ヒトＯＲＬ１受容体に対するアゴニストとしてのベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体
本発明はヒトＯＲＬ１（ノシセプチン）受容体に対するアゴニストである新規のベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体の１群に関する。本発明は、また、これらの化合物の製造、薬理学的有効量のこれらのイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体の少なくとも１種を有効成分として含有する製薬学的組成物並びにＯＲＬ１受容体が関与する障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。本発明は記号が明細書中に示された意味をもつ一般式（１）：
【化１】
の化合物に関する。
【化１】
の化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒトＯＲＬ１（ノシセプチン）受容体に対するアゴニストである、新規のベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体の１群に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製、製薬学的に有効量のこれらのイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体の少なくとも１種を有効成分として含有する製薬学的組成物並びにＯＲＬ１受容体が関与する障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。
【０００２】
本発明は有益な効果を与える医薬の製造のための、本明細書に開示される化合物の使用に関する。有益な効果は本明細書に開示されるか又は当該技術分野における明細書及び一般的知識から当業者に明白である。本発明はまた、疾患又は状態を処置又は予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。更に特には、本発明は本明細書に開示される又は当該技術分野における明細書及び一般的知識から当業者に明白な疾患又は状態の処置のための新規の使用に関する。本発明の態様において、本明細書に開示される特定の化合物が医薬の製造に使用される。
【背景技術】
【０００３】
‘Ｏｐｉｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｌｉｋｅ １（オピオイド受容体様１）’受容体はヒトｃＤＮＡライブラリーから同定された。この「オーファン受容体（ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」はμ−、κ−及びδ−オピオイド受容体と密接な相同性を有することが立証された（非特許文献１及び２参照）。オピオイド受容体とのその密接な配列及び構造の類似にも拘わらず、古典的なオピオイド受容体リガンドはＯＲＬ１受容体と相互作用しない。１９９５年に、１７−アミノ酸神経ペプチドが脳抽出物から精製され、その後Ｇタンパク質−結合ＯＲＬ１受容体の天然のリガンドであることが示された（非特許文献３及び４参照）。このペプチドはオーファンＦＱ又はノシセプチンと名付けられた。それは３種の伝統的なオピオイド受容体に結合しない。これらの所見はＯＲＬ１受容体の機能的役割及びそれに対する新規のリガンドの実質的な研究の引き金を引いた。
【０００４】
これは、ペプチド及び非ペプチドのリガンド双方につき説明している幾つかのレビュー（例えば、非特許文献５参照）及び多数の特許出願物を含む数百の刊行物をもたらした。記載された化合物はＯＲＬ１受容体に対する効力及び更に選択性（μ−アヘン剤受容体に対するＯＲＬ１）において著しく異なる。μ−アヘン剤受容体は身体中に広く分布されているので、選択性の欠如が一連の望ましくないアヘン剤様副作用（例えば、鎮静、呼吸抑制、耐性及び依存性）をもたらす可能性がある（非特許文献６参照）。記載の化合物のインビボの薬理学的及び薬物動態学的特性も同様に著しく異なる。
【０００５】
多数のＯＲＬ１関連特許出願物、例えば、特許文献１〜６はベンズイミダゾロン誘導体に関する（特許文献１〜６参照）。後者のうちでは、特許文献５が本発明にもっとも近い。しかし、そこに記載されたベンズイミダゾロン誘導体は有用な治療剤にとり重要であると一般に認識される基準を満たすとは思われない。それらは次の特徴：
（１）適度の効力（１６６〜１２５２ｎＭの範囲内のＯＲＬ１受容体に対する親和性）、（２）μ−アヘン剤受容体に対する選択性が少ない（１９〜４５７ｎＭの範囲内の親和性）、
（３）経口投与後の利用可能性の証明が存在しない、及び
（４）ＣＮＳ−利用可能性の証明が存在しないこと、
を有する。
【０００６】
記載されたもっとも強力なＯＲＬ１アゴニストはＲｏ ６４−６１９８である。この化合物はベンズイミダゾロン部分を含まないが、その代わりにスピロコアを有する（特許文献７、非特許文献７及び８参照）。Ｒｏ ６４−６１９８は「血液脳関門」を容易に透過する強力な、選択的な化合物であると言及されている。しかし、その好ましいインビトロの結合データにも拘わらず、このリガンドのインビボのプロファイルは幾つかの欠点：
（１）インビボのデータに基づいて予測されたものより不安症モデルにおいて効果が弱い、
（２）ＯＲＬ１アゴニストとして所望される効果と、インビボの望ましくないアヘン剤の副作用との間の治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）がインビトロのデータに基づいて予測される値より小さいこと、
を示す。
【０００７】
前記に引用されたベンズイミダゾロン誘導体及びＲｏ ６４−６１９８についての教示は記載された最良の化合物のインビボの薬理学的プロファイルをいかにして改善するかの方向を示していない。主題事項のレビューにおいて（“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｉａｔｅ，ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ，ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｎａｌｏｇｓ ａｔ ＯＲＬ１ ａｎｄ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＯＲＬ１及びオピオイド受容体におけるアヘン剤、神経安定剤及び合成類似体の特徴説明）”，非特許文献９）において、Ｚａｖｅｒｉ等は「活性部位における小分子のモデル又は小分子に結合されたＯＲＬ１受容体の結晶構造の不在下において、非常に密接な構造的類似性をもつものであっても、ＯＲＬ１受容体リガンドの異なる群の間のＳＡＲを評価する際には非常に注意しなければならない」と結論している（非特許文献９参照）。
【特許文献１】国際公開第９８／５４１６８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／３６４２１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／００６５４５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／０８０１３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／３９７７５号パンフレット
【特許文献６】米国特許第２００２０１２８２８８号明細書
【特許文献７】欧州特許第０８５６５１４号明細書
【非特許文献１】Ｍｏｌｌｅｒｅａｕ等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３４１，３３−３８，１９９４
【非特許文献２】Ｂｕｎｚｏｗ等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３４７，２８４−２８８，１９９４
【非特許文献３】Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０，７９２−７９４，１９９５
【非特許文献４】Ｍｅｕｎｉｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ，３７７，５３２−５３５，１９９５
【非特許文献５】Ｇｒｏｎｄ等、Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｓｔ．５１，９９６−１００５，２００２
【非特許文献６】Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１４，３３５，２００１
【非特許文献７】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５（２０００）８３９−８５１
【非特許文献８】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，２０００，９７，４９３８
【非特許文献９】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４２８，２９−３６，２００１
【発明の開示】
【０００８】
驚くべきことには、今回、置換基の新規の組み合わせを有する一連のベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体において、１群の化合物がヒトＯＲＬ１受容体に対して高い親和性をもつことが示されたことが見いだされた。更に、これらの化合物はμ−アヘン剤受容体に関連してＯＲＬ１受容体に優れた選択性を示し、経口投与後に容易に利用可能であ
り、そして脳血液関門を通過する。幾つかのこれらの化合物のインビトロ及びインビボの薬理学的プロファイルは、とりわけ、ＯＲＬ１アゴニストとして所望される効力と、インビボの望ましくないアヘン剤の副作用間の治療濃度域に関して、Ｒｏ ６４−６１９８のものより優れている。本発明は、一般式（１）
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、カルボアルコキシ（２−７Ｃ）又はアシル（２−７Ｃ）を表わし、
［］ｍは−（ＣＨ２）ｍ−を表わし、ここでｍは０又は１のいずれかであり、
Ｒ２はハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、フェニル、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、シアノ、シアノアルキル（１−３Ｃ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アシル（２−７Ｃ）、トリフルオロアセチル、アミノカルボキシル、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル又はトリフルオロメチルスルホニルを表わし、そしてｎは０〜４の整数であり、ただし、ｎが２、３又は４である時は、Ｒ２置換基は同一であるか又は異なってもよく、
Ａは飽和又は一部不飽和の環であり、
［］ｏ及び［］ｐはそれぞれ−（ＣＨ２）ｏ−及び−（ＣＨ２）ｐ−を表わし、ただしＡが一部不飽和の環であり、そしてｏ及びｐが独立に０、１又は２のいずれかである時は、−ＣＨ−の意味もまた可能であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素、アルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、ＣＨ２ＯＨを表わすかあるいは（Ｒ３及びＲ５）又は（Ｒ３及びＲ６）又は（Ｒ４及びＲ５）又は（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜３個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、ただし、ｏが２である時は、Ｒ３は水素であり、そしてｐが２である時は、Ｒ５が水素であり、
Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アシル（２−７Ｃ）、アミノカルボキシル又は（１−３Ｃ）アルキルスルホニルを表わす］
の化合物及び薬理学的に許容できるそれらの塩及びプロドラッグに関する。
【００１１】
式（１）を有する化合物、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物及び個々の立体異性体すべてが本発明に属する。従って、不斉な可能性のある炭素原子上の置換基がＲ−配置又はＳ−配置のいずれかにある化合物は本発明に属する。更に、プロドラッグ、すなわち任意の知られた経路によりヒトに投与される時に、式（１）をもつ化合物に代謝される化合物、は本発明に属する。プロドラッグは親の薬剤分子の利用に対する何らかの障害を克服するために使用される薬剤分子の生体可逆性誘導体である。これらの障害には、それらに限定はされないが、溶解度、透過性、安定度、前全身的代謝及び標的決定の限界が含まれ
