スルホンアミド誘導体
医薬組成物の形態で使用することができる、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは請求項１と同義である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＢＰａｓｅ阻害剤として有用な、新規なスルホンアミド誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、
Ｌは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、シクロアルキレン又はフェニレン（ここで、フェニレンは、場合によりハロゲンで置換されることができる）であり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択されるか、又は２個の置換基は共に結合して、それらが結合している炭素原子と共に、環を形成し、２個の置換基は共に−（ＣＨ２）２−４−である）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、２、３又は４であるか；あるいは、Ｌがシクロアルキレン又はフェニレン（ここで、フェニレンは、場合によりハロゲンで置換されることができる）である場合、ｍ及びｎはまた、１であることができる］の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル［ここで、化合物は、Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイル−イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド）ではない］に関する。
【０００５】
本発明は、ＡＭＰによりアロステリックに抑制され、フルクトース−１，６−ビスリン酸のフルクトース−６−リン酸への加水分解をつかさどる、糖新生の律速酵素である、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤である新規な化合物に関する。本発明の化合物は、新規なＦＢＰａｓｅのＡＭＰ部位阻害剤に相当し、ヒト及び動物用医薬の両方に適切である、貴重な薬理学的特性を有する。
【０００６】
ＦＢＰａｓｅの阻害剤、ならびにグルコース、グリコーゲン、ＡＴＰ、アミノ酸、ヌクレオチド、ＮＡＤＰＨなどを産生する多様な必須の代謝経路のための一般的な前駆体に相当する代謝産物であるグルコース−６−リン酸に可逆的に変換されるフルクトース−６−リン酸の生成の阻害剤として、本発明の化合物は、体の恒常性の管理及び代謝機能不全の予防に関連する多種多様な適応症を有する。
【０００７】
ＦＢＰａｓｅの阻害剤、ならびに肝臓、又は腎臓もしくは腸のようなグルコースを生成することができる他の器官における糖新生の阻害剤として、本発明の化合物は血糖降下剤であり、グルコース恒常性障害、例えば糖尿病、特に２型及び１型糖尿病（ＮＩＤＤＭ及びＩＤＤＭ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）の治療及び／又は予防、ならびにその最も重要な要素がインスリン抵抗性（場合によりＩＧＴを伴う）、肥満、脂質異常症、高血圧症、血液凝固性及び炎症性状態である代謝性症候群（ＭｅｔＳ、Ｘ症候群又はインスリン抵抗症候群とも称される）の障害の進行の予防に適応される。そのようなものとして、本発明の化合物はまた、糖尿病性合併症又は糖尿病関連疾患、例えば、心筋症；冠状動脈、脳血管及び末梢動脈疾患を含む大血管アテローム性動脈硬化障害；網膜症、白内障、失明及びネフロパシーを含む微小血管疾患；神経障害（末梢神経障害及び交感神経障害）、糖尿病性壊死、感染症又は鬱病などの予防及び／又は処置に適用される。
【０００８】
加えて、ＡＴＰの糖分解生成を増加させることができるフルクトース−１，６−ビスリン酸の蓄積を引き起こすＦＢＰａｓｅの阻害剤として、本発明の化合物は、抗虚血剤として細胞保護効果を有し、虚血誘発性組織損傷を防ぐために有用である。したがって、本発明の化合物は、外科手術による外傷、心筋梗塞、鬱血性心不全、脳卒中、鎌状赤血球病などの組織障害の緊急処理が有益となりうる、多様な虚血及び炎症状態に使用することができ、さらに心臓保護、運動に対する心臓機能及び耐性の向上、赤血球及び肺内皮細胞機能の向上、移植の際の臓器の保存などに有用性がある。そのようなものとして、本発明の化合物は、喘息の発作、高血圧症、アテローム性動脈硬化症などを治療するため、ならびにマッカードル病（ＧＳＤ−Ｖ型）及びその他のような、ある種の過剰グリコーゲン蓄積疾患の処理にも使用することができる。
【０００９】
また、ＦＢＰａｓｅの阻害剤、ひいては、ヘキソース代謝の他の経路（例えば、糖タンパク質、スフィンゴ糖脂質又はグリコサミノグリカンの生合成に使用されるアミノ糖／ヘキソサミンの合成、及びプロテオグリカン及び共役グルクロニドなどの前駆体である、グルクロン酸塩に至るウロン酸経路）のため、あるいは一般的な芳香族生合成経路（ヌクレトチド及びアミノ酸合成）のための炭素源を与え、還元的生合成（脂質生成、ステロイド生成）のためのＮＡＤＰＨを生成するペントースリン酸経路（ＰＰＰ、ホスホグルコン酸経路とも呼ばれる）のための前駆体として働くフルクトース−６−リン酸及びグルコース−６−リン酸の糖新生経路からの生成の阻害剤として、本発明の化合物は、肥満、アテローム性動脈硬化、炎症、アルツハイマー病、癌又は呼吸器系障害、例えば過剰粘液産生及びアレルギー性喘息、過剰サーファクタント合成、嚢胞性線維症などを含む一連の多くの疾患の予防及び／又は管理においてさらに有用性を有することができる。
【００１０】
さらに、本発明の化合物は、１つ又は別のＦＢＰａｓｅアイソフォームの発現及び／又は活性の増加に関連して見出される、あらゆる疾患、症候群、症状又は臓器機能不全に使用することができるが、ＦＢＰａｓｅの上方調節が、正常な身体機能を確保するために有用でありうるある種の欠乏症、例えば、ＧＳＤ−Ｏ型（グリコーゲンシンターゼ欠損）のようなある種のグリコーゲン蓄積疾患については、明白な例外となる。
【００１１】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは新規であり、貴重な薬理学的特性を有する。特に、それらはＦＢＰａｓｅ阻害剤であり、糖尿病、例えば１型、２型及び３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、代謝性症候群、インスリン抵抗性、脂質異常症、肥満、高血圧症、アテローム性動脈硬化、糖尿病性合併症、炎症、呼吸系疾患又は虚血の予防及び／又は治療に使用することができる。好ましいのは、２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、代謝性症候群、糖尿病性合併症及び虚血の予防及び／又は進行の予防及び／又は治療である。特に好ましいのは、２型糖尿病及び１型糖尿病の予防及び／又は治療である。
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及び上記のそれらの塩及びエステル自体ならびに治療上活性な物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩及びエステルを含む医薬、疾病の予防及び／又は治療用、とりわけ２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血、特に２型糖尿病及び１型糖尿病の処置及び／又は予防における前記化合物、エステル及び塩の使用である。
【００１３】
本発明の化合物は、ヒト及び動物の恒常性の管理に適用される１つ以上のさらなる活性物質と、任意の適切な比率で合わせることができる。そのような物質は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターモジュレーター（特にロシグリタゾン及びピオグリタゾンのようなチアゾリンジオンを有するＰＰＡＲアルファ、ガンマ、デルタアゴニスト）のようなインスリン増感剤、インスリン分泌促進剤（グリブリド、グリメピリド及びグリピジドのようなスルホニル尿素、及びメグリチニド、レパグリニド及びナテグリニドのような非スルホニル尿素分泌促進剤）、インスリン、メトフォルミン、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）類似体（例えば、エクセナチド）、ジぺプチジルぺプチダーゼ−IV（ＤＰＰ−IV）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤、１１−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１阻害剤、グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、グルカゴンレセプターアンタゴニスト、アデノシン（Ａ２B）レセプターアゴニスト、アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド）、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、あるいは代謝機能不全の治療及び／又は予防に有用な貴重な薬理学的特性を呈する他の合成又は天然物質であってよい。
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」又は「低級アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖状アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖状アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基を意味し、直鎖及び分岐鎖状Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を表す。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。
【００１６】
用語「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、用語「低級アルキル」が前記の意味を有する、式：低級アルキル−Ｏ−の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert.ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１７】
用語「チオ−アルコキシ」又は「チオ−低級アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、用語「アルキル」又は「低級アルキル」が前記の意味を有する、基アルキル−Ｓ−又は低級アルキル−Ｓ−を表す。
【００１８】
用語「ハロ−低級アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜５個の水素原子がハロゲン、好ましくはフルオロにより置換されている、前記と同義の低級アルキル基を意味する。好ましい例は、ペンタフルオロエチル、特にトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
【００１９】
用語「ハロ−低級アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、用語「ハロ−低級アルキル」が前記と同義である、式：ハロ−低級アルキル−Ｏ−の基を意味する。
【００２０】
用語「ヒドロキシ−低級アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子、好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基により置き換えられている、前記と同義の低級アルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【００２１】
用語「シクロアルキレン」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を有する環状アルキレン基を意味する。シクロアルキレンの例はシクロヘキシレンである。
【００２２】
用語「アリール」は、単独で又は組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ２−、アミノ−ＳＯ２−、シクロアルキルなどより選択される、１個以上、好ましくは１〜３個の置換基を場合により有するフェニル基を意味する。例は、フェニル又はナフチル、特に、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルより独立して選択される１〜３個、好ましくは１又は２個の置換基により場合により置換されているフェニルである。好ましい例は、フェニル、あるいはアルキル、ハロゲン及びアルコキシより独立して選択される、１〜３個、好ましくは１又は２個の置換基により置換されているフェニルである。
【００２３】
用語「アリールオキシ」は、単独で又は組み合わされて、用語「アリール」が前記と同義の意味を有する、アリール−Ｏ−基を意味する。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和又は芳香族５〜１０員複素環を意味する。所望であれば、それは、１つ以上の炭素原子上で、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソなどにより、及び／又は第２級窒素原子（即ち、−ＮＨ−）上で、アルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル又はフェニルアルキルにより、又は第３級窒素原子（即ち、＝Ｎ−）上で、オキシドにより置換されることができるが、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシが好ましい。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾイル、イミダゾイル（例えば、イミダゾール−４−イル及び１−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−４−イル）、ピラゾイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル及び１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル及び３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル及びキノキサリニルである。好ましいのは、オキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル及びピロリジニルであるが、オキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル及びピロリジニルは、アルキル、ハロゲン及びシクロアルキル、特にシクロヘキシルより独立して選択される、１〜３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で、場合により置換されている。
【００２５】
用語「ヘテロシクリル−低級アルキル」は、単独で又は組み合わされて、用語「ヘテロシクリル」及び「低級アルキル」が前記と同義である、ヘテロシクリル−アルキル基を意味する。
【００２６】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、窒素原子を介して結合している第１級、第２級又は第３級アミノ基を意味し（ここで第２級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、第３級アミノ基は２個の同様の又は異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、あるいは２個の窒素置換基は共に環を形成する）、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノなどであり、好ましくは第１級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノであり、特にジメチルアミノである。
【００２７】
用語「アミド」は、単独で又は組み合わされて、用語「アミノ」が前記と同義である、基−Ｃ（Ｏ）−アミノを意味する。
【００２８】
用語「ハロゲン」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００２９】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３０】
用語「アリール−低級アルキル」は、単独で又は組み合わされて、用語「アリール」及び「低級アルキル」が前記と同義である、アリール−アルキル基を意味する。好ましいのはベンジルである。
【００３１】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を意味する。
【００３２】
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、基−ＯＨを意味する。
【００３３】
用語「ニトロ」は、単独で又は組み合わされて、−ＮＯ２基を意味する。
【００３４】
用語「シアノ」は、単独で又は組み合わされて、基−ＣＮを意味する。
【００３５】
用語「チオ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｓ−基を意味する。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、芳香族５〜１０員単環式又は二環式複素環を意味する。ヘテロアリールの好ましい例は、フラニル、チオフェニル及びベンゾジオキシルである。加えて、チアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルが、さらに好ましいヘテロアリール基である。
【００３７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的効果と遊離塩基又は遊離酸の特性を保持し、生物学的又は他の面で望ましくないものでない塩を表す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどで形成されている。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えて調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれる。有機塩基から誘導される塩には、非限定的に、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂などの塩が含まれる。
【００３８】
式Ｉの化合物を溶媒和化、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程で実施することができるか、又は例えば、最初は無水である式Ｉの化合物の吸湿性の結果として発生しうる（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００３９】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで親化合物に再変換されうる誘導体を提供できることを意味する。そのような化合物の例には、生理的に許容され、代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれ、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルである。加えて、代謝的に不安定なエステルと同様に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産生することができる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうるあらゆる等価物が、本発明の範囲内である。
【００４０】
より詳細には、本発明 は、式（Ｉ）：
【００４１】
【化２】
【００４２】
［式中、
Ｌは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、シクロアルキレン又はフェニレン（ここで、フェニレンは、場合によりハロゲンで置換されることができる）であり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択されるか、又は２個の置換基は共に結合して、それらが結合している炭素原子と共に、環を形成し、２個の置換基は共に−（ＣＨ２）２−４−である）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、２、３又は４であるか；あるいは、Ｌがシクロアルキレン又はフェニレン（ここで、フェニレンは、場合によりハロゲンで置換されることができる）である場合、ｍ及びｎはまた、１であることができる］の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル［ここで、化合物は、Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイル−イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド）ではない］に関する。
【００４３】
式Ｉの化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物又はジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００４４】
好ましいのは、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩であり、特に式Ｉの化合物である。
【００４５】
好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、
Ｌが、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−又はシクロアルキレンであり；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍが、２、３又は４であり；
ｎが、２、３又は４であるか；あるいは、Ｌがシクロアルキレンである場合、ｍ及びｎがまた、１であることができる化合物である。
【００４６】
好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−又はシクロアルキレンである化合物である。より好ましくは、Ｌが、−ＣＨ２−又は−Ｓ−である化合物である。Ｌについて可能な、異なる特異的な部分はまた、好ましい実施態様を個別に構成する。
【００４７】
他の好ましい本発明の化合物は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミド、アミノ及びニトロからなる群より独立して選択される）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）チオフェニル、フラニル及びベンゾジオキシルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、シアノ及びヒドロキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）である化合物である。
【００４８】
より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、ハロゲン、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されているフェニルである。さらにより好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一であり、３−クロロ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は３−ヒドロキシ−フェニルである。
【００４９】
他の好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、場合により低級アルキルで置換されているチオフェニルである化合物である。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２の両方が５−メチル−チオフェンである。
【００５０】
Ｒ１＝Ｒ２である場合、好ましい実施態様の対称化合物を得る。しかし、本発明においては、しばしば、Ｒ１≠Ｒ２である非対称化合物も好ましい。
【００５１】
さらに、好ましくは、ｍは２又は３である。また、好ましくは、ｎは２又は３である。ｍ及びｎが１であり、Ｌがシクロヘキシレンである化合物も好ましい。
【００５２】
とりわけ好ましいのは、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−（ＣＨ２）ｎ−が、基−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−を表す化合物、最も好ましくは−（ＣＨ２）６−又は−（ＣＨ２）７−を表す化合物である。
【００５３】
Ｒ１又はＲ２がフェニルである場合、それらは本発明に従って、ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基で置換される。とりわけ好ましくは、そのようなフェニル残基は、メタ位置にある置換基以外にさらなる置換基を有していない。他の実施態様においては、フェニル残基は、１〜２個のさらなる置換基で場合により置換されることができる。メタ位置の置換基、及び場合により１又は２個のさらなる置換基の双方は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される。フェニル基上の２個の置換基が、それらが結合しているフェニル残基の２個の炭素原子と共に環状部分を形成しているさらなる化合物が好ましい。
【００５４】
より好ましいのは、フェニル残基の１つ以上の置換基が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、ＣＮ又は−Ｏ−ＣＨ３より選択されるか、あるいは２個の置換基が共に−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−部分を形成する化合物である。
【００５５】
さらに好ましい実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ヘテロアリール、特に、１個のヘテロ原子（特に１個のＯ又は１個のＳ原子）を有するヘテロアリールである。ヘテロアリール残基は、好ましくは１個の置換基を有している。１つ以上の置換基が存在する場合、これらは、好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル及びヒドロキシ−低級アルキルより、特に、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３及びヒドロキシエチルより選択される。特に好ましい実施態様においては、ヘテロアリール残基の置換基は低級アルキル、特に、メチルであるか、あるいはヘテロアリールは置換基を有さない。
【００５６】
他の好ましい上記の化合物は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏからなる群より独立して選択されるか、又は２個の置換基は共に結合して、それらが結合している炭素原子と共に、環を形成し、２個の置換基は共に−（ＣＨ２）３−である）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）である化合物である。
【００５７】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、ヒドロキシ及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏからなる群より選択される置換基で置換されているフェニルである。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一であり、３−ヒドロキシ−フェニル又は３−アセチル−フェニルである。
【００５８】
