ナトリウム/グルコース共輸送体2の阻害剤としてのフロリジンアナログ

【課題】糖尿病及び肥満症等の疾患及び障害の治療のための医薬組成物の提供。
【解決手段】ナトリウム/グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤としての下記一般式で表せるフロリジン誘導体を含有する医薬組成物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、糖尿病等の代謝性疾患及び障害を治療する方法、並びにそれに有用な化合物及び医薬組成物に関する。
【0002】
本願は2006年9月29日付で出願された米国仮特許出願第60/848,156号明細書、2007年3月8日付で出願された同第60/905,714号明細書、及び2007年7月10日付で出願された同第60/948,780号明細書(その全体が参照により本明細書中に援用される)に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【0003】
ナトリウム/グルコース共輸送体2(SGLT2)は、腎臓の濾液からグルコースを再吸収し、尿中へのグルコース喪失を防ぐ輸送体である。SGLT2の競合的阻害剤は、グルコースの腎排泄を引き起こすため、糖尿病等の疾患に関連する高い血中グルコース値を正常化するのに使用され得る(非特許文献1)。
【0004】
多数のSGLT2阻害剤が開示されている。例えば、非特許文献1(上掲)、特許文献1、特許文献2、特許文献3を参照されたい。少なくとも1つの阻害剤が2型真性糖尿病の治療薬として臨床開発中である。例えば、非特許文献2を参照されたい。
【0005】
最初に既知のSGLT2阻害剤は、天然物であるフロリジン(グルコース、1−[2−(β−D−グルコピラノシルオキシ)−4,6−ジヒドロキシフェニル]−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパノン)であり、「その後のSGLT2阻害剤は全て、その構造から派生した配糖体である」(非特許文献1(上掲;1533頁))。フロリジンはグルコース部分、及びプロパノンスペーサーにより連結された2つのヒドロキシル化芳香環から成る(非特許文献3)。特許文献を見直しても、グルコシド部分又はその誘導体を含有しない合成のSGLT2阻害剤は、何ら明らかではない。非特許文献1、上掲。実際、「SGLT2の特許文献において配糖体が比較的一様であることから、潜在的な薬物の発明者が未開拓の化学領域を見つけるのが次第に困難になっている」(非特許文献1(1537頁))。しかし、依然として試みは行われている。例えば、「D−キシロピラノシル置換フェニル誘導体、かかる化合物を含有する医薬、その使用及びその製造プロセス(D-Xylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture)」と題するEckhardt et al.
に対する特許文献4、「(メチリデン−D−キシロピラノシル置換フェニル誘導体及びオキソ−D−キシロピラノシル置換フェニル誘導体、かかる化合物を含有する医薬、その使用及びその製造プロセス(Methylidene-D-Xylopyranosyl- and Oxo-D-Xylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture)」と題するEckhardt et al.に対する特許文献5、及び「(D−キシロピラノシル−フェニルで置換された環状化合物、かかる化合物を含有する医薬、その使用及びその製造プロセス(D-Xylopyranosyl-Phenyl-Substituted Cycles,
Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture)」と題するEckhardt et al.に対する特許文献6を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】米国特許第6,515,117号明細書
【特許文献2】米国特許出願公開第2006/0035841号明細書
【特許文献3】米国特許出願公開第2004/0138439号明細書
【特許文献4】米国特許出願第11/168,905号明細書
【特許文献5】米国特許出願第11/182,986号明細書
【特許文献6】米国特許出願第11/199,962号明細書
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents 15(11):1531-1540 (2005)
【非特許文献2】Komoroski, B., et al., “Dapagliflozin (BMS-512148), a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days” American Diabetes Assn. 67th Scientific Sessions, Abstract 0188-OR (2007)
【非特許文献3】Ehrenkranz, J.R.L., et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 21:31-38 (2005)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は新規のSGLT2阻害剤を包含する。本発明の一実施の形態は、式:
【0009】
【化1】

【0010】
(式中、Aは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、XはO、S、又はNRであり、XがOである場合、RはOR1A、SR1A、SOR1A、SO1A、又はN(R1Aであり、XがSである場合、Rは水素、OR1A、SR1A、SOR1A、又はSO1Aであり、XがNRである場合、RはOR1A、SR1A、SOR1A、SO1A、又はR1Aであり、R1Aは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、Rはフルオロ又はOR2Aであり、R2A、R2B、及びR2Cは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、C(O)アルキル、C(O)アリール、又はアリールであり、Rは水素、C(O)R3A、CO3A、CON(R3B、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、R3Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、R3Bは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールである)の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
別の実施の形態は、式:
【0011】
【化2】

【0012】
(式中、Aは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、XはO又はNRであり、Rはフルオロ又はOR2Aであり、R2A、R2B、及びR2Cは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、C(O)アルキル、C(O)アリール、若しくはアリールであり、Rは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、Rは水素、又はC(O)R8Aであり、R8Aは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、若しくはアリールであり、R9A及びR9Bは各々が独立してOR9C又はSR9Cであるか、又は一緒になってO、S、又はNR9Cを生じ、R9Cは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環である)の化合物、及びその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を包含する。
【0013】
本発明は、本明細書中に開示される化合物を含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、SGLT2活性を阻害する方法、並びに様々な疾患及び障害を治療、予防、及び管理する方法を包含する。
【0014】
本発明の或る特定の態様を、図1を参照して理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】本発明の各種化合物のマウスの尿中グルコース排泄への効果を示す図である。化合物は30mg/kgで経口投与した。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明は式:
【0017】
【化3】

【0018】
の化合物(その置換基は下記に規定する)が、ナトリウム/グルコース共輸送体2(SGLT2)を阻害することができるという発見に一部基づいている。
【0019】
5.1.定義
特に指定のない限り、用語「アルケニル」とは、2個〜20個(例えば、2個〜10個又は2個〜6個)の炭素原子と、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合とを有する直鎖炭化水素、分岐炭化水素、及び/又は環状炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分は
、ビニル、アリル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチルー1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、3−オクテニル、1−ノネニル、2−ノネニル、3−ノネニル、1−デセニル、2−デセニル、及び3−デセニルを含む。
【0020】
特に指定のない限り、用語「アルコキシ」とは−O−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−OCH、−OCHCH、−O(CHCH、−O(CHCH、−O(CHCH、及び−O(CHCHが挙げられるが、これらに限定されない。
【0021】
特に指定のない限り、用語「アルキル」とは、1個〜20個(例えば、1個〜10個又は1個〜4個)の炭素原子を有する直鎖炭化水素、分岐炭化水素、及び/又は環状炭化水素(「シクロアルキル」)を意味する。1個〜4個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式であっても、又は多環式(multicyclic)であってもよく、例として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は、直鎖部、分岐部、及び/又は環状部を有する(例えば、1−エチル−4−メチル−シクロヘキシル)。用語「アルキル」は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を包含する。
【0022】
特に指定のない限り、用語「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」とは、アリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【0023】
特に指定のない限り、用語「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【0024】
特に指定のない限り、用語「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」とは、複素環部分に結合したアルキル部分を意味する。
【0025】
特に指定のない限り、用語「アルキニル」とは、2個〜20個(例えば、2個〜20個又は2個〜6個)の炭素原子と少なくとも1つの炭素−炭素三重結合とを有する直鎖炭化水素、分岐炭化水素、又は環状炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分はアセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、2−ヘプチニル、6−ヘプチニル、1−オクチニル、2−オクチニル、7−オクチニル、1−ノニニル、2−ノニニル、8−ノニニル、1−デシニル、2−デシニル、及び9−デシニルを含む。
【0026】
特に指定のない限り、用語「アリール」とは、炭素原子と水素原子から成る芳香族環又は芳香族若しくは部分芳香族の環系を意味する。アリール部分は互いに結合又は縮合した複数の環を有し得る。アリール部分としては、例えば、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン、及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
特に指定のない限り、用語「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」とは、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。
【0028】
特に指定のない限り、用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。
【0029】
特に指定のない限り、用語「ヘテロアルキル」は、その炭素原子の少なくとも1個がヘテロ原子(例えば、N、O、又はS)で置換された(例えば、直鎖、分岐、又は環状)アルキル部分を指す。
【0030】
特に指定のない限り、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子(例えば、N、O、又はS)で置換されたアリール部分を意味する。例えば、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、及びチアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0031】
特に指定のない限り、用語「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」とは、アルキル部分に結合したヘテロアリール部分を意味する。
【0032】
特に指定のない限り、用語「複素環」は炭素、水素、及び少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、N、O、又はS)を含む芳香族、部分芳香族、又は非芳香族の単環式又は多環式環若しくは環系を指す。複素環は、互いに縮合又は結合した複数(すなわち、2つ以上)の環を含んでいてもよい。複素環はヘテロアリールを包含する。例えば、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルフォリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0033】
特に指定のない限り、用語「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」は、アルキル部分に結合した複素環部分を指す。
【0034】
特に指定のない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は非芳香族複素環を指す。
【0035】
特に指定のない限り、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を指す。
【0036】
特に指定のない限り、用語「in vivoでSGLT2を阻害する」とは、下記の実施例に記載されたin vivoアッセイを用いて求められるようなSGLT2の阻害を意味する。
【0037】
特に指定のない限り、用語「管理する(manage)、「管理すること(managing)」、及び「管理」は、既に特定の疾患又は障害を患っている患者の疾患又は障害の再発を予防すること、及び/又は疾患又は障害を患っている患者が寛解の状態にある期間を延長することを包含する。当該用語は、疾患又は障害の閾値、発症、及び/又は持続期間を調節すること、又は患者の疾患又は障害に対する反応の形を変化させることを包含する。
【0038】
特に指定のない限り、用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から成る金属塩、又はリジン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、及びプロカインから成る有機塩を含むが、これに限定されない。好適な非毒性の酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有機酸を含むが、これらに限定されない。具体的な非毒性の酸は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸を含む。具体的な塩としては、例えば、塩酸塩およびメシレート塩が挙げられる。他は当該技術分野において既知である塩である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)及びRemington: The Science and Practice of
Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)を参照されたい。
【0039】
特に指定のない限り、「強力なSGLT2阻害剤」は、約500nM未満のSGLT2
IC50値を有する化合物である。
【0040】
特に指定のない限り、用語「予防する(prevent)」、「予防すること(preventing)
」及び「予防」は、患者が特定の疾患又は障害を患い始める前に行なわれる、疾患又は障害の重症度を抑制又は軽減する行為を意図する。言い換えると、当該用語は予防法(prophylaxis)を包含する。
【0041】
特に指定のない限り、化合物の「予防的有効量」とは、疾患若しくは病態、又は疾患若しくは病態に関連する1つ又は複数の症状を予防するか、或いはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の「予防的有効量」とは、疾患の予防において予防的利益をもたらす、単独の又は他の薬剤と併用した治療薬の量を意味する。用語「予防的有効量」は、総合的な予防を改善するか、又は別の予防的薬剤の予防的有効性を増強する量を包含し得る。
【0042】
特に指定のない限り、「選択的SGLT2阻害剤」は、そのSGLT2 IC50値よりも少なくとも10倍大きいSGLT1 IC50値を有する化合物である。
【0043】
特に指定のない限り、用語「SGLT1 IC50値」は、下記の実施例に記載されたin vitroヒトSGLT1阻害アッセイを用いて求められる、化合物のIC50値である。
【0044】
特に指定のない限り、用語「SGLT2 IC50値」は、下記の実施例に記載されたin vitroヒトSGLT2阻害アッセイを用いて求められる、化合物のIC50値である。
【0045】
特に指定のない限り、用語「立体異性体混合物」は、ラセミ混合物及び立体異性体に富んだ(stereomerically enriched)混合物(例えば、R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35、及び70/30)を包含する。
【0046】
特に指定のない限り、用語「立体的に純粋な(stereomerically pure)」とは、化合物の1つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1つの立体中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物は、化合物の逆の立体異性体を実質的に含まない。2つの立体中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体的に純粋な化合物は、化合物の1つの立体異性体を約80重量%超、且つ化合物の他の立体異性体を約20重量%未満、化合物の1つの立体異性体を約90重量%超、且つ化合物の他の立体異性体を約10重量%未満、化合物の1つの立体異性体を約95重量%超、且つ化合物の他の立体異性体を約5重量%未満、化合物の1つの立体異性体を約97重量%超、且つ化合物の他の立体異性体を約3重量%未満、又は化合物の1つの立体異性体を約99重量%超、且つ化合物の他の立体異性体を約1重量%未満含む。
【0047】
化学構造又は部分を説明するために使われる場合、用語「置換された」は、特に指定のない限り、水素原子の1つ又は複数が、以下に限定されないが、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル)、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ(−OC(O)アルキル)、アミド(−C(O)NH−アルキル又はアルキルNHC(O)アルキル)、アミジニル(−C(NH)NH−アルキル−又は−C(NR)NH)、アミン(アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の1級、2級、及び3級アミン)、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル(−NHC(O)O−アルキル又は−OC(O)NH−アルキル)、カルバミル(例えば、CONH並びにCONH−アルキル、CONH−アリール、及びCONH−アリールアルキル)、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル(例えば、メトキシ、エトキシ)、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル(例えば、−CCl、−CF、−C(CF)、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン(1級及び2級イミン)、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルフォンアミド(例えば、SONH)、スルホン、(アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びアリールアルキルスルホニルを含む)スルホニル、スルホキシド、チオール(例えば、スルフヒドリル、チオエーテル)、及び尿素(−NHCONH−アルキル)等の化学部分又は官能基で置換された構造又は部分の誘導体を指す。
【0048】
特に指定のない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利益をもたらすか、又は疾患若しくは病態に関連する1つ又は複数の症状を遅らせるか若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の「治療的有効量」とは、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利益をもたらす、単独の又は他の治療薬(therapies)と併用した治療薬の量を意味する。用語「治療的有効量」は、総合的
な療法を改善するか、又は疾患若しくは病態の症状若しくは原因を軽減若しくは回避するか、又は別の治療薬の治療的有効性を増強する量を包含し得る。
【0049】
特に指定のない限り、用語「治療する」、「治療すること(treating)」、及び「治療」は、患者が特定の疾患又は障害を患っている期間に行なわれる、疾患若しくは障害の重症度を軽減するか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延させるか若しくは遅らせる行為を意図する。
【0050】
特に指定のない限り、用語「含む」は「含むが、これらに限定されない」と同じ意味を有し、用語「含む(includes)」は「含むが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、用語「等」は用語「等であるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。
【0051】
特に指定のない限り、一連の名詞に先行する1つ又は複数の形容詞は、各々の名詞にかかると解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル(alky)、アリール、又はヘテロアリール」という表現は「必要に応じて置換されたアルキル(alky)、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【0052】
大きな化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合の一般に与えられた名称、又はその基に一般に与えられた名称を用いて本明細書中に記載され得ることに留意されたい。例えば、用語「ピリジン」及び「ピリジル」は、他の化学的部分に結合する部分を説明するために用いられる場合、同じ意味を有している。したがって、「XOH(ここで、Xはピリジルである)」及び「XOH(ここで、Xはピリジンである)」という2つの表現は、同じ意味を有しており、化合物:ピリジン−2−オール、ピリジン−3−オール、及びピリジン−4−オールを包含する。
【0053】
構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、その構造又は構造の一部は、全てのその立体異性体を包含すると解釈されることにも留意されたい。さらに、原子価が未充足の状態で図面に示される任意の原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子と結合していると仮定される。また、1本の破線に平行な1本の実線で示される化学結合は、原子価が許せば、単結合及び二重結合(例えば、芳香族)の両方を包含する。
【0054】
5.2 化合物
本発明の一実施形態は、式:
【0055】
【化4】