る（Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４）。とりわけ、これは第一級又は第二級アミノあるいはヒドロキシ基をもつ化合物に関する。このような化合物は有機酸と反応させて、投与後に容易に除去される更なる基、例えば、それらに限定はされないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレン・カルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド又はエナミノンが存在する場合の、式（１）をもつ化合物を生成することができる。プロドラッグは、吸収されると活性形態に転化される不活性化合物である（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ ０−８５１８６−４６４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１６）。
【００１２】
本発明は、特に、Ａが飽和環であり、Ｒ１が水素、アルキル（１−３Ｃ）又はアシル（２−４Ｃ）を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立に水素、アルキル（１−３Ｃ）を表わすかあるいは（Ｒ３及びＲ５）又は（Ｒ３及びＲ６）又は（Ｒ４及びＲ５）又は（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜３個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、ただし、ｏが２である時は、Ｒ３が水素であり、そしてｐが２である時は、Ｒ５が水素であり、Ｒ７がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）−アミノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ又はＯＣＦ３を表わし、そしてＲ２、ｍ、ｎ、ｏ及びｐが前記に示した意味をもつ式（１）をもつ化合物に関する。
【００１３】
更にとりわけ、本発明は、Ａが飽和環であり、ｍ＝０、ｎ＝０又は１、ｏ＝１、ｐ＝１、Ｒ１＝Ｈ又はアセチルであり、Ｒ２がハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、シアノ、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はアルキル（１−２Ｃ）を表わすかあるいは（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜２個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、そしてＲ７がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、ヒドロキシ又はＯＣＦ３である式（１）の化合物に関する。
【００１４】
更により好ましいものは、式（２）をもつ化合物及びその立体異性体である。以下、この化合物を「実施例１」と称す。
【００１５】
【化２】
【００１６】
本発明の化合物は、補助物質及び／あるいは液体又は固体の担体物質を使用して通常の方法により、投与に適した形態に至らせることができる。
【００１７】
製薬学的に許容できる塩は当該技術分野で周知の標準的方法を使用して、例えば、本発明の化合物を適当な酸と混合することにより得ることができる。適当な酸付加塩は塩酸のような無機酸又はフマル酸のような有機酸により形成することができる。
【００１８】
一般式（１）の本発明の化合物並びにそれらの塩はＯＲＬ１アゴニスト活性を有する。
それらはＯＲＬ１受容体が関与するか、又はこれらの受容体の操作により処置することができる障害の処置に有用である。例えば、急性及び慢性疼痛状態、中枢神経系障害、特に、それらに限定はされないが、不安及びストレス障害の症候の改善、鬱病、種々の形態の癲癇、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、認知及び記憶の欠陥を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病、クロイツェルト−ヤコブ病、ハンチントン氏病、パーキンソン氏病、神経的リハビリテーション（外傷後脳損傷）；急性脳又は脊髄傷害、（依存症及び乱用のような）物質使用障害及び（物質禁断症状のような）物質誘発障害を包含する物質関連障害；摂食障害、例えば、神経性拒食症及び神経性多食症、肥満；胃腸障害、とりわけ過敏性大腸症候群、炎症性大腸疾患（クローン氏病）及び潰瘍性大腸炎、尿路炎症、水分貯留／排泄又は塩排泄の不均衡を特徴とする腎障害；心血管障害、例えば、心筋梗塞、不整脈、高血圧症、血栓症、貧血、動脈硬化症、狭心症、皮膚疾患、例えば、蕁麻疹、紅斑性狼瘡及び掻痒；緑内障のような眼科的障害；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び嚢胞性繊維症を包含する呼吸器障害；免疫系の疾患、及びウイルス感染症における処置に有用である。
【００１９】
本発明の化合物は概括的に化合物、より特には本明細書に開示される特定の化合物の存在のために、本発明の重要なそして新規な態様である製薬学的組成物として投与される。使用することができる製薬学的組成物の種類にはそれらに限定はされないが、錠剤、咀嚼錠、カプセル、液剤、非経口液剤、座薬、懸濁液及び本明細書に開示される、あるいは当該技術分野における明細書及び一般的知識から当業者に明白な他の種類が含まれる。本発明の態様において、本発明の製薬学的組成物の１又は複数の成分を充填された１又は複数の容器を含んでなる製薬学的パック又はキットが提供される。このような１又は複数の容器には、様々な書類物質、例えば、使用説明書あるいは、その情報がヒト又は家畜投与のための製造、使用又は販売機関による認可を反映する、医薬品の製造、使用又は販売を統制する政府機関により記載された形態の情報を添付することができる。
【００２０】
合成の概括的アスペクト
本発明の化合物及びそれらの塩はスキーム１において下記に概説される一般的な経路に従って得ることができる：
【００２１】
【化３】
【００２２】
この概括的経路の出発化合物は以下のように得られる：
ベンズイミダゾロン［（ｉ）、ｍ＝０の時］はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，８１４−８１９，１９８７及び国際公開第９９／３６４２１号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。キナゾリノン［（ｉ）、ｍ＝１の時］はＣｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ．，３３．１１１６−１１２８，１９８５に従って合成することができる。（置換）２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−オンのＮ−ニトロ−オキシム（ｉｉ）は対応するケトンから調製される。これらのケトンは順次、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．３５，８３９−８５１，２０００に記載のような対応する（置換）テトラロンから調製される。
【００２３】
合成の具体的実施例
実施例１の合成：
実施例１の合成の詳細な概要はスキーム２に与えられる。
【００２４】
【化４】
【００２５】
スキーム２からの最初の４段階はＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．３５，８３９−８５１，２０００に従って実施された。中間化合物５＊（スキーム２参照）で出発すると、合成は以下のとおりである：
【００２６】
段階５（スキーム２）：２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−オン（化合物５＊）５２ｇ（０．２８モル）、ヒドロキシルアミン．ＨＣｌを２８．１ｇ（０．４０モル）及び酢酸ナトリウム．３Ｈ２Ｏを５５ｇ（０．４０モル）の混合物（５００ｍｌの９６％エタノール中）を８０℃で４時間、そして室温で更に１６時間撹拌した。生成された混合物を真空下濃縮し、ジクロロメタン７５０ｍｌ及びＮａＨＣＯ３の５％水溶液３００ｍｌを添加した。水層をジクロロメタン１００ｍｌで２回洗浄し、合わせた有機層を生理食塩水１００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下濃縮した。
【００２７】
段階６（スキーム２）：生成されたオフホワイトの固体のオキシム（化合物６＊）５８．８ｇ（定量的収量を表わす）をｔ−ブチルメチルエーテル６００ｍｌ中に懸濁させた。室温で、この懸濁液に硝酸ナトリウム４１．４ｇ（０．６モル）の水溶液２３０ｍｌを添加し、次に２Ｎ硫酸溶液２９０ｍｌを添加した。４０℃で１６時間撹拌後、混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液３００ｍｌを添加した。水層をｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層を生理食塩水１５０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下濃縮した。生成された褐色の油を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮後に得られた油状生成物をシクロヘキサンで摩砕し、生成された沈殿物を濾取し、乾燥した。純粋なＮＯ２−イミン（化合物７＊）を６４〜６９℃の融点をもつオフホワイトの固体として得た（３４ｇ、０．１４８モル、５２％収率）。
【００２８】
段階７（スキーム２）：４−（１−ベンズイミダゾロン）ピペリジン（化合物８＊、ＡＣＲＯＳ）６．５１ｇ（３０ミリモル）、ＮＯ２−イミン（化合物７＊）６．９ｇ（３０ミリモル）及びジ−イソプロピルエチルアミン５．２５ｍｌの混合物（４５０ｍｌの１，２−ジクロロ−エタン中）を５０℃に加熱し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。室温に冷却後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３１２．７ｇ（６０ミリモル）を添加し、生成された混合物を室温でＮ２下で２４時間撹拌した。反応混合物の真空下濃縮後、ジクロロメタン５００ｍｌ及びＮａＨＣＯ３５％水溶液５００ｍｌを撹拌しながら添加した。水層をジクロロメタン１００ｍｌで２回洗浄し、合わせた有機層を生理食塩水１００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下濃縮した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン−メタノール−アンモニア（９２：７．５：０．５）の混合物によるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮により純粋生成物を得た（８．０９ｇ、２１ミリモル、７０％収率、融点１５５〜１５８℃）。純粋生成物８．０９ｇ（２１ミリモル）にエタノール６０ｍｌ及びフマル酸２．４４ｇ（２１ミリモル）を添加した。生成された溶液の真空下濃縮により３５８ｍ／ｚのＭ＋及び２３２〜２３４℃の融点をもつ白色発泡体として実施例１のフマル酸塩（１０．５３ｇ、２１ミリモル、定量的収率）を与えた。
【００２９】
実施例２の合成：
窒素下の４−（１−キナゾリノン）ピペリジン２．３１ｇ（１０ミリモル）及びＮＯ２−イミン（化合物７＊）２．３ｇ（１０ミリモル）の混合物（１００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中）を加熱し、５０℃で７時間そして室温で１６時間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３４．２ｇ（２０ミリモル）を添加し、生成された混合物をＮ２下で室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下濃縮後、ジクロロメタン２００ｍｌ及びＮａＨＣＯ３５％水溶液２００ｍｌを撹拌しながら添加した。水層をジクロロメタン４０ｍｌで２回洗浄し、合わせた有機層を生理食塩水４０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下濃縮した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４．５：５：０．５）の混合物によるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮後に生成された純粋な生成物（２．５ｇ、６．２ミリモル）をＨＣｌのエタノール中溶液５０ｍｌに溶解した。真空下濃縮すると、４０２ｍ／ｚのＭ＋及び１７２〜１８０℃の融点をもつ白色非晶質固体として実施例２のＨＣｌ塩（２．０５ｇ、４．７ミリモル，４７％収率）を与えた。
【００３０】
実施例１３の合成：
実施例１３の合成の詳細な概観はスキーム３に与えられる：