他の好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルより独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているチオフェニルである化合物である。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一であり、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−３−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル又は５（２−メトキシエチル）−４−メチル−チオフェン−２−イルである。
【００５９】
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［オクタン−１，８−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［オキシビス（プロパン−３，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）cis／trans混合物、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−アミノベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ニトロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［チオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ジチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［オクタン−１，８−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、
ジメチル５，５’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジチオフェン−２−カルボキシラート、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ブロモベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−ヒドロキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−ブロモフラン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルフラン−２−スルホンアミド）、
ジメチル５，５’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジ（２−フロアート）、
３，３’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジベンズアミド、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−シアノチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メトキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−エチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド）、及び
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド）、からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００６０】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［チオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、及び
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド）、からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００６１】
他の好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（４−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ジインダン−５−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［３−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド］、
３−メチル−Ｎ−（｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］ヘキシル｝カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［１，３−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（４−フルオロ−３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド］、
ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサ−３−イン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（２−クロロ−１，４−フェニレン）ビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）フラン−３−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［（２−フルオロ−１，４−フェニレン）ビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）フラン−３−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、及び
ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート、からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００６２】
他の特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、及び
ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート、からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、その方法は、
式（VI）：
【００６４】
【化３】
【００６５】
の化合物を、式（VIII）：
【００６６】
【化４】
【００６７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ｍ及びｎは上記と同義である］の化合物と反応させる工程を含む。
【００６８】
反応は、好ましくは、シアン化水素酸の塩、好ましくは金属シアン酸塩、より好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属シアン酸塩、より好ましくはアルカリ金属シアン酸塩、より好ましくはシアン酸ナトリウムの存在下で実施する。好ましくは、シアン酸塩及び式（VIII）の化合物は、ピリジンのような第三級アミンと共に、錯体を形成する。式（VI）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、当業者に周知の方法、例えば、ピリジンのような第三級アミン塩基の存在下、アセトニトリルのような不活性溶媒中で、−７８℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは−１０℃〜４０℃、最も好ましくは室温にて、シアン酸ナトリウムのような金属シアン酸塩と共に一般式（VIII）の化合物から誘導された錯体と反応させることにより、好都合に実施することができる。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、上記の方法に従って製造される、上記の化合物に関する。
【００７０】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収斂型合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下のスキームで示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に既知である。以下の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り上記で示された意味を有する。
【００７１】
式Ｉの化合物は、スキーム１〜３及び調製例１〜６９に示すとおりに調製することができる。出発物質は、既知の化合物であるか、又は周知の方法により調製してもよい。下記のスキームにおいて、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−（ＣＨ２）ｎ−部分を、Ｘと表す。
【００７２】
【化５】
【００７３】
一般式（II）の対称ジアミンを、適切な不活性溶媒、例えば、エーテル、好ましくはジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン、エステル、好ましくは酢酸エチル、芳香族化合物、好ましくはトルエン、アルカン、好ましくはヘキサン及びヘプタン、ならびにハロゲン化アルカン、好ましくはジクロロメタン及びクロロホルム中で、ジ−tert.ブチルジカルボナートのような市販のジアルキルジカルボナートからそのまま誘導することができる一般式（III）の中間体と反応させることにより、あるいはクロロギ酸アリル又はクロロギ酸ベンジルのようなクロロギ酸のエステルを適量のイミダゾールと共に反応させることにより、Ｐｇがアルキルオキシカルボニル基、例えばtert.ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルによって例示される保護基を表す、モノ保護された一般式（IV）のジアミンに変換することができる。
【００７４】
一般式（IV）の化合物を、当業者に周知の方法、例えば、アセトニトリルにような不活性溶媒中で、ｍ−トリルスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリド、シアン酸ナトリウムのような金属シアン酸塩、及びピリジンのような第三級アミン塩基から誘導される錯体と反応させることにより、一般式（Ｖ）の化合物に変換することができる。一般式（Ｖ）の化合物を、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル保護基の場合には、適切な酸、例えば、ギ酸及びトリフルオロ酢酸での処理のような標準的な方法により、又は、例えば、ベンジルオキシカルボニル保護基の場合には、水素化分解により、又は、パラジウム（Ｏ）触媒によって、アリル基を、適切なアリルアクセプター、例えば、バルビツール酸、ジメドン又はトリ−ｎ−ブチルスズヒドリドに変換することにより脱保護して、一般式（VI）の化合物を得る。一般式（IV）の化合物の一般式（Ｖ）の化合物への変換について上記で示した方法を適用することにより、一般式（Ｉ）の化合物を、一般式（VI）の化合物から得ることができる。一般式（Ｉ）の化合物を、典型的には７．００〜１０．００の適切なｐＨで水に溶解し、逆相クロマトグラフィーにより精製することができる。一般式（Ｉ）の化合物を、等量の適切な塩基、例えば金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムを加えて、それらを水に溶解し、凍結乾燥することにより、その塩に変換することができる。
【００７５】
一般式（ＩＡ）の化合物の調製手順
【化６】
【００７６】
Ｒ１及びＲ２が同一である特別な場合には、出発物質中の２個のアミノ基の存在についての化学量論を調整して、一般式（IV）の化合物の一般式（Ｖ）の化合物への変換について上記で示した方法を適用することにより、対応する一般式（ＩＡ）の化合物を、一般式（II）の化合物から得ることができる。
【００７７】
【化７】
【００７８】
代替的には、一般式（VII）の化合物を、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、適切な塩基、例えば金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムと反応させ、続いて２：１の比率にて一般式（II）の化合物で処理することにより、一般式（ＩＡ）の化合物を得ることができる。一般式（ＩＡ）の化合物を、典型的には７．００〜１０．００の適切なｐＨで水に溶解し、逆相クロマトグラフィーにより精製することができる。一般式（ＩＡ）の化合物を、等量の適切な塩基、例えば金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムを加えて、それらを水に溶解し、凍結乾燥することにより、その塩に変換することができる。
【００７９】
治療上活性な物質としての使用するための、上記の式Ｉの化合物は、本発明のさらなる目的である。
【００８０】
本発明のさらなる目的は、酵素フルクトース−１，６−ビスホスファターゼに関連する障害により引き起こされる疾病、好ましくは２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の予防及び／又は治療用の医薬の調製のための式Ｉの化合物である。
【００８１】
さらに、好ましいのは、記載の式Ｉの化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【００８２】
本発明のさらなる好ましい実施態様は、２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の治療及び／又は予防用、特に好ましくは、２型糖尿病又は１型糖尿病の処置及び／又は予防用の医薬の調製のための、記載の式Ｉの化合物の使用である。
【００８３】
本発明のさらなる目的は、いずれか１つの記載の方法に従って製造される、式Ｉの化合物である。
【００８４】
さらに、好ましいのは、２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の治療及び／又は予防のための方法であり、その方法は、記載の式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む。好ましいのは、２型糖尿病又は１型糖尿病の治療及び／又は予防のためのこの方法である。
【００８５】
アッセイ手順
ＦＢＰａｓｅのアッセイの説明：
以下の試験を、本発明の化合物のヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ（Swissprot Data base reference PO9467, entry F16P_HUMAN）に対する阻害活性を評価するために実施した。
【００８６】
酵素製剤：
ヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ ｃＤＮＡ（NM_000507）を、Origene Technologies, Incから購入し、E.Coli.での発現のためのベクター中でサブクローン化し、配列を決定した。組み換えヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ（ｈｌＦＢＰａｓｅ）を、El-Maghrabiら[El-Maghrabi,M.R.ら"Isolation of a human liver fructose-1,6-bisphosphatase cDNA and expression of the protein in Escherichia coli." J Biol Chem 268:9466-9472, 1993.]により記載されたものと同様の熱変性を使用する以下のプロトコルに従って精製した。つまり、非常に高レベルの可溶性かつ活性を有するヒト肝臓ＦＢＰａｓｅを一時的に発現するE.Coli細胞を、２０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴに懸濁し、フレンチプレス（French press）により溶解した。可溶性の抽出物を６５℃で５分間熱変性し、不溶性の変性タンパク質を遠心分離により除去した。次に、抽出物を、２０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴで平衡させたBioRad Macro-Prep High Qカラムに加え、フロースルー（flow-through）（ＦＢＰａｓｅ活性を含む）を回収し、２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１mM ＤＴＴで平衡させたBioRad Macro-Prep HSカラムに加えた。次に、増加するＮａＣｌ濃度の勾配をHSカラムに適用して、画分を回収した。活性ＦＢＰａｓｅを含有する画分をプールし、２０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴ中で平衡させたSephacryl S200カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーによりさらに精製した。質量分析により評価したとおり、酵素製剤の純度は＞９０％であった。
【００８７】
インビトロ活性：
組み換えヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ（ｈｌＦＢＰａｓｅ）活性を、酵素によるフルクトース−１，６−ビスリン酸の加水分解の結果得られた無機リン酸塩遊離を測定することによりアッセイした。Baykov A.A.らにより、［Baykov A.Aら,"Malachite Green procedure for orthophosphate determination and its use in alkaline phosphatase-based enzyme immunoassays". Anal. Biochem., 171:266-270, 1988］に記載のとおり、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン試薬を用いた錯体化の後、無機リン酸塩を、分光測光法により、６２０nmで容易に定量化することができる。酵素反応を、Wright S.W.ら［Wright S.W.ら, "Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1,6-bisphosphatase bind to a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization , and X-ray crystallography". J.Med.Chem. 45:3865-3877, 2002］により記載された手順に変更を加えて実施した。具体的には、反応を、アロステリック阻害剤の存在下又は非存在下、最終容量１００μlの９６ウェルプレート中で実施した。ｈｌＦＢＰａｓｅ ２５ｎgを、５０mM ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ緩衝液ｐＨ７．２、２mM ＭｇＣｌ２、２mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴ、５０μMフルクトース−１，６−ビスリン酸及び１％ＤＭＳＯを含有する反応混合物に加えて、反応を開始した。室温で５０分間インキュベートした後、水中の０．０３％マカライトグリーン、０．２％モリブデン酸アンモニウム、０．０５％Triton X-100及び０．７M Ｈ２ＳＯ４を含有するモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン試薬１５０μlを加え、室温で３０分間撹拌し、０．２μmフィルタを通して濾過することにより、遊離したリン酸塩が、着色錯体を１０分間形成した。これらの条件下では、アッセイは、時間に直線的であり、分光光度計による６２０nmの読み取りの後、ＦＢＰａｓｅ阻害を検出することができた。
【００８８】
本発明の代表的な化合物を試験化合物として使用した上記のアッセイにおいて得られた結果を以下の表に示す。
【００８９】
【表１】
【００９０】
上記の化合物は、１．０μM〜１nMのＩＣ５０値を有し、好ましい化合物は５００〜１nMのＩＣ５０値を有する。より好ましい化合物は、２００〜１nMのＩＣ５０値を有する。前述の試験を用いることにより、これらの結果を得た。
【００９１】
インビボ活性：
成人男性及び糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける急性治療後、本発明の代表的な化合物のグルコース降下活性が示された。ｄｂ／ｄｂマウス（１２〜２０週齢）をジャクソン・ラボラトリーズ（Jackson laboratories）から購入し、化合物の血中グルコース濃度に対する経時的効果を、蛍光測定法を用いた尾静脈サンプリングから測定した（Glucotrend systems (Roche AG)）。
【００９２】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口的（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形）、エアゾール配合物の形態で経鼻的（例えば、鼻腔スプレーの剤形）又は直腸的（例えば、坐剤の剤形）のように体内に投与することができる。しかし、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射溶液の剤形）のように非経口的に実施することもできる。
【００９３】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの製造用の薬学的に不活性な無機又は有機佐剤と共に加工することができる。例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用のそのような佐剤として、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを用いることができる。
【００９４】
軟質ゼラチンカプセル剤の適切な佐剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固形物質、及び液体ポリオールなどである。
【００９５】
液剤及びシロップの製造用の適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。
【００９６】
注射溶液用の適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００９７】
坐剤用の適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固形ポリオール、又は液体ポリオールなどである。
【００９８】
その上、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、更に別の薬学的に有用な物質を含むこともできる。
【００９９】
本発明に従って、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩を、例えば酵素フルクトース−１，６−ビスホスファターゼに関連する障害により引き起こされる疾患、特に２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の予防及び／又は治療のために使用することができる。用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要件に適合することができる。一般的に、経口投与の場合、例えば同じ容量からなる、好ましくは１〜３個の個別容量に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜１００mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜１０mg（例えば、１人当たり約３００mg）の１日投与量が適切である。しかし、必要性が示される場合、示された上限を超えることができることは明らかである。
【０１００】
したがって、本発明はまた、上記の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、上記の化合物及び少なくともさらなる活性成分を含む医薬組成物に関する。
【０１０１】
さらに、本発明は、治療上活性な物質として使用するため、特に酵素フルクトース−１，６−ビスホスファターゼに関連する障害により引き起こされる疾患、特に２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の治療及び／又は予防のための上記の化合物に関する。
【０１０２】
本発明はまた、酵素フルクトース−１，６−ビスホスファターゼに関連する障害により引き起こされる疾患、特に２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血、より詳細には２型糖尿病又は１型糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための上記の化合物の使用に関する。
【０１０３】
別の実施態様において、本発明は、２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の治療及び／又は予防のための方法に関し、その方法は上記と同義の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１０４】
上記の疾患中、２型糖尿病又は１型糖尿病、特に２型糖尿病が好ましい。
【０１０５】
以下、本発明を実施例により説明するが、それらは限定的性格を有するものではない。
【実施例】
【０１０６】
実施例１
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド２０ml中のクロロベンゼンスルホンアミド２．５３ｇの溶液に、油中の５５％水素化ナトリウム０．５０ｇを加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液にジメチルホルムアミド１０ml中のヘキサメチレンジイソシアナート１．０ｇの溶液を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた溶液にメタノール１．０mlを加えた。溶媒を高真空下で蒸留により除去した。残留物を水１００mlに溶解し、酢酸エチル５０ml（２回）で抽出した。１N 塩酸を加えることにより、水相のｐＨを約９〜１．２に酸性化した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、メタノールから再結晶化し、高真空下で恒量に乾燥させて、標記化合物２．５７ｇを１９３〜１９５℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１０７】
実施例２
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
アセトニトリル２０ml中のシアン酸ナトリウム１．００の懸濁液に、ピリジン０．８０ｇ及びｍ−クロロフェニルスルホニルクロリド２．１１ｇを加え、混合物を超音波浴中で約４０℃にて３時間超音波処理した。固体を濾過により除去した。得られた僅かに黄−橙色で清澄な母液を、アセトニトリル２０ml中のヘプタメチレンジアミン０．６５ｇの溶液に撹拌しながら加え、混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、メタノールから再結晶化して、標記化合物を１５７〜１６５℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１０８】
実施例３
Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンをシスタミンに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１６５〜１６７℃で融解する白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５８７．２；５８５．２
【０１０９】
実施例４
Ｎ，Ｎ’−［オクタン−１，８−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンをオクタメチレンジアミンに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７８〜１８１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１０】
