スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミドレトロウイルスプロテアーゼ阻害因子
【課題】レトロウィルスプロテアーゼ阻害因子として、また特にHIVプロテアーゼの阻害因子として有用な化合物及び該化合物によるレトロウイルス感染症の治療法の提供。
【解決手段】下記式で表される化合物。
例えばN−[2R−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(1,3−ベンゾジオキソール−6−イル)スルホニル]アミノ]−1S−(フェニルメチル)プロピル]−2S−メチル−3−(メチルスルホニル)プロパンアミドが例示される。
【解決手段】下記式で表される化合物。
例えばN−[2R−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(1,3−ベンゾジオキソール−6−イル)スルホニル]アミノ]−1S−(フェニルメチル)プロピル]−2S−メチル−3−(メチルスルホニル)プロパンアミドが例示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
【化1】
式中、nおよびtはそれぞれ0、1または2を表わし、
R1は、水素、1〜5炭素原子のアルキル、2〜5炭素原子のアルケニル、2〜5炭素原子のアルキニル、1〜3炭素原子のヒドロキシアルキル、1〜3アルキル炭素原子および1〜3アルコキシ炭素原子のアルコキシアルキル、1〜3アルキル炭素原子のシアノアルキル、−CH2CONH2、−CH2CH2CONH2、−CH2S(O)2NH2、−CH2SCH3、−CH2S(O)CH3または−CH2S(O)2CH3基を表わし;
R2は1〜5炭素原子のアルキル、1〜3アルキル炭素原子のアルアルキル、1〜3アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、1〜3アルキル炭素原子のアリールチオアルキルあるいは1〜3アルキル炭素原子および3〜6環員炭素原子のシクロアルキルアルキルの基を表わし;
R3は1〜5炭素原子のアルキル基、5〜8環員のシクロアルキルあるいは3〜6環員のシクロアルキルメチル基の基を表わし;
R4はベンゾ縮合5〜6環員ヘテロアリール基あるいはベンゾ縮合5〜6環員ヘテロシクロ基、あるいは式:
【化2】
式中、AおよびBはそれぞれO、S、SOまたはSO2を表わし;R6は重水素、1
〜5炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わし;R7は水素、重水素、
メチル、フルオロまたはクロロ基を表わす、
を有する基;あるいは式:
【化3】
式中、ZはO、SまたはNHを表わし;R9は式:
【化4】
[式中、YはO、SまたはNHを表わし;Xは結合、OまたはNR21を表わし;
R20は水素、1から5炭素原子のアルキル、2から5炭素原子のアルケニル、2か
ら5炭素原子のアルキニル、1から5アルキル炭素原子のアルアルキル、5から6環
員および1から5アルキル炭素原子のヘテロアルアルキル、5から6環員および1か
ら5アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、2から5炭素原子のアミノアルキル
、2から5アルキル炭素原子のN−モノ置換またはN,N−二置換アミノアルキル(
前記置換基は1から3炭素原子のアルキル、1から3アルキル炭素原子のアルアルキ
ル基である)、1から5炭素原子のカルボキシアルキル、1から5アルキル炭素原子
のアルコキシカルボニルアルキル、1から5炭素原子のシアノアルキルあるいは2か
ら5炭素原子のヒドロキシアルキルを表わし;
R21は水素基または1から3炭素原子のアルキル基を表わし;
あるいは−NR20R21の基は5から6環員ヘテロシクロ基を表わし;
R22は1から3炭素原子のアルキル基あるいは1から3アルキル炭素原子のR20
R21N−アルキル基を表わす]
を有する残基を表わす、
を有する基を表わし;
R5は1から5炭素原子のアルキル基、2から5炭素原子のアルケニル基、2〜5炭素原子のアルキニル基あるいは1から5炭素原子のアリール置換アルキル基を表わす、
により表わされる化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。
【請求項2】
請求項1記載の化合物において、式中、nは1を表わし;
tは1または2を表わし;
R1は水素基、1〜3炭素原子のアルキル基、2〜3炭素原子のアルケニル基、
2〜3炭素原子のアルキニル基の基あるいはシアノメチルを表わし;
R2は3〜5炭素原子のアルキル、アリールメチル、1〜3アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、アリールチオメチルあるいは5〜6環員炭素原子のシクロアルキルメチルの基を表わし;
R3は1〜5炭素原子のアルキル、3〜6環員のシクロアルキルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表わし;
R4は2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−イル、2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルまたは1,4−ベンゾジオキサン−6−イル基;あるいは式:
【化5】
式中、各AとBはOを表わし;R6は重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルまたはフルオロ基を表わし;R7は水素、重水素、メチルまたはフルオロ基を表
わす、
を有する基;あるいは式:
【化6】
式中、ZはO、SまたはNHを表わし;R9は式:
【化7】
[式中、YはO、SまたはNHを表わし;Xは結合、OまたはNR21を表わし;
R20は水素、1から5炭素原子のアルキル、1から3アルキル炭素原子のフェニル
アルキル、5から6環員で1から3アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、また
は2から3アルキル炭素原子のN−モノ−置換またはN,N−二置換アミノアルキル
