し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液との１：１混合液中に注いだ。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％の酢酸エチル／へキサン）によって精製し、白色固体として表題化合物（３．９６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １．８５（４．５Ｈ，ｓ），１．９４−１．３１（６Ｈ，ｍ），１．３６（４．５Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．３１（３Ｈ，ｍ），５．４０−５．４９（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｍ），８．３５（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）−２３２．０，−２３２．１。
【０１０４】
（実施例１Ａ）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸）
【０１０５】
【化２５】
これを、上の方法Ｃに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（８８％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１０６】
【化２６】
（実施例２）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３−クロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸）
【０１０７】
【化２７】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（９９％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１０８】
【化２８】
（実施例３）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３，６−ジクロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸）
【０１０９】
【化２９】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（９９％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１１０】
【化３０】
（実施例４）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−クロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸）
【０１１１】
【化３１】
（方法Ｆ：）
（４’−クロロ−２−ニトロビフェニル）
【０１１２】
【化３２】
２−ブロモニトロベンゼン（６４６ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１７ｍｌ）に、窒素下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で２０分間攪拌し、次いで４−クロロフェニルホウ素酸（１．０ｇ）のエタノール溶液（１７ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、２Ｍの炭酸ナトリウム（１７ｍｌ）を添加し、そしてこの反応物を、２時間還流状態まで加熱した。次いで、この混合物を、冷却させ、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、そして水層を除去した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％の酢酸エチル／へキサン）によって精製し、黄色の固体として表題化合物（６４６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ ７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６５（ＩＨ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ）。
【０１１３】
（方法Ｇ：）
（２−クロロカルバゾール）
【０１１４】
【化３３】
４’−クロロ−２−ニトロビフェニル（６４０ｍｇ）およびトリエチルホスファイト（１．９ｍｌ）の混合物を、１５０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物を、冷却し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％の酢酸エチル／へキサン）によって精製し、白色の固体として表題化合物（３８２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ７．１２−７．２３（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｄ）。
【０１１５】
（実施例４）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−クロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸）
【０１１６】
【化３４】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（９９％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１１７】
【化３５】
（実施例５）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２，３−ジクロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１１８】
【化３６】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。２，３−ジクロロカルバゾールを、方法ＦおよびＧに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（９８％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１１９】
【化３７】
（実施例６）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−トリフルオロメチル）−カルバゾール−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１２０】
【化３８】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。２−トリフルオロメチルカルバゾールを、方法ＦおよびＧに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（８５％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１２１】
【化３９】
（実施例７）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチルカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１２２】
【化４０】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（９０％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１２３】
【化４１】
（実施例８）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１２４】
【化４２】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。方法Ａに記載したように、（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルからクロロホルメートを調製した。この生成物を、白色固体（９０％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１２５】
【化４３】
（実施例９）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１２６】
【化４４】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。クロロホルメートを、方法Ａにおいて記載したように、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製方法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，（１９９３），７４０９を参照のこと）から調製した。この生成物を、白色固体（９４％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１２７】
【化４５】
（実施例１０）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２−クロロカルバゾール−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１２８】
【化４６】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。クロロホルメートを、方法Ａにおいて記載したように、（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。２−クロロカルバゾールを、方法Ｆ〜Ｇに記載のように調製した。この生成物を、白色固体（７７％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１２９】
【化４７】
（実施例１１）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（インドール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１３０】
【化４８】
これを、方法Ａ〜Ｈに記載される手順に類似する手順を使用して調製した。生成物を、白色固体として単離した（最終工程９２％）：ＩＲ（固体） １７３１．４，１６６４．９，１５３６．８，１４５４．９，１３９３．５，１３２６．９，１２３９．８，１０３５．０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １．３０−１．６２（６Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．７７−５．０４（１．６Ｈ，ｍ），５．４２−５．８８（２．４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．３１（２Ｈ，ｍ），８．５１−８．６３（１Ｈ，ｍ），８．９１−９．４５（１Ｈ，ｍ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １５．５，１７．３，１７．６，１８．９，１９．２，３０．６，３２．９，３４．５，３４．７，４７．４，５２．０，５２．３，６５．３，８０．０，８０．３，８０．５，８３．４，８３．４１，８５．１，８５．２，１０４．０２，１０８．７，１０８．７１，１０８．８，１１４．９，１２２．０，１２３．５，１２５．０，１２６．３，１３０．５，１３５．０，１５０．４，１６８．８，１６９．０，１６９．１，１６９．１４，１７２．０，１７２．１，１７３．１，２０２．２，２０２．４，２０２．５，２０２．６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）−２２６．１（ｔ），−２２６．３（ｔ），−２３０．０（ｔ），−２３０．５（ｔ），２３２．３（ｔ），−２３２．４（ｔ），−２３２．５（ｔ），−２３２．６（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
（実施例１２）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（ホノチアジン（ｐｈｏｎｏｔｈｉａｚｅｔｉｎｅ））−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１３２】
【化４９】
（方法Ｈ）
（（Ｓ）−３−メチル−２−（ホノチアジン）−カルバモイルオキシ−酪酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１３３】
【化５０】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製方法については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，（１９９３），７４０９を参照のこと）（３００ｍｇ）の攪拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、７２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、３０分間攪拌し、次いで、フェノチアジン−１０−カルボニルクロライド（４５０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を、１２時間にわたって、周囲温度まで加温した。この反応混合物を、次いで、酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（３ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、小表題の化合物を、無色の油状物として得た（５２８ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７５−０．９６（６Ｈ，ｍ），１．５８（９Ｈ，ｓ），２．２０（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｍ）。
【０１３４】
（（Ｓ）−３−メチル−２−（ホノチアジン）−カルバモイルオキシ−酪酸）
【０１３５】
【化５１】
方法Ｃに記載されるような、トリフルオロ酢酸を使用する、（Ｓ）−３−メチル−２−（ホノチアジン）−カルバモイルオキシ−酪酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２８ｍｇ）の脱保護により、この酸を白色固体として得た（４４０ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７７−１．００（６Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｍ）。
【０１３６】
（実施例１２）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（ホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１３７】
【化５２】
これを、方法Ｃ〜Ｅに記載されるような手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を白色固体として単離した（最終工程９８％）：ＩＲ（固体） １７８２．７，１７１０．９，１５２１．５，１４６５．２，１２６０．３，１２１９．４，１１６８．１，１０４５．２，７５８．５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．６４−０．８７（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．５０−５．４２（４Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｂｒｍ），７．８８−８．９１（１Ｈ，ｂｒｍ），１２．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １６．８，１７．１，１９．０，１９．２，３０．３，３０．５，３３．０，３３．２，３４．５，３４．８，４７．３，５２．０，５２．４，７９．３，７９．６，７９．７，８３．４，８３．５，８５．１，８５．２，１０３．８，１２７．１，１２７．２，１２７．３，１２７．４，１３１．４，１３８．０，１３８．１，１５２．６，１５２．８，１５８．８２，１６９．３，１６９．５，１６９．７，１７２．０，１７２．１，１７２．１３，２０２．３，２０２．４，２０２．６，２０２．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．６（ｔ），−２２６．８（ｔ），−２３０．３（ｔ），−２３１．３（ｔ），−２３２．９（ｔ），−２３３．０（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
（実施例１３）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−クロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１３９】
【化５３】
（方法Ｉ）
（２−クロロフェノチアジンカルバミルクロライド）
【０１４０】
【化５４】
キシレン（２０ｍｌ）中の２−クロロフェノチアジン（２ｇ）の懸濁液に、ジホスゲン（３．４ｇ）を添加した。この混合物を、１４０℃まで１８時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、そしてキシレンを減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、小表題の化合物を、茶色の固体として得た（２．０４ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６８（２Ｈ，ｍ）。
【０１４１】
（実施例１３）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−クロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１４２】
【化５５】
これを、方法ＨおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣによって、白色固体として単離した（最終工程６１％）：ＩＲ（固体） １７３２，１４６０，１３６５，１２０７ｃｍ−１；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．７０−０．８７（６Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．３４−５．３７（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．８８（７Ｈ，ｍ），８．３１−８．８１（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １６．７／１６．９，１８．９／１９．１，３０．３／３０．３，３４．５／３４．８，５２．０／５２．４，７９．６／８０．０，８４．２／８４．３，１２７．０，１２７．３，１２７．３，１２７．６，１２８．０，１２９．０，１３０．５，１３０．９，１３１．７，１３７．５／１３７．５，１３９．１／１３９．１，１５２．３／１５２．５，１６９．６／１６９．７，１７２．０／１７２．１，２０２．３／２０２．７（２ｄ，Ｊ １４．１／１４．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．６（ｔ），−２２６．８（ｔ），−２３３．０（ｔ），−２３３．１（ｔ）。
【０１４３】
（実施例１４）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３−クロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１４４】
【化５６】
これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似する手順を使用して調製した。フェノチアジンを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７０），２４３７−２４４１に記載される手順に従って調製した。生成物を、白色固体として単離した（最終工程８９％）：ＩＲ（固体） １７１７，１５２７，１４６９，１３５０，１３２２，１２１７，１０４２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．６７−０．８５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．８７（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．８６（２．６Ｈ，ｍ），５．１２−５．３６（１．４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（３Ｈ，ｍ），８．２４−８．８２（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １７．３／１７．６（ＣＨ３），１９．４／１９．５（ＣＨ３），３０．８／３０．８，３５．０／３５．３，５２．５／５２．９，８０．０／８０．１，８４．７／８４．８，１２７．２，１２７．３，１２７．６，１２７．９，１２８．６，１３０．７，１３１．２，１３３．７，１３６．９／１３７．０，１３７．８／１３７．８，１５３．０／１５３．２，１７０．１／１７０．２，１７２．５／１７２．６，２０２．９／２０３．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．７（ｂｒ），−２２６．９（ｂｒ），−２３３．０（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）５０９／５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
（実施例１５）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３，７−ジクロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１４６】
【化５７】
これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似する手順を使用して調製した。フェノチアジンを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７０），２４３７−２４４１に記載される手順に従って調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣによって白色固体として単離した（最終工程７６％）：ＩＲ（固体） １７９３，１７２１，１５２１，１４６５，１３１７，１２１４，１０８６，１０４４ｃｍ−１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．７１−０．７６（３Ｈ，ｍ），０．８４−０．８８（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．９２（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．８７（２．５Ｈ，ｍ），５．０９−５．３６（１．５Ｈ，ｍ），７．４７−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．８７（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １６．７／１６．７／１７．０，１９．０／１９．１／１９．２／１９．３，３０．３／３０．３／３０．４，３４．５／３４．８，５２．０／５２．４，７９．８／８０．１，８４．２／８４．３，１２７．３，１２７．４，１２７．７，１２８．５，１２９．２，１２９．７，１３１．４／１３１．４，１３２．０，１３３．１／１３３．２，１３６．４／１３６．５，１３８．８／１３８．９，１５２．２／１５２．３，１６９．５／１６９．６，１７２．０／１７２．１，２０２．４／２０２．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．５（ｂｒ），−２２６．８（ｔ），−２３２．９（ｔ），−２３３．０（ｂｒ）。
【０１４７】
（実施例１６）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３，４−ジクロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１４８】
【化５８】
これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。フェノチアジンを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７０），２４３７−２４４１に記載される手順に従って調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣにより、白色固体として単離した（最終工程５８％）：ＩＲ（固体） １７３６，１４３６，１３６５，１２２２，１０５０ｃｍ−１ ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．６６−０．８５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．９３（２Ｈ，ｍ），４．３０−５．３５（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．７１（６Ｈ，ｍ），８．２７−８．８３（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １６．８／１７．１，１９．０／１９．１，３０．３，３４．５／３４．８，５２．０／５２．４，７９．７／８０．０，８４．２／８４．３，１７９．２／１７８．６，１２７．１，１２７．３，１２７．５，１２８．２，１２８．５，１２８．５，１２９．６，１３０．０，１３３．７，１３７．３／１３７．３，１３７．６／１３７．６，１５２．５，１６９．５／１６９．５，１７２．０／１７２．１，２０２．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．６（ｔ），−２２６．８（ｔ），−２３２．９（ｔ）。