実施例５
Ｎ，Ｎ’−［オキシビス（プロパン−３，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンをビス（３−アミノプロピル）エーテルに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５６５．１（１００％）；５６７．１（９９％）
【０１１１】
実施例６
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンをペンタメチレンジアミンに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ：（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝５３７．３（２６％）；５３９．１（１６％）
【０１１２】
実施例７
Ｎ，Ｎ’−［シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）cis/trans混合物
ヘプタメチレンジアミンを１，４−シクロヘキサンビス（メチルアミン）に代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５７５．４（２５％）；５７７．４（４６％）
【０１１３】
実施例８
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドをｍ−トリルスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２１９〜２２０℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１４】
実施例９
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンをtrans−３−ヘキセン−１，６−ジアミンに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５４７．１（１００％）；５４９．１（７８％）
【０１１５】
実施例１０
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドをｍ−フルオロフェニルスルホニルクロリドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９９〜２００℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１６】
実施例１１
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−アミノベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７８〜１８０℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１７】
実施例１２
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ニトロベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２０１〜２０２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１８】
実施例１３
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２０３〜２０４℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１９】
実施例１４
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８９〜１９１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２０】
実施例１５
Ｎ，Ｎ’−［チオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを２，２’チオビス（エチルアミン）に代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１５６〜１５９℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２１】
実施例１６
Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例３に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７２〜１７５℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２２】
実施例１７
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ジチオフェン−２−スルホンアミド
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドをチオフェン−２−スルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２０１〜２０２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２３】
実施例１８
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例５に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７０〜１７２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２４】
実施例１９
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例８に記載の手順と同様にして、標記化合物を１６３〜１６５℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２５】
実施例２０
Ｎ，Ｎ’−［オクタン−１，８−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８９〜１９１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２６】
実施例２１
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８５〜１８７℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２７】
実施例２２
５，５’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジチオフェン−２−カルボン酸ジメチル
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７０〜１７２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２８】
実施例２３
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ブロモベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドをｍ−ブロモフェニルスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７８〜１８０℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２９】
実施例２４
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１０１〜１０２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３０】
実施例２５
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド］
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１２８〜１３０℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３１】
実施例２５ｂ
５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド
出発物質５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドを、下記のようにして５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。
【０１３２】
テトラヒドロフラン８ml中の５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル０．４４２ｇの溶液に、水素化ホウ素リチウム０．０４４ｇを加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物に、別の水素化ホウ素リチウム０．０８８ｇを加え、混合物を室温で２時間、かつ還流下で２０時間撹拌した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３００ｇを７０〜７１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３３】
実施例２６
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−ブロモフラン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−ブロモフラン−２−スルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８３〜１８５℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３４】
出発物質５−ブロモフラン−２−スルホンアミドを、下記のようにして２，５−ジブロモフランから調製した：
テトラヒドロフラン８０ml中の２，５−ジブロモフラン８．００ｇの溶液に、ジエチルエーテル中のイソプロピルマグネシウムクロリドの２M 溶液１７．５mlを−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。得られた懸濁液に液体の二酸化硫黄約６．０ml（ドライアイス冷却器）滴下することにより、結果として溶液を得た。混合物を−７８℃で３０分間、かつ室温で２時間撹拌した。形成された固体を濾過により回収し、恒量に乾燥させて、白色の固体６．７６ｇを得た。水２０ml中のこの固体２．１ｇの溶液に、酢酸ナトリウム０．９０ｇ及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸１．２４ｇを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、標記化合物１．０５ｇを９８〜９９℃で融解する白色の固体として得た。
【０１３５】
実施例２７
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルフラン−２−スルホンアミド）
実施例１に記載の手順と同様にして、ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−メチルフラン−２−スルホンアミドに代えて、標記化合物を１７０〜１７１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３６】
出発物質５−メチルフラン−２−スルホンアミドを、下記のようにして５−ブロモフラン−２−スルホンアミドから調製した：
１，２−ジメトキシエタン８ml中の５−ブロモフラン−２−スルホンアミド０．４５２ｇの溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．２４ｇ、水３ml中の炭酸ナトリウム０．５３６ｇの溶液及びテトラヒドロフラン０．６ml中のトリメチルボロキシン０．５２８ｇの溶液及び１，２−ジメトキシエタン２．０mlを加え、混合物を１８時間加熱還流した。暗反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチル＝２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２３９ｇを１１５〜１１６℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３７】
実施例２８
ジメチル ５，５’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジ（２−フロアート）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを２−フランカルボン酸、５−（アミノスルホニル）−、メチルエステルに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２０３〜２０４℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３８】
実施例２９
３，３’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジベンズアミド
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−スルファミルベンズアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９２〜１９４℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３９】
実施例３０
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−シアノチオフェン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−シアノ−チオフェン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９２〜１９４℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４０】
実施例３１
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メトキシベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９４〜１９６℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４１】
実施例３２
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−エチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−エチル−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８５〜１８６℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４２】
実施例３３
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２１０〜２１２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４３】
実施例３４
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドをベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９７〜１９９℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４４】
実施例３５
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−スルホンアミド］
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−ヒドロキシメチル−フラン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１２９〜１３０℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４５】
５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを５−スルファモイル−フラン−２−カルボン酸メチルエステルに代えて、出発物質５−ヒドロキシメチル−フラン−２−スルホン酸アミドを実施例２５ｂと同様にして得た。
【０１４６】
実施例３６
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２１１〜２１３℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４７】
実施例３７
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８５〜１８７℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４８】
実施例３８
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８３〜１８５℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４９】
実施例３９
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２１５〜２１７℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１５０】
実施例４０
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の結晶として得た。
【０１５１】
実施例４１
３−クロロ−Ｎ−｛［６−（｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］カルバモイル｝アミノ）ヘキシル］カルバモイル｝ベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル２ml中のシアン酸ナトリウム０．０４７の懸濁液に、ピリジン０．０４２ｇ及びｍ−クロロフェニルスルホニルクロリド０．１１１ｇを加え、混合物を超音波浴中、アルゴン下で約１時間撹拌した。懸濁液を沈降させた。清澄な上澄みをシリンジ（１．０ml）で回収し、アセトニトリル２ml中の実施例４１ａの生成物 Ｎ−［（６−アミノヘキシル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド０．０５ｇの懸濁液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、室温で１８時間保持した。混合物を蒸発させ、残留物を１M 水酸化ナトリウムに溶解し、０．１M 水酸化ナトリウム〜０．１M 水酸化ナトリウム：アセトニトリル＝７：３の勾配を用いるＭＣＩゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、約１０mlに濃縮した。２５％塩酸を加えることにより、ｐＨを２．００に調整した。白色の沈殿物を濾過により回収し、恒量に乾燥させて、標記化合物０．０３０ｇを１８７〜１８９℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１５２】
実施例４１ａ
Ｎ−［（６−アミノヘキシル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
出発物質を下記のようにして調製した：
アセトニトリル２０ml中のシアン酸ナトリウム０．４７の懸濁液に、ピリジン０．４２ｇ及びｍ−メチルフェニルスルホニルクロリド０．９５ｇを加え、混合物を超音波浴中、アルゴン下で約１時間撹拌した。得られた懸濁液をアセトニトリル１０ml中のＮ−モノ−tert.ブチルオキシカルボニルヘキサメチレンジアミン０．５００ｇの溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと１N 水酸化ナトリウムに分配した。相を分離し、クエン酸を加えることにより水相を酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。第２の有機相を半濃縮ブラインで洗浄して、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、蒸発させた。残留物をトリフルオロ酢酸５mlに取り、室温で４時間保持した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに取り、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝１９：１：０．１〜７：３：０．２の勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分をアスピレーターによる真空下で濃縮することにより、結晶化が生じた。生成物をメタノールから再結晶化して、標記化合物０．１８０ｇを１８６．７〜１８７．４℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１５３】
実施例４２
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９０〜１９２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１５４】
実施例４２ａ
３−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン５ml中の１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼン０．９８５ｇの溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M 溶液２．８１mlを−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。得られた懸濁液に二酸化硫黄（ドライアイス冷却トラップで凝縮させた）の過剰量（約１．５ml）を滴下し、混合物を室温に解けるにまかせた。得られた懸濁液を室温で４５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、高真空下で恒量に乾燥させて、明黄色の固体０．６７ｇを得た。この物質を水５．０mlに溶解し、酢酸ナトリウム０．４６７ｇ及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸０．６０４ｇを加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、それにより沈殿物が形成した。固体を回収し、水で洗浄し、恒量に乾燥させて、標記化合物０．４４ｇを７１．５〜７２．９℃で融解する明黄色の固体として得た。
【０１５５】
実施例４３
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド］
ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドに代え、かつヘプタメチレンジアミンをヘキサメチレンジアミンに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝６３７．２
【０１５６】
実施例４３ａ
２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−チオフェン
乾燥ジエチルエーテル中の２−ブロモ−３−メチルチオフェンCAS 14282-76-9（１．５ｇ、８．５mmol）を含有している溶液の一部を、混合物が還流し始めるまで、乾燥ジエチルエーテル中のマグネシウム（３０８mg、１２．７mmol、１．５当量）の懸濁液に滴下した。残留溶液を滴下した。乾燥ジエチルエーテル中のトルエン−４−スルホン酸 ２−メトキシ−エチルエステル（２．９ｇ、１２．７mmol、１．５当量）の溶液を室温で滴下し、次に混合物を２時間還流した。室温に冷ました後、混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、tert.ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム−二水和物で乾燥させ、溶離剤ｎ−ヘプタン及びtert.ブチルメチルエーテルを用いるシリカゲルで精製した。標記化合物を明黄色の油状物として得た：４９０mg、ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＝１５６．
【０１５７】
実施例４３ｂ
５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド
塩化スルフリル（０．２６ｇ、１．９mmol）を、乾燥ＤＭＦ（０．１４ml、１．９mmol）の撹拌した溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で滴下すると、白色の固体が形成した。１５分後、２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−チオフェン（２５０mg、１．６mmol）を加え、混合物を１００℃に温め、溶融物をさらに４５分間撹拌した。砕氷を加え、反応混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム二水和物）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗固体をシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した：明黄色の油状物、２２０mg、ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＝２５４。
【０１５８】
実施例４４
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９６〜１９７℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１５９】
実施例４５
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−ベンジルアミンに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５７０．４
【０１６０】
実施例４６
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−メチルチオフェン−３−スルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１６９〜１７１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１６１】
実施例４６ａ
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド
１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼンを４−ブロモ−２−メチル−チオフェンに代え、かつｎ−ブチルリチウムの代わりにｔ−ブチルリチウムを使用して、実施例４２ａと同様にして、標記化合物を１０２〜１０４．３℃で融解する白色の固体として得た。
【０１６２】
実施例４７
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（４−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを４−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８２〜１８３℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１６３】
実施例４８
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５２９．４
【０１６４】
実施例４９
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ジインダン−５−スルホンアミド