(前記置換基は1から3炭素原子のアルキル基である)を表わし;
R21は水素またはメチル基を表わすか、あるいは式−NR20R21の基はピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、4−ベンジルピペ
ラジニル、モルホリニルまたはチアモルホリニル基を表わし;
R22は1から3炭素原子のアルキル基を表わす]
を有する残基を表わす、
を有する基を表わし;
R5は1〜5炭素原子のアルキル基、3〜4炭素原子のアルケニル基、3〜4炭素原子のアルキニル基または1〜4炭素原子のアリール置換アルキル基を表わす、上記化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。
【請求項3】
請求項2記載の化合物において、式中、
R1は水素、メチル、エチルまたはシアノメチル基を表わし;
R2はイソブチル、n−ブチル、CH3SCH2CH2−、フェニルチオメチル、(2−ナフチルチオ)メチル、ベンジル、4−メトキシフェニルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし;
R3はプロピル、イソアミル、イソブチル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし;
R4はベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジジュ−テロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルまたは1,4−ベンゾジオキサン−6−イル基;または式:
【化8】
式中、ZはO、SまたはNHを表わし;R9は式:
【化9】
[式中、YはO、SまたはNHを表わし;Xは結合、OまたはNR21を表わし;
R20は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、
2−(1−ピロリジニル)エチル、2−(1−ピペリジニル)エチル、2−(1−ピ
ペラジニル)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、2−(1−
モルホリニル)エチル、2−(1−チアモルホリニル)エチルまたは2−(N,N−
ジメチルアミノ)エチル基を表わし;
R21水素基を表わし;
R22はメチル基を表わす]
を有する基を表わす、
を有する基を表わし;
R5は1〜5炭素原子のアルキル基または2〜4炭素原子のフェニル置換アルキル基を表わす、
上記化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。
【請求項4】
R1はメチルまたはエチル基を表わし;
R2はベンジル、4−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし;
R4はベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジジュ−テロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2−(メトキシカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルまたは2−(メトキシカルボニルアミノ)ベンゾイミダゾール−5−イル基を表わし;
R5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは2−フェニルエチル基を表わす、請求項3記載の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。
【請求項5】
請求項1記載の化合物において、
N−[2R−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(1,3−ベンゾジオキソール−6−イル)スルホニル]アミノ]−1S−(フェニルメチル)プロピル]−2S−メチル−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
N−[2R−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)スルホニル]アミノ]−1S−(フェニルメチル)プロピル]−2S−メチル−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
N−[2R−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(ベンゾチアゾール−6−イル)スルホニル]アミノ]−1S−(フェニルメチル)プロピル]−2S−メチル−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
N−[2R−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(ベンゾチアゾール−5−イル)スルホニル]アミノ]−1S−(フェニルメチル)プロピル]−2S−メチル−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド;または
N−[2R−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)スルホニル]アミノ]−1S−(フェニルメチル)プロピル]−2S−メチル−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
である上記化合物。
【請求項6】
請求項1記載の化合物および製薬上容認しうる担体からなる組成物。
【請求項7】
有効量の請求項1記載の化合物を投与することからなる、レトロウィルスプロテアーゼの阻害法。
【請求項8】
有効量の請求項6記載の組成物を投与することからなる、レトロウィルス感染症の治療法。
【請求項9】
有効量の請求項1記載の化合物を投与することからなる、レトロウィルスの複製の防止法。
【請求項10】
有効量の請求項1記載の化合物を投与することからなる、レトロウィルスの複製のインビトロ防止法。
【請求項11】
有効量の請求項6記載の組成物を投与することからなる、エイズの治療法。
【請求項1】
式:
【化1】
式中、nおよびtはそれぞれ0、1または2を表わし、
R1は、水素、1〜5炭素原子のアルキル、2〜5炭素原子のアルケニル、2〜5炭素原子のアルキニル、1〜3炭素原子のヒドロキシアルキル、1〜3アルキル炭素原子および1〜3アルコキシ炭素原子のアルコキシアルキル、1〜3アルキル炭素原子のシアノアルキル、−CH2CONH2、−CH2CH2CONH2、−CH2S(O)2NH2、−CH2SCH3、−CH2S(O)CH3または−CH2S(O)2CH3基を表わし;
R2は1〜5炭素原子のアルキル、1〜3アルキル炭素原子のアルアルキル、1〜3アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、1〜3アルキル炭素原子のアリールチオアルキルあるいは1〜3アルキル炭素原子および3〜6環員炭素原子のシクロアルキルアルキルの基を表わし;
R3は1〜5炭素原子のアルキル基、5〜8環員のシクロアルキルあるいは3〜6環員のシクロアルキルメチル基の基を表わし;
R4はベンゾ縮合5〜6環員ヘテロアリール基あるいはベンゾ縮合5〜6環員ヘテロシクロ基、あるいは式:
【化2】
式中、AおよびBはそれぞれO、S、SOまたはSO2を表わし;R6は重水素、1
〜5炭素原子のアルキル、フルオロまたはクロロ基を表わし;R7は水素、重水素、
メチル、フルオロまたはクロロ基を表わす、
を有する基;あるいは式:
【化3】
式中、ZはO、SまたはNHを表わし;R9は式:
【化4】
[式中、YはO、SまたはNHを表わし;Xは結合、OまたはNR21を表わし;
R20は水素、1から5炭素原子のアルキル、2から5炭素原子のアルケニル、2か
ら5炭素原子のアルキニル、1から5アルキル炭素原子のアルアルキル、5から6環
員および1から5アルキル炭素原子のヘテロアルアルキル、5から6環員および1か
ら5アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、2から5炭素原子のアミノアルキル
、2から5アルキル炭素原子のN−モノ置換またはN,N−二置換アミノアルキル(
前記置換基は1から3炭素原子のアルキル、1から3アルキル炭素原子のアルアルキ
ル基である)、1から5炭素原子のカルボキシアルキル、1から5アルキル炭素原子
のアルコキシカルボニルアルキル、1から5炭素原子のシアノアルキルあるいは2か
ら5炭素原子のヒドロキシアルキルを表わし;
R21は水素基または1から3炭素原子のアルキル基を表わし;
あるいは−NR20R21の基は5から6環員ヘテロシクロ基を表わし;
R22は1から3炭素原子のアルキル基あるいは1から3アルキル炭素原子のR20
R21N−アルキル基を表わす]
を有する残基を表わす、
を有する基を表わし;
R5は1から5炭素原子のアルキル基、2から5炭素原子のアルケニル基、2〜5炭素原子のアルキニル基あるいは1から5炭素原子のアリール置換アルキル基を表わす、
により表わされる化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。
【請求項2】
請求項1記載の化合物において、式中、nは1を表わし;
tは1または2を表わし;
R1は水素基、1〜3炭素原子のアルキル基、2〜3炭素原子のアルケニル基、
2〜3炭素原子のアルキニル基の基あるいはシアノメチルを表わし;
R2は3〜5炭素原子のアルキル、アリールメチル、1〜3アルキル炭素原子のアルキルチオアルキル、アリールチオメチルあるいは5〜6環員炭素原子のシクロアルキルメチルの基を表わし;
R3は1〜5炭素原子のアルキル、3〜6環員のシクロアルキルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を表わし;
R4は2−アミノ−ベンゾチアゾール−5−イル、2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルまたは1,4−ベンゾジオキサン−6−イル基;あるいは式:
【化5】
式中、各AとBはOを表わし;R6は重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルまたはフルオロ基を表わし;R7は水素、重水素、メチルまたはフルオロ基を表
わす、
を有する基;あるいは式:
【化6】
式中、ZはO、SまたはNHを表わし;R9は式:
【化7】
[式中、YはO、SまたはNHを表わし;Xは結合、OまたはNR21を表わし;
R20は水素、1から5炭素原子のアルキル、1から3アルキル炭素原子のフェニル
アルキル、5から6環員で1から3アルキル炭素原子のヘテロシクロアルキル、また
は2から3アルキル炭素原子のN−モノ−置換またはN,N−二置換アミノアルキル
(前記置換基は1から3炭素原子のアルキル基である)を表わし;
R21は水素またはメチル基を表わすか、あるいは式−NR20R21の基はピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、4−ベンジルピペ
ラジニル、モルホリニルまたはチアモルホリニル基を表わし;
R22は1から3炭素原子のアルキル基を表わす]
を有する残基を表わす、
を有する基を表わし;
R5は1〜5炭素原子のアルキル基、3〜4炭素原子のアルケニル基、3〜4炭素原子のアルキニル基または1〜4炭素原子のアリール置換アルキル基を表わす、上記化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。
【請求項3】
請求項2記載の化合物において、式中、
R1は水素、メチル、エチルまたはシアノメチル基を表わし;
R2はイソブチル、n−ブチル、CH3SCH2CH2−、フェニルチオメチル、(2−ナフチルチオ)メチル、ベンジル、4−メトキシフェニルメチル、4−ヒドロキシフェニルメチル、4−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし;
R3はプロピル、イソアミル、イソブチル、ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし;