【０１４９】
（実施例１７）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（９，１０−ジヒドロフェナントリジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１５０】
【化５９】
これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。９，１０−ジヒドロフェナントリジンを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５１），３２０７−３２１１に記載されるように調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣによって、白色固体として単離した（最終工程５６％）：ＩＲ（固体） １７３２，１３６５，１２２６，１２１２，１２０３ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．８４（６Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．２８−５．３６（６Ｈ，ｍ），７．２６−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．７５−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．２４−８．８１（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １７．１／１７．４，１８．９／１９．０，３０．３／３０．４，３４．４／３４．８，４６．９，５１．９／５２．４，７９．０／７９．４，８４．２／８４．３，１２３．８，１２４．３，１２５．１，１２５．７，１２６．２，１２８．０，１２８．２，１２８．３，１２８．５，１３１．５，１３４．１，１３６．９，１５３．１，１７０．０／１７０．１，１７２．０／１７２．１，２０２．４／２０２．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．７（ｂｒ），−２２６．９（ｂｒ），−２３３．１（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ −ｖｅ）４５５（Ｍ−Ｈ）。
【０１５１】
（実施例１８）
（ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸１−（ｌ−カルボキシメチル−３−フルオロ−２−オキソ−プロピルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル）
【０１５２】
【化６０】
これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を、白色固体として単離した（最終工程１００％）：ＩＲ（固体） １７９１．２，１７１４．９，１６８３．４，１５２５．６，１４９２．６，１３７０．１，１３２５．６，１２２９．３，１２１２．５，１０５３．４，１０３２．７，７９８．４ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．５０＋０．６８（６Ｈ，２×ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．９３（２Ｈ，ｍ），４．２０−５．４４（４Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．８０（８Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １８．７３，１９．１７，３０．３４，３４．５６，５２．１８，８４．３７，１２７．９２，１２８．６１，１２８．６９，１２９．６３，１３０．８３，１３４．４０，１５３．９０，１６９．６４，１７２．２３，２０２．２９，２０２，４３，２０２．６３ ２０２．７６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．８３（ｔ），−２２６．８７（ｔ），−２３２．９３（ｔ），−２３３．０７（ｔ），−２３３．１０（ｔ），−２３３．３２（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
（実施例１９）
（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸１−（１−カルボキシメチル−３−フルオロ−２−オキソ−プロピルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル）
【０１５４】
【化６１】
これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を、白色固体として単離した（最終工程１００％）：ＩＲ（固体） １７９６．９，１６８３．９，１５２１．８，１４９１．５，１３６８．３，１３２４．８，１２７８．６，１２１３．４，１２０１．９，１１０８．０，１０５６．４，９３１．１，７７６．５，７４６．７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ，６−ＤＭＳＯ）δ ０．５０−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．５５−３．００（２Ｈ，ｍ），４．２０−５．３０（８Ｈ，ｍ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １５．２４，１６．７９，３９．４４，５２．４３，７８．３６，８４．３４，１２６．８０，１２２７．８９，１２８．４３，１３０．２９，１３６．２９，１５４．０９，１６９．５８，１７０．０３，１７２．１９，１７３．１２，２０２．２８，２０２．４２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）−２２６．７６（ｔ），−２３３．０１（ｔ），−２３３．１１（ｔ），−２３３．３８（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
（実施例２０）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロインドール−１−カルバモイルオキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸）
【０１５６】
【化６２】
（方法Ｊ）
（（Ｓ）−２−（イミダゾールカルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸，ベンジルエステル）
【０１５７】
【化６３】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３メチル酪酸ベンジルエステル（調製については、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９，９８２を参照のこと、１．５ｇ）の攪拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ）を添加し、そして得られた混合物を、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、酢酸エチル（３０ｍｌ）に再溶解した。この溶液を、１％リン酸（２×１０ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して、小表題の化合物を無色の油状物として得た（１．８９ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０２（３Ｈ，ｄ），１．１１（３Ｈ，ｄ），２．４７（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ），５．１８−５．３２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．６０（６Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｍ）。
【０１５８】
（方法Ｋ）
（（Ｓ）−（２，３−ジヒドロインドール−ｌ−カルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸，ベンジルエステル）
【０１５９】
【化６４】
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（イミダゾールカルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸，ベンジルエステル（３５５ｍｇ）の攪拌溶液に、０℃で、メチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１３ｍｌ）を添加した。得られた溶液を、３０分間攪拌した。次いで、インドリン（２８０ｍｇ）を、添加し、そしてこの混合物を、１２時間かけて室温まで加温した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に再溶解した。この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）、次いで１Ｍ塩酸（２×５ｍｌ）、次いでブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜７％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、小表題の化合物を無色の油状物として得た（３４２ｍｇ）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８６−１．１８（６Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．３２（３Ｈ，ｍ），６．９５−７．９１（９Ｈ，ｍ）。
【０１６０】
（方法Ｌ）
（（Ｓ）−（２，３−ジヒドロインドール−ｌ−カルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸）
【０１６１】
【化６５】
メタノール（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−（２，３−ジヒドロインドール−ｌ−カルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸，ベンジルエステル（３４２ｍｇ）の攪拌溶液に、炭素上の１０％パラジウム（８０ ｍｇ）を添加した。この混合物を、室温で２時間水素化した。次いで、この混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮して、小表題の化合物を無色の油状物として得た（２５５ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９５−１．２１（６Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．９９（４Ｈ，ｍ）。
【０１６２】
（実施例２０）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロインドール−１−カルバモイルオキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸）
【０１６３】
【化６６】
これを、方法Ｃ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を、白色固体として単離した（最終工程９４％）：ＩＲ（固体） １６８０．２，１４８５．６，１４１３．９，１１３７．４，１０５０．４，７５８．５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．９５（６Ｈ，ｂｒｍ），２．１７（１Ｈ，ｂｒｍ），２．５０−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｂｒｍ），３．８４−４．２３（２Ｈ，ｂｒｍ），４．２７−５．３９（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｍ），７．７８−８．３０（１Ｈ，ｂｒｍ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １７．２，１９．０，１９．２，２７．３，３０．４，３０．６，３２．９，３４．５，３４．６，４７．３，４７．３５，５２．０，５２．２，７８．３，８３．４，８５．１，１０４．０，１１４．２，１２３．０，１２５．４，１２７．５，１３１．７，１７０．０，１７２．０７，１７２．１，１７３．２，１７３．２５，２０２．３，２０２．５，２０２．６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．７（ｔ），−２２６．８（ｔ），−２３３．１（ｔ），−２３３．３（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
（実施例２１）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，ジエチルアミド）
【０１６５】
【化６７】
（方法Ｍ）
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の酸（実施例１；方法Ａ〜Ｅに記載されるように調製した）（１００ ｍｇ）の攪拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のジエチルアミン（１６ｍｇ）、次いで１−（３−ジメチル（ｄｉｍｅｔｌ）アミノプロピル）−３−（エチルカルボジイミド塩酸塩，ＥＤＣ）（４８ｍｇ）を添加した。次いで、この混合物を、１２時間かけて室温まで加温した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、このアミドを白色固体として得た（５４ｍｇ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．６９−１．３８（１２Ｈ，ｍ），２．４２−３．３７（７Ｈ，ｍ），４．８５−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．５５（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．９０−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２５−８．４２（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） −２３２．６（ｔ），−２３２．８（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
（実施例２２）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，エチルアミド）
【０１６７】
【化６８】
これを、方法Ｍに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を、白色固体として得た（６２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９６−１．３１（９Ｈ，ｍ），２．２１−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．７６（３Ｈ，ｍ），５．０５−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．４２−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．９５−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．４１（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） −２２３．８（ｔ），−２２４．５（ｔ），−２２６．５（ｔ），−２２７．１（ｔ），−２３１．９（ｔ），−２３２（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）４５２（Ｍ＋Ｈ２０）。
【０１６８】
（実施例２３）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，ピペラジンアミド）
【０１６９】
【化６９】
これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（７８％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１．１０−１．３５(６Ｈ，ｍ）、１．８０−３．５５(１４Ｈ，ｍ）、４．８２−４．９８(１Ｈ，ｍ）、５．００−５．４５（３Ｈ，ｍ）、７．３８−７．６０(５Ｈ，ｍ）、７．９５−８．０８(２Ｈ，ｍ）、８．２７−８．４５(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）−２３２．５(ｔ），−２３２．７(ｔ）；）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ）５２５(Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
（実施例２４）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミド）
【０１７１】
【化７０】
これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（４９％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４−１．３１(６Ｈ，ｍ）、１．８８−３．０４(１３Ｈ，ｍ）、３．８８−４．４１(３Ｈ，ｍ）、４．５７−４．７４(１Ｈ，ｍ）、５．３３−５．６１(１Ｈ，ｍ）、６．８６−７．１２(１Ｈ，ｍ）、７．３３−７．５６(４Ｈ，ｍ）、８．０１−８．０５(２Ｈ，ｍ）、８．２７−８．４１(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）−２２２．４(ｔ），−２２２．５(ｔ）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ） ５１３(Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
（実施例２５）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタノアミド）
【０１７３】
【化７１】
（方法Ｎ）
実施例１由来の［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸を含有するジクロロメタン（１．５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０７５ｍｌ）の攪拌した溶液に、カルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ）を添加した。この混合物を、アンモニアをバブリングしながら、２時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。この混合物をエチルアセテート／１０％硫酸水素カリウム溶液で希釈した。有機相を除去し、そして水相をエチルアセテートで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、白色固体としてアミドを得た；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）１．１０−１．２８(６Ｈ，ｍ）、２．１２−２．７５(３Ｈ，ｍ）、４．１０−４．８５(４Ｈ，ｍ）、５．２９(１Ｈ，ｍ）、６．３６，６．５５，６．７８，６．９８(１Ｈ，４×ｓ）、７．１７(１Ｈ，ｍ）、７．４２(２Ｈ，ｍ）、７．５０(２Ｈ，ｍ）、７．９９(２Ｈ，ｍ）、８．２９(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）−２２５．４７(ｔ），２２６．００(ｔ），−２２７．３３(ｔ），−２２７．５０（ｔ），−２２８．４３(ｔ）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ） ４２４(Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）。
【０１７４】
（実施例２６）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，シクロヘキシエステル）
【０１７５】
【化７２】
これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（３７％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９０−１．８０(１６Ｈ，ｍ）、２．５９(１Ｈ，ｍ）、２．７５−３．１５(２Ｈ，ｍ）、４．４０（０．５Ｈ，ｍ）、４．６４(０．５Ｈ，ｍ）、４．９５−５．４５(４Ｈ，ｍ）、７．２５(１Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．５２(２Ｈ，ｍ）、８．０５(２Ｈ，ｍ）、８．３６(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）−２３１．９５(ｔ），−２３２．０８(ｔ）。
【０１７６】
（実施例２７）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，ｎ−プロピルエステル）
【０１７７】
【化７３】
これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（８２％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８０(３Ｈ，ｍ）、１．１３−１．３６(６Ｈ，ｍ）、１．４２(１Ｈ，ｍ）、１．５８(１Ｈ，ｍ）、２．６０(１Ｈ，ｍ）、２．８０−３．０８(２Ｈ，ｍ）、３．７０(１Ｈ，ｍ）、３．９８(１Ｈ，ｍ）、４．９２−５．５０(４Ｈ，ｍ）、７．２１(１Ｈ，ｍ）、７．４０(２Ｈ，ｍ）、７．５０(２Ｈ，ｍ）、８．００(２Ｈ，ｍ）、８．３２(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ２３２．００(ｔ），−２３２．０１(ｔ）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ） ４８５(Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
（実施例２８）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，イソプロピルエステル）
【０１７９】
【化７４】
これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（７％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０−１．３３(１２Ｈ，ｍ）、２．５５(１Ｈ，ｍ）、２．７８−３．１５(２Ｈ，ｍ）、４．８０−５．５０(５Ｈ，ｍ）、７．２５(１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４３(２Ｈ，ｍ）、７．５５(２Ｈ，ｍ）、８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．３６(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）−２３２．００(ｔ），２３２．０３(ｔ）。
【０１８０】
（実施例２９）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，メチルエステル）
【０１８１】
【化７５】
これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（８１％）として単離した：δ１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２０(６Ｈ，ｍ），２．５８(１Ｈ，ｍ）、２．８０−３．０５(２Ｈ，ｍ）、３．４２，３．６１（３Ｈ，２×ｓ）、４．９８−５．２６(３Ｈ，ｍ）、５．４１(１Ｈ，ｍ）、７．２０(１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．５５(２Ｈ，ｍ）、８．０４(２Ｈ，ｍ）、８．３５(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ ＣＤＣ１３）−２３１．９９(ｔ），−２３２．００(ｔ）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ） ４５７(Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
（実施例３０）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，コレステロールエステル）
【０１８３】
【化７６】