ｍ−クロロベンゼンスルホンアミドをインダン−５−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１６８〜１６９℃で融解する白色の固体として得た。
【０１６５】
実施例５０
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝６０５．４
【０１６６】
実施例５１
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［３−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド］
ｍ−クロロベンゼンスルホンアミドを３−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１６０〜１６２℃で融解する白色の固体として得た。
【０１６７】
実施例５１ａ
３−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼンを１−ブロモ−３−メトキシメチル−ベンゼンに代えて、実施例４２ａと同様にして、標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝２００．１
【０１６８】
実施例５２
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド］
ｍ−クロロベンゼンスルホンアミドを５−メトキシメチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１５４〜１５６℃で融解する白色の固体として得た。
【０１６９】
実施例５２ａ
５−メトキシメチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド
１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼンを４−ブロモ−２−メトキシメチル−チオフェン（CAS141832-35-1）に代え、かつｎ−ブチルリチウムの代わりにｔ−ブチルリチウムを使用して、実施例４２ａと同様にして、標記化合物を７４．２〜７５．７℃で融解する白色の固体として得た。
【０１７０】
実施例５３
３−メチル−Ｎ−（｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］ヘキシル｝カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド
ｍ−クロロベンゼンスルホンアミドを３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例４１と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５６３．２
【０１７１】
実施例５４
Ｎ，Ｎ’−［１，３−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを３−アミノメチル−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５２８．９
【０１７２】
実施例５５
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（４−フルオロ−３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝６７３．２
【０１７３】
実施例５６
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド］
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝６７３．２
【０１７４】
実施例５７
ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート
無水酢酸５．０ml中のＮ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）（実施例２４）０．１０３ｇの懸濁液に、Ｎ’，Ｎ’ジメチルアミノピリジン０．００５ｇを加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、無水酢酸で洗浄し、恒量に乾燥させて、標記化合物を１８０〜１８２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１７５】
実施例５８
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサ−３−イン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンをヘキサ−３−イン−１，６−ジアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５０５．０
【０１７６】
実施例５９
Ｎ，Ｎ’−［（２−クロロ−１，４−フェニレン）ビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５６３．１
【０１７７】
実施例５９ａ
４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルアミン
出発物質４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルアミンを、下記のように１，４−ビス−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから調製した。ジメチルホルムアミド（２．５ml）中の１，４−ビス−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（４７０mg）及びアジ化ナトリウム（２２５mg）の懸濁液を、６０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。残留した残留物（２３３mg）の一部をメタノール（５ml）に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（９６２mg）を０℃で少量ずつ加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を３N 水酸化ナトリウム（１２ml）に溶解し、この溶液を塩化ナトリウムで飽和し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させて、残留物質をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア １９：１：０．１及び９：０．９：０．１）により精製した。４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルアミンを明黄色の油状物（７６mg）として得た。
【０１７８】
実施例６０
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）フラン−３−スルホンアミド］
ｍ−クロロベンゼンスルホンアミドを５−メトキシメチル−フラン−３−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１４９〜１５０℃で融解する白色の固体として得た。
【０１７９】
実施例６０ａ
５−メトキシメチル−フラン−３−スルホン酸アミド
１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼンを４−ブロモ−２−メトキシメチル−フランに代え、かつｎ−ブチルリチウムの代わりにｔ−ブチルリチウムを使用して、実施例４２ａと同様にして、標記化合物を７３．２〜７５．３℃で融解する白色の固体として得た。
【０１８０】
実施例６０ｂ
４−ブロモ−２−メトキシメチル−フラン
ジメチルスルホキシド１０ml中の（４−ブロモ−フラン−２−イル）−メタノール１．０６２ｇの溶液に、油中の水素化ナトリウム（５５％）０．２８８及びヨードメタン０．５６ml中を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。相を分離した；有機相をクエン酸（水中１０％）、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の液体０．７３１ｇを得た。
【０１８１】
実施例６１
Ｎ，Ｎ’−［（２−フルオロ−１，４−フェニレン）ビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５４７．０
【０１８２】
実施例６１ａ
４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミン
実施例５９ａで４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルアミンに関して記載されたように、出発物質４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミンを、１，４−ビス−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼンから調製した。
【０１８３】
実施例６２
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）
ジメチルホルムアミド１０ml中の５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド（実施例４６ａ）０．３５ｇの溶液に、油中５５％水素化ナトリウム０．０８０ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液にヘプタメチレンジイソシアナート（CAS 18020-78-5）０．１８０ｇを滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで洗浄して、勾配（水 ０〜５０％ アセトニトリル）を用いるＭＣＩゲル１００mlのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、１N 塩酸を加えることによりｐＨを２．００に調整して、生成物を沈殿させた。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、恒量に乾燥させて、標記化合物０．２４ｇを白色の粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５３６．０
【０１８４】
実施例６３
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド］
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを５−メトキシメチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド（実施例５２ａ）に代えて、実施例６２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１３０〜１３１℃で融解する白色の固体として得た。
【０１８５】
実施例６４
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）フラン−３−スルホンアミド］
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを５−メトキシメチル−フラン−３−スルホン酸アミド（実施例６０ａ）に代えて、実施例６２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１３８〜１３９℃で融解する白色の固体として得た。
【０１８６】
実施例６５
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例６２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１６２〜１６３℃で融解する白色の固体として得た。
【０１８７】
実施例６６
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドをｍ−トリルスルホンアミドに代えて、実施例９に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５０７．０
【０１８８】
実施例６７
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例６２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７２〜１７３℃で融解する白色の固体として得た。
【０１８９】
実施例６８
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例６２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９２〜１９３℃で融解する白色の固体として得た。
【０１９０】
実施例６９
ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）（実施例２４）をＮ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）（実施例６５）に代えて、実施例５７に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７０〜１７１℃で融解する白色の固体として得た。
【０１９１】
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の組成の錠剤を製造する活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
【０１９２】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の組成の錠剤を製造する活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＢＰａｓｅ阻害剤として有用な、新規なスルホンアミド誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、
Ｌは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、シクロアルキレン又はフェニレン（ここで、フェニレンは、場合によりハロゲンで置換されることができる）であり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択されるか、又は２個の置換基は共に結合して、それらが結合している炭素原子と共に、環を形成し、２個の置換基は共に−（ＣＨ２）２−４−である）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、２、３又は４であるか；あるいは、Ｌがシクロアルキレン又はフェニレン（ここで、フェニレンは、場合によりハロゲンで置換されることができる）である場合、ｍ及びｎはまた、１であることができる］の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル［ここで、化合物は、Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイル−イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド）ではない］に関する。
【０００５】
本発明は、ＡＭＰによりアロステリックに抑制され、フルクトース−１，６−ビスリン酸のフルクトース−６−リン酸への加水分解をつかさどる、糖新生の律速酵素である、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤である新規な化合物に関する。本発明の化合物は、新規なＦＢＰａｓｅのＡＭＰ部位阻害剤に相当し、ヒト及び動物用医薬の両方に適切である、貴重な薬理学的特性を有する。
【０００６】
ＦＢＰａｓｅの阻害剤、ならびにグルコース、グリコーゲン、ＡＴＰ、アミノ酸、ヌクレオチド、ＮＡＤＰＨなどを産生する多様な必須の代謝経路のための一般的な前駆体に相当する代謝産物であるグルコース−６−リン酸に可逆的に変換されるフルクトース−６−リン酸の生成の阻害剤として、本発明の化合物は、体の恒常性の管理及び代謝機能不全の予防に関連する多種多様な適応症を有する。
【０００７】
ＦＢＰａｓｅの阻害剤、ならびに肝臓、又は腎臓もしくは腸のようなグルコースを生成することができる他の器官における糖新生の阻害剤として、本発明の化合物は血糖降下剤であり、グルコース恒常性障害、例えば糖尿病、特に２型及び１型糖尿病（ＮＩＤＤＭ及びＩＤＤＭ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）の治療及び／又は予防、ならびにその最も重要な要素がインスリン抵抗性（場合によりＩＧＴを伴う）、肥満、脂質異常症、高血圧症、血液凝固性及び炎症性状態である代謝性症候群（ＭｅｔＳ、Ｘ症候群又はインスリン抵抗症候群とも称される）の障害の進行の予防に適応される。そのようなものとして、本発明の化合物はまた、糖尿病性合併症又は糖尿病関連疾患、例えば、心筋症；冠状動脈、脳血管及び末梢動脈疾患を含む大血管アテローム性動脈硬化障害；網膜症、白内障、失明及びネフロパシーを含む微小血管疾患；神経障害（末梢神経障害及び交感神経障害）、糖尿病性壊死、感染症又は鬱病などの予防及び／又は処置に適用される。
【０００８】
加えて、ＡＴＰの糖分解生成を増加させることができるフルクトース−１，６−ビスリン酸の蓄積を引き起こすＦＢＰａｓｅの阻害剤として、本発明の化合物は、抗虚血剤として細胞保護効果を有し、虚血誘発性組織損傷を防ぐために有用である。したがって、本発明の化合物は、外科手術による外傷、心筋梗塞、鬱血性心不全、脳卒中、鎌状赤血球病などの組織障害の緊急処理が有益となりうる、多様な虚血及び炎症状態に使用することができ、さらに心臓保護、運動に対する心臓機能及び耐性の向上、赤血球及び肺内皮細胞機能の向上、移植の際の臓器の保存などに有用性がある。そのようなものとして、本発明の化合物は、喘息の発作、高血圧症、アテローム性動脈硬化症などを治療するため、ならびにマッカードル病（ＧＳＤ−Ｖ型）及びその他のような、ある種の過剰グリコーゲン蓄積疾患の処理にも使用することができる。
【０００９】
また、ＦＢＰａｓｅの阻害剤、ひいては、ヘキソース代謝の他の経路（例えば、糖タンパク質、スフィンゴ糖脂質又はグリコサミノグリカンの生合成に使用されるアミノ糖／ヘキソサミンの合成、及びプロテオグリカン及び共役グルクロニドなどの前駆体である、グルクロン酸塩に至るウロン酸経路）のため、あるいは一般的な芳香族生合成経路（ヌクレトチド及びアミノ酸合成）のための炭素源を与え、還元的生合成（脂質生成、ステロイド生成）のためのＮＡＤＰＨを生成するペントースリン酸経路（ＰＰＰ、ホスホグルコン酸経路とも呼ばれる）のための前駆体として働くフルクトース−６−リン酸及びグルコース−６−リン酸の糖新生経路からの生成の阻害剤として、本発明の化合物は、肥満、アテローム性動脈硬化、炎症、アルツハイマー病、癌又は呼吸器系障害、例えば過剰粘液産生及びアレルギー性喘息、過剰サーファクタント合成、嚢胞性線維症などを含む一連の多くの疾患の予防及び／又は管理においてさらに有用性を有することができる。
【００１０】
さらに、本発明の化合物は、１つ又は別のＦＢＰａｓｅアイソフォームの発現及び／又は活性の増加に関連して見出される、あらゆる疾患、症候群、症状又は臓器機能不全に使用することができるが、ＦＢＰａｓｅの上方調節が、正常な身体機能を確保するために有用でありうるある種の欠乏症、例えば、ＧＳＤ−Ｏ型（グリコーゲンシンターゼ欠損）のようなある種のグリコーゲン蓄積疾患については、明白な例外となる。
【００１１】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは新規であり、貴重な薬理学的特性を有する。特に、それらはＦＢＰａｓｅ阻害剤であり、糖尿病、例えば１型、２型及び３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、代謝性症候群、インスリン抵抗性、脂質異常症、肥満、高血圧症、アテローム性動脈硬化、糖尿病性合併症、炎症、呼吸系疾患又は虚血の予防及び／又は治療に使用することができる。好ましいのは、２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、代謝性症候群、糖尿病性合併症及び虚血の予防及び／又は進行の予防及び／又は治療である。特に好ましいのは、２型糖尿病及び１型糖尿病の予防及び／又は治療である。
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及び上記のそれらの塩及びエステル自体ならびに治療上活性な物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩及びエステルを含む医薬、疾病の予防及び／又は治療用、とりわけ２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血、特に２型糖尿病及び１型糖尿病の処置及び／又は予防における前記化合物、エステル及び塩の使用である。
【００１３】
本発明の化合物は、ヒト及び動物の恒常性の管理に適用される１つ以上のさらなる活性物質と、任意の適切な比率で合わせることができる。そのような物質は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターモジュレーター（特にロシグリタゾン及びピオグリタゾンのようなチアゾリンジオンを有するＰＰＡＲアルファ、ガンマ、デルタアゴニスト）のようなインスリン増感剤、インスリン分泌促進剤（グリブリド、グリメピリド及びグリピジドのようなスルホニル尿素、及びメグリチニド、レパグリニド及びナテグリニドのような非スルホニル尿素分泌促進剤）、インスリン、メトフォルミン、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）類似体（例えば、エクセナチド）、ジぺプチジルぺプチダーゼ−IV（ＤＰＰ−IV）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤、１１−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１阻害剤、グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、グルカゴンレセプターアンタゴニスト、アデノシン（Ａ２B）レセプターアゴニスト、アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド）、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、あるいは代謝機能不全の治療及び／又は予防に有用な貴重な薬理学的特性を呈する他の合成又は天然物質であってよい。
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」又は「低級アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖状アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖状アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基を意味し、直鎖及び分岐鎖状Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を表す。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。
【００１６】
用語「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、用語「低級アルキル」が前記の意味を有する、式：低級アルキル−Ｏ−の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert.ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１７】
用語「チオ−アルコキシ」又は「チオ−低級アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、用語「アルキル」又は「低級アルキル」が前記の意味を有する、基アルキル−Ｓ−又は低級アルキル−Ｓ−を表す。
【００１８】
用語「ハロ−低級アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜５個の水素原子がハロゲン、好ましくはフルオロにより置換されている、前記と同義の低級アルキル基を意味する。好ましい例は、ペンタフルオロエチル、特にトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
【００１９】
用語「ハロ−低級アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、用語「ハロ−低級アルキル」が前記と同義である、式：ハロ−低級アルキル−Ｏ−の基を意味する。
【００２０】
用語「ヒドロキシ−低級アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１つ以上の水素原子、好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基により置き換えられている、前記と同義の低級アルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【００２１】
用語「シクロアルキレン」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を有する環状アルキレン基を意味する。シクロアルキレンの例はシクロヘキシレンである。
【００２２】
用語「アリール」は、単独で又は組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ２−、アミノ−ＳＯ２−、シクロアルキルなどより選択される、１個以上、好ましくは１〜３個の置換基を場合により有するフェニル基を意味する。例は、フェニル又はナフチル、特に、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルより独立して選択される１〜３個、好ましくは１又は２個の置換基により場合により置換されているフェニルである。好ましい例は、フェニル、あるいはアルキル、ハロゲン及びアルコキシより独立して選択される、１〜３個、好ましくは１又は２個の置換基により置換されているフェニルである。
【００２３】
用語「アリールオキシ」は、単独で又は組み合わされて、用語「アリール」が前記と同義の意味を有する、アリール−Ｏ−基を意味する。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和又は芳香族５〜１０員複素環を意味する。所望であれば、それは、１つ以上の炭素原子上で、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソなどにより、及び／又は第２級窒素原子（即ち、−ＮＨ−）上で、アルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル又はフェニルアルキルにより、又は第３級窒素原子（即ち、＝Ｎ−）上で、オキシドにより置換されることができるが、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシが好ましい。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾイル、イミダゾイル（例えば、イミダゾール−４−イル及び１−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−４−イル）、ピラゾイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル及び１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル及び３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル及びキノキサリニルである。好ましいのは、オキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル及びピロリジニルであるが、オキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル及びピロリジニルは、アルキル、ハロゲン及びシクロアルキル、特にシクロヘキシルより独立して選択される、１〜３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で、場合により置換されている。