【0056】
(式中、Aは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、XはO、S、又はNRであり、XがOである場合、RはOR1A、SR1A、SOR1A、SO1A、又はN(R1Aであり、XがSである場合、Rは水素、OR1A、SR1A、SOR1A、又はSO1Aであり、XがNRである場合、RはOR1A、SR1A、SOR1A、SO1A、又はR1Aであり、R1Aは各々、独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、Rはフルオロ又はOR2Aであり、R2A、R2B、及びR2Cは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、C(O)アルキル、C(O)アリール、又はアリールであり、Rは水素、C(O)R3A、CO3A、CON(R3B、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、R3Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、R3Bは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールである)の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
【0057】
特定の化合物は式:
【0058】
【化5】

【0059】
を有する。
【0060】
いくつかは式:
【0061】
【化6】

【0062】
を有する。
【0063】
いくつかは式:
【0064】
【化7】

【0065】
を有する。
【0066】
本発明の一実施形態は、式:
【0067】
【化8】

【0068】
(式中、Aは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、Bは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、XはO、S、又はNRであり、YはO、S、SO、SO、NR、(C(R、(C(R−C(O)−(C(R、(C(Rq−C(O)O−(C(
、(C(R−OC(O)−(C(R、(C(R−C(O)NR−(C(R、(C(R−NRC(O)−(C(R、又は(C(R−NRC(O)NR−(C(Rであり、XがOである場合、RはOR1A、SR1A、SOR1A、SO1A、又はN(R1Aであり、XがSである場合、Rは水素、OR1A、SR1A、SOR1A、又はSO1Aであり、XがNRである場合、RはOR1A、SR1A、SOR1A、SO1A又はR1Aであり、R1Aは各々、独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、Rはフルオロ又はOR2Aであり、R2A、R2B、又はR2cは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、C(O)アルキル、C(O)アリール、又はアリールであり、Rは水素、C(O)R3A、CO3A、CON(R3B、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、R3Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、R3Bは各々、独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、Rは各々、独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキル、Rは各々、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、OR5A、SR5A、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R5Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキルであり、pは0〜3であり、qは各々、独立して0〜2である)の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
【0069】
特定の化合物は式:
【0070】
【化9】

【0071】
を有する。
【0072】
いくつかは式:
【0073】
【化10】

【0074】
を有する。
【0075】
いくつかは式:
【0076】
【化11】

【0077】
を有する。
【0078】
いくつかは式:
【0079】
【化12】

【0080】
(式中、Rは各々、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C≡CR6A、OR6A、SR6A、SOR6A、SO6A、C(O)R6A、CO6A、COH、CON(R6A)(R6A)、CONH(R6A)、CONH、NHC(O)R6A、NHSO6A、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、R6Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、Rは各々、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C≡CR7A、OR7A、SR7A、SOR7A、SO7A、C(O)R7A、CO7A、COH、CON(R7A)(R7A)、CONH(R7A)、CONH、NHC(O)R7A、NHSO7A、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、R7Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、mは1〜3であり、nは1〜3である)を有する。
【0081】
いくつかは式:
【0082】
【化13】

【0083】
を有する。
【0084】
いくつかは式:
【0085】
【化14】

【0086】
を有する。
【0087】
いくつかは式:
【0088】
【化15】

【0089】
を有する。
【0090】
本発明の一実施形態は、式:
【0091】
【化16】

【0092】
(式中、Aは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、XはO又はNR、Rはフルオロ又はOR2Aであり、R2A、R2B、及びR2Cは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、C(O)アルキル、C(O)アリール、又はアリールであり、Rは水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、Rは水素又はC(O)R8Aであり、R8Aは水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、又はアリールであり、R9A及びR9Bは各々、独立してOR9C又はSR9Cであるか、又は共になってO、S、又はNR9Cを生じ、R9Cは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環である)の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
【0093】
本明細書中に開示される各種式に関しては、本発明の特定の化合物では、規定通りに、Aは必要に応じて置換された6員アリール又は複素環である。他では、Aは必要に応じて置換された5員複素環である。一部では、Aは必要に応じて置換された縮合二環式複素環である。
【0094】
一部では、Bは必要に応じて置換された6員アリール又は複素環である。他では、Bは必要に応じて置換された5員複素環である。他では、Bは必要に応じて置換された縮合二環式複素環である。
【0095】
一部では、XはOである。他では、XはSである。他では、XはNRである。
【0096】
一部では、Yは(C(Rであり、例えば、pは1である。一部では、Yは(
C(R−C(O)−(C(Rであり、例えば、qは各々、独立して0又は1である。
【0097】
一部では、RはOR1Aである。他では、RはSR1Aである。他では、RはSOR1Aである。他では、RはSO1Aである。他では、RはN(R1Aである。他では、Rは水素である。他では、RはR1Aである。
【0098】
一部では、R1Aは水素である。他では、R1Aは必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である。
【0099】
一部では、Rはフルオロである。他では、RはOR2Aである。
【0100】
一部では、R2Aは水素である。
【0101】
一部では、R2Bは水素である。
【0102】
一部では、R2Cは水素である。
【0103】
一部では、Rは水素である。他では、Rは必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じて置換されたメチル)である。
【0104】
一部では、Rは水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである。
【0105】
一部では、Rは各々、水素又は必要に応じて置換された低級アルキル(例えばメチル、エチル、CF)である。
【0106】
一部では、Rは水素、ヒドロキシル、ハロゲン、OR6A、又は必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じてハロゲン化されたメチル、エチル、又はイソプロピル)である。一部では、Rは水素である。一部では、Rはハロゲン(例えばクロロ)である。一部では、Rはヒドロキシルである。一部では、RはOR6A(例えばメトキシ、エトキシ)。一部では、Rは必要に応じて置換されたメチル(例えばCF)である。
【0107】
一部では、Rは水素、C≡CR7A、OR7A、又は必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じてハロゲン化されたメチル、エチル、又はイソプロピル)である。一部では、Rは水素である。一部では、RはC≡CR7Aであり、R7Aは例えば、(例えば低級アルキル又はハロゲンで)必要に応じて置換された単環式アリール又は複素環である。一部では、RはOR7A(例えばメトキシ、エトキシ)である。一部では、Rはアセチレニル、又は必要に応じて置換されたメチル若しくはエチルである。
【0108】
本発明の特定の化合物は式:
【0109】
【化17】

【0110】
を有する。
【0111】
他は式:
【0112】
【化18】

【0113】
を有する。
【0114】
他は式:
【0115】
【化19】

【0116】
を有する。
【0117】
他は式:
【0118】
【化20】

【0119】
を有する。
【0120】
他は式:
【0121】
【化21】

【0122】
を有する。
【0123】
他は式:
【0124】
【化22】

【0125】
を有する。
【0126】
式I(a)〜式I(d)の特定の化合物では、XはOである。他では、XはSである。他では、XはNRであり、Rは例えば、水素である。式I(a)〜式I(f)の特定の化合物では、R1Aは水素である。他では、R1Aは必要に応じて置換されたメチル又はエチルである。
【0127】
好適な化合物は強力なSGLT2阻害剤である。特定の化合物は、約500nM、400nM、300nM、250nM、200nM、150nM、100nM、75nM、50nM、又は25nM未満のSGLT2 IC50値を有する。
【0128】
特定の化合物は選択的SGLT2阻害剤である。例えば、或る特定の化合物は、そのS
GLT2 IC50値よりも少なくとも10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、75倍、又は100倍大きいSGLT1 IC50値を有する。
【0129】
5.3.合成方法
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の方法、及び本明細書中に記載された方法によって調製され得る。例えば、化合物は以下のスキーム1に示されるような方法によって調製され得る:
【0130】
【化23】