これを、結合試薬として、カルボニルジイミダゾールを用いて、方法Ｎに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（１２％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６５−２．３５(４７Ｈ，ｍ）、２．５８(１Ｈ，ｍ）、２．７５−３．１５(２Ｈ，ｍ）、４．２５(０．５Ｈ，ｍ）、４．４８（０．５Ｈ，ｍ）、４．９７−５．４６(５Ｈ，ｍ）、７．３０(１Ｈ，ｍ）、７．４４(２Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｍ）、８．０５(２Ｈ，ｍ）、８．３３(１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ ＣＤＣ１３）−２３１．９１（ｔ），−２３２．０３(ｔ）。対応するケタールをまた、白色固体（２１％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ０．６５−２．１０(４８Ｈ，ｍ）、２．３５−３．１５(２Ｈ，３ｘｍ）、３．４２−３．６９(１Ｈ，ｍ）、４．１０−４．９６(４Ｈ，ｍ）、５．１５−５．６５(２Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｍ）、７．４５(２Ｈ，ｍ）、７．５７(２Ｈ，ｍ）、８．０５(２Ｈ，ｍ）、８．３４(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ ＣＤＣ１３）−２３０．５７(ｔ），−２３０．６７(ｔ）。
【０１８４】
（試験方法）
（酵素アッセイ）
カスパーゼ阻害についてのアッセイは、組み換えの精製したヒトカスパーゼ−１、−３、−７、または−８による蛍光発生基質の切断に基づく。このアッセイを、各酵素に特異的な基質を用いて、Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｌｖｏら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８），３２６０８〜３２６１３）によって報告された方法と本質的に同じ方法で行う。カスパーゼ−１についての基質は、アセチル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。カスパーゼ−３、カスパーゼ−７およびカスパーゼ−８の基質は、アセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。
【０１８５】
特定のインヒビター濃度での酵素不活性化の観察された速度、ｋｏｂｓを、非線形最小二乗分析コンピュータープログラム（ＰＲＩＳＭ ２．０；ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１９９４）、３９４３〜３９３９）によって導かれた等式に対するデータの直接適合によって計算する。二次速度定数、ｋｉｎａｃｔを得るために、ｋｏｂｓ値を、その各インヒビター濃度に対してプロットして、そして、ｋｉｎａｃｔ値を、コンピューター処理した線形回帰によって引き続いて計算する。試験した本発明の化合物の多くは、以下を有した：対カスパーゼ−１、ｋｉｎａｃｔ値、２５，０００〜１，５００，０００Ｍ−１ｓ−１；対カスパーゼ−３、ｋｉｎａｃｔ値、９，０００〜１，５００，０００Ｍ−１ｓ−１；対カスパーゼ−８、ｋｉｎａｃｔ値、１０，０００〜７００，０００Ｍ−１ｓ−１。
【０１８６】
（末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の混合集団からのＩＬ−１β分泌の阻害）
カスパーゼ−１によるプレ−ＩＬ−１βのプロセシングは、種々の細胞供給源を用いて細胞培養物中で測定され得る。健常ドナーから得たヒトＰＢＭＣは、多くのクラスの生理学的刺激因子に応答して多種のインターロイキンおよびサイトカインを産生する、リンパ球および単核細胞の混合集団を提供する。
【０１８７】
（実験手順）
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ−２６５０）に溶解して、１００ｍＭのストック溶液を得る。これを、１０％熱不活化ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ ＃１００９９−１４１）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ−７５１３）、１００Ｕペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−７５３９）を含有する、ＲＰＭＩからなる完全培地中に溶解する。試験化合物の最終濃度範囲は、１００μＭから下へ６ｎＭ以上までの８つの希釈段階である。試験化合物の最高濃度は、このアッセイにおける０．１％ＤＭＳＯに等価である。
【０１８８】
Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ白血球分離培地（Ａｍｅｒｓｈａｍ，＃１７−１４４０−０２）上での遠心分離を用いて血液バンクから入手したバフィーコートから、ヒトＰＢＭＣを単離し、そして滅菌９６ウェル平底プレート（Ｎｕｎｃ）中で細胞アッセイを実施する。各ウェルは、１００μｌの細胞懸濁液、１×１０５細胞、５０μｌの化合物希釈液、および５０μｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｌ−３０１２）（最終濃度５０ｎｇ／ｍｌ）を含む。コントロールは、細胞＋／−ＬＰＳ刺激、および化合物と同じ方法で希釈したＤＭＳＯの階段希釈からなる。これらのプレートを、５％ＣＯ２かつ９５％湿度雰囲気中で３７℃で１６〜１８時間インキュベートする。
【０１８９】
１６〜１８時間後、プレートを、１８℃で１００×ｇ、１５分間遠心分離した後、上清を回収し、そしてその上清のＩＬ−１β含量をアッセイする。上清中の成熟ＩＬ−１βの測定は、製造業者の指示に従って、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施する。約６００〜１５００ｐｇ／ｍｌの成熟ＩＬ−１βのレベルを陽性コントロールウェルのＰＢＭＣについて観察した。
【０１９０】
この化合物の阻害性力価（効力）は、ＩＣ５０値によって示され得る。ＩＣ５０値は、陽性コントロールに比較した場合、成熟ＩＬ−１βの５０％が上清中で検出されるインヒビターの濃度である。表５は、上記の方法によって決定された、本発明の選択された化合物についての、末梢血単核球からのＩＬ−１β分泌の阻害を示す。
【０１９１】
選択した化合物を、このアッセイにおいて試験し、そして０．０４μＭと２０μＭとの間のＩＣ５０値でＩＬ−１β放出を阻害することが示された。
【０１９２】
（抗Ｆａｓ誘導性アポトーシスアッセイ）
細胞性アポトーシスは、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）のそのレセプター、ＣＤ９５（Ｆａｓ）に対する結合によって誘導され得る。ＣＤ９５は、死レセプターとして公知である、関連レセプターのファミリーの１つであり、カスパーゼ酵素カスケードの活性化を介して細胞においてアポトーシスを誘引し得る。このプロセスは、ＣＤ−９５レセプター−リガンド複合体の細胞質ドメインに対するアダプター分子ＦＡＤＤ／ＭＯＲＴ−１の結合によって開始される。次いで、カスパーゼ−８は、ＦＡＤＤに結合し、そして活性化し、下流のカスパーゼの活性化および引き続く細胞性アポトーシスを含む事象のカスケードを開始する。アポトーシスはまた、ＦａｓＬではなく、抗体を用いて、細胞表面ＣＤ９５を架橋して、ＣＤ９５を発現する細胞（例えば、Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１ Ｔ細胞リンパ腫細胞株）において誘導され得る。抗−Ｆａｓ−誘導性アポトーシスはまた、カスパーゼ−８の活性化を介してトリガーされる。これによって、カスパーゼ−８−媒介アポトーシス性経路の阻害のための化合物をスクリーニングする細胞に基づくアッセイの基礎が提供される。
【０１９３】
（実験手順）
Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞を、ＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ）＋１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ Ｎｏ．１００９９−１４１）＋２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｇ−７５１３）からなる完全培地において培養する。この細胞を、増殖の対数期に回収する。５〜８×１０５細胞／ｍｌの１００ｍｌの細胞を、滅菌５０ｍｌ Ｆａｌｃｏｎ遠心分離チューブに移し、そして室温で１００×ｇで５分間遠心分離する。上清を除去し、そして合わせた細胞ペレットを、２５ｍｌの完全培地中に懸濁する。細胞をカウントして、完全培地で、密度を２×１０６細胞／ｍｌに調整する。
【０１９４】
試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｄ−２６５０）中に溶解して、１００ｍＭのストック溶液を得る。これを完全培地中で４００μＭに希釈し、次いで、９６−ウェルプレート中に階段希釈し、その後細胞アッセイプレートに加えた。
【０１９５】
１００μｌの細胞懸濁液（２×１０６細胞）を、滅菌９６ウェル丸底クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｎｏ．３７９０）の各ウェルに添加する。適切な希釈の５０μｌの化合物の溶液、および最終濃度１０ｎｇ／ｍｌの、５０μｌの抗−Ｆａｓ抗体であるクローンＣＨ−１１（Ｋａｍｉｙａ Ｎｏ．ＭＣ−０６０）を、このウェルに添加する。コントロールウェルを、抗体なし、かつ化合物なし、ただし、ビヒクルコントロールとしてＤＭＳＯの階段希釈を用いて、設定する。このプレートを、５％ＣＯ２および９５％湿度において３７℃で１６〜１８時間インキュベートする。
【０１９６】
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｎｏ．１５４４ ６７５の「Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ」を用いて、ＤＮＡ断片化の定量によって、細胞のアポトーシスを、測定する。１６〜１８時間のインキュベーション後、アッセイプレートを、５分間室温で１００×ｇで遠心分離する。上清の１５０μｌを取り出し、そして１５０μｌの新鮮な完全培地と交換する。次いで、この細胞を回収して、アッセイキット中に供給された２００μｌの溶解緩衝液を各ウェルに添加する。細胞を破砕して完全溶解を確実にして、４℃で３０分間インキュベートする。次いで、このプレートを１９００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を、準備したインキュベーション緩衝液中で１：２０に希釈する。次いで、この溶液の１００μｌを、キットを供給する製造業者の指示に従ってアッセイする。最終基質の添加２０分後、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）中で、ＯＤ４０５ｎｍを測定する。化合物濃度に対してＯＤ４０５ｎｍをプロットし、そして化合物についてのＩＣ５０値を、４パラメーターフィットオプションを用い、カーブフィッテイングプログラムＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて算出する。
【０１９７】
選択した化合物をこのアッセイで試験し、そして０．００１μＭ〜０．１５μＭの間のＩＣ５０値で、Ｊｕｒｋａｔ細胞のＦａｓ誘導性アポトーシスを阻害することが示された。
【０１９８】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載しているが、本発明者の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、例として提示されている特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０００年３月２９日付出願の米国仮特許出願番号６０／１９２，８２６に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医化学の分野である。そして本願は、細胞のアポトーシスおよび炎症を媒介するカスパーゼを阻害する、新規化合物およびその薬学的組成物に関する。本発明はまた、カスパーゼ活性が関与している疾患を処置するために、本発明の化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
アポトーシス（すなわち、プログラム細胞死）は、生物が、望ましくない細胞を排除する主要な機構である。アポトーシスの調節解除（過剰なアポトーシスか、またはアポトーシスを起こし得ないかのいずれか）は、癌、急性炎症および自己免疫障害、虚血性疾患ならびに特定の神経変性障害のような多くの疾患に関与している（一般的に、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８１，１２８３−１３１２；Ｅｌｌｉｓら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，７，６６３を参照のこと）。
【０００４】
カスパーゼは、アポトーシスおよび細胞分解についてのシグナル伝達経路における重要なメディエイタである、システインプロテアーゼ酵素のファミリーである（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，５，Ｒ９７−Ｒ１０３）。これらのシグナル伝達経路は、細胞型および刺激物に依存して変動するが、すべてのアポトーシス経路は、重要なタンパク質のタンパク質分解へと導く共通のエフェクター経路に集まるようである。カスパーゼは、このシグナル伝達経路のエフェクター相、および、その開始時にあるさらに上流の両方に関与する。開始事象に関与する上流のカスパーゼが活性になると、これは次いで、アポトーシスの後期相に関与する他のカスパーゼを活性化する。
【０００５】
最初に同定されたカスパーゼであるカスパーゼ−１はまた、インターロイキン変換酵素（すなわち、「ＩＣＥ」）としても公知である。カスパーゼ−１は、Ａｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間にある、前駆体インターロイキン−１β（「ｐＩＬ−１β」）の特異的切断によって、前駆体インターロイキン−１β（「ｐＩＬ−１β」）を炎症誘発性活性形態へと変換する。カスパーゼ−１に加えて、１１個の他の公知のヒトカスパーゼもまた存在する。これらはすべて、アスパルチル残基で特異的に切断する。これらはまた、切断部位のＮ末端側の少なくとも４個のアミノ酸残基を厳密に要求することが観察されている。
【０００６】
カスパーゼは、選ばれるかまたは主に認められるアミノ酸配列に依存して、３つの群に分類される。カスパーゼ１、４および５を含むカスパーゼ群は、切断部位のＮ末端側にある４位に疎水性芳香族アミノ酸を選ぶことが示された。カスパーゼ２、３および７を含む別の群は、切断部位のＮ末端側にある１位および４位の両方のアスパルチル残基（そして好ましくは、Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ａｓｐの配列）を認識する。カスパーゼ６、８、９および１０を含む第３群は、一次認識配列において多くのアミノ酸を許容するが、４位に、分枝した脂肪族側鎖を有する残基（例えば、バリンおよびロイシン）を選ぶようである。
【０００７】
カスパーゼはまた、その認識されている機能に従って分類されている。第１のサブファミリーは、カスパーゼ−１（ＩＣＥ）、４および５からなる。これらのカスパーゼは、炎症誘発性サイトカインのプロセシングに関与し、従って、炎症において重要な役割を果たすことが示された。カスパーゼ−１は、このクラスの中で最も研究された酵素であり、タンパク質分解性切断によってＩＬ−１β前駆体を活性化する。従って、この酵素は、炎症応答において重要な役割を果たす。カスパーゼ−１はまた、抗原提示、Ｔ細胞活性化および細胞接着を媒介する重要な免疫調節因子であるインターフェロンγの産生を刺激する、インターフェロンγ誘発因子（ＩＧＩＦまたはＩＬ−１８）のプロセシングに関与する。
【０００８】
残りのカスパーゼは、第２および第３のサブファミリーを構成する。これらの酵素は、アポトーシスへと導く細胞内シグナル伝達経路における中心的な重要な酵素である。１つのサブファミリーは、形質膜からのシグナル伝達を含む、アポトーシス経路の開始事象に関与する酵素からなる。このサブファミリーのメンバーとしては、カスパーゼ−２、８、９および１０が挙げられる。他のサブファミリーは、エフェクターカスパーゼ３、６および７からなり、これはアポトーシスによる細胞の組織的な崩壊および細胞死を引き起こす、最終的な下流の分解事象に関与する。上流のシグナル伝達に関与するカスパーゼは、下流のカスパーゼを活性化し、次いでこの下流のカスパーゼは、ＤＮＡ修復機構を無能にし、ＤＮＡを断片化し、細胞の細胞骨格を解体し、そして最終的に、細胞を断片化する。
【０００９】
カスパーゼによって主に認識される４つのアミノ酸配列が、酵素基質について決定された。Ｔａｌａｎｉａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，９６７７９６８２，（１９９７）；Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，１７９０７−１７９１１，（１９９７）。カスパーゼによって主に認識されるこの４つのアミノ酸配列についての知識は、カスパーゼインヒビターを設計するために使用された。構造ＣＨ３ＣＯ−［Ｐ４］−［Ｐ３］−［Ｐ２］−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（ここで、Ｐ２〜Ｐ４は、最適なアミノ酸認識配列を表し、そしてＲは、カスパーゼのシステインスルフヒドリルに結合し得るアルデヒド、ニトリル、またはケトンである）を有する、可逆的なテトラペプチドインヒビターが調製された。ＲａｎｏおよびＴｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４，１４９−１５５（１９９７）；Ｍｊａｌｌｉら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３，２６８９−２６９２（１９９３）；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３７６，３７−４３（１９９５）。類似のテトラペプチド認識配列に基づいた不可逆的なインヒビター（ここでは、Ｒは、アシルオキシメチルケトン−ＣＯＣＨ２ＯＣＯＲ’である）が調製された。Ｒ’は、２，６−ジクロロベンゾイルオキシのような、必要に応じて置換されたフェニルによって例示され、そしてここでＲはＣＯＣＨ２Ｘであり、ここでＸは、ＦまたはＣｌのような脱離基である。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３，３９３４（１９９４）；Ｄｏｌｌｅら，Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，５６３−５６４（１９９４）。
【００１０】
細胞のアポトーシス増加に関連した種々の哺乳動物疾患状態を処置するためのカスパーゼインヒビターの有用性は、ペプチド性（ｐｅｐｔｉｄｉｃ）のカスパーゼインヒビターを使用して実証されてきた。例えば、げっ歯類モデルにおいて、カスパーゼインヒビターは、心筋梗塞後の梗塞のサイズを減少し、そして心筋細胞のアポトーシスを阻害し、発作から生じる損傷の容量および神経学的欠損を減少し、外傷性脳損傷における外傷後アポトーシスおよび神経学的欠損を減少し、劇症性肝臓破壊を処置するにおいて有効であり、そして内毒素性ショック後の生存を改善することが示された。Ｙａｏｉｔａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９７，２７６（１９９８）；Ｅｎｄｒｅｓら，Ｊ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１８，２３８，（１９９８）；Ｃｈｅｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１，１９９２（１９９８）；Ｙａｋｏｖｌｅｖら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１７，７４１５（１９９７）；Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４，２０６７（１９９６）；Ｇｒｏｂｍｙｅｒら，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，５，５８５（１９９９）。
【００１１】
一般的に、上記のペプチド性インヒビターは、いくつかのカスパーゼ酵素に対して非常に強力である。しかし、この効力は、アポトーシスの細胞性モデルにおいて常に反映されるわけではなかった。さらに、ペプチドインヒビターは代表的に、経口吸収の乏しさ、安定性の乏しさ、および急速な代謝のような、望ましくない薬理学的特性によって特徴付けられる。ＰｌａｔｔｎｅｒおよびＮｏｒｂｅｃｋ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＣｌａｒｋおよびＭｏｏｓ編（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９０）。
【００１２】
改変されたペプチドインヒビターに関する報告が存在する。特許文献１および特許文献２は、以下の式：
Ｚ−Ｑ２−Ａｓｐ−Ｑ１
のペプチドＩＣＥインヒビターを開示し、ここでＺは、Ｎ末端保護基であり；Ｑ２は、０〜４個のアミノ酸であり；そしてＱ１は、電気陰性脱離基である。
【００１３】
特許文献３は、以下の式：
【００１４】
【化５】
のジペプチドカスパーゼインヒビターを開示し、ここでＲ１は、Ｎ末端保護基であり；ＡＡは、天然のα−アミノ酸またはβ−アミノ酸の残基であり；Ｒ２は、水素またはＣＨ２Ｒ４であり、ここでＲ４は、電気陰性脱離基であり；そしてＲ３は、アルキルまたは水素である。
【００１５】
特許文献４は、以下の式：
【００１６】
【化６】
のジペプチドカスパーゼインヒビターを開示し、ここでＲ１は、Ｎ末端保護基であり；ＡＡは、天然ではないα−アミノ酸またはβ−アミノ酸の残基であり；そしてＲ２は、必要に応じて置換されたアルキルまたは水素である。
【００１７】
特許文献５は、以下の式：
【００１８】
【化７】
を有する（置換）アシルジペプチドアポトーシスインヒビターを開示し、ここでｎは０、１または２であり：ｑは１または２であり；Ａは、特定の天然のアミノ酸または天然ではないアミノ酸の残基であり；Ｂは、水素原子、ジュウテリウム原子、Ｃ１−１０の直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、２−ベンゾオキサゾリル、置換２−オキサゾリル、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｍ（１−または２−ナフチル）、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ハロメチル、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＨ２ＺＲ１６、ＣＨ２ＯＣＯアリール、ＣＨ２ＯＣＯ（置換アリール）、ＣＨ２ＯＣＯ（ヘテロアリール）、ＣＨ２ＯＣＯ（置換ヘテロアリール）、またはＣＨ２ＯＰＯ（Ｒ１７）Ｒ１８であり、ここでＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、この出願において規定される通りであり；Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｍＮＨ２を含む群から選択され；Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルアルキル、または置換フェニルアルキルであり；Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝ＯＮＨまたはＣＨ２ＯＣＯＮＨであり、そしてＺは、酸素原子または硫黄原子である。
【００１９】
特許文献６は、以下の式：
【００２０】
【化８】
の、インターロイキン−１β変換酵素のインヒビターを開示し、ここでＲ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、および種々の他の基を表し；ＡＡ１およびＡＡ２は、単結合またはアミノ酸であり；そしてＹは、以下の式：
【００２１】
【化９】
の基を表し、ここでＴｅｔ環は、テトラゾール環を表し；そしてＺは、特に、アルキレン、アルケニレン、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を表す。
【００２２】
特許文献７は、以下の式：
Ｒ−Ａ１−Ａ２−Ｘ−Ａ３
のＩＣＥインヒビターを開示し、ここで、ＲはＨ、保護基または必要に応じて環で置換されたＰｈＣＨ２Ｏであり；Ａ１は、α−ヒドロキシ−もしくはα−アミノ酸残基であり；Ａ２は、α−ヒドロキシ酸残基もしくはα−アミノ酸であるか、またはＡ１およびＡ２は一緒に、プソイドジペプチドまたはジペプチド模擬残基を形成し；Ｘは、Ａｓｐに由来する残基であり、ここでＡ３は、ＣＨ２Ｘ１ＣＯＹ１、ＣＨ２ＯＹ２、ＣＨ２ＳＹ３またはＣＨ２（ＣＯ）ｍＹ６であり、ここでＸ１は、ＯまたはＳであり、ｍは０または１であり、そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ６は、必要に応じて置換された環式脂肪族またはアリール基である。
【００２３】
特許文献８は、特に、以下の式：
【００２４】
【化１０】
のＩＣＥインヒビターを開示し、ここでＲ１およびＲ２は、この出願において規定される通りであり、そしてピロリジン環は、種々の基によって置換される。
【特許文献１】国際公開第９１／１５５７７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９３／０５０７１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／１８７８１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／４７１５４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／０２３４２１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９７／２４３３９号パンフレット
