テトラヒドロ−ナフタレン誘導体
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用なテトラヒドロ−ナフタレン誘導体およびそれらの塩に関する。本発明のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、ＶＲ１アンタゴニストとしての優れた活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に尿失禁、過活動膀胱、急迫性尿失禁、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、炎症性障害、喘息およびＣＯＰＤの処置に有用である。
【発明の詳細な説明】
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【０００１】
発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用なテトラヒドロ−ナフタレン誘導体に関する。本発明のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、バニロイド受容体（ＶＲ）アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に過活動膀胱、尿失禁、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、急迫性尿失禁、並びに喘息および慢性閉塞性肺（または気道）疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性障害の処置に使用できる。
【０００２】
背景技術
バニロイド化合物は、バニリル基または機能的に同等な基の存在を特徴とする。いくつかのバニロイド化合物またはバニロイド受容体調節因子の例は、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド）、グアヤコール（２−メトキシ−フェノール）、ジンゲロン（４−／４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル／−２−ブタノン）、オイゲノール（２−メトキシ４−／２−プロペニル／フェノール）およびカプサイシン（８−メチ−Ｎ−バニリル−６−ノナンアミド）である。
【０００３】
なかんずく、「辛い」唐辛子の主要な刺激性成分であるカプサイシンは、Ｃ線維求心神経を脱感作させる特異的神経毒である。カプサイシンは、後根神経節（ＤＲＧ）の細胞体またはＣ線維神経終末を含む求心感覚線維の神経終末に支配的に発現するバニロイド受容体（ＶＲ）と相互作用する［Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]。ＶＲ１受容体は、最近クローニングされ [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)]、ＴＲＰ（一過性受容体電位）チャネルファミリーと構造的に関連する６個の膜貫通ドメインを有する非選択的陽イオンチャネルとして同定された。ＶＲ１へのカプサイシンの結合は、ナトリウム、カルシウムおよび恐らくカリウムイオンをそれらの濃度勾配に沿って流れるようにし、初期脱分極および神経末端からの神経伝達物質の放出を引き起こす。従って、ＶＲ１は、病的状態または疾患において神経シグナルを誘起する化学および物理刺激の分子インテグレーター（integrator）と見ることができる。
【０００４】
ＶＲ１活性と、疼痛、虚血および炎症などの疾患との関連を示す直接または間接的証拠が豊富に存在する（例えば、ＷＯ９９／００１１５および００／５０３８７）。さらに、ＶＲ１が、脊髄反射経路が損なわれているかまたは異常である患者の過活動膀胱に関与する反射シグナルを伝達することが立証された［De Groat WC: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997]。カプサイシンなどのＶＲ１アゴニストを使用して神経伝達物質を涸渇させることによる求心神経の脱感作は、脊髄傷害および多発性硬化症に伴う膀胱機能不全の処置において、有望な結果をもたらすと示された [(Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) および (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)]。
【０００５】
ＶＲ１受容体の拮抗作用は、神経伝達物質放出の遮断を導き、ＶＲ１活性に関連する症状および疾患の予防および処置をもたらすと思われる。
【０００６】
従って、ＶＲ１受容体のアンタゴニストは、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、失調症、炎症性障害、急迫性尿失禁（ＵＵＩ）などの尿失禁（ＵＩ）、および／または過活動膀胱を含む症状および疾患の予防および処置に使用できると期待される。
【０００７】
ＵＩは、非自発的な尿の損失である。ＵＵＩは、ストレス性尿失禁（ＳＵＩ）と共に、最も一般的なのタイプのＵＩの一つである。それは、通常、尿道閉鎖メカニズムの欠陥に起因する。ＵＵＩは、しばしば、痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および糖尿病などの神経損傷を引き起こす神経性障害または疾患と関連するが、そのような障害のない人でも起こる。ＵＵＩの通常の原因の１つは、過活動膀胱（ＯＡＢ）である。それは、排尿筋の異常な収縮と不安定さによりもたらされる頻繁かつ緊急の症状を表す医学的状態である。
【０００８】
今日では、主にＵＵＩの処置を補助するために、いくつかの尿失禁用医薬品が市販されている。ＯＡＢの治療は、末梢神経の制御メカニズムに影響を与える薬物か、または膀胱の排尿平滑筋の収縮に直接作用するものに集中しており、抗コリン剤の開発に重きが置かれている。これらの物質は、膀胱の排尿を制御する副交感神経を阻害することができるか、または、膀胱の排尿筋に対して直接的鎮痙効果を発揮することができる。これは、膀胱内圧の低下、容量の増大、および膀胱収縮頻度の減少をもたらす。プロパンテリン（ProBanthine）、トルテロジン（tolterodine）酒石酸塩（Detrol）およびオキシブチニン（oxybutynin；Ditropan）などの経口活性抗コリン性薬物は、最も一般的に処方される薬物である。しかしながら、それらの最も重篤な欠点は、口の乾燥、視覚異常、便秘および中枢神経系の障害などの許容できない副作用である。これらの副作用は、低い服薬率（compliance）を導く。口の乾燥の症状のみで、オキシブチニン非服薬率７０％の原因となっている。現行治療法の不適切さは、副作用がごくわずかな、新しい、有効な、安全な、経口摂取可能な薬物の必要性を強調している。
【０００９】
ＷＯ００／５０３８７は、一般式：
【化１】
式中、
ＸＰは酸素または硫黄原子であり；
ＡＰは−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２−であり；
Ｒａは、置換または非置換Ｃ１−４アルキル基、またはＲａｌＣＯ−であり；
ここで、Ｒａｌは炭素数１ないし１８のアルキル基、炭素数２ないし１８のアルケニル基、または炭素数６ないし１０の置換もしくは非置換アリール基であり；
Ｒｂは、水素原子、炭素数１ないし６のアルキル基、炭素数１ないし６のアルコキシ基、炭素数１ないし６のハロアルキル基またはハロゲン原子であり；
ＲＣは、水素原子、炭素数１ないし４のアルキル基、アミノアルキル、二酸モノエステルまたはα−アルキル酸であり；そして、
アスタリスク記号＊は、不斉炭素原子を示す、
で表される、バニロイドアゴニスト活性を有する化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を開示している。
【００１０】
ＷＯ２０００／６１５８１は、一般式：
【化２】
式中、
（Ｒ'、Ｒ''）は、（Ｆ、Ｆ）、（ＣＦ３、Ｈ）または（ｉＰｒ、ｉＰｒ）を表す、
で表されるアミン誘導体を、糖尿病、高脂血症、動脈硬化症および癌に有用な物質として開示している。
【００１１】
ＷＯ００／７５１０６は、一般式：
【化３】
式中、
Ｚは、
【化４】
（ここで、Ｒ９０は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルなどであり、Ｒ９１は、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシアミノカルボニルＣ１−６アルキルである；そして、
Ｒ９０およびＲ９１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびニトロからなる群から独立して選択される）
を表す；
で表される化合物を、哺乳動物におけるＭＭＰ介在性疾患の処置に有用な物質として開示している。
【００１２】
ＷＯ００／５５１５２は、一般式：
【化５】
式中、
Ａｒ１は、ヘテロ環であり；
Ａｒ２は、テトラヒドロナフチルであり；そして、
ＬおよびＱは、本明細書で定義の通りである、
で表される化合物を、炎症、免疫関連疾患、疼痛および糖尿病の処置に有用な物質として開示している。
【００１３】
しかしながら、これらの参考文献はいずれも、ＶＲ１アンタゴニスト活性を有する単純なテトラヒドロ−ナフタレン誘導体を開示していない。
【００１４】
有効なＶＲ１アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に急迫性尿失禁などの尿失禁、過活動膀胱、並びに疼痛、および／または喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性疾患の処置に使用できる化合物の開発が望まれてきた。
【００１５】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、それらの互変体および立体異性体、並びにそれらの塩を提供するものである：
【化６】
式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）Ｙ１、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキレンＹ１、ビフェニル、またはビフェニルにより置換されているＣ１−６アルキルを表し；
ここで、
該ビフェニルは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３により置換されており；
Ｙ１は、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５により置換されているビフェニルを表し；
Ｚ１およびＺ２は、同一であるかまたは異なっており、水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；
Ｚ３は、水素、ハロゲン、アミノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペリジノ、Ｃ１−６アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｚ４は、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ５は、水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；
または、
Ｚ４およびＺ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する。
【００１６】
式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、それらの互変体および立体異性体、並びにそれらの塩は、驚くべきことに、優れたＶＲ１アンタゴニスト活性を示す。それ故に、それらはＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に急迫性尿失禁などの尿失禁および／または過活動膀胱の処置にことさらに適する。
【００１７】
本発明の化合物は、尿失禁、過活動膀胱、急迫性尿失禁、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性および／または卒中からなる群から選択される疾患、並びに喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性疾患（これらの疾患もＶＲ１活性に関連するので）の処置または予防にも有効である。
【００１８】
本発明の化合物は、神経因性疼痛の処置および予防にも有用である。それは、帯状疱疹にしばしば伴う疼痛および疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、神経障害性腰痛、外傷後および術後神経痛、神経圧迫による神経痛および他の神経痛、幻肢痛、複合性局所性疼痛症候群、感染性または傍感染性神経障害（ＨＩＶ感染に伴うものなど）、中枢神経系障害（多発性硬化症、またはパーキンソン病、または脊椎損傷、または外傷性脳損傷など）に伴う疼痛および卒中後疼痛の形態である。
【００１９】
さらに、本発明の化合物は、筋骨格疼痛、即ち、骨関節炎またはリウマチ性関節炎にしばしば伴う疼痛の形態または関節炎の他の形態、および背痛の処置に有用である。
さらに、本発明の化合物は、内臓の癌を含む癌に伴う疼痛、または癌もしくは癌の処置に伴う神経因性疼痛の処置に有用である。
【００２０】
本発明の化合物はさらに、例えば、胆石疝痛などの中空の内臓の閉塞症に伴う疼痛、過敏性大腸症候群に伴う疼痛、骨盤痛、陰門痛、睾丸痛または前立腺疼痛などの内臓痛、関節、皮膚、筋肉または神経の炎症性病変に伴う疼痛、例えば、偏頭痛または緊張型頭痛などの口顔の疼痛および頭痛の処置に有用である。
【００２１】
さらに、本発明は、上記の化合物の１つおよび場合により医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬を提供する。
【００２２】
他の実施態様では、式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、式中；
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが−Ｎ（Ｈ）Ｙ１または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキレンＹ１を表し；
Ｙ１が
【化７】
を表し；
Ｚ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペリジノ、Ｃ１−６アルコキシ（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｚ４が、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ５が、水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表す、
ものである。
【００２３】
式（Ｉ）のなお他の実施態様は、式中：
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが−Ｎ（Ｈ）Ｙ１または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキレンＹ１を表し；
Ｙ１が、
【化８】
を表し；
Ｚ３が、水素またはピペリジノを表し；
Ｚ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ５が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表す、
ものであり得る。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施態様は、式中：
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが
【化９】
を表し；
ｎが０ないし６から選択される整数を表し；
Ｚ１およびＺ２が、同一であるかまたは異なっており、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ピペリジノ、Ｃ１−６アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表す、
ものである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中:
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが
【化１０】
を表し；
ｎが、０または１の整数を表し；
Ｚ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノを表し；
Ｚ２が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを表し：そして、
Ｚ３が水素を表す、
ものである。
【００２６】
より好ましくは、該式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、以下からなる群から選択される：
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［２'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［４'−（メチルチオ）ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（２',３'−ジクロロビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（２',４'−ジクロロビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（４'−アセチルビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２',６'−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２'−フルオロビフェニル−３−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［（４'−イソプロピルビフェニル−３−イル）メチル］尿素；
Ｎ−［（２',４'−ジクロロビフェニル−３−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素。
【００２７】
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の「アルカ（アルコ）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、そして特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００２８】
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００２９】
アルキルアミノは、例示的に、そして好ましくは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００３０】
本発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な既知方法を組み合わせて製造できるが、それに限定されるものではない。いくつかの実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基などの１個またはそれ以上の置換基を、当業者に既知の保護基により保護するのが有利である。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999 に記載されている。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、［Ｇ］、［Ｈ］、［Ｉ］または［Ｊ］により製造できるが、これらに限定されるわけではない。
【００３２】
［方法Ａ］
【化１１】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）と式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）の反応により製造できる。
【００３３】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００３４】
反応は、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で実行できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、ほぼ室温ないし１００℃である。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
式（ＩＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、既知技法を使用して製造できるか、または、市販されている。
【００３５】
［方法Ｂ］
【化１２】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより、製造できる。
【００３６】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００３７】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩ、ＣＤＴおよび化合物（ＶＩＩＩ）は、市販されているか、または、既知技法を使用して製造できる。
【００３８】
［方法Ｃ］