【００３１】
【化５】
【００３２】
段階１（スキーム３）：２，４−ジクロロニトロベンゼン（化合物９＊、Ａｌｄｒｉｃｈ）３．８４ｇ（２０ミリモル）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（化合物１０＊、Ａｌｄｒｉｃｈ）４．１ｍｌ（２０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３４．４６ｇ（３２ミリモル）の溶液（５０ｍｌのジメチルホルムアミド中）をＮ２下で９５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（１５０ｍｌ）−ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中に注入した。水層をジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層を水５０ｍｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下濃縮した。生成された粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９７：３）の混合物を使用してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮後、純粋な生成物を黄色の油状物質（４．８ｇ、１３．８ミリモル、６９％収率）として得た。
【００３３】
段階２（スキーム３）：ラネー−Ｎｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｒ ２８００［７４４０−０２−０］、〜５００ｍｇ）の一部を９６％エタノール１０ｍｌで２回洗浄し、次にＮ２下で化合物１１＊４．８ｇ（１３．８ミリモル）の溶液（２００ｍｌの９６％エタノール中）に添加した。溶液を室温で、１大気圧で２．５時間、水和させた。次に混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過し、９６％エタノール３００ｍｌで洗浄し、濾液を真空下濃縮すると着色油状物質（４．３６ｇ、１３．８ミリモル、１００％収率）として化合物１２＊の定量的収量を与えた。
【００３４】
段階３（スキーム３）：窒素下で室温で撹拌された、化合物１２＊（前段階からの生成物）４．３６ｇ（１３．８ミリモル）の溶液（２００ｍｌのアセトニトリル中）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、ＡＣＲＯＳ）３．３６ｇ（２０．７ミリモル）を添加した。１０分後に形成を開始し、３時間まで増加する沈殿物を濾取し、アセトニトリル（２００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥すると、ほとんど純粋な化合物１３＊（３．３０ｇ、９．７ミリモル、７０％収率）を与えた。
【００３５】
段階４（スキーム３）：Ｎ２下で撹拌され、０℃に冷却された化合物１３＊３．３０ｇ
（９．７ミリモル）の懸濁液（９０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中）に１−クロロエチルクロロホルメート（１．１７ｍｌ、１０．７ミリモル）の一部を滴下した。０℃で３０分間、そして８０℃で９０分間撹拌後、混合物を再度０℃に冷却し、もう一方の部分の１−クロロエチルクロロホルメート（１．１７ｍｌ、１０．７ミリモル）を滴下した。混合物を０℃で３０分間、そして８０℃で１６時間再度撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下濃縮し、メタノール７５ｍｌを残渣に添加した。生成された溶液を６５℃で１時間撹拌し、真空下濃縮した。生成された褐色の半固体にジクロロメタン７５ｍｌを添加後、それは１時間撹拌下で固化した。沈殿物を濾取し、ジクロロメタン１００ｍｌで洗浄し、乾燥した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン−メタノール−アンモニア（９２：７．５：０．５）の混合物によるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮後、化合物１４＊を白色固体（１．６１ｇ、６．４ミリモル、６６％収率）として得た。
【００３６】
段階５（スキーム３）：Ｎ２下の化合物１４＊１．６１ｇ（６．４ミリモル）及びＮＯ２−イミン（化合物７＊）１．４７ｇ（６．４ミリモル）の混合物（２００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中）を加熱し、５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３２．７６ｇ（１３ミリモル）を添加し、生成された混合物をＮ２下で室温で２４時間撹拌した。僅かに着色された溶液をジクロロメタン３００ｍｌ、水１００ｍｌ及び５％ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍｌの混合物上に注入した。水層をジクロロメタン７０ｍｌで２回洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９２：７．５：０．５）の混合物によるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。純粋な生成物を真空下濃縮し、次にアセトニトリルとともに同時蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）すると固化した。ジ−イソプロピルエーテル１００ｍｌ中で撹拌後、沈殿物を濾取し、乾燥すると、４２２ｍ／ｚのＭ＋及び１８５〜１８８℃の融点をもつ僅かに着色した純粋な固体として実施例１３（１．３５ｇ、３．２ミリモル、５０％収率）をもたらした。
【００３７】
これらの方法及び匹敵する方法により、以下の特定の実施例が合成された。それらは本発明をより詳細に更に具体的に表わすことを意図し、従って、いかなる方法でも本発明の範囲を限定すると判断されない。すべて一般式（１）により表わされるこれらの化合物の構造的情報は以下の表に提示される。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
薬理学的アッセイ
本発明の化合物のインビトロ及びインビボのＯＲＬ１アゴニスト特性並びにそれらのμ−アヘン剤活性（の欠如）を以下に概説される方法を使用して決定した。
【００４１】
ヒトＯＲＬ１受容体に対する親和性
ヒトＯＲＬ１受容体に対する化合物の親和性はＡｒｄａｔｉ等、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１，８１６，１９９７により記載されたインビトロ受容体結合アッセイを使用して決定した。端的に言えば、ヒトＯＲＬ１受容体が安定に発現されるＣＨＯ−細胞から膜プレパラートを得た。膜を、試験化合物の不在下又は適当なバッファー中に希釈された異なる濃度の試験化合物の存在下で［３Ｈ］−ノシセプチンとともにインキュベートした。非特異的結合は１０−６Ｍのノシセプチンの存在下で残存する結合と定義された。遊離物からの結合物放射活性物の分離はＰａｃｋａｒｄ細胞収穫装置（ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用して氷冷バッファーによる数回の洗浄を伴うＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターをとおす濾過により実施された。結合物放射活性を液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）で測定した。測定された放射活性を置換（ｄｉｓｐｌａｃｉｎｇ）試験化合物の濃度に対してプロットされ、置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）曲線を４−パラメーターのロジスティック回帰により計算して、ＩＣ５０値、すなわち放射性リガンドの５０％が置換される試験化合物の濃度、を与えた。親和性ｐＫｉ値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式：
ｐＫｉ＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ））
［ここでＩＣ５０は前記のとおりであり、Ｓはモル／ｌで表わされるアッセイに使用され
た［３Ｈ］−ノシセプチン濃度（典型的には０．２ｎＭ）であり、そしてＫｄはヒトＯＲＬ１受容体に対する［３Ｈ］−ノシセプチンの平衡解離定数（０．４ｎＭ）である］
に従って、放射性リガンド濃度に対するＩＣ５０値及びヒトＯＲＬ１受容体に対するその親和性を補正することにより計算された。
【００４２】
本発明の化合物は前記の結合アッセイにおいてＯＲＬ１受容体に高い親和性を有する。この特性が、ＯＲＬ１受容体が関与するか又はこれらの受容体の操作により処置することができる障害の処置にそれらを有用にさせる。
【００４３】
ヒトμ−アヘン剤受容体に対する親和性
μ−アヘン剤受容体に対する化合物の親和性はＣｈｉｌｄｅｒｓ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ ５５，１１，１９７９により記載されたインビトロの受容体結合アッセイを使用して決定した。端的に言えば、ヒトμ−アヘン剤受容体が安定に発現されるＣＨＯ−細胞からの膜プレパラートを得て、試験化合物の不在下又は、適当なバッファー中に希釈された、１０μＭ〜０．１ｎＭまでの濃度範囲の試験化合物の存在下で［３Ｈ］−ナロキソンとともにインキュベートした。非特異的結合は１０−７Ｍのレバロルファン・タルトレートの存在下で残存する結合と定義された。遊離物からの結合放射活性物の分離は前記のように実施され、化合物の親和性は１ｎＭの［３Ｈ］−ナロキソンの濃度（Ｓ）及び１．３ｎＭのＫｄ値を使用して同様に計算した。
【００４４】
本発明の大部分の化合物は前記の結合アッセイにおいてμ−アヘン剤受容体に低い親和性を有する。従ってそれらはモルヒネのようなアヘン剤で起ることが知られている望ましくない副作用を誘起しそうにない。
【００４５】
インビトロのＯＲＬ１受容体アゴニスム
Ｇタンパク質結合ＯＲＬ１受容体の活性化はアデニレート・シクラーゼ活性を阻害し、そして第２メッセンジャーのｃＡＭＰの細胞内濃度を減少する。Ｊｅｎｃｋ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７，４９３８−４９４３，２０００により記載されたアッセイを使用して、ＯＲＬ１受容体に対する化合物の活性を測定した。それらは強力なアゴニストであることが示された。
【００４６】
インビボのＯＲＬ１受容体アゴニズム
本発明の化合物は、腹腔内及び／又は経口投与後、Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｅｌ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９７，１４７−１４８，１９８９により記載されたＣｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ（調整超音波苦痛発声）（ＣＵＤＶ）法において著しく有効であることが示された。これは化合物が経口投与後、良好な生体利用能を有するのみならずまた、それらが「血液脳関門」を通過することを示す。ペプチドのノシセプチンもまたこのアッセイで活性であるが、その効果を示すためには、脳中に直接（頭蓋内脳室注入）投与される必要がある。
【００４７】
ＯＲＬ１アゴニストは血圧の低下を誘発した
腹腔内ナトリウムペントバルビタール８０ｍｇ／ｋｇにより麻酔されたラットに５分間隔で増加する量のＯＲＬ１アゴニストを静脈内投与すると血圧の低下をもたらした。この低下はＥＤ８０：対照に比較して血圧の２０％低下をもたらす用量，として表わされる。相互作用の実験において、アヘン剤アンタゴニストのナロキソン２ｍｇ／ｋｇ又は選択的ＯＲＬ１アンタゴニストのＪ−１１３３９７の１ｍｇ／ｋｇの１回の静脈内投与をアゴニストの第１回投与の１０分前に投与した。Ｊ−１１３３９７のこの用量はノシセプチンの効果に完全に拮抗することができた。ナロキソンのこの用量は血圧のモルヒネ誘導低下に拮抗することが知られているが、血圧のノシセプチン誘導の低下に対しては効果をもたな
かった。
【００４８】
食餌摂取に対するＯＲＬ１アゴニスト及びモルヒネ誘導効果
近年の研究により食餌摂取をアヘン剤受容体のリガンドにより薬理学的に調整することができることが示された。Ｓａｎｇｅｒ及びＭｃＣａｒｔｈｙ（アヘン剤受容体アゴニストによりラットにもたらされた食餌及び水分摂取増加。Ｐｓｙｃｈｏｐａｈｍａｃｏｌｏｇｙ，７４（３）：２１７−２２０，１９８１）はモルヒネの全身投与が食餌摂取の増加をもたらし、その効果は非選択的アヘン剤アンタゴニストのナロキソンにより可逆性であることを示した。更に、Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ等（合成ノシセプチン／オーファンＦＱ受容体アゴニスト、Ｒｏ ６４−６１９８によるラットのストレス−及びＣＲＦ−誘導拒食症の改善（ｒｅｖｅｒｓａｌ）、Ｐｓｙｃｈｏｐａｈｍａｃｏｌｏｇｙ，１６１（２）：１１３−１１９，２００２）は、ＯＲＬ１アゴニストのＲｏ ６４−６１９８の全身投与がまたラットの食餌摂取を増加したことを報告した。