【0131】
この方法では、既知のアルコール1(a)(例えば、Nucleosides Nucleotides, 20:649-652(2001)を参照)を適切な条件下で(例えば、塩化オキサリル−DMSO等の酸化剤
を用いて)酸化し、アルデヒド1(b)を形成する。式1(c)の臭化物をブチルリチウム又は臭化マグネシウム等の薬剤で処理した後、アルデヒド1(b)に添加して、アルコール1(d)を生成する。この化合物を酸性条件下でアルコール又は水で処理して、化合物1(e)を生成する。所望であれば、化合物1(e)を本発明に包含される各種の他の化合物(例えば、式Iの化合物(式中、R2A、R2B、及びR2Cの1つ又は複数は水素ではなく、及び/又はRはSR1A若しくはNHR1Aである))に変換するために、当該技術分野で既知の方法を用いてもよい。
【0132】
スキーム1及び本明細書中に記載された他の合成アプローチに関しては、A部分及びA−Y−B部分を調製する方法が、それらを使用してSGLT2阻害剤を調製する方法として周知である。例えば、SGLT2阻害剤の調製においての連結ジアリール誘導体の合成は、米国特許第7,045,665号明細書及び同第7,053,060号明細書、米国特許出願第10/735,179号明細書、同第10/745,075号明細書、同第11/080,150号明細書、及び同第11/182,986号明細書、並びに国際特許出願公開第WO2006/006496号パンフレット及び同第WO2006/089872号パンフレットに記載されている。
【0133】
連結フェニル−炭素環部分を含むSGLT2阻害剤の合成は、例えば、米国特許出願第11/190,315号明細書及び同第11/199,962号明細書に記載されている。
【0134】
連結複素環の合成とSGLT2阻害剤を供給する連結複素環の使用は、例えば、米国特許出願第10/540,519号明細書、同第10/734,573号明細書、同第11/247,216号明細書、及び同第11/247,356号明細書、並びに国際特許出
願公開第WO03/020737号パンフレット、同第WO2004/058790号パンフレット、同第WO2004/080990号パンフレット、同第WO2004/089967号パンフレット、同第WO2005/011592号パンフレット、同第WO2005/012242号パンフレット、同第WO2005/012243号パンフレット、同第WO2005/012318号パンフレット、同第WO2005/021566号パンフレット、及び同第WO2005/085265号パンフレットに記載されている。
【0135】
ピペリジン系化合物は、以下のスキーム2に示されるような方法によって調製され得る:
【0136】
【化24】

【0137】
この方法では、スキーム1に示されるように調製され得る化合物2(a)を、アジド2(b)を生じさせるのに十分な条件下で、アジド(例えば、ジフェニルホスホリルアジド)と接触させる。次に、酸性条件下でアジドを処理して脱保護フラン2(c)を生じさせ、これを続いて酸性条件下で還元剤(例えば、酸化白金の存在下の水素)で処理して化合物2(d)を生じさせる。所望であれば、化合物2(d)を本発明に包含される各種の他の化合物(例えば、式Iの化合物(式中、R2A、R2B、及びR2Cの1つ又は複数は水素ではなく、及び/又はRはSR1A若しくはNHR1Aである))に変換するために、当該技術分野で既知の方法を用いてもよい。
【0138】
テトラヒドロチオピラン系化合物は、以下のスキーム3に示されるように調製され得る:
【0139】
【化25】

【0140】
この方法では、スキーム1に示されるように調製され得る化合物3(a)を、適切な条件下(例えば、アゾジカルボン酸ジエチルの存在下)で、適切な含硫化合物(例えば、チオアセテート)と接触させてチオアセテート3(b)を形成する。次に、チオアセテート3(b)を適切な塩基(例えば、水酸化セシウム)で処理して式3(c)のチオールを生じさせ、これを続いて酸性条件下でアルコール又は水で処理して化合物3(d)を生じさせる。所望であれば、化合物3(d)を本発明に包含される各種の他の化合物(例えば、式Iの化合物(式中、R2A、R2B、及びR2Cの1つ又は複数は水素ではなく、及び/又はRはSR1A若しくはNHR1Aである))に変換するために、当該技術分野で周知の方法を用いてもよい。
【0141】
フッ素化糖又はフッ素化糖類似体を含む化合物(式Iの化合物(式中、RはFである))は、当該技術分野で既知の方法を用いて、対応して置換された出発物質から調製され得る。例えば、米国特許出願第10/735,179号明細書を参照されたい。
【0142】
開環(Open-form)化合物(例えば、式IIの化合物)は、当該技術分野で既知の方法
によって容易に調製される。例えば、開環化合物は、以下のスキーム4に示されるようなアプローチを用いて調製され得る:
【0143】
【化26】

【0144】
この方法では、スキーム1に示されるように調製され得る化合物4(a)を、適切な条件下で反応性化合物(例えば、クロロギ酸メチル)と接触させて、炭酸メチル4(b)を形成する。次に、該炭酸メチルを酸性条件下でアルコールで処理して化合物4(c)を生じさせる。所望であれば、化合物4(c)を本発明に包含される各種の他の化合物(例えば、式IIの化合物(式中、R2A、R2B、及びR2Cの1つ又は複数は水素ではない))に変換するために、当該技術分野で周知の方法を用いてもよい。
【0145】
広範な化合物を得るために、上記に示した合成アプローチは、当該技術分野で既知の方法を用いて容易に修正される。また、立体的に純粋な化合物を得るために、キラルクロマトグラフィー及び他の既知の技法を使用してもよい。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen,
S. H., et al., Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)、及びWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。また、立体異性体に富んだ生成物又は立体的に
純粋な生成物を生じさせるために、キラル出発物質を合成に利用してもよい。
【0146】
5.4.使用方法
本発明はSGLT2活性を阻害する方法であって、SGLT2を有効量の本発明の化合物(すなわち、本明細書中に開示される新規の化合物)と接触させることを含む、方法を包含する。一実施形態では、タンパク質はin vivoである。別の実施形態では、タンパク質はex vivoである。
【0147】
本発明はまた、患者(例えば、ヒト、イヌ、又はネコ等の哺乳類)の血中グルコースを減少させる方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。
【0148】
本発明はまた、患者の尿中グルコース排泄を増加させる方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。
【0149】
本発明はまた、患者のインスリン感受性を回復又は増大させる方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。
【0150】
本発明はまた、患者の疾患又は障害を治療、管理、又は予防する方法であって、患者に治療的又は予防的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。疾患及び障害の例としては、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、糖尿病(1型及び2型)、高血糖症、高血圧症、脂質障害、肥満症、及びX症候群が挙げられる。特定の疾患は2型糖尿病である。
【0151】
化合物の量、投与経路、及び投与計画は、治療、予防、又は管理される特定の兆候、並びに患者の年齢、性別、及び病態等の因子に依存し得る。かかる因子の果たす役割は当該技術分野で周知であり、日常実験により調節され得る。
【0152】
5.5.薬学的処方物
本発明は、1つ又は複数の本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。或る特定の医薬組成物は、患者に経口投与、粘膜投与(例えば、経鼻投与、舌下投与、膣内投与、口腔投与、若しくは直腸投与)、非経口投与(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若しくは動脈内)、又は経皮投与するのに適した単回投与剤形である。投与形態の例としては、錠剤、カプレット剤、軟弾性ゼラチンカプセル等のカプセル剤、カシェ剤、トローチ、口内錠、分散液、坐剤、軟膏、パップ剤(湿布剤)、ペースト剤、散剤、包帯、クリーム、硬膏剤、液剤、貼付剤、エアゾール(例えば、鼻噴霧又は吸入器)、ゲル、懸濁液(例えば、水性又は非水性懸濁液、水中油型乳剤、又は油中水型液性乳濁剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者に経口又は粘膜投与するのに適している液体投与形態、患者に非経口投与するのに適している液体投与形態、及び、患者に非経口投与するのに適している液体投与形態を提供するように再構成し得る無菌の固体(例えば、結晶性又は非晶質の固体)が挙げられるが、これに限定されない。
【0153】
製剤はその投与方式に適していなくてはならない。例えば、経口投与には、本発明の化合物を消化管内での分解から保護する腸溶コーティングが必要である。同様に、製剤は有効成分(複数可)の作用部位への送達を促進する成分を含有していてもよい。例えば、化合物は、製剤を分解酵素から保護するため、循環系での輸送を促進するため、及び細胞膜を横断した細胞内部位への送達を達成するために、リポソーム製剤の形で投与してもよい。
【0154】
剤形の組成、形状、及び種類はその用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、それに含まれる1つ又は複数の有効成分を、同じ疾患の長期治療に使用
される剤形よりも大量に含有していてもよい。同様に、非経口剤形は、それに含まれる1つ又は複数の有効成分を、同じ疾患の治療に使用される経口剤形よりも小量で含有していてもよい。これら及び他の形で本発明に包含される特定の剤形が様々であることは、当業者に容易に明らかである。例えば、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.
(Mack Publishing, Easton PA: 1990)を参照されたい。
【0155】
本発明の医薬組成物は、経口投与するのが好ましい。経口投与に適した個々の剤形としては、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば、味付きのシロップ)が挙げられる。かかる剤形は所定の量の有効成分を含有し、当業者に周知の調剤法により調製され得る。例えば、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)を参照されたい。
【0156】
典型的な経口剤形は、従来の製薬配合技法に従って、密な混合物中で有効成分(複数可)を少なくとも1つの賦形剤と混ぜ合わせることにより調製される。賦形剤は投与に所望される製剤形態に応じて、多様な形態をとることができる。
【0157】
錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるため、最も有利な経口投与単位形態に相当する。所望であれば、錠剤を標準的な湿式(aqueous)又は乾式(nonaqueous)技法でコーテ
ィングすることができる。かかる剤形は従来の調剤方法により調製することができる。概して、医薬組成物及び剤形は、有効成分を液体担体、微粉化固体担体、又はその両方と均一且つ密に混ぜること、及び次に生成物を必要に応じて所望の形状に成形することにより調製される。急速溶解を容易にするために、崩壊剤を固体剤形に組み入れてもよい。同様に、滑沢剤を剤形(例えば、錠剤)の製造を容易にするために組み入れてもよい。
【実施例】
【0158】
本発明の態様は、本発明の範囲を限定しない以下の実施例から理解することができる。
【0159】
6.1.実施例1:(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの合成
【0160】
【化27】