【化１３】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）と式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｌ１は、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）を反応させ、次いで式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより製造できる。
【００３９】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００４０】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００４１】
反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。
化合物（ＩＸ）は、市販されているか、または、既知技法を使用して製造できる。
【００４２】
［方法Ｄ］
【化１４】
【００４３】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより、製造できる。
【００４４】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００４５】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。
反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００４６】
［方法Ｅ］
【化１５】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）と式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｌ１は、上記定義と同義である）を反応させ、次いで式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより製造できる。
【００４７】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００４８】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。
反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００４９】
反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下で、有利に実行できる。
【００５０】
［方法Ｆ］
【化１６】
【００５１】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、以下の方法により３段階で製造できる；
段階Ｆ−１において、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）は、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）と、式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために方法Ａで記載したものと同様のやり方で反応させることにより製造できる。
【００５２】
段階Ｆ−２において、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＸＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）を、塩酸などの酸と反応させることにより製造できる。
【００５３】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；水などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００５４】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし１００℃である。反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００５５】
段階Ｆ−３において、式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させることにより製造できる。
【００５６】
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００５７】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。
反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
化合物（Ｘ）は、市販されているか、または既知技法を使用して製造できる。
【００５８】
［方法Ｇ］
【化１７】
【００５９】
化合物（Ｉ−ａ）の立体異性体のＲ型（Ｉ−ａ−ｉ）（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ−ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）と、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造について記載したものと同様のやり方で反応させることにより製造できる。
【００６０】
化合物（Ｉ−ａ）の立体異性体のＳ型（Ｉ−ａ−ｉｉ）（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ−ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）と、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造について記載したものと同様のやり方で反応させることにより製造できる。
化合物（ＩＩ−ｉ）または（ＩＩ−ｉｉ）は、既知技法により製造できる。
【００６１】
［方法Ｈ］
【化１８】
式（Ｉ−ａ'）の化合物（式中、Ｒ１、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）は、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎおよびＲ１は、上記定義と同義であり、Ｌは、例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子；およびＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなどを含む脱離基を表す）を、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（式中、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義であり、Ｍは、例えば、ボロン酸およびジ−メトキシボリルなどの有機ボラン基；トリブチルスタンニルなどの有機スタンニル基などを含む金属の基を表す）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で反応させることにより得ることができる。
【００６２】
反応は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、水酸化バリウムなどを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。
【００６３】
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；水などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００６４】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし１２０℃である。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
化合物（ＩＩＩ−ａ）は、市販されているか、または既知技法を使用して製造できる。
【００６５】
［方法Ｉ］
【化１９】
化合物（Ｉ−ｂ）（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表し、そしてＬ２は、例えば、ヒドロキシまたは塩素、臭素もしくはヨウ素原子などのハロゲン原子を含む脱離基を表す）と反応させることにより製造できる。
【００６６】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００６７】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約０℃ないし５０℃である。反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００６８】
反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下で、有利に実行できる。
【００６９】
Ｌ２がヒドロキシである場合、反応は、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド類；１,１'−カルボニルジ（１,３−イミダゾール）（ＣＤＩ）および１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）などのカルボニルジアゾール類などを含むカップリング剤を使用して、有利に実行できる。
化合物（Ｖ）は、市販されているか、または、既知技法を使用して製造できる。
【００７０】
［方法Ｊ］
【化２０】
【００７１】
化合物（Ｉ−ｂ'）（式中、Ｒ１、Ｚ１およびＺ１は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）は、２段階で得ることができる；
段階Ｊ−１では、式（ＶＩ）の化合物（式中、ｎおよびＲ１は、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、式（Ｖ'）の化合物（式中、Ｌは上記定義の通りの脱離基であり、ｎは０ないし６の整数を表し、Ｌ２は、例えば、ヒドロキシまたは塩素、臭素もしくはヨウ素原子などのハロゲン原子を含む脱離基を表す；）を、方法Ｉで式（Ｉ−ｂ）の化合物の製造について記載したやり方と同様に反応させることにより製造できる。
【００７２】
段階Ｊ−２では、式（Ｉ−ｂ'）の化合物（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２およびｎは、上記定義と同義である）は、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）を、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（式中、Ｚ１、Ｚ２およびＭは、上記定義と同義である）と、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造について記載したやり方と同様に反応させることにより製造できる。
【００７３】
化合物（Ｖ'）および（ＩＩＩ−ｂ）は、市販されているか、または既知技法の使用により製造できる。
【００７４】
式（ＩＶ）の化合物の製造
本発明の式（ＩＶ）の化合物は、下記の方法［Ｋ］、［Ｌ］、［Ｍ］、［Ｎ］、［Ｏ］、［Ｐ］または［Ｑ］により製造できるが、これらに限定されるわけではない。
［方法Ｋ］
【化２１】
【００７５】
式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）と式（ＶＩＩ'）の化合物（式中、Ｌは、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）を、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したやり方と同様に反応させることにより製造できる。
化合物（ＶＩＩ'）は、既知技法の使用により製造できるか、または市販されている。
【００７６】
［方法Ｌ］
【化２２】
化合物（ＩＶ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、方法Ｂで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１上記定義と同義である）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで式（ＶＩＩＩ'）の化合物（式中、Ｌは、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）を反応混合物に添加することにより製造できる。
化合物（ＶＩＩＩ'）は、市販されているか、または既知技法の使用により製造できる。
【００７７】
［方法Ｍ］
【化２３】
化合物（ＩＶ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、方法Ｃで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）と式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｌ１は、上記定義と同義である）を反応させ、次いで式（ＶＩＩＩ'）の化合物（式中、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより製造できる。
【００７８】
［方法Ｎ］
【化２４】
化合物（ＩＶ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、方法Ｄで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で、式（ＶＩＩＩ'）の化合物（式中、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより製造できる。
【００７９】
［方法Ｏ］
【化２５】
化合物（ＩＶ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、方法Ｅで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で、式（ＶＩＩＩ'）の化合物（式中、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）と式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｌ１は、上記定義と同義である）を反応させ、次いで式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより製造できる。
【００８０】
［方法Ｐ］
【化２６】
【００８１】
化合物（ＩＶ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、以下の方法により３段階で製造できる；
段階Ｐ−１では、式（ＸＩ'）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を式（ＶＩＩ'）の化合物（式中、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）と、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で反応させることにより製造できる。
【００８２】
段階Ｐ−２では、式（ＸＩＩ'）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、式（ＸＩ'）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）を、塩酸などの酸と、方法Ｆの段階Ｆ−２で式（ＸＩＩ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で反応させることにより製造できる。
【００８３】
段階Ｐ−３では：式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、式（ＸＩＩ'）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と、方法Ｆの段階Ｆ−３で式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で反応させることにより製造できる。
【００８４】
［方法Ｑ］
【化２７】
【００８５】
化合物（ＩＶ）の立体異性体のＲ型（ＩＶ−ｉ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造について記載したものと同様のやり方で、式（ＩＩ−ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、式（ＶＩＩ'）の化合物（式中、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）と反応させることにより製造できる。
【００８６】
化合物（ＩＶ）の立体異性体のＳ型（ＩＶ−ｉｉ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造について記載したものと同様のやり方で、式（ＩＩ−ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、式（ＶＩＩ'）の化合物（式中、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）と反応させることにより製造できる。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有する場合、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有する場合、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。
【００８８】
式（Ｉ）で示される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物と、無機酸もしくは有機酸、または有機もしくは無機塩基の反応により製造される塩が含まれる。かかる塩は、各々、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００８９】
酸付加塩を形成する酸には、限定されないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、および、限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が含まれる。
【００９０】
塩基付加塩には、限定されないが、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、および、限定されないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基から誘導されるものが含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００９１】
本発明の化合物またはその塩は、その置換基に依存して、低級アルキルエステル類または既知の他のエステル類；および／または水和物または他の溶媒和物を形成するように修飾され得る。それらのエステル類、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
【００９２】
本発明の化合物は、限定されないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアゾル剤並びに乳剤などの経口形態で投与し得る。それらはまた、限定されないが、静脈内、腹膜内、皮下、筋肉内などの、医薬分野の当業者に周知の非経腸形態で投与し得る。本発明の化合物は、適切な鼻腔内媒体の局所使用を介して鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮送達システムを使用して経皮経路で、投与できる。
【００９３】
本発明の化合物の使用を伴う投薬法は、限定されないが、受容者の年齢、体重、性別および健康状態、処置しようとする症状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排出機能のレベル、採用する用量形態、採用する特定の化合物およびその塩などを含む様々な要因を考慮して、当業者により選択される。
【００９４】
本発明の化合物は、好ましくは、投与に先立ち、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に製剤される。賦形剤は、限定されないが、担体、希釈剤、着香料、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料などの不活性物質である。
【００９５】
本発明のなお別の実施態様は、本発明の化合物および１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤である。賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害ではないものである。本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を一緒に合わせることにより製造する。本発明の組成物の作成において、有効成分を希釈剤と混合し得、あるいは、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態であり得る担体に封入し得る。担体は、媒体として作用する固体、半固体または液体の物質であり得る希釈剤として役立ち得るか、または、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、軟膏（例えば１０重量％までの活性化合物を含有する）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射可能液剤および滅菌包装粉末剤の形態であり得る。