【００４９】
雄のウィスターラットを個別ケージにいれ、食餌及び水分を自由に与えた。ビヒクル、Ｒｏ ６４−６１９８（１、３、６、１０ｍｇ／ｋｇ）、実施例１（０．３、１、３、６、１０ｍｇ／ｋｇ）又はモルヒネ（１、３、１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に１回投与し、食餌を動物の到達範囲から外した。薬剤投与１５分後に、秤量した量の食餌（５〜６ペレット＝２５〜３０グラム）を動物のケージに再導入した。次に６０分及び１２０分後に食餌を再秤量した。すべての動物を、実験の間に最短５日の間隔をおいて４種までの別の実験に再利用した。外部の騒音が動物にどんな更なるストレスをも誘発しないことを確保するように注意した。これらの実験で、アヘン剤アンタゴニストのナロキソン（１、３、１０ｍｇ／ｋｇ）又はＯＲＬ１アンタゴニストのＪ１１３３９７（３，１０，３０ｍｇ／ｋｇ）をアゴニスト（Ｒｏ ６４−６１９８、６ｍｇ／ｋｇ、実施例１、１０ｍｇ／ｋｇ又はモルヒネ２ｍｇ／ｋｇ）投与前に投与され、アンタゴニストはアゴニスト投与の３０分前に腹腔内投与された。すべての実験群が１群当り最少６匹の動物を表わした。
【００５０】
動物研究で使用された化合物の調製物
実施例１の調製物：
経口（ｐ．ｏ．）投与のため：ガラス管中の固形の実施例１の所望の量（０．５〜１５ｍｇ）に対し、幾らかのガラスビーズを添加し、固体を２分間渦流撹拌することにより粉砕した。水中１％のメチルセルロース溶液１ｍｌの添加後、化合物を１０分間渦流撹拌すること（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）により懸濁させた。１ｍｇ／１ｍｌ以上まで濃縮するために、懸濁液中の残りの粒子を更に超音波浴を使用することにより懸濁させた。
【００５１】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与のため：ガラス管中の固形の実施例１の所望量（０．５〜１５ｍｇ）に対して、幾らかのガラスビーズを添加し、固体を２分間渦流撹拌することにより粉砕した。１％メチルセルロース及び５％マニトールの溶液（水中）１ｍｌの添加後、化合物を渦流撹拌することにより１０分間懸濁させた。最後にｐＨを７に調整した。
【００５２】
実施例２の調製物：
経口（ｐ．ｏ．）投与のため：ガラス管中の固形の実施例２の所望の用量（０．５〜１５ｍｇ）に対し、幾らかのガラスビーズを添加し、固体を２分間渦流撹拌することにより粉砕した。１％メチルセルロース水溶液１ｍｌの添加後、化合物を１０分間渦流撹拌することにより懸濁させた。ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ）数滴によりｐＨを７に調整した。懸濁液中の残りの粒子を超音波浴を使用することにより更に懸濁させた。
【００５３】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与のため：調製物を、１％メチルセルロース（水中）の代わりに１％メチルセルロース及び５％マニトールを使用することによりｐ．ｏ．投与に使用されたものと同様に得た。
【００５４】
【表３】
【００５５】
【表４】
【００５６】
前記の表のデータから、腹腔内経路により投与されると実施例１はＲｏ ６４−６１９８の１０倍強力であり、経口投与されると３倍強力であることが明白である。
【００５７】
【表５】
【００５８】
上記のデータは、実施例１（１０〜３０００μｇ／ｋｇの範囲）の血圧低下効果がＪ−１１３３９７により拮抗された（３５６〜１１３８μｇ／ｋｇの用量−反応のシフト）が、その効果はナロキソンでは感受性でなかった（３５６及び３３４μｇ／ｋｇにおいて用量−反応にシフトなし）。Ｒｏ ６４−６１９８（１０〜１０００μｇ／ｋｇの範囲）の効果はＪ−１１３３９７により拮抗され（８４〜２６４μｇ／ｋｇの用量反応のシフト）、そして２種の最大用量における効果はナロキソンに感受性であった（８４〜１４１μｇ／ｋｇの用量反応のシフト）。Ｒｏ ６４−６１９８は明らかにμ−アヘン剤成分を有する。
【００５９】
【表６】
【００６０】
モルヒネ（１．２５、２．５、５及び１０ｍｇ／ｋｇ）、Ｒｏ ６４−６１９８（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）及び実施例１（０．３、１、３、６、１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）はすべて食餌摂取の用量依存性増加をもたらし、それは全例においてビヒクル処置群に対して有意であった。アヘン剤アンタゴニストのナロキソン（３又は３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）単独及びＯＲＬ１アンタゴニストのＪ１１３３９７（３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）単
独の全身投与は食餌摂取に対して効果を与えなかった。
【００６１】
【表７】
【００６２】
モルヒネ投与後の食餌摂取増加はアヘン剤受容体アンタゴニストのナロキソンの存在下で拮抗された。実施例１と関連した食餌摂取の増加はＯＲＬ１アンタゴニストのＪ１１３３９７により完全に拮抗されたが、アヘン剤受容体アンタゴニストのナロキソンによっては拮抗されなかった。Ｊ１１３３９７はＲｏ ６４−６１９８と関連した食餌摂取の増加に拮抗しなかった（統計学的に有意には）が、他方ナロキソンによる前処理は食餌摂取のＲｏ ６４−６１９８誘導の有意な逆転をもたらした。
【００６３】
本データは実施例１と関連する食餌摂取の増加がＯＲＬ１受容体におけるアゴニズムにより仲介され、アヘン剤受容体により仲介されないことを示唆している。Ｒｏ ６４−６１９８と関連する食餌摂取の増加はナロキソンにより一部拮抗されたが、Ｊ１１３３９７により拮抗されなかったことは、Ｒｏ ６４−６１９８に対して、実施例１中に存在しないアヘン成分が存在することを示唆している。結論として、実施例１はＲｏ ６４−６１９８に比較して、より選択的なＯＲＬ１アゴニストとして働く。
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒトＯＲＬ１（ノシセプチン）受容体に対するアゴニストである、新規のベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体の１群に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製、製薬学的に有効量のこれらのイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体の少なくとも１種を有効成分として含有する製薬学的組成物並びにＯＲＬ１受容体が関与する障害の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。
【０００２】
本発明は有益な効果を与える医薬の製造のための、本明細書に開示される化合物の使用に関する。有益な効果は本明細書に開示されるか又は当該技術分野における明細書及び一般的知識から当業者に明白である。本発明はまた、疾患又は状態を処置又は予防するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。更に特には、本発明は本明細書に開示される又は当該技術分野における明細書及び一般的知識から当業者に明白な疾患又は状態の処置のための新規の使用に関する。本発明の態様において、本明細書に開示される特定の化合物が医薬の製造に使用される。
【背景技術】
【０００３】
‘Ｏｐｉｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｌｉｋｅ １（オピオイド受容体様１）’受容体はヒトｃＤＮＡライブラリーから同定された。この「オーファン受容体（ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」はμ−、κ−及びδ−オピオイド受容体と密接な相同性を有することが立証された（非特許文献１及び２参照）。オピオイド受容体とのその密接な配列及び構造の類似にも拘わらず、古典的なオピオイド受容体リガンドはＯＲＬ１受容体と相互作用しない。１９９５年に、１７−アミノ酸神経ペプチドが脳抽出物から精製され、その後Ｇタンパク質−結合ＯＲＬ１受容体の天然のリガンドであることが示された（非特許文献３及び４参照）。このペプチドはオーファンＦＱ又はノシセプチンと名付けられた。それは３種の伝統的なオピオイド受容体に結合しない。これらの所見はＯＲＬ１受容体の機能的役割及びそれに対する新規のリガンドの実質的な研究の引き金を引いた。
【０００４】
これは、ペプチド及び非ペプチドのリガンド双方につき説明している幾つかのレビュー（例えば、非特許文献５参照）及び多数の特許出願物を含む数百の刊行物をもたらした。記載された化合物はＯＲＬ１受容体に対する効力及び更に選択性（μ−アヘン剤受容体に対するＯＲＬ１）において著しく異なる。μ−アヘン剤受容体は身体中に広く分布されているので、選択性の欠如が一連の望ましくないアヘン剤様副作用（例えば、鎮静、呼吸抑制、耐性及び依存性）をもたらす可能性がある（非特許文献６参照）。記載の化合物のインビボの薬理学的及び薬物動態学的特性も同様に著しく異なる。
【０００５】
多数のＯＲＬ１関連特許出願物、例えば、特許文献１〜６はベンズイミダゾロン誘導体に関する（特許文献１〜６参照）。後者のうちでは、特許文献５が本発明にもっとも近い。しかし、そこに記載されたベンズイミダゾロン誘導体は有用な治療剤にとり重要であると一般に認識される基準を満たすとは思われない。それらは次の特徴：
（１）適度の効力（１６６〜１２５２ｎＭの範囲内のＯＲＬ１受容体に対する親和性）、（２）μ−アヘン剤受容体に対する選択性が少ない（１９〜４５７ｎＭの範囲内の親和性）、
（３）経口投与後の利用可能性の証明が存在しない、及び
（４）ＣＮＳ−利用可能性の証明が存在しないこと、
を有する。
【０００６】
記載されたもっとも強力なＯＲＬ１アゴニストはＲｏ ６４−６１９８である。この化合物はベンズイミダゾロン部分を含まないが、その代わりにスピロコアを有する（特許文献７、非特許文献７及び８参照）。Ｒｏ ６４−６１９８は「血液脳関門」を容易に透過する強力な、選択的な化合物であると言及されている。しかし、その好ましいインビトロの結合データにも拘わらず、このリガンドのインビボのプロファイルは幾つかの欠点：
（１）インビボのデータに基づいて予測されたものより不安症モデルにおいて効果が弱い、
（２）ＯＲＬ１アゴニストとして所望される効果と、インビボの望ましくないアヘン剤の副作用との間の治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）がインビトロのデータに基づいて予測される値より小さいこと、
を示す。
【０００７】
前記に引用されたベンズイミダゾロン誘導体及びＲｏ ６４−６１９８についての教示は記載された最良の化合物のインビボの薬理学的プロファイルをいかにして改善するかの方向を示していない。主題事項のレビューにおいて（“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｐｉａｔｅ，ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ，ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｎａｌｏｇｓ ａｔ ＯＲＬ１ ａｎｄ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＯＲＬ１及びオピオイド受容体におけるアヘン剤、神経安定剤及び合成類似体の特徴説明）”，非特許文献９）において、Ｚａｖｅｒｉ等は「活性部位における小分子のモデル又は小分子に結合されたＯＲＬ１受容体の結晶構造の不在下において、非常に密接な構造的類似性をもつものであっても、ＯＲＬ１受容体リガンドの異なる群の間のＳＡＲを評価する際には非常に注意しなければならない」と結論している（非特許文献９参照）。
【特許文献１】国際公開第９８／５４１６８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／３６４２１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／００６５４５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／０８０１３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／３９７７５号パンフレット
【特許文献６】米国特許第２００２０１２８２８８号明細書
【特許文献７】欧州特許第０８５６５１４号明細書