【0161】
表題の化合物を数段階で調製した。
【0162】
A.[(3aS,5S,6R,6aS)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−メタノールの調製。この化合物は、当該技術分野で既知の手順を用いて合成した。例えば、Nucleosides Nucleotides, 20:649-652(2001)及びその中の参考文献
を参照されたい。
【0163】
B.(3aS,5R,6R,6aS)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[2,3−d][1,3]ジオキソール
−5−カルボアルデヒドの調製。塩化オキサリル(0.76ml、8.7mmol)のCHCl(55ml)溶液にN下、−78℃でDMSO(0.84ml、11.8mmol)のCHCl(5ml)溶液を滴下した。15分後、工程Aからのアルコール(2.40g、7.9mmol)/CHCl(20ml)を滴下した。15分後、NEtをゆっくりと添加した。反応物を105分かけて室温にゆっくりと温め、次にHOで反応を停止し、EtOで希釈して、HO、NaHCO飽和水溶液、及びブラインで洗浄した。合わせた有機相をEtOで逆抽出して、これを同じ順番で洗浄した。合わせた有機相をMgSO上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して(3aS,5R,6R,6aS)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−カルボアルデヒド(2.4g、NMRによる純度(clean):約64%)を得た。生成物をさらに精製する
ことなく続行した。
【0164】
C.4−ブロモ−1−クロロ−2−(4−エトキシ−ベンジル)−ベンゼンの調製。この化合物は、2003年12月23日付で出願されたDeshpande et al.に対する米国特許出願第10/745,075号明細書に記載のように調製した。
【0165】
D.(S)−[(3aS,5S,6R,6aS)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−メタノールの調製。工程Cからの4−ブロモ−1−クロロ−2−(4−エトキシ−ベンジル)−ベンゼン(3.6g、11.1mmol)のTHF(60ml)溶液にN下、−78℃でBuLi(ヘキサン中2.5M、4.4ml、11.1mmol)を滴下した。30分後、工程Bからのアルデヒド(2.4g、純度:64%、5.1mmol)のTHF(20ml)溶液を滴下し、反応物を−78℃で30分間攪拌し、室温に温め、60分間攪拌し、NHCl飽和水溶液で反応を停止し、EtOで希釈して、HO及びブラインで洗浄した。合わせた洗液分(aqueous washes)をEtOで逆抽出し、これを同じ順番で洗浄した。合わせた有機抽出液をMgSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(120gのSiO、0%〜20%EtOAc:ヘキサン、75分、85ml/分)により精製して、純粋な(S)−[(3aS,5S,6R,6aS)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−メタノール(0.84g、1.5mmol、30%)に加えてC5エピマー(0.83g)、及び幾らかの混合画分(0.51g)を得た。
【0166】
【化28】

【0167】
E.(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの調製。0.35M HClのMeOH溶液を、AcCl(0.25ml、3.5mmol)をMeOH(10ml)に添加し、15分間攪拌することにより調製した。この溶液で、工程Dからのアルコール(0.84g、1.5mmol)を、室温で16時間及び80℃で2
時間、密封バイアル内で処理した。反応物を室温に冷却し、塩基性になるまでKCOで反応を停止し、CHClで希釈し、濾過して、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO、0%〜10%MeOH:CHCl、60分、35ml/分)により精製し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(0.46g、1.1mmol、75%)を白色固体として得た。NMRにより、αアノマーとβアノマーとの比が1.2:1であることが明らかになった。
【0168】
【化29】

【0169】
6.2.実施例2:(3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−2,3,4,5−テトラオールの合成
【0170】
【化30】

【0171】
実施例1、工程Dからのアルコール(51mg、0.093mmol)を、AcOH:HO(1:1)(1ml)で、80℃で18時間、密封バイアル内で処理した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈してフラスコに移し、真空下で濃縮した。残渣をCHCl中に溶解し、NaHCO及びMgSOで30分間処理し、濾過して、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4gのSiO、0%〜12%MeOH:CHCl、30分、10ml/分)により精製し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、(3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−2,3,4,5−テトラオール(31mg、0.079mmol、85%)を白色固体として得た。NMRにより、αアノマーとβアノマーとの比が1:1であることが明らかになった。
【0172】
【化31】

【0173】
6.3.実施例3:(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの合成
【0174】
【化32】

【0175】
0.35M HClのEtOH溶液を、AcCl(0.025ml、0.35mmol)をEtOH(1ml)に添加し、15分間攪拌することにより調製した。この溶液で、実施例1、工程Dからのアルコール(61mg、0.11mmol)を、80℃で2時間、密封バイアル内で処理した。反応物を室温に冷却し、塩基性になるまで濃NHOHで反応停止し、NaHCOで30分間処理し、CHClで希釈し、濾過して、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4gのSiO、0%〜10%MeOH:CHCl、40分、10ml/分)により精製し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(40mg、0.095mmol、85%)を白色固体として得た。NMRにより、αアノマーとβアノマーとの比が1.75:1であることが明らかになった。
【0176】
【化33】

【0177】
6.4.実施例4:(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール、及び(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン
−3,4,5−トリオールの合成
【0178】
【化34】

【0179】
0.35M HClのi−PrOH溶液を、AcCl(0.025ml、0.35mmol)をi−PrOH(1ml)に添加し、15分間攪拌することにより調製した。この溶液で、実施例1、工程Dからのアルコール(68mg、0.12mmol)を、80℃で2時間、密封バイアル内で処理した。反応物を室温に冷却し、塩基性になるまで濃NHOHで反応停止し、NaHCOで30分間処理し、CHClで希釈し、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(4gのSiO、0%〜10%MeOH:CHCl、40分、10ml/分)により精製し、50mgの物質を得て、これをprep HPLC(19×50mmのC18カラム、20%〜70%MeCN:HO(10mM NHOAc)、14分、30ml/分)によりさらに精製して、(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(βアノマー、7mg、0.016mmol)及び(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(αアノマー、25mg、0.057mmol)を得た。
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール:
【0180】
【化35】

【0181】
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール:
【0182】
【化36】

【0183】
6.5.実施例5:(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール及び(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの合成
【0184】
【化37】

【0185】
実施例1、工程Eからの化合物の試料(80mg)を、4mlの30%エタノール/ヘキサン中に溶解し、400μlずつChiralPak AD−Hカラム(20×250mm、5.5ml/分、溶出液(定組成溶離)として31.55%エタノール/ヘキサン、周囲温度、30分ラン)に注入して、2つの異性体を互いに分離した。第1の異性体(r.t.:23分)はα異性体(6R、20mg)として同定され、第2の異性体(r.t.:26分、21mg)はβ異性体(6S)として同定された。
【0186】
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール:
【0187】
【化38】

【0188】
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール:
【0189】
【化39】

【0190】
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールはまた、以下の手順を用いて選択的に合成した:
A.酢酸(3S,4R,5S,6S)−2,4,5−トリアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステルの調製。実施例1、工程Dからのアルコール(6.80g、12.4mmol)を、AcOH/HO(3:2)(62ml)で100℃で22時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、トルエンで3回回転蒸発して(rotovapped)、高真空下に置いた。残渣を無水酢酸(9.4ml、99.2mmol)/ピリジン(25ml)で16時間処理した。反応物をHOで反応停止し、1時間攪拌し、EtOで希釈して、1M NaHSO水溶液、HO、NaHCO飽和水溶液、及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(120gのSiO、0%〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、酢酸(3S,4R,5S,6S)−2,4,5−トリアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル(6.10g、10.9mmol、87%)を得た。
【0191】
【化40】

【0192】
B.酢酸(2S,3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−2−ブロモ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステルの調製。工程Aのテトラアセテート(8.08g、14.4mmol)を、33%HBr/AcOH(30ml)で1時間処理した。反応物をCHCl(60ml)で希釈し、30分間攪拌し、さらにDCMで希釈し、氷冷HOで3回及びNaHCO飽和水溶液で(逆抽出により)洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、酢酸(2S,3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−2−ブロモ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステルを得た。
【0193】
【化41】

【0194】
C.酢酸(2S,3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステルの調製。工程Bからの粗臭化物(8.4g、14.4mmol)及びZnO(1.2g、14.4mmol)を、MeOH(144ml)中に溶解し、70℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通してEtOAcで濾過して、真空下で濃縮した。残渣を2回に分けてMeOHから再結晶させて、酢酸(2S,3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル(5.98g、11.2mmol、78%)を、純粋なβ−アノマーとして得た。
【0195】
【化42】

【0196】
D.(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの調製。工程Cからの再結晶トリアセテート(5.98g、11.2mmol)を、KCO(7.7g、56mmol)/MeOH(112ml)で1時間、激しく攪拌しながら処理した。反応物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、HO及びブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を5%MeOH:CHClを用いてシリカゲルプラグに通し、真空下で濃縮し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(4.37g、10.7mmol、96%)を、白色固体として得た。
【0197】
【化43】

【0198】
6.6.実施例6:N−{(2S,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−
(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−N−プロピル−アセトアミドの合成
【0199】
【化44】

【0200】
実施例5、工程Bからの臭化物(58mg、0.1mmol)を、プロピルアミン(0.1ml)/CHCl(0.5ml)で、40℃で1.5時間処理した。反応物にNを吹きつけ、次に2回吹きつけてCHClを除去した。残渣を無水酢酸(78μl、0.82mmol)/ピリジン(1ml)で、一晩処理した。反応物をMeOHで反応停止し、30分間攪拌し、EtOで希釈し、1M NaHSO水溶液、HO、NaHCO飽和水溶液、及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。中間生成物をKCO(14mg、0.10mmol)/MeOH(1ml)で1.5時間処理した。反応物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12gのSiO、0%〜10%MeOH:CHCl)により精製して、純度が90%の物質を得た。生成物をHPLC(19×50mmのC18カラム、20%〜70%MeCN:HO(10mM NHOAc)、14分、30ml/分)によりさらに精製し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、N−{(2S,3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−N−プロピル−アセトアミド(3mg、0.0063mmol、15%)を、2:1比の回転異性体として得た。
【0201】
【化45】

【0202】
6.7.実施例7:(2R,3S,4S,5S)−5−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタナールオキシムの合成
【0203】
【化46】

【0204】
実施例2からの化合物(50mg、0.13mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(26mg、0.38mmol)を、ピリジン(0.65ml)中に溶解して、3時間攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、1M NaHSO水溶液、HO、NaHCO飽和水溶液、及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をHO中に懸濁し、凍結乾燥して、(2R,3S,4S,5S)−5−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−ペンタナールオキシム(46mg、0.11mmol、88%)を、オキシム異性体の5:1混合物として得た。
【0205】
【化47】

【0206】
6.8.実施例8:(3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−オンオキシムの合成
【0207】
【化48】

【0208】
A.酢酸(3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステルの調製。実施例5、工程Aからのテトラアセテート(200mg、0.36mmol)を、ベンジルアミン(39μl、0.36mmol)/DMF(1.8ml)で2時間処理した。反応物をEtOで希釈し、1M NaHSO水溶液、HO、NaHCO飽和水溶液、及びブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12gのSiO、0%〜50%EtOAc:ヘキサン)により精製して、酢酸(3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル(142mg、0.27mmol、77%)を、3:1比のアノマーとして得た。
【0209】
【化49】

【0210】
B.酢酸(3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステルの調製。工程Aからの化合物(142mg、0.27mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(57mg、0.82mmol)を、ピリジン(1.4ml)中に溶解した。反応物を6時間攪拌し、EtOAcで希釈し、1M NaHSO水溶液、HO、NaHCO飽和水溶液、及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をCHCl中に溶解し、−78℃に冷却して、DBU(49μL、0.33mmol)、続いてN−クロロスクシンイミド(44mg、0.33mmol)で処理した。反応物を20分間−78℃で攪拌し、次に15分かけて室温に温めた。反応物をEtOAcで希釈し、HO及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12gのSiO、0%〜50%EtOAc:ヘキサン)により精製して、酢酸(3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−[(Z)−ヒドロキシイミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル(97mg、0.18mmol、67%)を得た。
【0211】
【化50】