【特許文献７】欧州特許出願公開第６１８２２３号明細書
【特許文献８】国際公開第９８／１６５０２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
多くのカスパーゼインヒビターが報告されているが、これらのインヒビターが、治療的に有用とする適切な薬理学的特性を有するか否かは明らかではない。従って、インビボでの有効なアポトーシス阻害を与えるために、強力で、安定で、かつ膜を貫通する低分子カスパーゼインヒビターについて、継続した必要性が存在している。このような化合物は、カスパーゼ酵素が役割を果たす上述の疾患を処置するにおいて、極めて有用である。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
（発明の要旨）
本発明は、以下を提供する。
（項目１） カスパーゼインヒビターでの処置によって軽減される患者の疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療的有効量の式Ｉ：
【化１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を投与する工程を包含し、ここで：
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素、−ＣＨＮ２、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；
Ｒは、Ｃ１−１２脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙは、電気陰性脱離基であり；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまたはアイソスターであり；
Ｒ３は、カスパーゼのＳ２サブサイトに適合し得る基であり；そして
Ｒ４およびＲ５は、介在する窒素と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する単環式複素環系、二環式複素環系または三環式複素環系を形成する、方法。
（項目２） 項目１に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、方法：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、１４０Ｄａｌｔｏｎまでの分子量を有する基である；または
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、単環式環系、二環式環系または三環式環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する。
（項目３） 項目２に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴を有する、方法：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、１４０Ｄａｌｔｏｎまでの分子量を有する基である；そして
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、単環式、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する。
（項目４） 項目３に記載の方法であって、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｙである、方法。
（項目５） 項目４に記載の方法であって、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆであり、そしてＲ３がＣ１−４アルキル基である、方法。
（項目６） 項目５に記載の方法であって、Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する、方法。
（項目７） 項目６に記載の方法であって、Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する、方法。
（項目８） 項目７に記載の方法であって、前記三環式環系の中央の環が、５員環または６員環である、方法。
（項目９） 項目１に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、方法：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ジヒドロピリジン、ベンズイミダゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される環を形成する。
（項目１０） 項目９に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、方法：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピラゾール、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、ジベンゾアゼピン、ジヒドロ−ジベンゾアゼピン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される環を形成する。
（項目１１） 項目１０に記載の方法であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、方法：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、カルバゾール、フェノチアジン、インドール、インドリン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される置換または非置換の環系を形成する。
（項目１２） 項目１１に記載の方法であって、Ｚが、酸素であり；Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；Ｒ２が、ＣＯ２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターであり；Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルであり；そしてＲ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、カルバゾール、フェノチアジン、インドール、インドリン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される置換または非置換の環系を形成する、方法。
（項目１３） 項目１２に記載の方法であって、Ｒ１が−ＣＨ２Ｙである、方法。
（項目１４） 項目１１に記載の方法であって、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆである、方法。
（項目１５） 項目１に記載の方法であって、前記化合物が、表１に列挙される化合物から選択される、方法。
（項目１６） 項目１に記載の方法であって、前記化合物が、以下：
【化２】
から選択される、方法。
（項目１７） 項目１〜１６のいずれかに記載の方法であって、ここで、前記疾患または処置が、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰性食事アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、
ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵臓炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症ショック、火傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン疾患、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性および慢性心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、棘筋萎縮、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ−関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起因する神経学的損傷、潰瘍性大腸結腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、または日本脳炎、種々の形態の肝臓疾患、腎臓疾患、ポリアプティック腎臓疾患、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ関連胃および十二指腸潰瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核、髄膜炎、冠状動脈バイパス移植に関連する合併症に対する処置、または癌の種々の形態の処置のための免疫療法から選択される、方法。
（項目１８） 項目１〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記化合物が、冠状動脈バイパス移植に関連する合併症を処置するために使用される、方法。
（項目１９） 項目１〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記化合物が、細胞の保存のために使用され、該方法が、該細胞を該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の溶液中に浸す工程を包含する、方法。
（項目２０） 項目１〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記化合物が、器官移植のためまたは血液製剤を保存するために使用される、方法。
（項目２１） 項目１〜１６のいずれかに記載の方法であって、前記化合物が、癌の処置のための免疫療法の成分として使用される、方法。
（項目２２） 式Ｉ：
【化３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体であって、ここで、
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素、−ＣＨＮ２、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；
Ｒは、Ｃ１−１２脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙは、電気陰性脱離基であり；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまたはアイソスターであり；
Ｒ３は、カスパーゼのＳ２サブサイトに適合し得る基であり；そして
Ｒ４およびＲ５は、介在する窒素と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する単環式複素環系、二環式複素環系または三環式複素環系を形成する、化合物
（項目２３） 項目２２に記載の化合物であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、化合物：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、１４０Ｄａｌｔｏｎまでの分子量を有する基である；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、単環式環系、二環式環系または三環式環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する。
（項目２４） 項目２３に記載に化合物であって、前記化合物が、以下の特徴を有する、化合物：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、１４０Ｄａｌｔｏｎまでの分子量を有する基である；および
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、単環式、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する。
（項目２５） 項目２４に記載に化合物であって、Ｒ１が−ＣＨ２Ｙである、化合物。
（項目２６） 項目２５に記載の化合物であって、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆであり、そしてＲ３がＣ１−４アルキル基である、化合物。
（項目２７） 項目２６に記載の化合物であって、Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する、化合物。
（項目２８） 項目２７に記載の化合物であって、Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、該系の各々の環が５〜７個の環原子を有する、化合物。
（項目２９） 項目２８に記載の化合物であって、前記三環式環系の中央の環が、５員環または６員環である、化合物。
（項目３０） 項目２２に記載の化合物であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、化合物：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ジヒドロピリジン、ベンズイミダゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される環を形成する。
（項目３１） 項目３０に記載の化合物であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、化合物：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピラゾール、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、ジベンゾアゼピン、ジヒドロ−ジベンゾアゼピン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される環を形成する。
（項目３２） 項目３１に記載の化合物であって、前記化合物が、以下の特徴の１つ以上を有する、化合物：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈまたはそのエステル、アミドもしくはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルである；あるいは
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、カルバゾール、フェノチアジン、インドール、インドリン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される置換または非置換の環系を形成する。
（項目３３） 項目３２に記載の化合物であって、Ｚが、酸素であり；Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；Ｒ２が、ＣＯ２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターであり；Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルであり；そしてＲ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒に、カルバゾール、フェノチアジン、インドール、インドリン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンから選択される置換または非置換の環系を形成する、化合物。
（項目３４） 項目３３に記載の化合物であって、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｙである、化合物。
（項目３５） 項目３４に記載の化合物であって、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆである、化合物。
（項目３６） 項目２２に記載の化合物であって、前記化合物が、表１に列挙される化合物から選択される、化合物。
（項目３７） 項目２２に記載の化合物であって、前記化合物が、以下：
【化４】
から選択される、化合物。
（項目３８） 項目２２〜３７のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【００２７】
ここに、本発明の化合物およびその薬学的組成物が、カスパーゼおよび細胞性アポトーシスのインヒビターとして有効であることが見出された。これらの化合物は、以下の一般式Ｉ：
【００２８】
【化１１】
を有し、ここで、
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素、−ＣＨＮ２、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；
Ｒは、Ｃ１−１２脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙは、電気陰性脱離基であり；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまたはアイソスターであり；
Ｒ３は、カスパーゼのＳ２サブサイトに適合し得る基であり；そして
Ｒ４およびＲ５は、介在する窒素と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する単環式複素環系、二環式複素環系または三環式複素環系を形成する。
【００２９】
本発明の化合物は、一定範囲のカスパーゼ標的にわたって阻害特性を有し、アポトーシスの細胞性モデルにおいて良好な効力を有する。さらに、これらの化合物は、良好な細胞貫通特性および薬物動態学的特性を有し、そしてその効力の結果として、カスパーゼが関与する疾患に対して良好な効力を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、カスパーゼインヒビターとして有用な、新規化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供する。本発明はまた、カスパーゼ活性を阻害するため、およびカスパーゼが媒介する疾患状態を処置するために、この化合物を使用する方法を提供する。これらの化合物は、以下の一般式Ｉ：
【００３１】
【化１２】
を有し、ここで、
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素、−ＣＨＮ２、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙであり；
Ｒは、Ｃ１−１２脂肪族基、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙは、電気陰性脱離基であり；
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、あるいはこれらのエステル、アミドまたはアイソスターであり；
Ｒ３は、カスパーゼのＳ２サブサイトに適合し得る基であり；そして
Ｒ４およびＲ５は、介在する窒素と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する単環式複素環系、二環式複素環系または三環式複素環系を形成する。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義を適用すべきである。用語「脂肪族基」は、本明細書中で使用される場合、完全に飽和されているか、または１以上の不飽和ユニットを含む、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ１２の炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基としては、以下が挙げられる：置換されているかまたは置換されていない、線状、分枝状または環状のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基、およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）。用語「アルキル」は、単独またはより大きい部分の中の一部として使用され、１〜１２個の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の両方をいう。用語アルキルが、アラルキルまたはヘテロアラルキルにおけるように、より大きな部分の中の一部として使用される場合、このアルキル部分は、好ましくは、１〜６個の炭素を含む。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。用語「アリール」は、５〜１４個の原子を有する、単環式または多環式の芳香族環基をいい、例えば、フェニル、ナフチル、およびアントリルである。用語「複素環式基」は、１以上のヘテロ原子および３〜９個のサイズの環を含む、飽和および不飽和の単環式または多環式の環系をいい、例えば、以下である：フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、またはフェノキサジニル。「ヘテロアリール」は、芳香族である複素環式環をいう。本発明の化合物が、自然状態において安定な化合物として存在し得る化合物に限定されることが理解される。
【００３３】
用語「炭素環式基」とは、３〜１４個の炭素の飽和単環式または多環式炭素環系をいい、これらは、アリール基または複素環式基に縮合され得る。例としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、インダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００３４】
脂肪族、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリル（これらは、単独でかまたはより大きい部分の一部として使用される）とは、置換されている基または置換されていない基という。置換されている場合、これらの基は、１以上の置換基を含み得る。適切な置換基の例としては、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アクリルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−ＯＰｈ、置換−ＯＰｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ２Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ、または＝ＮＲが挙げられ、ここで、Ｒは、脂肪族基または置換脂肪族基である。
【００３５】
複素環式環上の置換可能な窒素は、必要に応じて置換され得る。窒素上の適切な置換基としては、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、およびＣＯ２Ｒが挙げられ、ここで、Ｒは、脂肪族基または置換脂肪族基である。
【００３６】
窒素および硫黄は、それらの酸化形態にあり得、そして窒素は、四級形態にあり得る。
【００３７】
用語「電気陰性脱離基」は、当業者に公知の定義を有する（Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９２を参照のこと）。電気陰性脱離基の例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、アリール、およびアルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ＯＲ、ＳＲ、−ＯＣ＝Ｏ（Ｒ）、−ＯＰＯ（Ｒ６）（Ｒ７）が挙げられ、ここで、Ｒは、脂肪族基、アリール基、アラルキル基、炭素環式基、アルキル炭素環式基、複素環式基、またはアルキル複素環式基であり；そしてＲ６およびＲ７は、ＲまたはＯＲから独立して選択される。
【００３８】
Ｒ２基が、エステルまたはアミドの形態にある場合、本発明の化合物は、対応するカルボン酸への代謝的切断を受け、このカルボン酸が、活性なカスパーゼインヒビターである。これらは、代謝的切断を受けるので、エステル基またはアミド基の正確な性質は、本発明の実施に重要ではない。Ｒ２基の構造は、比較的簡単なジエチルアミドからステロイドエステルまでの範囲にわたり得る。Ｒ２カルボン酸のエステルの例としては、Ｃ１〜１２脂肪族（例えば、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜１０シクロアルキル）、アリール（例えば、フェニル）、アラルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。適切なＲ２ヘテロシクリル環の例としては、１個または２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の複素環式環（例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
Ｒ２カルボン酸のアミドは、一級、二級または三級であり得る。アミド窒素上の適切な置換基としては、Ｒ２エステルアルコールについて上記に記載した、脂肪族基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリルアルキル基から独立して選択される１以上の基が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、他のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。Ｂｒａｄｌｅｙ Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ＣＮＳ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」 ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）、１９、１７１−２０２を参照のこと。