【非特許文献１】Ｍｏｌｌｅｒｅａｕ等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３４１，３３−３８，１９９４
【非特許文献２】Ｂｕｎｚｏｗ等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３４７，２８４−２８８，１９９４
【非特許文献３】Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０，７９２−７９４，１９９５
【非特許文献４】Ｍｅｕｎｉｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ，３７７，５３２−５３５，１９９５
【非特許文献５】Ｇｒｏｎｄ等、Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｓｔ．５１，９９６−１００５，２００２
【非特許文献６】Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１４，３３５，２００１
【非特許文献７】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５（２０００）８３９−８５１
【非特許文献８】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，２０００，９７，４９３８
【非特許文献９】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４２８，２９−３６，２００１
【発明の開示】
【０００８】
驚くべきことには、今回、置換基の新規の組み合わせを有する一連のベンズイミダゾロン及びキナゾリノン誘導体において、１群の化合物がヒトＯＲＬ１受容体に対して高い親和性をもつことが示されたことが見いだされた。更に、これらの化合物はμ−アヘン剤受容体に関連してＯＲＬ１受容体に優れた選択性を示し、経口投与後に容易に利用可能であ
り、そして脳血液関門を通過する。幾つかのこれらの化合物のインビトロ及びインビボの薬理学的プロファイルは、とりわけ、ＯＲＬ１アゴニストとして所望される効力と、インビボの望ましくないアヘン剤の副作用間の治療濃度域に関して、Ｒｏ ６４−６１９８のものより優れている。本発明は、一般式（１）
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、カルボアルコキシ（２−７Ｃ）又はアシル（２−７Ｃ）を表わし、
［］ｍは−（ＣＨ２）ｍ−を表わし、ここでｍは０又は１のいずれかであり、
Ｒ２はハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、フェニル、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、シアノ、シアノアルキル（１−３Ｃ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アシル（２−７Ｃ）、トリフルオロアセチル、アミノカルボキシル、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル又はトリフルオロメチルスルホニルを表わし、そしてｎは０〜４の整数であり、ただし、ｎが２、３又は４である時は、Ｒ２置換基は同一であるか又は異なってもよく、
Ａは飽和又は一部不飽和の環であり、
［］ｏ及び［］ｐはそれぞれ−（ＣＨ２）ｏ−及び−（ＣＨ２）ｐ−を表わし、ただしＡが一部不飽和の環であり、そしてｏ及びｐが独立に０、１又は２のいずれかである時は、−ＣＨ−の意味もまた可能であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素、アルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、ＣＨ２ＯＨを表わすかあるいは（Ｒ３及びＲ５）又は（Ｒ３及びＲ６）又は（Ｒ４及びＲ５）又は（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜３個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、ただし、ｏが２である時は、Ｒ３は水素であり、そしてｐが２である時は、Ｒ５が水素であり、
Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アシル（２−７Ｃ）、アミノカルボキシル又は（１−３Ｃ）アルキルスルホニルを表わす］
の化合物及び薬理学的に許容できるそれらの塩及びプロドラッグに関する。
【００１１】
式（１）を有する化合物、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物及び個々の立体異性体すべてが本発明に属する。従って、不斉な可能性のある炭素原子上の置換基がＲ−配置又はＳ−配置のいずれかにある化合物は本発明に属する。更に、プロドラッグ、すなわち任意の知られた経路によりヒトに投与される時に、式（１）をもつ化合物に代謝される化合物、は本発明に属する。プロドラッグは親の薬剤分子の利用に対する何らかの障害を克服するために使用される薬剤分子の生体可逆性誘導体である。これらの障害には、それらに限定はされないが、溶解度、透過性、安定度、前全身的代謝及び標的決定の限界が含まれ
る（Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４）。とりわけ、これは第一級又は第二級アミノあるいはヒドロキシ基をもつ化合物に関する。このような化合物は有機酸と反応させて、投与後に容易に除去される更なる基、例えば、それらに限定はされないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレン・カルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド又はエナミノンが存在する場合の、式（１）をもつ化合物を生成することができる。プロドラッグは、吸収されると活性形態に転化される不活性化合物である（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ ０−８５１８６−４６４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１６）。
【００１２】
本発明は、特に、Ａが飽和環であり、Ｒ１が水素、アルキル（１−３Ｃ）又はアシル（２−４Ｃ）を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立に水素、アルキル（１−３Ｃ）を表わすかあるいは（Ｒ３及びＲ５）又は（Ｒ３及びＲ６）又は（Ｒ４及びＲ５）又は（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜３個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、ただし、ｏが２である時は、Ｒ３が水素であり、そしてｐが２である時は、Ｒ５が水素であり、Ｒ７がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）−アミノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ又はＯＣＦ３を表わし、そしてＲ２、ｍ、ｎ、ｏ及びｐが前記に示した意味をもつ式（１）をもつ化合物に関する。
【００１３】
更にとりわけ、本発明は、Ａが飽和環であり、ｍ＝０、ｎ＝０又は１、ｏ＝１、ｐ＝１、Ｒ１＝Ｈ又はアセチルであり、Ｒ２がハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、シアノ、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はアルキル（１−２Ｃ）を表わすかあるいは（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜２個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、そしてＲ７がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、ヒドロキシ又はＯＣＦ３である式（１）の化合物に関する。
【００１４】
更により好ましいものは、式（２）をもつ化合物及びその立体異性体である。以下、この化合物を「実施例１」と称す。
【００１５】
【化２】
【００１６】
本発明の化合物は、補助物質及び／あるいは液体又は固体の担体物質を使用して通常の方法により、投与に適した形態に至らせることができる。
【００１７】
製薬学的に許容できる塩は当該技術分野で周知の標準的方法を使用して、例えば、本発明の化合物を適当な酸と混合することにより得ることができる。適当な酸付加塩は塩酸のような無機酸又はフマル酸のような有機酸により形成することができる。
【００１８】
一般式（１）の本発明の化合物並びにそれらの塩はＯＲＬ１アゴニスト活性を有する。
それらはＯＲＬ１受容体が関与するか、又はこれらの受容体の操作により処置することができる障害の処置に有用である。例えば、急性及び慢性疼痛状態、中枢神経系障害、特に、それらに限定はされないが、不安及びストレス障害の症候の改善、鬱病、種々の形態の癲癇、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、認知及び記憶の欠陥を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病、クロイツェルト−ヤコブ病、ハンチントン氏病、パーキンソン氏病、神経的リハビリテーション（外傷後脳損傷）；急性脳又は脊髄傷害、（依存症及び乱用のような）物質使用障害及び（物質禁断症状のような）物質誘発障害を包含する物質関連障害；摂食障害、例えば、神経性拒食症及び神経性多食症、肥満；胃腸障害、とりわけ過敏性大腸症候群、炎症性大腸疾患（クローン氏病）及び潰瘍性大腸炎、尿路炎症、水分貯留／排泄又は塩排泄の不均衡を特徴とする腎障害；心血管障害、例えば、心筋梗塞、不整脈、高血圧症、血栓症、貧血、動脈硬化症、狭心症、皮膚疾患、例えば、蕁麻疹、紅斑性狼瘡及び掻痒；緑内障のような眼科的障害；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び嚢胞性繊維症を包含する呼吸器障害；免疫系の疾患、及びウイルス感染症における処置に有用である。
【００１９】
本発明の化合物は概括的に化合物、より特には本明細書に開示される特定の化合物の存在のために、本発明の重要なそして新規な態様である製薬学的組成物として投与される。使用することができる製薬学的組成物の種類にはそれらに限定はされないが、錠剤、咀嚼錠、カプセル、液剤、非経口液剤、座薬、懸濁液及び本明細書に開示される、あるいは当該技術分野における明細書及び一般的知識から当業者に明白な他の種類が含まれる。本発明の態様において、本発明の製薬学的組成物の１又は複数の成分を充填された１又は複数の容器を含んでなる製薬学的パック又はキットが提供される。このような１又は複数の容器には、様々な書類物質、例えば、使用説明書あるいは、その情報がヒト又は家畜投与のための製造、使用又は販売機関による認可を反映する、医薬品の製造、使用又は販売を統制する政府機関により記載された形態の情報を添付することができる。
【００２０】
合成の概括的アスペクト
本発明の化合物及びそれらの塩はスキーム１において下記に概説される一般的な経路に従って得ることができる：
【００２１】
【化３】
【００２２】
この概括的経路の出発化合物は以下のように得られる：
ベンズイミダゾロン［（ｉ）、ｍ＝０の時］はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，８１４−８１９，１９８７及び国際公開第９９／３６４２１号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。キナゾリノン［（ｉ）、ｍ＝１の時］はＣｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ．，３３．１１１６−１１２８，１９８５に従って合成することができる。（置換）２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−オンのＮ−ニトロ−オキシム（ｉｉ）は対応するケトンから調製される。これらのケトンは順次、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．３５，８３９−８５１，２０００に記載のような対応する（置換）テトラロンから調製される。
【００２３】
合成の具体的実施例
実施例１の合成：
実施例１の合成の詳細な概要はスキーム２に与えられる。
【００２４】
【化４】
【００２５】
スキーム２からの最初の４段階はＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．３５，８３９−８５１，２０００に従って実施された。中間化合物５＊（スキーム２参照）で出発すると、合成は以下のとおりである：