R4はベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジジュ−テロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルまたは1,4−ベンゾジオキサン−6−イル基;または式:
【化8】
式中、ZはO、SまたはNHを表わし;R9は式:
【化9】
[式中、YはO、SまたはNHを表わし;Xは結合、OまたはNR21を表わし;
R20は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、
2−(1−ピロリジニル)エチル、2−(1−ピペリジニル)エチル、2−(1−ピ
ペラジニル)エチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、2−(1−
モルホリニル)エチル、2−(1−チアモルホリニル)エチルまたは2−(N,N−
ジメチルアミノ)エチル基を表わし;
R21水素基を表わし;
R22はメチル基を表わす]
を有する基を表わす、
を有する基を表わし;
R5は1〜5炭素原子のアルキル基または2〜4炭素原子のフェニル置換アルキル基を表わす、
上記化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。
【請求項4】
R1はメチルまたはエチル基を表わし;
R2はベンジル、4−フルオロフェニルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わし;
R4はベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジジュ−テロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2−(メトキシカルボニルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルまたは2−(メトキシカルボニルアミノ)ベンゾイミダゾール−5−イル基を表わし;
R5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは2−フェニルエチル基を表わす、請求項3記載の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、プロドラッグまたはエステル。
【請求項5】
請求項1記載の化合物において、
N−[2R−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(1,3−ベンゾジオキソール−6−イル)スルホニル]アミノ]−1S−(フェニルメチル)プロピル]−2S−メチル−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
N−[2R−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)スルホニル]アミノ]−1S−(フェニルメチル)プロピル]−2S−メチル−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
N−[2R−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(ベンゾチアゾール−6−イル)スルホニル]アミノ]−1S−(フェニルメチル)プロピル]−2S−メチル−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
N−[2R−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(ベンゾチアゾール−5−イル)スルホニル]アミノ]−1S−(フェニルメチル)プロピル]−2S−メチル−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド;または
N−[2R−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)スルホニル]アミノ]−1S−(フェニルメチル)プロピル]−2S−メチル−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
である上記化合物。
【請求項6】
請求項1記載の化合物および製薬上容認しうる担体からなる組成物。
【請求項7】
有効量の請求項1記載の化合物を投与することからなる、レトロウィルスプロテアーゼの阻害法。
【請求項8】
有効量の請求項6記載の組成物を投与することからなる、レトロウィルス感染症の治療法。
【請求項9】
有効量の請求項1記載の化合物を投与することからなる、レトロウィルスの複製の防止法。
【請求項10】
有効量の請求項1記載の化合物を投与することからなる、レトロウィルスの複製のインビトロ防止法。
【請求項11】
有効量の請求項6記載の組成物を投与することからなる、エイズの治療法。
【公開番号】特開2007−326863(P2007−326863A)
【公開日】平成19年12月20日(2007.12.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−176191(P2007−176191)
【出願日】平成19年7月4日(2007.7.4)
【分割の表示】特願平8−527646の分割
【原出願日】平成8年3月7日(1996.3.7)
【出願人】(307007395)ジー.ディー.サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー (2)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成19年12月20日(2007.12.20)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年7月4日(2007.7.4)
【分割の表示】特願平8−527646の分割
【原出願日】平成8年3月7日(1996.3.7)
【出願人】(307007395)ジー.ディー.サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー (2)
【Fターム(参考)】
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