【００９６】
経口投与のために、有効成分を、限定されないが、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどの経口用、非毒性、医薬的に許容し得る担体と；場合により、限定されないが、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム、アルギン酸などの崩壊剤と；そして、場合により、例えば、限定されないが、ゼラチン、天然糖、ベータ−乳糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などの結合剤と；そして、場合により、例えば、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの潤滑剤と、合わせ得る。
【００９７】
粉末形態では、担体は、微粉化した固体であり得、それを微粉化した有効成分と混合する。有効成分は、結合特性を有する担体と適切な割合で混合し得、錠剤を製造するのに望ましい形状とサイズに成形し得る。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１ないし約９９重量パーセントの、本発明の新規組成物である有効成分を含有する。適する固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋およびココアバターである。
【００９８】
滅菌液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの、医薬的に許容し得る担体に溶解または懸濁できる。
【００９９】
有効成分はまた、例えば、水性プロピレングリコールなどの適する有機溶媒に溶解することができる。他の組成物は、微粉化した有効成分を、水性デンプンもしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適切な油に分散させることにより作成できる。
【０１００】
製剤は、単位剤型であり得る。それは、ヒトまたは他の哺乳動物への投与に適する単位用量を含有する、物理的に別個の単位である。単位剤型は、１個のカプセル剤または錠剤であり得、あるいは数個のカプセル剤または錠剤であり得る。「単位用量」は、１またはそれ以上の賦形剤と共に所望の治療効果を奏するために算出された、予め定めた本発明の活性化合物の量である。単位用量中の有効成分の量は、関与する特定の処置に従い、約０.１ないし約１０００ミリグラムまたはそれ以上の範囲で変動し得、またはそれに合わせ得る。
【０１０１】
典型的な本発明の経口用量は、指示された効果のために使用するとき、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.１ｍｇ／ｋｇ／日ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。非経腸投与の場合、約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与するのが有利であることが、一般的に証明された。本発明の化合物は、一日量で投与してもよく、あるいは、総一日量を、一日に２回、３回またはそれ以上に分割された用量で投与してもよい。送達が経皮形態を介する場合、当然、投与は連続的である。
【０１０２】
実施例
本発明を実施例の形態で説明するが、それらは決して本発明の境界および限界を定義するものと解釈されるべきではない。
下記実施例では、断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。
【０１０３】
質量分析は、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法（micromass Platform LC）を使用して得た。融点は無補正である。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のデータは、Shimadzu Phenomenex ODS カラム（４.６ｍｍφ Ｘ ３０ｍｍ）を備えた Micromass Platform LC で記録し、アセトニトリル−水（９：１ないし１：９）の混合物を、流速１ｍｌ／分で流した。ＴＬＣは、予め被覆したシリカゲルプレート（Merck silica gel 60 F-254) 上で実施した。シリカゲル（ＷＡＫＯ−ゲルＣ−２００（７５−１５０μｍ））を、全てのカラムクロマトグラフィー分離に使用した。全化学物質は試薬等級であり、Sigma-Aldrich、和光純薬株式会社、英国、東京化成工業株式会社、ナカライテスク株式会社、渡辺化学工業株式会社、Maybridge plc、Lancaster Synthesis Ltd.、Merck KgaA、ドイツ、Kanto Chemical Co., Ltd.から購入した。
【０１０４】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker DRX-300 (1Hに300 MHz) 分光計またはBrucker 500 UltraShieled（商標）(1Hに500 MHz）のいずれかを使用して記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をゼロｐｐｍでの内部標準として、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、略号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒは、各々、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線および幅広（broad）を意味する。質量決定は、MAT95 (Finnigan MAT）により実行した。
全出発物質は、市販されているか、文献に記載されている方法を使用して製造できる。
【０１０５】
本化合物の効果を、以下のアッセイおよび薬理試験により調べた。
［ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入の測定］（アッセイ１）
（１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の樹立
ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡを、軸索切断された後根神経節のライブラリーからクローニングした（ＷＯ００／２９５７７）。クローニングしたｈＶＲ１ｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３ベクターで構築し、ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株に形質移入した。細胞株は、エクオリンおよびＣＲＥルシフェラーゼレポーター遺伝子を読み出しシグナルとして有する。形質移入体を、選択培地（１０％ＦＣＳ、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.１５％重炭酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および２ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Gibco BRL)）中での限界希釈によりクローニングした。Ｃａ２＋流入をカプサイシン刺激クローンで調べた。高応答クローンを選択し、プロジェクトにおけるさらなる実験に使用した。ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を選択培地で維持し、３−４日毎に１−２.５ｘ１０５細胞／フラスコ（７５ｍｍ２）で植え継いだ。
【０１０６】
（２）ＦＤＳＳ−３０００を使用するＣａ２＋流入の測定
ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、Ｇ４１８以外は選択培地と同じである培養培地に懸濁し、１ウェルにつき１,０００細胞の密度で３８４ウェルプレート（黒壁、透明底／Nalge Nunc International）に播いた。４８時間培養した後、培地を２μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes) および０.０２％ Puronic F-127 を含むアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１ｍＭプロベネシド、０.１％ＢＳＡ）に換え、細胞を６０分間２５℃でインキュベートした。アッセイ緩衝液で２回洗浄した後、細胞を試験化合物または媒体（vehicle）と２０分間２５℃でインキュベートした。細胞質Ｃａ２＋の流動を、ＦＤＳＳ−３０００（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ／浜松ホトニクス）で、１０ｎＭカプサイシンによる刺激の後、６０秒間測定した。積分値Ｒを算出し、対照と比較した。
【０１０７】
［初代培養したラット後根神経節ニューロンにおけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入の測定］（アッセイ２）
（１）ラット後根神経節ニューロンの調製
新生Ｗｉｓｔｅｒラット（５−１１日齢）を犠牲にし、後根神経節（ＤＲＧ）を取り出した。ＤＲＧを、０.１％トリプシン（Gibco BRL）を含むＰＢＳ（−）（Gibco BRL）と、３０分間３７℃でインキュベートし、半量のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加し、細胞を遠沈した。ＤＲＧ神経細胞をＨａｍ Ｆ１２／５％ＦＣＳ／５％ウマ血清（Gibco BRL）に再懸濁し、ピペッティングと７０μｍメッシュ（Falcon）の通過を繰り返して分散させた。培養プレートを３時間３７℃でインキュベートし、混入しているシュワン細胞を除去した。非接着細胞を回収し、ラミニン被覆３８４ウェルプレート（Nunc）中、１ｘ１０４細胞／５０μｌ／ウェルで、２日間、５０ｎｇ／ｍｌ組換えラットＮＧＦ（Sigma）および５０μＭ５−フルオロデオキシウリジン（Sigma）の存在下で、さらに培養した。
【０１０８】
（２）Ｃａ２＋流動アッセイ
ＤＲＧ神経細胞を、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）および０.１％ＢＳＡを添加したＨＢＳＳで２回洗浄した。２μＭ ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probe）、０.０２％ＰＦ１２７（Gibco BRL）および１ｍＭプロベネシド（Sigma）と、４０分間３７℃でインキュベートした後、細胞を３回洗浄した。細胞をＦＤＳＳ−６０００（λｅｘ＝４８０ｎｍ、λｅｍ＝５２０ｎｍ／浜松ホトニクス）中で、ＶＲ１アンタゴニストまたは媒体（ジメチルスルホキシド）と、次いで１μＭカプサイシンとインキュベートした。４８０ｎｍでの蛍光の変化を２.５分間モニターした。積分値Ｒを算出し、対照と比較した。
【０１０９】
［カプサイシン誘導膀胱収縮を測定するための器官浴アッセイ］（アッセイ３）
雄のＷｉｓｔａｒラット（１０週齢）を、エーテルで麻酔し、首を脱臼させて犠牲にした。全膀胱を摘出し、酸素を含ませた以下の組成（１１２ｍＭ ＮａＣｌ、５.９ｍＭ ＫＣｌ、１.２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２.５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１２ｍＭグルコース）の修正クレブス・ヘンゼライト液（ｐＨ７.４）に入れた。以前に記載された通りに膀胱の収縮反応を調査した [Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 108: 801-805, 1993］。ラット排尿筋の縦方向の細長い切片を使用して、１ｇ負荷下での等尺性張力を記録した。各刺激の前に、膀胱切片を６０分間平衡化した。８０ｍＭ ＫＣｌに対する収縮反応を、再現性のある反応が得られるまで、１５分間隔で測定した。ＫＣｌに対する反応を、カプサイシンに対する最大反応を評価する内部標準として使用した。１μＭカプサイシンによる刺激に先立ち、切片を化合物と３０分間インキュベートすることにより、化合物の効果を調べた（媒体：８０％塩水、１０％ＥｔＯＨおよび１０％Ｔｗｅｅｎ８０）。同じ動物から作成された標本の１つを対照として供し、他を化合物の評価に使用した。内部標準（即ち、ＫＣｌ誘導収縮）に対する各カプサイシン誘導収縮の比を算出し、カプサイシン誘導収縮に対する試験化合物の効果を評価した。
【０１１０】
［ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯ細胞株におけるＣａ２＋流入の測定］
（１）ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の調製
ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株を樹立し、７.５％ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン（Gibco BRL）および０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ（等級Ｉ、Sigma）を添加したダルベッコ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で維持した。懸濁した細胞を、３８４ウェル光学底黒色プレート（Nalge Nunc International）の各ウェルに３ｘ１０３／５０μｌ／ウェルで播いた。続いて４８時間細胞を培養し、プレートに接着させた。
【０１１１】
（２）細胞内Ｃａ２＋レベルの測定
Ｐ２Ｘ１受容体アゴニストに媒介される細胞質Ｃａ２＋レベルの上昇を、蛍光Ｃａ２＋キレート化染料であるＦｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes）を使用して測定した。プレートに接着した細胞を洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、０.１％ＢＳＡおよび０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ）で２回洗浄し、４０μｌのロード用（loading）緩衝液（洗浄緩衝液中、１ｍＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ、１ｍＭプロベネシド、１μＭシクロスポリンＡ、０.０１％プルロニック（Molecular Probes））中、１時間、暗所でインキュベートした。プレートを４０μｌの洗浄緩衝液で２回洗浄し、３５μｌの洗浄緩衝液を、５μｌの試験化合物または基準としての２',３'−ｏ−（２,４,６−トリニトロフェニル）アデノシン５'−三リン酸（Molecular Probes）と共に、各ウェルに添加した。さらに１０分間暗所でインキュベートした後、２００ｎＭα,β−メチレンＡＴＰアゴニストを添加し、Ｃａ２＋流動を開始させた。蛍光強度を、ＦＤＳＳ−６０００（λｅｘ＝４１０ｎｍ、λｅｍ＝５１０ｎｍ／浜松ホトニクス）により２５０ｍｓｅｃ間隔で測定した。データから積分比を算出し、対照のものと比較した。
【０１１２】
［麻酔ラットにおけるカプサイシン誘導膀胱収縮の測定］（アッセイ４）
（１）動物
雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。
（２）カテーテル移植
１.２ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、２ＩＵ／ｍｌのヘパリン（Novo Heparin, Aventis Pharma）を含む塩水（Otsuka）を満たしたポリエチレンカテーテル（Hibiki、サイズ５）を、総腸骨動脈に挿入した。
【０１１３】
（３）膀胱計量（cystometric）調査
Ｔ管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）およびマイクロインジェクションポンプ（TERUMO）に連結した。塩水を室温で膀胱に２.４ｍｌ／時の速度で注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー（Yokogawa）で継続的に記録した。２０分間に相当する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録し、ベースライン値として使用した。
【０１１４】
（４）試験化合物の投与とカプサイシンによる膀胱刺激
化合物を投与する前に、塩水注入を停止した。エタノール、Ｔｗｅｅｎ８０（ICN Biomedicals Inc.）および塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を、動脈内に１０ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物の投与から２分後、エタノールに溶解したカプサイシン（Nacalai Tesque）１０μｇを動脈内投与した。
【０１１５】
（５）膀胱計量パラメーターの分析
カプサイシン誘導膀胱内圧の相対的上昇を、膀胱計量データから分析した。カプサイシン誘導膀胱圧を、カプサイシン刺激のない排尿中の最大膀胱圧と比較した。試験化合物に媒介される膀胱圧上昇の阻害を、スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。
【０１１６】
［麻酔した膀胱炎のラットにおける過活動膀胱の測定］（アッセイ５）
（１）動物
雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。塩水に溶解したシクロホスファミド（ＣＹＰ）を実験の４８時間前に１５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。
【０１１７】
（２）カテーテル移植
１.２５ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、塩水（Otsuka）を満たしたポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を、大腿静脈に挿入した。膀胱が空になった後、手術からの回復のためにラットを１時間放置した。
【０１１８】
（３）膀胱計量調査
Ｔ管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）およびマイクロインジェクションポンプ（TERUMO）に連結した。塩水を室温で膀胱に３.６ｍｌ／時の速度で２０分間注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー（Yokogawa）で継続的に記録した。２０分間に相当する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録した。
【０１１９】
（４）試験化合物の投与
エタノール、Ｔｗｅｅｎ８０（ICN Biomedicals Inc.）および塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を、静脈内に０.０５ｍｇ／ｋｇ、０.５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物の投与から３分後、塩水（Nacalai Tesque）を室温で膀胱に３.６ｍｌ／時の速度で注入した。
【０１２０】
（５）膀胱計量パラメーターの分析
膀胱計量パラメーターを以前に記載された通りに分析した [Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994]。排尿間隔から算出した排尿頻度と、最初の排尿までの塩水注入量から算出した膀胱容量を、膀胱計量データから分析した。試験化合物に媒介される頻度の阻害と、試験化合物に媒介される膀胱容量の増大を、対応のない（unpaired）スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。データを、４−７匹のラットの平均±ＳＥＭとして分析した。
【０１２１】
［急性疼痛の測定］
急性疼痛は、ホットプレート上で、主にラットで測定する。ホットプレート試験の２つの変法を使用する：古典的変法では、動物を熱い表面（５２ないし５６℃）に置き、動物が足踏みしたり足をなめたりするなどの侵害防御行動を示すまで、潜時を測定する。もう１つの変法は、温度上昇ホットプレートであり、実験動物を中間的な温度の表面に置く。続いて、動物が後足をなめ始めるまで、この表面をゆっくりとしかし絶えず加熱する。後足をなめ始めた時に達する温度が、疼痛閾値の測定値である。
【０１２２】
化合物を、媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１２３】
［持続性疼痛の測定］
ホルマリンまたはカプサイシン試験で、持続性疼痛を主にラットで測定する。１ないし５％ホルマリンまたは１０ないし１００μｇカプサイシンの溶液を実験動物の一方の後足に注射する。ホルマリンまたはカプサイシン投与の後、動物は、冒された足をひいたり、なめたり、噛んだりするなどの侵害防御反応を示す。９０分間までの時間枠内における侵害防御反応の数が、疼痛強度の測定値である。