【００２６】
段階５（スキーム２）：２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−オン（化合物５＊）５２ｇ（０．２８モル）、ヒドロキシルアミン．ＨＣｌを２８．１ｇ（０．４０モル）及び酢酸ナトリウム．３Ｈ２Ｏを５５ｇ（０．４０モル）の混合物（５００ｍｌの９６％エタノール中）を８０℃で４時間、そして室温で更に１６時間撹拌した。生成された混合物を真空下濃縮し、ジクロロメタン７５０ｍｌ及びＮａＨＣＯ３の５％水溶液３００ｍｌを添加した。水層をジクロロメタン１００ｍｌで２回洗浄し、合わせた有機層を生理食塩水１００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下濃縮した。
【００２７】
段階６（スキーム２）：生成されたオフホワイトの固体のオキシム（化合物６＊）５８．８ｇ（定量的収量を表わす）をｔ−ブチルメチルエーテル６００ｍｌ中に懸濁させた。室温で、この懸濁液に硝酸ナトリウム４１．４ｇ（０．６モル）の水溶液２３０ｍｌを添加し、次に２Ｎ硫酸溶液２９０ｍｌを添加した。４０℃で１６時間撹拌後、混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液３００ｍｌを添加した。水層をｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層を生理食塩水１５０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下濃縮した。生成された褐色の油を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮後に得られた油状生成物をシクロヘキサンで摩砕し、生成された沈殿物を濾取し、乾燥した。純粋なＮＯ２−イミン（化合物７＊）を６４〜６９℃の融点をもつオフホワイトの固体として得た（３４ｇ、０．１４８モル、５２％収率）。
【００２８】
段階７（スキーム２）：４−（１−ベンズイミダゾロン）ピペリジン（化合物８＊、ＡＣＲＯＳ）６．５１ｇ（３０ミリモル）、ＮＯ２−イミン（化合物７＊）６．９ｇ（３０ミリモル）及びジ−イソプロピルエチルアミン５．２５ｍｌの混合物（４５０ｍｌの１，２−ジクロロ−エタン中）を５０℃に加熱し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。室温に冷却後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３１２．７ｇ（６０ミリモル）を添加し、生成された混合物を室温でＮ２下で２４時間撹拌した。反応混合物の真空下濃縮後、ジクロロメタン５００ｍｌ及びＮａＨＣＯ３５％水溶液５００ｍｌを撹拌しながら添加した。水層をジクロロメタン１００ｍｌで２回洗浄し、合わせた有機層を生理食塩水１００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下濃縮した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン−メタノール−アンモニア（９２：７．５：０．５）の混合物によるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮により純粋生成物を得た（８．０９ｇ、２１ミリモル、７０％収率、融点１５５〜１５８℃）。純粋生成物８．０９ｇ（２１ミリモル）にエタノール６０ｍｌ及びフマル酸２．４４ｇ（２１ミリモル）を添加した。生成された溶液の真空下濃縮により３５８ｍ／ｚのＭ＋及び２３２〜２３４℃の融点をもつ白色発泡体として実施例１のフマル酸塩（１０．５３ｇ、２１ミリモル、定量的収率）を与えた。
【００２９】
実施例２の合成：
窒素下の４−（１−キナゾリノン）ピペリジン２．３１ｇ（１０ミリモル）及びＮＯ２−イミン（化合物７＊）２．３ｇ（１０ミリモル）の混合物（１００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中）を加熱し、５０℃で７時間そして室温で１６時間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３４．２ｇ（２０ミリモル）を添加し、生成された混合物をＮ２下で室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下濃縮後、ジクロロメタン２００ｍｌ及びＮａＨＣＯ３５％水溶液２００ｍｌを撹拌しながら添加した。水層をジクロロメタン４０ｍｌで２回洗浄し、合わせた有機層を生理食塩水４０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下濃縮した。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４．５：５：０．５）の混合物によるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮後に生成された純粋な生成物（２．５ｇ、６．２ミリモル）をＨＣｌのエタノール中溶液５０ｍｌに溶解した。真空下濃縮すると、４０２ｍ／ｚのＭ＋及び１７２〜１８０℃の融点をもつ白色非晶質固体として実施例２のＨＣｌ塩（２．０５ｇ、４．７ミリモル，４７％収率）を与えた。
【００３０】
実施例１３の合成：
実施例１３の合成の詳細な概観はスキーム３に与えられる：
【００３１】
【化５】
【００３２】
段階１（スキーム３）：２，４−ジクロロニトロベンゼン（化合物９＊、Ａｌｄｒｉｃｈ）３．８４ｇ（２０ミリモル）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（化合物１０＊、Ａｌｄｒｉｃｈ）４．１ｍｌ（２０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３４．４６ｇ（３２ミリモル）の溶液（５０ｍｌのジメチルホルムアミド中）をＮ２下で９５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（１５０ｍｌ）−ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中に注入した。水層をジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層を水５０ｍｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下濃縮した。生成された粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９７：３）の混合物を使用してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮後、純粋な生成物を黄色の油状物質（４．８ｇ、１３．８ミリモル、６９％収率）として得た。
【００３３】
段階２（スキーム３）：ラネー−Ｎｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｒ ２８００［７４４０−０２−０］、〜５００ｍｇ）の一部を９６％エタノール１０ｍｌで２回洗浄し、次にＮ２下で化合物１１＊４．８ｇ（１３．８ミリモル）の溶液（２００ｍｌの９６％エタノール中）に添加した。溶液を室温で、１大気圧で２．５時間、水和させた。次に混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過し、９６％エタノール３００ｍｌで洗浄し、濾液を真空下濃縮すると着色油状物質（４．３６ｇ、１３．８ミリモル、１００％収率）として化合物１２＊の定量的収量を与えた。
【００３４】
段階３（スキーム３）：窒素下で室温で撹拌された、化合物１２＊（前段階からの生成物）４．３６ｇ（１３．８ミリモル）の溶液（２００ｍｌのアセトニトリル中）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、ＡＣＲＯＳ）３．３６ｇ（２０．７ミリモル）を添加した。１０分後に形成を開始し、３時間まで増加する沈殿物を濾取し、アセトニトリル（２００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥すると、ほとんど純粋な化合物１３＊（３．３０ｇ、９．７ミリモル、７０％収率）を与えた。
【００３５】
段階４（スキーム３）：Ｎ２下で撹拌され、０℃に冷却された化合物１３＊３．３０ｇ
（９．７ミリモル）の懸濁液（９０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中）に１−クロロエチルクロロホルメート（１．１７ｍｌ、１０．７ミリモル）の一部を滴下した。０℃で３０分間、そして８０℃で９０分間撹拌後、混合物を再度０℃に冷却し、もう一方の部分の１−クロロエチルクロロホルメート（１．１７ｍｌ、１０．７ミリモル）を滴下した。混合物を０℃で３０分間、そして８０℃で１６時間再度撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下濃縮し、メタノール７５ｍｌを残渣に添加した。生成された溶液を６５℃で１時間撹拌し、真空下濃縮した。生成された褐色の半固体にジクロロメタン７５ｍｌを添加後、それは１時間撹拌下で固化した。沈殿物を濾取し、ジクロロメタン１００ｍｌで洗浄し、乾燥した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン−メタノール−アンモニア（９２：７．５：０．５）の混合物によるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。真空下濃縮後、化合物１４＊を白色固体（１．６１ｇ、６．４ミリモル、６６％収率）として得た。
【００３６】
段階５（スキーム３）：Ｎ２下の化合物１４＊１．６１ｇ（６．４ミリモル）及びＮＯ２−イミン（化合物７＊）１．４７ｇ（６．４ミリモル）の混合物（２００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中）を加熱し、５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３２．７６ｇ（１３ミリモル）を添加し、生成された混合物をＮ２下で室温で２４時間撹拌した。僅かに着色された溶液をジクロロメタン３００ｍｌ、水１００ｍｌ及び５％ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍｌの混合物上に注入した。水層をジクロロメタン７０ｍｌで２回洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９２：７．５：０．５）の混合物によるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。純粋な生成物を真空下濃縮し、次にアセトニトリルとともに同時蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）すると固化した。ジ−イソプロピルエーテル１００ｍｌ中で撹拌後、沈殿物を濾取し、乾燥すると、４２２ｍ／ｚのＭ＋及び１８５〜１８８℃の融点をもつ僅かに着色した純粋な固体として実施例１３（１．３５ｇ、３．２ミリモル、５０％収率）をもたらした。
【００３７】
これらの方法及び匹敵する方法により、以下の特定の実施例が合成された。それらは本発明をより詳細に更に具体的に表わすことを意図し、従って、いかなる方法でも本発明の範囲を限定すると判断されない。すべて一般式（１）により表わされるこれらの化合物の構造的情報は以下の表に提示される。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
薬理学的アッセイ
本発明の化合物のインビトロ及びインビボのＯＲＬ１アゴニスト特性並びにそれらのμ−アヘン剤活性（の欠如）を以下に概説される方法を使用して決定した。
【００４１】
ヒトＯＲＬ１受容体に対する親和性
ヒトＯＲＬ１受容体に対する化合物の親和性はＡｒｄａｔｉ等、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１，８１６，１９９７により記載されたインビトロ受容体結合アッセイを使用して決定した。端的に言えば、ヒトＯＲＬ１受容体が安定に発現されるＣＨＯ−細胞から膜プレパラートを得た。膜を、試験化合物の不在下又は適当なバッファー中に希釈された異なる濃度の試験化合物の存在下で［３Ｈ］−ノシセプチンとともにインキュベートした。非特異的結合は１０−６Ｍのノシセプチンの存在下で残存する結合と定義された。遊離物からの結合物放射活性物の分離はＰａｃｋａｒｄ細胞収穫装置（ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用して氷冷バッファーによる数回の洗浄を伴うＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターをとおす濾過により実施された。結合物放射活性を液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）で測定した。測定された放射活性を置換（ｄｉｓｐｌａｃｉｎｇ）試験化合物の濃度に対してプロットされ、置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）曲線を４−パラメーターのロジスティック回帰により計算して、ＩＣ５０値、すなわち放射性リガンドの５０％が置換される試験化合物の濃度、を与えた。親和性ｐＫｉ値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式：