【００２５】
用語「ヘテロシクリル−低級アルキル」は、単独で又は組み合わされて、用語「ヘテロシクリル」及び「低級アルキル」が前記と同義である、ヘテロシクリル−アルキル基を意味する。
【００２６】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、窒素原子を介して結合している第１級、第２級又は第３級アミノ基を意味し（ここで第２級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、第３級アミノ基は２個の同様の又は異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、あるいは２個の窒素置換基は共に環を形成する）、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノなどであり、好ましくは第１級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノであり、特にジメチルアミノである。
【００２７】
用語「アミド」は、単独で又は組み合わされて、用語「アミノ」が前記と同義である、基−Ｃ（Ｏ）−アミノを意味する。
【００２８】
用語「ハロゲン」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００２９】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００３０】
用語「アリール−低級アルキル」は、単独で又は組み合わされて、用語「アリール」及び「低級アルキル」が前記と同義である、アリール−アルキル基を意味する。好ましいのはベンジルである。
【００３１】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を意味する。
【００３２】
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、基−ＯＨを意味する。
【００３３】
用語「ニトロ」は、単独で又は組み合わされて、−ＮＯ２基を意味する。
【００３４】
用語「シアノ」は、単独で又は組み合わされて、基−ＣＮを意味する。
【００３５】
用語「チオ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｓ−基を意味する。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、芳香族５〜１０員単環式又は二環式複素環を意味する。ヘテロアリールの好ましい例は、フラニル、チオフェニル及びベンゾジオキシルである。加えて、チアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルが、さらに好ましいヘテロアリール基である。
【００３７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的効果と遊離塩基又は遊離酸の特性を保持し、生物学的又は他の面で望ましくないものでない塩を表す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどで形成されている。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えて調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれる。有機塩基から誘導される塩には、非限定的に、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂などの塩が含まれる。
【００３８】
式Ｉの化合物を溶媒和化、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程で実施することができるか、又は例えば、最初は無水である式Ｉの化合物の吸湿性の結果として発生しうる（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００３９】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで親化合物に再変換されうる誘導体を提供できることを意味する。そのような化合物の例には、生理的に許容され、代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれ、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルである。加えて、代謝的に不安定なエステルと同様に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産生することができる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうるあらゆる等価物が、本発明の範囲内である。
【００４０】
より詳細には、本発明 は、式（Ｉ）：
【００４１】
【化２】
【００４２】
［式中、
Ｌは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、シクロアルキレン又はフェニレン（ここで、フェニレンは、場合によりハロゲンで置換されることができる）であり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択されるか、又は２個の置換基は共に結合して、それらが結合している炭素原子と共に、環を形成し、２個の置換基は共に−（ＣＨ２）２−４−である）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、２、３又は４であるか；あるいは、Ｌがシクロアルキレン又はフェニレン（ここで、フェニレンは、場合によりハロゲンで置換されることができる）である場合、ｍ及びｎはまた、１であることができる］の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル［ここで、化合物は、Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイル−イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド）ではない］に関する。
【００４３】
式Ｉの化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物又はジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００４４】
好ましいのは、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩であり、特に式Ｉの化合物である。
【００４５】
好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、
Ｌが、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−又はシクロアルキレンであり；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍが、２、３又は４であり；
ｎが、２、３又は４であるか；あるいは、Ｌがシクロアルキレンである場合、ｍ及びｎがまた、１であることができる化合物である。
【００４６】
好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−又はシクロアルキレンである化合物である。より好ましくは、Ｌが、−ＣＨ２−又は−Ｓ−である化合物である。Ｌについて可能な、異なる特異的な部分はまた、好ましい実施態様を個別に構成する。
【００４７】
他の好ましい本発明の化合物は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミド、アミノ及びニトロからなる群より独立して選択される）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）チオフェニル、フラニル及びベンゾジオキシルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、シアノ及びヒドロキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）である化合物である。
【００４８】
より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、ハロゲン、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されているフェニルである。さらにより好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一であり、３−クロロ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は３−ヒドロキシ−フェニルである。
【００４９】
他の好ましい上記の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、場合により低級アルキルで置換されているチオフェニルである化合物である。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２の両方が５−メチル−チオフェンである。
【００５０】
Ｒ１＝Ｒ２である場合、好ましい実施態様の対称化合物を得る。しかし、本発明においては、しばしば、Ｒ１≠Ｒ２である非対称化合物も好ましい。
【００５１】
さらに、好ましくは、ｍは２又は３である。また、好ましくは、ｎは２又は３である。ｍ及びｎが１であり、Ｌがシクロヘキシレンである化合物も好ましい。
【００５２】
とりわけ好ましいのは、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−（ＣＨ２）ｎ−が、基−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−を表す化合物、最も好ましくは−（ＣＨ２）６−又は−（ＣＨ２）７−を表す化合物である。
【００５３】
Ｒ１又はＲ２がフェニルである場合、それらは本発明に従って、ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基で置換される。とりわけ好ましくは、そのようなフェニル残基は、メタ位置にある置換基以外にさらなる置換基を有していない。他の実施態様においては、フェニル残基は、１〜２個のさらなる置換基で場合により置換されることができる。メタ位置の置換基、及び場合により１又は２個のさらなる置換基の双方は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される。フェニル基上の２個の置換基が、それらが結合しているフェニル残基の２個の炭素原子と共に環状部分を形成しているさらなる化合物が好ましい。
【００５４】
より好ましいのは、フェニル残基の１つ以上の置換基が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、ＣＮ又は−Ｏ−ＣＨ３より選択されるか、あるいは２個の置換基が共に−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−部分を形成する化合物である。
【００５５】
さらに好ましい実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ヘテロアリール、特に、１個のヘテロ原子（特に１個のＯ又は１個のＳ原子）を有するヘテロアリールである。ヘテロアリール残基は、好ましくは１個の置換基を有している。１つ以上の置換基が存在する場合、これらは、好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル及びヒドロキシ−低級アルキルより、特に、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３及びヒドロキシエチルより選択される。特に好ましい実施態様においては、ヘテロアリール残基の置換基は低級アルキル、特に、メチルであるか、あるいはヘテロアリールは置換基を有さない。
【００５６】
他の好ましい上記の化合物は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏからなる群より独立して選択されるか、又は２個の置換基は共に結合して、それらが結合している炭素原子と共に、環を形成し、２個の置換基は共に−（ＣＨ２）３−である）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）である化合物である。
【００５７】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、ヒドロキシ及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏからなる群より選択される置換基で置換されているフェニルである。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一であり、３−ヒドロキシ−フェニル又は３−アセチル−フェニルである。
【００５８】
他の好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルより独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているチオフェニルである化合物である。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一であり、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−３−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル又は５（２−メトキシエチル）−４−メチル−チオフェン−２−イルである。
【００５９】
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［オクタン−１，８−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［オキシビス（プロパン−３，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）cis／trans混合物、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−アミノベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ニトロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［チオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ジチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［オクタン−１，８−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、
ジメチル５，５’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジチオフェン−２−カルボキシラート、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ブロモベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−ヒドロキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−ブロモフラン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルフラン−２−スルホンアミド）、
ジメチル５，５’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジ（２−フロアート）、
３，３’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジベンズアミド、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−シアノチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メトキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−エチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド）、及び
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド）、からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００６０】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［チオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、及び
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド）、からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００６１】
他の好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（４−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ジインダン−５−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［３−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド］、
３−メチル−Ｎ−（｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］ヘキシル｝カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［１，３−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（４−フルオロ−３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド］、
ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサ−３−イン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（２−クロロ−１，４−フェニレン）ビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）フラン−３−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［（２−フルオロ−１，４−フェニレン）ビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）フラン−３−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、及び
ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート、からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００６２】
他の特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、及び
ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート、からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、その方法は、
式（VI）：
【００６４】
【化３】
【００６５】
の化合物を、式（VIII）：
【００６６】
【化４】
【００６７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ｍ及びｎは上記と同義である］の化合物と反応させる工程を含む。
【００６８】
反応は、好ましくは、シアン化水素酸の塩、好ましくは金属シアン酸塩、より好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属シアン酸塩、より好ましくはアルカリ金属シアン酸塩、より好ましくはシアン酸ナトリウムの存在下で実施する。好ましくは、シアン酸塩及び式（VIII）の化合物は、ピリジンのような第三級アミンと共に、錯体を形成する。式（VI）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、当業者に周知の方法、例えば、ピリジンのような第三級アミン塩基の存在下、アセトニトリルのような不活性溶媒中で、−７８℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは−１０℃〜４０℃、最も好ましくは室温にて、シアン酸ナトリウムのような金属シアン酸塩と共に一般式（VIII）の化合物から誘導された錯体と反応させることにより、好都合に実施することができる。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、上記の方法に従って製造される、上記の化合物に関する。
【００７０】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収斂型合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下のスキームで示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に既知である。以下の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り上記で示された意味を有する。
【００７１】
式Ｉの化合物は、スキーム１〜３及び調製例１〜６９に示すとおりに調製することができる。出発物質は、既知の化合物であるか、又は周知の方法により調製してもよい。下記のスキームにおいて、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−（ＣＨ２）ｎ−部分を、Ｘと表す。
【００７２】
【化５】
【００７３】
一般式（II）の対称ジアミンを、適切な不活性溶媒、例えば、エーテル、好ましくはジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン、エステル、好ましくは酢酸エチル、芳香族化合物、好ましくはトルエン、アルカン、好ましくはヘキサン及びヘプタン、ならびにハロゲン化アルカン、好ましくはジクロロメタン及びクロロホルム中で、ジ−tert.ブチルジカルボナートのような市販のジアルキルジカルボナートからそのまま誘導することができる一般式（III）の中間体と反応させることにより、あるいはクロロギ酸アリル又はクロロギ酸ベンジルのようなクロロギ酸のエステルを適量のイミダゾールと共に反応させることにより、Ｐｇがアルキルオキシカルボニル基、例えばtert.ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルによって例示される保護基を表す、モノ保護された一般式（IV）のジアミンに変換することができる。
【００７４】
一般式（IV）の化合物を、当業者に周知の方法、例えば、アセトニトリルにような不活性溶媒中で、ｍ−トリルスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリド、シアン酸ナトリウムのような金属シアン酸塩、及びピリジンのような第三級アミン塩基から誘導される錯体と反応させることにより、一般式（Ｖ）の化合物に変換することができる。一般式（Ｖ）の化合物を、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル保護基の場合には、適切な酸、例えば、ギ酸及びトリフルオロ酢酸での処理のような標準的な方法により、又は、例えば、ベンジルオキシカルボニル保護基の場合には、水素化分解により、又は、パラジウム（Ｏ）触媒によって、アリル基を、適切なアリルアクセプター、例えば、バルビツール酸、ジメドン又はトリ−ｎ−ブチルスズヒドリドに変換することにより脱保護して、一般式（VI）の化合物を得る。一般式（IV）の化合物の一般式（Ｖ）の化合物への変換について上記で示した方法を適用することにより、一般式（Ｉ）の化合物を、一般式（VI）の化合物から得ることができる。一般式（Ｉ）の化合物を、典型的には７．００〜１０．００の適切なｐＨで水に溶解し、逆相クロマトグラフィーにより精製することができる。一般式（Ｉ）の化合物を、等量の適切な塩基、例えば金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムを加えて、それらを水に溶解し、凍結乾燥することにより、その塩に変換することができる。
【００７５】
一般式（ＩＡ）の化合物の調製手順
【化６】
【００７６】
Ｒ１及びＲ２が同一である特別な場合には、出発物質中の２個のアミノ基の存在についての化学量論を調整して、一般式（IV）の化合物の一般式（Ｖ）の化合物への変換について上記で示した方法を適用することにより、対応する一般式（ＩＡ）の化合物を、一般式（II）の化合物から得ることができる。
【００７７】
【化７】
【００７８】
代替的には、一般式（VII）の化合物を、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、適切な塩基、例えば金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムと反応させ、続いて２：１の比率にて一般式（II）の化合物で処理することにより、一般式（ＩＡ）の化合物を得ることができる。一般式（ＩＡ）の化合物を、典型的には７．００〜１０．００の適切なｐＨで水に溶解し、逆相クロマトグラフィーにより精製することができる。一般式（ＩＡ）の化合物を、等量の適切な塩基、例えば金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムを加えて、それらを水に溶解し、凍結乾燥することにより、その塩に変換することができる。
【００７９】
治療上活性な物質としての使用するための、上記の式Ｉの化合物は、本発明のさらなる目的である。
【００８０】
本発明のさらなる目的は、酵素フルクトース−１，６−ビスホスファターゼに関連する障害により引き起こされる疾病、好ましくは２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の予防及び／又は治療用の医薬の調製のための式Ｉの化合物である。
【００８１】
さらに、好ましいのは、記載の式Ｉの化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【００８２】
本発明のさらなる好ましい実施態様は、２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の治療及び／又は予防用、特に好ましくは、２型糖尿病又は１型糖尿病の処置及び／又は予防用の医薬の調製のための、記載の式Ｉの化合物の使用である。
【００８３】
本発明のさらなる目的は、いずれか１つの記載の方法に従って製造される、式Ｉの化合物である。
【００８４】
さらに、好ましいのは、２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の治療及び／又は予防のための方法であり、その方法は、記載の式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む。好ましいのは、２型糖尿病又は１型糖尿病の治療及び／又は予防のためのこの方法である。
【００８５】
アッセイ手順
ＦＢＰａｓｅのアッセイの説明：
以下の試験を、本発明の化合物のヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ（Swissprot Data base reference PO9467, entry F16P_HUMAN）に対する阻害活性を評価するために実施した。
【００８６】
酵素製剤：
ヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ ｃＤＮＡ（NM_000507）を、Origene Technologies, Incから購入し、E.Coli.での発現のためのベクター中でサブクローン化し、配列を決定した。組み換えヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ（ｈｌＦＢＰａｓｅ）を、El-Maghrabiら[El-Maghrabi,M.R.ら"Isolation of a human liver fructose-1,6-bisphosphatase cDNA and expression of the protein in Escherichia coli." J Biol Chem 268:9466-9472, 1993.]により記載されたものと同様の熱変性を使用する以下のプロトコルに従って精製した。つまり、非常に高レベルの可溶性かつ活性を有するヒト肝臓ＦＢＰａｓｅを一時的に発現するE.Coli細胞を、２０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴに懸濁し、フレンチプレス（French press）により溶解した。可溶性の抽出物を６５℃で５分間熱変性し、不溶性の変性タンパク質を遠心分離により除去した。次に、抽出物を、２０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴで平衡させたBioRad Macro-Prep High Qカラムに加え、フロースルー（flow-through）（ＦＢＰａｓｅ活性を含む）を回収し、２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１mM ＤＴＴで平衡させたBioRad Macro-Prep HSカラムに加えた。次に、増加するＮａＣｌ濃度の勾配をHSカラムに適用して、画分を回収した。活性ＦＢＰａｓｅを含有する画分をプールし、２０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴ中で平衡させたSephacryl S200カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーによりさらに精製した。質量分析により評価したとおり、酵素製剤の純度は＞９０％であった。
【００８７】
インビトロ活性：
組み換えヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ（ｈｌＦＢＰａｓｅ）活性を、酵素によるフルクトース−１，６−ビスリン酸の加水分解の結果得られた無機リン酸塩遊離を測定することによりアッセイした。Baykov A.A.らにより、［Baykov A.Aら,"Malachite Green procedure for orthophosphate determination and its use in alkaline phosphatase-based enzyme immunoassays". Anal. Biochem., 171:266-270, 1988］に記載のとおり、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン試薬を用いた錯体化の後、無機リン酸塩を、分光測光法により、６２０nmで容易に定量化することができる。酵素反応を、Wright S.W.ら［Wright S.W.ら, "Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1,6-bisphosphatase bind to a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization , and X-ray crystallography". J.Med.Chem. 45:3865-3877, 2002］により記載された手順に変更を加えて実施した。具体的には、反応を、アロステリック阻害剤の存在下又は非存在下、最終容量１００μlの９６ウェルプレート中で実施した。ｈｌＦＢＰａｓｅ ２５ｎgを、５０mM ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ緩衝液ｐＨ７．２、２mM ＭｇＣｌ２、２mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴ、５０μMフルクトース−１，６−ビスリン酸及び１％ＤＭＳＯを含有する反応混合物に加えて、反応を開始した。室温で５０分間インキュベートした後、水中の０．０３％マカライトグリーン、０．２％モリブデン酸アンモニウム、０．０５％Triton X-100及び０．７M Ｈ２ＳＯ４を含有するモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン試薬１５０μlを加え、室温で３０分間撹拌し、０．２μmフィルタを通して濾過することにより、遊離したリン酸塩が、着色錯体を１０分間形成した。これらの条件下では、アッセイは、時間に直線的であり、分光光度計による６２０nmの読み取りの後、ＦＢＰａｓｅ阻害を検出することができた。
【００８８】
本発明の代表的な化合物を試験化合物として使用した上記のアッセイにおいて得られた結果を以下の表に示す。
【００８９】
【表１】
【００９０】
上記の化合物は、１．０μM〜１nMのＩＣ５０値を有し、好ましい化合物は５００〜１nMのＩＣ５０値を有する。より好ましい化合物は、２００〜１nMのＩＣ５０値を有する。前述の試験を用いることにより、これらの結果を得た。
【００９１】
インビボ活性：
成人男性及び糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける急性治療後、本発明の代表的な化合物のグルコース降下活性が示された。ｄｂ／ｄｂマウス（１２〜２０週齢）をジャクソン・ラボラトリーズ（Jackson laboratories）から購入し、化合物の血中グルコース濃度に対する経時的効果を、蛍光測定法を用いた尾静脈サンプリングから測定した（Glucotrend systems (Roche AG)）。
【００９２】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口的（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形）、エアゾール配合物の形態で経鼻的（例えば、鼻腔スプレーの剤形）又は直腸的（例えば、坐剤の剤形）のように体内に投与することができる。しかし、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射溶液の剤形）のように非経口的に実施することもできる。
【００９３】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの製造用の薬学的に不活性な無機又は有機佐剤と共に加工することができる。例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用のそのような佐剤として、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを用いることができる。
【００９４】
軟質ゼラチンカプセル剤の適切な佐剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固形物質、及び液体ポリオールなどである。
【００９５】
液剤及びシロップの製造用の適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。
【００９６】
注射溶液用の適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００９７】
坐剤用の適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固形ポリオール、又は液体ポリオールなどである。
【００９８】
その上、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、更に別の薬学的に有用な物質を含むこともできる。
【００９９】
本発明に従って、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩を、例えば酵素フルクトース−１，６−ビスホスファターゼに関連する障害により引き起こされる疾患、特に２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の予防及び／又は治療のために使用することができる。用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要件に適合することができる。一般的に、経口投与の場合、例えば同じ容量からなる、好ましくは１〜３個の個別容量に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜１００mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜１０mg（例えば、１人当たり約３００mg）の１日投与量が適切である。しかし、必要性が示される場合、示された上限を超えることができることは明らかである。
【０１００】
したがって、本発明はまた、上記の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、上記の化合物及び少なくともさらなる活性成分を含む医薬組成物に関する。
【０１０１】
さらに、本発明は、治療上活性な物質として使用するため、特に酵素フルクトース−１，６−ビスホスファターゼに関連する障害により引き起こされる疾患、特に２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の治療及び／又は予防のための上記の化合物に関する。
【０１０２】
本発明はまた、酵素フルクトース−１，６−ビスホスファターゼに関連する障害により引き起こされる疾患、特に２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血、より詳細には２型糖尿病又は１型糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための上記の化合物の使用に関する。
【０１０３】
別の実施態様において、本発明は、２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の治療及び／又は予防のための方法に関し、その方法は上記と同義の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１０４】
上記の疾患中、２型糖尿病又は１型糖尿病、特に２型糖尿病が好ましい。
【０１０５】
以下、本発明を実施例により説明するが、それらは限定的性格を有するものではない。
【実施例】
【０１０６】
実施例１
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド２０ml中のクロロベンゼンスルホンアミド２．５３ｇの溶液に、油中の５５％水素化ナトリウム０．５０ｇを加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液にジメチルホルムアミド１０ml中のヘキサメチレンジイソシアナート１．０ｇの溶液を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた溶液にメタノール１．０mlを加えた。溶媒を高真空下で蒸留により除去した。残留物を水１００mlに溶解し、酢酸エチル５０ml（２回）で抽出した。１N 塩酸を加えることにより、水相のｐＨを約９〜１．２に酸性化した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、メタノールから再結晶化し、高真空下で恒量に乾燥させて、標記化合物２．５７ｇを１９３〜１９５℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１０７】
実施例２
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
アセトニトリル２０ml中のシアン酸ナトリウム１．００の懸濁液に、ピリジン０．８０ｇ及びｍ−クロロフェニルスルホニルクロリド２．１１ｇを加え、混合物を超音波浴中で約４０℃にて３時間超音波処理した。固体を濾過により除去した。得られた僅かに黄−橙色で清澄な母液を、アセトニトリル２０ml中のヘプタメチレンジアミン０．６５ｇの溶液に撹拌しながら加え、混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、メタノールから再結晶化して、標記化合物を１５７〜１６５℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１０８】
実施例３
Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンをシスタミンに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１６５〜１６７℃で融解する白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５８７．２；５８５．２
【０１０９】
実施例４
Ｎ，Ｎ’−［オクタン−１，８−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンをオクタメチレンジアミンに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７８〜１８１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１０】
実施例５
Ｎ，Ｎ’−［オキシビス（プロパン−３，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンをビス（３−アミノプロピル）エーテルに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５６５．１（１００％）；５６７．１（９９％）
【０１１１】
実施例６
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンをペンタメチレンジアミンに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ：（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝５３７．３（２６％）；５３９．１（１６％）
【０１１２】
実施例７
Ｎ，Ｎ’−［シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）cis/trans混合物
ヘプタメチレンジアミンを１，４−シクロヘキサンビス（メチルアミン）に代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５７５．４（２５％）；５７７．４（４６％）
【０１１３】
実施例８
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドをｍ−トリルスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２１９〜２２０℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１４】
実施例９
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンをtrans−３−ヘキセン−１，６−ジアミンに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５４７．１（１００％）；５４９．１（７８％）
【０１１５】
実施例１０
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドをｍ−フルオロフェニルスルホニルクロリドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９９〜２００℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１６】
実施例１１
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−アミノベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−アミノベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７８〜１８０℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１７】
実施例１２
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ニトロベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２０１〜２０２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１８】
実施例１３
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２０３〜２０４℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１１９】
実施例１４
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８９〜１９１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２０】
実施例１５
Ｎ，Ｎ’−［チオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを２，２’チオビス（エチルアミン）に代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１５６〜１５９℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２１】
実施例１６
Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例３に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７２〜１７５℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２２】
実施例１７
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ジチオフェン−２−スルホンアミド
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドをチオフェン−２−スルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２０１〜２０２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２３】
実施例１８
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例５に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７０〜１７２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２４】
実施例１９
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例８に記載の手順と同様にして、標記化合物を１６３〜１６５℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２５】
実施例２０
Ｎ，Ｎ’−［オクタン−１，８−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８９〜１９１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２６】
実施例２１
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８５〜１８７℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２７】
実施例２２
５，５’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジチオフェン−２−カルボン酸ジメチル
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７０〜１７２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２８】
実施例２３
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ブロモベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドをｍ−ブロモフェニルスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７８〜１８０℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１２９】
実施例２４
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１０１〜１０２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３０】
実施例２５
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド］
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１２８〜１３０℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３１】
実施例２５ｂ
５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド
出発物質５−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドを、下記のようにして５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。
【０１３２】
テトラヒドロフラン８ml中の５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル０．４４２ｇの溶液に、水素化ホウ素リチウム０．０４４ｇを加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物に、別の水素化ホウ素リチウム０．０８８ｇを加え、混合物を室温で２時間、かつ還流下で２０時間撹拌した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３００ｇを７０〜７１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３３】
実施例２６
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−ブロモフラン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−ブロモフラン−２−スルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８３〜１８５℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３４】
出発物質５−ブロモフラン−２−スルホンアミドを、下記のようにして２，５−ジブロモフランから調製した：
テトラヒドロフラン８０ml中の２，５−ジブロモフラン８．００ｇの溶液に、ジエチルエーテル中のイソプロピルマグネシウムクロリドの２M 溶液１７．５mlを−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。得られた懸濁液に液体の二酸化硫黄約６．０ml（ドライアイス冷却器）滴下することにより、結果として溶液を得た。混合物を−７８℃で３０分間、かつ室温で２時間撹拌した。形成された固体を濾過により回収し、恒量に乾燥させて、白色の固体６．７６ｇを得た。水２０ml中のこの固体２．１ｇの溶液に、酢酸ナトリウム０．９０ｇ及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸１．２４ｇを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、標記化合物１．０５ｇを９８〜９９℃で融解する白色の固体として得た。
【０１３５】
実施例２７
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルフラン−２−スルホンアミド）
実施例１に記載の手順と同様にして、ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−メチルフラン−２−スルホンアミドに代えて、標記化合物を１７０〜１７１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３６】
出発物質５−メチルフラン−２−スルホンアミドを、下記のようにして５−ブロモフラン−２−スルホンアミドから調製した：
１，２−ジメトキシエタン８ml中の５−ブロモフラン−２−スルホンアミド０．４５２ｇの溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．２４ｇ、水３ml中の炭酸ナトリウム０．５３６ｇの溶液及びテトラヒドロフラン０．６ml中のトリメチルボロキシン０．５２８ｇの溶液及び１，２−ジメトキシエタン２．０mlを加え、混合物を１８時間加熱還流した。暗反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチル＝２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２３９ｇを１１５〜１１６℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３７】
実施例２８
ジメチル ５，５’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジ（２−フロアート）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを２−フランカルボン酸、５−（アミノスルホニル）−、メチルエステルに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２０３〜２０４℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３８】
実施例２９
３，３’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジベンズアミド
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−スルファミルベンズアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９２〜１９４℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１３９】
実施例３０
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−シアノチオフェン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−シアノ−チオフェン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９２〜１９４℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４０】
実施例３１
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メトキシベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９４〜１９６℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４１】
実施例３２