【０１２４】
化合物を、媒体処置対照群と対照して試験する。ホルマリンまたはカプサイシン投与に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１２５】
［神経因性疼痛の測定］
片側性坐骨神経損傷の様々な変法により、主にラットで神経因性疼痛を誘導する。手術は、麻酔下で実施する。坐骨神経損傷の第１の変法は、ゆるく収縮する結紮糸を総坐骨神経(common sciatic nerve）のまわりに配置することにより成す (Bennett and Xie, Pain 33 (1988): 87-107）。第２の変法は、総坐骨神経の直径の約半分の緊密な結紮である (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218）。次の変法では、緊密な結紮または切断を、Ｌ５およびＬ６脊髄神経か、またはＬ５脊髄神経のみかのいずれかに施すモデル群を使用する (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992): 355-363）。第４の変法は、坐骨神経の３本の末端枝のうちの２本（脛骨神経および総腓骨神経（common peroneal nerve））の軸索切断を含み、残りの腓腹神経はそのままにしておく。一方、最後の変法は、脛骨枝の軸索切断のみを含み、腓腹神経および総腓骨神経は無傷にしておく。対照動物は、偽手術処置する。
【０１２６】
術後、神経損傷動物は、慢性の機械誘発異痛（mechanical allodynia）、冷感異痛（cold allodynia）、並びに熱痛覚過敏を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器 (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hoerby, Sweden) を利用して測定する。熱痛覚過敏は、放射熱源（Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy）を利用するか、または、５ないし１０℃のコールドプレートを利用して測定し、冒された後足の侵害防御反応を疼痛強度の測定値として計測する。冷感誘導疼痛のさらなる試験は、冒された後脚にアセトンを足底投与した後の、侵害防御反応または侵害防御反応の期間の計測である。一般に、慢性疼痛は、活性の概日リズムを記録することにより（Surjo and Arndt, Universitaet zu Koeln, Cologne, Germany）、そして、歩行の差異をスコア付けすることにより (足跡パターン; FOOTPRINTS program, Klapdor et al., 1997. A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49-54）、評価する。
【０１２７】
化合物を、偽手術対照群および媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１２８】
［炎症性疼痛の測定］
炎症性疼痛は、一方の後足に０.７５ｍｇカラゲナンまたはフロイントの完全アジュバントを注射することにより、主にラットで誘導する。動物は、機械誘発異痛を伴う浮腫および熱痛覚過敏を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器（electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。熱痛覚過敏は、放射熱源 (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy, Paw thermal stimulator, G. Ozaki, University of California, USA）を利用して測定する。浮腫の測定のために、２つの方法を使用する。第１の方法では、動物を犠牲にし、冒された後足を切片にし、重さを量る。第２の方法は、肢体容積計（plethysmometer；Ugo Basile, Comerio, Italy）における水との置き換えを測定することによる、後足体積の差異を含む。
【０１２９】
化合物を、非炎症対照群および媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１３０】
［糖尿病性神経因性疼痛の測定］
５０ないし８０ｍｇ／ｋｇストレプトゾトシンの単回腹腔内注射で処置したラットは、１ないし３週間の内に根深い高血糖および機械誘発異痛を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器 (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。
【０１３１】
化合物を、糖尿病および非糖尿病の媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１３２】
ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入のＩＣ５０の結果を、下記の実施例および実施例の表に示す。データは、固相合成により得られたままの化合物に対応し、従って、約４０ないし９０％の純度レベルに対応する。実用的な理由から、化合物を以下の通りに４つの活性等級にグループ分けする：
ＩＣ５０＝Ａ（＜または＝）０.１μＭ＜Ｂ（＜または＝）０.５μＭ＜Ｃ（＜または＝）１μＭ＜Ｄ
本発明の化合物はまた、上記の他のアッセイ２−５において、優れた選択性と強い活性を示す。
【０１３３】
以下の部における融点で使用されるＺは、分解を示す。
【０１３４】
化合物の製造
［出発化合物Ａ］
（７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）アミン
【化２８】
テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の８−アミノ−２−ナフトール（５０.０ｇ、３１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（６８.６ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣に酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム水性溶液で、次いで水で洗浄した。抽出した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）カルバメート（６４.２ｇ、収率７９％）を得た。
【０１３５】
次に、無水ＤＭＦ３００ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）カルバメート（６４.０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６１ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（４２.３ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物に水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを添加し、沈殿を回収し、乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（７−エトキシ−１−ナフチル）カルバメート（４７.９ｇ、収率６７.５％）を得た。
【０１３６】
次に、無水１,４−ジオキサン１００ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（７−エトキシ−１−ナフチル）カルバメート（４７.９ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを反応混合物に添加し、沈殿を濾過した。得られた固体に飽和重炭酸ナトリウムを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（７−エトキシ−１−ナフチル）アミン（２７.０ｇ、収率８６.３％）を得た。
【０１３７】
次に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（７−エトキシ−１−ナフチル）アミン（１.８０ｇ、９.６１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（２.１３ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）の混合物を含有するフラスコに、液体状アンモニア（３００ｍＬ）を−７８℃で集めた。混合物にリチウム（０.２００ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、−７８℃で１時間撹拌した。メタノールおよび水を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌し、アンモニアを蒸発させた。得られた残渣に酢酸エチルを添加した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）アミン（１.３７ｇ、収率７６％）を得た。
【０１３８】
［出発化合物Ｂ］
８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
【化２９】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）アミン（１.０７ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水性２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、４０℃で１時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの添加により中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、８−アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（０.７１ｇ、収率７８％）を得た。
【０１３９】
次に、メタノール（１０ｍＬ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（０.０５０ｇ、０.３１８ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０.０３０ｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（０.０３７ｇ、収率７１％）を得た。
【０１４０】
［出発化合物Ｃ］
８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのキラルエナンチオマー
【化３０】
脱気イソプロパノール中のベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー（３.１０ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（３.７ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、８０℃で２０分間アルゴン下に加熱した。混合物をイソプロパノール（３ｍＬ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０.３１０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。イソプロパノール（１ｍＬ）中の水酸化カリウム（３.４８ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルに通し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのキラルエナンチオマー（３３.０ｍｇ、収率６５％）を得た。
【０１４１】
実施例１−１
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−（４'−メチルビフェニル−３−イル）尿素
【化３１】
ＴＨＦ１.０ｍＬ中の８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（３０.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１.８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルクロロホルメート（３０.２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。生成物の混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレートし、フェニル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（２５.２ｍｇ、収率４８％）を得た。
【０１４２】
次に、ＤＭＳＯ０.２ｍＬ中のフェニル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（３０.０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および３−ヨードアニリン（２５.５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−（３−ヨードフェニル）尿素（２０.３ｍｇ、収率４７％）を得た。
【０１４３】
次に、ＴＨＦ中のＮ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−（３−ヨードフェニル）尿素（９.０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）および４−トリルボロン酸（３.６０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２.５５ｍｇ）を添加し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液０.１ｍＬを添加した。混合物を３時間９０℃で撹拌し、次いで酢酸エチルを添加した。混合物をシリカゲルの短いパッドに通し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−（４'−メチルビフェニル−３−イル）尿素（２.８０ｍｇ、収率３４％）を得た。
ｍｐ２１７−２１９℃；
分子量：３７２.４７
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７３
活性等級：Ａ
【０１４４】
実施例１−１に記載のものと同様のやり方で、表１に示す実施例１−２ないし１−７６の化合物を合成した。
表１
【表１】
【０１４５】
【表２】
【０１４６】
【表３】
【０１４７】
【表４】
【０１４８】
【表５】
【０１４９】
【表６】
【０１５０】
【表７】
【０１５１】
【表８】
【０１５２】
【表９】
【０１５３】
【表１０】
【０１５４】
【表１１】
【０１５５】
実施例２−１
３',４'−ジフルオロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド
【化３２】
ＴＨＦ３０ｍＬ中の８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（１.００ｇ、６.１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０.７２７ｇ、９.１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃に冷却した。混合物に４−ヨードベンゾリルクロリド（１.９４ｇ、７.２９ｍｍｏｌ）を添加し、ゆっくりと室温に温めた。１時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレートし、生じた固体を回収し、Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−ヨードベンズアミド（２.０６ｇ、収率８０％）を得た。
【０１５６】
次に、ＤＭＦとＨ２Ｏの３対１混合物中のＮ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−ヨードベンズアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３,４−ジフルオロフェニルボロン酸（８０.３ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８.８２ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８０.９ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２.５時間撹拌し、室温に冷却後、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレートした後、固体を濾過し、３',４'−ジフルオロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド（５１.９ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.53-1.68 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.83-3.94 (m, 1H), 4.77 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.52-7.68 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.84 (s, 1H).
ｍｐ２１０.４−２１２.７℃；
分子量：３７９.４
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８０
活性等級：Ａ
【０１５７】
実施例２−１に記載のものと同様のやり方で、表２に示す実施例２−２ないし２−５の化合物を合成した。
表２
【表１２】
【０１５８】
実施例３−１
２−ビフェニル−３−イル−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド
【化３３】
ＤＭＦ中の８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（５００ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニル酢酸（７２５ｍｇ、３.３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４６５ｍｇ、４.６０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９７ｍｇ、３.６８ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７０５ｍｇ、３.６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間室温で撹拌した。生成物の混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水性ＨＣｌ溶液で、次いで水性ＮａＯＨ溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン、２：１）で精製し、２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（１３０ｍｇ、収率１２％）を得た。
【０１５９】
次に、エチレングリコールジメチルエーテル１２ｍＬ中の２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（５０.０ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２５.４ｍｇ、０.２０８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８.４５ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム八水和物（６５.７ｍｇ、０.２０８ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３.１２ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下で激しく撹拌し、還流に加熱した。室温に冷却後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−ビフェニル−３−イル−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（１３.０ｍｇ、収率２６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.60 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.72-2.89 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.56 (m, 7H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 9.40 (s, 1H).