ｐＫｉ＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ））
［ここでＩＣ５０は前記のとおりであり、Ｓはモル／ｌで表わされるアッセイに使用され
た［３Ｈ］−ノシセプチン濃度（典型的には０．２ｎＭ）であり、そしてＫｄはヒトＯＲＬ１受容体に対する［３Ｈ］−ノシセプチンの平衡解離定数（０．４ｎＭ）である］
に従って、放射性リガンド濃度に対するＩＣ５０値及びヒトＯＲＬ１受容体に対するその親和性を補正することにより計算された。
【００４２】
本発明の化合物は前記の結合アッセイにおいてＯＲＬ１受容体に高い親和性を有する。この特性が、ＯＲＬ１受容体が関与するか又はこれらの受容体の操作により処置することができる障害の処置にそれらを有用にさせる。
【００４３】
ヒトμ−アヘン剤受容体に対する親和性
μ−アヘン剤受容体に対する化合物の親和性はＣｈｉｌｄｅｒｓ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ ５５，１１，１９７９により記載されたインビトロの受容体結合アッセイを使用して決定した。端的に言えば、ヒトμ−アヘン剤受容体が安定に発現されるＣＨＯ−細胞からの膜プレパラートを得て、試験化合物の不在下又は、適当なバッファー中に希釈された、１０μＭ〜０．１ｎＭまでの濃度範囲の試験化合物の存在下で［３Ｈ］−ナロキソンとともにインキュベートした。非特異的結合は１０−７Ｍのレバロルファン・タルトレートの存在下で残存する結合と定義された。遊離物からの結合放射活性物の分離は前記のように実施され、化合物の親和性は１ｎＭの［３Ｈ］−ナロキソンの濃度（Ｓ）及び１．３ｎＭのＫｄ値を使用して同様に計算した。
【００４４】
本発明の大部分の化合物は前記の結合アッセイにおいてμ−アヘン剤受容体に低い親和性を有する。従ってそれらはモルヒネのようなアヘン剤で起ることが知られている望ましくない副作用を誘起しそうにない。
【００４５】
インビトロのＯＲＬ１受容体アゴニスム
Ｇタンパク質結合ＯＲＬ１受容体の活性化はアデニレート・シクラーゼ活性を阻害し、そして第２メッセンジャーのｃＡＭＰの細胞内濃度を減少する。Ｊｅｎｃｋ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７，４９３８−４９４３，２０００により記載されたアッセイを使用して、ＯＲＬ１受容体に対する化合物の活性を測定した。それらは強力なアゴニストであることが示された。
【００４６】
インビボのＯＲＬ１受容体アゴニズム
本発明の化合物は、腹腔内及び／又は経口投与後、Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｅｌ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９７，１４７−１４８，１９８９により記載されたＣｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ（調整超音波苦痛発声）（ＣＵＤＶ）法において著しく有効であることが示された。これは化合物が経口投与後、良好な生体利用能を有するのみならずまた、それらが「血液脳関門」を通過することを示す。ペプチドのノシセプチンもまたこのアッセイで活性であるが、その効果を示すためには、脳中に直接（頭蓋内脳室注入）投与される必要がある。
【００４７】
ＯＲＬ１アゴニストは血圧の低下を誘発した
腹腔内ナトリウムペントバルビタール８０ｍｇ／ｋｇにより麻酔されたラットに５分間隔で増加する量のＯＲＬ１アゴニストを静脈内投与すると血圧の低下をもたらした。この低下はＥＤ８０：対照に比較して血圧の２０％低下をもたらす用量，として表わされる。相互作用の実験において、アヘン剤アンタゴニストのナロキソン２ｍｇ／ｋｇ又は選択的ＯＲＬ１アンタゴニストのＪ−１１３３９７の１ｍｇ／ｋｇの１回の静脈内投与をアゴニストの第１回投与の１０分前に投与した。Ｊ−１１３３９７のこの用量はノシセプチンの効果に完全に拮抗することができた。ナロキソンのこの用量は血圧のモルヒネ誘導低下に拮抗することが知られているが、血圧のノシセプチン誘導の低下に対しては効果をもたな
かった。
【００４８】
食餌摂取に対するＯＲＬ１アゴニスト及びモルヒネ誘導効果
近年の研究により食餌摂取をアヘン剤受容体のリガンドにより薬理学的に調整することができることが示された。Ｓａｎｇｅｒ及びＭｃＣａｒｔｈｙ（アヘン剤受容体アゴニストによりラットにもたらされた食餌及び水分摂取増加。Ｐｓｙｃｈｏｐａｈｍａｃｏｌｏｇｙ，７４（３）：２１７−２２０，１９８１）はモルヒネの全身投与が食餌摂取の増加をもたらし、その効果は非選択的アヘン剤アンタゴニストのナロキソンにより可逆性であることを示した。更に、Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ等（合成ノシセプチン／オーファンＦＱ受容体アゴニスト、Ｒｏ ６４−６１９８によるラットのストレス−及びＣＲＦ−誘導拒食症の改善（ｒｅｖｅｒｓａｌ）、Ｐｓｙｃｈｏｐａｈｍａｃｏｌｏｇｙ，１６１（２）：１１３−１１９，２００２）は、ＯＲＬ１アゴニストのＲｏ ６４−６１９８の全身投与がまたラットの食餌摂取を増加したことを報告した。
【００４９】
雄のウィスターラットを個別ケージにいれ、食餌及び水分を自由に与えた。ビヒクル、Ｒｏ ６４−６１９８（１、３、６、１０ｍｇ／ｋｇ）、実施例１（０．３、１、３、６、１０ｍｇ／ｋｇ）又はモルヒネ（１、３、１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に１回投与し、食餌を動物の到達範囲から外した。薬剤投与１５分後に、秤量した量の食餌（５〜６ペレット＝２５〜３０グラム）を動物のケージに再導入した。次に６０分及び１２０分後に食餌を再秤量した。すべての動物を、実験の間に最短５日の間隔をおいて４種までの別の実験に再利用した。外部の騒音が動物にどんな更なるストレスをも誘発しないことを確保するように注意した。これらの実験で、アヘン剤アンタゴニストのナロキソン（１、３、１０ｍｇ／ｋｇ）又はＯＲＬ１アンタゴニストのＪ１１３３９７（３，１０，３０ｍｇ／ｋｇ）をアゴニスト（Ｒｏ ６４−６１９８、６ｍｇ／ｋｇ、実施例１、１０ｍｇ／ｋｇ又はモルヒネ２ｍｇ／ｋｇ）投与前に投与され、アンタゴニストはアゴニスト投与の３０分前に腹腔内投与された。すべての実験群が１群当り最少６匹の動物を表わした。
【００５０】
動物研究で使用された化合物の調製物
実施例１の調製物：
経口（ｐ．ｏ．）投与のため：ガラス管中の固形の実施例１の所望の量（０．５〜１５ｍｇ）に対し、幾らかのガラスビーズを添加し、固体を２分間渦流撹拌することにより粉砕した。水中１％のメチルセルロース溶液１ｍｌの添加後、化合物を１０分間渦流撹拌すること（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）により懸濁させた。１ｍｇ／１ｍｌ以上まで濃縮するために、懸濁液中の残りの粒子を更に超音波浴を使用することにより懸濁させた。
【００５１】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与のため：ガラス管中の固形の実施例１の所望量（０．５〜１５ｍｇ）に対して、幾らかのガラスビーズを添加し、固体を２分間渦流撹拌することにより粉砕した。１％メチルセルロース及び５％マニトールの溶液（水中）１ｍｌの添加後、化合物を渦流撹拌することにより１０分間懸濁させた。最後にｐＨを７に調整した。
【００５２】
実施例２の調製物：
経口（ｐ．ｏ．）投与のため：ガラス管中の固形の実施例２の所望の用量（０．５〜１５ｍｇ）に対し、幾らかのガラスビーズを添加し、固体を２分間渦流撹拌することにより粉砕した。１％メチルセルロース水溶液１ｍｌの添加後、化合物を１０分間渦流撹拌することにより懸濁させた。ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ）数滴によりｐＨを７に調整した。懸濁液中の残りの粒子を超音波浴を使用することにより更に懸濁させた。
【００５３】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与のため：調製物を、１％メチルセルロース（水中）の代わりに１％メチルセルロース及び５％マニトールを使用することによりｐ．ｏ．投与に使用されたものと同様に得た。
【００５４】
【表３】
【００５５】
【表４】
【００５６】
前記の表のデータから、腹腔内経路により投与されると実施例１はＲｏ ６４−６１９８の１０倍強力であり、経口投与されると３倍強力であることが明白である。
【００５７】
【表５】
【００５８】
上記のデータは、実施例１（１０〜３０００μｇ／ｋｇの範囲）の血圧低下効果がＪ−１１３３９７により拮抗された（３５６〜１１３８μｇ／ｋｇの用量−反応のシフト）が、その効果はナロキソンでは感受性でなかった（３５６及び３３４μｇ／ｋｇにおいて用量−反応にシフトなし）。Ｒｏ ６４−６１９８（１０〜１０００μｇ／ｋｇの範囲）の効果はＪ−１１３３９７により拮抗され（８４〜２６４μｇ／ｋｇの用量反応のシフト）、そして２種の最大用量における効果はナロキソンに感受性であった（８４〜１４１μｇ／ｋｇの用量反応のシフト）。Ｒｏ ６４−６１９８は明らかにμ−アヘン剤成分を有する。
【００５９】
【表６】
【００６０】
モルヒネ（１．２５、２．５、５及び１０ｍｇ／ｋｇ）、Ｒｏ ６４−６１９８（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）及び実施例１（０．３、１、３、６、１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）はすべて食餌摂取の用量依存性増加をもたらし、それは全例においてビヒクル処置群に対して有意であった。アヘン剤アンタゴニストのナロキソン（３又は３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）単独及びＯＲＬ１アンタゴニストのＪ１１３３９７（３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）単
独の全身投与は食餌摂取に対して効果を与えなかった。
【００６１】
【表７】
【００６２】
モルヒネ投与後の食餌摂取増加はアヘン剤受容体アンタゴニストのナロキソンの存在下で拮抗された。実施例１と関連した食餌摂取の増加はＯＲＬ１アンタゴニストのＪ１１３３９７により完全に拮抗されたが、アヘン剤受容体アンタゴニストのナロキソンによっては拮抗されなかった。Ｊ１１３３９７はＲｏ ６４−６１９８と関連した食餌摂取の増加に拮抗しなかった（統計学的に有意には）が、他方ナロキソンによる前処理は食餌摂取のＲｏ ６４−６１９８誘導の有意な逆転をもたらした。
【００６３】
本データは実施例１と関連する食餌摂取の増加がＯＲＬ１受容体におけるアゴニズムにより仲介され、アヘン剤受容体により仲介されないことを示唆している。Ｒｏ ６４−６１９８と関連する食餌摂取の増加はナロキソンにより一部拮抗されたが、Ｊ１１３３９７により拮抗されなかったことは、Ｒｏ ６４−６１９８に対して、実施例１中に存在しないアヘン成分が存在することを示唆している。結論として、実施例１はＲｏ ６４−６１９８に比較して、より選択的なＯＲＬ１アゴニストとして働く。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、カルボアルコキシ（２−７Ｃ）又はアシル（２−７Ｃ）を表わし、
［］ｍは−（ＣＨ２）ｍ−を表わし、ここでｍは０又は１のいずれかであり、
Ｒ２はハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、フェニル、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、シアノ、シアノアルキル（１−３Ｃ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アシル（２−７Ｃ）、トリフルオロアセチル、アミノカルボキシル、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル又はトリフルオロメチルスルホニルを表わし、そしてｎは０〜４の整数であり、ただし、ｎが２、３又は４である時は、Ｒ２置換基は同一であるか又は異なってもよく、
Ａは飽和又は一部不飽和の環であり、