【0212】
C.(3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−オンオキシムの調製。工程Bからの化合物(97mg、0.18mmol)を、7.0M NH/MeOH(1.8ml)で1時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12gのSiO、0%〜12%MeOH:CHCl)により精製し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、(3S,4R,5R,6S)−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−オンオキシム(57mg、0.14mmol、77%)を、白色固体として得た。
【0213】
【化51】

【0214】
6.9.実施例9:(2S,3R,4R,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−5−フルオロ−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4−ジオールの合成
【0215】
【化52】

【0216】
A.(2S,3R,4S)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジイルジアセテートの調製。フラスコに実施例5、工程Aからのテトラアセテート(282mg、0.5mmol)を充填し、1.25mlのHBr(HOAc中33%)を添加した。反応物を1時間攪拌し、50mlのジクロロメタンで希釈して、氷水に注ぎ込むことにより反応停止した。有機層を分離し、NaHCO飽和水溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を真空で濃縮した。粗残渣を0.5mlのジクロロメタンに溶解し、硫酸銅(II)(20mg、0.125mmol)、Zn粉末(82mg、1.25mmol)、及び酢酸ナトリウム(984mg、12mmol)の酢酸/水(3:2(v:v))(2.5ml)中懸濁液に添加した。この混合物を室温で4時間攪拌した後、反応物に20mgの硫酸銅(II)及び82mgのZn粉末を再充填し、さらに18時間攪拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより(2S,3R,4S)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジイルジアセテート(32mg、収率:16%)を得た。
【0217】
【化53】

【0218】
B.(2S,3R,4R,5R,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル)−5−フルオロ−6−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジオールの調製。Selectfluor(商標)(45mg、0.128mmol)を工程Aからの化合物(38mg、0.0853mmol)のアセトニトリル:メタノ
ール(1:1(v:v))(0.4mL)溶液に添加した。反応物を周囲温度で攪拌し、LCMSにより反応の完了をモニターした。反応物を2mlのNHCl飽和水溶液で反応停止し、ジエチルエーテル(2×5mL)で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン)によりフッ素化生成物を得た。次に、炭酸カリウム(5mg)を、この単離生成物のメタノール(0.5mL)溶液に添加した。反応物を周囲温度で2時間攪拌した後、2mLの水で反応停止して、酢酸エチル(2×4mL)で抽出した。有機層をシリカパッドに通して濾過し、濃縮して、6.3mgの(2S,3R,4R,5R,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル)−5−フルオロ−6−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジオールを透明なオイルとして得た。
【0219】
【化54】

【0220】
6.10.実施例10:(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの合成
【0221】
【化55】

【0222】
A.[4−(5−ブロモ−2−クロロ−ベンジル)−フェノキシ]−tert−ブチル−ジメチル−シランの調製。この化合物は、2006年11月9日付で公開されたHimmelsbach et al.に対する米国特許出願公開第2006/0251728号明細書に記載のように調製した。
【0223】
B.(S)−{3−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ベンジル]−4−クロロ−フェニル}−[(3aS,5S,6R,6aS)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル]−メタノール。工程Aからの化合物(0.85g、2.07mmol)のジエチルエーテル(4.14ml)溶液を、不活性雰囲気下で−78℃に冷却した。これに2.66mlのtert−ブチルリチウム(ヘキサン中1.55M、4.14mmol)を、5分かけてシリンジで添加した。反応物を−78℃で30分間攪拌した。実施例1、工程Bからの化合物(0.5g、1.65mmol)のジエチルエーテル(1.65ml)溶液を添加した。この反応混合物を−78℃で30分間、続いて0℃で1.5時間攪拌した。粗反応物を、過剰ジエチルエーテルでシリカゲルパッ
ドに通して濾過し、これを続いて真空で除去した。得られた生成物は、新たに生じた第2級アルコールでのジアステレオマー比が約1.2:1である。ジアステレオマーは、シリカゲルクロマトグラフィー(4%〜8%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により容易に分離された。収率:40%(所望のジアステレオマー)、58%(所望でないジアステレオマー)。
【0224】
【化56】

【0225】
C.(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの調製。塩化アセチル(0.17ml)を7mlのメタノールに添加し、室温で15分間攪拌した。この溶液を工程Bからの化合物0.446gを充填したバイアルに移し、これを次に密封し、80℃で1時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、50mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止した。この水層を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜20%メタノール/ジクロロメタン勾配)により精製して、αアノマー:βアノマー比が約1:1の混合物を得た。収率:65%。
【0226】
【化57】

【0227】
6.11.実施例11:(2S,3R,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの合成
【0228】
【化58】

【0229】
トルエン−4−スルホン酸(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステル(31mg、0.126mmol)を、実施例10、工程Cからの化合物(16mg、0.0
42mmol)及び炭酸セシウム(46mg、0.126mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.22ml)中懸濁液に添加した。反応容器を密封し、80℃で15時間加熱した。室温への冷却時に、粗反応物を2mlブラインで反応停止し、酢酸エチル(3×2ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%〜10%メタノール/ジクロロメタン勾配)により、(2S,3R,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールが透明な粘性オイルとして生じ、これをジクロロメタン中で濃縮すると、白色固体(10mg、収率:55%)が得られた。
【0230】
【化59】

【0231】
6.12.実施例12:(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−フェニル]−ピペリジン−3,4,5−トリオールの合成
【0232】
【化60】

【0233】
A.((3aS,5S,6R,6aS)−5−{アジド−[(S)−4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−メチル}−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−イルオキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランの調製。実施例1、工程DからのアルコールのC5エピマー(682mg、1.24mmol)及びPPh(489mg、1.87mmol)のTHF(6.2ml)溶液に、DIAD(366μl、1.87mmol)、続いてジフェニルホスホリルアジド(DPPA、323μl、1.49mmol)を添加した。反応物を1.5時間攪拌し、NHCl飽和水溶液で反応停止し、EtOで希釈し、HO及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、MgSO上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO、0%〜8%EtOAc:ヘキサン)により精製して、((3aS、5S,6R、6aS)−5−{アジド−[(S)−4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−メチル}−2、2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−6−イルオキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン(636mg、1.11mmol、89%)を、黄色オイルとして得た。
【0234】
【化61】

【0235】
B.(2R,3S,4S,5S)−5−{アジド−[(S)−4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−メチル}−テトラヒドロ−フラン−2,3,4−トリオールの調製。塩化アセチル(0.175ml、2.45mmol)をMeOH(7ml)に添加した。溶液を15分間攪拌し、次に工程Aからのアジド(392mg、0.68mmol)に添加した。反応物を16時間攪拌し、次に真空下で濃縮し、MeOHで2回回転蒸発して、高真空に置いて白色固体を得た。固体をAcOH:HO(1:1)(7ml)で、100℃で2.5時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、トルエンで2回回転蒸発し、高真空に置いた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO、0%〜6%MeOH:CHCl)により精製して、(2R,3S,4S,5S)−5−{アジド−[(S)−4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−メチル}−テトラヒドロ−フラン−2,3,4−トリオール(223mg、0.53mmol、78%)を、アノマーの混合物として得た。
【0236】
【化62】

【0237】
C.(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−ピペリジン−3,4,5−トリオールの調製。工程Bからの化合物(216mg、0.52mmol)を、MeOH(5ml)及びAcOH(0.25ml)中、PtO(6mg、0.026mmol)上で、大気圧H下で6時間水素化した。反応物を濾過し、真空下で濃縮し、EtOAcで希釈して、10%KCO水溶液及びブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。物質の一部(約55mg)をprep HPLC(Sunfire C18 30×100mmカラム、20%〜70%MeCN:HO(10mM NHOAc)、15分、45ml/分)により精製し、凍結乾燥して、(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−ピペリジン−3,4,5−トリオール(27mg、0.071mmol)を、白色固体として得た。
【0238】
【化63】

【0239】
6.13.実施例13:(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール及び(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの合成
【0240】
【化64】

【0241】
A.(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの調製。実施例5、工程Bからの臭化物(291mg、0.50mmol)のEtOH(5ml)溶液に、NaSEt(84mg、1.0mmol)を0℃で添加した。反応物を30分間攪拌し、次にEtOAcで希釈し、希NaOH水溶液及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO、0%〜7%MeOH:CHCl)により精製し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(126mg、0.29mmol、58%)を、白色粉末として得た。
【0242】
【化65】

【0243】
B.(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール及び(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの調製。工程Aからの化合物(10mg、0.023mmol)のAcOH(0.5ml)溶液に、H(35重量%HO溶液、3mg、0.092mmo
l、9μl)を添加した。混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CHCl)により混合物を精製して、(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(硫黄でのジアステレオマーの混合物)(2mg、19%)、及び(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(5mg、46%)を、共に白色固体として得た。
【0244】
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール:
【0245】
【化66】

【0246】
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール:
【0247】
【化67】

【0248】
6.14.実施例14:酢酸(2R,3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステルの合成
【0249】
【化68】

【0250】
A.(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベン
ジル)−フェニル]−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの調製。実施例5、工程Bからの臭化物(347mg、0.60mmol)のEtOH(6ml)溶液に、NaSMe(70mg、0.72mmol)を0℃で添加した。反応物を30分間攪拌し、次にEtOAcで希釈し、希NaOH水溶液及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO、0%〜7%MeOH:CHCl)により精製し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(212mg、0.43mmol、72%)を、白色粉末として得た。
【0251】
【化69】

【0252】
B.酢酸(2R,3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステルの調製。工程Aからのトリオール(45mg、0.11mmol)を、無水酢酸(60μl、0.64mmol)/ピリジン(0.5ml)で16時間処理した。反応物をEtOで希釈し、1M NaHSO水溶液、HO、NaHCO飽和水溶液、及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(4gのSiO、0%〜25%EtOAc/ヘキサン)により精製し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、酢酸(2R,3S,4R,5S,6S)−4,5−ジアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル(46mg、0.087mmol、79%)を、白色固体として得た。
【0253】
【化70】

【0254】
6.15.実施例15:(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの合成
【0255】
【化71】

【0256】
実施例14、工程Aからの化合物(41mg、0.097mmol)のAcOH(0.5ml)溶液に、H(35重量%HO溶液、20mg、0.58mmol、57μl)を添加した。混合物を周囲温度で18時間攪拌した後、真空下で濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CHCl)により混合物を精製して、(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(20mg、45%)を、白色固体として得た。
【0257】
【化72】

【0258】
6.16.実施例16:1−{(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−エタノンの合成
【0259】
【化73】

【0260】
1−{(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−エタノンの調製。実施例12、工程Cからの粗化合物(38mg、0.1mmol)のMeOH(1mL)溶液に、無水酢酸(19μL、0.2mmol)を添加した。反応物を4時間攪拌し、さらに無水酢酸(10μL、0.1mmol)を添加して、一晩連続して攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO飽和水溶液及びブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12gのSiO、0%〜8%MeOH:CHCl)により精製し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、1−{(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−イル}−エタノン(14mg、0.033mmol、2段階で33%)を、白色固体として得た。
【0261】
【化74】

【0262】
6.17.実施例17:(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルの合成
【0263】
【化75】