ｍｐ＞１３４℃、分解
分子量：３５７.４５
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８
活性等級：Ｃ
【０１６０】
実施例３−１に記載のものと同様のやり方で、表３に示す実施例３−２の化合物を合成した。
表３
【表１３】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用なテトラヒドロ−ナフタレン誘導体に関する。本発明のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、バニロイド受容体（ＶＲ）アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に過活動膀胱、尿失禁、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、急迫性尿失禁、並びに喘息および慢性閉塞性肺（または気道）疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性障害の処置に使用できる。
【０００２】
背景技術
バニロイド化合物は、バニリル基または機能的に同等な基の存在を特徴とする。いくつかのバニロイド化合物またはバニロイド受容体調節因子の例は、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド）、グアヤコール（２−メトキシ−フェノール）、ジンゲロン（４−／４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル／−２−ブタノン）、オイゲノール（２−メトキシ４−／２−プロペニル／フェノール）およびカプサイシン（８−メチ−Ｎ−バニリル−６−ノナンアミド）である。
【０００３】
なかんずく、「辛い」唐辛子の主要な刺激性成分であるカプサイシンは、Ｃ線維求心神経を脱感作させる特異的神経毒である。カプサイシンは、後根神経節（ＤＲＧ）の細胞体またはＣ線維神経終末を含む求心感覚線維の神経終末に支配的に発現するバニロイド受容体（ＶＲ）と相互作用する［Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]。ＶＲ１受容体は、最近クローニングされ [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)]、ＴＲＰ（一過性受容体電位）チャネルファミリーと構造的に関連する６個の膜貫通ドメインを有する非選択的陽イオンチャネルとして同定された。ＶＲ１へのカプサイシンの結合は、ナトリウム、カルシウムおよび恐らくカリウムイオンをそれらの濃度勾配に沿って流れるようにし、初期脱分極および神経末端からの神経伝達物質の放出を引き起こす。従って、ＶＲ１は、病的状態または疾患において神経シグナルを誘起する化学および物理刺激の分子インテグレーター（integrator）と見ることができる。
【０００４】
ＶＲ１活性と、疼痛、虚血および炎症などの疾患との関連を示す直接または間接的証拠が豊富に存在する（例えば、ＷＯ９９／００１１５および００／５０３８７）。さらに、ＶＲ１が、脊髄反射経路が損なわれているかまたは異常である患者の過活動膀胱に関与する反射シグナルを伝達することが立証された［De Groat WC: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997]。カプサイシンなどのＶＲ１アゴニストを使用して神経伝達物質を涸渇させることによる求心神経の脱感作は、脊髄傷害および多発性硬化症に伴う膀胱機能不全の処置において、有望な結果をもたらすと示された [(Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) および (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)]。
【０００５】
ＶＲ１受容体の拮抗作用は、神経伝達物質放出の遮断を導き、ＶＲ１活性に関連する症状および疾患の予防および処置をもたらすと思われる。
【０００６】
従って、ＶＲ１受容体のアンタゴニストは、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、失調症、炎症性障害、急迫性尿失禁（ＵＵＩ）などの尿失禁（ＵＩ）、および／または過活動膀胱を含む症状および疾患の予防および処置に使用できると期待される。
【０００７】
ＵＩは、非自発的な尿の損失である。ＵＵＩは、ストレス性尿失禁（ＳＵＩ）と共に、最も一般的なのタイプのＵＩの一つである。それは、通常、尿道閉鎖メカニズムの欠陥に起因する。ＵＵＩは、しばしば、痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および糖尿病などの神経損傷を引き起こす神経性障害または疾患と関連するが、そのような障害のない人でも起こる。ＵＵＩの通常の原因の１つは、過活動膀胱（ＯＡＢ）である。それは、排尿筋の異常な収縮と不安定さによりもたらされる頻繁かつ緊急の症状を表す医学的状態である。
【０００８】
今日では、主にＵＵＩの処置を補助するために、いくつかの尿失禁用医薬品が市販されている。ＯＡＢの治療は、末梢神経の制御メカニズムに影響を与える薬物か、または膀胱の排尿平滑筋の収縮に直接作用するものに集中しており、抗コリン剤の開発に重きが置かれている。これらの物質は、膀胱の排尿を制御する副交感神経を阻害することができるか、または、膀胱の排尿筋に対して直接的鎮痙効果を発揮することができる。これは、膀胱内圧の低下、容量の増大、および膀胱収縮頻度の減少をもたらす。プロパンテリン（ProBanthine）、トルテロジン（tolterodine）酒石酸塩（Detrol）およびオキシブチニン（oxybutynin；Ditropan）などの経口活性抗コリン性薬物は、最も一般的に処方される薬物である。しかしながら、それらの最も重篤な欠点は、口の乾燥、視覚異常、便秘および中枢神経系の障害などの許容できない副作用である。これらの副作用は、低い服薬率（compliance）を導く。口の乾燥の症状のみで、オキシブチニン非服薬率７０％の原因となっている。現行治療法の不適切さは、副作用がごくわずかな、新しい、有効な、安全な、経口摂取可能な薬物の必要性を強調している。
【０００９】
ＷＯ００／５０３８７は、一般式：
【化１】
式中、
ＸＰは酸素または硫黄原子であり；
ＡＰは−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２−であり；
Ｒａは、置換または非置換Ｃ１−４アルキル基、またはＲａｌＣＯ−であり；
ここで、Ｒａｌは炭素数１ないし１８のアルキル基、炭素数２ないし１８のアルケニル基、または炭素数６ないし１０の置換もしくは非置換アリール基であり；
Ｒｂは、水素原子、炭素数１ないし６のアルキル基、炭素数１ないし６のアルコキシ基、炭素数１ないし６のハロアルキル基またはハロゲン原子であり；
ＲＣは、水素原子、炭素数１ないし４のアルキル基、アミノアルキル、二酸モノエステルまたはα−アルキル酸であり；そして、
アスタリスク記号＊は、不斉炭素原子を示す、
で表される、バニロイドアゴニスト活性を有する化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を開示している。
【００１０】
ＷＯ２０００／６１５８１は、一般式：
【化２】
式中、
（Ｒ'、Ｒ''）は、（Ｆ、Ｆ）、（ＣＦ３、Ｈ）または（ｉＰｒ、ｉＰｒ）を表す、
で表されるアミン誘導体を、糖尿病、高脂血症、動脈硬化症および癌に有用な物質として開示している。
【００１１】
ＷＯ００／７５１０６は、一般式：
【化３】
式中、
Ｚは、
【化４】
（ここで、Ｒ９０は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルなどであり、Ｒ９１は、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシアミノカルボニルＣ１−６アルキルである；そして、
Ｒ９０およびＲ９１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびニトロからなる群から独立して選択される）
を表す；
で表される化合物を、哺乳動物におけるＭＭＰ介在性疾患の処置に有用な物質として開示している。
【００１２】
ＷＯ００／５５１５２は、一般式：
【化５】
式中、
Ａｒ１は、ヘテロ環であり；
Ａｒ２は、テトラヒドロナフチルであり；そして、
ＬおよびＱは、本明細書で定義の通りである、
で表される化合物を、炎症、免疫関連疾患、疼痛および糖尿病の処置に有用な物質として開示している。
【００１３】
しかしながら、これらの参考文献はいずれも、ＶＲ１アンタゴニスト活性を有する単純なテトラヒドロ−ナフタレン誘導体を開示していない。
【００１４】
有効なＶＲ１アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に急迫性尿失禁などの尿失禁、過活動膀胱、並びに疼痛、および／または喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性疾患の処置に使用できる化合物の開発が望まれてきた。
【００１５】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、それらの互変体および立体異性体、並びにそれらの塩を提供するものである：
【化６】
式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）Ｙ１、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキレンＹ１、ビフェニル、またはビフェニルにより置換されているＣ１−６アルキルを表し；
ここで、
該ビフェニルは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３により置換されており；
Ｙ１は、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５により置換されているビフェニルを表し；
Ｚ１およびＺ２は、同一であるかまたは異なっており、水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；
Ｚ３は、水素、ハロゲン、アミノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペリジノ、Ｃ１−６アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｚ４は、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ５は、水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；
または、
Ｚ４およびＺ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する。
【００１６】
式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、それらの互変体および立体異性体、並びにそれらの塩は、驚くべきことに、優れたＶＲ１アンタゴニスト活性を示す。それ故に、それらはＶＲ１活性に関連する疾患の予防および処置、特に急迫性尿失禁などの尿失禁および／または過活動膀胱の処置にことさらに適する。
【００１７】
本発明の化合物は、尿失禁、過活動膀胱、急迫性尿失禁、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性および／または卒中からなる群から選択される疾患、並びに喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性疾患（これらの疾患もＶＲ１活性に関連するので）の処置または予防にも有効である。
【００１８】
本発明の化合物は、神経因性疼痛の処置および予防にも有用である。それは、帯状疱疹にしばしば伴う疼痛および疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、神経障害性腰痛、外傷後および術後神経痛、神経圧迫による神経痛および他の神経痛、幻肢痛、複合性局所性疼痛症候群、感染性または傍感染性神経障害（ＨＩＶ感染に伴うものなど）、中枢神経系障害（多発性硬化症、またはパーキンソン病、または脊椎損傷、または外傷性脳損傷など）に伴う疼痛および卒中後疼痛の形態である。
【００１９】
さらに、本発明の化合物は、筋骨格疼痛、即ち、骨関節炎またはリウマチ性関節炎にしばしば伴う疼痛の形態または関節炎の他の形態、および背痛の処置に有用である。
さらに、本発明の化合物は、内臓の癌を含む癌に伴う疼痛、または癌もしくは癌の処置に伴う神経因性疼痛の処置に有用である。
【００２０】
本発明の化合物はさらに、例えば、胆石疝痛などの中空の内臓の閉塞症に伴う疼痛、過敏性大腸症候群に伴う疼痛、骨盤痛、陰門痛、睾丸痛または前立腺疼痛などの内臓痛、関節、皮膚、筋肉または神経の炎症性病変に伴う疼痛、例えば、偏頭痛または緊張型頭痛などの口顔の疼痛および頭痛の処置に有用である。
【００２１】
さらに、本発明は、上記の化合物の１つおよび場合により医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬を提供する。
【００２２】
他の実施態様では、式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、式中；
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが−Ｎ（Ｈ）Ｙ１または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキレンＹ１を表し；
Ｙ１が
【化７】
を表し；
Ｚ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペリジノ、Ｃ１−６アルコキシ（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｚ４が、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ５が、水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表す、
ものである。
【００２３】
式（Ｉ）のなお他の実施態様は、式中：
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが−Ｎ（Ｈ）Ｙ１または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキレンＹ１を表し；
Ｙ１が、
【化８】
を表し；
Ｚ３が、水素またはピペリジノを表し；
Ｚ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ５が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表す、
ものであり得る。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施態様は、式中：
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが
【化９】
を表し；
ｎが０ないし６から選択される整数を表し；
Ｚ１およびＺ２が、同一であるかまたは異なっており、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ピペリジノ、Ｃ１−６アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表す、
ものである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中:
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが
【化１０】
を表し；
ｎが、０または１の整数を表し；
Ｚ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノを表し；
Ｚ２が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを表し：そして、
Ｚ３が水素を表す、
ものである。
【００２６】
より好ましくは、該式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、以下からなる群から選択される：
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［２'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［４'−（メチルチオ）ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（２',３'−ジクロロビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（２',４'−ジクロロビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（４'−アセチルビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２',６'−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２'−フルオロビフェニル−３−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［（４'−イソプロピルビフェニル−３−イル）メチル］尿素；
Ｎ−［（２',４'−ジクロロビフェニル−３−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素。
【００２７】
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の「アルカ（アルコ）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、そして特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００２８】
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００２９】
アルキルアミノは、例示的に、そして好ましくは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００３０】
本発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な既知方法を組み合わせて製造できるが、それに限定されるものではない。いくつかの実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基などの１個またはそれ以上の置換基を、当業者に既知の保護基により保護するのが有利である。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999 に記載されている。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、［Ｇ］、［Ｈ］、［Ｉ］または［Ｊ］により製造できるが、これらに限定されるわけではない。
【００３２】
［方法Ａ］
【化１１】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）と式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）の反応により製造できる。
【００３３】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００３４】
反応は、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で実行できる。
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、ほぼ室温ないし１００℃である。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
式（ＩＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、既知技法を使用して製造できるか、または、市販されている。
【００３５】
［方法Ｂ］
【化１２】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより、製造できる。
【００３６】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００３７】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩ、ＣＤＴおよび化合物（ＶＩＩＩ）は、市販されているか、または、既知技法を使用して製造できる。
【００３８】
［方法Ｃ］
【化１３】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）と式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｌ１は、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）を反応させ、次いで式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより製造できる。
【００３９】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００４０】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００４１】
反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。
化合物（ＩＸ）は、市販されているか、または、既知技法を使用して製造できる。
【００４２】
［方法Ｄ］
【化１４】
【００４３】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより、製造できる。
【００４４】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００４５】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。
反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００４６】
［方法Ｅ］
【化１５】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）と式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｌ１は、上記定義と同義である）を反応させ、次いで式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより製造できる。
【００４７】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００４８】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。
反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００４９】
反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下で、有利に実行できる。
【００５０】
［方法Ｆ］
【化１６】
【００５１】
式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、以下の方法により３段階で製造できる；
段階Ｆ−１において、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）は、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）と、式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために方法Ａで記載したものと同様のやり方で反応させることにより製造できる。
【００５２】
段階Ｆ−２において、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＸＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）を、塩酸などの酸と反応させることにより製造できる。
【００５３】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；水などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００５４】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし１００℃である。反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００５５】
段階Ｆ−３において、式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させることにより製造できる。
【００５６】
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００５７】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし５０℃である。
反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
化合物（Ｘ）は、市販されているか、または既知技法を使用して製造できる。
【００５８】
［方法Ｇ］
【化１７】
【００５９】
化合物（Ｉ−ａ）の立体異性体のＲ型（Ｉ−ａ−ｉ）（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ−ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）と、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造について記載したものと同様のやり方で反応させることにより製造できる。