【００４０】
Ｒ２カルボン酸、エステルおよびアミドのアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒ）またはバイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒ）は、ある原子または原子の群の交換から生じ、親カルボン酸またはエステルと類似の生物学的特性を有する新規な化合物を作製する。バイオアイソスター性の置換は、生理化学的または位相幾何学的に基づき得る。カルボン酸についてのアイソスター性の置換の例は、ＣＯＮＨＳＯ２（アルキル）（例えば、ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ）である。
【００４１】
Ｒ３は、カスパーゼのＳ２サブサイトへ適合し得る、任意の基であり得る。このような基は、報告されている多くのカスパーゼインヒビターから公知である（ＷＯ９１／１５７７７、ＷＯ９３／０５０７１、ＷＯ９９／１８７８１、ＷＯ９９／４７１５４、ＷＯ００／０２３４２１、ＷＯ９７２４３３９、ＥＰ６１８２２３、ＷＯ９８１６５０２（これら全ては、上記されている）を参照のこと）。さらに、Ｓ−２サブサイトを含むカスパーゼ酵素のいくつかの構造もまた、公知である。カスパーゼ構造に関する文献としては、以下が挙げられる：Ｂｌａｎｃｈａｒｄ Ｈら、Ｊ．Ｍｏｌ／Ｂｉｏｌ．３０２（１）、９−１６（２０００）；Ｗｅｉ Ｙら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．７（６）：４２３−３２（２０００）；Ｌｅｅ Ｄら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（２１）：１６００７−１４（２０００）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ Ｈら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｆｏｌｄ Ｄｅｓ．７（９）：１１２５−３３（１９９９）；Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）４７（１）：１１−２１（１９９９）；Ｍａｒｇｏｌｉｎ Ｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（１１）：７２２３−８（１９９７）；Ｗａｌｋｅｒ ＮＰら、Ｃｅｌｌ ７８（２）：３４３−５２（１９９４）；およびＷｉｌｓｏｎ ＫＰら、Ｎａｔｕｒｅ ３７０（６４８７）：２７０−５（１９９４）。
【００４２】
基がＳ−２サブサイトに適合するか否かは、考慮される特定のカスパーゼに依存する。サブサイトのサイズは、カスパーゼ−３の小さいＳ−２サブサイト（これは、Ｃ４脂肪族基のサイズまでの基を許容する）から比較的大きいサブサイト（これは、約１４０ダルトンまでの分子量を有する基（例えば、ナフチル基）を許容する）までの範囲にある。Ｒ３基のサイズは、その電子的特性と共に、インヒビターのカスパーゼ選択性に影響する。上記に提供される文献から、当業者は、例えば、標準的な分子モデリングプログラム（例えば、ＱｕａｎｔａまたはＭａｃｒｏｍｏｄｅｌ）を使用することによって、基が、カスパーゼのＳ−２サブサイトに有利に適合し得るか否かを容易に確認し得る。
【００４３】
Ｒ３基としては、水素、天然のα−アミノ酸の側鎖、または以下から選択される約１４０ダルトンまでの分子量を有する置換された基または置換されていない基から選択される、Ｒ３基が挙げられる：脂肪族基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基。Ｒ３脂肪族基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシル。Ｒ３アリールの例としては、フェニル、インデニルおよびナフチルが挙げられる。Ｒ３複素環式基の例としては、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。Ｒ３ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾール、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、およびイソクロマニルが挙げられる。各基は、上記のように、１以上の置換基を含み得る。
【００４４】
Ｒ４およびＲ５は、介在する窒素と一緒になって、１〜６個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式複素環系を形成する。このような環としては、置換されているかまたは置換されていない、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、プリン、ジヒドロピリジン、ベンズイミダゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキザジン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロアクリジン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフロレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、またはジヒドロフェナントリジンが挙げられる。Ｒ４またはＲ５上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アクリルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−ＯＰｈ、置換−ＯＰｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＨＲ、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒから独立して選択される１以上の基が挙げられ、ここで、各Ｒは、脂肪族基または置換脂肪族基から独立して選択される。
【００４５】
Ｒ２がＣＯＯＨである本発明の化合物は、γ−ケト酸であり、これは、開環形態１または環化ヘミケタール形態２のいずれかとして溶液中に存在し得る。いずれかの異性体形態の本明細書中における提示は、他方の異性体形態を含むことを意味する。同様に、環化はまた、Ｒ２がＣＨ２ＣＯＯＨの場合にも生じ、そしてこのような環化異性体は、開環形態が本明細書中に提示される場合にも含まれることが理解される。
【００４６】
【化１３】
同様に、本発明の特定の化合物が、互変異性形態または水和形態で存在し得ることが当業者に明らかであり、これらの化合物のこのような形態の全てが、本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中に示される構造もまた、その構造の全ての立体化学形態（すなわち、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型）を含むことが意味される。従って、本発明の単一の立体化学異性体ならびに鏡像体およびジアステレオマーの混合物が、本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中に示される構造はまた、１以上の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて提示される構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００４７】
本発明の１つの実施形態は、以下の特徴の１以上、そして好ましくは、全てを有する化合物に関する：
（ｉ）Ｚが、酸素である；
（ｉｉ）Ｒ１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである。より好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである。さらにより好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｙである。最も好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆである；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈあるいはそのエステル、アミドまたはアイソスターである；
（ｉｖ）Ｒ３が、約１４０ダルトンまでの分子量を有する基（例えば、脂肪族基またはアラルキル基）である。より好ましくは、Ｒ３が、ある範囲のカスパーゼのＳ２サブサイトに適合する基である、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである；または
（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒になって、単環式、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、この系の各々の環が、５〜７個の環原子を有する。
【００４８】
本発明の重要な特徴は、Ｒ４およびＲ５が介在する窒素と一緒になって形成された、ヘテロ環系である。二環式または三環式の複素環式環またはヘテロアリール環が、単環式環よりも好ましい。従って、好ましい実施形態は、以下の特徴の１以上、そして好ましくは、全てを有する化合物に関する：（ｉ）Ｚが、酸素である；（ｉｉ）Ｒ１が、水素、−Ｒ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである。より好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２ＳＲ、または−ＣＨ２Ｙである。さらにより好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｙである。最も好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２Ｆである；（ｉｉｉ）Ｒ２が、ＣＯ２Ｈもしくはそのエステル、アミドまたはアイソスターである；（ｉｖ）Ｒ３が、約１４０ダルトンまでの分子量を有する基（例えば、脂肪族基またはアラルキル基、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基）である；および／または（ｖ）Ｒ４およびＲ５が、介在する窒素と一緒になって、二環式または三環式の複素環式環系またはヘテロアリール環系を形成し、ここで、この系の各々の環が、５〜７個の環原子を有する。
【００４９】
好ましい単環式環の例としては、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピラゾールおよびピペラジンが挙げられる。好ましい二環式環の例としては、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、チエノ［３，２−ｂ］ピロール、ジヒドロキノキサリン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキノリン、およびテトラヒドロイソキノリンが挙げられ、最も好ましくは、インドールまたはインドリンである。好ましい三環式環の例としては、カルバゾール、フェノチアジン、β−カルボリン、ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，９−トリアザフルオレン、９−チア−２，１０−ジアザアントラセン、３，６，９−トリアザフルオレン、フェノキサジン、ジベンゾアゼピン、ジヒドロ−ジベンゾアゼピン、ジヒドロフェナジン、ジヒドロアクリジン、またはジヒドロフェナントリジンが挙げられ、最も好ましくは、カルバゾール、フェノチアジンまたはジヒドロフェナントリジンである。
【００５０】
化合物Ｉの特定の例を、表１に示す。
（表１．式Ｉの化合物（Ｚは酸素である）の例）
【００５１】
【表１】
多くのＲ４−Ｎ−Ｒ５複素環式環を評価した後、末端環が実質的に同一平面にある三環式化合物が、非環式アナログまたは実質的に同一平面にない他の三環式環系と比較して、驚くほど優れた広範なカスパーゼ活性を示すことが見出された。この実質的な同一平面性は、この三環式環系の中央の環が、５員環または６員環（例えば、カルバゾール環またはフェノチアジン環）である場合に達成され得る。
【００５２】
さらに、これらの実質的に同一平面の三環式環系、ならびに二環式環系（例えば、インドールおよびインドリン）は、Ｒ４−Ｎ−Ｒ５複素環式環が単環（例えば、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン）である対応する化合物より良好な広範なカスパーゼ活性を付与する。
【００５３】
従って、本発明の好ましい実施形態は、Ｒ４−Ｎ−Ｒ５が、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜６個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する三環式環系である、式Ｉの化合物であって、その環系の末端の環が、５〜７個の環原子を有し、そして中央の環が、５個または６個の環原子を有する、化合物、に関する。
【００５４】
この実施形態の１つの局面は、以下の式ＩＩの化合物に関する：
【００５５】
【化１４】
ここで、Ｘは、結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＨ−であり、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に記載のとおりである。Ｘが、−ＣＨ２−である場合、そのメチレン水素の各々は、必要に応じて、そして独立して、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ、保護ＯＨ（例えば、アクリルオキシ）、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ、＝ＮＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ２Ｒ、＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ、または＝ＮＲから選択され得、ここで、Ｒは、Ｃ１〜４脂肪族基である。Ｘが、−ＮＨ−である場合、ＮＨ水素は、アルキル、ＣＯ（アルキル）、ＣＯ２（アルキル）またはＳＯ２（アルキル）によって置換され得る。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３についての好ましい基は、上記に記載したとおりである。
【００５６】
本発明の化合物は、一般に、以下の一般的スキームおよび以下の調製実施例によって例示されるような、類似の化合物について当業者に公知の方法によって調製され得る。
【００５７】
（スキームＩ）
【００５８】
【化１５】
試薬：（ａ）Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ（２）；（ｂ）ＮａＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；（ｃ）ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ；（ｄ）ｉ．Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、（ｉｉ）ＴＦＡ／ＤＣＭ
上記のスキームＩは、Ｒ４が水素である化合物を得るための合成経路を示す。乳酸誘導体１とのイソシアネートまたはチオイソシアネート２の反応は、カルバメート３を生成する。３のエステル基は、塩基を使用して加水分解されるか、またはエステルがｔ−ブチル基である場合、トリフルオロ酢酸を使用して加水分解され、酸４を提供し、次いで、これは、アミノアルコール５とカップリングされる。Ｒ１およびＲ２の性質に依存して、アミノケトンが、アミノアルコールの代わりに使用され得、これは、その後の酸化工程を回避する。Ｒ１がＣＨ２Ｆであるフルオロメチルケトンの場合、アミノアルコール５は、Ｒｅｖｅｓｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，９６９３の方法に従って得られ得る。最後に、化合物６のヒドロキシル基が酸化され、そして得られた化合物をＲ２の性質に適切に従って処理する。例えば、生成物Ｉが、Ｒ２がカルボン酸であることを必要とする場合には、次いで、６中のＲ２は、好ましくは、エステルであり、そしてこのスキームの最終工程は、加水分解である。
【００５９】
開始イソシアネートまたはチオイソシアネート１は、市販されているか、あるいは塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でのホスゲンまたはホスゲン等価物（あるいは、チオイソシアネートの調製についてはチオホスゲン）とのアミンの反応によって作製され得る。乳酸誘導体は、市販されているか、またはジアゾ化試薬（例えば、ＮａＮＯ２）とのアミノ酸の反応によって作製され得る。
【００６０】
（スキームＩＩ）
【００６１】
【化１６】
試薬：（ａ）ＣＤＩ／ＴＨＦ；（ｂ）ＭｅＯＴｆ／ＣＨ２ＣＩ２；（ｃ）Ｒ４Ｒ５ＮＨ（８）／ＴＨＦ。
【００６２】
上記のスキームＩＩは、本発明の化合物Ｉを得るための合成経路を示し、ここで、Ｒ４はアルキル基であるか、またはＲ４とＲ５は一緒になって環を形成する。ラクテート誘導体２と１，１’−カルボニルジアミダゾール（ＣＤＩ）との反応は、イミダゾレート７を生じる。メチルトリフレートによる７のメチル化、そしてその後のアミン８との反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９，９８２を参照のこと）は、中間体３を提供する。上記のスキームＩは、３がどのようにＩへと変換され得るかを示す。
【００６３】
（スキームＩＩＩ）
【００６４】
【化１７】
試薬：（ａ）ＣＯＣｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）１／ＴＨＦ。
【００６５】
本発明の化合物Ｉを得るための別の経路が、上記スキームＩＩＩに示され、ここで、Ｒ４がアルキル基であるか、またはＲ４とＲ５とが一緒になって、環を形成する。ホスゲンによるアミン８の処理は、カルバモイルクロライド中間体９を生じる。ラクテート誘導体１と９との反応は、中間体３を提供する。
【００６６】
（スキームＩＶ）
【００６７】
【化１８】
試薬：（ａ）Ｃｌ３ＣＯＣ（Ｏ）Ｃｌ／ＴＨＦ；（ｂ）Ｒ４Ｒ５ＮＨ（８），ＮａＯＨ，Ｂｕ４ＮＢｒ。
【００６８】
上記のスキームＩＶは、本発明の化合物を得るための合成経路を示し、ここでＲ４が水素もしくはアルキル基であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒になって環を形成する。ヒドロキシエステル１とホスゲンまたはホスゲン等価物（例えば、ジフォゲンもしくはトリフォゲン）との反応は、クロロホルメート中間体１０を生じる。１０とアミン８との反応は、中間体３を提供する。
【００６９】
本発明の化合物は、カスパーゼを阻害するように設計される。従って、本発明の化合物は、アポトーシス、ＩＬ−１βの放出、またはカスパーゼ活性を阻害するその能力について直接的にアッセイされ得る。それらの活性の各々についてのアッセイは、以下の試験の節において記載され、そしてまた、当該分野で公知である。
【００７０】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、組成物に関する。
【００７１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物において使用される場合、それらの塩は、好ましくは、無機酸および無機塩基、または有機酸および有機塩基に由来する。このような酸塩に含まれるのは、以下である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩が、挙げられる。
【００７２】
また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ミリスチル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）のような薬剤で四級化され得る。水溶性生成物または油溶性生成物または分散可能な生成物が、これにより得られる。
【００７３】
本発明の組成物および方法において使用される化合物はまた、選択的生物学的特性を増強するために、適切な官能基を付属させることによって、改変され得る。このような改変は、当該分野で公知であり、そして、そのような改変としては、所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加する改変、経口アベイラビリティーを増加する改変、注射による投与を可能にするために可溶性を増加する改変、代謝を変化する改変、および排出速度を変化する改変が挙げられる。
【００７４】
これらの組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム）、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。
【００７５】
好ましい実施形態に従って、本発明の組成物は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）への薬学的投与のために処方される。
【００７６】
本発明のこのような薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレー、局所投与、直腸投与、経鼻投与、経頬投与、経膣投与、または移植レザバーを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内（ｉｎｔｒａ−ｓｙｎｏｖａｌ）、胸骨下、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射または注入の技術を包含する。好ましくは、この組成物は、経口投与または静脈内投与される。
【００７７】
本発明の組成物の滅菌した注射可能形態は、水性懸濁物または油性懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤とを使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。この滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌した注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドおよび合成ジグリセリドを含む）が、使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）が、注射可能な物質の調製において有用であり、同様に、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）が、特にそのポリオキシエチル化バージョンにて有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な投薬形態の処方物（乳化物および懸濁物を含む）において一般に使用される類似の分散剤）もまた含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に受容可能な固体、液体、もしくは他の投薬形態の製造において一般に使用される他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティー増強剤）もまた、処方目的のために使用され得る。
【００７８】
本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁物または水溶液を含むが、これらに限定されない）にて経口投与され得る。経口用途のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的には、添加される。カプセル形態での経口投与のための、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口用途のために必要である場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と混合される。所望される場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた、添加され得る。
【００７９】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、その薬剤を、室温で固体だが直腸の温度では液体であり、従って直腸において溶けて薬物を放出する、適切な非炎症性賦形剤と、混合することによって調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜ロウ、およびポリエチレングリコールが、挙げられる。
【００８０】
本発明の薬学的組成物はまた、局所投与され得、特に、処置の標的が局所適用により容易に接近可能である領域または器官を含む場合（眼の疾患、皮膚の疾患、または腸管下部の疾患を含む）、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
【００８１】
腸管下部のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）にてかまたは適切な注腸処方物にて、もたらされ得る。局所経皮パッチもまた、使用され得る。
【００８２】
局所適用のために、この薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された、活性成分を含む適切な軟膏にて処方され得る。本発明の局所投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水。あるいは、この薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームにて処方され得る。適切なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノ−ル、ベンジルアルコール、および水。