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−エチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−エチル−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８５〜１８６℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４２】
実施例３３
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２１０〜２１２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４３】
実施例３４
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドをベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９７〜１９９℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４４】
実施例３５
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−スルホンアミド］
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−ヒドロキシメチル−フラン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１２９〜１３０℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４５】
５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを５−スルファモイル−フラン−２−カルボン酸メチルエステルに代えて、出発物質５−ヒドロキシメチル−フラン−２−スルホン酸アミドを実施例２５ｂと同様にして得た。
【０１４６】
実施例３６
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２１１〜２１３℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４７】
実施例３７
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８５〜１８７℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４８】
実施例３８
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８３〜１８５℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１４９】
実施例３９
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を２１５〜２１７℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１５０】
実施例４０
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３，３−ジメチルベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の結晶として得た。
【０１５１】
実施例４１
３−クロロ−Ｎ−｛［６−（｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］カルバモイル｝アミノ）ヘキシル］カルバモイル｝ベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル２ml中のシアン酸ナトリウム０．０４７の懸濁液に、ピリジン０．０４２ｇ及びｍ−クロロフェニルスルホニルクロリド０．１１１ｇを加え、混合物を超音波浴中、アルゴン下で約１時間撹拌した。懸濁液を沈降させた。清澄な上澄みをシリンジ（１．０ml）で回収し、アセトニトリル２ml中の実施例４１ａの生成物 Ｎ−［（６−アミノヘキシル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド０．０５ｇの懸濁液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、室温で１８時間保持した。混合物を蒸発させ、残留物を１M 水酸化ナトリウムに溶解し、０．１M 水酸化ナトリウム〜０．１M 水酸化ナトリウム：アセトニトリル＝７：３の勾配を用いるＭＣＩゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、約１０mlに濃縮した。２５％塩酸を加えることにより、ｐＨを２．００に調整した。白色の沈殿物を濾過により回収し、恒量に乾燥させて、標記化合物０．０３０ｇを１８７〜１８９℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１５２】
実施例４１ａ
Ｎ−［（６−アミノヘキシル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
出発物質を下記のようにして調製した：
アセトニトリル２０ml中のシアン酸ナトリウム０．４７の懸濁液に、ピリジン０．４２ｇ及びｍ−メチルフェニルスルホニルクロリド０．９５ｇを加え、混合物を超音波浴中、アルゴン下で約１時間撹拌した。得られた懸濁液をアセトニトリル１０ml中のＮ−モノ−tert.ブチルオキシカルボニルヘキサメチレンジアミン０．５００ｇの溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと１N 水酸化ナトリウムに分配した。相を分離し、クエン酸を加えることにより水相を酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。第２の有機相を半濃縮ブラインで洗浄して、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、蒸発させた。残留物をトリフルオロ酢酸５mlに取り、室温で４時間保持した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに取り、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝１９：１：０．１〜７：３：０．２の勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分をアスピレーターによる真空下で濃縮することにより、結晶化が生じた。生成物をメタノールから再結晶化して、標記化合物０．１８０ｇを１８６．７〜１８７．４℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１５３】
実施例４２
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを３−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９０〜１９２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１５４】
実施例４２ａ
３−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン５ml中の１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼン０．９８５ｇの溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M 溶液２．８１mlを−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。得られた懸濁液に二酸化硫黄（ドライアイス冷却トラップで凝縮させた）の過剰量（約１．５ml）を滴下し、混合物を室温に解けるにまかせた。得られた懸濁液を室温で４５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、高真空下で恒量に乾燥させて、明黄色の固体０．６７ｇを得た。この物質を水５．０mlに溶解し、酢酸ナトリウム０．４６７ｇ及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸０．６０４ｇを加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、それにより沈殿物が形成した。固体を回収し、水で洗浄し、恒量に乾燥させて、標記化合物０．４４ｇを７１．５〜７２．９℃で融解する明黄色の固体として得た。
【０１５５】
実施例４３
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド］
ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドに代え、かつヘプタメチレンジアミンをヘキサメチレンジアミンに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝６３７．２
【０１５６】
実施例４３ａ
２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−チオフェン
乾燥ジエチルエーテル中の２−ブロモ−３−メチルチオフェンCAS 14282-76-9（１．５ｇ、８．５mmol）を含有している溶液の一部を、混合物が還流し始めるまで、乾燥ジエチルエーテル中のマグネシウム（３０８mg、１２．７mmol、１．５当量）の懸濁液に滴下した。残留溶液を滴下した。乾燥ジエチルエーテル中のトルエン−４−スルホン酸 ２−メトキシ−エチルエステル（２．９ｇ、１２．７mmol、１．５当量）の溶液を室温で滴下し、次に混合物を２時間還流した。室温に冷ました後、混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、tert.ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム−二水和物で乾燥させ、溶離剤ｎ−ヘプタン及びtert.ブチルメチルエーテルを用いるシリカゲルで精製した。標記化合物を明黄色の油状物として得た：４９０mg、ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＝１５６．
【０１５７】
実施例４３ｂ
５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド
塩化スルフリル（０．２６ｇ、１．９mmol）を、乾燥ＤＭＦ（０．１４ml、１．９mmol）の撹拌した溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で滴下すると、白色の固体が形成した。１５分後、２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−チオフェン（２５０mg、１．６mmol）を加え、混合物を１００℃に温め、溶融物をさらに４５分間撹拌した。砕氷を加え、反応混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム二水和物）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗固体をシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した：明黄色の油状物、２２０mg、ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＝２５４。
【０１５８】
実施例４４
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９６〜１９７℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１５９】
実施例４５
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−ベンジルアミンに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５７０．４
【０１６０】
実施例４６
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを５−メチルチオフェン−３−スルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１６９〜１７１℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１６１】
実施例４６ａ
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド
１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼンを４−ブロモ−２−メチル−チオフェンに代え、かつｎ−ブチルリチウムの代わりにｔ−ブチルリチウムを使用して、実施例４２ａと同様にして、標記化合物を１０２〜１０４．３℃で融解する白色の固体として得た。
【０１６２】
実施例４７
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（４−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドを４−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１８２〜１８３℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１６３】
実施例４８
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５２９．４
【０１６４】
実施例４９
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ジインダン−５−スルホンアミド
ｍ−クロロベンゼンスルホンアミドをインダン−５−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１６８〜１６９℃で融解する白色の固体として得た。
【０１６５】
実施例５０
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝６０５．４
【０１６６】
実施例５１
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［３−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド］
ｍ−クロロベンゼンスルホンアミドを３−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１６０〜１６２℃で融解する白色の固体として得た。
【０１６７】
実施例５１ａ
３−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼンを１−ブロモ−３−メトキシメチル−ベンゼンに代えて、実施例４２ａと同様にして、標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝２００．１
【０１６８】
実施例５２
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド］
ｍ−クロロベンゼンスルホンアミドを５−メトキシメチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１５４〜１５６℃で融解する白色の固体として得た。
【０１６９】
実施例５２ａ
５−メトキシメチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド
１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼンを４−ブロモ−２−メトキシメチル−チオフェン（CAS141832-35-1）に代え、かつｎ−ブチルリチウムの代わりにｔ−ブチルリチウムを使用して、実施例４２ａと同様にして、標記化合物を７４．２〜７５．７℃で融解する白色の固体として得た。
【０１７０】
実施例５３
３−メチル−Ｎ−（｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］ヘキシル｝カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド
ｍ−クロロベンゼンスルホンアミドを３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例４１と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５６３．２
【０１７１】
実施例５４
Ｎ，Ｎ’−［１，３−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを３−アミノメチル−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチルベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５２８．９
【０１７２】
実施例５５
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（４−フルオロ−３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝６７３．２
【０１７３】
実施例５６
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド］
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝６７３．２
【０１７４】
実施例５７
ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート
無水酢酸５．０ml中のＮ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）（実施例２４）０．１０３ｇの懸濁液に、Ｎ’，Ｎ’ジメチルアミノピリジン０．００５ｇを加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、無水酢酸で洗浄し、恒量に乾燥させて、標記化合物を１８０〜１８２℃で融解する白色の結晶として得た。
【０１７５】
実施例５８
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサ−３−イン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンをヘキサ−３−イン−１，６−ジアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５０５．０
【０１７６】
実施例５９
Ｎ，Ｎ’−［（２−クロロ−１，４−フェニレン）ビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５６３．１
【０１７７】
実施例５９ａ
４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルアミン
出発物質４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルアミンを、下記のように１，４−ビス−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンから調製した。ジメチルホルムアミド（２．５ml）中の１，４−ビス−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（４７０mg）及びアジ化ナトリウム（２２５mg）の懸濁液を、６０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。残留した残留物（２３３mg）の一部をメタノール（５ml）に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（９６２mg）を０℃で少量ずつ加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を３N 水酸化ナトリウム（１２ml）に溶解し、この溶液を塩化ナトリウムで飽和し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させて、残留物質をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア １９：１：０．１及び９：０．９：０．１）により精製した。４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルアミンを明黄色の油状物（７６mg）として得た。
【０１７８】
実施例６０
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）フラン−３−スルホンアミド］
ｍ−クロロベンゼンスルホンアミドを５−メトキシメチル−フラン−３−スルホン酸アミドに代えて、実施例１に記載の手順と同様にして、標記化合物を１４９〜１５０℃で融解する白色の固体として得た。
【０１７９】
実施例６０ａ
５−メトキシメチル−フラン−３−スルホン酸アミド
１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼンを４−ブロモ−２−メトキシメチル−フランに代え、かつｎ−ブチルリチウムの代わりにｔ−ブチルリチウムを使用して、実施例４２ａと同様にして、標記化合物を７３．２〜７５．３℃で融解する白色の固体として得た。
【０１８０】
実施例６０ｂ
４−ブロモ−２−メトキシメチル−フラン
ジメチルスルホキシド１０ml中の（４−ブロモ−フラン−２−イル）−メタノール１．０６２ｇの溶液に、油中の水素化ナトリウム（５５％）０．２８８及びヨードメタン０．５６ml中を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。相を分離した；有機相をクエン酸（水中１０％）、水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の液体０．７３１ｇを得た。
【０１８１】
実施例６１
Ｎ，Ｎ’−［（２−フルオロ−１，４−フェニレン）ビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ヘプタメチレンジアミンを４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミンに代え、かつｍ−クロロフェニルスルホニルクロリドを３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、実施例２に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５４７．０
【０１８２】
実施例６１ａ
４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミン
実施例５９ａで４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルアミンに関して記載されたように、出発物質４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルアミンを、１，４−ビス−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼンから調製した。
【０１８３】
実施例６２
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）
ジメチルホルムアミド１０ml中の５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド（実施例４６ａ）０．３５ｇの溶液に、油中５５％水素化ナトリウム０．０８０ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液にヘプタメチレンジイソシアナート（CAS 18020-78-5）０．１８０ｇを滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで洗浄して、勾配（水 ０〜５０％ アセトニトリル）を用いるＭＣＩゲル１００mlのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、１N 塩酸を加えることによりｐＨを２．００に調整して、生成物を沈殿させた。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、恒量に乾燥させて、標記化合物０．２４ｇを白色の粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５３６．０
【０１８４】
実施例６３
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド］
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを５−メトキシメチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド（実施例５２ａ）に代えて、実施例６２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１３０〜１３１℃で融解する白色の固体として得た。
【０１８５】
実施例６４
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）フラン−３−スルホンアミド］
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを５−メトキシメチル−フラン−３−スルホン酸アミド（実施例６０ａ）に代えて、実施例６２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１３８〜１３９℃で融解する白色の固体として得た。
【０１８６】
実施例６５
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドに代えて、実施例６２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１６２〜１６３℃で融解する白色の固体として得た。
【０１８７】
実施例６６
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
ｍ−クロロフェニルスルホンアミドをｍ−トリルスルホンアミドに代えて、実施例９に記載の手順と同様にして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５０７．０
【０１８８】
実施例６７
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例６２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７２〜１７３℃で融解する白色の固体として得た。
【０１８９】
実施例６８
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）
５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドに代えて、実施例６２に記載の手順と同様にして、標記化合物を１９２〜１９３℃で融解する白色の固体として得た。
【０１９０】
実施例６９
ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）（実施例２４）をＮ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）（実施例６５）に代えて、実施例５７に記載の手順と同様にして、標記化合物を１７０〜１７１℃で融解する白色の固体として得た。
【０１９１】
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の組成の錠剤を製造する活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
【０１９２】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の組成の錠剤を製造する活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８】
［式中、