【0264】
実施例12、工程Cの粗化合物(38mg、0.1mmol)及びNaHCO(42mg、0.5mmol)のEtOAc:EtOH:HO(1:1:1)(1.5mL)溶液に、クロロギ酸メチル(23μL、0.3mmol)を0℃で添加した。反応物を1時間攪拌し、次にEtOAcで希釈し、HO及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(4gのSiO、0%〜10%MeOH:CHCl)により精製し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(12mg、0.026mmol、2段階で26%)を、白色固体として得た。
【0265】
【化76】

【0266】
6.18.実施例18:(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸アリルアミドの合成
【0267】
【化77】

【0268】
実施例12、工程Cからの粗化合物(38mg、0.1mmol)のEtOH:EtOAc(1:1)(1mL)溶液に、アリルイソシアナート(18μL、0.2mmol)を添加した。反応物を1時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(4gのSiO、0%〜10%MeOH:CHCl)により精製し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸アリルアミド(14mg、0.030mmol、2段階で30%)を、白色固体として得た。
【0269】
【化78】

【0270】
6.19.実施例19:(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオールの合成
【0271】
【化79】

【0272】
実施例12、工程Cからの化合物(50mg、0.13mmol)及びKCO(55mg、0.40mmol)のDMF(0.65mL)溶液に、ヨウ化メチル(10μL、0.16mmol)を添加した。反応物を3時間攪拌し、次にEtOAcで希釈し、HO及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12gのSiO、2%〜12%MeOH:CHCl)により精製し、HO中に懸濁し、凍結乾燥して、(2S,3S,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール(16mg、0.040mmol、31%)を、白色固体として得た。
【0273】
【化80】

【0274】
6.20.実施例20:(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオールの合成
【0275】
【化81】

【0276】
A.(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピロン−2−オンの調製。テトラ−O−ベンジル−D−グルコピラノース(2.07g、3.8mmol)をDMSO(10.1mL)中に溶解した。この混合物に無水酢酸(7.0mL)を添加し、室温で一晩攪拌した。反応物に氷を添加し、1時間攪拌した。混合物をエーテル(3×20mL)で抽出した。抽出液を水(2×10mL)、重炭酸ナトリウム水溶液(2×10mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮した。0%〜25%酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、1.712gの(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピロン−2−オン(83%)を得た。
【0277】
B.(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(ベンジルオキシメチル)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オールの調製。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5N)(1.263mL、3.16mmol)を、実施例1、工程Cからの化合物(1.028g、3.16mmol)の無水THF(15mL)溶液に−78℃で滴下した。−78℃で30分間攪拌した後、工程Aからの化合物(1.7g、3.16mmol)の無水THF(10mL)溶液を滴下し、室温に温めながら1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液(10mL)を反応混合物に添加し、真空下でTHFを除去して、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮した。粗混合物を0%〜20%酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、712mgの(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−(ベンジルオキシメチル)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オール(29%)を得た。M+HO=802.1
【0278】
C.(2R,3R,4S)−2,3,4,6−テトラキス(ベンジルオキシ)−1−(4
−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)ヘキサン−1,5−ジオンの調製。Dess−Martin試薬(500mg、過剰)のCHCl(10mL)攪拌溶液に、工程Bからの化合物(500mg、0.6mmol))の無水ジクロロメタン(10mL)溶液を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム(3mL)で反応停止し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、487mgの粗生成物を得た(M+HO=800.1)。
【0279】
D.(3R,4R,5S)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−2−(ベンジルオキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)ピペリジンの調製。工程Cからの化合物(400mg、0.5mmol)、7NアンモニアのMeOH(1.0mL)溶液、及び新たに活性化した4Åのモレキュラーシーブ(250mg)/ジクロロメタン(20mL)を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(160mg、2.55mmol)を添加して、さらに2時間還流させた。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0.1%酢酸アンモニウム含有50%〜100%アセトニトリル/水勾配)により、(3R,4R,5S)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−2−(ベンジルオキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)ピペリジン(136mg、34%)を得た。
【0280】
【化82】

【0281】
E.(3R,4R,5S)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−2−(ベンジルオキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル−1−メチルピペリジンの調製。工程Dからの化合物(50mg、0.065mmol)を、アセトニトリル(1mL)中に溶解し、炭酸カリウム(18mg、0.13mmol)で30分間処理した。この混合物にヨードメタン(20μL、0.32mmol)を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0.1%酢酸アンモニウム含有50%〜100%アセトニトリル/水勾配)により、(3R,4R,5S)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−2−(ベンジルオキシメチル)−6−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−1−メチルピペリジン(29mg、56%)を得た。MH+ 782.1。
【0282】
F.(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオールの調製。工程Eからの化合物(50mg)のメタノール/酢酸(25μL)溶液を、H雰囲気下で4時間、5%ウェットPd−C(10mg)で処理した。反応混合物をセライトパ
ッドに通して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0.1%酢酸アンモニウム含有10%〜100%アセトニトリル/水勾配)により、(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール(6mg、70%)を得た。
【0283】
【化83】

【0284】
6.21.実施例21:(2S,3R,4R,5S,6S)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−3,4,5−トリオールの合成
【0285】
【化84】

【0286】
A.(S−(1S)−((3aS,6S,6aS)−6−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イル)(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)メチルベンゾチオエートの調製。アゾジカルボン酸ジエチル(150μL、0.914mmol)を、トリフェニルホスフィン(240mg、0.914mmol)のTHF(1.0mL)溶液に室温で添加した。1時間後、実施例1、工程DからのC5エピマー(167mg、0.305mmol)を、0.5mLのTHFにシリンジで添加し、続いてチオ安息香酸(110μL、0.914mmol)をシリンジで添加した。この橙色溶液を室温で22時間攪拌した。溶媒を真空で除去した後、フラッシュクロマトグラフィー(0%〜10%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により残渣を精製して、表題の化合物を淡黄色オイル(104mg、収率:50%)として得た。MS(ES+)[M+NH=566。
【0287】
B.(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−メトキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−3,4,5−トリオールの調製。ナトリウムメトキシド(4.3Mメタノール溶液、0.3mL)を、工程Aからの化合物(104mg、0.152mmol)のメタノール(6mL)溶液に添加した。30分後、反応物を20mLの酢酸エチルで希釈し、水及びブライン(各20mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)により素早く精製し、そのまま続けて生成物のジスルフィド形成の予防を行なった。
【0288】
塩化アセチルを1mLのメタノールに1滴添加し、室温で15分間攪拌した。この酸性溶液を上記からの遊離チオールに添加し、80℃で42時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。粗残渣をprep HPLC(30×250mm C18
カラム、5%〜75%アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム)、15分、45mL/分)により精製し、表題の化合物を得た(αアノマー、t=13.82分、8.7
mg、2段階で13%の収率)。
【0289】
【化85】

【0290】
6.22.実施例22:(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−ピペリジン−3,4,5−トリオールの合成
【0291】
【化86】

【0292】
A.(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−2−アリルオキシメチル−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピランの調製。α−D−メチルグルコシド(3g、15.45mmol)のDMF(50mL)溶液に、NaH(鉱油中60%ディスパージョン、3.34g、0.14mol)を添加した。この添加中、濃厚懸濁液が生じるが、さらなる量のDMF(15mL)を添加して元の溶液に戻した。室温で30分間攪拌した後、混合物を0℃に冷却し、臭化アリル(17g、0.14mol、12mL)をゆっくりと添加した。次に、混合物を室温に温め、18時間攪拌した。MeOHを淡褐色混合物に慎重に添加して、過剰NaHを分解し、次に混合物を濃縮した。残渣をCHClで希釈し、HOで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮して黄色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製することで、(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−2−アリルオキシメチル−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン(4.06g、11.47mmol、74%)を、無色オイルとして得た。TLC:R=0.20、20%EtOAc/ヘキサン。
【0293】
B.(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−6−アリルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−オールの調製。工程Aからの化合物(10g、0.028mol)のAcOH(400mL)溶液を90℃に温めた。TfOH(2N HO溶液、16.69g、0.112mol、56mL)を添加し、混合物を90℃で75分間攪拌した。溶液を冷却し、CHClで希釈し、HO(×3)、NaHCO飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮して黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(20%〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製することで、(3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−6−アリルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−オールを、白色固体であるアノマーの混合物(5.85g、17.2mmol、61%)として得た。TLC:R=0.40、40%EtOAc
/ヘキサン。
【0294】
C.(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−6−アリルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−オンの調製。塩化オキサリル(2.75g、21.7mmol、1.89mL)をCHCl(90mL)中に溶解し、混合物を−78℃に冷却した。DMSO(3.39g、43.4mmol、3.08mL)を、CHCl(60mL)溶液として添加した。混合物を−78℃で15分間攪拌し、次に工程Bからの化合物(6.70g、19.7mmol)をCHCl(150mL)溶液として添加した。反応混合物を−78℃でさらに15分間攪拌し、EtN(9.97g、98.5mmol、13.7mL)を添加した。混合物を−78℃でさらに5分間攪拌し、次に30分かけて室温に温めた。反応物をHOで反応停止し、有機層を分離して、HOで2回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)により精製することで、(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−6−アリルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−2−オン(2.49g、7.37mmol、37%)を、無色オイルとして得た。TLC:R=0.40、20%EtOAc/ヘキサン。
【0295】
D.(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−6−アリルオキシメチル−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−オールの調製。実施例1、工程Cからの化合物(2.37g、7.31mmol)をTHF(25mL)中に溶解し、−78℃に冷却した。n−BuLi(2.5Nヘキサン溶液、0.47g、7.31mmol、2.92mL)を滴下し、溶液を15分間攪拌した。工程Cからの化合物(2.47g、7.31mmol)をTHF(25mL)溶液として添加し、反応混合物を−78℃でさらに15分間攪拌した後、30分かけて室温に温めた。反応物をNHCl飽和水溶液で反応停止し、有機層を分離した。水層をEtOで逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して黄色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製することで、(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−6−アリルオキシメチル−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−オール(0.95g、1.63mmol、22%)を、無色オイルとして得た。MS(ES+)[M+NH=602。
【0296】
E.(2R,3R,4S)−2,3,4,6−テトラキス−アリルオキシ−1−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−ヘキサン−1,5−ジオンの調製。工程Dからの化合物(0.93g、1.59mmol)のCHCl(25mL)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(0.68g、1.59mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次に2回目のDess−Martinペルヨージナン(1当量)を添加した。攪拌をさらに1時間続け、次に反応物を1N NaOH(約4mL)で反応停止した。HOを添加し、有機層を分離した。水層をCHClで逆抽出し、乾燥させ、濃縮して、黄色ろう状固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(15%〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製することで、(2R,3R,4S)−2,3,4,6−テトラキス−アリルオキシ−1−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−ヘキサン−1,5−ジオン(0.60g、1.03mmol、65%)を、白色固体として得た。MS(ES+)[M+NH=600。
【0297】
F.(2R,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−2−アリルオキシメチル−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−ピペリジンの調製。工程Eからの化合物(0.60g、1.03mmol)のMeOH(12mL)溶液に、4ÅのMS、続いてギ酸アンモニウム(0.13g、2.06mmol)を添加した。次に、NaBHCN(0.14g、2.3mmol)を一度に添加し、
混合物を室温で1時間30分攪拌した。反応混合物を次に濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製することで、(2R,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−2−アリルオキシメチル−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−ピペリジン(155mg、0.27mmol、27%)を得た。MS(ES+)[M+H]=568。
【0298】
G.(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリス−[((E)−プロペニル)オキシ]−6−[((E)−プロペニル)オキシメチル]−ピペリジンの調製。Ir(COD)[PCHPh]PF(8mg、30mol%)のTHF(0.3mL)溶液を、H雰囲気下で、色が赤色から淡黄色に変化するまで(約5分)攪拌した。次に工程Fからの化合物(19mg、0.033mol)のTHF(0.5mL)溶液を添加し、混合物を室温で45分間攪拌し、次に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製することで、(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリス−[((E)−プロペニル)オキシ]−6−[((E)−プロペニル)オキシメチル]−ピペリジン(15mg、0.026mmol、80%)を、無色オイルとして得た。MS(ES+)[M+H]=568。
【0299】
H.(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−ピペリジン−3,4,5−トリオールの調製。工程Gからの化合物(15mg、0.026mmol)をTHF/AcOH/1N HCl(0.2ml:0.3ml:0.15ml)溶液中に溶解し、70℃で30分間加熱した。混合物を濃縮して、淡黄色オイルを得た。分取HPLC(sunfire C18、30×100mm、5μm、10%〜100%B、15分以上)により精製することで、(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール(5mg、0.012mmol、46%)を、白色固体として得た。MS(ES+)[M+H]=408。
【0300】
【化87】