【００８３】
眼科用途のために、この薬学的組成物は、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁物としてか、またはｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の溶液として、保存剤（例えば、塩化ベンジルアルコニウム）を含んでかまたは含まずに、処方され得る。あるいは、眼科用途のために、この薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏にて処方され得る。
【００８４】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によっても、投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の溶解剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として、調製され得る。
【００８５】
上記の組成物は、以下に関連する治療適用において特に有用である：ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰性食事アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵臓炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症ショック、火傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン疾患、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性および慢性心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、棘筋萎縮、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ−関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起因する神経学的損傷、潰瘍性大腸結腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱病、デング熱、または日本脳炎、種々の形態の肝臓疾患、腎臓疾患、ポリアプティック（ｐｏｌｙａｐｔｉｃ）腎臓疾患、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ関連胃および十二指腸潰瘍疾患、ＨＩＶ感染、結核、および髄膜炎。この化合物および組成物はまた、冠状動脈バイパス移植片に関連する合併症を処置する際、および種々の形態の癌の処置のための免疫療法の成分として、有用である。
【００８６】
上記の組成物中に存在する化合物の量は、上記の疾患の重篤度においてか、またはカスパーゼ活性および／もしくは細胞アポトーシスにおいて、実施例に記載されるアッセイのうちのいずれかにより測定した場合に、検出可能な減少を引き起こすに十分であるべきである。
【００８７】
本発明の化合物はまた、器官移植片のためまたは血液製品を保存するために必要とされ得るような、細胞を保存するための方法においても有用である。カスパーゼインヒビターについての類似の用途が、報告されている（Ｓｃｈｉｅｒｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９９，５，９７）。この方法は、保存されるべき細胞または組織を、カスパーゼインヒビターで処理する工程を包含する。必要なカスパーゼインヒビターの量は、所定の細胞型についてのそのインヒビターの有効性、およびアポトーシス細胞死からその細胞を保存するために必要な時間の長さに、依存する。
【００８８】
別の実施形態に従って、本発明の組成物は、別の治療剤をさらに含み得る。このような薬剤としては、血栓崩壊剤（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない。第２の薬剤が使用される場合、その第２の薬剤は、本発明の化合物もしくは組成物と別の投薬形態としてか、または本発明の化合物もしくは組成物を含む単一の投薬形態の一部としてのいずれかで、投与され得る。
【００８９】
任意の特定の患者についての特定の投薬量および処置レジメンは、使用される特定の化合物、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置する医師の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む、種々の要因に依存することもまた、理解されるべきである。活性成分の量もまた、その特定の化合物と、存在する場合は組成物中の他の治療剤とに、依存する。
【００９０】
好ましい実施形態において、本発明は、上記の疾患のうちの１つを有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、その哺乳動物に、上記の薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。この実施形態において、その患者が別の治療剤またはカスパーゼインヒビターもまた投与される場合、それは、本発明の化合物とともに、単一投薬形態で送達されても、別々の投薬形態で送達されてもよい。別々の投薬形態として投与される場合、もう一方のカスパーゼインヒビターまたは薬剤は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の投与の前でも、その投与と同時でも、またはその投与の後でも投与され得る。
【００９１】
本発明をより十分に理解するために、以下の調製実施例および試験実施例を記載する。これらの実施例は、例示の目的のためだけであり、いかなる方法においても、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００９２】
（合成実施例）
以下の実施例は、本発明の選択された化合物の合成手順を提供する。
【００９３】
（実施例１）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ）ペンタン酸］）
【００９４】
【化１９】
（方法Ａ：）
（（Ｓ）−２−（クロロカルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【００９５】
【化２０】
ジホスゲン（４．５５ｇ）のＴＨＦ溶液（３４ｍｌ）に、０℃で、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製方法に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．、（１９９３）、７４０９を参照のこと）（４．０ｇ）およびピリジン（１．８２ｇ）のＴＨＦ溶液（３４ｍｌ）を２５分間かけて滴下した。得られた混合物を、４時間かけて室温まで昇温させた。次いで、この混合物を、セライトを介して濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。この残渣を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に再溶解し、そして再びセライトを介して濾過した。この濾液を、減圧下で濃縮し、淡黄色の油状物として表題化合物（５．２７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ ０．９８−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｍ）。
【００９６】
（方法Ｂ：）
（（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【００９７】
【化２１】
ジクロロメタン（１８０ｍｌ）およびＴＨＦ（１４２ｍｌ）中のカルバゾール（１５．１５ｇ）の溶液に、０℃で、顆粒化した水酸化ナトリウム（５．４５ｇ）を添加し、続いて、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．９３ｇ）を添加した。得られた混合物を、３０分間攪拌し、次いでクロロホルメート（２１．４１ｇ）のＴＨＦ溶液（８１ｍｌ）を、５５分間かけて滴下した。次いで、この混合物を、一晩かけて室温まで昇温させた。次いで、ジクロロメタン（１Ｌ）および水（３５０ｍｌ）を添加し、そして有機層を除去した。次いで、水層をジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）を用いて抽出し、そして合わせた有機物を、水（２００ｍｌ）、次いでブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％の酢酸エチル／へキサン）によって精製し、無色の油状物として表題化合物（２９．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １．１５〜１．２３（６Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．５７（４Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．４７（２Ｈ，ｄ）。
【００９８】
（方法Ｃ：）
（（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−酪酸）
【００９９】
【化２２】
トリフルオロ酢酸（８４ｍｌ）を、攪拌した氷で冷却した、（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−酪酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１１ｇ）の無水ＤＣＭ溶液（３００ｍｌ）に滴下した。この混合物を、０℃で２時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、この残渣を乾燥ＤＣＭ中に溶解し、そしてさらに、この溶媒を減圧下で除去した。このプロセスを、過剰のトリフルオロ酢酸を除去するために数回繰り返した。これにより、淡緑色のガムとして酸（３．３０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １．１２−１．３７（６Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．５６（４Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ），８．３７（２Ｈ，ｄ）。
【０１００】
（方法Ｄ：）
（［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１０１】
【化２３】
（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−酪酸（３．３０ｇ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４２ｇ）、ＨＯＢｔ（１．５８ｇ）、ＤＭＡＰ（１．４９ｇ）およびＴＨＦ（８０ｍｌ）の攪拌混合物を、０℃まで冷却し、次いでＥＤＣ（２．２４ｇ）を添加した。この混合物を、１６時間、室温まで昇温させ、次いで減圧下で濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１５〜４５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色の泡状物として表題化合物（４．６０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １．０９−１．５０（１５Ｈ，ｍ），２．４９−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．５８（４Ｈ，ｍ），５．３２−５．４２（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｍ），７．４０−７．５５（４Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．３５（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）−２２９．６，−２２９．７，−２３０．８，−２３１．４。
【０１０２】
（方法Ｅ：）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１０３】
【化２４】
［３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６０ｇ）の無水ＤＣＭ攪拌溶液（１００ｍｌ）を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール（ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ）−３−（１Ｈ）−オン（４．６８ｇ）を用いて０℃で処理した。得られた混合物を、２時間０℃に保ち、酢酸エチルで希釈し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液との１：１混合液中に注いだ。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％の酢酸エチル／へキサン）によって精製し、白色固体として表題化合物（３．９６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ １．８５（４．５Ｈ，ｓ），１．９４−１．３１（６Ｈ，ｍ），１．３６（４．５Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．３１（３Ｈ，ｍ），５．４０−５．４９（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｍ），８．３５（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）−２３２．０，−２３２．１。
【０１０４】
（実施例１Ａ）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸）
【０１０５】
【化２５】
これを、上の方法Ｃに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（８８％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１０６】
【化２６】
（実施例２）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３−クロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸）
【０１０７】
【化２７】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（９９％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１０８】
【化２８】
（実施例３）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３，６−ジクロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸）
【０１０９】
【化２９】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（９９％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１１０】
【化３０】
（実施例４）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−クロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸）
【０１１１】
【化３１】
（方法Ｆ：）
（４’−クロロ−２−ニトロビフェニル）
【０１１２】
【化３２】
２−ブロモニトロベンゼン（６４６ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１７ｍｌ）に、窒素下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で２０分間攪拌し、次いで４−クロロフェニルホウ素酸（１．０ｇ）のエタノール溶液（１７ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、２Ｍの炭酸ナトリウム（１７ｍｌ）を添加し、そしてこの反応物を、２時間還流状態まで加熱した。次いで、この混合物を、冷却させ、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、そして水層を除去した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％の酢酸エチル／へキサン）によって精製し、黄色の固体として表題化合物（６４６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ ７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６５（ＩＨ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ）。
【０１１３】
（方法Ｇ：）
（２−クロロカルバゾール）
【０１１４】
【化３３】
４’−クロロ−２−ニトロビフェニル（６４０ｍｇ）およびトリエチルホスファイト（１．９ｍｌ）の混合物を、１５０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物を、冷却し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％の酢酸エチル／へキサン）によって精製し、白色の固体として表題化合物（３８２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ７．１２−７．２３（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｄ）。
【０１１５】
（実施例４）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−クロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］ペンタン酸）
【０１１６】
【化３４】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（９９％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１１７】
【化３５】
（実施例５）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２，３−ジクロロカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１１８】
【化３６】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。２，３−ジクロロカルバゾールを、方法ＦおよびＧに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（９８％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１１９】
【化３７】
（実施例６）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−トリフルオロメチル）−カルバゾール−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１２０】
【化３８】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。２−トリフルオロメチルカルバゾールを、方法ＦおよびＧに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（８５％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１２１】
【化３９】
（実施例７）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−メチルカルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１２２】
【化４０】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。この生成物を、白色固体（９０％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１２３】
【化４１】
（実施例８）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１２４】
【化４２】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。方法Ａに記載したように、（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルからクロロホルメートを調製した。この生成物を、白色固体（９０％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１２５】
【化４３】
（実施例９）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（カルバゾール−カルバモイルオキシ）−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１２６】
【化４４】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。クロロホルメートを、方法Ａにおいて記載したように、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製方法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，（１９９３），７４０９を参照のこと）から調製した。この生成物を、白色固体（９４％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１２７】
【化４５】
（実施例１０）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−２−（２−クロロカルバゾール−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１２８】
【化４６】
これを、方法Ａ〜Ｅに記載した手順と同様の手順を使用して調製した。クロロホルメートを、方法Ａにおいて記載したように、（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。２−クロロカルバゾールを、方法Ｆ〜Ｇに記載のように調製した。この生成物を、白色固体（７７％最終工程）として単離した：ＩＲ（固体）
【０１２９】
【化４７】
（実施例１１）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（インドール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１３０】
【化４８】
これを、方法Ａ〜Ｈに記載される手順に類似する手順を使用して調製した。生成物を、白色固体として単離した（最終工程９２％）：ＩＲ（固体） １７３１．４，１６６４．９，１５３６．８，１４５４．９，１３９３．５，１３２６．９，１２３９．８，１０３５．０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １．３０−１．６２（６Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．７７−５．０４（１．６Ｈ，ｍ），５．４２−５．８８（２．４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．３１（２Ｈ，ｍ），８．５１−８．６３（１Ｈ，ｍ），８．９１−９．４５（１Ｈ，ｍ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １５．５，１７．３，１７．６，１８．９，１９．２，３０．６，３２．９，３４．５，３４．７，４７．４，５２．０，５２．３，６５．３，８０．０，８０．３，８０．５，８３．４，８３．４１，８５．１，８５．２，１０４．０２，１０８．７，１０８．７１，１０８．８，１１４．９，１２２．０，１２３．５，１２５．０，１２６．３，１３０．５，１３５．０，１５０．４，１６８．８，１６９．０，１６９．１，１６９．１４，１７２．０，１７２．１，１７３．１，２０２．２，２０２．４，２０２．５，２０２．６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）−２２６．１（ｔ），−２２６．３（ｔ），−２３０．０（ｔ），−２３０．５（ｔ），２３２．３（ｔ），−２３２．４（ｔ），−２３２．５（ｔ），−２３２．６（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
（実施例１２）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（ホノチアジン（ｐｈｏｎｏｔｈｉａｚｅｔｉｎｅ））−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１３２】
【化４９】
（方法Ｈ）
（（Ｓ）−３−メチル−２−（ホノチアジン）−カルバモイルオキシ−酪酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１３３】