【００６０】
化合物（Ｉ−ａ）の立体異性体のＳ型（Ｉ−ａ−ｉｉ）（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ−ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ｎ、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義である）と、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造について記載したものと同様のやり方で反応させることにより製造できる。
化合物（ＩＩ−ｉ）または（ＩＩ−ｉｉ）は、既知技法により製造できる。
【００６１】
［方法Ｈ］
【化１８】
式（Ｉ−ａ'）の化合物（式中、Ｒ１、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）は、式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎおよびＲ１は、上記定義と同義であり、Ｌは、例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子；およびＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなどを含む脱離基を表す）を、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（式中、Ｚ４およびＺ５は、上記定義と同義であり、Ｍは、例えば、ボロン酸およびジ−メトキシボリルなどの有機ボラン基；トリブチルスタンニルなどの有機スタンニル基などを含む金属の基を表す）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で反応させることにより得ることができる。
【００６２】
反応は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、水酸化バリウムなどを含む塩基の存在下で、有利に実行できる。
【００６３】
反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；水などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００６４】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約２０℃ないし１２０℃である。反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
化合物（ＩＩＩ−ａ）は、市販されているか、または既知技法を使用して製造できる。
【００６５】
［方法Ｉ］
【化１９】
化合物（Ｉ−ｂ）（式中、ｎ、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表し、そしてＬ２は、例えば、ヒドロキシまたは塩素、臭素もしくはヨウ素原子などのハロゲン原子を含む脱離基を表す）と反応させることにより製造できる。
【００６６】
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類などを含む溶媒中で実行し得る。場合により、２またはそれ以上の上記から選択される溶媒を混合し、使用できる。
【００６７】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、限定されるわけではないが、通常、約０℃ないし５０℃である。反応は、通常、３０分間ないし１０時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００６８】
反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下で、有利に実行できる。
【００６９】
Ｌ２がヒドロキシである場合、反応は、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド類；１,１'−カルボニルジ（１,３−イミダゾール）（ＣＤＩ）および１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）などのカルボニルジアゾール類などを含むカップリング剤を使用して、有利に実行できる。
化合物（Ｖ）は、市販されているか、または、既知技法を使用して製造できる。
【００７０】
［方法Ｊ］
【化２０】
【００７１】
化合物（Ｉ−ｂ'）（式中、Ｒ１、Ｚ１およびＺ１は、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）は、２段階で得ることができる；
段階Ｊ−１では、式（ＶＩ）の化合物（式中、ｎおよびＲ１は、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、式（Ｖ'）の化合物（式中、Ｌは上記定義の通りの脱離基であり、ｎは０ないし６の整数を表し、Ｌ２は、例えば、ヒドロキシまたは塩素、臭素もしくはヨウ素原子などのハロゲン原子を含む脱離基を表す；）を、方法Ｉで式（Ｉ−ｂ）の化合物の製造について記載したやり方と同様に反応させることにより製造できる。
【００７２】
段階Ｊ−２では、式（Ｉ−ｂ'）の化合物（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２およびｎは、上記定義と同義である）は、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）を、式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（式中、Ｚ１、Ｚ２およびＭは、上記定義と同義である）と、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造について記載したやり方と同様に反応させることにより製造できる。
【００７３】
化合物（Ｖ'）および（ＩＩＩ−ｂ）は、市販されているか、または既知技法の使用により製造できる。
【００７４】
式（ＩＶ）の化合物の製造
本発明の式（ＩＶ）の化合物は、下記の方法［Ｋ］、［Ｌ］、［Ｍ］、［Ｎ］、［Ｏ］、［Ｐ］または［Ｑ］により製造できるが、これらに限定されるわけではない。
［方法Ｋ］
【化２１】
【００７５】
式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）と式（ＶＩＩ'）の化合物（式中、Ｌは、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）を、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したやり方と同様に反応させることにより製造できる。
化合物（ＶＩＩ'）は、既知技法の使用により製造できるか、または市販されている。
【００７６】
［方法Ｌ］
【化２２】
化合物（ＩＶ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、方法Ｂで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１上記定義と同義である）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで式（ＶＩＩＩ'）の化合物（式中、Ｌは、上記定義と同義であり、ｎは０ないし６の整数を表す）を反応混合物に添加することにより製造できる。
化合物（ＶＩＩＩ'）は、市販されているか、または既知技法の使用により製造できる。
【００７７】
［方法Ｍ］
【化２３】
化合物（ＩＶ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、方法Ｃで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）と式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｌ１は、上記定義と同義である）を反応させ、次いで式（ＶＩＩＩ'）の化合物（式中、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより製造できる。
【００７８】
［方法Ｎ］
【化２４】
化合物（ＩＶ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、方法Ｄで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で、式（ＶＩＩＩ'）の化合物（式中、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより製造できる。
【００７９】
［方法Ｏ］
【化２５】
化合物（ＩＶ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、方法Ｅで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で、式（ＶＩＩＩ'）の化合物（式中、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）と式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｌ１は、上記定義と同義である）を反応させ、次いで式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を反応混合物に添加することにより製造できる。
【００８０】
［方法Ｐ］
【化２６】
【００８１】
化合物（ＩＶ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、以下の方法により３段階で製造できる；
段階Ｐ−１では、式（ＸＩ'）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を式（ＶＩＩ'）の化合物（式中、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）と、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で反応させることにより製造できる。
【００８２】
段階Ｐ−２では、式（ＸＩＩ'）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、式（ＸＩ'）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）を、塩酸などの酸と、方法Ｆの段階Ｆ−２で式（ＸＩＩ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で反応させることにより製造できる。
【００８３】
段階Ｐ−３では：式（ＩＶ）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、式（ＸＩＩ'）の化合物（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と、方法Ｆの段階Ｆ−３で式（Ｉ−ａ）の化合物の製造のために記載したのと同様のやり方で反応させることにより製造できる。
【００８４】
［方法Ｑ］
【化２７】
【００８５】
化合物（ＩＶ）の立体異性体のＲ型（ＩＶ−ｉ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造について記載したものと同様のやり方で、式（ＩＩ−ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、式（ＶＩＩ'）の化合物（式中、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）と反応させることにより製造できる。
【００８６】
化合物（ＩＶ）の立体異性体のＳ型（ＩＶ−ｉｉ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＬは、上記定義と同義である）は、方法Ａで式（Ｉ−ａ）の化合物の製造について記載したものと同様のやり方で、式（ＩＩ−ｉｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、上記定義と同義である）を、式（ＶＩＩ'）の化合物（式中、Ｌおよびｎは、上記定義と同義である）と反応させることにより製造できる。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有する場合、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有する場合、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。
【００８８】
式（Ｉ）で示される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物と、無機酸もしくは有機酸、または有機もしくは無機塩基の反応により製造される塩が含まれる。かかる塩は、各々、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００８９】
酸付加塩を形成する酸には、限定されないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、および、限定されないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が含まれる。
【００９０】
塩基付加塩には、限定されないが、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、および、限定されないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基から誘導されるものが含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００９１】
本発明の化合物またはその塩は、その置換基に依存して、低級アルキルエステル類または既知の他のエステル類；および／または水和物または他の溶媒和物を形成するように修飾され得る。それらのエステル類、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
【００９２】
本発明の化合物は、限定されないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアゾル剤並びに乳剤などの経口形態で投与し得る。それらはまた、限定されないが、静脈内、腹膜内、皮下、筋肉内などの、医薬分野の当業者に周知の非経腸形態で投与し得る。本発明の化合物は、適切な鼻腔内媒体の局所使用を介して鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮送達システムを使用して経皮経路で、投与できる。
【００９３】
本発明の化合物の使用を伴う投薬法は、限定されないが、受容者の年齢、体重、性別および健康状態、処置しようとする症状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排出機能のレベル、採用する用量形態、採用する特定の化合物およびその塩などを含む様々な要因を考慮して、当業者により選択される。
【００９４】
本発明の化合物は、好ましくは、投与に先立ち、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に製剤される。賦形剤は、限定されないが、担体、希釈剤、着香料、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料などの不活性物質である。
【００９５】
本発明のなお別の実施態様は、本発明の化合物および１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤である。賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害ではないものである。本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を一緒に合わせることにより製造する。本発明の組成物の作成において、有効成分を希釈剤と混合し得、あるいは、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態であり得る担体に封入し得る。担体は、媒体として作用する固体、半固体または液体の物質であり得る希釈剤として役立ち得るか、または、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、軟膏（例えば１０重量％までの活性化合物を含有する）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射可能液剤および滅菌包装粉末剤の形態であり得る。
【００９６】
経口投与のために、有効成分を、限定されないが、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどの経口用、非毒性、医薬的に許容し得る担体と；場合により、限定されないが、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム、アルギン酸などの崩壊剤と；そして、場合により、例えば、限定されないが、ゼラチン、天然糖、ベータ−乳糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などの結合剤と；そして、場合により、例えば、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの潤滑剤と、合わせ得る。
【００９７】
粉末形態では、担体は、微粉化した固体であり得、それを微粉化した有効成分と混合する。有効成分は、結合特性を有する担体と適切な割合で混合し得、錠剤を製造するのに望ましい形状とサイズに成形し得る。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１ないし約９９重量パーセントの、本発明の新規組成物である有効成分を含有する。適する固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋およびココアバターである。
【００９８】
滅菌液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの、医薬的に許容し得る担体に溶解または懸濁できる。
【００９９】
有効成分はまた、例えば、水性プロピレングリコールなどの適する有機溶媒に溶解することができる。他の組成物は、微粉化した有効成分を、水性デンプンもしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適切な油に分散させることにより作成できる。
【０１００】
製剤は、単位剤型であり得る。それは、ヒトまたは他の哺乳動物への投与に適する単位用量を含有する、物理的に別個の単位である。単位剤型は、１個のカプセル剤または錠剤であり得、あるいは数個のカプセル剤または錠剤であり得る。「単位用量」は、１またはそれ以上の賦形剤と共に所望の治療効果を奏するために算出された、予め定めた本発明の活性化合物の量である。単位用量中の有効成分の量は、関与する特定の処置に従い、約０.１ないし約１０００ミリグラムまたはそれ以上の範囲で変動し得、またはそれに合わせ得る。
【０１０１】
典型的な本発明の経口用量は、指示された効果のために使用するとき、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.１ｍｇ／ｋｇ／日ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。非経腸投与の場合、約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与するのが有利であることが、一般的に証明された。本発明の化合物は、一日量で投与してもよく、あるいは、総一日量を、一日に２回、３回またはそれ以上に分割された用量で投与してもよい。送達が経皮形態を介する場合、当然、投与は連続的である。
【０１０２】
実施例
本発明を実施例の形態で説明するが、それらは決して本発明の境界および限界を定義するものと解釈されるべきではない。
下記実施例では、断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。
【０１０３】
質量分析は、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法（micromass Platform LC）を使用して得た。融点は無補正である。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のデータは、Shimadzu Phenomenex ODS カラム（４.６ｍｍφ Ｘ ３０ｍｍ）を備えた Micromass Platform LC で記録し、アセトニトリル−水（９：１ないし１：９）の混合物を、流速１ｍｌ／分で流した。ＴＬＣは、予め被覆したシリカゲルプレート（Merck silica gel 60 F-254) 上で実施した。シリカゲル（ＷＡＫＯ−ゲルＣ−２００（７５−１５０μｍ））を、全てのカラムクロマトグラフィー分離に使用した。全化学物質は試薬等級であり、Sigma-Aldrich、和光純薬株式会社、英国、東京化成工業株式会社、ナカライテスク株式会社、渡辺化学工業株式会社、Maybridge plc、Lancaster Synthesis Ltd.、Merck KgaA、ドイツ、Kanto Chemical Co., Ltd.から購入した。
【０１０４】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker DRX-300 (1Hに300 MHz) 分光計またはBrucker 500 UltraShieled（商標）(1Hに500 MHz）のいずれかを使用して記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をゼロｐｐｍでの内部標準として、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、略号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒは、各々、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線および幅広（broad）を意味する。質量決定は、MAT95 (Finnigan MAT）により実行した。
全出発物質は、市販されているか、文献に記載されている方法を使用して製造できる。
【０１０５】
本化合物の効果を、以下のアッセイおよび薬理試験により調べた。
［ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入の測定］（アッセイ１）
（１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の樹立
ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡを、軸索切断された後根神経節のライブラリーからクローニングした（ＷＯ００／２９５７７）。クローニングしたｈＶＲ１ｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ３ベクターで構築し、ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株に形質移入した。細胞株は、エクオリンおよびＣＲＥルシフェラーゼレポーター遺伝子を読み出しシグナルとして有する。形質移入体を、選択培地（１０％ＦＣＳ、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０.１５％重炭酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および２ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Gibco BRL)）中での限界希釈によりクローニングした。Ｃａ２＋流入をカプサイシン刺激クローンで調べた。高応答クローンを選択し、プロジェクトにおけるさらなる実験に使用した。ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を選択培地で維持し、３−４日毎に１−２.５ｘ１０５細胞／フラスコ（７５ｍｍ２）で植え継いだ。
【０１０６】
（２）ＦＤＳＳ−３０００を使用するＣａ２＋流入の測定
ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、Ｇ４１８以外は選択培地と同じである培養培地に懸濁し、１ウェルにつき１,０００細胞の密度で３８４ウェルプレート（黒壁、透明底／Nalge Nunc International）に播いた。４８時間培養した後、培地を２μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes) および０.０２％ Puronic F-127 を含むアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１ｍＭプロベネシド、０.１％ＢＳＡ）に換え、細胞を６０分間２５℃でインキュベートした。アッセイ緩衝液で２回洗浄した後、細胞を試験化合物または媒体（vehicle）と２０分間２５℃でインキュベートした。細胞質Ｃａ２＋の流動を、ＦＤＳＳ−３０００（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ／浜松ホトニクス）で、１０ｎＭカプサイシンによる刺激の後、６０秒間測定した。積分値Ｒを算出し、対照と比較した。
【０１０７】
［初代培養したラット後根神経節ニューロンにおけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入の測定］（アッセイ２）