【0301】
6.23.実施例23:(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオールの合成
【0302】
【化88】

【0303】
A.(2R,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−2−アリルオキシメチル−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−1−メチル−ピペリジンの調製。実施例22、工程Fからの化合物(135mg、0.24mmol)のMeCN溶液に、KCO(164mg、1.19mmol)を添加した。混合物を30分間攪拌し、次にMeI(676mg、4.76mmol)を添加した。室温で8時間攪拌を続け、次に混合物を濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製することで、(2R,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−2−アリルオキシメチル−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−1−メチル−ピペリジン(90mg、0.15mmol、65%)を、無色オイルとして得た。MS(ES+)[M+H]=582。
【0304】
B.(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−1−メチル−3,4,5−トリス−[((E)−プロペニル)オキシ]−6−[((E)−プロペニル)オキシメチル]−ピペリジンの調製。THF(1ml)中のIr(COD)[PCHPh]PF(27mg、30mol%)を、H雰囲気下で、色が赤色から淡黄色に変化するまで(約5分)攪拌した。次に工程Aからの化合物(62mg、0.11mol)のTHF(1.5ml)溶液を添加し、混合物を室温で45分間攪拌し、次に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製することで、(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−1−メチル−3,4,5−トリス−[((E)−プロペニル)オキシ]−6−[((E)−プロペニル)オキシメチル]−ピペリジン(62mg、0.11mmol、100%)を、無色オイルとして得た。MS(ES+)[M+H]=582。
【0305】
C.(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオールの調製。工程Bからの化合物(54mg、0.093mmol)を、THF/AcOH/1N HCl(0.5ml:0.6ml:0.30ml)溶液中に溶解し、70℃で30分間加熱した。混合物を濃縮して淡黄色オイルを得た。分取HPLC(sunfire C18、30×100mm、5μm、10%〜100%B、15分以上)により精製することで、(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール(22mg、0.052mmol、56%)を、白色固体として得た。MS(ES+)[M+H]=422。
【0306】
【化89】

【0307】
6.24.さらなる化合物
本明細書中に記載された手順及び当該技術分野で既知の方法を用いて、下記の表1に列挙したさらなる化合物を調製した。強力なSGLT2阻害剤には星印を付けた。
【0308】
【表1−1】

【0309】
【表1−2】

【0310】
【表1−3】

【0311】
【表1−4】

【0312】
【表1−5】

【0313】
【表1−6】

【0314】
6.25.in vitroヒトSGLT2阻害アッセイ
ヒトナトリウム/グルコース共輸送体2型(SGLT2、アクセッション番号:P31639、GI:400337)を、哺乳類発現用pIRESpuro2ベクターにクローニングした(構築物:HA−SGLT2−pIRESpuro2)。
【0315】
HEK293細胞をヒトHA−SGLT2−pIRESpuro2ベクターでトランスフェクトし、バルク安定細胞株を0.5μg/mlのピューロマイシンの存在下で選択した。ヒトHA−SGLT2細胞を10%FBS、1%GPS、及び0.5μg/mlのピューロマイシンを含有するDMEM培地中で維持した。
【0316】
ヒトHA−SGLT2を発現するHEK293細胞を、10%FBS、1%GPS、及び0.5μg/mlのピューロマイシンを含有するDMEM培地中、384ウェルプレートに播種し(30000細胞/ウェル)、次に37℃、5%COで一晩インキュベートした。細胞を次に、取り込みバッファー(140mM NaCl、2mM KCl、1mM CaCl、1mM MgCl、10mM HEPES、5mMトリス、1mg/mlのウシ血清アルブミン(BSA)、pH7.3)で洗浄した。試験化合物を含む、又は含まない取り込みバッファー20μLを細胞に添加した。次に、14C−AMG(100nCi)を含有する取り込みバッファー20μLを細胞に添加した。細胞プレートを37℃、5%COで1時間〜2時間インキュベートした。細胞を取り込みバッファーで洗浄した後、シンチレーション液を添加し(40μL/ウェル)、シンチレーションコールター(TopCoulter NXT;Packard Instruments)を使用して放射能を計数
することにより、14C−AMG取り込み量を測定した。
【0317】
6.26.in vitroヒトSGLT1阻害アッセイ
ヒトナトリウム/グルコース共輸送体1型(SGLT1、アクセッション番号:NP_000334、GI:4507031)を、哺乳類発現用pIRESpuro2ベクターにクローニングした(構築物:HA−SGLT1−pIRESpuro2)。
【0318】
HEK293細胞をヒトHA−SGLT1−pIRESpuro2ベクターでトランスフェクトし、バルク安定細胞株を0.5μg/mlのピューロマイシンの存在下で選択した。ヒトHA−SGLT1細胞を10%FBS、1%GPS、及び0.5μg/mlのピューロマイシンを含有するDMEM培地中で維持した。
【0319】
ヒトHA−SGLT1を発現するHEK293細胞を、10%FBS、1%GPS、及び0.5μg/mlのピューロマイシンを含有するDMEM培地中、384ウェルプレートに播種し(30000細胞/ウェル)、次に37℃、5%COで一晩インキュベートした。細胞を次に、取り込みバッファー(140mM NaCl、2mM KCl、1mM CaCl、1mM MgCl、10mM HEPES、5mMトリス、1mg/mlのウシ血清アルブミン(BSA)、pH7.3)で洗浄した。試験化合物を含む、又は含まない取り込みバッファー20μLを細胞に添加した。次に、14C−AMG(100nCi)を含有する取り込みバッファー20μLも細胞に添加した。細胞プレートを37℃、5%COで1時間〜2時間インキュベートした。細胞を取り込みバッファーで洗浄した後、シンチレーション液を添加し(40μL/ウェル)、シンチレーションコールター(TopCoulter NXT;Packard Instruments)を使用して放射能を計数
することにより、14C−AMG取り込み量を測定した。
【0320】
6.27.IC50値の算出
所与の標的に関する化合物のIC50値は、レーベンバーグ・マルカート法(Levenburg Marquardt algorithm)を用いて、関連データを等式:
y=A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))
(式中、Aはyの最小値であり、Bはyの最大値であり、CはIC50値であり、Dは傾きである)に当てはめることにより求められる。IC50値の算出は、Microsoft Excel用XLFit4ソフトウェア(ID Business Solutions Inc., Bridgewater, NJ 08807)(上記等式はこのソフトウェアのモデル205である)を使用して実行さ
れる。
【0321】
6.28.化合物のin vivoでの効果
本発明の化合物の薬理効果は、45%高脂肪食餌を絶ち、Nalgeneの代謝ケージに個々
に収容した、薬物処理した6匹のc57アルビノ雄マウス、ビヒクル処理した6匹のc57アルビノ雄マウスを用いて求めた。マウスには飲料水及び高脂肪食ペースト(2部の食餌に対して1部の水)を不断給餌で(ad libitum)与えた。
【0322】
化合物は2つの方法で送達された。第1の方法では、1日目に薬物又はビヒクルを5ml/kgの投与量でマウスに強制投与した。その後24時間、全尿量を代謝ケージのプラスチック製採尿器に採取した。マウスの体重、摂水量、摂餌量(ペースト中の水の蒸発を考慮する)、及び尿量を毎日測定した。尿を毎日採取して、遠心分離し、Cobas自動分析装置を用いてグルコース濃度に関して評価した。1日当たりに排泄されたグルコース量(mg)の最終結果を、総尿量及び尿グルコース濃度から算出した。
【0323】
第2の方法では、化合物は食餌中で送達された。これは基準体重及び基準摂餌量を考慮して、試験化合物を高脂肪食ペーストに適切な濃度で混合することにより行なわれた。薬物を含有するペーストを同様に毎日過度に与えた。1日当たりに送達された化合物の量を、動物の体重及び摂餌量を算出することで確認した。
【0324】
図1は本発明の4つの化合物(A、B、C、及びD)を、1回に30mg/kg経口投与した場合の、投与後24時間に排泄されたグルコースの量に対する効果を示している。比較としては、対照動物は24時間で約1mgのグルコースを排泄した。
【0325】
上記に引用される全ての刊行物(例えば、特許及び特許出願)は、その全体が参照により本明細書中に援用される。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
【化1】

(式中、Aは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、
XはO、S、又はNRであり、
XがOである場合、RはOR1A、SR1A、SOR1A、SO1A、又はN(R1Aであり、
XがSである場合、Rは水素、OR1A、SR1A、SOR1A、又はSO1Aであり、XがNRである場合、RはOR1A、SR1A、SOR1A、SO1A、又はR1Aであり、
1Aは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、
はフルオロ又はOR2Aであり、
2A、R2B、及びR2Cは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、C(O)アルキル、C(O)アリール、又はアリールであり、
は水素、C(O)R3A、CO3A、CON(R3B、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、
3Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、
3Bは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールである)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項2】
式:
【化2】

を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
式:
【化3】

を有する、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
式:
【化4】

を有する、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Aが必要に応じて置換された6員アリール又は複素環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
Aが必要に応じて置換された5員複素環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
Aが必要に応じて置換された縮合二環式複素環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
XがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
XがSである、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
XがNRである、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
がOR1Aである、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
1Aが水素である、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項11に記載の化合物。
【請求項14】
がSR1Aである、請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
1Aが水素である、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項14に記載の化合物。
【請求項17】
がSOR1Aである、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
1Aが水素である、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項17に記載の化合物。
【請求項20】
がSO1Aである、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
1Aが水素である、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項20に記載の化合物。
【請求項23】
がN(R1Aである、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
少なくとも1つのR1Aが水素である、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
少なくとも1つのR1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項23に記載の化合物。
【請求項26】
が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項27】
がR1Aである、請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
1Aが水素である、請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項27に記載の化合物。
【請求項30】
がフルオロである、請求項1に記載の化合物。
【請求項31】
がOR2Aである、請求項1に記載の化合物。
【請求項32】
2Aが水素である、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
2Bが水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項34】
2Cが水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項35】
が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項36】
が必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じて置換されたメチル)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項37】
式:
【化5】