【化５０】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製方法については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，（１９９３），７４０９を参照のこと）（３００ｍｇ）の攪拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、７２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、３０分間攪拌し、次いで、フェノチアジン−１０−カルボニルクロライド（４５０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を、１２時間にわたって、周囲温度まで加温した。この反応混合物を、次いで、酢酸エチル（１５ｍｌ）および水（３ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、小表題の化合物を、無色の油状物として得た（５２８ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７５−０．９６（６Ｈ，ｍ），１．５８（９Ｈ，ｓ），２．２０（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｍ）。
【０１３４】
（（Ｓ）−３−メチル−２−（ホノチアジン）−カルバモイルオキシ−酪酸）
【０１３５】
【化５１】
方法Ｃに記載されるような、トリフルオロ酢酸を使用する、（Ｓ）−３−メチル−２−（ホノチアジン）−カルバモイルオキシ−酪酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２８ｍｇ）の脱保護により、この酸を白色固体として得た（４４０ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７７−１．００（６Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｍ）。
【０１３６】
（実施例１２）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（ホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１３７】
【化５２】
これを、方法Ｃ〜Ｅに記載されるような手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を白色固体として単離した（最終工程９８％）：ＩＲ（固体） １７８２．７，１７１０．９，１５２１．５，１４６５．２，１２６０．３，１２１９．４，１１６８．１，１０４５．２，７５８．５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．６４−０．８７（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．５０−５．４２（４Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｂｒｍ），７．８８−８．９１（１Ｈ，ｂｒｍ），１２．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １６．８，１７．１，１９．０，１９．２，３０．３，３０．５，３３．０，３３．２，３４．５，３４．８，４７．３，５２．０，５２．４，７９．３，７９．６，７９．７，８３．４，８３．５，８５．１，８５．２，１０３．８，１２７．１，１２７．２，１２７．３，１２７．４，１３１．４，１３８．０，１３８．１，１５２．６，１５２．８，１５８．８２，１６９．３，１６９．５，１６９．７，１７２．０，１７２．１，１７２．１３，２０２．３，２０２．４，２０２．６，２０２．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．６（ｔ），−２２６．８（ｔ），−２３０．３（ｔ），−２３１．３（ｔ），−２３２．９（ｔ），−２３３．０（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
（実施例１３）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−クロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１３９】
【化５３】
（方法Ｉ）
（２−クロロフェノチアジンカルバミルクロライド）
【０１４０】
【化５４】
キシレン（２０ｍｌ）中の２−クロロフェノチアジン（２ｇ）の懸濁液に、ジホスゲン（３．４ｇ）を添加した。この混合物を、１４０℃まで１８時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、そしてキシレンを減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、小表題の化合物を、茶色の固体として得た（２．０４ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６８（２Ｈ，ｍ）。
【０１４１】
（実施例１３）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（２−クロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１４２】
【化５５】
これを、方法ＨおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣによって、白色固体として単離した（最終工程６１％）：ＩＲ（固体） １７３２，１４６０，１３６５，１２０７ｃｍ−１；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．７０−０．８７（６Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．３４−５．３７（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．８８（７Ｈ，ｍ），８．３１−８．８１（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １６．７／１６．９，１８．９／１９．１，３０．３／３０．３，３４．５／３４．８，５２．０／５２．４，７９．６／８０．０，８４．２／８４．３，１２７．０，１２７．３，１２７．３，１２７．６，１２８．０，１２９．０，１３０．５，１３０．９，１３１．７，１３７．５／１３７．５，１３９．１／１３９．１，１５２．３／１５２．５，１６９．６／１６９．７，１７２．０／１７２．１，２０２．３／２０２．７（２ｄ，Ｊ １４．１／１４．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．６（ｔ），−２２６．８（ｔ），−２３３．０（ｔ），−２３３．１（ｔ）。
【０１４３】
（実施例１４）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３−クロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１４４】
【化５６】
これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似する手順を使用して調製した。フェノチアジンを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７０），２４３７−２４４１に記載される手順に従って調製した。生成物を、白色固体として単離した（最終工程８９％）：ＩＲ（固体） １７１７，１５２７，１４６９，１３５０，１３２２，１２１７，１０４２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．６７−０．８５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．８７（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．８６（２．６Ｈ，ｍ），５．１２−５．３６（１．４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（３Ｈ，ｍ），８．２４−８．８２（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １７．３／１７．６（ＣＨ３），１９．４／１９．５（ＣＨ３），３０．８／３０．８，３５．０／３５．３，５２．５／５２．９，８０．０／８０．１，８４．７／８４．８，１２７．２，１２７．３，１２７．６，１２７．９，１２８．６，１３０．７，１３１．２，１３３．７，１３６．９／１３７．０，１３７．８／１３７．８，１５３．０／１５３．２，１７０．１／１７０．２，１７２．５／１７２．６，２０２．９／２０３．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．７（ｂｒ），−２２６．９（ｂｒ），−２３３．０（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）５０９／５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
（実施例１５）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３，７−ジクロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１４６】
【化５７】
これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似する手順を使用して調製した。フェノチアジンを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７０），２４３７−２４４１に記載される手順に従って調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣによって白色固体として単離した（最終工程７６％）：ＩＲ（固体） １７９３，１７２１，１５２１，１４６５，１３１７，１２１４，１０８６，１０４４ｃｍ−１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．７１−０．７６（３Ｈ，ｍ），０．８４−０．８８（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．９２（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．８７（２．５Ｈ，ｍ），５．０９−５．３６（１．５Ｈ，ｍ），７．４７−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．８７（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １６．７／１６．７／１７．０，１９．０／１９．１／１９．２／１９．３，３０．３／３０．３／３０．４，３４．５／３４．８，５２．０／５２．４，７９．８／８０．１，８４．２／８４．３，１２７．３，１２７．４，１２７．７，１２８．５，１２９．２，１２９．７，１３１．４／１３１．４，１３２．０，１３３．１／１３３．２，１３６．４／１３６．５，１３８．８／１３８．９，１５２．２／１５２．３，１６９．５／１６９．６，１７２．０／１７２．１，２０２．４／２０２．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．５（ｂｒ），−２２６．８（ｔ），−２３２．９（ｔ），−２３３．０（ｂｒ）。
【０１４７】
（実施例１６）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（３，４−ジクロロホノチアジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１４８】
【化５８】
これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。フェノチアジンを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７０），２４３７−２４４１に記載される手順に従って調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣにより、白色固体として単離した（最終工程５８％）：ＩＲ（固体） １７３６，１４３６，１３６５，１２２２，１０５０ｃｍ−１ ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．６６−０．８５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．９３（２Ｈ，ｍ），４．３０−５．３５（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．７１（６Ｈ，ｍ），８．２７−８．８３（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １６．８／１７．１，１９．０／１９．１，３０．３，３４．５／３４．８，５２．０／５２．４，７９．７／８０．０，８４．２／８４．３，１７９．２／１７８．６，１２７．１，１２７．３，１２７．５，１２８．２，１２８．５，１２８．５，１２９．６，１３０．０，１３３．７，１３７．３／１３７．３，１３７．６／１３７．６，１５２．５，１６９．５／１６９．５，１７２．０／１７２．１，２０２．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．６（ｔ），−２２６．８（ｔ），−２３２．９（ｔ）。
【０１４９】
（実施例１７）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（９，１０−ジヒドロフェナントリジン）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸）
【０１５０】
【化５９】
これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。９，１０−ジヒドロフェナントリジンを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５１），３２０７−３２１１に記載されるように調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣによって、白色固体として単離した（最終工程５６％）：ＩＲ（固体） １７３２，１３６５，１２２６，１２１２，１２０３ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．８４（６Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．２８−５．３６（６Ｈ，ｍ），７．２６−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．７５−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．２４−８．８１（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １７．１／１７．４，１８．９／１９．０，３０．３／３０．４，３４．４／３４．８，４６．９，５１．９／５２．４，７９．０／７９．４，８４．２／８４．３，１２３．８，１２４．３，１２５．１，１２５．７，１２６．２，１２８．０，１２８．２，１２８．３，１２８．５，１３１．５，１３４．１，１３６．９，１５３．１，１７０．０／１７０．１，１７２．０／１７２．１，２０２．４／２０２．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．７（ｂｒ），−２２６．９（ｂｒ），−２３３．１（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ −ｖｅ）４５５（Ｍ−Ｈ）。
【０１５１】
（実施例１８）
（ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸１−（ｌ−カルボキシメチル−３−フルオロ−２−オキソ−プロピルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル）
【０１５２】
【化６０】
これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を、白色固体として単離した（最終工程１００％）：ＩＲ（固体） １７９１．２，１７１４．９，１６８３．４，１５２５．６，１４９２．６，１３７０．１，１３２５．６，１２２９．３，１２１２．５，１０５３．４，１０３２．７，７９８．４ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．５０＋０．６８（６Ｈ，２×ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．９３（２Ｈ，ｍ），４．２０−５．４４（４Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．８０（８Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １８．７３，１９．１７，３０．３４，３４．５６，５２．１８，８４．３７，１２７．９２，１２８．６１，１２８．６９，１２９．６３，１３０．８３，１３４．４０，１５３．９０，１６９．６４，１７２．２３，２０２．２９，２０２，４３，２０２．６３ ２０２．７６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．８３（ｔ），−２２６．８７（ｔ），−２３２．９３（ｔ），−２３３．０７（ｔ），−２３３．１０（ｔ），−２３３．３２（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
（実施例１９）
（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸１−（１−カルボキシメチル−３−フルオロ−２−オキソ−プロピルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル）
【０１５４】
【化６１】
これを、方法Ｈ、ＩおよびＣ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を、白色固体として単離した（最終工程１００％）：ＩＲ（固体） １７９６．９，１６８３．９，１５２１．８，１４９１．５，１３６８．３，１３２４．８，１２７８．６，１２１３．４，１２０１．９，１１０８．０，１０５６．４，９３１．１，７７６．５，７４６．７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ，６−ＤＭＳＯ）δ ０．５０−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．５５−３．００（２Ｈ，ｍ），４．２０−５．３０（８Ｈ，ｍ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １５．２４，１６．７９，３９．４４，５２．４３，７８．３６，８４．３４，１２６．８０，１２２７．８９，１２８．４３，１３０．２９，１３６．２９，１５４．０９，１６９．５８，１７０．０３，１７２．１９，１７３．１２，２０２．２８，２０２．４２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）−２２６．７６（ｔ），−２３３．０１（ｔ），−２３３．１１（ｔ），−２３３．３８（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
（実施例２０）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロインドール−１−カルバモイルオキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸）
【０１５６】
【化６２】
（方法Ｊ）
（（Ｓ）−２−（イミダゾールカルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸，ベンジルエステル）
【０１５７】
【化６３】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３メチル酪酸ベンジルエステル（調製については、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９，９８２を参照のこと、１．５ｇ）の攪拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ）を添加し、そして得られた混合物を、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、酢酸エチル（３０ｍｌ）に再溶解した。この溶液を、１％リン酸（２×１０ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して、小表題の化合物を無色の油状物として得た（１．８９ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０２（３Ｈ，ｄ），１．１１（３Ｈ，ｄ），２．４７（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ），５．１８−５．３２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．６０（６Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｍ）。
【０１５８】
（方法Ｋ）
（（Ｓ）−（２，３−ジヒドロインドール−ｌ−カルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸，ベンジルエステル）
【０１５９】
【化６４】
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（イミダゾールカルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸，ベンジルエステル（３５５ｍｇ）の攪拌溶液に、０℃で、メチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１３ｍｌ）を添加した。得られた溶液を、３０分間攪拌した。次いで、インドリン（２８０ｍｇ）を、添加し、そしてこの混合物を、１２時間かけて室温まで加温した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に再溶解した。この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）、次いで１Ｍ塩酸（２×５ｍｌ）、次いでブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜７％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、小表題の化合物を無色の油状物として得た（３４２ｍｇ）：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８６−１．１８（６Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．３２（３Ｈ，ｍ），６．９５−７．９１（９Ｈ，ｍ）。
【０１６０】
（方法Ｌ）
（（Ｓ）−（２，３−ジヒドロインドール−ｌ−カルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸）
【０１６１】
【化６５】
メタノール（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−（２，３−ジヒドロインドール−ｌ−カルバモイルオキシ）−３−メチル酪酸，ベンジルエステル（３４２ｍｇ）の攪拌溶液に、炭素上の１０％パラジウム（８０ ｍｇ）を添加した。この混合物を、室温で２時間水素化した。次いで、この混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮して、小表題の化合物を無色の油状物として得た（２５５ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９５−１．２１（６Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．９９（４Ｈ，ｍ）。
【０１６２】
（実施例２０）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロインドール−１−カルバモイルオキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸）
【０１６３】
【化６６】
これを、方法Ｃ〜Ｅに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を、白色固体として単離した（最終工程９４％）：ＩＲ（固体） １６８０．２，１４８５．６，１４１３．９，１１３７．４，１０５０．４，７５８．５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．９５（６Ｈ，ｂｒｍ），２．１７（１Ｈ，ｂｒｍ），２．５０−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｂｒｍ），３．８４−４．２３（２Ｈ，ｂｒｍ），４．２７−５．３９（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｍ），７．７８−８．３０（１Ｈ，ｂｒｍ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １７．２，１９．０，１９．２，２７．３，３０．４，３０．６，３２．９，３４．５，３４．６，４７．３，４７．３５，５２．０，５２．２，７８．３，８３．４，８５．１，１０４．０，１１４．２，１２３．０，１２５．４，１２７．５，１３１．７，１７０．０，１７２．０７，１７２．１，１７３．２，１７３．２５，２０２．３，２０２．５，２０２．６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） −２２６．７（ｔ），−２２６．８（ｔ），−２３３．１（ｔ），−２３３．３（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