（１）ラット後根神経節ニューロンの調製
新生Ｗｉｓｔｅｒラット（５−１１日齢）を犠牲にし、後根神経節（ＤＲＧ）を取り出した。ＤＲＧを、０.１％トリプシン（Gibco BRL）を含むＰＢＳ（−）（Gibco BRL）と、３０分間３７℃でインキュベートし、半量のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加し、細胞を遠沈した。ＤＲＧ神経細胞をＨａｍ Ｆ１２／５％ＦＣＳ／５％ウマ血清（Gibco BRL）に再懸濁し、ピペッティングと７０μｍメッシュ（Falcon）の通過を繰り返して分散させた。培養プレートを３時間３７℃でインキュベートし、混入しているシュワン細胞を除去した。非接着細胞を回収し、ラミニン被覆３８４ウェルプレート（Nunc）中、１ｘ１０４細胞／５０μｌ／ウェルで、２日間、５０ｎｇ／ｍｌ組換えラットＮＧＦ（Sigma）および５０μＭ５−フルオロデオキシウリジン（Sigma）の存在下で、さらに培養した。
【０１０８】
（２）Ｃａ２＋流動アッセイ
ＤＲＧ神経細胞を、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）および０.１％ＢＳＡを添加したＨＢＳＳで２回洗浄した。２μＭ ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probe）、０.０２％ＰＦ１２７（Gibco BRL）および１ｍＭプロベネシド（Sigma）と、４０分間３７℃でインキュベートした後、細胞を３回洗浄した。細胞をＦＤＳＳ−６０００（λｅｘ＝４８０ｎｍ、λｅｍ＝５２０ｎｍ／浜松ホトニクス）中で、ＶＲ１アンタゴニストまたは媒体（ジメチルスルホキシド）と、次いで１μＭカプサイシンとインキュベートした。４８０ｎｍでの蛍光の変化を２.５分間モニターした。積分値Ｒを算出し、対照と比較した。
【０１０９】
［カプサイシン誘導膀胱収縮を測定するための器官浴アッセイ］（アッセイ３）
雄のＷｉｓｔａｒラット（１０週齢）を、エーテルで麻酔し、首を脱臼させて犠牲にした。全膀胱を摘出し、酸素を含ませた以下の組成（１１２ｍＭ ＮａＣｌ、５.９ｍＭ ＫＣｌ、１.２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２.５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１２ｍＭグルコース）の修正クレブス・ヘンゼライト液（ｐＨ７.４）に入れた。以前に記載された通りに膀胱の収縮反応を調査した [Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 108: 801-805, 1993］。ラット排尿筋の縦方向の細長い切片を使用して、１ｇ負荷下での等尺性張力を記録した。各刺激の前に、膀胱切片を６０分間平衡化した。８０ｍＭ ＫＣｌに対する収縮反応を、再現性のある反応が得られるまで、１５分間隔で測定した。ＫＣｌに対する反応を、カプサイシンに対する最大反応を評価する内部標準として使用した。１μＭカプサイシンによる刺激に先立ち、切片を化合物と３０分間インキュベートすることにより、化合物の効果を調べた（媒体：８０％塩水、１０％ＥｔＯＨおよび１０％Ｔｗｅｅｎ８０）。同じ動物から作成された標本の１つを対照として供し、他を化合物の評価に使用した。内部標準（即ち、ＫＣｌ誘導収縮）に対する各カプサイシン誘導収縮の比を算出し、カプサイシン誘導収縮に対する試験化合物の効果を評価した。
【０１１０】
［ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯ細胞株におけるＣａ２＋流入の測定］
（１）ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の調製
ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株を樹立し、７.５％ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン（Gibco BRL）および０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ（等級Ｉ、Sigma）を添加したダルベッコ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で維持した。懸濁した細胞を、３８４ウェル光学底黒色プレート（Nalge Nunc International）の各ウェルに３ｘ１０３／５０μｌ／ウェルで播いた。続いて４８時間細胞を培養し、プレートに接着させた。
【０１１１】
（２）細胞内Ｃａ２＋レベルの測定
Ｐ２Ｘ１受容体アゴニストに媒介される細胞質Ｃａ２＋レベルの上昇を、蛍光Ｃａ２＋キレート化染料であるＦｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes）を使用して測定した。プレートに接着した細胞を洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、０.１％ＢＳＡおよび０.５ユニット／ｍｌアピラーゼ）で２回洗浄し、４０μｌのロード用（loading）緩衝液（洗浄緩衝液中、１ｍＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ、１ｍＭプロベネシド、１μＭシクロスポリンＡ、０.０１％プルロニック（Molecular Probes））中、１時間、暗所でインキュベートした。プレートを４０μｌの洗浄緩衝液で２回洗浄し、３５μｌの洗浄緩衝液を、５μｌの試験化合物または基準としての２',３'−ｏ−（２,４,６−トリニトロフェニル）アデノシン５'−三リン酸（Molecular Probes）と共に、各ウェルに添加した。さらに１０分間暗所でインキュベートした後、２００ｎＭα,β−メチレンＡＴＰアゴニストを添加し、Ｃａ２＋流動を開始させた。蛍光強度を、ＦＤＳＳ−６０００（λｅｘ＝４１０ｎｍ、λｅｍ＝５１０ｎｍ／浜松ホトニクス）により２５０ｍｓｅｃ間隔で測定した。データから積分比を算出し、対照のものと比較した。
【０１１２】
［麻酔ラットにおけるカプサイシン誘導膀胱収縮の測定］（アッセイ４）
（１）動物
雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。
（２）カテーテル移植
１.２ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、２ＩＵ／ｍｌのヘパリン（Novo Heparin, Aventis Pharma）を含む塩水（Otsuka）を満たしたポリエチレンカテーテル（Hibiki、サイズ５）を、総腸骨動脈に挿入した。
【０１１３】
（３）膀胱計量（cystometric）調査
Ｔ管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）およびマイクロインジェクションポンプ（TERUMO）に連結した。塩水を室温で膀胱に２.４ｍｌ／時の速度で注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー（Yokogawa）で継続的に記録した。２０分間に相当する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録し、ベースライン値として使用した。
【０１１４】
（４）試験化合物の投与とカプサイシンによる膀胱刺激
化合物を投与する前に、塩水注入を停止した。エタノール、Ｔｗｅｅｎ８０（ICN Biomedicals Inc.）および塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を、動脈内に１０ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物の投与から２分後、エタノールに溶解したカプサイシン（Nacalai Tesque）１０μｇを動脈内投与した。
【０１１５】
（５）膀胱計量パラメーターの分析
カプサイシン誘導膀胱内圧の相対的上昇を、膀胱計量データから分析した。カプサイシン誘導膀胱圧を、カプサイシン刺激のない排尿中の最大膀胱圧と比較した。試験化合物に媒介される膀胱圧上昇の阻害を、スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。
【０１１６】
［麻酔した膀胱炎のラットにおける過活動膀胱の測定］（アッセイ５）
（１）動物
雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。塩水に溶解したシクロホスファミド（ＣＹＰ）を実験の４８時間前に１５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。
【０１１７】
（２）カテーテル移植
１.２５ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。正中切開により腹部を切開し、円蓋部を通してポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を膀胱に移植した。並行して、鼠径部を切開し、塩水（Otsuka）を満たしたポリエチレンカテーテル（BECTON DICKINSON, PE50）を、大腿静脈に挿入した。膀胱が空になった後、手術からの回復のためにラットを１時間放置した。
【０１１８】
（３）膀胱計量調査
Ｔ管を介して膀胱カテーテルを圧力変換器（Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD）およびマイクロインジェクションポンプ（TERUMO）に連結した。塩水を室温で膀胱に３.６ｍｌ／時の速度で２０分間注入した。膀胱内圧をチャートペンレコーダー（Yokogawa）で継続的に記録した。２０分間に相当する少なくとも３回の再現性のある排尿サイクルを、試験化合物投与前に記録した。
【０１１９】
（４）試験化合物の投与
エタノール、Ｔｗｅｅｎ８０（ICN Biomedicals Inc.）および塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を、静脈内に０.０５ｍｇ／ｋｇ、０.５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物の投与から３分後、塩水（Nacalai Tesque）を室温で膀胱に３.６ｍｌ／時の速度で注入した。
【０１２０】
（５）膀胱計量パラメーターの分析
膀胱計量パラメーターを以前に記載された通りに分析した [Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994]。排尿間隔から算出した排尿頻度と、最初の排尿までの塩水注入量から算出した膀胱容量を、膀胱計量データから分析した。試験化合物に媒介される頻度の阻害と、試験化合物に媒介される膀胱容量の増大を、対応のない（unpaired）スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。データを、４−７匹のラットの平均±ＳＥＭとして分析した。
【０１２１】
［急性疼痛の測定］
急性疼痛は、ホットプレート上で、主にラットで測定する。ホットプレート試験の２つの変法を使用する：古典的変法では、動物を熱い表面（５２ないし５６℃）に置き、動物が足踏みしたり足をなめたりするなどの侵害防御行動を示すまで、潜時を測定する。もう１つの変法は、温度上昇ホットプレートであり、実験動物を中間的な温度の表面に置く。続いて、動物が後足をなめ始めるまで、この表面をゆっくりとしかし絶えず加熱する。後足をなめ始めた時に達する温度が、疼痛閾値の測定値である。
【０１２２】
化合物を、媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１２３】
［持続性疼痛の測定］
ホルマリンまたはカプサイシン試験で、持続性疼痛を主にラットで測定する。１ないし５％ホルマリンまたは１０ないし１００μｇカプサイシンの溶液を実験動物の一方の後足に注射する。ホルマリンまたはカプサイシン投与の後、動物は、冒された足をひいたり、なめたり、噛んだりするなどの侵害防御反応を示す。９０分間までの時間枠内における侵害防御反応の数が、疼痛強度の測定値である。
【０１２４】
化合物を、媒体処置対照群と対照して試験する。ホルマリンまたはカプサイシン投与に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１２５】
［神経因性疼痛の測定］
片側性坐骨神経損傷の様々な変法により、主にラットで神経因性疼痛を誘導する。手術は、麻酔下で実施する。坐骨神経損傷の第１の変法は、ゆるく収縮する結紮糸を総坐骨神経(common sciatic nerve）のまわりに配置することにより成す (Bennett and Xie, Pain 33 (1988): 87-107）。第２の変法は、総坐骨神経の直径の約半分の緊密な結紮である (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218）。次の変法では、緊密な結紮または切断を、Ｌ５およびＬ６脊髄神経か、またはＬ５脊髄神経のみかのいずれかに施すモデル群を使用する (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992): 355-363）。第４の変法は、坐骨神経の３本の末端枝のうちの２本（脛骨神経および総腓骨神経（common peroneal nerve））の軸索切断を含み、残りの腓腹神経はそのままにしておく。一方、最後の変法は、脛骨枝の軸索切断のみを含み、腓腹神経および総腓骨神経は無傷にしておく。対照動物は、偽手術処置する。
【０１２６】
術後、神経損傷動物は、慢性の機械誘発異痛（mechanical allodynia）、冷感異痛（cold allodynia）、並びに熱痛覚過敏を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器 (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hoerby, Sweden) を利用して測定する。熱痛覚過敏は、放射熱源（Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy）を利用するか、または、５ないし１０℃のコールドプレートを利用して測定し、冒された後足の侵害防御反応を疼痛強度の測定値として計測する。冷感誘導疼痛のさらなる試験は、冒された後脚にアセトンを足底投与した後の、侵害防御反応または侵害防御反応の期間の計測である。一般に、慢性疼痛は、活性の概日リズムを記録することにより（Surjo and Arndt, Universitaet zu Koeln, Cologne, Germany）、そして、歩行の差異をスコア付けすることにより (足跡パターン; FOOTPRINTS program, Klapdor et al., 1997. A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49-54）、評価する。
【０１２７】
化合物を、偽手術対照群および媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１２８】
［炎症性疼痛の測定］
炎症性疼痛は、一方の後足に０.７５ｍｇカラゲナンまたはフロイントの完全アジュバントを注射することにより、主にラットで誘導する。動物は、機械誘発異痛を伴う浮腫および熱痛覚過敏を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器（electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。熱痛覚過敏は、放射熱源 (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy, Paw thermal stimulator, G. Ozaki, University of California, USA）を利用して測定する。浮腫の測定のために、２つの方法を使用する。第１の方法では、動物を犠牲にし、冒された後足を切片にし、重さを量る。第２の方法は、肢体容積計（plethysmometer；Ugo Basile, Comerio, Italy）における水との置き換えを測定することによる、後足体積の差異を含む。
【０１２９】
化合物を、非炎症対照群および媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１３０】
［糖尿病性神経因性疼痛の測定］
５０ないし８０ｍｇ／ｋｇストレプトゾトシンの単回腹腔内注射で処置したラットは、１ないし３週間の内に根深い高血糖および機械誘発異痛を発症する。機械誘発異痛は、圧力変換器 (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA) を利用して測定する。
【０１３１】
化合物を、糖尿病および非糖尿病の媒体処置対照群と対照して試験する。疼痛試験に先立ち、様々な時点で、様々な投与経路（ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、ｐ.ｏ.、ｉ.ｔ.、ｉ.ｃ.ｖ.、ｓ.ｃ.、皮内、経皮）を介して、物質投与を実施する。
【０１３２】
ヒトＶＲ１−形質移入ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘導Ｃａ２＋流入のＩＣ５０の結果を、下記の実施例および実施例の表に示す。データは、固相合成により得られたままの化合物に対応し、従って、約４０ないし９０％の純度レベルに対応する。実用的な理由から、化合物を以下の通りに４つの活性等級にグループ分けする：
ＩＣ５０＝Ａ（＜または＝）０.１μＭ＜Ｂ（＜または＝）０.５μＭ＜Ｃ（＜または＝）１μＭ＜Ｄ
本発明の化合物はまた、上記の他のアッセイ２−５において、優れた選択性と強い活性を示す。
【０１３３】
以下の部における融点で使用されるＺは、分解を示す。
【０１３４】
化合物の製造
［出発化合物Ａ］
（７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）アミン
【化２８】
テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の８−アミノ−２−ナフトール（５０.０ｇ、３１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（６８.６ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣に酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム水性溶液で、次いで水で洗浄した。抽出した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）カルバメート（６４.２ｇ、収率７９％）を得た。
【０１３５】
次に、無水ＤＭＦ３００ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）カルバメート（６４.０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６１ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（４２.３ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物に水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを添加し、沈殿を回収し、乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（７−エトキシ−１−ナフチル）カルバメート（４７.９ｇ、収率６７.５％）を得た。
【０１３６】
次に、無水１,４−ジオキサン１００ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（７−エトキシ−１−ナフチル）カルバメート（４７.９ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを反応混合物に添加し、沈殿を濾過した。得られた固体に飽和重炭酸ナトリウムを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（７−エトキシ−１−ナフチル）アミン（２７.０ｇ、収率８６.３％）を得た。
【０１３７】
次に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（７−エトキシ−１−ナフチル）アミン（１.８０ｇ、９.６１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（２.１３ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）の混合物を含有するフラスコに、液体状アンモニア（３００ｍＬ）を−７８℃で集めた。混合物にリチウム（０.２００ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、−７８℃で１時間撹拌した。メタノールおよび水を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌し、アンモニアを蒸発させた。得られた残渣に酢酸エチルを添加した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）アミン（１.３７ｇ、収率７６％）を得た。
【０１３８】
［出発化合物Ｂ］
８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
【化２９】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）アミン（１.０７ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水性２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、４０℃で１時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの添加により中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、８−アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（０.７１ｇ、収率７８％）を得た。
【０１３９】
次に、メタノール（１０ｍＬ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（０.０５０ｇ、０.３１８ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０.０３０ｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（０.０３７ｇ、収率７１％）を得た。
【０１４０】
［出発化合物Ｃ］
８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのキラルエナンチオマー
【化３０】
脱気イソプロパノール中のベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー（３.１０ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（３.７ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、８０℃で２０分間アルゴン下に加熱した。混合物をイソプロパノール（３ｍＬ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０.３１０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。イソプロパノール（１ｍＬ）中の水酸化カリウム（３.４８ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルに通し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールのキラルエナンチオマー（３３.０ｍｇ、収率６５％）を得た。
【０１４１】
実施例１−１
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−（４'−メチルビフェニル−３−イル）尿素
【化３１】
ＴＨＦ１.０ｍＬ中の８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（３０.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１.８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルクロロホルメート（３０.２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。生成物の混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレートし、フェニル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（２５.２ｍｇ、収率４８％）を得た。
【０１４２】
次に、ＤＭＳＯ０.２ｍＬ中のフェニル（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（３０.０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および３−ヨードアニリン（２５.５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−（３−ヨードフェニル）尿素（２０.３ｍｇ、収率４７％）を得た。
【０１４３】