(式中、Aは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、
Bは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、
XはO、S、又はNRであり、
YはO、S、SO、SO、NR、(C(R、(C(R−C(O)−(C(R、(C(R−C(O)O−(C(R、(C(R−OC(O)−(C(R、(C(R−C(O)NR−(C(R、(C(R−NRC(O)−(C(R、又は(C(R−NRC(O)NR−(C(Rであり、
XがOである場合、RはOR1A、SR1A、SOR1A、SO1A、又はN(R1Aであり、
XがSである場合、Rは水素、OR1A、SR1A、SOR1A、又はSO1Aであり、XがNRである場合、RはOR1A、SR1A、SOR1A、SO1A、又はR1Aであり、
1Aは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、
はフルオロ又はOR2Aであり、
2A、R2B、及びR2Cは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、C(O)アルキル、C(O)アリール、又はアリールであり、
は水素、C(O)R3A、CO3A、CON(R3B、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、
3Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、
3Bは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
は各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
は各々、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、OR5A、SR5A、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
5Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキルであり、
pは0〜3であり、
qは各々、独立して0〜2である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項38】
式:
【化6】

を有する、請求項37に記載の化合物。
【請求項39】
式:
【化7】

を有する、請求項38に記載の化合物。
【請求項40】
式:
【化8】

を有する、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】
Aが必要に応じて置換された6員アリール又は複素環である、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
Aが必要に応じて置換された5員複素環である、請求項40に記載の化合物。
【請求項43】
Aが必要に応じて置換された縮合二環式複素環である、請求項40に記載の化合物。
【請求項44】
Bが必要に応じて置換された6員アリール又は複素環である、請求項40に記載の化合物。
【請求項45】
Bが必要に応じて置換された5員複素環である、請求項40に記載の化合物。
【請求項46】
Bが必要に応じて置換された縮合二環式複素環である、請求項40に記載の化合物。
【請求項47】
XがOである、請求項40に記載の化合物。
【請求項48】
XがSである、請求項40に記載の化合物。
【請求項49】
XがNRである、請求項40に記載の化合物。
【請求項50】
Yが(C(Rである、請求項40に記載の化合物。
【請求項51】
pが1である、請求項50に記載の化合物。
【請求項52】
Yが(C(R−C(O)−(C(Rである、請求項40に記載の化合物。
【請求項53】
qが各々、独立して0又は1である、請求項52に記載の化合物。
【請求項54】
がOR1Aである、請求項40に記載の化合物。
【請求項55】
1Aが水素である、請求項54に記載の化合物。
【請求項56】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項54に記載の化合物。
【請求項57】
がSR1Aである、請求項40に記載の化合物。
【請求項58】
1Aが水素である、請求項57に記載の化合物。
【請求項59】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項57に記載の化合物。
【請求項60】
がSOR1Aである、請求項40に記載の化合物。
【請求項61】
1Aが水素である、請求項60に記載の化合物。
【請求項62】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキ
ル)である、請求項60に記載の化合物。
【請求項63】
がSO1Aである、請求項40に記載の化合物。
【請求項64】
1Aが水素である、請求項63に記載の化合物。
【請求項65】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項63に記載の化合物。
【請求項66】
がN(R1Aである、請求項40に記載の化合物。
【請求項67】
少なくとも1つのR1Aが水素である、請求項66に記載の化合物。
【請求項68】
少なくとも1つのR1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項66に記載の化合物。
【請求項69】
が水素である、請求項40に記載の化合物。
【請求項70】
がR1Aである、請求項40に記載の化合物。
【請求項71】
1Aが水素である、請求項70に記載の化合物。
【請求項72】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項70に記載の化合物。
【請求項73】
がフルオロである、請求項40に記載の化合物。
【請求項74】
がOR2Aである、請求項40に記載の化合物。
【請求項75】
2Aが水素である、請求項74に記載の化合物。
【請求項76】
2Bが水素である、請求項40に記載の化合物。
【請求項77】
2Cが水素である、請求項40に記載の化合物。
【請求項78】
が水素である、請求項40に記載の化合物。
【請求項79】
が必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じて置換されたメチル)である、請求項40に記載の化合物。
【請求項80】
が水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである、請求項40に記載の化合物。
【請求項81】
が各々、水素又は必要に応じて置換された低級アルキル(例えばメチル、エチル、CF)である、請求項40に記載の化合物。
【請求項82】
式:
【化9】

(式中、Rは各々、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C≡CR6A、OR6A、SR6A、SOR6A、SO6A、C(O)R6A、CO6A、COH、CON(R6A)(R6A)、CONH(R6A)、CONH、NHC(O)R6A、NHSO6A、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、
6Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、
は各々、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C≡CR7A、OR7A、SR7A、SOR7A、SO7A、C(O)R7A、CO7A、COH、CON(R7A)(R7A)、CONH(R7A)、CONH、NHC(O)R7A、NHSO7A、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、
7Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、
mは1〜3であり、
nは1〜3である)
を有する、請求項39に記載の化合物。
【請求項83】
式:
【化10】

を有する、請求項82に記載の化合物。
【請求項84】
式:
【化11】

を有する、請求項83に記載の化合物。
【請求項85】
XがOである、請求項84に記載の化合物。
【請求項86】
XがSである、請求項84に記載の化合物。
【請求項87】
XがNRである、請求項84に記載の化合物。
【請求項88】
がOR1Aである、請求項84に記載の化合物。
【請求項89】
1Aが水素である、請求項84に記載の化合物。
【請求項90】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項84に記載の化合物。
【請求項91】
がSR1Aである、請求項84に記載の化合物。
【請求項92】
1Aが水素である、請求項91に記載の化合物。
【請求項93】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項91に記載の化合物。
【請求項94】
がSOR1Aである、請求項84に記載の化合物。
【請求項95】
1Aが水素である、請求項94に記載の化合物。
【請求項96】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項94に記載の化合物。
【請求項97】
がSO1Aである、請求項84に記載の化合物。
【請求項98】
1Aが水素である、請求項97に記載の化合物。
【請求項99】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項97に記載の化合物。
【請求項100】
少なくとも1つのRがN(R1Aである、請求項84に記載の化合物。
【請求項101】
少なくとも1つのR1Aが水素である、請求項100に記載の化合物。
【請求項102】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項100に記載の化合物。
【請求項103】
が水素である、請求項84に記載の化合物。
【請求項104】
がR1Aである、請求項84に記載の化合物。
【請求項105】
1Aが水素である、請求項104に記載の化合物。
【請求項106】
1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項104に記載の化合物。
【請求項107】
が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、OR6A、又は必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じてハロゲン化されたメチル、エチル、又はイソプロピル)である、請求項84に記載の化合物。
【請求項108】
が水素である、請求項107に記載の化合物。
【請求項109】
がハロゲン(例えばクロロ)である、請求項107に記載の化合物。
【請求項110】
がヒドロキシルである、請求項107に記載の化合物。
【請求項111】
がOR6A(例えばメトキシ、エトキシ)である、請求項107に記載の化合物。
【請求項112】
が必要に応じて置換されたメチル(例えばCF)である、請求項107に記載の化合物。
【請求項113】
が水素、C≡CR7A、OR7A、又は必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じてハロゲン化されたメチル、エチル、又はイソプロピル)である、請求項84に記載の化合物。
【請求項114】
が水素である、請求項113に記載の化合物。
【請求項115】
がC≡CR7Aである、請求項113に記載の化合物。
【請求項116】
7Aが(例えば低級アルキル又はハロゲンで)必要に応じて置換された単環式アリール又は複素環である、請求項115に記載の化合物。
【請求項117】
がOR7A(例えばメトキシ、エトキシ)である、請求項113に記載の化合物。
【請求項118】
がアセチレニル、又は必要に応じて置換されたメチル若しくはエチルである、請求項113に記載の化合物。
【請求項119】
式:
【化12】

を有する、請求項84に記載の化合物。
【請求項120】
式:
【化13】

を有する、請求項84に記載の化合物。
【請求項121】
式:
【化14】

を有する、請求項84に記載の化合物。
【請求項122】
式:
【化15】

を有する、請求項84に記載の化合物。
【請求項123】
XがOである、請求項119〜122のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項124】
XがSである、請求項119〜122のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項125】
XがNRである、請求項119〜122のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項126】
式:
【化16】

を有する、請求項84に記載の化合物。
【請求項127】
式:
【化17】

を有する、請求項84に記載の化合物。
【請求項128】
1Aが水素、又は必要に応じて置換されたメチル若しくはエチルである、請求項11
9〜122、126、又は127のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項129】
式:
【化18】

(式中、Aは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、
XはO又はNRであり、
はフルオロ又はOR2Aであり、
2A、R2B、及びR2Cは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、C(O)アルキル、C(O)アリール、又はアリールであり、
は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、Rは水素、又はC(O)R8Aであり、
8Aは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、若しくはアリールであり、
9A及びR9Bは各々が独立してOR9C又はSR9Cであるか、又は一緒になってO、S、又はNR9Cを生じ、
9Cは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項130】
Aが必要に応じて置換された6員アリール又は複素環である、請求項129に記載の化合物。
【請求項131】
Aが必要に応じて置換された5員複素環である、請求項129に記載の化合物。
【請求項132】
Aが必要に応じて置換された縮合二環式複素環である、請求項129に記載の化合物。
【請求項133】
がフルオロである、請求項129に記載の化合物。
【請求項134】
がOR2Aである、請求項129に記載の化合物。
【請求項135】
2Aが水素である、請求項134に記載の化合物。
【請求項136】
2Bが水素である、請求項129に記載の化合物。
【請求項137】
2Cが水素である、請求項129に記載の化合物。
【請求項138】
が水素である、請求項129に記載の化合物。
【請求項139】
が必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じて置換されたメチル)である、請求項129に記載の化合物。
【請求項140】
が水素である、請求項129に記載の化合物。
【請求項141】
がC(O)R8Aである、請求項129に記載の化合物。
【請求項142】
8Aが水素である、請求項141に記載の化合物。
【請求項143】
8Aがアルキル又はアルコキシである、請求項141に記載の化合物。
【請求項144】
9A及びR9Bが一緒になってO、S、又はNR9Cを生じる、請求項129に記載の化合物。
【請求項145】
9Cが必要に応じて置換されたアルキルである、請求項144に記載の化合物。
【請求項146】
請求項1、33、又は129のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む、薬学的処方物。
【請求項147】
SGLT2活性を阻害する方法であって、SGLT2を有効量の請求項1、33、又は129のいずれか一項に記載の化合物に接触させることを含む、方法。
【請求項148】
患者の血中グルコースを減少させる方法であって、該患者に有効量の請求項1、33、又は129のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項149】
患者の尿中グルコース排泄を増加させる方法であって、該患者に有効量の請求項1、33、又は129のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項150】
患者のインスリン感受性を回復させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項1、33、又は129のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項151】
患者の疾患又は障害を治療、管理、又は予防する方法であって、それを必要とする患者に治療的又は予防的に有効な量の請求項1、33、又は129のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、前記疾患又は障害がアテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、糖尿病(1型又は2型)、高血糖症、高血圧症、脂質障害、肥満症、又はX症候群である、方法。
【請求項152】
前記疾患又は障害が2型糖尿病である、請求項151に記載の方法。

【図1】
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【公開番号】特開2013−79243(P2013−79243A)
【公開日】平成25年5月2日(2013.5.2)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−254023(P2012−254023)
【出願日】平成24年11月20日(2012.11.20)
【分割の表示】特願2009−530593(P2009−530593)の分割
【原出願日】平成19年9月27日(2007.9.27)
【出願人】(508192566)レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【Fターム(参考)】