（実施例２１）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，ジエチルアミド）
【０１６５】
【化６７】
（方法Ｍ）
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の酸（実施例１；方法Ａ〜Ｅに記載されるように調製した）（１００ ｍｇ）の攪拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のジエチルアミン（１６ｍｇ）、次いで１−（３−ジメチル（ｄｉｍｅｔｌ）アミノプロピル）−３−（エチルカルボジイミド塩酸塩，ＥＤＣ）（４８ｍｇ）を添加した。次いで、この混合物を、１２時間かけて室温まで加温した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、このアミドを白色固体として得た（５４ｍｇ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．６９−１．３８（１２Ｈ，ｍ），２．４２−３．３７（７Ｈ，ｍ），４．８５−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．５５（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．９０−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２５−８．４２（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） −２３２．６（ｔ），−２３２．８（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
（実施例２２）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，エチルアミド）
【０１６７】
【化６８】
これを、方法Ｍに記載される手順に類似の手順を使用して調製した。生成物を、白色固体として得た（６２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９６−１．３１（９Ｈ，ｍ），２．２１−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．７６（３Ｈ，ｍ），５．０５−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．４２−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．９５−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．４１（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） −２２３．８（ｔ），−２２４．５（ｔ），−２２６．５（ｔ），−２２７．１（ｔ），−２３１．９（ｔ），−２３２（ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅ）４５２（Ｍ＋Ｈ２０）。
【０１６８】
（実施例２３）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，ピペラジンアミド）
【０１６９】
【化６９】
これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（７８％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１．１０−１．３５(６Ｈ，ｍ）、１．８０−３．５５(１４Ｈ，ｍ）、４．８２−４．９８(１Ｈ，ｍ）、５．００−５．４５（３Ｈ，ｍ）、７．３８−７．６０(５Ｈ，ｍ）、７．９５−８．０８(２Ｈ，ｍ）、８．２７−８．４５(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）−２３２．５(ｔ），−２３２．７(ｔ）；）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ）５２５(Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
（実施例２４）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミド）
【０１７１】
【化７０】
これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（４９％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４−１．３１(６Ｈ，ｍ）、１．８８−３．０４(１３Ｈ，ｍ）、３．８８−４．４１(３Ｈ，ｍ）、４．５７−４．７４(１Ｈ，ｍ）、５．３３−５．６１(１Ｈ，ｍ）、６．８６−７．１２(１Ｈ，ｍ）、７．３３−７．５６(４Ｈ，ｍ）、８．０１−８．０５(２Ｈ，ｍ）、８．２７−８．４１(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）−２２２．４(ｔ），−２２２．５(ｔ）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ） ５１３(Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
（実施例２５）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタノアミド）
【０１７３】
【化７１】
（方法Ｎ）
実施例１由来の［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸を含有するジクロロメタン（１．５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０７５ｍｌ）の攪拌した溶液に、カルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ）を添加した。この混合物を、アンモニアをバブリングしながら、２時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。この混合物をエチルアセテート／１０％硫酸水素カリウム溶液で希釈した。有機相を除去し、そして水相をエチルアセテートで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、白色固体としてアミドを得た；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）１．１０−１．２８(６Ｈ，ｍ）、２．１２−２．７５(３Ｈ，ｍ）、４．１０−４．８５(４Ｈ，ｍ）、５．２９(１Ｈ，ｍ）、６．３６，６．５５，６．７８，６．９８(１Ｈ，４×ｓ）、７．１７(１Ｈ，ｍ）、７．４２(２Ｈ，ｍ）、７．５０(２Ｈ，ｍ）、７．９９(２Ｈ，ｍ）、８．２９(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）−２２５．４７(ｔ），２２６．００(ｔ），−２２７．３３(ｔ），−２２７．５０（ｔ），−２２８．４３(ｔ）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ） ４２４(Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）。
【０１７４】
（実施例２６）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，シクロヘキシエステル）
【０１７５】
【化７２】
これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（３７％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９０−１．８０(１６Ｈ，ｍ）、２．５９(１Ｈ，ｍ）、２．７５−３．１５(２Ｈ，ｍ）、４．４０（０．５Ｈ，ｍ）、４．６４(０．５Ｈ，ｍ）、４．９５−５．４５(４Ｈ，ｍ）、７．２５(１Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．５２(２Ｈ，ｍ）、８．０５(２Ｈ，ｍ）、８．３６(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）−２３１．９５(ｔ），−２３２．０８(ｔ）。
【０１７６】
（実施例２７）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，ｎ−プロピルエステル）
【０１７７】
【化７３】
これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（８２％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８０(３Ｈ，ｍ）、１．１３−１．３６(６Ｈ，ｍ）、１．４２(１Ｈ，ｍ）、１．５８(１Ｈ，ｍ）、２．６０(１Ｈ，ｍ）、２．８０−３．０８(２Ｈ，ｍ）、３．７０(１Ｈ，ｍ）、３．９８(１Ｈ，ｍ）、４．９２−５．５０(４Ｈ，ｍ）、７．２１(１Ｈ，ｍ）、７．４０(２Ｈ，ｍ）、７．５０(２Ｈ，ｍ）、８．００(２Ｈ，ｍ）、８．３２(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ２３２．００(ｔ），−２３２．０１(ｔ）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ） ４８５(Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
（実施例２８）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，イソプロピルエステル）
【０１７９】
【化７４】
これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（７％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０−１．３３(１２Ｈ，ｍ）、２．５５(１Ｈ，ｍ）、２．７８−３．１５(２Ｈ，ｍ）、４．８０−５．５０(５Ｈ，ｍ）、７．２５(１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４３(２Ｈ，ｍ）、７．５５(２Ｈ，ｍ）、８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．３６(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）−２３２．００(ｔ），２３２．０３(ｔ）。
【０１８０】
（実施例２９）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，メチルエステル）
【０１８１】
【化７５】
これを、方法Ｍに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（８１％）として単離した：δ１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２０(６Ｈ，ｍ），２．５８(１Ｈ，ｍ）、２．８０−３．０５(２Ｈ，ｍ）、３．４２，３．６１（３Ｈ，２×ｓ）、４．９８−５．２６(３Ｈ，ｍ）、５．４１(１Ｈ，ｍ）、７．２０(１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．５５(２Ｈ，ｍ）、８．０４(２Ｈ，ｍ）、８．３５(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ ＣＤＣ１３）−２３１．９９(ｔ），−２３２．００(ｔ）；ＭＳ(ＥＳＩ＋ｖｅ） ４５７(Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
（実施例３０）
（［３Ｓ／Ｒ］−５−フルオロ−４−オキソ−３−［（Ｓ）−３−メチル−２−（カルバゾール）−カルバモイルオキシ−ブチリルアミノ］−ペンタン酸，コレステロールエステル）
【０１８３】
【化７６】
これを、結合試薬として、カルボニルジイミダゾールを用いて、方法Ｎに記載された手順と同様の手順を用いて、調製した。この生成物を白色固体（１２％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６５−２．３５(４７Ｈ，ｍ）、２．５８(１Ｈ，ｍ）、２．７５−３．１５(２Ｈ，ｍ）、４．２５(０．５Ｈ，ｍ）、４．４８（０．５Ｈ，ｍ）、４．９７−５．４６(５Ｈ，ｍ）、７．３０(１Ｈ，ｍ）、７．４４(２Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｍ）、８．０５(２Ｈ，ｍ）、８．３３(１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ ＣＤＣ１３）−２３１．９１（ｔ），−２３２．０３(ｔ）。対応するケタールをまた、白色固体（２１％）として単離した：１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ０．６５−２．１０(４８Ｈ，ｍ）、２．３５−３．１５(２Ｈ，３ｘｍ）、３．４２−３．６９(１Ｈ，ｍ）、４．１０−４．９６(４Ｈ，ｍ）、５．１５−５．６５(２Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｍ）、７．４５(２Ｈ，ｍ）、７．５７(２Ｈ，ｍ）、８．０５(２Ｈ，ｍ）、８．３４(２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ(３７６ ＭＨｚ ＣＤＣ１３）−２３０．５７(ｔ），−２３０．６７(ｔ）。
【０１８４】
（試験方法）
（酵素アッセイ）
カスパーゼ阻害についてのアッセイは、組み換えの精製したヒトカスパーゼ−１、−３、−７、または−８による蛍光発生基質の切断に基づく。このアッセイを、各酵素に特異的な基質を用いて、Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｌｖｏら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８），３２６０８〜３２６１３）によって報告された方法と本質的に同じ方法で行う。カスパーゼ−１についての基質は、アセチル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。カスパーゼ−３、カスパーゼ−７およびカスパーゼ−８の基質は、アセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。
【０１８５】
特定のインヒビター濃度での酵素不活性化の観察された速度、ｋｏｂｓを、非線形最小二乗分析コンピュータープログラム（ＰＲＩＳＭ ２．０；ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１９９４）、３９４３〜３９３９）によって導かれた等式に対するデータの直接適合によって計算する。二次速度定数、ｋｉｎａｃｔを得るために、ｋｏｂｓ値を、その各インヒビター濃度に対してプロットして、そして、ｋｉｎａｃｔ値を、コンピューター処理した線形回帰によって引き続いて計算する。試験した本発明の化合物の多くは、以下を有した：対カスパーゼ−１、ｋｉｎａｃｔ値、２５，０００〜１，５００，０００Ｍ−１ｓ−１；対カスパーゼ−３、ｋｉｎａｃｔ値、９，０００〜１，５００，０００Ｍ−１ｓ−１；対カスパーゼ−８、ｋｉｎａｃｔ値、１０，０００〜７００，０００Ｍ−１ｓ−１。
【０１８６】
（末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の混合集団からのＩＬ−１β分泌の阻害）
カスパーゼ−１によるプレ−ＩＬ−１βのプロセシングは、種々の細胞供給源を用いて細胞培養物中で測定され得る。健常ドナーから得たヒトＰＢＭＣは、多くのクラスの生理学的刺激因子に応答して多種のインターロイキンおよびサイトカインを産生する、リンパ球および単核細胞の混合集団を提供する。
【０１８７】
（実験手順）
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ−２６５０）に溶解して、１００ｍＭのストック溶液を得る。これを、１０％熱不活化ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ ＃１００９９−１４１）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ−７５１３）、１００Ｕペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−７５３９）を含有する、ＲＰＭＩからなる完全培地中に溶解する。試験化合物の最終濃度範囲は、１００μＭから下へ６ｎＭ以上までの８つの希釈段階である。試験化合物の最高濃度は、このアッセイにおける０．１％ＤＭＳＯに等価である。
【０１８８】
Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ白血球分離培地（Ａｍｅｒｓｈａｍ，＃１７−１４４０−０２）上での遠心分離を用いて血液バンクから入手したバフィーコートから、ヒトＰＢＭＣを単離し、そして滅菌９６ウェル平底プレート（Ｎｕｎｃ）中で細胞アッセイを実施する。各ウェルは、１００μｌの細胞懸濁液、１×１０５細胞、５０μｌの化合物希釈液、および５０μｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｌ−３０１２）（最終濃度５０ｎｇ／ｍｌ）を含む。コントロールは、細胞＋／−ＬＰＳ刺激、および化合物と同じ方法で希釈したＤＭＳＯの階段希釈からなる。これらのプレートを、５％ＣＯ２かつ９５％湿度雰囲気中で３７℃で１６〜１８時間インキュベートする。
【０１８９】
１６〜１８時間後、プレートを、１８℃で１００×ｇ、１５分間遠心分離した後、上清を回収し、そしてその上清のＩＬ−１β含量をアッセイする。上清中の成熟ＩＬ−１βの測定は、製造業者の指示に従って、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施する。約６００〜１５００ｐｇ／ｍｌの成熟ＩＬ−１βのレベルを陽性コントロールウェルのＰＢＭＣについて観察した。
【０１９０】
この化合物の阻害性力価（効力）は、ＩＣ５０値によって示され得る。ＩＣ５０値は、陽性コントロールに比較した場合、成熟ＩＬ−１βの５０％が上清中で検出されるインヒビターの濃度である。表５は、上記の方法によって決定された、本発明の選択された化合物についての、末梢血単核球からのＩＬ−１β分泌の阻害を示す。
【０１９１】
選択した化合物を、このアッセイにおいて試験し、そして０．０４μＭと２０μＭとの間のＩＣ５０値でＩＬ−１β放出を阻害することが示された。
【０１９２】
（抗Ｆａｓ誘導性アポトーシスアッセイ）
細胞性アポトーシスは、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）のそのレセプター、ＣＤ９５（Ｆａｓ）に対する結合によって誘導され得る。ＣＤ９５は、死レセプターとして公知である、関連レセプターのファミリーの１つであり、カスパーゼ酵素カスケードの活性化を介して細胞においてアポトーシスを誘引し得る。このプロセスは、ＣＤ−９５レセプター−リガンド複合体の細胞質ドメインに対するアダプター分子ＦＡＤＤ／ＭＯＲＴ−１の結合によって開始される。次いで、カスパーゼ−８は、ＦＡＤＤに結合し、そして活性化し、下流のカスパーゼの活性化および引き続く細胞性アポトーシスを含む事象のカスケードを開始する。アポトーシスはまた、ＦａｓＬではなく、抗体を用いて、細胞表面ＣＤ９５を架橋して、ＣＤ９５を発現する細胞（例えば、Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１ Ｔ細胞リンパ腫細胞株）において誘導され得る。抗−Ｆａｓ−誘導性アポトーシスはまた、カスパーゼ−８の活性化を介してトリガーされる。これによって、カスパーゼ−８−媒介アポトーシス性経路の阻害のための化合物をスクリーニングする細胞に基づくアッセイの基礎が提供される。
【０１９３】
（実験手順）
Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６．１細胞を、ＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ）＋１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ Ｎｏ．１００９９−１４１）＋２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｇ−７５１３）からなる完全培地において培養する。この細胞を、増殖の対数期に回収する。５〜８×１０５細胞／ｍｌの１００ｍｌの細胞を、滅菌５０ｍｌ Ｆａｌｃｏｎ遠心分離チューブに移し、そして室温で１００×ｇで５分間遠心分離する。上清を除去し、そして合わせた細胞ペレットを、２５ｍｌの完全培地中に懸濁する。細胞をカウントして、完全培地で、密度を２×１０６細胞／ｍｌに調整する。
【０１９４】
試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ Ｎｏ．Ｄ−２６５０）中に溶解して、１００ｍＭのストック溶液を得る。これを完全培地中で４００μＭに希釈し、次いで、９６−ウェルプレート中に階段希釈し、その後細胞アッセイプレートに加えた。
【０１９５】
１００μｌの細胞懸濁液（２×１０６細胞）を、滅菌９６ウェル丸底クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｎｏ．３７９０）の各ウェルに添加する。適切な希釈の５０μｌの化合物の溶液、および最終濃度１０ｎｇ／ｍｌの、５０μｌの抗−Ｆａｓ抗体であるクローンＣＨ−１１（Ｋａｍｉｙａ Ｎｏ．ＭＣ−０６０）を、このウェルに添加する。コントロールウェルを、抗体なし、かつ化合物なし、ただし、ビヒクルコントロールとしてＤＭＳＯの階段希釈を用いて、設定する。このプレートを、５％ＣＯ２および９５％湿度において３７℃で１６〜１８時間インキュベートする。
【０１９６】
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｎｏ．１５４４ ６７５の「Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ」を用いて、ＤＮＡ断片化の定量によって、細胞のアポトーシスを、測定する。１６〜１８時間のインキュベーション後、アッセイプレートを、５分間室温で１００×ｇで遠心分離する。上清の１５０μｌを取り出し、そして１５０μｌの新鮮な完全培地と交換する。次いで、この細胞を回収して、アッセイキット中に供給された２００μｌの溶解緩衝液を各ウェルに添加する。細胞を破砕して完全溶解を確実にして、４℃で３０分間インキュベートする。次いで、このプレートを１９００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を、準備したインキュベーション緩衝液中で１：２０に希釈する。次いで、この溶液の１００μｌを、キットを供給する製造業者の指示に従ってアッセイする。最終基質の添加２０分後、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）中で、ＯＤ４０５ｎｍを測定する。化合物濃度に対してＯＤ４０５ｎｍをプロットし、そして化合物についてのＩＣ５０値を、４パラメーターフィットオプションを用い、カーブフィッテイングプログラムＳＯＦＴｍａｘ Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて算出する。
【０１９７】
選択した化合物をこのアッセイで試験し、そして０．００１μＭ〜０．１５μＭの間のＩＣ５０値で、Ｊｕｒｋａｔ細胞のＦａｓ誘導性アポトーシスを阻害することが示された。
【０１９８】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載しているが、本発明者の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、例として提示されている特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本実施例に記載の化合物。
【請求項１】
本実施例に記載の化合物。
【公開番号】特開２００８−２６６３４８（Ｐ２００８−２６６３４８Ａ）
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１５３５６９（Ｐ２００８−１５３５６９）
【出願日】平成２０年６月１１日（２００８．６．１１）
【分割の表示】特願２００１−５７０６２０（Ｐ２００１−５７０６２０）の分割
【原出願日】平成１３年３月２９日（２００１．３．２９）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１１日（２００８．６．１１）
【分割の表示】特願２００１−５７０６２０（Ｐ２００１−５７０６２０）の分割
【原出願日】平成１３年３月２９日（２００１．３．２９）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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