Ｌは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、シクロアルキレン又はフェニレン（ここで、フェニレンは、場合によりハロゲンで置換されることができる）であり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択されるか、又は２個の置換基は共に結合して、それらが結合している炭素原子と共に、環を形成し、２個の置換基は共に−（ＣＨ２）２−４−である）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、２、３又は４であるか；あるいは、Ｌがシクロアルキレン又はフェニレン（ここで、フェニレンは、場合によりハロゲンで置換されることができる）である場合、ｍ及びｎはまた、１であることができる］の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル［ここで、化合物は、Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイル−イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド）ではない］。
【請求項２】
Ｌが、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−又はシクロアルキレンであり；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍが、２、３又は４であり；
ｎが、２、３又は４であるか；あるいは、Ｌがシクロアルキレンである場合、ｍ及びｎがまた、１であることができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−又はシクロアルキレンである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、−ＣＨ２−又は−Ｓ−である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミド、アミノ及びニトロからなる群より独立して選択される）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）チオフェニル、フラニル及びベンゾジオキシルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、シアノ及びヒドロキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、ハロゲン、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、同一であり、３−クロロ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は３−ヒドロキシ−フェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、場合により低級アルキルで置換されているチオフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２の両方が５−メチル−チオフェンである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏからなる群より独立して選択されるか、又は２個の置換基は共に結合して、それらが結合している炭素原子と共に、環を形成し、２個の置換基は共に−（ＣＨ２）３−である）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、ヒドロキシ及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏからなる群より選択される置換基で置換されているフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が、同一であり、３−ヒドロキシ−フェニル又は３−アセチル−フェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルより独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているチオフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が、同一であり、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−３−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル又は５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−チオフェン−２−イルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが２又は３である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが２又は３である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ｍ及びｎが１であり、Ｌがシクロヘキシレンである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［オクタン−１，８−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［オキシビス（プロパン−３，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）cis／trans混合物、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−アミノベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ニトロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［チオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ジチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［オクタン−１，８−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、
ジメチル５，５’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジチオフェン−２−カルボキシラート、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ブロモベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−ヒドロキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−ブロモフラン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルフラン−２−スルホンアミド）、
ジメチル５，５’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジ（２−フロアート）、
３，３’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジベンズアミド、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−シアノチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メトキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−エチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド）、及び
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド）、からなる群より選択される、請求項１〜１７の１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項１９】
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［チオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、及び
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド）、からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項２０】
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（４−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ジインダン−５−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［３−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド］、
３−メチル−Ｎ−（｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］ヘキシル｝カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［１，３−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（４−フルオロ−３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド］、
ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサ−３−イン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（２−クロロ−１，４−フェニレン）ビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）フラン−３−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［（２−フルオロ−１，４−フェニレン）ビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）フラン−３−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、及び
ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート、からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項２１】
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、及び
ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート、からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項２２】
方法が、式（VI）：
【化９】
の化合物を、式（VIII）：
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ｍ及びｎは請求項１〜２１のいずれかと同義である］の化合物と反応させる工程を含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項２３】
請求項２２の方法に従って製造される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物及び少なくともさらなる活性成分を含む医薬組成物。
【請求項２６】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
２型糖尿病又は１型糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項２７の使用。
【請求項２９】
方法が、請求項１〜２１のいずれか１項と同義の化合物の有効量を投与することを含む、２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項３０】
２型糖尿病又は１型糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項３０の方法。
【請求項３１】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８】
［式中、
Ｌは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、シクロアルキレン又はフェニレン（ここで、フェニレンは、場合によりハロゲンで置換されることができる）であり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択されるか、又は２個の置換基は共に結合して、それらが結合している炭素原子と共に、環を形成し、２個の置換基は共に−（ＣＨ２）２−４−である）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、２、３又は４であるか；あるいは、Ｌがシクロアルキレン又はフェニレン（ここで、フェニレンは、場合によりハロゲンで置換されることができる）である場合、ｍ及びｎはまた、１であることができる］の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル［ここで、化合物は、Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイル−イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド）ではない］。
【請求項２】
Ｌが、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−又はシクロアルキレンであり；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ及びハロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
ｍが、２、３又は４であり；
ｎが、２、３又は４であるか；あるいは、Ｌがシクロアルキレンである場合、ｍ及びｎがまた、１であることができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−又はシクロアルキレンである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、−ＣＨ２−又は−Ｓ−である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミド、アミノ及びニトロからなる群より独立して選択される）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）チオフェニル、フラニル及びベンゾジオキシルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、シアノ及びヒドロキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、ハロゲン、低級アルキル及びヒドロキシからなる群より選択される置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、同一であり、３−クロロ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は３−ヒドロキシ−フェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、場合により低級アルキルで置換されているチオフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２の両方が５−メチル−チオフェンである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、
ａ）ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、及び場合により１〜２個のさらなる置換基（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏからなる群より独立して選択されるか、又は２個の置換基は共に結合して、それらが結合している炭素原子と共に、環を形成し、２個の置換基は共に−（ＣＨ２）３−である）で置換されているフェニルであるか；あるいは
ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、ＳＯ２部分に対してメタ位置にある置換基、ヒドロキシ及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏからなる群より選択される置換基で置換されているフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が、同一であり、３−ヒドロキシ−フェニル又は３−アセチル−フェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルより独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているチオフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が、同一であり、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−３−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル又は５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−チオフェン−２−イルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが２又は３である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが２又は３である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ｍ及びｎが１であり、Ｌがシクロヘキシレンである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［オクタン−１，８−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［オキシビス（プロパン−３，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）cis／trans混合物、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−アミノベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ニトロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［チオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ジチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［オクタン−１，８−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、
ジメチル５，５’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジチオフェン−２−カルボキシラート、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ブロモベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−ヒドロキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−ブロモフラン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルフラン−２−スルホンアミド）、
ジメチル５，５’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジ（２−フロアート）、
３，３’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル）］ジベンズアミド、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−シアノチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メトキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−エチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド）、及び
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３，４−ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド）、からなる群より選択される、請求項１〜１７の１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項１９】
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼン−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［チオビス（エタン−２，１−ジイルイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ペンタン−１，５−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、及び
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド）、からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項２０】
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（４−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ジインダン−５−スルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［３−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド］、
３−メチル−Ｎ−（｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］ヘキシル｝カルバモイル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ’−［１，３−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（４−フルオロ−３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド］、
ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサ−３−イン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（２−クロロ−１，４−フェニレン）ビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）フラン−３−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［（２−フルオロ−１，４−フェニレン）ビス（メチレンイミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（メトキシメチル）フラン−３−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、及び
ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート、からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項２１】
Ｎ，Ｎ’−［ヘキサン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス［５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド］、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｅ）−ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（３−メチルベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ，Ｎ’−［ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニル）］ビス（５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド）、及び
ヘプタン−１，７−ジイルビス（イミノカルボニルイミノスルホニル−３，１−フェニレン）ジアセタート、からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩又はエステル。
【請求項２２】
方法が、式（VI）：
【化９】
の化合物を、式（VIII）：
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、ｍ及びｎは請求項１〜２１のいずれかと同義である］の化合物と反応させる工程を含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項２３】
請求項２２の方法に従って製造される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物及び少なくともさらなる活性成分を含む医薬組成物。
【請求項２６】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
２型糖尿病又は１型糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項２７の使用。
【請求項２９】
方法が、請求項１〜２１のいずれか１項と同義の化合物の有効量を投与することを含む、２型糖尿病、１型糖尿病、３型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性合併症又は虚血の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項３０】
２型糖尿病又は１型糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項３０の方法。
【請求項３１】
本明細書に記載の発明。
【公表番号】特表２０１０−５０４９４０（Ｐ２０１０−５０４９４０Ａ）
【公表日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２９６５９（Ｐ２００９−５２９６５９）
【出願日】平成１９年９月１８日（２００７．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９８４２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３７６２８
【国際公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１８日（２００７．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９８４２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３７６２８
【国際公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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