［］ｏ及び［］ｐはそれぞれ−（ＣＨ２）ｏ−及び−（ＣＨ２）ｐ−を表わし、ただしＡが一部不飽和の環であり、そしてｏ及びｐが独立に０、１又は２のいずれかである時は、−ＣＨ−の意味もまた可能であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素、アルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、ＣＨ２ＯＨを表わすかあるいは（Ｒ３及びＲ５）又は（Ｒ３及びＲ６）又は（Ｒ４及びＲ５）又は（Ｒ４及びＲ６）は一緒になって１〜３個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、ただし、ｏが２である時は、Ｒ３は水素であり、そしてｐが２である時は、Ｒ５は水素であり、
Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アシル（２−７Ｃ）、アミノカルボキシル又は（１−３Ｃ）アルキルスルホニルを表わす］
の化合物、すべての立体異性体、並びに薬理学的に許容できる塩及び、投与後に容易に除去される基、例えば、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレン・カルバメート）誘導体、カルバメート又はエナミノンが存在する場合の、式（１）をもつ化合物の誘導体であるプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが飽和環であり、Ｒ１が水素、アルキル（１−３Ｃ）又はアシル（２−４Ｃ）を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立に水素、アルキル（１−３Ｃ）を表わすかあるいは（Ｒ３及びＲ５）又は（Ｒ３及びＲ６）又は（Ｒ４及びＲ５）又は（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜３個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、ただし、ｏが２である時は、Ｒ３が水素であり、そしてｐが２である時は、Ｒ５が水素であり、Ｒ７がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）−アミノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）
アルコキシ又はＯＣＦ３を表わし、そしてＲ２、ｍ、ｎ、ｏ及びｐが前記に示した意味をもつ請求項１に記載の一般式（１）の化合物。
【請求項３】
Ａが飽和環であり、ｍ＝０、ｎ＝０又は１、ｏ＝１、ｐ＝１、Ｒ１＝Ｈ又はアセチルであり、Ｒ２がハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、シアノ、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はアルキル（１−２Ｃ）を表わすかあるいは（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜２個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、そしてＲ７がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、ヒドロキシ又はＯＣＦ３を表わす請求項１に記載の一般式（１）の化合物。
【請求項４】
式（２）
【化２】
をもつ請求項１に記載の化合物及びその立体異性体。
【請求項５】
一般式（１）をもつ化合物の合成に有用な、Ｒ７が請求項１に示した意味をもつ一般式（３）
【化３】
の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
薬理学的に有効な量の請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物。
【請求項８】
ＯＲＬ１受容体が関与するか、又はこれらの受容体の操作により処置することができる障害の処置のための製薬学的組成物の調製のための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記障害が急性及び慢性疼痛状態、中枢神経系障害、特に、それらに限定はされないが、不安及びストレス障害の症候の改善、鬱病、種々の形態の癲癇、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、認知及び記憶の欠陥を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病、クロイツェルト−ヤコブ病、ハンチントン氏病、パーキンソン氏病、神経的リハビリテーション（外傷後脳損傷）；急性脳又は脊髄傷害、（依存症及び乱用のような）物質使用障害及び（物質禁断症状のような）物質誘発障害を含む物質関連障害；摂食障害、例えば、神経性拒食症及び神経性多食症、肥満；胃腸障害、とりわけ過敏性大腸症候群、炎症性大腸疾患（クローン氏病）及び潰瘍性大腸炎、尿路炎症、水分貯留／排泄又は塩排泄の不均衡を特徴とする腎障害；心血管障害、例えば、心筋梗塞、不整脈、高血圧症、血栓症、貧血、動脈硬化症、狭心症、皮膚疾患、例えば、蕁麻疹、紅斑性狼瘡及び掻痒；緑内障のような眼科的障害；
慢性閉塞性肺動脈疾患、気管支炎及び嚢胞性繊維症を包含する呼吸器障害；免疫系の疾患、及びウイルス感染症であることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、カルボアルコキシ（２−７Ｃ）又はアシル（２−７Ｃ）を表わし、
［］ｍは−（ＣＨ２）ｍ−を表わし、ここでｍは０又は１のいずれかであり、
Ｒ２はハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、フェニル、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、シアノ、シアノアルキル（１−３Ｃ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アシル（２−７Ｃ）、トリフルオロアセチル、アミノカルボキシル、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル又はトリフルオロメチルスルホニルを表わし、そしてｎは０〜４の整数であり、ただし、ｎが２、３又は４である時は、Ｒ２置換基は同一であるか又は異なってもよく、
Ａは飽和又は一部不飽和の環であり、
［］ｏ及び［］ｐはそれぞれ−（ＣＨ２）ｏ−及び−（ＣＨ２）ｐ−を表わし、ただしＡが一部不飽和の環であり、そしてｏ及びｐが独立に０、１又は２のいずれかである時は、−ＣＨ−の意味もまた可能であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素、アルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、ＣＨ２ＯＨを表わすかあるいは（Ｒ３及びＲ５）又は（Ｒ３及びＲ６）又は（Ｒ４及びＲ５）又は（Ｒ４及びＲ６）は一緒になって１〜３個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、ただし、ｏが２である時は、Ｒ３は水素であり、そしてｐが２である時は、Ｒ５は水素であり、
Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−６Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）シクロアルキル（３−６Ｃ）、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、（１−３Ｃ）アルコキシ、ＯＣＦ３、アシル（２−７Ｃ）、アミノカルボキシル又は（１−３Ｃ）アルキルスルホニルを表わす］
の化合物、すべての立体異性体、並びに薬理学的に許容できる塩及び、投与後に容易に除去される基、例えば、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレン・カルバメート）誘導体、カルバメート又はエナミノンが存在する場合の、式（１）をもつ化合物の誘導体であるプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが飽和環であり、Ｒ１が水素、アルキル（１−３Ｃ）又はアシル（２−４Ｃ）を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立に水素、アルキル（１−３Ｃ）を表わすかあるいは（Ｒ３及びＲ５）又は（Ｒ３及びＲ６）又は（Ｒ４及びＲ５）又は（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜３個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、ただし、ｏが２である時は、Ｒ３が水素であり、そしてｐが２である時は、Ｒ５が水素であり、Ｒ７がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、アミノアルキル（１−３Ｃ）、アルキル（１−３Ｃ）アミノ、ジアルキル（１−３Ｃ）−アミノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）
アルコキシ又はＯＣＦ３を表わし、そしてＲ２、ｍ、ｎ、ｏ及びｐが前記に示した意味をもつ請求項１に記載の一般式（１）の化合物。
【請求項３】
Ａが飽和環であり、ｍ＝０、ｎ＝０又は１、ｏ＝１、ｐ＝１、Ｒ１＝Ｈ又はアセチルであり、Ｒ２がハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、シアノ、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はアルキル（１−２Ｃ）を表わすかあるいは（Ｒ４及びＲ６）が一緒になって１〜２個の炭素原子のアルキレン橋を形成することができ、そしてＲ７がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル（１−３Ｃ）、アミノ、ヒドロキシ又はＯＣＦ３を表わす請求項１に記載の一般式（１）の化合物。
【請求項４】
式（２）
【化２】
をもつ請求項１に記載の化合物及びその立体異性体。
【請求項５】
一般式（１）をもつ化合物の合成に有用な、Ｒ７が請求項１に示した意味をもつ一般式（３）
【化３】
の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
薬理学的に有効な量の請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物。
【請求項８】
ＯＲＬ１受容体が関与するか、又はこれらの受容体の操作により処置することができる障害の処置のための製薬学的組成物の調製のための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記障害が急性及び慢性疼痛状態、中枢神経系障害、特に、それらに限定はされないが、不安及びストレス障害の症候の改善、鬱病、種々の形態の癲癇、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、認知及び記憶の欠陥を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病、クロイツェルト−ヤコブ病、ハンチントン氏病、パーキンソン氏病、神経的リハビリテーション（外傷後脳損傷）；急性脳又は脊髄傷害、（依存症及び乱用のような）物質使用障害及び（物質禁断症状のような）物質誘発障害を含む物質関連障害；摂食障害、例えば、神経性拒食症及び神経性多食症、肥満；胃腸障害、とりわけ過敏性大腸症候群、炎症性大腸疾患（クローン氏病）及び潰瘍性大腸炎、尿路炎症、水分貯留／排泄又は塩排泄の不均衡を特徴とする腎障害；心血管障害、例えば、心筋梗塞、不整脈、高血圧症、血栓症、貧血、動脈硬化症、狭心症、皮膚疾患、例えば、蕁麻疹、紅斑性狼瘡及び掻痒；緑内障のような眼科的障害；
慢性閉塞性肺動脈疾患、気管支炎及び嚢胞性繊維症を包含する呼吸器障害；免疫系の疾患、及びウイルス感染症であることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５０６７０９（Ｐ２００７−５０６７０９Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２７４１６（Ｐ２００６−５２７４１６）
【出願日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２２７５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４６６
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２２７５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４６６
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
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