次に、ＴＨＦ中のＮ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−（３−ヨードフェニル）尿素（９.０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）および４−トリルボロン酸（３.６０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２.５５ｍｇ）を添加し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液０.１ｍＬを添加した。混合物を３時間９０℃で撹拌し、次いで酢酸エチルを添加した。混合物をシリカゲルの短いパッドに通し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−（４'−メチルビフェニル−３−イル）尿素（２.８０ｍｇ、収率３４％）を得た。
ｍｐ２１７−２１９℃；
分子量：３７２.４７
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７３
活性等級：Ａ
【０１４４】
実施例１−１に記載のものと同様のやり方で、表１に示す実施例１−２ないし１−７６の化合物を合成した。
表１
【表１】
【０１４５】
【表２】
【０１４６】
【表３】
【０１４７】
【表４】
【０１４８】
【表５】
【０１４９】
【表６】
【０１５０】
【表７】
【０１５１】
【表８】
【０１５２】
【表９】
【０１５３】
【表１０】
【０１５４】
【表１１】
【０１５５】
実施例２−１
３',４'−ジフルオロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド
【化３２】
ＴＨＦ３０ｍＬ中の８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（１.００ｇ、６.１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０.７２７ｇ、９.１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃に冷却した。混合物に４−ヨードベンゾリルクロリド（１.９４ｇ、７.２９ｍｍｏｌ）を添加し、ゆっくりと室温に温めた。１時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレートし、生じた固体を回収し、Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−ヨードベンズアミド（２.０６ｇ、収率８０％）を得た。
【０１５６】
次に、ＤＭＦとＨ２Ｏの３対１混合物中のＮ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−ヨードベンズアミド（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３,４−ジフルオロフェニルボロン酸（８０.３ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８.８２ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８０.９ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２.５時間撹拌し、室温に冷却後、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレートした後、固体を濾過し、３',４'−ジフルオロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド（５１.９ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.53-1.68 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.83-3.94 (m, 1H), 4.77 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.52-7.68 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.84 (s, 1H).
ｍｐ２１０.４−２１２.７℃；
分子量：３７９.４
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８０
活性等級：Ａ
【０１５７】
実施例２−１に記載のものと同様のやり方で、表２に示す実施例２−２ないし２−５の化合物を合成した。
表２
【表１２】
【０１５８】
実施例３−１
２−ビフェニル−３−イル−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド
【化３３】
ＤＭＦ中の８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（５００ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニル酢酸（７２５ｍｇ、３.３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４６５ｍｇ、４.６０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９７ｍｇ、３.６８ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７０５ｍｇ、３.６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間室温で撹拌した。生成物の混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水性ＨＣｌ溶液で、次いで水性ＮａＯＨ溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン、２：１）で精製し、２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（１３０ｍｇ、収率１２％）を得た。
【０１５９】
次に、エチレングリコールジメチルエーテル１２ｍＬ中の２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（５０.０ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２５.４ｍｇ、０.２０８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８.４５ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム八水和物（６５.７ｍｇ、０.２０８ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３.１２ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下で激しく撹拌し、還流に加熱した。室温に冷却後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−ビフェニル−３−イル−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（１３.０ｍｇ、収率２６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.60 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.72-2.89 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.56 (m, 7H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 9.40 (s, 1H).
ｍｐ＞１３４℃、分解
分子量：３５７.４５
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５８
活性等級：Ｃ
【０１６０】
実施例３−１に記載のものと同様のやり方で、表３に示す実施例３−２の化合物を合成した。
表３
【表１３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）Ｙ１、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキレンＹ１、ビフェニル、またはビフェニルにより置換されているＣ１−６アルキルを表し；
ここで、
該ビフェニルは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３により置換されており；
Ｙ１は、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５により置換されているビフェニルを表し；
Ｚ１およびＺ２は、同一であるかまたは異なっており、水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；
Ｚ３は、水素、ハロゲン、アミノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペリジノ、Ｃ１−６アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｚ４は、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ５は、水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；
または、
Ｚ４およびＺ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する、
のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが−Ｎ（Ｈ）Ｙ１または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキレンＹ１を表し；
Ｙ１が
【化２】
を表し；
Ｚ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペリジノ、Ｃ１−６アルコキシ（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｚ４が、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ５が、水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが−Ｎ（Ｈ）Ｙ１または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキレンＹ１を表し；
Ｙ１が、
【化３】
を表し；
Ｚ３が、水素またはピペリジノを表し；
Ｚ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ５が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが
【化４】
を表し；
ｎが０ないし６から選択される整数を表し；
Ｚ１およびＺ２が、同一であるかまたは異なっており、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ピペリジノ、Ｃ１−６アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが
【化５】
を表し；
ｎが、０または１の整数を表し；
Ｚ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノを表し；
Ｚ２が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを表し：そして、
Ｚ３が水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項６】
該式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体が、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［２'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［４'−（メチルチオ）ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（２',３'−ジクロロビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（２',４'−ジクロロビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（４'−アセチルビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２',６'−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２'−フルオロビフェニル−３−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［（４'−イソプロピルビフェニル−３−イル）メチル］尿素；
Ｎ−［（２',４'−ジクロロビフェニル−３−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項８】
１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
該式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩がＶＲ１アンタゴニストである、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
泌尿器系障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項１１】
該泌尿器系障害または疾患が急迫性尿失禁または過活動膀胱である、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
疼痛の処置および／または予防のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項１３】
該疼痛が、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛または関節リウマチ痛である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
疼痛に関連する障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項１５】
該疼痛に関連する障害または疾患が、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性または卒中である、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
炎症性障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項１７】
該炎症性障害または疾患が、喘息またはＣＯＰＤである、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
泌尿器系障害または疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
疼痛の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
炎症性障害または疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における泌尿器系障害または疾患の制御方法。
【請求項２２】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における疼痛の制御方法。
【請求項２３】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における炎症性障害または疾患の制御方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）Ｙ１、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキレンＹ１、ビフェニル、またはビフェニルにより置換されているＣ１−６アルキルを表し；
ここで、
該ビフェニルは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３により置換されており；
Ｙ１は、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５により置換されているビフェニルを表し；
Ｚ１およびＺ２は、同一であるかまたは異なっており、水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；
Ｚ３は、水素、ハロゲン、アミノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペリジノ、Ｃ１−６アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｚ４は、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ５は、水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；
または、
Ｚ４およびＺ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する、
のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが−Ｎ（Ｈ）Ｙ１または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキレンＹ１を表し；
Ｙ１が
【化２】
を表し；
Ｚ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペリジノ、Ｃ１−６アルコキシ（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表し；
Ｚ４が、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ５が、水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが−Ｎ（Ｈ）Ｙ１または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキレンＹ１を表し；
Ｙ１が、
【化３】
を表し；
Ｚ３が、水素またはピペリジノを表し；
Ｚ４が、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ５が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオまたはＣ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが
【化４】
を表し；
ｎが０ないし６から選択される整数を表し；
Ｚ１およびＺ２が、同一であるかまたは異なっており、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルコキシ（モルホリノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルを表し；そして、
Ｚ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ピペリジノ、Ｃ１−６アルコキシ（１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていることもある）、またはＣ１−６アルキル（シアノまたは１個、２個もしくは３個のハロゲンにより置換されていることもある）を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｘが
【化５】
を表し；
ｎが、０または１の整数を表し；
Ｚ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノを表し；
Ｚ２が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを表し：そして、
Ｚ３が水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項６】
該式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体が、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［２'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［４'−（メチルチオ）ビフェニル−３−イル］尿素；
Ｎ−（２',３'−ジクロロビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（２',４'−ジクロロビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（４'−アセチルビフェニル−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２'−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２',６'−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（２'−フルオロビフェニル−３−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［（４'−イソプロピルビフェニル−３−イル）メチル］尿素；
Ｎ−［（２',４'−ジクロロビフェニル−３−イル）メチル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項８】
１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
該式（Ｉ）のテトラヒドロ−ナフタレン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはその生理的に許容し得る塩がＶＲ１アンタゴニストである、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
泌尿器系障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項１１】
該泌尿器系障害または疾患が急迫性尿失禁または過活動膀胱である、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
疼痛の処置および／または予防のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項１３】
該疼痛が、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛または関節リウマチ痛である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
疼痛に関連する障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項１５】
該疼痛に関連する障害または疾患が、神経痛、神経障害、痛覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性または卒中である、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
炎症性障害または疾患の処置および／または予防のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項１７】
該炎症性障害または疾患が、喘息またはＣＯＰＤである、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
泌尿器系障害または疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
疼痛の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
炎症性障害または疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における泌尿器系障害または疾患の制御方法。
【請求項２２】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における疼痛の制御方法。
【請求項２３】
ＶＲ１アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における炎症性障害または疾患の制御方法。
【公表番号】特表２００６−５０９０１８（Ｐ２００６−５０９０１８Ａ）
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５７９５１（Ｐ２００４−５５７９５１）
【出願日】平成１５年１１月２８日（２００３．１１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１３４５３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５２８４６
【国際公開日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月２８日（２００３．１１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１３４５３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５２８４６
【国際公開日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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